專利名稱：咪唑基-鏈烯酸的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于新的咪唑基-鏈烯酸，它們是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可用于調(diào)節(jié)由血管緊張素Ⅱ所引起或加重的高血壓，并可用于治療充血性心力衰竭、腎衰竭和青光眼。本發(fā)明還涉及含有咪唑基-鏈烯酸的藥物組合物，應用上述化合物作為血管緊張素Ⅱ拮抗劑、作為抗高血壓劑以及作為治療充血性心力衰竭、腎衰竭和青光眼藥劑的方法。
稱為血管緊張素的肽加壓激素是引起與人高血壓病因?qū)W有關的血管收縮作用的主要原因。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的不適當?shù)淖饔每磥硎潜举|(zhì)性高血壓、充血性心力衰竭和某些形式腎病的關鍵要素。除了對動脈和小動脈直接作用之外，血管緊張素Ⅱ(AⅡ)(它是已知最有效的內(nèi)原性血管收縮劑)還對腎上腺皮質(zhì)釋放醛甾酮具有促進作用。由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)可以參與腎鈉的控制，因此腎素-血管緊張素在心血管止血方面起著重要的作用。
用轉(zhuǎn)化酶抑制劑(如甲巰丙脯酸)阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)，臨床上已經(jīng)證明治療高血壓和充血性心力衰竭是有效的(Abrams，W.B.，等FederationProc.，43，1314(1984))。抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)最直接的方法是阻斷在受體上AⅡ的作用。有力的證據(jù)表明，AⅡ還對許多疾病(如心力衰竭、硬變和妊娠并發(fā)癥)特有的腎血管收縮和鈉潴留產(chǎn)生影響(Hollenberg，N.K.，J.Cardiovas.Pharmacol.，6，S176(1984)。此外，新近動物研究結(jié)果表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制可能有利于防止或延緩慢性腎衰竭的發(fā)展(Anderson，S.等J.Clin.Invest.，76，612(1985))。另外，最近的專利申請(南非專利申請87/01653)提出，AⅡ拮抗劑作為減低或控制在哺乳動物中升高的眼內(nèi)壓的藥劑是有效的，尤其對青光眼更有效。
本發(fā)明化合物可抑制、阻斷和拮抗激素AⅡ的作用，因此可用于調(diào)節(jié)或緩和由血管緊張素所引起的高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭和由于AⅡ作用所引起的其他疾病。當將本發(fā)明化合物給哺乳動物服用時，可以使由于AⅡ引起的升高的血壓降下來，并可以使AⅡ所引起的其他病癥減至最輕或得到控制。預計本發(fā)明化合物還具有利尿作用。
對于阻斷和抑制AⅡ作用的重要性的認識，促進努力合成AⅡ的拮抗劑。下述參考文獻已經(jīng)公開了具有阻斷AⅡ作用并可用作為抗高血壓劑的咪唑衍生物。
Furukawa等(USP4，340，598)公開了咪唑-5-基乙酸和咪唑-5-基丙酸類化合物。更具體地說，包括1-芐基-2-正丁基-5-氯咪唑-4-乙酸和1-芐基-2-苯基-5-氯咪唑-4-丙酸。
Furukawa等(USP4，355，040)公開了取代的咪唑-5-乙酸衍生物。具體地說，公開的一個化合物是1-(2-氯芐基)-2-正丁基-4-氯咪唑-5-乙酸。
Carini等(EP253，310)公開了某些咪唑基丙烯酸類化合物。在該專利申請中所述的兩個中間體為3-〔1-(4-硝基芐基)-2-丁基-4-氯咪唑-5-基〕丙烯酸乙酯和3-〔2-丁基-4-氯-1-(4-氨基芐基)咪唑-5-基〕丙烯酸乙酯。
Wareing(PCT/EP，86/00297)還公開了作為中間體的某些咪唑基丙烯酸酯類化合物。在62頁上，式(CX)是3-〔1-(4-氟苯基)-4-異丙基-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯。
作為血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑的本發(fā)明化合物或其可藥用的鹽可以用下式(Ⅰ)表示，
式中R1為苯基、聯(lián)苯基、萘基或金剛烷基甲基，它們可以是未被取代的，或者由1～3個取代基取代，取代基系選自Cl、Br、F、I、C1-4烷基、硝基、CO2R7、四唑-5-基、C1-4烷氧基、羥基、SC1-4烷基、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2C1-4烷基或CnF2n+1，其中n為1～3;
R2為C2-10烷基，C3-10鏈烯基，C3-10炔基，C3-6環(huán)烷基，或者為未被取代的(CH2)0-8苯基，或者是由1～3個取代基取代的(CH2)0-8苯基，取代基系選自C1-4烷基、硝基、Cl、Br、F、I、羥基、C1-4烷氧基、NR7R7、CO2R7、CN或CONR7R7;
X為單鍵、硫或氧;
R3為H、Cl、Br、F、I、CHO、羥甲基、COOR7、CONR7R7、NO2或CnF2n+1，其中n為1～3;
R4和R5獨立地為氫、C1-6烷基、噻吩基-Y-、呋喃基-Y-、吡唑基-Y-、咪唑基-Y-、吡咯基-Y-、三唑基-Y-、噁唑基-Y-、異噁唑基-Y-、噻唑基-Y-、吡啶基-Y-、或四唑基-Y-，但是R4和R5不都選自氫或C1-6烷基，各雜環(huán)可以是未取代的，也可以是由1～3個取代基取代的，取代基選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、Cl、Br、F、I、NR7R7、CO2R7、SO2NHR7、SO3H、或CONR7R7;
Y為單鍵、氧、硫，或者為直鏈或支鏈的或由苯基或芐基任意取代的C1-6烷基，其中每個芳基可以是未被取代的，或者是由鹵素、NO2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN或CO2R7取代的;
R6為-Z-COOR8或-Z-CONR7R7;
Z為單鍵，乙烯基，-CH2-O-CH2-，由C1-4烷基、1或2個芐基、噻吩甲基或呋喃甲基任意取代的亞甲基，或-C(O)NHCHR9-，其中R9為氫、C1-4烷基、苯基、芐基、噻吩甲基或呋喃甲基;
各個R7獨立地為氫、C1-4烷基或(CH2)m苯基，其中m為0～4;
R8為氫、C1-6烷基或2-二(C1-4烷基)氨基-2-氧代乙基。
R4和R5中之一為氫或C1-6烷基較好。
本發(fā)明較好的化合物或其可藥用的鹽以式(Ⅰ)表示，其中R1為未被取代的苯基，或者是由1～3個取代基取代的苯基，取代基系選自氯、氟、三氟甲基、硝基、甲基、甲氧基、羥基、氨磺?；?sulfonamido)、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、氰基或四唑-5-基;
X為單鍵;
R2為C2-8烷基;
R3為氫、氯、氟或三氟甲基;
R4為氫或C1-4烷基;
R5為噻吩甲基、呋喃甲基、咪唑甲基，或吡啶甲基，各基團可由甲基或甲氧基任意取代;
R6為COOH、COOC1-2烷基、或CONH2。
E異構體(羧基和咪唑基的反式立體化學)一般活性較高，因此E異構體比Z異構體(順式)要好。
本發(fā)明所用的術語烷基、鏈烯基、烷氧基和炔基是指具有一定鏈長的直鏈或支鏈的碳鏈，鏈長決定于該術語前的描述符。
本發(fā)明的具體化合物包括下述化合物或其可藥用的鹽，但不限于這些化合物(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-咪唑基)甲基-2-丙烯酸，
(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲氧基-2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2，3-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-3-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正己基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧羰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，及(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-三氟甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸。
本發(fā)明還涉及包含一種藥物載體和有效量的式(Ⅰ)化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還包括拮抗血管緊張素Ⅱ受體的方法，該方法包括給需要的主體服用有效量的式(Ⅰ)化合物。服用本發(fā)明化合物產(chǎn)生抗高血壓作用的方法和治療充血性心力衰竭、青光眼和腎衰竭的方法也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明化合物通過下述方法制備，并以實例說明。試劑、保護基、咪唑與其他分子碎片上的官能度必須與所提出的化學變化相協(xié)調(diào)。合成步驟必須與咪唑及分子其他部分的官能團和保護基相適合。
起始原料2-R2X-咪唑在該技術領域內(nèi)是已知的(J.Orq.Chem.454038，1980)，或者可按已知的方法合成。例如，通過下述反應可以將咪唑轉(zhuǎn)變?yōu)?-正丁基咪唑使咪唑與原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸反應，得到1-二乙氧基原酰胺咪唑，然后再用正丁基鋰處理，得到原酰胺的2-鋰衍生物，并在合適的溶劑(如四氫呋喃(THF))中用正丁基碘進行烷基化。
下述方法尤其可用于制備其中R1為2-氯苯基，R2為正丁基，R3為氫、氯或CF3，R4為氫，R5如式(Ⅰ)中所述，R6為COOR8，R8為氫、甲基或乙基的式(Ⅰ)化合物。
按已知的方法可以將基團1-R1CH2-基結(jié)合到2-R2X-咪唑上，例如在合適的溶劑(如二甲基甲酰胺(DMF))中，在合適的酸接受劑(如烷基鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，或金屬氫化物，最好為氫化鈉)存在下，于反應溫度25～100℃(最好為50℃)，與R1-CH2鹵化物、甲磺酸酯或乙酸酯反應，例如與2-氯芐基溴反應。使生成的1-R1CH2-2-R2X咪唑在5位進行羥甲基化，例如在乙酸鈉存在下，在乙酸中與甲醛反應，得到1-R1CH2-2-R2X-5-羥甲基咪唑中間體。
另外，1-R1CH2-2-R2-5-羥甲基咪唑中間體可以由下法制備使亞氨基醚R2-C(＝NH)-O-烷基(如戊脒甲基醚)與二羥基丙酮于液氨中在壓力下進行反應，得到2-R2-5-羥甲基咪唑。使該中間體與乙酐反應，得到1-乙?；?5-乙酰氧基、甲基-2-R2-咪唑。將中間體二乙酸酯進行N-烷基化(例如用2-氯芐基三氟甲磺酸酯)，生成的1-R1CH2-2-R2-5-乙酰氧基甲基咪唑用堿的水溶液(如10%氫氧化鈉溶液)處理，得到中間體1-R1CH2-2-R2-5-羥甲基咪唑。
此外，2-R1S-咪唑類化合物可以按下法制備。于合適的溶劑(如二甲基甲酰胺)中，在堿(如三乙胺)存在下，將由1～3個取代基取代的芐基胺用氯乙酸C1-6烷基酯(如氯乙酸甲酯)進行烷基化，取代基系選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、NO2、CF3、CO2C1-6烷基、SC1-4烷基或SO2C1-4烷基。生成的烷氨基烷基酯類化合物在合適的溶劑(如二甲苯)存在下用甲酸進行N-甲?；又拱被王セ餐摩?碳甲?；?。在惰性有機溶劑(如C1-4烷基醇)中使上述中間體與酸性硫氰酸鹽(最好為硫氰酸鉀)反應，得到1-RCH2-2-巰基-5-鏈烷酸酯咪唑類化合物。在合適的堿(如碳酸鈉)存在下，于適當?shù)娜軇?如乙酸乙酯)中，使酯咪唑中游離的巰基與鹵素-R10化合物反應〔其中R10可以為C2-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-10炔基、C3-6環(huán)烷基或任意取代的(CH2)0-8Ph〕，最好與丙基溴反應。在適當?shù)娜軇?如四氫呋喃)中，于-78℃～25℃，最好低于-10℃，用合適的試劑，最好為氫化二異丁基鋁，將上述酯還原為中間體羥甲基咪唑。
將上面制得的中間體中的羥甲基用合適的試劑(如無水鉻酸-硅膠)在四氫呋喃中氧化為醛，或者最好用活化的二氧化錳在合適溶劑(如苯、甲苯，最好為二氯甲烷)中進行氧化，反應溫度為25℃～140℃，最好為25℃。使1-R1CH2，-2-R2X-咪唑-5-甲醛與合適的膦酸酯如表Ⅰ所述的膦酸酯(實例2-5)進行反應。膦酸酯可按下法制備例如在合適的堿(如氫化鈉)存在下，于適當溶劑(最好為甘醇二甲醚)中，在25℃～110℃(最好為55℃)的反應溫度下，以三烷基膦?；宜狨樵?，用合適的鹵化物、甲磺酸酯或乙酸酯進行烷基化，得到表Ⅰ所示的膦酸酯。使咪唑-5-甲醛與膦酸酯的反應在合適的堿(如金屬烷氧化物、氫化鋰，最好為氫化鈉)存在下，于適當溶劑(如乙醇、甲醇、乙醚、二噁烷、四氫呋喃或最好為甘醇二甲醚)中，反應溫度為10℃～50℃，最好為25℃的條件下進行，得到反式和順式(即(E)和(Z))的1-R1CH2-2-R2X-5-CH＝C(R5)-(COO-烷基)咪唑的可變混合物。這些異構體以硅膠層析，經(jīng)合適的溶劑系統(tǒng)(最好為己烷和乙酸乙酯混合液)洗脫，可以容易地進行分離。用堿，如氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈉，在合適的溶劑系統(tǒng)(如稀醇或二甘醇二甲醚)中，將上述酯水解成酸1-R1CH2-2-R2X-5-CH＝C(R5)COOH-咪唑。通過核磁共振(NMR)(核極化效應(NOE))以及生物活性，可以容易地確定上述酸的反式和順式結(jié)構，一般說來反式(E)異構酸比順式的活性更高。
另外，1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛可以按下法制備。使起始原料2-R2X-咪唑-5-甲醛與N-烷基化保護劑如氯甲基新戊酸酯(POM-Cl)在堿(如碳酸鉀)存在下，于適當?shù)娜軇?如二甲基甲酰胺)中，在20℃～50℃，最好在25℃進行反應，得到在咪唑母核的受阻最小的氮原子上的N-烷基化(例如得到POM衍生物)。在80℃～125℃，最好在100℃，使以上制得的醛用鹵代甲基苯類化合物(如4-溴代甲基-3-氯苯甲酸甲酯)進行N-烷基取代，將1-R1CH2-基團連結(jié)到咪唑上。咪唑環(huán)的3位氮上的保護基通過堿(例如用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液二相混合物)水解脫去，得到1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛類化合物。式(Ⅰ)化合物可以按以上方法從這些5-甲醛類化合物制得。
其中R6為COOR8，R1、R2、R3、R4和R5同式(Ⅰ)中所述，并且R8為氫，甲基或乙基的式(Ⅰ)化合物還可以按下法制備。
