專利名稱：抑制腎素的肽類、它們的制備方法以及它們?cè)卺t(yī)藥方面的應(yīng)用的制作方法
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本發(fā)明是關(guān)于新的抑制腎素的肽類、它們的制備方法以及在醫(yī)藥(尤其在影響循環(huán)的醫(yī)藥)方面的應(yīng)用。
腎素主要是由腎臟產(chǎn)生并且分泌到血漿中的蛋白水解酶。已知在體內(nèi)腎素可以使血管緊張肽原排出十肽血管緊張素Ⅰ。血管緊張素Ⅰ本身又可在肺、腎或其他組織中降解，得到八肽血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ?qū)ρ獕壕哂杏绊?。血管緊張素Ⅱ具有不同的作用，如血管收縮、Na+滯留在腎臟、腎上腺釋放醛甾酮以及增加交感神經(jīng)的緊張，這些作用對(duì)升高血壓起協(xié)同作用。
在藥理學(xué)上，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用可以通過(guò)抑制腎素或者血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)和阻斷血管緊張素Ⅱ受體進(jìn)行控制。因此，口服的ACE抑制劑的發(fā)展導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了新的抗高血壓藥物(參見(jiàn)西德專利3，628，650，Am.J.Med.77，690，1984)。
較新的途徑是在早期干預(yù)腎素-血管緊張素的級(jí)聯(lián)過(guò)程，即抑制非常特定的肽酶-腎素。
迄今已經(jīng)發(fā)展出了不同類型的腎素抑制劑特定的腎素抗體、磷脂類、N-末端為蛋白質(zhì)的肽類、合成的肽類作為作用物類似物以及改變的肽類。
在EP-A20，273，696、EP-A20，278，158和PCT WO86/04901中敘述了抑制腎素的肽類，其中R2定義的范圍(見(jiàn)本發(fā)明化合物)還包括雜環(huán)基團(tuán)，但是上述專利沒(méi)有指出R2代表具體的1，3-二硫戊環(huán)或1，3-二噻烷或特定的該類物質(zhì)的實(shí)際典型實(shí)例?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，肽類中通常的氨基酸基團(tuán)-His(組氨酸)用1，3-二硫戊環(huán)或1，3-二噻烷基團(tuán)取代，那么它具有非常好的抑制腎素的作用。
本發(fā)明涉及具有通式Ⅰ的肽類及其生理上適用的鹽，
式中R1代表氫、有多至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基、芐氧基羰基，或式R3-CO-基團(tuán)，其中R3代表嗎啉代或
或者R3代表式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5可以相同或不同，它們可以代表氫、有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，或者R3代表基團(tuán)
其中L代表數(shù)字零、1或2，B代表直接鍵或具有下式的氨基酸基團(tuán)，
其中R6代表有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以被羥基、羧基、有多至6個(gè)碳原子的烷氧基羰基或烷氧基、芐氧基有選擇地取代，或者B代表L-型、D-型脯氨酸，或者為D，L-異構(gòu)體混合物，R2代表有6～10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可以由選自以下相同或不同的取代基或由式O-CO-R7的基團(tuán)有選擇地單取代至三取代，所述取代基包括鹵素、硝基、氰基、羥基、有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、乙酰氧基或芐氧基，其中R7代表有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，W代表數(shù)字零或1，A代表-CH2-或-CH2-CH2-基團(tuán)，D和E可以相同或不同，代表直接鍵或式
的氨基酸，其中R6′具有上述R6的定義，并且與R6可以是相同或不同，R6′可以是L-型、D-型或D，L-異構(gòu)體混合物，X代表羥基，芐氧基或有多至8個(gè)碳原子的烷氧基或嗎啉代，或者為式-NHR8基團(tuán)，
其中R8代表氫、有多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以有選擇地被羥基、苯基、吡啶基或式
基團(tuán)取代，或者X代表下式基團(tuán)，
本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物具有幾個(gè)不對(duì)稱的碳原子。因此它們可以相互獨(dú)立地以D-或L-型存在。本發(fā)明包括旋光對(duì)映體以及異構(gòu)體混合物或外消旋物。氨基酸基團(tuán)最好以光學(xué)純的形式相互獨(dú)立存在，最好為L(zhǎng)-型。
本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物可以以其鹽的形式存在。它們可以是本發(fā)明化合物與無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸或堿生成的鹽。酸加成鹽最好是與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸生成的鹽，或者是與下述羧酸生成的鹽，例如乙酸、丙酸、草酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、富馬酸、己二酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、乳酸、抗壞血酸、水楊酸、2-乙酰氧基苯甲酸、煙酸、異煙酸或磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘-2-磺酸或萘-二磺酸)。
較好的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其生理上適用的鹽，其中R1代表氫、有多至6個(gè)碳原子的烷氧基羰基或芐氧基羰基，或者R1代表式R3-CO-基團(tuán)，
其中R3代表嗎啉代或下式基團(tuán)，
或者R3代表式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5可以相同或不同，它們代表氫、有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，或者R3代表基團(tuán)
其中L代表數(shù)字零、1或2，B代表直接鍵、式
的氨基酸基團(tuán)，其中R6代表具有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以由羥基、有多至4個(gè)碳原子的烷氧基或芐氧基取代，或者B代表L-型、D-型的脯氨酸，或者為D，L-異構(gòu)體混合物，R2代表可由選自以下相同或不同的取代基有選擇地單取代至三取代的苯基或萘基，所述取代基包括氟、氯、溴、磺、羥基、硝基、氰基、有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、乙酰氧基或芐氧基，W代表數(shù)字零或1，
A代表-CH2-或-CH2-CH2-基團(tuán)，D和E可以相同或不同，它們代表直接鍵或具有下式的氨基酸基團(tuán)，
其中R6′具有上述R6的定義，并且與R6可以相同或不同，可以是L-型、D-型或D，L-異構(gòu)體混合物，X代表羥基、芐氧基、有多至6個(gè)碳原子的烷氧基，嗎啉代或式-NHR8基團(tuán)，其中R8代表氫、有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以被羥基、苯基、吡啶基或下式基團(tuán)有選擇地取代，
或者X代表下式基團(tuán)，
特別好的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其生理上適用的鹽，其中R1代表氫，有多至4個(gè)碳原子的烷氧基羰基或芐氧基羰基、式R8-CO-基團(tuán)，其中R8代表嗎啉代或下式基團(tuán)，
或式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5可以相同或不同，它們代表氫、有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或下式基團(tuán)，
其中L代表數(shù)字零、1或2，B代表直接鍵、具有下式的氨基酸基團(tuán)，
其中R6代表由羥基有選擇取代的有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R6代表L-型、D-型脯氨酸，或者為D，L-異構(gòu)體混合物，R2代表可由氟、氯、磺、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、芐氧基或乙酰氧基有選擇地單取代至三取代的苯基或萘基，W代表數(shù)字零或1，A代表-CH2-或-CH2-CH2-基團(tuán)，D和E可以相同或不同，它們代表直接鍵、具有下式的氨基酸基團(tuán)，
其中R6′具有上述R6的定義，并且與R6可以相同或不同，可以為L(zhǎng)-型、D-型，或者為D，L-異構(gòu)體混合物，X代表羥基、芐氧基、有多至4個(gè)碳原子的烷氧基、嗎啉代、或式-NHR8基團(tuán)，其中R8代表氫，或者R8代表由羥基、苯基、吡啶基或式
基團(tuán)有選擇取代的、有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者X代表下式基團(tuán)，
具有成鹽基團(tuán)的本發(fā)明化合物的鹽可以按本身已知的方法進(jìn)行制備，例如可使含有酸性基團(tuán)的本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)膲A進(jìn)行反應(yīng)，或者使含有堿性基團(tuán)的本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)乃徇M(jìn)行反應(yīng)，在用堿或酸進(jìn)行反應(yīng)的情況下，最好用上述的堿或酸。
按照本身已知的方法，例如通過(guò)分級(jí)重結(jié)晶或?qū)游龇?，可以使立體異構(gòu)體混合物，尤其是非對(duì)映體混合物分離成各個(gè)異構(gòu)體。
按本身已知的方法，例如通過(guò)使光學(xué)對(duì)映體轉(zhuǎn)變成非對(duì)映體，可以將外消旋體進(jìn)行拆解。
下式基團(tuán)有3個(gè)不對(duì)稱的碳原子，因此能夠R-或S-構(gòu)型相互獨(dú)立地存在，
上述基團(tuán)最好以5R，3S，4S-構(gòu)型、5R，3R，4S-構(gòu)型，5S，3S，4S-構(gòu)型或5S，3R，4S-構(gòu)型存在，以5R，3S，4S-或5S，3S，4S-構(gòu)型存在尤其好，也可采用異構(gòu)體混合物。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物
(其中B、D、E、A、R1、R2、W和X具有上述的定義)可以按下述方法得到，〔A〕按通常的方法，使通式(Ⅱ)化合物脫去基團(tuán)Z，首先將其轉(zhuǎn)變成胺，然后使該胺與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，或者按通常的方法在惰性溶劑中與活化的羧酸反應(yīng)，得到通式(Ⅰa)化合物，
式(Ⅱ)中，D、E和X具有上述的定義，并且Z代表氨基保護(hù)基，
式(Ⅲ)中，A有上述的定義，Z′具有上述Z的定義，并且Z′可以與Z相同或不同，
式(Ⅰa)中，Z′，A、D、E和X有上述的定義，可以按通常的方法脫去保護(hù)基Z′，然后再使化合物與通式(Ⅳ)化合物縮合，如果合適，可以與活化的羧酸縮合，
式(Ⅳ)中，R1、B、W和R2有上述的定義，如果合適，再按通常的方法使相應(yīng)的酯水解，或者按上述方法首先使通式(Ⅲ)化合物與通式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，然后再用通式(Ⅱ)化合物將肽鍵連上，或者〔B〕按通常的方法，首先使通式(Ⅰb)化合物水解成相應(yīng)的酸，然后在輔助劑存在下與胺(式Ⅴ)縮合，或者與嗎啉(式Ⅵ)、N-芐基哌嗪(式Ⅶ)縮合，
式(Ⅰb)中，A、B、R1、R2、W、D和E有上述的定義，并且G代表有多至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基，
其中R8有上述的定義，或者〔C〕按通常的方法，將通式(Ⅰc)化合物或者通式(Ⅰd)化合物首先水解成相應(yīng)的酸，然后在惰性溶劑中，如果合適，可以在輔助劑存在下再與通式(Ⅷ)的片段進(jìn)行反應(yīng)，
式(Ⅰc)中，A、B、R1、W和R2有上述的定義，并且X′代表有多至6個(gè)碳原子的烷氧基或芐氧基，
式(Ⅰd)中，Z′、A和X′有上述的定義，
式(Ⅷ)中，D、E和X有上述的定義，如果是通式(Ⅰd)的化合物，則下一步是采用方法(A)中所述的步驟使其與通式(Ⅳ)或(Ⅳa)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，并脫去相應(yīng)的保護(hù)基Z′，
其中R1、B、W和R2有上述的定義。
按下述反應(yīng)路線，通過(guò)實(shí)例詳細(xì)敘述合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明化合物的制備方法還可以按其他通常所述的方法進(jìn)行，例如可參見(jiàn)Houben-Weyls“MethodenderOrganischenChemie”(有機(jī)化學(xué)的方法)，XV/1和2;M.Bodanszky，A.Bodanszky“ThePracticeofPeptideSynthesis”，SpringerVerlag，柏林，1984;GeorgeR.Pettit“SyntheticPeptides”4卷，ElsevierScientificPublishingCompany，阿姆斯特丹-牛津-紐約，1976;E.Gross和J.Meienhofer(編輯)“ThePeptides”，1-3卷，AcademicPress，紐約-倫敦-多倫多-悉尼-舊金山，1981;M.Bodanszky“PrinciplesofPeptideSynthesis”，SpringerVerlag，柏林-海德堡-紐約-東京，1984;R.Uhmann和K.Radscheit，Offenlegangsschrift，DE3，411，244A1)，也可以參見(jiàn)M.Bodanszky，A.Bodanszky“ThePracticeofPeptideSynthesis”，SpringerVerlag，柏林，1984中的“SolidPhaseMethod”;G.Barany，R.B.Merrifield“SolidPhasePeptideSynthesis”(取自“ThePeptides”，2卷，P.3-254，由E.Gross，J.Meienhofer編輯，AcademicPress，紐約-倫敦-多倫多-悉尼-舊金山(1980))。
在方法〔A〕、〔B〕和〔C〕中合適的溶劑是在所選用的各種反應(yīng)條件下不起變化的常用惰性溶劑。它們包括水或有溶劑，如乙醚、乙二醇-甲醚或乙二醇二甲醚、二噁烷或四氫呋喃、烴類(如苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、礦物油分餾物)、鹵代烴類(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、丙酮、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙酸乙酯、吡啶、三乙胺或甲基吡啶。
