專利名稱：制備葸環(huán)酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)蒽環(huán)酮的方法
其中R為氫或COOR1基團，R1為氫或含1至10個碳原子的支鏈或直鏈的烷基，烷基鏈上的一或多個碳原子可由惰性基團如芳基，烷氧基，酯或酰氨基任意取代。
因此，本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)蒽環(huán)酮的方法，該方法包括(ⅰ)(a)在還原條件下，將式(Ⅴ)4-脫甲基-7-磺?；?7-脫氧-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮(其中R′為含1至
10個碳原子且可由一或多個鹵原子任意取代的烷基，或可由鹵素，烷基，烷氧基或硝基任意取代的芳基)與催化量的式(Ⅷ)化合物
(其中M為過渡金屬原子，L和L′可相同或不同，分別為陰離子或中性分子，n和m為0至4整數(shù))反應(yīng)，由此得到R為氫的式(Ⅶ)化合物或b b)在親核試劑R1OH(R1如上定義)，有機或無機堿，及催化劑如上定義的式(Ⅷ)化合物存在下，將上述定義的式(Ⅴ)4-脫甲基-4-磺?；?7-脫氧-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮與一氧化碳進行羰基化，從而得到R為COOR1的上述式(Ⅶ)化合物;和(ⅱ)通過對得到的式(Ⅶ)化合物進行酸水解，從而在7-位引入α-羥基并除去13-氧保護基。
在該定義中，C1-C10烷基一般為C1-C4烷基，如甲基。芳基優(yōu)選苯基。烷氧基一般為C1-C4烷氧基。酯基為(C1-C4烷氧)羰基。酰氨一般為氨基甲?；｛u素包括F，Cl和Br.m+n一般至少為1，例如1，2，3或4。
制備通式(Ⅰ)化合物的方法可由下面的反應(yīng)路線1來介紹。這里所示的起始物質(zhì)(Ⅱ)，4-脫甲基-7-脫氧道諾霉素酮可通過US-A-4046878中所述的全化學(xué)合成來制備
反應(yīng)路線1
化合物(Ⅱ)可通過將天然存在的道諾霉素酮(Ⅲ)C4位的-OCH3脫甲基化，隨后將7α-羥基氫解而更方便地得到，然后將式(Ⅱ)化合物與乙二醇反應(yīng)來把C13位酮保護起來，從而
得到(Ⅳ)，
隨后再將式(Ⅳ)化合物的C4位-OH選擇性磺化而得到化合物(Ⅴ)
磺化劑為式(Ⅵ)磺?；衔?br> 其中X為鹵原子，OSOR′基團，咪唑烷基(imidayolide)，NH(C6H5)(R′SO2)或能與苯酚反應(yīng)得到磺酸酯的其它基團，R′代表含1至10個碳原子的烷基，鹵素或鹵代烷基或可由鹵原子，烷基，烷氧基或硝基任意取代的芳基。優(yōu)選的R′是三氟甲基，4-氟苯基和4-甲苯基。
根據(jù)本發(fā)明方法，式(Ⅴ)化合物通過在適宜溶劑中用式(Ⅷ)化合物(在此作為催化劑)處理可轉(zhuǎn)
化為式(Ⅶ)
其中M代表過渡金屬原子，L和L′可相同或不同，分別為陰離子如Cl-或CH3COO，或中性分子如溶劑分子，一或二膦，亞磷酸鹽或二胺n和m是0至4的整數(shù)。優(yōu)選的M為鈀或鎳。優(yōu)選的L和/或L′為三芳基膦，如三苯基膦和三甲苯基膦或螯合二膦，如1，3-二苯基膦基丙烷和1，1′-雙-(二苯膦基)二茂鐵。具體講，R＝H的4-脫甲氧-7-脫氧-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮(Ⅶ)是通過下面的方法得到的在惰性氣氛中，在能起氫化物供體作用的還原系統(tǒng)存在下，用預(yù)先形成的或由適宜前體就地產(chǎn)生的催化劑處理式(Ⅴ)，從而制得式(Ⅶ)。根據(jù)本發(fā)明的條件，適宜的還原系統(tǒng)可通過加入甲酸和三烷基胺就地形成三烷基氨甲酸鹽。反應(yīng)溫度通常為60℃。