使起始原料2-R2X-咪唑與三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)氯化物反應，得到1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-2-R2X-咪唑。該反應在例如氫化鈉存在下，于溶劑(如二甲基甲酰胺)中進行。5-三丁基錫衍生物可以按下法制備在合適的溶劑(最好為乙醚)中，例如用丁基鋰進行鋰化，接著使該鋰咪唑衍生物與三丁基錫鹵化物(最好為三正丁基錫氯化物)于-10℃～35℃(最好在25℃)反應。使1-SEM-2-R2X-5-三丁基錫咪唑與β位上帶有離去基團(如鹵化物或三氟甲磺酰氧基)的α，β-不飽和酸酯〔如BrCR4＝C(R5)(COO烷基)〕進行偶合，反應條件是在膦配位體(如雙(二苯膦基)丙烷或三苯膦和鈀(Ⅱ)化合物)存在下，或最好在四(三苯膦)鈀(O)存在下，在用堿(如三丁胺)或不用堿情況下，溫度為50℃～150℃，最好為120℃。按上述方法制得了烯屬異構體(E)和(Z)，該異構的酯經(jīng)硅膠層析可以容易地分離。(E)和(Z)異構體的1-SEM基團可以在適當?shù)拇既軇?如甲醇或乙醇)中用酸(如鹽酸水溶液)進行水解脫去，用二叔丁基二碳酸酯將1-未取代的咪唑衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)?-叔丁氧基羰基(t-BOC)咪唑(Hoppe-Seyler′S Z.Physiol.Chem.，357，1651(1976))。在合適的堿，最好是二異丙基乙胺存在下，于適當溶劑，最好為二氯甲烷中，上述t-BOC酯可以用例如2-氯芐基-O-三氟甲磺酸酯進行烷基化和水解，得到1-〔(2-氯苯基)甲基〕-咪唑衍生物(酯)。按以上所述的方法，可以將(E)和(Z)異構體水解成酸的(E)和(Z)異構體。
式(Ⅰ)化合物還可以按下法制備。在堿(如哌啶)存在下，于適當溶劑(如甲苯)中，在80℃～110℃，最好在100℃，使上述制備的1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛與丙二酸酯的半酯、半酸衍生物(如2-羧基-3-苯基丙酸乙酯進行反應。生成的1-R1CH2-2-R2X-5-CH＝C(R5)COO-烷基-咪唑按上述堿水解方法經(jīng)水解得到相應的式(Ⅰ)酸化合物。
其中R1為2-氯苯基，R2為正丁基，R3為H、Cl或CF3，R4為甲基，R5同式(Ⅰ)中所述，R6為COOR8，其他參數(shù)同以上所述的式(Ⅰ)化合物可以按下法制備。用有機金屬衍生物或格利雅試劑(最好用甲基鋰)，于適當溶劑(如四氫呋喃)中將按以上所述制得的1-R1CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛轉(zhuǎn)變成相應的醇。用例如二氧化錳將該醇氧化，得到酮。該酮與合適的膦酸酯反應制得的烯屬酯的(E)和/或(Z)異構體可以容易地分離。按上述堿水解的方法，從該酯可以制得酸。
其中R3為H、Cl、CH2OH或CF3的式(Ⅰ)化合物還可以按下法制備。使1-R1(CH2)-2-R2X-咪唑-5-甲醛與取代的乙酯或甲酯的鋰衍生物反應。上述鋰衍生物可以這樣制備在適當溶劑(最好為四氫呋喃)中，在-78℃～-10℃，最好在-78℃，使二異丙基氨基鋰與酸酯(如ROOC-CH2-Y-(2-噻吩基))反應，生成α-鋰衍生物，然后再使其與咪唑甲醛反應。將中間體咪唑酯的β-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆撬狨セ蛞宜狨ィ瑢⒃摷谆撬狨?最好為該乙酸酯)于合適的溶劑(如甲苯)中，在50～110℃，最好在80℃與1或2個當量的1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕+-碳-7-烯一起加熱，得到式(Ⅰ)的酯化合物，如3-(咪唑-5-基)-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯。(E)異構體是主要的烯屬異構體。按上述方法，從上述酯可以得到酸。
其中R1為2-氯苯基，R2為正丁基，R3為氫、Cl、CF3或CH2OH，R4為H，R5為式(Ⅰ)中所述的雜環(huán)基或取代雜環(huán)基，R6為COOH的式(Ⅰ)化合物可以按下法制備于50℃～180℃，最好在140℃將1-R1-CH2-2-R2X-咪唑-5-甲醛與適當取代的雜環(huán)基乙酸、乙酐和碳酸鉀一起加熱，得到式(Ⅰ)不飽和的酸，如3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-R5-2-丙烯酸。反式烯屬酸是主要產(chǎn)物。
其中R6為Z-COOR8(這里Z為任意取代的亞甲基)的式(Ⅰ)化合物可以按下法制備用合適的氫化物試劑(最好為氫化二異丁基鋁)，于適當溶劑(如四氫呋喃)中，將3-(咪唑-5-基)-2-丙烯酸酯的反式或(E)異構體(上述制備的)還原，得到不飽和的醇類化合物。在適當?shù)娜軇?如四氫呋喃)中，用堿(最好為三乙胺)，使上述化合物與氯代甲酸乙酯反應，得到5-EtOOCOCH2CR5＝CR4-咪唑，使其在膦配位體〔最好為三苯膦和乙酸鈀(Ⅱ)〕存在下，于適當溶劑(最好為四氫呋喃)中，在25℃～110℃(最好在40℃)與一氧化碳反應，得到5-EtOOCCH2CR5＝CR4-咪唑。按上述堿水解的方法，可以由上述乙基酯制得相應的酸。
其中Z為-CH2COOR8，并且在該羧酸酯基的α碳原子上有另外取代基的式(Ⅰ)化合物可以按下法制備用二烷基氨基鋰，最好為二異丙基氨基鋰將5-EtOOCH2CR5＝CR4-咪唑轉(zhuǎn)變?yōu)樵擋サ匿囇苌?，然后與烷基化劑(如甲基鹵、芐基溴、雜環(huán)甲基鹵)反應，得到單烷基化的化合物或二烷基化的化合物。從該酯通過堿水解，可以得到化合物酸。
其中R6為Z-COOR8(這里Z為-CH2-O-CH2-)的式(Ⅰ)化合物可以從式(Ⅰ)丙烯酸酯還原后制備的不飽和的醇類化合物制備。使該醇與適當?shù)臍浠镌噭?如氫化鈉)于合適的溶劑(如甘醇二甲醚)中反應，接著與烷基化劑(如溴代乙酸甲酯)反應，得到5-MeOOCCH2-O-CH2CR5＝CR4-咪唑。按上述堿水解的方法，從上述酯可以制得相應的酸。
其中R6為Z-COOR8(這里Z為-C(O)NHCHR9-)的式(Ⅰ)化合物可以從式(Ⅰ)丙烯酸類化合物制備。將上述酸與適當取代的氨基酸(如甘氨酸甲酯鹽酸鹽或苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽)在形成酰胺試劑(如N-羥基琥珀酰亞胺和二環(huán)己基碳化二亞胺)和堿(如三乙胺)存在下，于合適溶劑(如四氫呋喃)中在20℃～50℃，最好在35℃反應。按上述堿水解的方法，將5-C1-4烷基-OOCCHR9NH-C(O)-CH2CR5＝CR4-咪唑轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳乃帷?br>
其中R1取代基為被羥基取代的式(Ⅰ)化合物可以應用醚鍵裂解試劑(如三溴化硼或氫溴酸)，從其中R1基團為被C1-4烷氧基取代的式(Ⅰ)化合物制備。
其中R1取代基為被羧基取代的式(Ⅰ)化合物可以應用堿性水解，例如用氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液的甲醇或乙醇溶液進行水解，或者應用酸性水解，例如用鹽酸水溶液進行水解，從其中R1基團為被CO2C1-4烷基取代的式(Ⅰ)化合物制備。
其中R1取代基為被四唑-5-基取代的式(Ⅰ)化合物可以從相應的羧基化合物制得。例如使式(Ⅰ)酸類化合物與鹵化劑(如亞硫酰氯)于適當溶劑(如苯)中進行反應，得到相應的?；u化合物。然后與濃氨水反應將該?；u轉(zhuǎn)變?yōu)椴０坊衔?。接著在乙?二甲基甲酰胺中，用草酰氯/二甲基甲酰胺使酰胺脫水，得到腈類化合物，該腈類化合物是式(Ⅰ)四唑類化合物的直接前體。使該腈與疊氮化物，最好是疊氮化鋁(由疊氮化鈉與氯化鋁就地制備)，于適當溶劑(如四氫呋喃)中反應，制得四唑類化合物。其中R6為-Z-CO2H的式(Ⅰ)化合物可以按上述堿水解的方法由上述式(Ⅰ)四唑酯類化合物制得。
按本技術領域已知的方法，與合適的有機或無機酸反應，可以制得式(Ⅰ)化合物可藥用的酸加成鹽。例如，將堿與適當?shù)臒o機酸或有機酸在水可混溶的溶劑(如乙醇)中反應，并且通過除去溶劑分離出生成的鹽，或者在與水不混溶的但酸是可溶的溶劑(如乙醚或氯仿)中反應，并且將生成的鹽直接分離出，或者通過除去溶劑分離出生成的鹽。適當?shù)乃岬牡湫蛯嵗旭R來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、二亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、羥基乙酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
其中R8為氫的式(Ⅰ)化合物的可藥用的堿加成鹽，可以按已知方法從有機堿和無機堿制得，所以堿包括無毒的堿金屬堿和堿土金屬堿，如氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀、氫氧化銨;以及無毒的有機堿，如三乙胺、丁胺、哌嗪和(三羥甲基)甲胺。
用體內(nèi)和體外試驗的方法評價式(Ⅰ)化合物拮抗血管緊張素Ⅱ的活性。在體外試驗中，用本發(fā)明化合物與125Ⅰ-血管緊張素Ⅱ競爭結(jié)合血管緊張素Ⅱ受體的能力，以及在分離的兔主動脈中拮抗血管緊張素Ⅱ的收縮反應的能力來測定其拮抗劑活性。在體內(nèi)試驗中，以本發(fā)明化合物抑制有意識大鼠的外源血管緊張素Ⅱ升壓反應的效果，以及在依賴腎素的大鼠高血壓模型中降低血壓的效果來評價其活性。
結(jié)合試驗放射配體結(jié)合測定法是以前詳細敘述(Gunther等Circ.Res.47278，(1980))的方法的改進。將特定部位的大鼠腸系膜動脈置于三羥甲氨基甲烷緩沖液中，與80PM125Ⅰ-血管緊張素Ⅱ一起并且加入或不加入血管緊張素Ⅱ拮抗劑，然后將其置于25℃保溫1小時。保溫結(jié)束迅速地過濾，吸收在濾器上結(jié)合125Ⅰ-血管緊張素Ⅱ的受體用γ計數(shù)器進行定量測定。血管緊張素Ⅱ拮抗劑的作用以IC50表示，IC50是取代全部特定結(jié)合的血管緊張素Ⅱ的50%所需要的拮抗劑的濃度。本發(fā)明化合物(E異構體)的IC50值約為0.1nM-100μM。
主動脈試驗在兔主動脈中檢查本發(fā)明化合物拮抗血管緊張素Ⅱ所引起的血管收縮的能力。從兔胸主動脈切下環(huán)狀部分，并將其懸浮在含有生理鹽水溶液的器官浴內(nèi)。將環(huán)狀部分固定在金屬支托物上，并且與力換能器相連，該換能器與記錄儀相連。記錄沒有拮抗劑存在下對血管緊張素Ⅱ的累積濃度反應曲線，并記錄與拮抗劑一起在30分鐘保溫后對血管緊張素Ⅱ的累積濃度反應曲線。用平均有效濃度按劑量比值方法計算拮抗劑離解常數(shù)KB。本發(fā)明化合物(E異構體)的KB值約為0.1nM～30μM。
有意識大鼠對血管緊張素Ⅱ升壓反應的抑制作用在大鼠體內(nèi)進行手術，插入股動脈和靜脈導管以及胃管(Gellai等Kidney Int.15419，(1979))。手術后2～3天，將大鼠置于限制籠內(nèi)，從連有壓力換能器的動脈導管連續(xù)地監(jiān)測血壓，并記錄在多種波動描記器上。按250mg/kg靜脈注射血管緊張素Ⅱ，并且將給予化合物之前和按0.1～300mg/kg劑量靜脈或口服給予化合物之后所引起的平均動脈壓的變化進行對比。用對血管緊張素Ⅱ的反應產(chǎn)生50%抑制作用所需化合物的劑量(IC50表示)來評價化合物的效果。(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸的IC50為3.60mg/kg(靜脈注射)和44.00mg/kg(口服)。
抗高血壓作用通過結(jié)扎左腎動脈引起與腎素有關的高血壓(Cangiano等J.Pharmacol.Exp.Ther.208310(1979))，以本發(fā)明化合物降低上述有意識大鼠的平均動脈壓的能力測定其抗高血壓的作用。將大鼠的腎動脈結(jié)扎，并按上述方法插入導管。腎動脈結(jié)扎后7～8天，在血漿腎素濃度達到最高時，將有意識的大鼠置于限制籠內(nèi)，并且在服用化合物之前和靜脈或口服給予化合物之后連續(xù)記錄平均動脈壓。用降低動脈壓30mmHg所需化合物的劑量(以IC30表示)來評價化合物的效果。(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸的IC30為1.80mg/kg(靜脈注射)和8.0mg/kg(口服)。
本發(fā)明化合物降低眼內(nèi)壓的效果可以按Watkins等所述的方法(J.OcularPharmacol.，1(2)161～168(1985))進行測定。
可以將式(Ⅰ)化合物配制成方便的劑型，如注射制劑，或可以將口服有效的化合物配制成口服劑型(如膠囊劑或片劑)?？梢詰霉腆w或液體藥物載體。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。同樣，載體或稀釋劑可以包括任何能延長釋放的物質(zhì)，如甘油基單硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，它們可以單獨應用，或者與蠟一起應用。固體載體應用的量可以在寬范圍內(nèi)變化，但是最好每個劑量單位為約25mg～1g。當使用液體載體時，制劑可以是糖漿劑、酏劑、乳劑、軟明膠膠囊、無菌注射液(如安瓿劑)、水懸浮劑或非水液體懸浮劑。
對于眼科局部用藥，適用的藥物組合物包括溶液劑、混懸劑、軟膏和固體植入劑。典型的可藥用的載體有例如水、水-與水可混溶的溶劑(如低級鏈烷醇)的混合液、植物油、水可溶的眼科適用的無毒聚合物(例如纖維素衍生物，如甲基纖維素)。藥物制劑還可以含有無毒的輔助物質(zhì)，如乳化劑、防腐劑、濕潤劑及增稠劑，如聚乙二醇;抗菌劑成分，如季銨類化合物;緩沖劑成分，如堿金屬氯化物;抗氧劑，如焦亞硫酸鈉;以及其他常用的成分，如脫水山梨糖醇單月桂酸酯。
此外，眼合適的媒液(例如常用的磷酸鹽緩沖劑媒液系統(tǒng))可以用作為本發(fā)明目的的載體媒介液。
藥物制劑還可以是固體植入物的形式。例如，可以應用水可溶的固體聚合物作為藥物載體。還可以應用水不可溶的固體植入物，如由乙烯乙酸乙烯酯共聚物制得的水不可溶的固體植入物。
藥物制劑可以按藥物化學家常用的方法制得，其中包括混合、制粒、壓片(當為片劑劑型時);或者包括混合、填裝、溶解配方成分的步驟(由需要而定)，得到所需的口服制劑、非經(jīng)胃腸道給藥的制劑或局部用藥的制劑。
在上述藥物劑量單位中式(Ⅰ)化合物的劑量是有效并無毒的，有效化合物選用的劑量范圍為0.01～200mg/kg，最好為1～100mg/kg。對于需產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ受體拮抗作用的病人所服用的劑量可以經(jīng)口給藥、直腸給藥、局部給藥、注射給藥，每天1～6次，或者也可以連續(xù)地輸注。人用藥的口服劑量單位含10～500mg有效化合物較好。對于非經(jīng)胃腸道給藥，最好應用低劑量。如果對病人安全和合適，那么口服給藥也可以應用較高的劑量。局部用藥的制劑含有的有效化合物的量為0.0001～0.1(w/v%)，最好為0.0001～0.01。作為應用于人眼的局部給藥的劑量單位形式，有效化合物的用量為50ng～0.05mg，最好為50ng～5μg。