還可以應(yīng)用上述溶劑的混合物。
四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和乙酸乙酯是較好的。
方法〔A〕、〔B〕和〔C〕通常在合適的溶劑或稀釋劑的存在下進(jìn)行，如果合適，可以在輔助劑或催化劑存在下，于-80℃～300℃(最好在-30℃～30℃)，在常壓下進(jìn)行。也可以在加壓或減壓下進(jìn)行。
在方法〔A〕、〔B〕和〔C〕中合適的被活化羧基是例如羧酸疊氮類化合物〔例如可以通過(guò)受保護(hù)的或未被保護(hù)的羧酸酰肼與亞硝酸、亞硝酸鹽或亞硝酸烷基酯(例如異戊基亞硝酸酯)反應(yīng)制得〕;不飽和的酯，尤其是乙烯基酯(例如可以通過(guò)相應(yīng)的酯與乙酸乙烯酯反應(yīng)制得);氨基甲?；蚁┗?例如通過(guò)相應(yīng)的酸與異噁唑鎓試劑反應(yīng)制得);烷氧基乙烯基酯〔例如可以通過(guò)相應(yīng)的酸與烷氧基乙炔(最好是乙氧基乙炔)制得〕;脒基酯，例如N，N′-或N，N-二取代脒基酯〔例如可以通過(guò)相應(yīng)的酸與N，N′-二取代碳二亞胺(最好是二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)，或與N，N-二取代氨基腈反應(yīng)制得〕;芳基酯，尤其是由吸電子取代基(如4-硝基苯基、4-甲基磺?；交?、2，4，5-三氯苯基、2，3，4，5，6-五氯苯基)取代的苯基酯或4-苯基重氮苯基酯〔例如可以通過(guò)相應(yīng)的酸與合適取代的酚反應(yīng)制得，如果合適，可以在縮合劑存在下進(jìn)行，縮合劑有例如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、異丁基氯代甲酸酯、丙烷膦酸酐或苯并三唑基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽〕;氰甲基酯(例如可以在堿存在下使相應(yīng)的酸與氯乙腈反應(yīng)制得);硫酯，尤其是硝基苯基硫酯〔例如可以通過(guò)相應(yīng)的酸與硝基苯硫酚反應(yīng)制得，如果合適，可以在縮合劑存在下進(jìn)行，縮合劑有例如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、氯代甲酸異丁酯、丙烷膦酸酐或苯并三唑基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽〕;氨基或酰氨基酯〔例如可以通過(guò)相應(yīng)的酸與N-羥基氨基或N-羥基酰氨基化合物(尤其是N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基哌啶、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺或1-羥基苯并三唑)反應(yīng)制得，如果合適，可以在縮合劑存在下進(jìn)行，縮合劑有例如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、氯代甲酸異丁酯或正丙烷膦酸酐〕;酸酐，優(yōu)選相應(yīng)酸的對(duì)稱或不對(duì)稱的酸酐，尤其是與無(wú)機(jī)酸衍生物反應(yīng)生成的酸酐(例如可以通過(guò)相應(yīng)的酸與亞硫酰氯、五氧化二磷或草酰氯反應(yīng)制得);或與碳酸半衍生物(例如碳酸低級(jí)烷基半酯)反應(yīng)生成的酸酐〔例如可以通過(guò)相應(yīng)的酸與鹵代甲酸低級(jí)烷基酯(如氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸丙酯、氯代甲酸異丙酯、氯代甲酸丁酯或氯代甲酸異丁酯)，或與1-低級(jí)烷氧基羰基-2-低級(jí)烷氧基-1，2-二氫醌(例如1-甲氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫醌)反應(yīng)制得〕;與二鹵代磷酸反應(yīng)生成的酸酐(例如可以通過(guò)相應(yīng)的酸與磷酰氯反應(yīng)制得);與磷酸衍生物或亞磷酸衍生物反應(yīng)生成的酸酐(例如丙烷膦酸酐)(H.Wissmann和H.J.Kleiner，Angew.Chem.Int.Ed.19，33(1980));與有機(jī)羧酸衍生物反應(yīng)生成的酸酐(例如可以通過(guò)相應(yīng)的酸與有選擇取代的低級(jí)烴或苯基烷烴酰鹵，尤其是苯基乙酰氯、新戊酰氯或三氟乙酰氯反應(yīng)制得);與有機(jī)磺酸衍生物反應(yīng)生成的酸酐(例如可以通過(guò)相應(yīng)酸的堿金屬鹽與磺酰鹵，尤其是與甲磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯或甲苯磺酰氯反應(yīng)制得);對(duì)稱的酸酐〔例如可以通過(guò)縮合相應(yīng)的酸制得，如果合適，可以在縮合劑(如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、氯代甲酸異丁酯、丙烷膦酸酐或苯并三唑基氧-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽)存在下進(jìn)行〕。
具體地說(shuō)，活性的環(huán)酰胺為帶有2個(gè)氮原子的并且具有選擇性芳香族特征的五元雜環(huán)酰胺，最好是帶有咪唑類或吡唑類的酰胺〔例如可以通過(guò)合適的酸與N，N′-羰基二咪唑、3，5-二甲基吡唑、1，2，4-三唑或四唑反應(yīng)制得，如果合適，可以在縮合劑，如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、N，N′-二異丙基碳二亞胺，N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基羰二亞胺鹽酸鹽、氯代甲酸異丁酯、丙烷膦酸酐、苯并三唑基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽存在下進(jìn)行〕。
合適的氨基保護(hù)基是在肽化學(xué)中常用的氨基保護(hù)基。
較好的氨基保護(hù)基有芐氧基羰基、4-溴芐氧基羰基、2-氯芐氧基羰基、3-氯芐氧基羰基、二氯芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、3，5-二甲氧基芐氧基羰基、2，4-二甲氧基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧基羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、己氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、辛氧基羰基、2-乙基己氧基羰基、2-碘己氧基羰基、2-溴乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯-叔丁氧基羰基、二苯甲氧基羰基、二-(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基、苯甲酰甲氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-(二-正丁基-甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三苯基甲硅烷基乙氧基羰基、2-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)乙氧基羰基、
氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、甲苯氧基羰基、2，4-二硝基苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、2，4，5-三氯苯氧基羰基、萘氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、乙硫基羰基、甲硫基羰基、丁硫基羰基、叔丁硫基羰基、苯硫基羰基、芐硫基羰基、甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、異丙氨基羰基、甲?；?、乙?；?、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙?；?、2-溴乙?；?-碘乙?；?、2，2，2-三氟乙?；?、2，2，2-三氯乙?；?、苯甲?；?、4-氯苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?-硝基芐基、4-硝基苯甲?；⑤粱驶?、苯氧基乙?；?、金剛烷基羰基、二環(huán)己基磷?；?、二苯基磷酰基、二芐基磷?；⒍?(4-硝基芐基)磷?；?、苯氧基苯基磷酰基、二乙基氧膦基、二苯基氧膦基、鄰苯二甲?；蜞彵蕉柞啺被?br> 特別好的氨基保護(hù)基是芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、3，5-二甲氧基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、己氧基羰基、辛氧基羰基、2-溴乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、苯氧基乙?；?、萘基羰基、金剛烷基羰基、鄰苯二甲?；?、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯叔丁氧基羰基、 氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、甲?；?、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙?；?、2-溴乙?；?，2，2-三氟乙?；?，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲?；?、4-溴苯甲?；?、4-硝基苯甲?；?、鄰苯二甲酰亞氨基或異戊?；?參見(jiàn)Th.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，紐約，1981)。
應(yīng)用的較好的輔助劑有縮合劑，特別是如果將羧基活化為酸酐時(shí)，縮合劑可以是堿?？梢詢?yōu)選的常用的縮合劑有例如碳二亞胺，如N，N′-二乙基、N，N′-二丙基、N，N′-二異丙基或N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺，N-(3-二甲氨基異丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽;羰基化合物，如羰基二咪唑;1，2-噁唑鎓鹽類化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基-噁唑鎓高氯酸鹽;酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉;丙烷膦酸酐;氯代甲酸異丁酯;苯并三唑基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽;堿，如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀;有機(jī)堿，如三烷基胺，例如三乙胺、N-乙基嗎啉，N-甲基哌啶或二異丙基乙基胺。
按本身已知的方法，在酸性或堿性條件下脫去氨基保護(hù)基，或者在有機(jī)溶劑(例如醚類，如四氫呋喃或二噁烷，或醇類，如乙醇或異丙醇)中，用鈀/碳為催化劑，經(jīng)催化氫化進(jìn)行還原，以便脫去氨基保護(hù)基。
在上述一種溶劑中，采用常規(guī)方法用常用的堿與酯反應(yīng)，進(jìn)行羧酸酯的水解，用酸處理可以使開(kāi)始生成的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x的羧酸。
進(jìn)行水解合適的堿為常用的無(wú)機(jī)堿。較好的堿是堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋇;堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉;堿金屬醇鹽，例如乙醇鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀或叔丁醇鉀。應(yīng)用氫氧化鈉和氫氧化鉀是特別好的。
水解一般在0℃～+100℃范圍內(nèi)進(jìn)行，最好為+20℃～+80℃。
一般來(lái)講，水解在常壓下進(jìn)行。但是水解也可以在減壓或增壓(例如從0.5～5巴)下進(jìn)行。
進(jìn)行水解時(shí)，相對(duì)于1mole酯通常應(yīng)用的堿量為1～3moles，最好為1～1.5moles。特別優(yōu)先選用等摩爾量的反應(yīng)物。
在叔丁基酯的情況下，應(yīng)用酸，例如鹽酸或三氟乙酸，按常用的方法可以脫去酯，或者在芐基酯的情況下，通過(guò)氫解，同樣可以脫去酯。
通式(Ⅱ)，(Ⅳ)、(Ⅳa)和(Ⅷ)化合物本身是已知的，或者可以按肽化學(xué)常用的方法合成，其方法是使含有游離羧基的、由1個(gè)或多個(gè)氨基酸組成的片段(如果合適，以其活性的形式)與含有氨基的、由1個(gè)或多個(gè)氨基酸組成的互補(bǔ)的片段(如果合適，以其活性的形式)進(jìn)行反應(yīng)，并且用合適片段重復(fù)上述過(guò)程，直至制得所需要的通式(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅳa)的肽，然后有選擇地脫去保護(hù)基，或者用其他保護(hù)基進(jìn)行取代。
在這方面，在片段的支鏈中附加的活性基團(tuán)(例如氨基或羥基)可以用常用的保護(hù)基有選擇地進(jìn)行保護(hù)(參見(jiàn)Houben-Weyl，EugenMüller，MethodenderOrganischenChemie(有機(jī)化學(xué)的方法);XV/1卷和XV/2卷，GeorgthiemeVerlag，Stuttgart，1974)。
與嗎啉(式Ⅵ)和N-芐基哌嗪(或Ⅶ)的反應(yīng)，或者與胺(式Ⅴ)的反應(yīng)，通?？梢栽谏鲜?種惰性溶劑(最好是二氯甲烷)中，于上述1種堿(最好是三乙胺)存在下，在-40℃～0℃(最好在-20℃)，于常壓下進(jìn)行。
一般來(lái)說(shuō)，相對(duì)于1mole反應(yīng)物可以應(yīng)用1～5mole，最好為1.5～1mole的胺。
通式(Ⅲ)化合物是新化合物，
式中A和Z′具有上述的定義，并且可以按下法制得按上述方法〔A〕，在惰性溶劑中，在堿存在下(最好用氫氧化鈉的二噁烷/水的混合物，或用三乙胺的二噁烷溶液)，于0℃～+50℃(最好在室溫)，并在常壓下使通式(Ⅸ)化合物與試劑(例如(Z′-O-CO)2O、Z′-O-CO-Cl或(Z′-O-CO)-O-N-琥珀酰亞胺)反應(yīng)，引入氨基保護(hù)基Z′，
式中A具有上述的定義。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物是新化合物，可以按方法〔A〕和〔B〕所述制備。
通式(Ⅰd)化合物也是新化合物，可以按下法進(jìn)行制備。使通式(Ⅲ)化合物與通式(Ⅹ)化合物進(jìn)行反應(yīng)，并脫去保護(hù)基Z，
式中Z′和A具有上述的定義，
式中Z和X′具有上述的定義。
通式(Ⅹ)化合物是已知化合物(參見(jiàn)Boger等J.Med.Chem，28，1779-1790，(1985))。
通式(Ⅸ)化合物是已知化合物，可以按已知方法(M.P.Mertes，A.A.RamseyJ.Med.Chem.12，342(1969))制備。
通式(Ⅰc)化合物也是新化合物，可以按照方法〔A〕所述，使式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅹ)化合物按通常的肽偶合的方法進(jìn)行制備。