R＝COOR1的式(Ⅶ)化合物也可通過下面的方法而制備在一氧化碳氣氛中，在R1如上定義的親核試劑R1OH及堿存在下，用預(yù)先形成的或就地產(chǎn)生的催化劑處理式(Ⅴ)。適宜的堿為三烷基胺和堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物。
反應(yīng)溫度一般從0℃至150℃。所用的催化劑與式(Ⅴ)的摩爾比一般為1∶1至1∶10000，優(yōu)選1∶20至1∶1000。CO壓力為1至100個大氣壓，優(yōu)選1至10個大氣壓。
然后將7α-羥基引入式(Ⅶ)化合物中并除去酮基保護基，從而得到最終的式(Ⅰ)化合物。7α-羥基的引入可根據(jù)C.M.Wongetal，Can.J.Chem.51.446，(1973)所述的方法進行即將式(Ⅶ)化合物的C7位溴化，然后水解7位溴和13位酮基，從而得到式(Ⅰ)化合物。
α-羥基一般引入到式(Ⅶ)化合物的7位，于0℃用三氟乙酸通過酸水解除去13位二氧戊烷保護基，所得到的粗產(chǎn)品用硅膠柱層析(用氯仿-丙酮作洗脫系統(tǒng))純化。當R為氫時，洗脫系統(tǒng)為氯仿-丙酮(9∶1)。當R為COOR1時，洗脫系統(tǒng)為氯仿-丙酮(95∶5V/V)。
雖然過渡金屬催化劑用于氫解和磺酸芳酯的羰基化是已知的，但其從未在蒽環(huán)化學(xué)中使用過。根據(jù)本發(fā)明的方法，由普通的式(Ⅴ)磺酸酯起始可合成多種有價值的通式(Ⅰ)中間體，而不是僅能通過單獨的全合成來達到。具體講，當起始物(Ⅱ)是由天然存在的道諾霉素酮(Ⅴ)所制得時，本發(fā)明的通式(Ⅰ)靶分子可以高產(chǎn)率制備，而不必進行旋光拆分步驟?；衔?Ⅰ)是制備抗腫瘤藥物蒽環(huán)苷的中間體。
現(xiàn)通過下面實施例對本發(fā)明進行更充分詳細的說明，其目的僅是為了說明，并不意味著限制本發(fā)明。
實施例14-脫甲基-7-脫氧-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮(Ⅳ)。
將30ml乙二醇和0.3g對甲苯磺酸加到13g(35.3mmol)4-脫甲-7-脫氧道諾霉素酮的400ml苯懸浮液中。該反應(yīng)混合物共沸回流6小時以除去水，然后將其冷卻到室溫，過濾回收固體，用水和乙醇洗滌，干燥后，得13.1g(Ⅳ)。HPLC分析表明該產(chǎn)物純度為98.6%。
HPLC分析柱默克RP18/7μm(250×4.2mm)流動相A-OO1M庚磺酸鈉/0.02M磷酸6乙睛4B-甲醇7乙睛3洗脫梯度25分鐘內(nèi)，由20%B至70%B，流速1.5ml/分鐘，檢測器UV于254nm處。
′HNMR300MHZ(CDCl3)δ＝1.46(3H，S)，1.50-2.20(3H，m)，2.71-3.22(4H，m)，4.08(4H，S)，7.28(1H，dd，J＝8.2，1.2HZ)，7.67(1H，t，J＝8.2HZ)，7.86(1H，dd，J＝8.21.2HZ)，12.31(1H，S)，13.67(1H，S)M.S.m/z＝412(M+，基峰)「α」20D＝(C＝0.1于二噁烷中)＝-76℃nv(乙醇)λ＝528，514，492，293，255，236，204nmλmax＝255nm.
