專利名稱：芳醚制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式芳醚制法
其中Ar為必要時取代的芳基或雜環(huán)芳基。
式(Ⅰ)產(chǎn)品特別是可作為中間產(chǎn)物制取β-腎上腺素功能阻滯劑，其特點是存在3-烷基氨基-2-羥基丙氧基鏈，如醋丁酰心安，氨酰心安，心得寧，美多心安，噻嗎心安，nadolol或Pindolol。
一般來說，β-腎上腺素功能阻滯劑可將伯胺與式(Ⅰ)環(huán)氧化物反應(yīng)而得，而式(Ⅰ)化合物本身又可將表氯醇與下式酚反應(yīng)而得Ar-OH(Ⅱ)其中Ar如前定義。但必須用過量的表氯醇來限制副產(chǎn)物如Ar-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-Ar的形成。雖然采用了過量表氯醇，但副產(chǎn)物的形成會大大降低式(Ⅰ)產(chǎn)物的產(chǎn)量和式(Ⅰ)產(chǎn)物所必須的純度或用式(Ⅰ)產(chǎn)物獲得的產(chǎn)品。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)并且也是本發(fā)明的目的，式(Ⅰ)芳醚可將下式硫酸3-鹵代-1，2-丙二醇酯與式(Ⅱ)酚反應(yīng)而得，其中產(chǎn)量高，而且無副產(chǎn)物形成
其中X為鹵原子(氯，溴)，而式(Ⅱ)中Ar定義同前，其中連續(xù)經(jīng)過下式產(chǎn)物
其中Ar和X定義同前，而M為氫原子或堿金屬原子或銨離子，這不必進行分離。
一般來說，式(Ⅲ)環(huán)狀硫酸酯與式(Ⅱ)酚的縮合在水或有機溶劑或含水有機介質(zhì)中于0-80℃并在選自堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉)，堿金屬碳酸鹽或重碳酸鹽(碳酸鈉)，氨或氫氧化季銨(氫氧化四丁基銨)的堿存在下進行。
有機溶劑可用腈(乙腈)，酮(丙酮)，醇(乙醇)，酯(乙酸乙酯)，酰胺(二甲基甲酰胺)或鹵代脂肪烴(二氯甲烷)。
一般來說，可采用摩爾量稍為過量，優(yōu)選近于10%過量的式(Ⅲ)環(huán)狀硫酸酯，以式(Ⅱ)酚計。
在采用帶可與式(Ⅲ)環(huán)狀硫酸酯反應(yīng)的式(Ⅱ)酚時，可有利地用適當(dāng)保護基進行保護，而后續(xù)無需借助其它分予殘基就可除去保護基。
式(Ⅰ)產(chǎn)品可用常規(guī)技術(shù)從反應(yīng)混合物中分出。
式(Ⅲ)的硫酸3-鹵代-1，2-丙二醇酯可將相應(yīng)的亞硫酸酯氧化而得。
一般來說，氧化可用次鹵酸鹽(堿金屬或堿土金屬次氯酸鹽或次溴酸鹽)，優(yōu)選次氯酸鈉，次氯酸鉀或次氯酸鈣并在催化量的優(yōu)選自釕氧化物(Ⅳ)(RuO2)和氯化釕(RuCl3)的釕衍生物存在下進行。
該法可在含水或雙相含水有機介質(zhì)中進行。
在該法于雙相含水有機介質(zhì)中進行時，溶劑一般可選自脂肪烴或環(huán)脂烴，必要時可鹵代，如己烷，環(huán)己烷，乙氯甲烷，氯仿，四氯化碳或二氯乙烷，以及酯，如乙酸乙酯或乙酸甲酯。
一般來說，釕衍生物的催化量為10-6-10-1mol/環(huán)狀亞硫酸酯。
式(Ⅲ)環(huán)狀硫酸酯可按已知方法從反應(yīng)介質(zhì)中分出。
環(huán)狀亞硫酸3-鹵代-1，2-丙二醇酯可按已知方法，特別是按見于D.S.BreslowetH.Solnik，“TheChemistryofHeterocyclicCompounds-Multi-SulphurandSulphurandOxygen5-and6-MemberedHeterocycles”，1966，PartI，p.1etPartⅡ，P.663或H.F.VanWoerden，Chem.Rev，63，557(1963)的方法制得。
含3-烷基氨基-2-羥基丙氧基的β-腎上腺素功能阻滯劑可按已知方法將伯胺與式(Ⅰ)的產(chǎn)品反應(yīng)而制得。