通式(Ⅴ)、(Ⅷ)和(Ⅸ)的胺是已知的(參見(jiàn)G.C.Barrett，ChemistryoftheAminoAcids，Chapman和Hall，紐約，倫敦，1988，以及EP-A2，0，278，158)。
嗎啉和N-芐基哌嗪是已知的。
本發(fā)明化合物具有影響循環(huán)的作用，因此可以用于治療血壓病和心肌供血不足。
體外試驗(yàn)用體外試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明的肽類對(duì)于人血漿中內(nèi)原性腎素的抑制效果，加入乙二胺四乙酸(EDTA)作為抗凝血?jiǎng)┲苽淙嘶旌涎獫{，并于-20℃貯存。在37℃保溫時(shí)以內(nèi)原性血管緊張肽原和腎素中形成的血管緊張素Ⅰ的比例確定血漿腎素活性(PRA)。反應(yīng)溶液中含有150μl血漿、3μl6.6%8-羥基喹啉硫酸鹽溶液、3μl 10%二巰基丙醇溶液和144μl磷酸鈉緩沖液(0.2M;0.1% EDTA;PH5.6)，以及不同濃度的本發(fā)明的物質(zhì)，或者不含有本發(fā)明的物質(zhì)。用放射免疫測(cè)試儀(Sorin Biomedica，意大利)測(cè)量單位時(shí)間形成的血管緊張素Ⅰ。通過(guò)與本發(fā)明物質(zhì)比較，計(jì)算出血漿腎素活性抑制百分比。本發(fā)明物質(zhì)抑制50%血漿腎素活性的濃度范圍是10-7～10-8M。
實(shí)例號(hào) IC50[M]Ⅳ 1.1·10-7Ⅴ 7.0·10-10Ⅻ 7.4·10-8ⅩⅢ 1.4·10-10ⅩⅥ 2.4·10-8ⅩⅦ 1.9·10-10ⅩⅩⅫ 1.5·10-8ⅩⅩⅩⅢ 2.2·10-10
按通常的方式，應(yīng)用惰性的、無(wú)毒的、藥學(xué)上適用的賦形劑或溶劑，可以將本發(fā)明新的有效化合物配制成常用的劑型，如片劑、包衣片劑、小丸劑、顆粒劑、氣溶膠、糖漿劑、乳劑、懸浮劑和溶液劑。在這方面，在上述各劑型中，藥學(xué)上有效化合物的濃度應(yīng)該占整個(gè)混合物重量的0.5～90%，即藥學(xué)上有效化合物的量應(yīng)足以便達(dá)到所示的劑量范圍。
可按各種方式配制各種劑型，例如將有效化合物與溶劑和/或賦形劑混合，在例如用水作為稀釋劑的情況下，可以有選擇地應(yīng)用乳化劑和/或分散劑，如果合適，還可以應(yīng)用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑。
提到的輔助溶劑的實(shí)例有水，無(wú)毒的有機(jī)溶劑，例如鏈烷烴(如礦礦物油餾分)，植物油(如花生油、芝麻油)，醇類(如乙醇、丙三醇);賦形劑有例如研細(xì)的天然礦物(如高嶺土、礬土、滑石、白堊)，研細(xì)的合成礦物(如高度分散的二氧化硅，硅酸鹽);糖類(如蔗糖、乳糖和葡萄糖);乳化劑，例如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚(如木素亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮);潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和硫酸鈉)。
按通常的方式給藥，口服或非經(jīng)胃腸道給藥較好，特別好的是經(jīng)舌或靜脈給藥。在口服的情況下，除了應(yīng)用上述的賦形劑之外，片劑還可以含有摻和劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸氫二鈣，以及其他各種添加劑，如淀粉(最好是馬鈴薯淀粉)、明膠等。此外，壓片中另外還需應(yīng)用滑潤(rùn)劑，例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石。在水懸浮劑的情況下，除了上述輔助劑之外還可以將各種矯味劑和著色劑加到有效化合物中。
在非經(jīng)胃腸道給藥的情況下，有效化合物可以應(yīng)用合適的液體賦形劑配成溶液劑。
一般說(shuō)來(lái)，為了得到有效的結(jié)果，靜脈給藥時(shí)給服用者的劑量為0.001～1mg/kg體重是有益的，最好為0.01～0.5mg/kg體重，口服給藥時(shí)劑量為0.01～30mg/kg體重是有益的，最好為0.1～10mg/kg體重。
雖然上面敘述了常用的劑量，但是應(yīng)用中往往必須改變上述劑量，應(yīng)用的劑量主要取決于試驗(yàn)動(dòng)物的體重、給藥的途徑、以及動(dòng)物的種類、個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)、制劑的特點(diǎn)以及給藥間隔的時(shí)間。因此，在某些情況下應(yīng)用少于上述的最小劑量已是足夠的了，而在另一些情況下必須要超出上述的上限劑量。在給藥量較大的情況下，在服藥的當(dāng)天將它們分成多個(gè)單次劑量服用是合適的。對(duì)于人體服用，可以考慮應(yīng)用相同的劑量范圍。因此，在人體應(yīng)用的情況下，也可以按以上所述的情況應(yīng)用。
起始化合物實(shí)例1(式Ⅷ，用保護(hù)基BOC保護(hù)氨基官能團(tuán))N-叔丁氧基羰基-L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
在0℃向100g(0.432mol)N-叔丁氧基羰基-L-異亮氨酸和46.72g(0.432mol)2-吡啶甲基胺在1升二氯甲烷的溶液中加入419.13ml(3.024mol)三乙胺。將混合物攪拌10分鐘并冷卻至-20℃(干冰/丙酮)，在該溫度下加入365ml(0.561mol)50%丙烷膦酸酐的二氯甲烷(HoechstAG)溶液?；旌衔镉?20℃再攪拌1小時(shí)，并使其在室溫下過(guò)夜。反應(yīng)混合物依次用5%碳酸氫鈉溶液振搖萃取3次，每次300ml，用pH4的緩沖溶液(Merck，Art.NO.9435)再萃取3次，每次300ml，最后用飽和氯化鈉溶液萃取2次，每次300ml，最后用飽和氯化鈉溶液萃取2次，每次300ml。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。粗產(chǎn)品用乙醚經(jīng)攪拌而結(jié)晶，用抽吸法濾出，然后用二異丙醚/正己烷重結(jié)晶。
產(chǎn)量85.9g(理論值的61.8%)TLC ⅡRf＝0.35TLC ⅢRf＝0.49TLC ⅣRf＝0.57實(shí)例2(式Ⅷ)L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺二鹽酸鹽
向40g(0.124mol)實(shí)例1化合物中加入250ml4N氯化氫(氣體)的二噁烷溶液，在冰冷卻下將混合物攪拌。加入10ml甲醇使懸浮物溶解。待反應(yīng)完成后(TLC法檢驗(yàn))，混合物置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。用乙醚重復(fù)共蒸后，將粗產(chǎn)品與乙醚一起攪拌，用抽吸法濾出，在干燥器中經(jīng)氫氧化鉀干燥。
產(chǎn)量37.2g(理論值的100%)TLCRf＝0.30實(shí)例3(式Ⅱ)N-叔丁氧基羰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
向13.2g(41.8mmol)N-叔丁氧基羰基-4S-氨基-3S-羥基-環(huán)己基-戊酸〔J.Boger等，J.Med.Chem.28，1779(1985)〕和13.5g(46mmol)實(shí)例2化合物中加入420ml二氯甲烷。加入31ml(230mmol)三乙胺使懸浮物溶解，并將其冷卻至-20℃(丙酮/干冰)。在該溫度和攪拌下向其中滴加39ml50%丙烷膦酸酐的二氯甲烷溶液，將混合物置于室溫下過(guò)夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去二氯甲烷，殘余物溶于400ml乙酸乙酯中。有機(jī)相依次用200ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次，用pH7緩沖溶液(Merck，Art.NO.9439)洗滌2次，每次200ml，再用軟化水洗滌4次，每次200ml。緩沖溶液每次用100ml乙酸乙酯進(jìn)行反萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次500ml，經(jīng)硫酸鈉干燥，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至體積約125ml。向溶液中加入125ml正己烷，并置于冰箱中(5℃)過(guò)夜。用抽吸法濾出結(jié)晶，用少許冷的乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗滌，在真空下干燥。
產(chǎn)量17.2g(理論值的79%)MS-DCIm/e519(M+H)TLC ⅢRf＝0.48TLC ⅣRf＝0.63TLC ⅤRf＝0.48HPLC ⅡRt＝6.02分鐘實(shí)例4(式Ⅱ)4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基-戊?；?L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺二鹽酸鹽
在冰冷卻下向16g(30.8mmol)實(shí)例3化合物中加入160ml4N氯化氫(氣體)的二噁烷溶液，加入5ml甲醇使懸浮物溶解。待反應(yīng)完成后(TLC法檢驗(yàn))，混合物置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。用乙醚重復(fù)共蒸后，將粗產(chǎn)品和乙醚一起攪拌，用抽吸法濾出，在干燥器中經(jīng)氫氧化鈉干燥。
產(chǎn)量16.56g(理論值的95%)MS-DCIm/e419(M+H)TLC ⅢRf＝0.35
實(shí)例5(式Ⅲ)N-叔丁氧基羰基-2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕乙酸
將19.9g(0.11mol)2-氨基-2-R，S-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕乙酸〔M.P.Mertes，A.A.Ramsey，J.Med.Chem.12，342(1969)〕溶于100ml二噁烷中，加入6.6g(0.16mol)氫氧化鈉和29g(0.13mol)碳酸二叔丁酯?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，并置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去二噁烷?；旌衔锖?00ml水一起混合，并用乙醚萃取數(shù)次。堿性水相用鹽酸調(diào)節(jié)至pH3，并用二氯甲烷萃取數(shù)次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。
產(chǎn)量18.1g(理論值的60.6%)MS-DCIm/e280(M+H);m/e297(M+NH4)TLC ⅣRf＝0.55實(shí)例6(式Ⅱ)N-叔丁氧基羰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基-戊?；?L-亮氨酸乙酯
按類似實(shí)例3的方法，用丙烷膦酸酐使4.8g(15.2mmol)N-叔丁氧基羰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸〔J.Boger等，J.Med.Chem.28，1779(1985)〕和3.3g(16.7mmol)L-亮氨酸乙酯鹽酸鹽偶合，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量6.4g(理論值的92%)TLC ⅥRf＝0.85TLC ⅦRf＝0.13TLC ⅧRf＝0.55TLC ⅨRf＝0.24實(shí)例7(式Ⅱ)4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-亮氨酸乙酯鹽酸鹽
按類似實(shí)例4的方法，使6.1g(13.3mmol)實(shí)例6化合物脫去N-叔丁氧基羰基保護(hù)基，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量5.1g(理論值的98%)(+)FAB-MSm/e357(M+H);m/e379(M+Na)TLC ⅢRf＝0.37TLC ⅣRf＝0.29TLC ⅥRf＝0.85TLC ⅦRf＝0.13TLC ⅧRf＝0.55TLC ⅨRf＝0.24實(shí)例8N-叔丁氧基羰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基-戊?；?(2S-甲基)丁酰胺
按類似實(shí)例3的方法，用丙烷膦酸酐使4.8g(15.2mmol)N-叔丁氧基羰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸〔J.Boger等，J.Med.Chem.28，1779(1985)〕和1.9ml(16.7mmol)(2-S-甲基)丁胺偶合，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量5.4g(理論值的92.4%)TLC ⅣRf＝0.72HPLC ⅡRt＝13.51分鐘
(+)FAB-MSm/e385(M+H);m/e391(M+Li)實(shí)例94S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?(2S-甲基)-丁酰胺鹽酸鹽
按類似實(shí)例4的方法，使5.4g(14mmol)實(shí)例8化合物脫去Boc保護(hù)基，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量5g(大于理論值的100%，含鹽酸鹽)TLC ⅢRf＝0.26(+)FAB-MSm/e285(M+H)實(shí)例10N-鄰苯二甲?；?2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二噻烷)〕乙酸乙酯
按相應(yīng)的二硫戊環(huán)化合物文獻(xiàn)所述方法〔M.P.Mertes，A.A.Ramsey，J.Med.Chem.12，342(1969)〕，用77.8g(0.3mol)α-鄰苯二甲酰亞氨基丙醛酸乙酯和90ml(0.9mol)1，3-二巰基丙烷為起始原料，制得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠色譜法純化，用二氯甲烷作洗脫劑。
產(chǎn)量74g(理論值的70%)TLC ⅡRf＝0.89TLC ⅪRf＝0.44HPLC ⅡRt＝6.63分鐘MSm/e352(M+H);m/e204;m/e1191H-NMR(250MHz，DMSO)δ7.92(m，4H);5.25(d，1H);
4.62(d，1H);4.15(q，2H);
3.03(m，1H);2.72(m，2H);
2.57(m，1H);1.95(m，1H);
1.78(m，1H);1.14(t，3H);
實(shí)例112-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二噻烷)〕乙酸乙酯
按相應(yīng)的二硫戊環(huán)化合物文獻(xiàn)所述方法〔M.P.Mertes，A.A.Ramsey，J.Med.Chem.12.342(1969)〕，用74g(0.21mol)實(shí)例10化合物和17ml(0.35mol)水合肼為起始原料，制得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量產(chǎn)量30g(理論值的64%)TLC ⅡRf＝0.80(+)FAB-MSm/e222(M+H);m/e228(M+Li);
m/e244(M+Na)。
1H-NMR(250MHz，DMSO)δ4.10(m，3H);3.65(d，1H);
2.80(m，4H);1.92(m，3H);
1.78(m，1H);1.18(t，3H).