本發(fā)明拮抗哺乳動物(包括人)血管緊張素Ⅱ受體的方法包括給需要產(chǎn)生該拮抗作用的主體服用有效量的的式(Ⅰ)化合物。產(chǎn)生抗高血壓作用的方法和治療充血性心力衰竭、青光眼和腎衰竭的方法，包括給需要的主體服用有效量的式(Ⅰ)化合物，以便產(chǎn)生上述作用。
預計式(Ⅰ)的等效物是另外相應的化合物，其中在式(Ⅰ)的未取代位置上有取代基取代，條件是該化合物具有式(Ⅰ)化合物的藥學效用。
以下述實例詳細敘述本發(fā)明化合物及其藥物組合物的制備方法。這些實例并不限制本發(fā)明上述定義的和下述權利要求的范圍。
實例1(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑用Curtis和Brown在J.Org.Chem.，(1980)，45，20中所述的方法，將咪唑轉(zhuǎn)變成1-二乙氧基原酰胺衍生物。咪唑(12.8g，0.19mol)和118.4g(0.8mol)原甲酸三乙酯在1g對甲苯磺酸存在下進行反應，得到20.6g(61%)1-二乙氧基原酰胺咪唑，bp為65～70℃(0.1mm)。該產(chǎn)物(24.0g，0.14mol)溶于無水四氫呋喃(250ml)中，并冷卻至-40℃，在-40℃～-35℃加入正丁基鋰(0.14mol，56.4ml5M己烷溶液)。15分鐘后在-40℃加入正丁基碘(31.1g，0.169mol)，在室溫下將反應液攪拌過夜。反應液在乙醚和0.3N鹽酸之間進行分配，用烯鹽酸重復地萃取有機層。合并的水萃取液用碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，于Kugelrohr儀上進行快速蒸餾，得到14.8g(85%)2-正丁基咪唑。
將2-正丁基咪唑(9.7g，0.078mol)溶于甲醇(50ml)中，并滴入甲醇鈉溶液(從2.31g，0.0934mol氫化鈉的甲醇(250ml)溶液得到)中。1小時后將溶液蒸發(fā)至干，鈉鹽溶于無水二甲基甲酰胺(150ml)中，加入2-氯芐基溴(16.3g，0.079mol)?；旌衔镌跉鍤庀掠?0℃加熱17小時，倒入冰水中，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。萃取液經(jīng)洗滌、干燥和濃縮，得18.5g粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得11.9g(61%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑，為油狀物。經(jīng)硅膠薄層層析，用4∶1乙酸乙酯/己烷展開，Rf值為0.59。
(ⅱ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑方法1在氬氣下，將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑(95.5g，0.384mol)、37%甲醛(500ml)、乙酸鈉(80g)和乙酸(60ml)的混合物加熱回流40小時。反應液在真空下濃縮，殘余物和500ml20%氫氧化鈉溶液一起攪拌4小時，用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)洗滌、干燥和濃縮粗產(chǎn)物(117g)經(jīng)600g硅膠快速層析，用乙酸乙酯～10%甲醇的乙酸乙酯溶液進行梯度洗脫，得8.3g起始原料，24.5g起始原料和產(chǎn)物的混合物，和44g(41%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑;mp86～88℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。進一步洗脫得到二(4，5-羥甲基)衍生物;mp138～140℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。
方法2將溶于液氨的戊脒甲基醚鹽酸鹽(250g，1.66mol)和二羥基丙酮(150g，0.83mol)的混合物于室溫下在壓力容器中靜過夜，然后于65℃在375psi(磅/平方英寸)下加熱4小時。蒸除氨，殘余物溶于甲醇(3l)中。所得漿狀物和加入的乙腈(1l)一起進行回流。趁熱將溶液傾析與固體氯化銨分離。重復該步驟，合并的乙腈萃取液用活性炭處理，趁熱過濾，濾液在真空下濃縮，得2-正丁基-5-羥甲基咪唑(253g，1.63mol，98%)，為褐色油狀物。
于-15℃將該粗制醇(253g)與乙酐(400ml)反應，然后在攪拌下使其溫熱至室溫，再另外攪拌19小時。在減壓下蒸除乙酐，殘余物溶于二氯甲烷中，有機相用5%碳酸氫鈉溶液和水洗滌。萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥、濃縮、得到323g(83%)1-乙?；?4-乙酰氧基甲基-2-正丁基咪唑。
該二乙酸酯按以下步驟進行N-烷基化。在氬氣下于-78℃將二異丙基乙胺(128ml，0.73mol)和2-氯芐醇(104g，0.72mol)的二氯甲烷(350ml)溶液在20分鐘內(nèi)加入三氟甲磺酸酐(120ml，0.71mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。于-78℃再攪拌20分鐘后，該溶液再與1-乙酰基-4-乙酰氧基甲基-2-正丁基咪唑(146g，0.61mol)的二氯甲烷(300ml)溶液反應20分鐘。于室溫下再將混合物攪拌18小時，并蒸除溶劑。殘余物2-正丁基-5-乙酰氧基甲基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑不需純化即可用于進行乙酸酯基的水解。
粗品2-正丁基-5-乙酰氧基甲基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑(250g)的甲醇(200ml)溶液與10%氫氧化鈉溶液(700ml)反應，混合物于蒸汽浴上加熱4小時。冷卻后加入二氯甲烷，分出有機相，用水洗滌、干燥、濃縮。殘余物溶于乙醚中，冷卻并加入晶種，得粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯重結(jié)晶得176g2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑，mp138～140℃。該物質(zhì)在各方面與按方法1制備的產(chǎn)物均一致。
(ⅲ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑(5.4g，0.0194mol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液加到活化的二氧化錳(27g)在二氯甲烷(325ml)的懸浮液中。懸浮液于室溫攪拌17小時。濾出固體，濾液經(jīng)濃縮并經(jīng)硅膠快速層析，用6∶4己烷/乙酸乙酯洗脫，得4.16g(78%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛，為油狀物。NMR和IR與結(jié)構相符。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸方法A(a)3-(2-噻吩基)-2-膦?；崛柞ビ?-噻吩甲醇(2.28g，0.02mol)在四氯化碳(25ml)中的溶液中加入三苯膦(6.81g，0.026mol)，并將該溶液回流3小時。將冷卻的反應混合物用己烷(60ml)稀釋、冷凍并過濾。濃縮后的濾液(4.6g)在硅膠上用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脫進行快速層析，得到了2-氯甲基噻吩油狀物(1.52g，57%)。
在氬氣下，于氫化鈉(0.271g，11.3mmol)在無水甘醇二甲醚(40ml)中的懸浮液中滴加在甘醇二甲醚(5ml)中的膦?；宜崛柞?1.87g，10.3mmol)。將所得混合物于室溫下攪拌1.5小時。然后加入2-氯甲基噻吩(1.5g，11.3mmol)，再將混合物于65℃攪拌18小時。使反應物在水和乙酸乙酯之間分配，有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后得到油狀物1.9g。在硅膠上用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫進行層析，得到800mg(28%)3-(2-噻吩基)-2-膦?；崛柞?。
(b)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯在氬氣氣氛下，于氫化鈉(69mg，2.87mmol)在甘醇二甲醚(5ml)中的懸浮液中滴加3-(2-噻吩基)-2-膦酰基丙酸三甲酯在甘醇二甲醚(3ml)中的溶液。氣體放出減少后，將混合物加熱至50℃15分鐘。加入2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(0.53g，1.92mmol)在甘醇二甲醚(3ml)中的溶液，再將混合物在60-65℃攪拌5小時。使冷卻后的反應物在水和乙酸乙酯之間分配，有機層用水洗滌、干燥、濃縮，然后在硅膠上進行閃式層析，得到336mg(41%)油狀(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯，其NMR譜與該烯的反式或E異構體形式完全一致。
(c)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸用10%的氫氧化鈉溶液(4ml)處理(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯(336mg，0.783mmol)在乙醇(10ml)中的溶液，然后將該溶液在25℃攪拌3小時。調(diào)pH值至5，固體沉出。將該混合物用水洗滌、冷卻并過濾，得到309g固體。用乙酸乙酯結(jié)晶，得到195mg(60%)(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)-甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸;mp177-179℃。
方法B(a)3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(2-噻吩基)甲基丙酸甲酯在氬氣下，于維持在-78℃的二異丙胺(1.96g，0.0194mol)在無水四氫呋喃(40ml)中的溶液中加入正丁基鋰(7.3ml，0.0183mol，2.5M甲苯溶液)，將該混合物攪拌10分鐘。然后，加入在四氫呋喃(2ml)中的3-(2-噻吩基)丙酸甲酯(2.83g，0.0166mol)，再將混合物在-78℃攪拌30分鐘。加入2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(3g，0.0111mol)在四氫呋喃(4ml)中的溶液，將所得混合物在-78℃攪拌30分鐘。使反應物在飽和氯化銨水溶液和乙醚之間進行分配，有機提取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到6.67g粗產(chǎn)物。在70g硅膠上用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫進行快速層析，得到4.03g(81%)3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(2-噻吩基)甲基丙酸甲酯。
(b)3-乙酰氧基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基丙酸甲酯用4-二甲氨基吡啶(0.386g，3.16mmol)處理3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(2-噻吩基)甲基丙酸甲酯(4.03g，9.02mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。然后在攪拌下于混合物中滴加乙酸酐(8.5ml，9.02mmol)。將該混合物攪拌18小時，加入水(35ml)，再攪拌1小時，然后用乙醚和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。醚層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到油狀標題3-乙酰氧基衍生物(4.37g，99%)。
(c)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙酸甲酯用1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一-7-烯(DBU)(3.2ml，21.4mmol)處理3-乙酰氧基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基丙酸甲酯(4.36g，8.92mmol)在無水甲苯(80ml)中的混合物。將所得溶液在氬氣下于80℃加熱3小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物與乙醚一起研制，并加入活性炭。過濾后，濃縮濾液，得到6.29g油狀物。在硅膠上用65∶35己烷/乙酸乙酯洗脫層析，得到2.89g(76%)(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯，其NMR譜和TLC(50%乙酸乙酯/己烷，硅膠)與方法A制備的產(chǎn)物相同。
(d)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按方法A(ⅲ)對上述酯(2.88g，6.71mmol)進行堿水解，得到2.59g(93%)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸;mp175-177℃，該產(chǎn)物與從方法A所得產(chǎn)物相同。
實例2～5按實例1(方法A)所述方法，由2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛制備鏈烯酸的其他實例列在表Ⅰ中，試劑和產(chǎn)物均列于表Ⅰ中。
實例6(E和Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸方法A在氬氣下向氫化鈉(0.02mol)的甘醇二甲醚(30ml)懸浮液中滴加三甲基3-(5-甲基-2-呋喃基)-2-膦?；狨?0.02mol)。1小時后于室溫下加入2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(0.0137mol)，混合物于40℃攪拌1小時，用冰水將反應液驟冷，產(chǎn)物萃取到乙醚中，蒸發(fā)溶劑，得到(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸甲酯。將(E)酯溶于乙醇(4ml)中，并加入10%氫氧化鈉溶液(0.5ml)。在氬氣下于25℃將溶液攪拌17小時，加入10%鹽酸溶液使pH為3.5，濾出白色固體，用水洗滌并于40℃真空干燥，得E-3-〔2-正丁基-1-｛2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸。