I.R.(液體石蠟)3420，1590，1518cm-1TLC在Kierelgel板F254(默克)上進行，用氯仿/丙酮(9/1V/V)Rf＝0.62實施例24-脫甲基-4-三氟甲磺?；?7-脫氧-13-二氧戊環(huán)道諾霉素(VR′＝CF3)將1.4ml(8.3mmol)三氟甲磺酸酐在冷卻到0℃下加到1.1g(2.7mmol)(Ⅳ)，2.3ml(13.2mmol)二異丙基乙胺和0.33g(2.7mmol)4-二甲基氨吡啶的吡啶(110ml)溶液中，將該混合物于室溫攪拌1小時，然后將該混合物冷卻到0℃，往其中加入500ml二氯甲烷和300ml10%鹽酸。用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，將留下的固體于甲醇(35ml)中回流15分鐘，過濾后得到0.95g(65%按Ⅳ計)式Ⅴ(R′＝CF3)，(HPLC94%，條件如實施例1所述)′H-NMR200MHZ(CDCl3)δ＝1.46(3H，S)，1.50-2.20(3H，m)，2.68-3.27(4H，m)，4.08(4H，S)，7.60(1H，d，J＝8.1HZ)，7.88(1H，t，J＝8.0HZ)，8.48(1H，dd，J＝1.28.0HZ)，13.45(2H，S).
M.Sm/z＝544(M+，基峰)。
u.V(乙醇)λ＝531，496，255，206nmλmax＝255nm。
I.R(液體石蠟)ν＝3525，1615，1585cm-1「α」20D(C＝0.1于二噁烷中)＝-62.5°TLC在Kielsegel板F254(默克)上進行，用氯仿/丙酮(9/1，V/V)Rf＝0.58實施例34-脫甲基-4-(4′氟苯磺?；?-7-脫氧-13-二氧戊環(huán)道諾霉素酮(V;R′＝4-F(C6H4))在冷卻至0℃條件下，將0.58g(3.0mmol)4-氟苯磺酰氯加到1.1g(2.7mmol)(Ⅳ)，2.3ml(13.2mmol)二異丙基乙胺和0.33g(2.7mmol)4-二甲氨基吡啶的吡啶(110ml)溶液中。然后將該反應(yīng)混合物冷卻到0℃，往其中加入500ml二氯甲烷和300ml10%鹽酸。用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物進行硅膠層析(洗脫劑甲苯/丙酮82，V/V)，結(jié)果得到1.0g(70%，按Ⅳ計)式(Ⅴ)(R′＝4-F(C6H4))，(HPLC98.3%)′H-NMR300MHZ(CDCl3)δ＝1.46(3H，S)，1.50-1.87(2H，m)2.05(1H，dd，J＝2.46.1HZ)，2.70-3.18(4H，m)，4.08(4H，S)，7.10-7.25(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.0HZ)，7.78(1H，t，J＝8.0HZ)，7.96-8.01(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝1.3;7.8HZ)，13.39(1H，S)，13.45(1H，S).
M.S.m/E＝570(M+，基峰)。
「α」20D(C＝0.1于二噁烷中)＝-34.4°u.V(用乙醇)λ＝528，493，254，206nmλmax＝254nm.
I.R.(液體石蠟)ν＝3500，1610，1580cm-1TLC在Kieselgel板F254(默克)中進行，展開劑氯仿/丙酮(9/1，V/V)Rf＝0.61實施例44-脫甲基-4-(4′甲苯磺酰)-7-脫氧-13-二氧戊環(huán)道諾霉素酮(V;R′＝4-CH3(C6H4))該合成除將4-甲苯磺酰氯用作磺化劑外，其余按實施例3中所述進行。所得粗產(chǎn)物在硅膠上進行層析(洗脫劑甲苯/丙酮82，V/V)，得到1.0g(67.0%，按Ⅳ計)式(Ⅴ)(R′＝4-CH3(C6H4))，(HPLC97.5%)，′H-NMR300MHZ(用CDCl3)δ＝1.46(3H，S)，1.50-1.85(2H，m)，2.05(1H，dd，J＝2.46.1HZ)，2.40(3H，S)，2.70-3.14(4H，m)，4.08(4H，S)，7.30(2H，d，J＝8.4HZ)，7.59(1H，d，J＝7.5HZ)，7.76(1H，t，J＝7.9HZ)，7.80(2H，d，J＝8.4HZ，8.36(1H，dd，J＝1.27.8HZ)13.40(1H，S)，13.42(1H，S).