實(shí)例122-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二噻烷)〕乙酸
按相應(yīng)的二硫戊環(huán)化合物文獻(xiàn)所述方法〔M.P.Mertes，A.A.Ramsey，J.Med.Chem，12，342(1969)〕，將實(shí)例11化合物置于乙醇/KOH中煮沸，制得標(biāo)題化合物。
TLC ⅢRf＝0.05TLC ⅤRf＝0.35
實(shí)例13N-叔丁氧基羰基-2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二噻烷)〕乙酸
按類似實(shí)例5的方法，將實(shí)例12化合物和碳酸二叔丁酯反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。
TLC ⅠRf＝0.19TLC ⅡRf＝0.12TLC ⅣRf＝0.55TLC ⅤRf＝0.86MS-DCIm/e294(M+H);m/e311(M+NH4);
m/e2151H-NMR(250MHz，DMSO)δ12.88(寬峰，1H);
7.0(d，1H);4.44(m，1H);
4.11(d，1H);2.90(m，2H);
2.70(m，2H);1.86(m，2H);
1.38(s，9H).
實(shí)例14N-乙酰基-2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二噻烷)〕乙酸乙酯
將20g(90.5mmol)實(shí)例11化合物溶于400ml二噁烷，加入10ml(69mmol)三乙胺，最后加入7.7ml(81.3mmol)乙酐?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，除去二噁烷，將殘余物和乙醚/碳酸氫鹽溶液一起研磨。分離殘余物，再次與乙醚研磨，用抽吸法濾出并干燥。
產(chǎn)量20.9g(理論值的87.8%)TLC ⅣRf＝0.76TLC ⅤRf＝0.89HPLC ⅡRt＝1.78分鐘MS-DCIm/e264(M+H)實(shí)例15N-乙?；?2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕乙酸乙酯
按類似實(shí)例14的方法，用2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕乙酸乙酯〔M.P.Mertes，A.A.Ramsey，J.Med.Chem.12，342(1969)〕為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
TLC ⅠRf＝0.75TLC ⅡRf＝0.67HPLC ⅡRt＝1.73分鐘MS-DCIm/e250(M+H)實(shí)例16N-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二噻烷)〕｝乙酸乙酯
按類似實(shí)例1的方法，用丙烷膦酸酐使3g(13mmol)實(shí)例11化合物和N-乙氧基羰基-L-苯基丙氨酸偶合，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量5g(理論值的87.4%)TLC ⅠRf＝0.87二個(gè)立體異構(gòu)體HPLC ⅡRt＝4.58分鐘(+)FAB-MSm/e441(M+H);m/e463(M+Na)實(shí)例17N-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二噻烷)〕｝乙酸
按類似實(shí)例Ⅹ或?qū)嵗姆椒?，?g(9.1mmol)實(shí)例16化合物用堿水解并進(jìn)行處理，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量3.7g(理論值的97%)TLC ⅣRf＝0.63(異構(gòu)體A)Rf＝0.54(異構(gòu)體B)(+)FAB-MSm/e413(M+H);m/e419(M+Li)制備實(shí)例(通式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc和Ⅰd)實(shí)例18N-叔丁氧基羰基-L-(3，5-二碘-4-甲氧基)苯基丙氨酸甲酯
將1.0g(1.87mmol)Boc-L-3，5-二碘-酪氨酸(BissendorfBiochemicals)和352μl(5.61mmol)甲基碘、0.78g(5.61mmol)碳酸鉀以及10ml二甲基甲酰胺(DMF)一起攪拌3天，同時(shí)應(yīng)用干燥管以避免濕氣。蒸發(fā)后反應(yīng)混合物用150ml水稀釋，用乙醚萃取3次，每次50ml。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。
產(chǎn)量1.12g(大于理論值的100%，含DMF)TLC ⅣRf＝0.891H-NMR(250MHz，DMSO)δ＝7，7(s，2H);7，28(d，1H);
4，15(m，1H);3，71(s，3H);
3，62(s，3H);2，95(dd，1H);
2，74(dd，1H);1，33(s，9H).
實(shí)例19N-叔丁氧基羰基-L-(3，5-二碘-4-甲氧基)苯基丙氨酸
按類似實(shí)例Ⅹ或?qū)嵗姆椒?，?.45g(0.80mmol)實(shí)例18化合物用堿水解并進(jìn)行處理，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量0.33g(理論值的75%)TLC ⅣRf＝0.56
1H-NMR(250MHz，DMSO)δ＝12，65(寬峰，1H);7，71(s，2H);7，09(d，1H);4，08(m，1H);3，70(s，3H);2，96(dd，1H);2，69(dd，1H);
1，32(s，9H).
實(shí)例ⅠN-叔丁氧基羰基-2-R，S-氨基-2-〔2(1，3-二硫戊環(huán))〕-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基-戊酰基-L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
向4.4g(15.7mmol)實(shí)例5化合物和7.3g(15mmol)實(shí)例4化合物中加入20ml二氯甲烷和18.3ml(105mmol)二異丙基乙胺。將溶液攪拌并冷卻至-20℃(干冰/丙酮)。在該溫度下滴加11.7ml50%丙烷膦酸酐的二氯甲烷(HoechstAG)溶液，混合物在室溫下過(guò)夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去二氯甲烷，將殘余物溶于乙酸乙酯中。有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉溶液、pH4緩沖溶液(Merck，ArticleNO.9435)和飽和氯化鈉溶液振搖萃取3次，經(jīng)硫酸鈉干燥、濃縮，并經(jīng)高真空干燥。
產(chǎn)量9g(理論值的79.8%)
(+)FAB-MSm/e680(M+H);m/e686(M+Li)TLC ⅢRf＝0.59TLC ⅣRf＝0.67HPLC ⅡRt＝6.16分鐘實(shí)例Ⅱ2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基-戊酰基-L-異亮氨酸-2-(2-吡啶甲基)酰胺二鹽酸鹽
在冰冷卻下，向9g(13.24mmol)實(shí)例Ⅰ化合物中加入150ml4N鹽酸的二噁烷溶液，將混合物攪拌4小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾除去二噁烷/鹽酸混合物。與乙醚一起重復(fù)共沸而得到的產(chǎn)品用抽吸法濾出，用乙醚洗滌，置于干燥器中經(jīng)氫氧化鉀干燥。
產(chǎn)量8.6g(理論值的100%)(+)FAB-MSm/e580(M+H);m/e602(M+Na)TLC ⅢRf＝0.38(異構(gòu)體A)Rf＝0.33(異構(gòu)體B)TLC ⅣRf＝0.21實(shí)例ⅢN-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酰基-L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
向5.7g(9mmol)實(shí)例Ⅱ化合物和3.1g(11.7mmol)N-叔丁基羰基-L-苯基丙氨酸中加入50ml二氯甲烷和11ml(63mmol)二異丙基乙胺。將溶液攪拌并冷卻至-20℃(干冰/丙酮)。在該溫度下滴加8.2ml(12.6mmol)50%丙烷膦酸酐的二氯甲烷(HoechstAG)溶液，混合物在室溫下放置過(guò)夜。加入100ml二氯甲烷，混合物用飽和碳酸氫鈉溶液振搖萃取3次，用pH7的緩沖溶液(Merck，ArticleNO.9439)萃取3次，用半飽和的氯化鈉溶液萃取1次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，并在高真空下干燥。
產(chǎn)量7.2g(理論值的96%)(+)FAB-MSm/e827(M+H)TLC ⅠRf＝0.42(異構(gòu)體A)Rf＝0.38(異構(gòu)體B)TLC ⅢRf＝0.60(異構(gòu)體A)Rf＝0.56(異構(gòu)體B)HPLC ⅡRt＝14.34分鐘(異構(gòu)體A)Rt＝12.59分鐘(異構(gòu)體B)
實(shí)例Ⅳ和實(shí)例ⅤN-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酰基-L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(實(shí)例Ⅳ)N-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(實(shí)例Ⅴ)
＊S＝實(shí)例9(異構(gòu)體A)＊R＝實(shí)例10(異構(gòu)體B)將7.2g實(shí)例Ⅲ化合物經(jīng)硅膠60(Merck，Art.NO.9385，0.040～0.063mm(230～400目))層析分離，用二氯甲烷/甲醇(100/0;99/1;98/2;97/3;95/5;9/1)進(jìn)行分步梯度洗脫。在214nm處進(jìn)行檢測(cè)，經(jīng)薄層和高壓液相色譜檢查餾分。合并后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，得到3.1g實(shí)例Ⅳ化合物(異構(gòu)體A＝S)，0.6g實(shí)例Ⅳ和實(shí)例Ⅴ化合物(A和B的混合餾分)，2.91g實(shí)例Ⅴ化合物(異構(gòu)體B＝R)異構(gòu)體A(實(shí)例Ⅳ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅢRf＝0.60
HPLC ⅡRt＝14.34分鐘(+)FAB-MSm/e827(M+H)異構(gòu)體B(實(shí)例Ⅴ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅢRf＝0.56HPLC ⅡRt＝12.59分鐘(+)FAB-MSm/e827(M+H)實(shí)例ⅥN-叔丁氧基羰基-2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-亮氨酸乙酯
按類似實(shí)例Ⅰ的方法，用丙烷膦酸酐使4g(14.3mmol)實(shí)例5化合物和4.6g(13mmol)實(shí)例7化合物偶合，制得標(biāo)題化合物。8.6g粗產(chǎn)品經(jīng)400g硅膠60(Merck，ArticleNO.9385;0.040～0.063mm)分離，用二氯甲烷/甲醇(100/0;98/2;95/5)進(jìn)行分步梯度洗脫。將含產(chǎn)品的餾分合并，濃縮。
產(chǎn)量5.7g(理論值的66%)TLC ⅣRf＝0.85HPLC ⅡRt＝17.91分鐘(+)FAB-MSm/e618(M+H);m/e640(M+Na)
實(shí)例Ⅶ2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-亮氨酸乙酯鹽酸鹽
按類似實(shí)例Ⅱ的方法，將5.3g(8.6mmol)實(shí)例Ⅵ化合物脫去N-叔丁氧基羰基保護(hù)基，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量4.7g(理論值的85%)TLC ⅢRf＝0.71(異構(gòu)體A)Rf＝0.64(異構(gòu)體B)(+)FAB-MSm/e518(M+H);m/e540(M+Na)實(shí)例ⅧN-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-亮氨酸乙酯
用類似實(shí)例Ⅲ的方法，用丙烷膦酸酐使1.7g(6.6mmol)N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸和2.8g(5mmol)實(shí)例Ⅶ化合物偶合，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量3g(理論值的78%)TLC ⅠRf＝0.65(異構(gòu)體A)Rf＝0.57(異構(gòu)體B)HPLC ⅡRt＝35.58分鐘(異構(gòu)體A)Rt＝31.64分鐘(異構(gòu)體B)(+)FAB-MSm/e765(M+H);m/e787(M+Na)實(shí)例ⅨN-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-亮氨酸乙酯
按類似實(shí)例Ⅲ的方法，從1.6g(6.6mmol)N-乙氧基羰基-L-苯基丙氨酸和2.8g(5mmol)實(shí)例Ⅶ化合物制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量2.3g(理論值的62%)TLC ⅠRf＝0.60(二個(gè)異構(gòu)體，A+B)HPLC ⅡRt＝18.66分鐘(異構(gòu)體A)Rt＝15.31分鐘(異構(gòu)體B)
(+)FAB-MSm/e737(M+H);m/e759(M+Na)實(shí)例ⅩN-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-亮氨酸
在室溫下向3g(3.9mmol)實(shí)例Ⅷ化合物的30ml二噁烷溶液中加入4.3ml1N氫氧化鈉水溶液。混合物在室溫下攪拌2天，然后用1N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至酸性。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去有機(jī)溶劑，濾出殘余物并再懸浮在水/乙腈(95/5)中，將懸浮液進(jìn)行冷凍和冷凍干燥。