方法B(ⅰ)2-正丁基-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑在氬氣下于25℃將用己烷洗滌過的80%氫化鈉(1.45g，0.0483mol)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液滴加到2-正丁基咪唑(5.45g，0.0439mol)的二甲基甲酰胺(14ml)溶液中進行反應，反應液再另外攪拌1小時，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)(7.68g，0.0461mol)，混合物于室溫下攪拌18小時，隨后在冰水和乙酸乙酯之間進行分配。有機溶液經(jīng)洗滌、干燥和濃縮后通過硅膠層析，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到10.8g(96%)2-正丁基-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑。
(ⅱ)2-正丁基-5-三丁基錫-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑在氬氣下于室溫將正丁基鋰(0.0255mol，10.2ml，2.5M己烷溶液)滴加到2-正丁基-1-SEM咪唑(以上制得)(6.37g，0.025mol)的乙醚(125ml)溶液中。再另外攪拌45分鐘后滴加氯化三丁基錫(8.83g，7.4ml，0.026mol)。將懸浮液攪拌過夜，加入飽和氯化銨溶液并分出乙醚層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅膠層析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到11.3g(83%)2-正丁基-5-三丁基錫-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑。
(ⅲ)(E和a)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸乙酯向正丁基-5-三丁基錫-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑(11.3g，0.0208mol)的間二甲苯(150ml)溶液中加入乙基3-溴代-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸酯(0.0233mol)，隨后再加入四(三苯膦)-鈀(O)(0.416mmol)。在氬氣下于120℃將反應混合物加熱18小時。經(jīng)冷卻的混合物用水、10%氫氧化銨溶液和鹽水洗滌。溶液用活性炭和硫酸鈉處理，過濾，濃縮并經(jīng)硅膠層析，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得(Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸酯。
(ⅳ)(E和Z)-3-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸乙酯將(Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸乙酯(1.24g，3.52mmol)的乙醇(10ml)溶液和5N鹽酸溶液(20ml)于60℃加熱3.5小時。經(jīng)冷卻的反應液用10%氫氧化鈉溶液堿化，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，經(jīng)干燥和濃縮。將殘留物溶于甲醇(15ml)和三乙胺(1.5ml，10.6mmol)中，加入二叔丁基二碳酸酯(2.3g，10.5mmol)，混合物在室溫下攪拌18小時?；旌衔镌谡婵障聺饪s并經(jīng)硅膠層析，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得(Z)-3-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸乙酯，為油狀物。用制備(Z)-異構體相同的方法制得(E)-異構體。
(ⅴ)(E和Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸乙酯在氬氣和攪拌下，向保持在-75℃的三氟甲烷磺酸酐(387mg，1.37mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入2-氯芐醇(196mg，1.37mmol)和二異丙基乙胺(177mg，1.37mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。在-75℃攪拌20分鐘后，滴加(Z)-3-〔2-正丁基-1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸乙酯的二氯甲烷(2ml)溶液，在10分鐘內(nèi)滴加完畢，并將混合物于25℃攪拌過夜。在攪拌下加入5%碳酸氫鈉溶液，分層，洗滌和干燥。將反應混合物蒸發(fā)至干，殘余物和1∶1己烷/乙酸乙酯一起研制，濾去固體，濃縮濾液并經(jīng)硅膠層析，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物。用制備(Z)異構體相同的方法制得標題化合物(E)-異構體。
(ⅵ)(Z)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸按實例6方法A的步驟，由相應乙酯的堿性水解制備本標題化合物。
實例7(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3-噻吩基)甲基-2-丁烯酸(ⅰ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-(α-羥基)乙基-1H-咪唑在氬氣下將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(實例1(ⅲ)(1.1g，3.97mmol)溶于無水四氫呋喃(15ml)中，冷卻至-78℃，滴加甲基鋰溶液(3.64ml，1.2M乙醚溶液，4.57mmol)。將混合物攪拌1.5小時，用氯化銨溶液驟冷，并使其溫熱至室溫，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)洗滌、干燥、濃縮的產(chǎn)物通過硅膠快速層析，用乙酸乙酯洗脫，得1.07g(92%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-(α-羥基)乙基-1H-咪唑。
(ⅱ)〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕甲基酮將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-(α-羥基)乙基-1H-咪唑(1.07g，3.65mmol)、活化的二氧化錳(6g)和甲苯(75ml)的混合物在輕微真空下用帶有迪安-斯達克分水器的裝置于90～100℃加熱17小時。無機物經(jīng)過濾，濃縮的濾液用硅膠柱快速層析，產(chǎn)物用3∶7己烷/乙酸乙酯洗脫，得0.628g(59%)〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕甲基酮。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3-噻吩基)-甲基-2-丁烯酸甲酯向無水乙醇(3ml)中加入新切割的金屬鈉(55mg)。然后加入三甲基3-(3-噻吩基)-2-膦酰基丙酸酯(2.16mmol)和〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕甲基酮(0.628g，2.16mmol)，混合物于70℃攪拌17小時。反應液經(jīng)濃縮，在乙酸乙酯和水之間進行分配，有機層用水洗滌，干燥，濃縮并層析，得標題化合物。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3-噻吩基)-甲基-2-丁烯酸按實例1(方法A，ⅲ)的方法，用(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3-噻吩基)-甲基-2-丁烯酸甲酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-2-(噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯制備標題化合物。
實例8(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-6-氟苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑?qū)?-正丁基咪唑(3.75g，0.03mol)的無水二甲基甲酰胺(4ml)溶液加到氫化鈉(0.95g)的二甲基甲酰胺(18ml)溶液中。待逸出的氣體減少后，在氬氣下將混合物攪拌1小時，加入2-氯-6-氟芐基氯(5.5g，0.031mol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液，產(chǎn)生放熱。在室溫下混合物攪拌17小時，用冰水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)洗滌、干燥、濃縮，得7.63g(94%)標題化合物，其NMR與結(jié)構相符。該物質(zhì)不需要進一步純化即可使用。
(ⅱ)2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛應用實例1(ⅱ～ⅲ)的方法，用7.63g2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑粗制品和按比例量的其他試劑制得2.8g2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑，經(jīng)硅膠層析，用3%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，mp106～108℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。該物質(zhì)用二氧化錳氧化，并按上述方法處理，得0.88g(63%)2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛，mp88～90℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-6-氟苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸應用實例1(方法A)的方法，將2-正丁基-1-(2-氯-6-氟苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛、三甲基3-(2-噻吩基)-2-膦?；狨?、氫化鈉和甘醇二甲醚在60℃保持1小時，經(jīng)硅膠層析，用50%己烷的乙酸乙酯溶液洗脫，得到(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-6-氟苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯和相應的順式或(Z)-異構體。將(E)-異構體進行水解得到(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-6-氟苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸。
實例9(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)-2-丙烯酸將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(2mmol)、2-噻吩基乙酸(2.3mmol)、碳酸鉀(0.91mmol和乙酐(1ml)的混合物逐漸加熱至140℃，并在該溫度保持6小時。冷卻的反應液用水稀釋，分出固體，加乙醚研磨數(shù)次，固體結(jié)晶后得到標題化合物。
實例10(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-呋喃基)-2-丙烯酸按實例9的方法，用2-呋喃基乙酸代替2-噻吩基乙酸制備本化合物。
實例11(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-庚烯酸(ⅰ)3-三氟甲磺酰氧基-2-庚烯酸乙酯在氬氣下將3-酮庚酸乙酯(2.07g，12mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)中，加入氫化鈉(357mg，14.4mmol)。30分鐘后在室溫下加入固體N-苯基三氟甲磺酰胺(Tetra.Letters，(1983)，24，979)(4.97g，13.8mmol)。反應液攪拌2小時，用乙醚/水稀釋，經(jīng)層析，用5∶95乙醚/己烷洗脫，按常法處理得到3.45g(94%)3-三氟甲磺酰氧基-2-庚烯酸乙酯(ⅱ)(E)-(3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-庚烯酸乙酯將2-正丁基-5-三丁基錫-1-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑(實例6，方法B(ⅱ))(3.63mmol)和3-三氟甲磺酰氧基-2-(2-噻吩基)甲基-2-庚烯酸乙酯(3.62mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液加到由氯化鋰(11.1mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.076mmol)和四氫呋喃(10ml)組成的混合物中。在氬氣下反應液加熱回流5小時，冷卻，用乙醚稀釋，乙醚層用水、10%氫氧化銨溶液和鹽水洗滌。萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用己烷的乙酸乙酯溶液進行梯度洗脫，得標題化合物。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-庚烯酸乙酯按實例6方法B(ⅳ，ⅴ)的步驟，用(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-庚烯酸乙酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-庚酸乙酯，得到標題化合物。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-庚烯酸將上述制備的乙基酯溶于乙醇中，加入10%氫氧化鈉溶液。在數(shù)小時內(nèi)以遞增的速度加入另外的1ml堿，混合物在室溫下攪拌過夜。冷卻的反應液用稀鹽酸溶液酸化至pH5，用二氯甲烷萃取，所得的殘余物和乙醚/己烷一起研制，得到標題化合物。