M.S.m/z＝566(M+，基峰)。
「α」20D(C＝0.1于二烷中)＝-68.1°。
u.V.(用乙醇)λ＝528，493，254，228，205nmλmax＝254nm.
I.R.(液體石蠟)ν＝3430，1610，1575cm-1TLC在Kieselgel板F254(默克)上進行，屬開劑氯仿/丙酮(9/1，V/V)Rf＝0.57實施例54-脫甲氧道諾霉素酮(I，R＝H)在惰性氣氛中，將2ml三乙胺，0.6ml甲酸，110mg1.1′-雙(二苯基鱗)二茂鐵(0.178mmol)和40mg乙酸鈀(0.178mmol)按順序加到2g式(Ⅴ)(R′＝CF3)(3.6mmol)的50ml二甲基甲酰胺溶液中。該反應(yīng)混合物于60℃攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃，用10%鹽酸酸化，用二氯甲烷提取，蒸發(fā)有機相至干，殘余物在硅膠上層析(洗脫劑甲苯/丙酮8∶2，V/V)，得到1.24g(86.9%)4-脫甲氧-7-脫氧-13-二氧戊環(huán)道諾霉素酮(ⅦR＝H)，(HPLC98.4%)，
′H-иMR200MHZ(CDCl3)δ＝1.45(3H，S)，1.6-2.15(3H，m)，2.70-3.16(4H，m)，4.08(4H，S)，7.76-7.85(2H，m)，8.3-8.36(2H，m)，13.52(1H，S)，13.54(1H，S)M.S.m/z＝396(M+，基峰)。
「α」20D(C＝0.1于二噁烷中)＝-52.5°u.V(用乙醇)λ＝516，482，288，252，204nmλmax＝252I.R.(液體石蠟)＝3415，1612，1580cm-1TLC在Kieselgel板F254上進行，展開劑氯仿/丙酮(9/1，V/V)Rf＝0.59將上述化合物(Ⅶ，R＝H)，(1g，2.5mmol)溶于160ml四氯化碳中，在回流溫度下加熱，然后往其中加入2，2′-偶氮-異丁睛(0.55g)和160ml水，往猛烈攪拌的該反應(yīng)混合物中滴加4.8ml0.6M溴的四氯化碳溶液，用時30多分鐘。1小時后，冷卻該混合物，用水洗滌有機相，用1N氫氧化鈉提取。用2N鹽酸將該堿性水溶液的PH調(diào)至8.2，用二氯甲烷提取該混合物。用硫酸鈉干燥該溶液，真空蒸除溶劑。于0℃將該殘余物溶于30ml三氟乙酸和3ml水，然后再攪拌1小時該反應(yīng)混合物用50ml水稀釋，用二氯甲烷提取。有機相用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑，殘余物在硅膠上層析(洗脫劑氯仿/丙酮9∶1V/V)，得到0.52g(56.5%，按Ⅶ計，R＝H)的式(Ⅰ)(R＝H)，(HPLC99.1%)，′H-NMR300MHZ(用CDCl3)δ＝2.19(1H，dd，J＝4.8，14.5HZ)，2.37(1H，ddd，J＝2.0，14.5HZ)，2.43(3H，S)，2.95(1H，d，J＝18.6HZ)，3.20(1H，dd，J＝2.0，18.6HE)，3.83(1H，d，J＝4.8HZ)，4.55(1H，S)，5.32(1H，ddd，J＝2.0，4.8HZ)，7.84-7.86(2H，m)，8.33-8.36(2H，m)，13.30(1H，S)，13.60(1H，S)。
u.V.(用乙醇)λ＝208，252，257，285，480，500，514nmλmax＝252nm。
I.R.(KBr片)ν＝3450，1715，1652，1585cm-1.