該阻滯劑也可將伯胺與式(Ⅳ)產(chǎn)物在酸性或堿性介質(zhì)中反應(yīng)后用羥基代換硫酸殘基(SO4H)而制得。
式(Ⅳ)產(chǎn)品為新產(chǎn)物，同時構(gòu)成本發(fā)明另一目的，該產(chǎn)品可通過控制式(Ⅲ)環(huán)狀硫酸酯與式(Ⅱ)酚的縮合反應(yīng)而得。在所有環(huán)狀硫酸酯均被消耗時，反應(yīng)混合物酸化并分出式(Ⅳ)產(chǎn)物。
以下非限制性實例詳述本發(fā)明。
實例在裝有攪拌器的反應(yīng)器中，引入2.21g2-乙酰基-4-丁酰氨基酚(10mmol)，2g硫酸3-氯-1，2-丙二醇酯(11.5mmol)和30Cm3乙腈。然后加0.5g氫氧化鈉的2.5Cm3水溶液。
20℃左右攪拌5小時直至獲得均勻混合物。然后50℃下加熱25分鐘。濾出沉淀。之后加0.9g氫氧化鈉的1.5Cm3水溶液。攪拌10分鐘后，濾出沉淀。減壓濃縮所得溶液。可得到2.5g1-(2-乙?；?4-丁酰氨基苯氧基)-2，3-環(huán)氧丙烷，其特性同于比較樣品產(chǎn)量90%左右。
硫酸3-氯-1，2-丙二醇酯制法如下在250Cm3園底燒杯中，引入4.96g亞硫酸3-氯-1，2-丙二醇(0.003mol)和25Cm3水。冷至0℃后加22.5Cm3次氯酸鈉水溶液，其濃度為2mol/l(或0.045mol)其中含4.5mg氧化釕(Ⅳ)二水合物(0.027×10-3mol)同時進行攪拌。
然后在2℃下攪拌5分鐘。2次用20Cm3二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。有機相用0.5Cm3異丙醇處理后用15Cm3水洗滌。有機相干燥和減壓濃縮(2mm汞，0.47KPa)后得3.95g無色液態(tài)硫酸3-氯-1，2-丙二醇酯。
產(chǎn)量為76.4%。
權(quán)利要求
1.式(I)芳醚制法
其中Ar為必要時取代的芳基或雜環(huán)芳基，其特征是將式(Ⅲ)硫酸3-鹵代-1，2-丙二醇酯與式(Ⅱ)酚反應(yīng)而得，
式(Ⅲ)中X為鹵原子，選自氯或溴，式(Ⅱ)中Ar定義同上，其中經(jīng)過下式產(chǎn)品
其中Ar和X定義同前，而M為氫原子或堿金屬原子或銨離子，這不必進行分離，操作在水或有機溶劑或加氫有機介質(zhì)中于堿存在下進行。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征是有機溶劑選自腈，醇，酯，酰胺和鹵代脂肪烴。
3.權(quán)利要求1或2之一的方法，其特征是堿選自堿金屬或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽或重碳酸鹽，氨或氫氧化季銨。
4.權(quán)利要求1-3之一的方法，其特征是操作溫度0-80℃。
5.權(quán)利要求1-4之一的產(chǎn)品用來制取帶3-烷基氨基-2-羥基丙氧基鏈的β-腎上腺素功能阻滯劑。
6.下式產(chǎn)品
其中Ar為芳基或雜環(huán)芳基，而X為選自氯或溴的鹵原子，必要時該產(chǎn)品呈堿金屬或銨鹽。
7.權(quán)利要求6的產(chǎn)品用來制取帶3-烷基氨基-2-羥基丙氧基鏈的β-腎上腺素功能阻滯劑，其特征在于在酸性或堿性介質(zhì)中將權(quán)利要求6的產(chǎn)品與伯胺反應(yīng)后用羥基代換硫酸根殘基。
全文摘要
下式芳醚制法是將硫酸3-氯-1，2-丙二醇酯與式Ar-OH的酚在無機堿存在下反應(yīng)
文檔編號C07D327/10GK1047501SQ9010371
公開日1990年12月5日 申請日期1990年5月22日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月23日
發(fā)明者博坦耐特·伯納德, 勒·富·伊西多, 馬森尤·維維安, 馬爾霍尤塞·米歇爾 申請人:羅納·布朗克醫(yī)藥公司