實例12(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(3-噻吩基)-2-丁烯酸(ⅰ)4-(3-噻吩基)-3-三氟甲磺酰氧基-2-丁烯酸乙酯按實例11(ⅰ)的方法，用4-(3-噻吩基)-3-酮丁酸乙酯代替3-酮庚酸乙酯，制得標題化合物。
(ⅱ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(3-噻吩基)-2-丁烯酸乙酯向2-正丁基-1-SEM-咪唑(實例6，方法B(ⅰ))(5.32mmol)的乙醚(16ml)溶液中以緩慢的速度加入正丁基鋰的己烷(6.5mmol)溶液。于25℃再攪拌1小時后，依次加入氯化鋅乙醚溶液(6.5ml，1.0M的溶液)和四氫呋喃(15ml)。另外攪拌75分鐘后，在氬氣下將該氯化鋅咪唑加合物溶液轉(zhuǎn)移到4-(3-噻吩基)-3-三氟甲磺酰氧基丁烯酸乙酯(6.41mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(317mg)的四氫呋喃(30ml)溶液中。反應混合物于25℃攪拌20小時，并按實例12(ⅱ)方法處理，得(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(3-噻吩基)-2-丁烯酸乙酯。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(3-噻吩基)-2-丁烯酸乙酯按實例6方法B(ⅳ，ⅴ)的步驟，用(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(3-噻吩基)-2-丁烯酸乙酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸乙酯制備標題化合物。標題化合物為油狀物。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(3-噻吩基)-2-丁烯酸將上述乙基酯(520mg)溶于乙醇(5ml)和5N鹽酸溶液(40ml)中，溶液于100℃緩慢地加熱并蒸除乙醇。于100℃加熱6小時后，反應液經(jīng)冷卻，收集白色沉淀，空氣干燥，然后與乙醚/甲醇一起研制，得(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(3-噻吩基)-2-丁烯酸鹽酸鹽。
實例13(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-3-丁烯酸(ⅰ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯醇在氬氣下將氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(3.30mmol，2.2ml，1.5M)滴加到保持在-78℃的(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸甲酯(實例6，方法A)(1.5mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中。使混合物溫熱至室溫并再攪拌17小時。過量的還原劑用甲醇和水使其失活，加入稀乙酸和二氯甲烷，有機層用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥和濃縮，得到標題化合物。
(ⅱ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯基碳酸乙酯在氬氣下向冷卻至0℃的由(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯醇(6.86mmol)、二氯甲烷(20ml)和三乙胺(1.25ml，12.4mmol)組成的溶液中滴加氯代甲酸乙酯(1.34g，1.18ml，12mmol)。然后反應液于室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯，過濾沉淀，濾液經(jīng)濃縮并通過硅膠快速層析，用3∶7己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物。
(ⅲ)(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-3-丁烯酸乙酯在一氧化碳氣氛下(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-2-丙烯基碳酸乙酯(3.77mmol)的四氫呋喃(12ml)溶液與三苯膦(0.188mmol)和二乙酸鈀反應，混合物于40℃加熱2 1/2 小時。反應混合物經(jīng)濃縮并通過硅膠快速層析，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物。
(ⅳ)(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-3-丁烯酸按實例1方法A(ⅲ)的方法，用上述制備的乙基酯代替(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯制備標題化合物。
實例14(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-和-2，2-二甲基-3-(2-噻吩基)甲基-3-丁烯酸(ⅰ)(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-3-(2-噻吩基)甲基-3-丁烯酸乙酯將二異丙基氨基鋰(0.85mmol，1M四氫呋喃溶液)在氬氣下冷卻至-78℃，加入(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-(2-噻吩基)甲基)-3-丁烯酸乙酯(0.709mmol，如實例13那樣用(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯(實例1)制備)在四氫呋喃(5ml)中的溶液。10分鐘后，加入碘甲烷(0.71mmol)。然后將混合物在室溫下攪拌過夜，用10%氯化銨稀釋。用乙酸乙酯提取。將干燥并濃縮后的產(chǎn)物在硅膠上用6∶4己烷/乙酸乙酯洗脫層析，得到標題化合物。
(ⅱ)(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-甲基-3-(2-噻吩基)甲基-3-丁烯酸將上述制得的乙酯的乙醇溶液與10%氫氧化鈉溶液一起加熱至回流維持2小時。蒸發(fā)乙醇，加入水，水層用乙醚提取。用稀鹽酸溶液酸化水層至pH1，用乙酸乙酯提取，干燥并濃縮后得到固體。與乙醚一起研制后，得到標題化合物的鹽酸鹽。
(ⅲ)(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2，2-二甲基-3-(2-噻吩基基)甲基-3-丁烯酸該化合物按實例14(ⅰ，ⅱ)步驟用2當量的碘甲烷制備實例15(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-3-(2-噻吩基)甲基-3-丁烯酸該化合物按實例14(ⅰ，ⅱ)的步驟用少于1當量的2-氯甲基噻吩代替碘甲烷來制備。
實例16(E)-4-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-芐基-3-(2-噻吩基)甲基-3-丁烯酸按實例14(ⅰ，ⅱ)的方法，但用少于1當量的芐基溴在較稀溶劑的條件下制備標題化合物。
實施例17(E，E)-5-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(2-噻吩基)甲基-2，4-戊二烯酸(ⅰ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯醇在氬氣下和-78℃時，于實例1中制備的(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯(2.60g，6.06mmol)在35ml四氫呋喃中的溶液中加入氫化二異丁基鋰的溶液(1.5M，8.9ml，13.3mmol)。加完后，將反應混合物溫熱至室溫，同時繼續(xù)攪拌1小時。先慢慢加入甲醇、接著加入冰乙酸然后加入4滴10%的鹽酸水溶液對反應物進行處理。加入水(10ml)并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。于混合物中加入40ml水后，用乙酸乙酯(3×75ml)提取產(chǎn)物。合并的提取液用無水硫酸鎂干燥后，真空下除去溶劑。殘留物與乙醚一起研制。濾出產(chǎn)生的固體，得到1.72g(71%)產(chǎn)物;mp114-115℃。
(ⅱ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙醛于8.0g二氧化錳在80ml苯中的懸浮液中加入(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯醇(1.61g，4.02mmol)。將反應物劇烈攪拌0.5小時。濾出固體物，用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液至近干，然后將殘留物與己烷一起研制。濾出產(chǎn)生的固體，得到0.669g產(chǎn)物;mp163.5-164.6℃。
將濾餅與乙酸乙酯一起加熱10分鐘，然后濾出固體。將濾液在冰水中冷卻，濾出產(chǎn)生的固體，得到0.712g另一批產(chǎn)物;mp163.5-164.5℃。
(ⅲ)(E，E)-5-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(2-噻吩基)甲基-2，4-戊二烯酸乙酯于(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙醛在8ml甲苯中的懸浮液中加入(乙氧羰基甲基)三苯基正膦。將反應物在40℃加熱過夜，冷卻至室溫后，濾出固體物，得到0.181mg粗產(chǎn)物。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(6∶4)洗脫層析，得到0.2345g(50%)油狀標題化合物。
(ⅳ)(E，E)-5-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-4-(2-噻吩基)甲基-2，4-戊二烯酸該標題化合物按實例1(ⅳ)方法A(O)的步驟用上述制備的乙酯制備，其鹽酸鹽mp191-192.5℃。
或者，在中和之前，直接從反應混合物中分離該酸的鈉鹽。將粗堿性反應液加到用水平衡的反相閃式柱中。用水(3倍空體積)從柱中洗脫無機物，然后用50∶50乙腈/水洗脫產(chǎn)物。真空下除去乙腈，然后冷凍干燥得到所需的鈉鹽。
實例18(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，2-(N，N-二乙氨基)-2-氧代乙基酯將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(實例1)(5mmol)的無水二甲基甲酰胺(10ml)的溶液與2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(5.51mmol)反應。然后與粉末狀碳酸鉀反應。該混合物于70℃加熱7小時，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌，干燥，濃縮，產(chǎn)物固化，與乙醚/己烷一起研制后得到標題的酯。
實例19(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-羥甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛將2-正丁基-1-(2-氧苯基)甲基-4，5-二(羥基)甲基-1H-咪唑(實例1(ⅱ)(310mg，1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液與4-二甲氨基吡啶(5.2mg)，三乙胺(1.5mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(192mg，1.24mmol)反應?；旌衔镉?5℃攪拌20小時，用水稀釋，有機層用水充分洗滌，干燥，濃縮，并經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/甲醇梯度洗脫，得127mg(24%)二(4，5-叔丁基二甲基甲硅烷基)醚和252mg(59%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-羥甲基-1H-咪唑。按實例1(ⅲ)所述方法，用二氧化錳將上述單醚(252mg)氧化成5-甲醛，得170mg2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛，為油狀物。
(ⅱ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯向四氫呋喃(80ml)中加入正丁基鋰(15.5mmol，己烷溶液)，然后在氬氣下于-78℃加入二異丙基胺(2.4ml，17.1mmol)。在5～6分鐘內(nèi)將3-(2-噻吩基)丙酸甲酯(15.3mmol)加入，混合物于-78℃再攪拌30分鐘。將2-正丁基-1-(2-氯苯基甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(10.2mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液經(jīng)插管加入，將反應混合物攪拌15分鐘。反應液在飽和氯化銨和乙醚之間進行分配，乙醚層用水洗滌，干燥和濃縮，得粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用20～50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到β-羥基酯產(chǎn)物的異構體混合物。該混合物(8.54mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液與4-二甲氨基吡啶(3mmol)反應，隨后與乙酐(84mmol)反應，溶液于室溫下攪拌5小時。將反應液倒入水中，攪拌20分鐘，產(chǎn)物萃取到乙醚中。乙醚萃取液用稀鹽酸溶液、水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經(jīng)干燥、濃縮的β-乙酰氧基酯產(chǎn)物的混合物直接應用于消去反應。向(4.5mmol)β-乙酰氧基酯產(chǎn)物的甲苯(60ml)溶液中加入(10.9mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-十一碳-7-烯(DBU)，混合物于90℃加熱24小時。將反應液濃縮至10ml，用乙醚稀釋，通過14×3cm硅膠柱快速過濾，用乙醚洗滌，得到烯屬產(chǎn)物粗品，經(jīng)硅膠柱層析，用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到純的(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯。用DBU消去乙酸酯，主要得到反式(E)異構體。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-羥甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸以6小時間隔向(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯(0.287mmol)的無水乙醇(3ml)溶液中分批加入10%氫氧化鈉溶液(3×1ml)進行處理。于25℃攪拌過夜后，將反應液加熱至50℃并保持4小時，然后真空濃縮。殘余產(chǎn)物溶于水中，酸化至pH5～6，并用二氯甲烷萃取。經(jīng)分離，干燥，濃縮，產(chǎn)物與甲醇/乙醚一起研制，得到標題化合物。