產(chǎn)量2.9g(理論值的90%)(+)FAB-MSm/e803(M+2Na-H);
m/e819(M+Na+K-H)實(shí)例ⅪN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酰基-L-亮氨酸
按類似實(shí)例Ⅹ的方法，將2.3g(3.1mmol)實(shí)例Ⅸ化合物用堿進(jìn)行水解，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量2.5g(理論值的87%)(+)FAB-MSm/e775(M+3Na-2H);
m/e791(M+2Na+K-2H)實(shí)例Ⅻ和實(shí)例ⅩⅢN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(實(shí)例Ⅻ)N-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(實(shí)例ⅩⅢ)
＊S＝實(shí)例Ⅻ(異構(gòu)體A)＊R＝實(shí)例ⅩⅢ(異構(gòu)體B)
由N-乙氧基羰基-L-苯基丙氨酸和實(shí)例Ⅱ化合物按類似實(shí)例Ⅲ方法合成的異構(gòu)體混合物用類似于實(shí)例Ⅳ和實(shí)例Ⅴ的方法進(jìn)行色譜分離，制得標(biāo)題化合物。實(shí)例Ⅻ化合物首先被洗脫下來(lái)(異構(gòu)體A，S-異構(gòu)體)，然后實(shí)例ⅩⅢ化合物(異構(gòu)體B，R-異構(gòu)體)被洗脫下來(lái)。
實(shí)例Ⅻ(異構(gòu)體A)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅢRf＝0.51HPLC ⅡRt＝7.35分鐘(+)FAB-MSm/e799(M+H);m/e821(M+Na)實(shí)例ⅩⅢ(異構(gòu)體B)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅢRf＝0.47HPLC ⅡRt＝5.81分鐘(+)FAB-MSm/e799(M+H);m/e821(M+Na)實(shí)例ⅩⅣ和實(shí)例ⅩⅤN-叔丁氧基羰基-L-(1-萘基)丙氨?；?｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酰基-L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(實(shí)例ⅩⅣ)N-叔丁氧基羰基-L-(1-萘基)丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(實(shí)例ⅩⅤ)
＊S＝實(shí)例ⅩⅣ(異構(gòu)體A)＊R＝實(shí)例ⅩⅤ(異構(gòu)體B)由N-叔丁氧基羰基-L-(1-萘基)丙氨酸和實(shí)例Ⅱ化合物類似按實(shí)例Ⅲ的方法合成的異構(gòu)體混合物用類似于實(shí)例Ⅳ和實(shí)例Ⅴ的方法進(jìn)行色譜分離，制得標(biāo)題化合物。實(shí)例ⅩⅣ化合物(異構(gòu)體A，S-異構(gòu)體)首先被洗脫下來(lái)，然后實(shí)例ⅩⅤ化合物(異構(gòu)體B，R-異構(gòu)體)被洗脫下來(lái)。
實(shí)例ⅩⅣ(異構(gòu)體A)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.59HPLC ⅡRt＝24.34分鐘(+)FAB-MSm/e877(M+H);m/e899(M+Na)實(shí)例ⅩⅤ(異構(gòu)體B)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.55HPLC ⅡRt＝20.49分鐘(+)FAB-MSm/e877(M+N);m/e899(M+Na)實(shí)例ⅩⅥ和實(shí)例ⅩⅦN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(實(shí)例ⅩⅥ)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(實(shí)例ⅩⅦ)
＊S＝實(shí)例ⅩⅥ(異構(gòu)體A)＊R＝實(shí)例ⅩⅦ(異構(gòu)體B)由N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯基丙氨酸和實(shí)例Ⅱ化合物按類似實(shí)例Ⅲ的方法合成的異構(gòu)體混合物用類似于實(shí)例Ⅳ和實(shí)例Ⅴ的方法進(jìn)行色譜分離，制得標(biāo)題化合物。實(shí)例ⅩⅥ化合物(異構(gòu)體A，S-異構(gòu)體)首先被洗脫下來(lái)，然后實(shí)例ⅩⅦ化合物(異構(gòu)體B，R-異構(gòu)體)被洗脫下來(lái)。
實(shí)例ⅩⅥ(異構(gòu)體A)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.59HPLC ⅡRt＝11.77分鐘(+)FAB-MSm/e857(M+H);m/e879(M+Na)實(shí)例ⅩⅦ(異構(gòu)體B)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.56HPLC ⅡRt＝10.49分鐘(+)FAB-MSm/e857(M+H);m/e879(M+Na)實(shí)例ⅩⅧN-叔丁氧基羰基-2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸甲酯
按類似實(shí)例Ⅰ的方法，用丙烷膦酸酐使2.2g(7.8mmol)實(shí)例5化合物和2.4g(6.5mmol)4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸甲酯鹽酸鹽〔可以通過(guò)4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸(J.Boger等，J.Med.Chem.28，1779(1985)或P.F.Schuda等，J.Org.Chem.1988，53，873～875)用重氮甲烷進(jìn)行酯化而得到，并且以鹽酸鹽析出〕進(jìn)行偶合，隨后經(jīng)硅膠色譜純化，制得純的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量3.6g(理論值的88%)
(+)FAB-MSm/e497(M+Li);m/e441;m/e397實(shí)例ⅩⅨ2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸甲酯鹽酸鹽
按類似實(shí)例Ⅱ的方法，由3.5g(7.1mmol)實(shí)例ⅩⅧ化合物脫去Boc保護(hù)基，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量3.0g(理論值的100%)TLC ⅢRf＝0.40(異構(gòu)體A)＝0.34(異構(gòu)體B)(+)FAB-MSm/e391(M+H);m/e397(M+Li)實(shí)例ⅩⅩ和實(shí)例ⅩⅪN-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-S-氨基-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸甲酯(實(shí)例ⅩⅩ)N-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸甲酯(實(shí)例ⅩⅪ)
＊S＝實(shí)例ⅩⅩ(異構(gòu)體A)＊R＝實(shí)例ⅩⅪ(異構(gòu)體B)由1.3g(5.5mmol)N-乙氧基羰基-L-苯基丙氨酸和1.8g(4.6mmol)實(shí)例ⅩⅨ化合物按類似實(shí)例Ⅲ的方法制得的異構(gòu)體混合物用類似于實(shí)例Ⅳ和實(shí)例Ⅴ的方法進(jìn)行色譜分離，制得標(biāo)題化合物。實(shí)例ⅩⅩ化合物(異構(gòu)體A，S-異構(gòu)體)首先被洗脫下來(lái)，然后實(shí)例ⅩⅪ化合物(異構(gòu)體B，R-異構(gòu)體)被洗脫下來(lái)。
異構(gòu)體A(實(shí)例ⅩⅩ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.90HPLC ⅡRt＝7.64分鐘(+)FAB-MSm/e616(M+Li);m/e632(M+Na)異構(gòu)體B(實(shí)例ⅩⅪ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.86HPLC ⅡRt＝6.63分鐘(+)FAB-MSm/e616(M+Li);m/e632(M+Na)實(shí)例ⅩⅫ和實(shí)例ⅩⅩⅢN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨?；?｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸甲酯(實(shí)例ⅩⅫ)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸甲酯(實(shí)例ⅩⅫ)
＊S＝實(shí)例ⅩⅫ(異構(gòu)體A)＊R＝實(shí)例ⅩⅩⅢ(異構(gòu)體B)
用1.9g(6.3mmol)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯基丙氨酸和2.4g(5.7mmol)實(shí)例ⅩⅨ化合物作為起始原料，按實(shí)例ⅩⅩ和實(shí)例ⅩⅪ類似的方法制得標(biāo)題化合物。
異構(gòu)體A(實(shí)例ⅩⅫ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅡRf＝0.58HPLC ⅡRt＝12.33分鐘(+)FAB-MSm/e668(M+H)異構(gòu)體B(實(shí)例ⅩⅩⅢ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅡRf＝0.56HPLC ⅡRt＝11.25分鐘(+)FAB-MSm/e668(M+H)實(shí)例ⅩⅩⅣN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸
將460mg(0.754mmol)實(shí)例ⅩⅩ和實(shí)例ⅩⅪ化合物的混合物溶于20ml二噁烷/水(1∶1)中，加入180μl(1.4相當(dāng)量)6NNaoH，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用1NHCl將混合物的pH調(diào)節(jié)至3，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去二噁烷。用抽吸法濾出沉淀，用少量水洗滌，置于干燥器中經(jīng)KOH干燥。
產(chǎn)量330mg(理論值的73.5%)TLC ⅠRf＝0.34TLC ⅣRf＝0.74(+)FAB-MSm/e634(M+K);m/e672(M+2K-H)實(shí)例ⅩⅩⅤN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸
按類似實(shí)例ⅩⅩⅣ的方法，由790mg(1.18mmol)實(shí)例ⅩⅫ和實(shí)例ⅩⅩⅢ化合物的混合物制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量560mg(理論值的73%)TLC ⅠRf＝0.18TLC ⅢRf＝0.05TLC ⅣRf＝0.82(+)FAB-MSm/e660(M+Li);m/e676(M+Na)實(shí)例ⅩⅩⅥN-叔丁氧基羰基-2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?(2S-甲基)丁酰胺
按類似實(shí)例Ⅰ的方法，用丙烷膦酸酐使3.8g(12mmol)實(shí)例9化合物和4g(14.4mmol)實(shí)例5化合物偶合，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量5.5g(理論值的82.5%)
(+)FAB-MSm/e545(M+H);m/e552(M+Li);
m/e564(M+Na)實(shí)例ⅩⅩⅦ2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?(2S-甲基)-丁酰胺鹽酸鹽
按類似實(shí)例Ⅱ的方法，由5.4g(9.9mmol)實(shí)例ⅩⅩⅥ化合物脫去保護(hù)基，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量4.2g(理論值的95%)TLC ⅢRf＝0.41(異構(gòu)體A)
Rf＝0.35(異構(gòu)體B)實(shí)例ⅩⅩⅧ和實(shí)例ⅩⅩⅣN-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?(2S-甲基)-丁酰胺(實(shí)例ⅩⅩⅤⅢ)N-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?(2S-甲基)-丁酰胺(實(shí)例ⅩⅩⅨ)
＊S＝實(shí)例ⅩⅩⅧ(異構(gòu)體A)＊R＝實(shí)例ⅩⅩⅨ(異構(gòu)體B)由2.1g(4.7mmol)實(shí)例ⅩⅩⅦ化合物和1.3g(5.5mmol)N-乙氧基羰基-L-苯基丙氨酸按類似實(shí)例Ⅲ的方法制備的異構(gòu)體混合物用類似于實(shí)例Ⅳ和實(shí)例Ⅴ的方法進(jìn)行色譜分離，制得標(biāo)題化合物。實(shí)例ⅩⅩⅧ化合物(異構(gòu)體A，S-異構(gòu)體)首先被洗脫下來(lái)，然后實(shí)例ⅩⅩⅨ化合物(異構(gòu)體B，R-異構(gòu)體)被洗脫下來(lái)。另外得到實(shí)例ⅩⅩⅧ和實(shí)例ⅩⅩⅨ的混合餾分。
異構(gòu)體A(實(shí)例ⅩⅩⅧ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.68HPLC ⅡRt＝13.27分鐘
(+)FAB-MSm/e671(M+Li);m/e687(M+Na)異構(gòu)體B(實(shí)例ⅩⅩⅨ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.65HPLC ⅡRt＝11.61分鐘(+)FAB-MSm/e671(M+Li);m/e687(M+Na)實(shí)例ⅩⅩⅩ和實(shí)例ⅩⅩⅪN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨?；?｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?(2S-甲基)丁酰胺(實(shí)例ⅩⅩⅩ)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?(2S-甲基)丁酰胺(實(shí)例ⅩⅩⅪ)