「α)20D(C＝0.1，于二噁烷中)＝+159°M.S.m/z＝368(M+，基峰)。
TLC在Kieselgel板F254(默克)上進行，展開劑氯仿/丙酮(82，V/V)Rf＝0.70實施例64-脫甲氧道諾霉素酮(I;R＝H)除二噁烷(50ml)用作溶劑和1.3-二苯磷基丙烷(74mg，0.178mmol)用作鈀的配位體外，該反應(yīng)按實施例5所述進行。
于60℃，該反應(yīng)混合物按實施例5所述進行1小時后，得到1.17g(82.0%)4-脫甲氧-7-脫氧-13-二氧戊環(huán)道諾霉素酮(Ⅶ∶R＝H)，(HPLC99.1%)然后將化合物(Ⅶ)(R＝H)按實施例5所述方法轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫甲氧道諾霉素酮(Ⅰ)(R＝H)。
實施例74-脫甲氧道諾霉素酮(I∶R＝H)除用三對甲苯膦(108mg，0.356mmol)作鈀的配位體外，該反應(yīng)按實施例5所述進行。該反應(yīng)按實施例5所述于60℃進行反應(yīng)1小時后，得到1.21g(84.8%)4-脫甲氧-7-脫氧-13-二氧戊環(huán)道諾霉素酮(Ⅶ;R＝H)，(HPLC98.9%)。
然后按實施例5所述方法將化合物(Ⅶ∶R＝H)轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫甲氧道諾霉素酮(I∶R＝H)。
實施例84-脫甲氧道諾霉素酮(I，R＝H)除將4-脫甲基-4-(4′氟苯磺?；?-7-脫氧-13-二氧戊環(huán)道諾霉素酮(V∶R′＝4-F(C6H4))，(2.07g，3.6mmol)用作底物外，該反應(yīng)按實施例5所述進行。將該反應(yīng)混合物于90℃攪拌7小時，然后按實施例5所述進行反應(yīng)，最后得到1.05g(73.6%)4-脫甲氧-7-脫氧-13-二氧;戊環(huán)基道諾霉素酮(Ⅶ∶R＝H)，(HPLC98.7%)。
然后按實施例5所述方法將化合物(ⅦR＝H)轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫甲氧道諾霉素酮(I∶R＝H)。
實施例94-脫甲氧道諾霉素酮(I∶R＝H)除用4-脫甲基-4-(4′甲苯磺?；?-7-脫氧-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮(V∶R′＝4-CH3(C6H4))，〔2.04g，3.6mmd)作為底物，二噁烷(50ml)作溶劑，1，3-二苯基膦丙烷(74mg，0.178mmol)作鈀的配位體外，該反應(yīng)按實施例5所述進行。將該反應(yīng)混合物于90℃攪拌7小時，然后按實施例5所述方法進行，結(jié)果得到1.0g(70%)4-脫甲氧-7-脫氧-13-二氧戊環(huán)道諾霉素酮(Ⅶ∶R＝H)，(HPLC99.0%)，然后按實施例5所述方法將化合物(Ⅶ∶R＝H)轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫甲氧道諾霉素酮(I∶R＝H)。
實施例104-脫甲氧-4-甲氧羰基道諾霉素酮(I∶R＝COOCH3)在一氧化磷氣氛中，將1ml三乙胺，3ml甲醇，74mg1，3-二苯基膦丙烷(0.178mmol)和40mg乙酸鈀(0.178mmol)按順序加到2g式(Ⅴ)(R′＝CF3)(3.6mmol)的50ml二噁烷溶液中，該反應(yīng)混合物于60℃攪拌直到CO吸收停止，然后將反應(yīng)溫度冷卻到0℃，用10%鹽酸酸化，用二氯甲烷提取。將有機相蒸發(fā)至干，則留下1.44g(88.1%)粗的4-脫甲氧-4-甲氧羰基-7-脫氧-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮(Ⅶ∶R＝COOCH3)，(HPLC95.1%)。
1H-NMR300MHZ(CDCl3)δ＝1.46(3H，S)，1.58-1.90(2H，m)，2.00-2.08(1H，m)，2.75-3.12(4H，m)，4.02(3H，S)，4.06(4H，S)，7.68(1H，dd，J＝7.5，1.3HZ)，7.82(1H，t，J＝7.6HZ)，8.41(1H，dd，J＝7.8，1.3HZ)，13.07(1H，S)，13.40(1H，S).
u.V.(用乙醇)λ＝523，489，256，206nmλmax＝206nm.