實例20(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(4-吡啶基)甲基丙酸甲酯在氬氣下，于維持在-78℃的二異丙基胺(3.58ml，25.6mmol)在無水四氫呋喃(50ml)中的溶液中加入正丁基鋰(10.2ml，25.6mmol，2.5M甲苯溶液)，并將反應混合物攪拌10分鐘。然后，加入在四氫呋喃(40ml)中的3-(4-吡啶基丙酸甲酯(4.22g，25.6mmol)(其制備方法是先由4-吡啶甲醛與膦?；宜崛柞ピ跉浠c存在下在乙二醇二甲醚中反應，然后在乙酸乙酯溶液(98%)中用10%Pd/C在3個大氣壓氫壓下催化還原雙鍵，從而得到飽和酯)，并將該混合物于-78℃攪拌30分鐘。加入2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛(5.9g，21.3mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，并在-78℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應物在飽和氯化銨溶液和乙醚之間分配，有機提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮后在硅膠上用5%甲醇乙酸乙酯溶液洗脫進行快速層析，得到3.32g(30%)3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(4-吡啶基)甲基丙酸甲酯。在硅膠上用5%甲醇乙酸乙酯溶液展開進行TLC，表明為均一產(chǎn)物，Rf＝0.79。
(ⅱ)3-乙酰氧基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)丙酸甲酯將3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(4-吡啶基)甲基丙酸甲酯(3.32g，7.5mmol)、二氯甲烷(50ml)、4-二甲氨基吡啶(150mg，1.3mmol)和乙酸酐(7.1ml，75mmol)的溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時。加入水(5ml)，將該混合物攪拌2小時，然后用二氯甲烷和5%碳酸氫鈉溶液稀釋。有機相用5%碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到4g粗標題化合物。在硅膠上用5%甲醇乙酸乙酯溶液展開進行TLC，表明基本上為一個點。Rf為0.86。沒有檢測到原料。該物質(zhì)不進行進一步純化。
(ⅲ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸甲酯在氬氣下，將3-乙酰氧基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)丙烯酸甲酯(7.5mmol)、甲苯(50ml)和1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-十一-7-烯(DBU)(3.4ml，22.5mmol)的混合物在90℃下加熱18小時。將冷卻的混合物用乙醚稀釋，用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到3.1g(97%)標題化合物。NMR譜表明反式或E異構體為主要產(chǎn)物。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸用10%的氫氧化鈉溶液處理(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸甲酯(3.1g，7.3mmol)在乙醇(16ml)中的溶液，并將該混合物于25℃攪拌18小時。真空下濃縮該溶液。加入水，將pH值調(diào)至6.5，濾出產(chǎn)生的固體，用水洗滌，用甲醇/乙醚結(jié)晶，得到0.48g(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸;mp178-182℃(分解)。
實施例21-26表Ⅱ中列出了由實例20(ⅰ-ⅳ)中所述的方法制備的鏈烯酸的其它實例。原料和產(chǎn)物示于表Ⅱ中。
實例27用下述化合物代替3-(4-吡啶基)丙酸甲酯重復實例20(ⅰ-ⅳ)的步驟3-(4-噻唑基)丙酸甲酯，3-(1，2，3，4-四唑-5-基)丙酸甲酯，以及3-(1-甲苯磺酰基吡唑-3-基)丙酸甲酯;
得到了3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-噻唑基)甲基-2-丙烯酸，3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(1，2，3，4-四唑-5-基)甲基-2-丙烯酸，以及3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(3-吡唑基)甲基-2-丙烯酸。
實例28(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氟-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸在攪拌和冰/丙酮浴冷卻下，于戊腈(31.8g，40.0ml，0.383mol)在甲醇(13.47g，17ml，0.421mol)中的溶液中鼓入無水氯化氫(20.5g，0.562mol)。蓋緊反應容器，然后在10℃下儲存過夜。于在氬氣下的10℃的該混合物中加入100ml叔丁基甲基醚。一旦形成自由流動的結(jié)晶混合物，就收集固體，并用400ml叔丁基甲基醚洗滌。將該固體直接置于真空干燥器中用P2O5和氫氧化鈉干燥，得到55.50g(96%)戊脒甲基醚鹽酸鹽;mp103-105℃。
接尊進行W.Lwosski，Synthesis，263(1971)中的步驟。于在冰浴中冷卻的戊脒甲基醚鹽酸鹽(37.91g，0.25mol)和50%氨基氰水溶液(13.53g，25ml，0.322mol)的混合物中分批加入無水磷酸二鈉(12.01g，0.0846mol)，加完后，撤出冰浴，油狀物和固體開始從溶液中析出。繼續(xù)攪拌30分鐘后，將油狀物從固體中傾出。使固體在水和乙醚之間分配，將油狀物溶于乙醚中，合并有機提取液后用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。真空下蒸除溶劑，得到33.06g(94%)戊脒腈甲基醚。
于上述制備的脒甲基醚(33.06g，0.236mol)在225ml的無水乙醇中的溶液中一次加入2-氯芐基胺(33.39g，0.236mol)。將反應物于室溫下攪拌2小時，然后真空下除去溶劑，得到55.4g(94%)固體，其NMR譜表明沒有甲基醚官能度。
用下述方法對二級胺烷基化。在氬氣和60℃下將上述制備的產(chǎn)物(35.0g，0.14mol)和碳酸鉀(67.72g，0.49mol)在200ml二甲基甲酰胺中的混合物攪拌15分鐘。用10分鐘于該混合物中加入溴乙酸乙酯(24.56g，0.143mol)。加完后，將反應溫度升至75-80℃。30分鐘后，過濾反應混合物。真空下濃縮濾液。使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機提取液用水(5X)和飽和氯化鈉溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥，然后真空下除去溶劑。粗產(chǎn)物在硅膠上用乙酸乙酯/己烷洗脫層析，得到37.15g(79%)油狀物。
按下述方法制備2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氨基-5-乙氧羰基咪唑。在氬氣下將金屬鈉(2.54g，0.110克原子)溶于無水乙醇中。用15分鐘時間于該溶液中加入上述制備的產(chǎn)物(37.07g，0.110mol)在175ml無水乙醇中的溶液。加完后，將反應混合物于室溫下攪拌1小時。收集產(chǎn)生的固體，用水洗滌，空氣干燥，得到25g產(chǎn)物;mp120-121℃。
用K.L.Kirk和L.J.Cohen，JACS，95(14′)，4619(1973)的方法對4-氨基產(chǎn)物進行氟化。于在石英燒瓶中的2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氨基-5-乙氧羰基咪唑(10.75g，0.032mol)中加入氟硼酸(48%，150ml)。將產(chǎn)生的固體物進行聲處理并劇烈攪拌以形成懸浮體。將該懸浮體冷卻至0℃，然后慢慢加入在5ml水中的亞硝酸鈉(2.80g，0.0406mol)。撤去冰浴，將反應混合物在循環(huán)水冷卻下用置于石英浸入式井中的450瓦汞蒸汽燈照射20小時。將反應混合物冷卻至-20℃，用50%氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH6.4。將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯(3X)中，合并的提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機提取液用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到8.43g粗產(chǎn)物，在硅膠上用氯仿洗脫層析，得到4.31g2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氟-5-乙氧羰基咪唑。
按實例17(ⅰ和ⅱ)的步驟，將該乙氧羰基化合物轉(zhuǎn)化成相應的5-甲?；苌?。
按照實例20(ⅰ-ⅳ)的方法，用3-(2-噻吩基)丙酸甲酯代替3-(4-吡啶基)丙酸甲酯，將2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氟-5-甲?；溥蜣D(zhuǎn)化成E-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氟-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸;mp126-127℃。
實例29(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-溴-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例28的方法，用相應的4-溴起始原料(按美國專利4，340，598所述方法制備)制備標題化合物。
實例30(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例20的方法，用2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-4-三氟乙基-1H-咪唑-5-甲醛(由相應的4-溴化合物與三氟甲基碘和銅反應制得)制備標題化合物。
實例31按實例1的方法，用以下物質(zhì)代替2-氯芐基溴，2-甲基芐基溴，4-甲氧基芐基溴，和4-苯基芐基溴;
并用實例1的膦?；狨ィ?MeO)2P(O)CH(CH2-2-噻吩基)-COOMe，制得以下產(chǎn)物(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，和(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-苯基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸。
實例32下述的丙酸甲酯按實例31所述的方法制備(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯。
在室溫下在二氯甲烷中用三溴化硼處理該化合物6小時，然后使反應混合物凝縮，用乙酸乙酯和水的混合物處理，乙酸乙酯層用水洗滌后，蒸發(fā)得到(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(4-羥基苯基)甲基〕-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸。
實例33(E)-3-〔2-(1-丁烯基)-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛和N-溴代琥珀酰亞胺在四氯化碳中的混合物用光照射，得到2-(1-溴丁基)咪唑，該產(chǎn)物與1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-1-烯的四氫呋喃溶液反應脫去溴化氫，得到2-(1-丁烯基)-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛。
按實例1的方法，用上面制得的中間體和實例1的3-(2-噻吩基)丙酸酯制備標題化合物。mp224-226℃。
實例34(E)-3-〔2-苯基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1(ⅱ)方法2的步驟，用芐脒甲基醚代替戊脒甲基醚，制得2-苯基-5-羥甲基咪唑，并將其轉(zhuǎn)變成2-苯基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑。按實例1(ⅲ)的方法用二氧化錳將5-羥甲基氧化。按實例21的方法用上述得到的2-苯基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-甲醛與3-(2-噻吩基)丙酸甲酯反應，制得標題化合物。
實例35按實例34的方法，用以下脒甲基醚C10H21C＝NH(OCH3)和C3H5C＝NH(OCH3)，得到如下產(chǎn)物(E)-3-〔2-癸基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸和(E)-3-〔2-乙基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸。-5-羥甲基咪唑。將咪唑化合物(51.1g)和二氧化錳(20.3g)的甲苯(200ml)溶液加熱回流，使羥甲基氧化，得到1-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2-正丁基咪唑-5-甲醛。