＊S＝實(shí)例ⅩⅩⅩ(異構(gòu)體A)＊R＝實(shí)例ⅩⅩⅪ(異構(gòu)體B)按類似實(shí)例ⅩⅩⅧ和實(shí)例ⅩⅩⅨ的方法，用實(shí)例ⅩⅩⅦ化合物和N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯基丙氨酸為起始原料，制得標(biāo)題化合物。也得到大量的混合餾分。
實(shí)例ⅩⅩⅩ的分析數(shù)據(jù)TLC ⅡRf＝0.38
HPLC ⅡRt＝22.80分鐘(+)FAB-MSm/e729(M+Li)實(shí)例ⅩⅩⅪ的分析數(shù)據(jù)TLC ⅡRf＝0.34HPLC ⅡRt＝22.80分鐘(+)FAB-MSm/e729(M+Li)實(shí)例ⅩⅩⅫ和實(shí)例ⅩⅩⅩⅢN-乙氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(實(shí)例ⅩⅩⅫ)N-乙氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(實(shí)例ⅩⅩⅩⅢ)
＊S＝實(shí)例ⅩⅩⅫ(異構(gòu)體A)＊R＝實(shí)例ⅩⅩⅩⅢ(異構(gòu)體B)由N-乙氧基羰基-L-(4-甲氧基)-苯基丙氨酸和實(shí)例Ⅱ化合物按類似實(shí)例Ⅲ的方法合成的異構(gòu)體混合物用類似于實(shí)例Ⅳ和實(shí)例Ⅴ的方法進(jìn)行色譜分離，制得標(biāo)題化合物。實(shí)例ⅩⅩⅫ化合物(異構(gòu)體A，S-異構(gòu)體)首先被洗脫下來(lái)，然后實(shí)例ⅩⅩⅩⅢ化合物(異構(gòu)體B，R-異構(gòu)體)被洗脫下來(lái)。
異構(gòu)體A(實(shí)例ⅩⅩⅫ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅢRf＝0.27TLC ⅣRf＝0.79HPLC ⅡRt＝7.62分鐘(
)FAB-MSm/e829(M+H);m/e851(M+Na)異構(gòu)體B(實(shí)例ⅩⅩⅩⅢ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅢRf＝0.69TLC ⅣRf＝0.73HPLC ⅡRt＝6.10分鐘(+)FAB-MSm/e829(M+H);m/e851(M+Na)實(shí)例ⅩⅩⅩⅣL-苯丙氨?；?｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酰基-L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺二鹽酸鹽
按類似實(shí)例Ⅱ的方法，由實(shí)例Ⅲ化合物或?qū)嵗艉蛯?shí)例Ⅴ的化合物的混合物脫去Boc保護(hù)基，制得標(biāo)題化合物。
分析數(shù)據(jù)TLC ⅣRf＝0.43(異構(gòu)體A，S-異構(gòu)體)
Rf＝0.40(異構(gòu)體B，R-異構(gòu)體)實(shí)例ⅩⅩⅩⅤN-叔丁氧基羰基-L-絲氨酰-L-苯丙氨?；?｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
由N-叔丁氧基羰基-L-絲氨酸和實(shí)例ⅩⅩⅩⅣ化合物按類似實(shí)例Ⅲ的方法制得標(biāo)題化合物。
分析數(shù)據(jù)TLC ⅡRf＝0.16(異構(gòu)體A)Rf＝0.14(異構(gòu)體B)HPLC ⅡRt＝5.04分鐘(異構(gòu)體B)Rt＝5.70分鐘(異構(gòu)體A)(+)FAB-MSm/e914(M+H);m/e936(M+Na)實(shí)例ⅩⅩⅩⅥN-〔3-(3-吡啶基)丙?；?L-苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)基戊酰基-L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
按類似于實(shí)例ⅩⅩⅩⅤ的方法，用丙烷膦酸酐使3-(3-吡啶基)丙酸和由實(shí)例Ⅴ的R-化合物用類似實(shí)例ⅩⅩⅩⅣ的方法脫去Boc保護(hù)基而得到的二鹽酸鹽偶合，制得標(biāo)題化合物。
分析數(shù)據(jù)TLC ⅢRf＝0.47HPLC ⅡRt＝6.36分鐘(+)FAB-MSm/e8.60(M+H);m/e882(M+Na)實(shí)例ⅩⅩⅩⅦN-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-亮氨酸甲酯
用L-亮氨酸甲酯代替L-亮氨酸乙酯，合成實(shí)例6，7，Ⅵ和Ⅶ相應(yīng)的化合物，并按類似實(shí)例Ⅷ的方法制得標(biāo)題化合物。
分析數(shù)據(jù)
TLC ⅠRf＝0.85(異構(gòu)體A，S-異構(gòu)體)Rf＝0.78(異構(gòu)體B，R-異構(gòu)體)(+)FAB-MSm/e751(M+H);m/e773(M+Na);
m/e651實(shí)例ⅩⅩⅩⅧN-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酰基-L-亮氨酸甲酯
用L-亮氨酸甲酯代替L-亮氨酸乙酯，合成實(shí)例6，7，Ⅵ和Ⅶ相應(yīng)的起始化合物，并按類似實(shí)例ⅩⅩⅪ的方法制得標(biāo)題化合物。
分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.81(異構(gòu)體A，S-異構(gòu)體)Rf＝0.73(異構(gòu)體B，R-異構(gòu)體)HPLC ⅡRt＝11.66分鐘(異構(gòu)體B)Rt＝14.08分鐘(異構(gòu)體A)(+)FAB-MSm/e723(M+H);m/e745(M+Na)實(shí)例ⅩⅩⅩⅨ和實(shí)例ⅩLN-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-亮氨酸-(3-氨甲基)芐基酰胺(實(shí)例ⅩⅩⅩⅨ)N-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酰基-L-亮氨酸-(3-氨甲基)芐基酰胺(實(shí)例ⅩL)
＊S＝實(shí)例ⅩⅩⅩⅨ(異構(gòu)體A)＊R＝實(shí)例ⅩL(異構(gòu)體B)將0.95g(1.29mmol)實(shí)例Ⅹ化合物和2.50ml(19.35mmol)1，3-二氨甲基苯溶于30ml二氯甲烷中?；旌衔锢鋮s至-20℃，加入1.1ml50%正丙基膦酸酐的二氯甲烷(HoechstAG)溶液。混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，加入300ml乙醚，用抽吸法濾出沉淀。殘余物再和300ml乙醚一起攪拌，并用抽吸法濾出沉淀，干燥。粗產(chǎn)品(1.86g)經(jīng)300g硅膠60(Merck，Art.NO.9385;0.040～0.063mm(230～400目))分離，用二氯甲烷/甲醇/氨的水溶液(25%)100/0/0;99/1/0.2;98/2/0.2;97/3/0.2和95/5/0.2進(jìn)行分步梯度洗脫(每次0.5L)。
實(shí)例ⅩⅩⅩⅨ化合物(異構(gòu)體A，S-異構(gòu)體)首先被洗脫下來(lái)，然后實(shí)例ⅩL化合物(異構(gòu)體B，R-異構(gòu)體)被洗脫下來(lái)。
異構(gòu)體A(實(shí)例ⅩⅩⅩⅨ)的分析數(shù)據(jù)
TLC ⅢRf＝0.32(+)FAB-MSm/e855(M+H);m/e755HPLCⅡ未洗脫下來(lái)或是很寬的峰異構(gòu)體B(實(shí)例ⅩL)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅢRf＝0.29(+)FAB-MSm/e855(M+H);m/e755HPLCⅡ未洗脫下來(lái)或是很寬的峰實(shí)例ⅩLⅠ和實(shí)例ⅩLⅡN-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-亮氨酸-(3-氨甲基)-芐基酰胺(實(shí)例ⅩLⅠ)N-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-亮氨酸-(3-氨甲基)-芐基酰胺(實(shí)例ⅩLⅡ)
＊S＝實(shí)例ⅩLⅠ(異構(gòu)體A)＊R＝實(shí)例ⅩLⅡ(異構(gòu)體B)用實(shí)例Ⅺ化合物作為起始原料，按類似實(shí)例ⅩⅩⅩⅨ和實(shí)例ⅩL的方法制得標(biāo)題化合物。
異構(gòu)體A(實(shí)例ⅩLⅠ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅢRf＝0.26HPLC ⅡRt＝126分鐘(+)FAB-MSm/e827(M+H);m/e849(M+Na)異構(gòu)體B(實(shí)例ⅩLⅡ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅢRf＝0.23HPLC ⅡRt＝106分鐘(+)FAB-MSm/e827(M+H);m/e849(M+Na)實(shí)例ⅩLⅢ和實(shí)例ⅩLⅣN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨醇(實(shí)例ⅩLⅢ)N-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨醇(實(shí)例ⅩLⅣ)
＊S＝異構(gòu)體A(實(shí)例ⅩLⅢ)＊R＝異構(gòu)體B(實(shí)例ⅩLⅣ)按類似實(shí)例3或?qū)嵗竦姆椒?，用正丙烷膦酸酐使?shí)例ⅩⅩⅣ化合物和作為胺成分的L-異亮氨醇鹽酸鹽進(jìn)行偶合，制得標(biāo)題化合物。經(jīng)硅膠色譜法(按類似實(shí)例Ⅳ和實(shí)例Ⅴ的方法)或也可經(jīng)C8反相HPLC(柱，例如Merck Hibar，Cat.No.51441，Lichrosorb，RP-8(7μm)，大小，250～25)，用乙腈/水混合液作為洗脫劑，制備純的立體異構(gòu)體。將經(jīng)硅膠色譜法提純后含產(chǎn)品的餾分合并，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，或經(jīng)反相色譜法后于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去乙腈，并將產(chǎn)品冷凍干燥。
異構(gòu)體A(S-異構(gòu)體，實(shí)例ⅩLⅢ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.54TLC ⅡRf＝0.44TLC ⅣRf＝0.64HPLC ⅡRt＝7.10分鐘(+)FAB-MSm/e695(M+H);m/e717(M+Na)異構(gòu)體B(R-異構(gòu)體，實(shí)例ⅩLⅣ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.54TLC ⅡRf＝0.42TLC ⅣRf＝0.64HPLC ⅡRt＝5.71分鐘(+)FAB-MSm/e695(M+H);m/e717(M+Na)實(shí)例ⅩLⅤ和實(shí)例ⅩLⅥN-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸異丙基酯(實(shí)例ⅩLⅤ)
N-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸異丙基酯(實(shí)例ⅩLⅥ)
＊S＝異構(gòu)體A(實(shí)例ⅩLⅤ)＊R＝異構(gòu)體B(實(shí)例ⅩLⅥ)按類似實(shí)例3或?qū)嵗竦姆椒?，用正丙烷膦酸酐使?shí)例ⅩⅩⅣ化合物和作為胺成分的L-異亮氨酸異丙基酯鹽酸鹽進(jìn)行偶合，制得標(biāo)題化合物。經(jīng)色譜法(按實(shí)例ⅩLⅢ和實(shí)例ⅩLⅣ所述方法)制備純的立體異構(gòu)體。
異構(gòu)體A(S-異構(gòu)體，實(shí)例ⅩLⅤ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.68TLC ⅡRf＝0.57HPLC ⅡRt＝27.61分鐘(+)FAB-MSm/e751(M+H);m/e773(M+Na)異構(gòu)體B(R-異構(gòu)體，實(shí)例ⅩLⅥ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.68TLC ⅡRf＝0.57HPLC ⅡRt＝22.51分鐘(+)FAB-MSm/e751(M+H);m/e773(M+Na)
實(shí)例ⅩLⅦ和實(shí)例ⅩLⅧN-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸-L-纈氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(實(shí)例ⅩLⅦ)N-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸-L-纈氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺(實(shí)例ⅩLⅧ)
＊S＝異構(gòu)體A(實(shí)例ⅩLⅦ)＊R＝異構(gòu)體B(實(shí)例ⅩLⅧ)按類似實(shí)例3或?qū)嵗竦姆椒?，用正丙烷膦酸酐使?shí)例ⅩⅩⅣ化合物和作為胺成分的L-異亮氨酰-L-纈氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺二鹽酸鹽進(jìn)行偶合，制得標(biāo)題化合物。經(jīng)色譜分離(按實(shí)例ⅩLⅢ和實(shí)例ⅩLⅣ所述方法)制備純的立體異構(gòu)體。
異構(gòu)體A(S-異構(gòu)體，實(shí)例ⅩLⅦ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.52TLC ⅡRf＝0.40HPLC ⅡRt＝9.48分鐘(+)FAB-MSm/e898(M+H)異構(gòu)體B(R-異構(gòu)體，實(shí)例ⅩLⅧ)的分析數(shù)據(jù)