I.R.(液體石蠟)ν＝3490，1725，1615，1570cm-1.
「α」20DCC＝0.1于二噁烷中)＝-51°。
M.S.m/z＝454(M+，基峰)。
TLC在Kieselgel板F254(默克)上進行，展開劑氯仿/丙酮(9/1，V/V)Rf＝0.54將上述化合物(Ⅶ∶R＝COOCH3)，(1.4g3.08mmol)溶于200ml四氯化碳中，于回流溫度下進行加熱，往其中加入2，2′-偶氮-異丁睛(0.68g)和200ml水。往猛烈攪拌的該反應(yīng)混合物中滴加5.9ml0.6M溴的四氯化碳溶液。1小時后，將該混合物冷卻，用水洗滌有機相，用1N氫氧化鈉提取。用2N鹽酸將該堿性水溶液PH調(diào)至8.2，用二氯甲烷提取該混合物。用硫酸鈉干燥此溶液，真空蒸除溶劑。于0℃，將殘余物溶于37ml三氟乙酸和4ml水并攪拌1小時反應(yīng)混合物用60ml水稀釋，用二氯甲烷提取。用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌該有機相，用硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑，殘余物在硅膠上層析(洗脫劑氯仿/丙酮9∶5V/V)，結(jié)果得到0.71g(54.19，按Ⅶ計，R＝COOCH3)(Ⅰ)(R＝COOCH3)，(HPLC98.7%)1H-NMR300MHZ(CDCl3)δ＝2.04(1H，dd，J＝14.54.7HZ)，2.32(1H，d，J＝14.5HZ)，2.45(3H，S)，2.87(1H，d，J＝19HZ)，3.08(1H，dd，J＝19;1.8HZ)，4.02(3H，S)，4.21(1H，bS)，4.76(1H，S)，5.21(1H，bS)，7.71(1H，dd，J＝7.7;1.2HZ)，7.87(1H，t，J＝7.7H)，8.38(1H，dd，J＝7.7;1.2HZ)，12.88(1H，S)，12.98(1H，S).
u.V.(用乙醇)λ＝522，489，461，285，253，206nmλmax＝253nm.
I.R.(液體石蠟)ν＝3440，1735，1713，1622，1576cm-1「α」20D(C＝0.1于二噁烷中)＝+145°M.S.m/z＝426(M+，基峰)TLC在Kieselgel板F254(Mevek)上進行，展開劑氯/仿/丙酮(91，V/V)Rf＝0.40實施例114-脫甲氧道諾霉素酮-4-羧酸(I∶R＝COOA)除4-甲氧芐醇代替甲醇外，本反應(yīng)按實施例10所述方法進行。待CO吸收停止后，該反應(yīng)按實施例10所述方法進行，結(jié)果得到1.65g(81.8%)粗的4-脫甲氧-4-(4′甲氧芐基)羰基-7-脫氧-13-二氧戊環(huán)道諾霉素酮(Ⅶ∶R＝COOCH2(C6H4)OCH3)，(HPLC96.3%)。1H-NMR300MHZ(CDCl3)δ＝1.45(3H，S)，1.60-2.10(3H1m)，2.75-3.22(4H1m)，3.95(3H1S)，4.08(4H1S)，5.23(2H，S)，6.86(2H，d，J＝8.7HZ)，7.39(2H，d，J＝8.7HZ)，7.69(1H，dd，J＝7.5，1.3HZ)，7.81(1H，t，J＝7.6HZ)，8.38(1H，dd，J＝7.8，1.3HZ)，13.03(1H，S)，13.42(1H，S)u.V(用乙醇)λ＝522，488，257，206nmλmax＝206nm。
I.R.(液體石蠟)ν＝3400，1730，1610，1570cm-1「α」20D(C＝0.1，用二噁烷)＝-58°M.S.m/z＝560(M+，基峰)TLC在Kieselgel板F254(默克)上進行，展開劑氯仿/丙酮(9/1，V/V)Rf＝0.55然后按實施例10方法將上述化合物(Ⅶ∶R＝COOCH2(C6H4)OCH3)轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫甲氧道諾霉素酮-4-羧酸(IR＝COOH)。
1H-NMR300MHZ(DMSOd6)δ＝1.90-2.08(1H1m)，2.20-2.28(1H1m)，2.38(3H，S)，2.96(1H，d，J＝18.7HZ)，3.08(1H，d，J＝18.7HZ)，5.10(1H，bS)，5.38(1H，d，J＝6.6HZ)，6.17(1H，bS)，7.94(1H，d，J＝7.3HZ)，8.07(1H，t，J＝7.6HZ)，8.39(1H，d，J＝7.5HZ)，13.15(1H，S)，13.25(1H，S)，13.40(1H，bS).