將二異丙基胺(0.563g)置于5ml四氫呋喃中，在-78℃加入2ml2.5M正丁基鋰的己烷溶液。將混合物攪拌15分鐘，加入3-(2-噻吩基)丙烯酸甲酯(0.89g)在3ml四氫呋喃中的溶液。20分鐘后加入1.04g1-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2-正丁基咪唑-5-甲醛在3ml四氫呋喃中的溶液，混合物于-78℃攪拌30分鐘?；旌衔锏谷?0ml飽和氯化銨水溶液中，用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮并經(jīng)硅膠層析。用70%乙酸乙酯-30%己烷溶液洗脫，得到3-〔1-(2-(1-金剛烷基)乙基)-2-正丁基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(2-噻吩基甲基)丙酸甲酯。于1.27g該化合物在二氯甲烷(25ml)中的溶液中先加入4-二甲氨基吡啶(1.25g)，然后滴加乙酐(2.75g)。將混合物攪拌1小時，然后倒入水中進行處理，得到3-乙酰氧基-3-〔1-(2-(1-金剛烷基)乙基)-2-正丁基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基甲基)丙酸酯。
將上面制得的化合物(1.2g)與1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯(1ml)在甲苯(20ml)中于80℃攪拌下加熱1小時。濃縮混合物，然后與醚一起攪拌。傾析出醚層，干燥、過濾、濃縮并層析后得到3-〔1-(2-(1-金剛烷基)乙基)-2-正丁基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基甲基)-2-丙烯酸甲酯。
實例36(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-甲酰基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸首先用稀鹽酸使3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯(如實例20(ⅱ)中制備的)中的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基進行水解，然后用二氧化錳將4-羥甲基氧化成甲醛。
實例373-〔1-(2-(1-金剛烷基)乙基-2-正丁基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸在氬氣下于-78℃，向三氟甲磺酸酐(16.75g)的70ml二氯甲烷溶液中加入2-(1-金剛烷基)乙醇(10.7g)和二異丙基乙胺(11ml)在二氯甲烷(70ml)中的混合物。于-78℃攪拌混合物45分鐘后，加入1-乙?；?2-正丁基-5-(乙酰氧基)甲基)咪唑的50ml二氯甲烷溶液，混合物于室溫放置4天，然后濃縮并在蒸汽浴上與10%氫氧化鈉(250ml)一起加熱，用300ml水稀釋，用二氯甲烷萃取，經(jīng)干燥，過濾和濃縮，得到油狀物。經(jīng)硅膠層析，用甲醇-氯仿洗脫，得到5-乙酰氧基甲基-1-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2-正丁基咪唑。
將上面制得的化合物(5.4g)和氫氧化鉀(5.2g)的乙醇(200ml)溶液于室溫攪拌1小時?；旌衔锝?jīng)濃縮并倒入水中，攪拌和過濾，得到1-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2-正丁基在乙醇中將酯(0.63g)用氫氧化鉀(0.18g)進行水解，制得標題化合物，mp218-220℃。
實例38(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-羧基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-唑吩基)甲基-2-丙烯酸按實例19方法制得的(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-4-羥甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸用對甲氧基芐基醇進行酯化，制得對甲氧基芐基丙烯酸酯。用含鉻酸的酸性水溶液(瓊斯試劑)在丙酮中將4-羥甲基氧化，用10%氫氧化鈉將酯水解，制得標題化合物。
實例39(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-4-氨甲?；?1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例38的方法制得的(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-4-羧基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸對甲氧基芐基酯與草酰氯一起在二氯甲烷中于0℃進行反應，得到?；u，該化合物與氫氧化銨進行反應并將酯水解得到標題化合物。
實例40(E)-3-〔2-正丁基-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-4-二甲氨基氨甲?；?1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸用二甲胺代替氫氧化銨處理4-氯甲?；溥?，得到了標題化合物。
實例41(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法〔(ⅱ)中方法2，(ⅲ)和(ⅳ)中的方法B〕，用4-甲氧羰基芐醇代替2-氯芐醇制備標題化合物，mp250-253℃。
實例42(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸在氬氣和室溫下將2-丁基咪唑-5-醛-(16.92g，0.111mmol，按實例1方法2用二氧化錳使醇氧化制得)、氯甲基新戊酸酯(21.77g，0.145mmol)和碳酸鉀(20.07g0.145mmol)在200ml二甲基甲酰胺中的懸浮液攪拌4天。濾去固體并用乙醚洗滌。合并的濾液在乙醚和水之間進行分配。乙醚相依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥和減壓濃縮，，得到23.6g2-正丁基-1-新戊酰氧基-甲基咪唑-5-醛。
在氬氣下于100℃將4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯(5.28g，0.020mol)，美國專利No.4，837，333)和2-正丁基-1-新戊酰氧基甲基-咪唑-5-醛(4.45g，0.0167mol)的混合物加熱18小時。與乙醚一起反復研制得到6.38g結(jié)晶狀鹽。該鹽在100ml乙酸乙酯中的懸浮液和100ml5%碳酸鈉水溶液一起攪拌0.5小時。分離有機層，水層用乙酸乙酯洗滌，合并的有機層用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮得到油狀物。該油狀物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，得1.02g2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛。
在氬氣下于室溫將2-噻吩基丙二酸二乙酯(16.8g，0.0655mol)和氫氧化鉀(4.41g，0.0786mol)在乙醇(200ml)中的溶液攪拌12天，制得2-羧基-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯，然后通過減壓除去溶劑進行純化，將殘余物溶于水中，依次用鹽酸水溶液和乙醚洗滌水層。
將2-正丁基-1-(4-乙氧羰基-2-氯苯基)咪唑-5-醛(1.03g，3.08mmol)和哌啶(0.26g，3.08mmol)的甲苯(60ml)溶液加熱回流，向其中加入上述半酸-半酯(1.05g，4.62mmol的甲苯(5ml)溶液。以1小時間隔再加入另外的1g半酸-半酯二次，然后將溶液回流17小時。蒸除甲苯，殘余物經(jīng)硅膠層析，用2∶3乙酸乙酯-己烷洗脫，得到0.39g標題化合物的二酯。該二酯用5當量氫氧化鉀在2∶1乙醇-水中水解18小時，用常規(guī)方法處理，得到0.260g終產(chǎn)物;mp234-236℃。該產(chǎn)物的NMR與其結(jié)構一致。
實例43(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氨磺酰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例42的方法，用4-溴甲基苯磺酰胺(Braselton等，Anal.Chem.，48，1386(1976))代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯制備標題化合物。
實例44(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例42的方法，用4-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(由4-甲基-3-硝基苯甲酸，用氣體氯化氫-甲醇進行酯化，隨后用N-溴代琥珀酰亞胺使甲基溴化制得)制備標題化合物。
實例45(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-3-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例42的方法，用4-溴甲基-2-氯苯甲酸乙酯(美國專利No.4，837，333)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標題化合物;mp245-246℃。
實例46(E)-3-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-2-丙硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)5-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-硫代-1H-咪唑?qū)?-氯芐胺(14.2g，0.1mol)和三乙胺(13.9ml，0.1mol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液與氯代乙酸甲酯(10.9g，0.1mol)反應，混合物于50℃加熱3.5小時。經(jīng)冷卻的反應混合物用乙醚稀釋，過濾固體，濃縮的濾液經(jīng)硅膠快速層析，用6∶5己烷的乙酸乙酯溶液洗脫，得到15.3g(71%)純的2-〔N-(2-氯苯基)甲基〕-氨基乙酸甲酯。在混合二甲苯(100ml)中的上述產(chǎn)物(15.2g，0.071mol)與98%甲酸(2.74ml，0.0711mol)反應，混合物用帶有迪安-斯達克分水器的回流裝置回流2.5小時。經(jīng)蒸發(fā)得到17.1g(99%)2-〔N-(2-氯苯基)甲基-N-甲?；?氨基乙酸甲酯。該甲酰化的產(chǎn)物(17.0g，0.071mol)溶于甲酸甲酯(13.3ml，0.216mol)中，并滴加到甲醇鈉混合物〔將金屬鈉(1.79g，0.0778克原子)加到四氫呋喃(325ml)中，隨后緩慢地加甲醇(3.15ml，0.0778mol)制得〕中。合并的混合物于室溫攪拌18小時，然后蒸發(fā)至干。將該粗產(chǎn)物溶于50%甲醇水溶液(200ml)中，并用活性炭處理，過濾，溶液用冰冷卻。依次加入濃鹽酸和硫氰酸鉀(8.6g，0.0885mol)的水(20ml)溶液。混合物在90℃的油浴上加熱2.5小時，然后冷卻至-10℃。過濾析出的固體，用冷乙醇-水溶液洗滌，于60℃干燥，得14.7g(74%)5-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-硫代-1H-咪唑，mp72～74℃。
(ⅱ)1-(2-氯苯基)甲基-5-羧甲基-2-丙硫基-1H-咪唑?qū)?-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-硫代-1H-咪唑(2g，7.08mmol)、乙酸乙酯(20ml)、5%碳酸鈉溶液(40ml)和丙基溴(4ml，44mmol)的混合物于60℃加熱18小時。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得2.23g粗產(chǎn)物。與乙醚一起研制得1.63g(71%)5-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-丙硫基-1H-咪唑，mp68～71℃(用己烷重結(jié)晶)。
(ⅲ)(E)-3-〔1-(2-氯苯基)甲基-2-丙硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸在氬氣下將5-羧甲基-1-(2-氯苯基)甲基-2-丙硫基-1H-咪唑(3.74g，11.5mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液冷卻至-78℃，滴加氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(30ml，1M)?；旌衔镉?78℃攪拌1.5小時，然后慢慢地溫至室溫。將反應液倒入用冰冷卻的稀鹽酸中驟冷，產(chǎn)物萃取到二氯甲烷中，有機萃取液依次用水、5%碳酸鈉溶液和鹽水洗滌。經(jīng)干燥，濃縮，產(chǎn)物為淡褐色固體(3.32g)。用乙醇/水重結(jié)晶得到1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-2-丙硫基-1H-咪唑，mp98～101℃。
按實例1(ⅲ和ⅳ)的方法，用1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-2-丙硫基-1H-咪唑代替2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑制備標題化合物，mp161-162℃。
實例47(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-丙烯硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例46的方法，用烯丙基溴代替丙基溴制備標題化合物。
實例48(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-戊硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例46的方法，用1-溴戊烷代替丙基溴制備標題化合物。
實例49(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-芐硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例46的方法，用芐基溴代替丙基溴制備標題化合物。
實例50(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-環(huán)己基硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例46的方法，用環(huán)己基溴代替丙基溴制備標題化合物。