TLC ⅠRf＝0.52TLC ⅡRf＝0.40HPLC ⅡRt＝8.05分鐘(+)FAB-MSm/e898(M+H)實(shí)例ⅩLⅨ和實(shí)例LN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛S-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?(2-甲基)丙酰胺(實(shí)例ⅩLⅨ)N-乙氧基羰基-L-苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酰基-(2-甲基)丙酰胺(實(shí)例L)
＊S＝異構(gòu)體A(實(shí)例ⅩLⅨ)＊R＝異體B(實(shí)例L)按類似實(shí)例3或?qū)嵗竦姆椒?，用正丙烷膦酸酐使?shí)例ⅩⅩⅣ化合物和作為胺成分的(2-甲基)-丙胺進(jìn)行偶合，制得標(biāo)題化合物。經(jīng)色譜分離(按實(shí)例ⅩLⅢ和實(shí)例ⅩLⅣ所述方法)制備純的立體異構(gòu)體。
異構(gòu)體A(S-異構(gòu)體，實(shí)例ⅩLⅨ)的分析數(shù)據(jù)
TLC ⅠRf＝0.66HPLC ⅡRt＝8.84分鐘(+)FAB-MSm/e657(M+Li)異構(gòu)體B(R-異構(gòu)體，實(shí)例L)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅠRf＝0.66HPLC ⅡRt＝7.74分鐘(+)FAB-MSm/e657(M+Li)實(shí)例LⅠN-乙氧基羰基-L-苯丙氨酰基-｛2-R，S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酰基-L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
按類似實(shí)例3或?qū)嵗竦姆椒?，用正丙烷膦酸酐使?shí)例17化合物和作為胺成分的實(shí)例3化合物進(jìn)行偶合，制得標(biāo)題化合物。
分析數(shù)據(jù)
(+)FAB-MSm/e813(M+H);m/e835(M+Na)
實(shí)例LⅡ和實(shí)例LⅢN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)-苯丙氨?；?｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?(嗎啉)酰胺(實(shí)例LⅡ)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?(嗎啉)酰胺(實(shí)例LⅢ)
＊S＝異構(gòu)體A(實(shí)例LⅡ)＊R＝異構(gòu)體B(實(shí)例LⅢ)按類似實(shí)例3或?qū)嵗竦姆椒?，用正丙烷膦酸酐使?shí)例ⅩⅩⅤ化合物和作為胺成分的嗎啉進(jìn)行偶合，制得標(biāo)題化合物。經(jīng)色譜分離(按實(shí)例ⅩLⅢ和實(shí)例ⅩLⅣ所述方法)制備純的立體異構(gòu)體。
異構(gòu)體A(S-異構(gòu)體，實(shí)例LⅡ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅡRf＝0.39HPLC ⅡRt＝7.78分鐘(+)FAB-MSm/e723(M+H);m/e729(M+Li)m/e745(M+Na)異構(gòu)體B(R-異構(gòu)體，實(shí)例LⅢ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅡRf＝0.36
HPLC ⅡRt＝7.07分鐘(+)FAB-MSm/e723(M+H);m/e729(M+Li)m/e745(M+Na)實(shí)例LⅣ和實(shí)例LⅤN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨?；?｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酰基-(4-甲基)丁酰胺(實(shí)例LⅣ)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酰基-(4-甲基)丁酰胺(實(shí)例LⅤ)
＊S＝異構(gòu)體A(實(shí)例LⅣ)＊R＝異構(gòu)體B(實(shí)例LⅤ)按類似實(shí)例3或?qū)嵗竦姆椒?，用正丙烷膦酸酐使?shí)例ⅩⅩⅤ化合物和作為胺成分的3-甲基丁胺進(jìn)行偶合，制得標(biāo)題化合物。經(jīng)色譜分離(按實(shí)例ⅩLⅢ和實(shí)例ⅩLⅣ所述方法)制備純的立體異構(gòu)體。
異構(gòu)體A(S-異構(gòu)體，實(shí)例LⅣ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅡRf＝0.38HPLC ⅡRt＝21.14分鐘(+)FAB-MSm/e729(M+Li)
異構(gòu)體B(R-異構(gòu)體，實(shí)例LⅤ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅡRf＝0.35HPLC ⅡRt＝21.14分鐘(+)FAB-MNm/e729(M+Li)實(shí)例LⅥ和實(shí)例LⅦN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?正己酰胺(實(shí)例LⅥ)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?正己酰胺(實(shí)例LⅦ)
＊S＝異構(gòu)體A(實(shí)例LⅥ)＊R＝異構(gòu)體B(實(shí)例LⅦ)按類似實(shí)例3或?qū)嵗竦姆椒?，用正丙烷膦酸酐使?shí)例ⅩⅩⅤ化合物和作為胺成分的正己胺鹽酸鹽進(jìn)行偶合，制得標(biāo)題化合物。經(jīng)色譜分離(按實(shí)例ⅩLⅢ和實(shí)例ⅩLⅣ所述方法)制備純的立體異構(gòu)體。
異構(gòu)體A(S-異構(gòu)體，實(shí)例LⅥ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅡRf＝0.45
HPLC ⅡRt＝34.11分鐘(+)FAB-MSm/e737(M+H);m/e743(M+Li)m/e759(M+Na)異構(gòu)體B(R-異構(gòu)體，實(shí)例LⅦ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅡRf＝0.41HPLC ⅡRt＝34.11分鐘(+)FAB-MSm/e737(M+H);m/e743(M+Li)m/e759(M+Na)實(shí)例LⅧ和實(shí)例LⅨN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨?；?｛2-S-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?(N-芐基哌嗪)酰胺(實(shí)例LⅧ)N-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨酰基-｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?(N-芐基哌嗪)酰胺(實(shí)例LⅨ)
＊S＝異構(gòu)體A(實(shí)例LⅧ)＊R＝異構(gòu)體B(實(shí)例LⅨ)按類似實(shí)例3或?qū)嵗竦姆椒ǎ谜殪⑺狒箤?shí)例ⅩⅩⅤ化合物和作為胺成分的N-芐基哌嗪進(jìn)行偶合，制得標(biāo)題化合物。經(jīng)色譜分離(按實(shí)例ⅩLⅢ和實(shí)例ⅩLⅣ所述方法)制備純的立體異構(gòu)體。
異構(gòu)體A(S-異構(gòu)體，實(shí)例LⅧ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅡRf＝0.44HPLC ⅡRt＝31.46分鐘(+)FAB-MSm/e818(M+Li)異構(gòu)體B(R-異構(gòu)體，實(shí)例LⅨ)的分析數(shù)據(jù)TLC ⅡRf＝0.44HPLC ⅡRt＝29.97分鐘(+)FAB-MSm/e818(M+Li)實(shí)例LⅩ2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸甲酯
由實(shí)例ⅩⅨ得到的異構(gòu)體混合物(游離堿)按實(shí)例ⅩⅩⅩⅨ和實(shí)例ⅩL所述方法經(jīng)硅膠色譜分離，用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(25%)進(jìn)行分步梯度洗脫，可分離得到標(biāo)題化合物。S-異構(gòu)體首先被洗脫下來(lái)，然后實(shí)例LⅩ化合物(R-異構(gòu)體)被洗脫下來(lái)。
分析數(shù)據(jù)
TLC ⅢRf＝0.34(+)FAB-MSm/e391(M+H);m/e397(M+Li)實(shí)例LⅪN-叔丁氧基羰基-2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸甲酯
以三乙胺為堿，二噁烷為溶劑(類似于實(shí)例14)，按類似實(shí)例5的方法將實(shí)例LⅩ化合物與碳酸二叔丁酯反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。反應(yīng)混合物用水和1N鹽酸稀釋，并用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。所得的粗產(chǎn)品經(jīng)快速色譜進(jìn)行純化(硅膠/二氯甲烷)。
分析數(shù)據(jù)TLC ⅣRf＝0.88HPLC ⅡRt＝7.06分鐘(+)FAB-MSm/e497(M+Li)實(shí)例LⅫN-叔丁氧基羰基-2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕-乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸
按類似實(shí)例Ⅹ或?qū)嵗姆椒?，?.1g(4.28mmol)實(shí)例LⅪ化合物進(jìn)行堿性水解和一般處理，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.95g(理論值的95.6%)TLC ⅣRf＝0.57(+)FAB-MSm/e477(M+H);m/e421;m/e377實(shí)例LⅩⅢN-叔丁氧基羰基-2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸酯
按類似實(shí)例3或?qū)嵗?的方法，用正丙烷膦酸酐使實(shí)例LⅫ化合物和作為胺成分的L-亮氨醇鹽酸鹽進(jìn)行偶合，制得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)品經(jīng)色譜法(類似于實(shí)例Ⅳ和實(shí)例Ⅴ的方法)進(jìn)行純化。
分析數(shù)據(jù)
TLC ⅢRf＝0.65HPLC ⅡRt＝6.58分鐘(+)FAB-MSm/e582(M+Li)實(shí)例LⅩⅣN-叔丁氧基羰基-L-(4-甲氧基)苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-亮氨醇
以實(shí)例LⅩⅢ化合物為起始原料，通過(guò)a)按類似實(shí)例4的方法脫去Boc保護(hù)基，和b)按類似實(shí)例ⅩⅥ和實(shí)例ⅩⅦ的方法，將得到的鹽酸鹽與Boc-L-(4-甲氧基)苯基丙氨酸反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)品經(jīng)色譜法進(jìn)行純化。
分析數(shù)據(jù)TLC ⅣRf＝0.59HPLC ⅡRt＝12.85分鐘(+)FAB-MSm/e759(M+Li)實(shí)例LⅩⅤ
〔2-R-氨基-2-(1，3-二硫戊環(huán))〕-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺
按類似實(shí)例LⅩ的方法，以實(shí)例Ⅱ化合物的R，S-混合物為起始原料，經(jīng)色譜分離制得標(biāo)題化合物。實(shí)例LⅩⅤ化合物的S-異構(gòu)體首先被洗脫下來(lái)，然后實(shí)例LⅩⅤ化合物的R-異構(gòu)體被洗脫下來(lái)。
分析數(shù)據(jù)TLC ⅢRf＝0.33(+)FAB-MSm/e580(M+H);m/e602(M+Na)實(shí)例LⅩⅥL-(4-甲氧基)苯丙氨?；?｛2-R-氨基-2-〔2-(1，3-二硫戊環(huán))〕｝-乙?；?4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酰基-L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺二鹽酸鹽
按類似實(shí)例ⅩⅩⅩⅣ的方法，由實(shí)例ⅩⅦ化合物脫去Boc保護(hù)基，制得標(biāo)題化合物。
分析數(shù)據(jù)TLCⅢRf＝0.38實(shí)例LⅩⅦL-(4-甲氧基)苯丙氨?；?｛2-R，S-氨基-2-[2-(1，3-二硫戊環(huán))]｝-乙酰基-4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊?；?L-異亮氨酸-(2-吡啶甲基)酰胺二鹽酸鹽
按類似實(shí)例ⅩⅩⅩⅣ的方法，由實(shí)例ⅩⅥ和實(shí)例ⅩⅦ化合物的混合物脫去Boc保護(hù)基，制得標(biāo)題化合物。
分析數(shù)據(jù)TLCⅢRf＝0.42Rf＝0.38實(shí)例LⅩⅧ～實(shí)例LⅩⅩⅥ(表1)按類似實(shí)例3或?qū)嵗竦姆椒?，用正丙烷膦酸酐使?shí)例ⅩⅩⅤ化合物與相應(yīng)的胺化合物(類似實(shí)例LⅡ～實(shí)例LⅨ)進(jìn)行偶合，制得表1的實(shí)例化合物。將立體異構(gòu)體按實(shí)例ⅩLⅢ和實(shí)例ⅩLⅣ所述方法進(jìn)行色譜純化和/或分離。
實(shí)例LⅩⅩⅦ～實(shí)例LⅩⅩⅪ(表2)按類似實(shí)例ⅩⅩⅩⅥ的方法，用正丙烷膦酸酐作為偶合劑，使實(shí)例LⅩⅥ和/或?qū)嵗齃ⅩⅦ的二鹽酸鹽和相應(yīng)的酸反應(yīng)，制得表2的實(shí)例化合物，經(jīng)色譜法達(dá)到純化。
實(shí)例LⅩⅩⅫ～實(shí)例LⅩⅩⅩⅥ(表3)按類似實(shí)例ⅩⅥ和實(shí)例ⅩⅦ的方法，用正丙烷膦酸酐使相應(yīng)的Boc保護(hù)的氨基酸(BISSENDORFBIOCHEMICALSGmbH和實(shí)例LⅩⅤ化合物進(jìn)行偶合，制得表3的實(shí)例化合物，并經(jīng)色譜純化。