u.V(用乙醇)λ＝486，287，251，205nmλmax＝251nm。
I.R.(液體石蠟)ν＝3340，1695，1610，1565cm-1「α」20DC(C＝0.1，于二噁烷中)＝+146°M.S.m/z＝412(M+，基峰)。
權(quán)利要求
1.制備式(I)蒽環(huán)酮的方法
其中R為氫原子或COOR1基團，R1為氫原子或直鏈或支鏈合1至10個碳原子的烷基，該烷基中的一或多個碳原子可被惰性基團取代，該方法包括(i)(a)在還原條件下將式(V)4-脫甲基-4-磺酰基-7-脫氧-13-二氧戊環(huán)道諾霉素酮(其中R′代表含有1至10個碳原子
且可被一或多個鹵原子任意取代的烷基或被鹵原子，烷基，烷氧基或硝基任意取代的芳基)與催化量的式(VⅢ)化合物(其中M代表過渡金屬原子，L和L′可相同或不同，分別代表陰離子或中性分子，n和m為0至4的整數(shù))進行反應(yīng)，從而得到R為氫的式(ⅤⅡ)
化合物或b)在親核試劑R1OH(R1如上定義)，有機或無機堿和如上定義的催化劑式(VⅢ)化合物存在下，用一氧化碳與如上定義的式(V)4-脫甲基-4-磺酰基-7-脫氧-13-二氧戊環(huán)道諾霉素酮進行羰基化，從而得到R為COOR1基團的式(VⅡ)化合物和(ii)將α-羥基引入到所得的式(VⅡ)化合物的7位上并通過酸水解除去13位上氧保護基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(ⅰ)(a)中，式(Ⅴ)道諾霉素酮是在惰性氣氛下溶于適宜溶劑中，然后于60℃和還原系統(tǒng)反應(yīng)，該還原系統(tǒng)是通過加入甲酸和三烷基胺從而就地形成的三烷基胺甲酸鹽所組成的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的步驟(ⅰ)(b)中，用于羰基化的一氧化碳壓力為1至100個大氣壓。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中壓力為1至10個大氣壓。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，3和4中任一方法，其中在步驟(ⅰ)(b)中，使用的堿是三烷基胺或堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物。
6.根據(jù)前面權(quán)利要求中的任一方法，其中在式(Ⅷ)催化劑中，M代表鈀或鎳，L和L′分別代表Cl-，CH3COO-，溶劑分子，一或二膦，亞磷酸鹽或二胺，m和n為1至4的整數(shù)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一方法，其中式(Ⅷ)催化劑與式(Ⅴ)起始物的摩爾比為1∶1至1∶10000。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中該摩爾比為1∶20至1∶1000。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一方法，其中將α-羥基引入到式(Ⅶ)化合物的7位上，然后于0℃通過用三氟乙酸進行酸水解以除去13-二氧戊環(huán)保護基，所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析來提純，洗脫系統(tǒng)為氯仿/丙酮。
10.制備權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)蒽環(huán)酮的方法，所述方法可見實施例5至11所述。
全文摘要
制備通式(I)蒽環(huán)酮的方法
文檔編號C07C50/38GK1045259SQ90101080
公開日1990年9月12日 申請日期1990年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月2日
發(fā)明者卡伯·懷特, 肯戴尼·艾拉瑞, 塞瓦·得·博那瑞尼斯, 弗蘭克林斯·弗蘭卡 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責任公司