實(shí)例LⅩⅩⅩⅦ～實(shí)例ⅩC(表4)或者用正丙烷膦酸酐使相應(yīng)的酸(實(shí)例LⅩⅩⅩⅥ～實(shí)例ⅨC)和實(shí)例LⅩⅤ化合物進(jìn)行偶合，或者在三乙胺存在下將實(shí)例LⅩⅤ化合物與｀Z-OSu′反應(yīng)(實(shí)例ⅩC)，制得表4的實(shí)例化合物。按一般處理后，所有化合物經(jīng)色譜純化。
按已知的合成方法制備上述酸。制備實(shí)例LⅩⅩⅩⅦ化合物所用酸的合成已在實(shí)例19中敘述。制備實(shí)例LⅩⅩⅩⅧ和實(shí)例ⅨC化合物所用酸的合成已在另一處雜志中發(fā)表(LⅩⅩⅩⅧJ.J.Plattner等，J.Med.Chem.1988，31，2277-2288;ⅨCP.Buelmayer等，J.Med.Chem.1988，31，1839-1846)，Z-SOS′為[N-(芐氧基羰氧基)-琥珀酰亞胺]，市場(chǎng)上可以購(gòu)到(AldrichChemicals)。

實(shí)驗(yàn)部分的說(shuō)明TLC系統(tǒng)固定相Merck廠生產(chǎn)的硅膠60F-254薄層板，5×10cm，薄層厚度為0.25mm，Art.No.5719。
流動(dòng)相(試驗(yàn)中以“TLC”表示)ⅠCH2CL2/MeOH 9∶1ⅡCH2CL2/MeOH 95∶5ⅢNH3/CH2CL2/MeOH 0.2∶9∶1ⅣHOAc/CHCL/MeOH0.2∶9∶1Ⅴ冰乙酸/正丁醇/水1∶3∶1ⅥEtOAc/正己烷2∶1ⅦEtOAc/正己烷1∶3ⅧEtOAc/正己烷1∶1ⅨCH2CL2/MeOH 98∶2ⅩCH2CL2/MeOH 7∶3ⅪCH2CL2HPLC系統(tǒng)HPLC Ⅰ柱Merck廠生產(chǎn)的Lichrosorb
RP-8，250-4，10μm，Cat.No.50318HPLC Ⅱ柱Merck廠生產(chǎn)的Lichrosorb
RP-18，250-4，10μm，Cat.No.50334Ⅰ和Ⅱ的洗脫劑APH7.00磷酸鹽緩沖液，Merck廠生產(chǎn)，Art.No.9439/水1∶50
B乙腈A/B為1/1，流速2ml/分鐘，恒溶劑成分色譜，檢測(cè)254um所用縮寫(xiě)的索引1.一般分析方法TLC薄層色譜法PTLC制備薄層色譜法GC氣相色譜法HPLC高壓液相色譜法CC柱色譜法NMR核磁共振譜(質(zhì)子)MS質(zhì)譜法(電子碰撞電離)(+)FAB-MS快速原子轟擊質(zhì)譜法，陽(yáng)離子，基質(zhì)間硝基芐醇MS-DCI質(zhì)譜法，化學(xué)電離2.保護(hù)基Boc叔-丁氧基羰基Z芐氧基羰基DNP二硝基苯基Fmoc9-芴基甲氧基羰基OEt乙基酯OMe甲基酯EtOC乙氧基羰基應(yīng)該懂得，本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)和實(shí)例進(jìn)行了詳細(xì)的敘述，但它們不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明和精神和范圍內(nèi)，熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員可以提出修改。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的肽類及其生理上適用的鹽，
式中R1代表氫、有多至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基、芐氧基羰基，或式R3-CO-基團(tuán)，其中R3代表嗎啉代或
或者R3代表式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5可以相同或不同，它們可以代表氫、有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，或者R3代表基團(tuán)
其中L代表數(shù)字零、1或2，B代表直接鍵或具有下式的氨基酸基團(tuán)，
其中R6代表有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以被羥基、羧基、有多至6個(gè)碳原子的烷氧基羰基或烷氧基、芐氧基有選擇地取代，或者B代表L-型、D-型脯氨酸，或者為D，L-異構(gòu)體混合物，R2代表有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可以由選自以下相同或不同的取代基或由式O-CO-R7的基團(tuán)有選擇地單取代至三取代，所述取代基包括鹵素、硝基、氰基、羥基、有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、乙酰氧基或芐氧基，其中R代表有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，W代表數(shù)字零或1，A代表-CH2-或-CH2-CH2-基團(tuán)，D和E可以相同或不同，代表直接鍵或式
的氨基酸，其中R6具有上述R6的定義，并且與R6可以是相同或不同，R6可以是L-型、D-型或D，L-異構(gòu)體混合物，X代表羥基，芐氧基或有多至8個(gè)碳原子的烷氧基或嗎啉代，或者為式-NHR8基團(tuán)，其中R8代表氫、有多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以有選擇地被羥基、苯基、吡啶基或式
基團(tuán)取代，或者X代表下式基團(tuán)，
2.按照權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物及其生理上適用的鹽，其中R1代表氫、有多至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基、芐氧基羰基，或式R3-CO-基團(tuán)，其中R3代表嗎啉代或
或者R3代表式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5可以相同或不同，它們可以代表氫、有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，或者R3代表基團(tuán)
式中L代表數(shù)字零、1或2，B代表直接鍵或具有下式的氨基酸基團(tuán)，
式中R6代表有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以被羥基、有多至4個(gè)碳原子的烷氧基、芐氧基有選擇地取代，或者B代表L-型、D-型脯氨酸，或者為D，L-異構(gòu)體混合物，R2代表由選自以下相同或不同的取代基單取代至三取代的苯基或萘基，所述取代基包括氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、乙酰氧基或芐氧基，W代表數(shù)字零或1，A代表-CH2-或-CH2-CH2-基團(tuán)，D和E可以相同或不同，代表直接鍵或式
的氨基酸，其中R6′具有上述R6的定義，并且與R6可以是相同或不同，R6′可以是L-型、D-型或D，L-異構(gòu)體混合物，X代表羥基，芐氧基或有多至6個(gè)碳原子的烷氧基或嗎啉代，或者為式-NHR8基團(tuán)，其中R8代表氫、有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以有選擇地被羥基、苯基、吡啶基或式
基團(tuán)取代，或者X代表下式基團(tuán)，
3.按照權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物及其生理上適用的鹽，式中R1代表氫、有多至4個(gè)碳原子的烷氧基羰基、芐氧基羰基，或式R3-CO-基團(tuán)，其中R3代表嗎啉代或
或者R3代表式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5可以相同或不同，它們可以代表氫、有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，或者R3代表基團(tuán)
其中L代表數(shù)字零、1或2，B代表直接鍵或具有下式的氨基酸基團(tuán)，
其中R6代表被羥基有選擇地取代的有多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，B代表L-型、D-型脯氨酸，或者為D，L-異構(gòu)體混合物，R2代表被氟、氯、磺、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、芐氧基或乙酰氧基有選擇單取代至三取代的苯基或萘基，W代表數(shù)字零或1，A代表-CH2-或-CH2-CH2-基團(tuán)，D和E可以相同或不同，代表直接鍵或式
的氨基酸，其中R6′具有上述R6的定義，并且與R6可以是相同或不同，R6′可以是L-型、D-型或D，L-異構(gòu)體混合物，X代表羥基，有多至4個(gè)碳原子的烷氧基或嗎啉代，或者為式-NHR8基團(tuán)，其中R8代表氫、被羥基、苯基、吡啶基或式
有選擇取代的有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，X代表下式基團(tuán)，
4.制備通式(Ⅰ)的肽及其生理上適用鹽的方法，其中R1代表氫、有多至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基、芐氧基羰基，或式R3-CO-基團(tuán)，其中R3代表嗎啉代或
或者R3代表式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5可以相同或不同，它們可以代表氫、有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，或者R3代表基團(tuán)
其中L代表數(shù)字零、1或2，B代表直接鍵或具有下式的氨基酸基團(tuán)，
其中R6代表有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以被羥基、羧基、有多至6個(gè)碳原子的烷氧基羰基或烷氧基、芐氧基有選擇地取代，或者B代表L-型、D-型脯氨酸，或者為D，L-異構(gòu)體混合物，R2代表有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可以由選自以下相同或不同的取代基或由式O-CO-R7的基團(tuán)有選擇地單取代至三取代，所述取代基包括鹵素、硝基、氰基、羥基、有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、乙酰氧基或芐氧基，其中R7代表有多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，W代表數(shù)字零或1，A代表-CH2-或-CH2-CH2-基團(tuán)，D和E可以相同或不同，代表直接鍵或式
的氨基酸，其中R6′具有上述R6的定義，并且與R6可以是相同或不同，R6′可以是L-型、D-型或D，L-異構(gòu)體混合物，X代表羥基，芐氧基或有多至8個(gè)碳原子的烷氧基或嗎啉代，或者為式-NHR8基團(tuán)，其中R8代表氫、有多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以有選擇地被羥基、苯基、吡啶基或式
基團(tuán)取代，或者X代表下式基團(tuán)，
其特征在于[A]按通常的方法，使通式(Ⅱ)化合物脫去基團(tuán)Z，首先將其轉(zhuǎn)變成胺，然后使該胺與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，或者按通常的方法在惰性溶劑中與活化的羧酸反應(yīng)，得到通式(Ⅰa)化合物，
式(Ⅱ)中，D、E和X具有上述的定義，并且Z代表氨基保護(hù)基，
式(Ⅲ)中，A有上述的定義，Z′具有上述Z的定義，并且Z′可以與Z相同或不同，
式(Ⅰa)中，Z′，A、D、E和X有上述的定義，可以按通常的方法脫去保護(hù)基Z′，然后再使化合物與通式(Ⅳ)化合物縮合，如果合適，可以與活化的羧酸縮合，
式(Ⅳ)中，R1、B、W和R2有上述的定義，如果合適，再按通常的方法使相應(yīng)的酯水解，或者按上述方法首先使通式(Ⅲ)化合物與通式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，然后再用通式(Ⅱ)化合物將肽鍵連上，或者[B]按通常的方法，首先使通式(Ⅰb)化合物水解成相應(yīng)的酸，然后在輔助劑存在下與胺(式Ⅴ)縮合，或者與嗎啉(式Ⅵ)、N-芐基哌嗪(式Ⅶ)縮合，
式(Ⅰb)中，A、B、R1、R2、W、D和E有上述的定義，并且G代表有多至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基，
其中R8有上述的定義，或者[C]按通常的方法，將通式(Ⅰc)化合物或者通式(Ⅰd)化合物首先水解成相應(yīng)的酸，然后在惰性溶劑中，如果合適，可以在輔助劑存在下再與通式(Ⅷ)的片段進(jìn)行反應(yīng)，
式(Ⅰc)中，A、B、R1、W和R2有上述的定義，并且X′代表有多至6個(gè)碳原子的烷氧基或芐氧基，
式(Ⅰd)中，Z′、A和X′有上述的定義，式(Ⅷ)中，D、E和X有上述的定義，如果是通式(Ⅰd)的化合物，剛下一步是采用方法(A)中所述步驟使通式(Ⅰd)化合物與通式(Ⅳ)或通式(Ⅳa)化合物反應(yīng)，脫去相應(yīng)的保護(hù)基Z′，
其中R1、B、W和R2有上述的定義。
5.按照權(quán)利要求1所述的用于治療疾病的通式(Ⅰ)化合物。
6.至少含有1個(gè)權(quán)利要求1所述通式(Ⅰ)化合物的藥劑。
7.制備藥劑的方法，其特征在于，將權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成合適的給藥劑型，如果合適，可以應(yīng)用常用的輔助劑和賦形劑。
8.用于制備作用于循環(huán)系統(tǒng)藥劑的權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物。
9.通式(Ⅲ)化合物，
其中A代表-CH2-或-CH2-CH2-基團(tuán)，Z′代表氨基保護(hù)基。
10.制備權(quán)利要求9所述的通式(Ⅲ)化合物的方法，其特征在于，按通常的方法，在惰性溶劑中，于堿存在下，在0℃-50℃使通式(Ⅸ)化合物與試劑反應(yīng)，導(dǎo)入氨基保護(hù)基。
全文摘要
具有抑制腎素作用的下式肽及其生理上適用的鹽，其中R
文檔編號(hào)C07D409/06GK1047870SQ90104229
公開(kāi)日1990年12月19日 申請(qǐng)日期1990年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1989年6月9日
發(fā)明者沃爾夫?qū)べe達(dá), 岡特·施密特, 安德烈斯·諾爾, 約翰內(nèi)斯-彼得·施塔什 申請(qǐng)人:拜爾公司