實例51(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-庚硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例46的方法，用1-溴庚烷代替丙基溴制備標題化合物。
實例52(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-2-己烯硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例46的方法，用6-溴-1-己烯代替丙基溴制備標題化合物。
實例53(E)-3-〔｛1-(2-氯苯基)甲基｝-環(huán)丙基硫基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例46的方法，用環(huán)丙基溴代替丙基溴制備標題化合物。
實例54(E)-3-〔2-正丁基-1-｛〔2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基〕甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例42的方法，用4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(在濃硫酸存在下由3-氯-4-甲基苯甲酸用2-甲基丙烯進行酯化，隨后用N-溴代琥珀酰亞胺進行溴化而制得)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯，制得(E)-3-〔2-正丁基-1-｛〔2-氯-4-(叔丁氧羰基)苯基〕-甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯。用三氟乙酸將叔丁酯轉(zhuǎn)化成相應的酸化合物。
向(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯-4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯的苯懸浮液中加入亞硫酰氯。所得的混合物于50℃加熱90分鐘，然后蒸發(fā)得油狀殘余物。將殘余物溶于己烷中并再蒸發(fā)。使該?；扰c濃氫氧化銨反應，然后反應混合物于室溫攪拌16小時。濾出固體，用水洗滌并于50℃真空干燥，得到伯酰胺衍生物。
在氬氣下于0℃向二甲基甲酰胺的乙腈溶液中加入草酰氯。3分鐘后將上述制得的酰胺在二甲基甲酰胺中的溶液經(jīng)插管加入。5分鐘后加入吡啶，反應混合物于0℃再攪拌5分鐘，然后在乙酸乙酯和50%氯化銨水溶液之間分配。乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌。乙酸乙酯萃取液用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到相應的腈衍生物。
在氬氣和攪拌下向上面制得的腈和氯化鋁的混合物中加入四氫呋喃。立刻一次加入疊氮化鈉，隨后用四氫呋喃洗滌，反應液于65℃加熱22小時，然后冷卻至室溫。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，與10%鹽酸溶液反應，同時劇烈攪拌5分鐘。乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到(E)-3-〔2-正丁基-1-｛〔2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基〕甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯。
上述乙基酯用含水堿的甲醇溶液進行堿性水解，制得標題的丙烯酸化合物。
實例55(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法，用2-硝基芐基溴代替2-氯芐基溴制備標題化合物;mp205-206℃。
實例56(E)-〔2-正丁基-1-｛(3-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法，用3-硝基芐基醇代替2-氯芐基醇制備標題化合物;mp182-184℃。
實例57(E)-〔2-正丁基-1-｛(4-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例42的方法，用4-硝基芐基溴代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標題化合物;mp198-200℃。
實例58(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-三氟甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法，用2-三氟甲基芐基醇代替2-氯芐基醇制備標題化合物;mp202-203℃。
實例59(E)-〔2-正丁基-1-｛(2，3-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法，用2，3-二氯芐基醇代替2-氯芐基醇制備標題化合物;mp.184-185℃。
實例60(E)-〔2-正丁基-1-｛(3-甲氧基-2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例42的方法，用3-甲氧基-2-硝基芐基溴代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標題化合物;mp213-215℃。
實例61(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-氰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法，用2-氰基芐基溴代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標題化合物;mp210-212℃。
實例62(E)-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例42的方法，用4-甲氧基-3-甲基芐基溴代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標題化合物;mp140-141℃。
實例63(E)-〔2-正丁基-1-｛(3-甲氧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法，用3-甲氧基芐基醇代替2-氯芐基醇制備標題化合物;mp170-171℃。
實例64(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-甲氧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法，用2-甲氧基芐基醇和甲磺酸酐代替2-氯芐基醇和三氟甲磺酸酐制備標題化合物;mp186-187℃。
實例65(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-羥基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸從2-甲氧基化合物(由實例64制得)用三溴化硼的二氯甲烷溶液制備標題化合物;mp181-183℃。
實例66(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(5-甲氧基-2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法，用3-(5-甲氧基-2-噻吩基)-2-膦?；狨ゴ?-(2-噻吩基)-2-膦?；狨ブ苽錁祟}化合物;mp184-185.5℃。
實例67(E)-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-甲氧基-2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法，用3-(4-甲氧基-2-噻吩基)-2-膦?；狨ゴ?-(2-噻吩基)-2-膦?；狨ブ苽錁祟}化合物;mp170-171℃。
實例68(E)-3-〔2-正己基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法，用己酰脒甲基醚鹽酸鹽代替戊脒甲基醚鹽酸鹽，并用4-甲氧羰基芐基醇代替2-氯芐基醇制備標題化合物;mp210-212℃。
實例69(E)-3-〔2-正丙基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法，用丁脒甲基醚鹽酸鹽代替戊脒甲基醚鹽酸鹽，并用2-硝基芐基醇代替2-氯芐基醇制備標題化合物;mp223℃。
實例70(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-〔1-苯基-1-(2-噻吩基)苯甲基〕-2-丙烯酸按實例1(ⅰ，ⅱ，ⅲ，ⅳ〔方法B〕的方法，用3-苯基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯〔按Tetra.44(7)2055(1988)所述方法制備〕代替3-(2-噻吩基)丙酸甲酯制備標題化合物;mp204-206℃。
實例71(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基-2-〔2-苯基-1-(2-噻吩基)乙基〕-2-丙烯酸按實例1(ⅰ，ⅱ，ⅲ，ⅳ〔方法B〕)的方法，用3-芐基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯〔按Tetra.44(7)2055(1988)所述方法制得〕代替3-(2-噻吩基)丙酸甲酯制備標題化合物;mp200-202℃。
實例72(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-｛1-(2-噻吩基)戊基｝-2-丙烯酸按實例1(ⅰ，ⅱ，ⅲ，ⅳ〔方法B〕的方法，用3-(2-噻吩基)庚酸甲酯代替3-(2-噻吩基)丙酸甲酯制備標題化合物;mp161-163℃。
實例73(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例42的方法，用2-溴甲基苯甲酸乙酯代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標題化合物;mp201-202℃。
實例74(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(3-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1(ⅳ，方法B)的方法，用2-正丁基-1-〔4-甲氧羰基苯基)甲基〕-咪唑-5-醛(按實例42中制備2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛的方法制得)和3-(2噻吩基)丙酸甲酯制備標題化合物;mp243-244℃。
實例75(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羥基-3-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2丙烯酸用三溴化硼在二氯甲烷中使(E)-2-正丁基-1-｛(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(由實例62制得)脫甲基制得標題化合物;mp150-152℃。
實例76(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧羰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸用2-正丁基-1-〔(4-甲氧羰基苯基)甲基〕咪唑-5-醛(按實例42中制備2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛的方法制得)和3-(2-噻吩基)丙酸叔丁酯按實例1(ⅳ，方法B)的方法制備標題化合物，但是用三氟乙酸而不是用堿進行叔丁基酯的水解;mp217-220℃。
實例77(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氰苯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸用2-正丁基-〔(4-氰基苯基)甲基〕咪唑-5-醛(按實例42中制備2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛的方法制得)和3-(2-噻吩基)丙烯酸甲酯按實例1(ⅳ，方法B)的方法制備標題化合物，但是用碳酸鉀而不是用氫氧化鈉進行酯的堿性水解;mp190-192℃。
實例78(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氨甲?；交?甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙酸甲酯(按實例77的方法制得)用濃鹽酸進行水解制得標題化合物，mp210-212℃。
實例79(E)-3-〔2-正丁基-1-｛〔4-(1H-四唑-5-基)苯基〕甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例54所述的方法，從(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙酸甲酯(按實例77的方法制得)制備標題化合物;mp246-248℃。
實例80(E)-3-〔2-正丙基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法，用丁脒甲基醚鹽酸鹽代替戊脒甲基醚鹽酸鹽，并用4-甲氧羰基-芐基醇代替2-氯芐基醇制備標題化合物;mp250℃(分解)。
實例81(E)-3-〔2-正丙基-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法，用丁脒甲基醚鹽酸鹽代替戊脒甲基醚鹽酸鹽制備標題化合物;mp200℃。
實例82(E)-3-〔2-正己基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例1的方法，用己酰脒甲基醚鹽酸鹽代替戊脒甲基醚鹽酸鹽制備標題化合物;mp161-163℃。
實例83(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-2，3-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例42的方法，用4-溴甲基-2，3-二氯苯甲酸甲酯(用硝酸使2，3-二氯-對二甲苯氧化，然后用甲醇/鹽酸進行酯化，并用N-溴代琥鈍酰亞胺使其甲基溴化而制得)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標題化合物。
實例84(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-2，5-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例42的方法，用4-溴甲基-3，6-二氯苯甲酸甲酯(用硝酸使2，5-二氯-對二甲苯氧化，然后用甲醇/鹽酸進行酯化，并用N-溴代琥珀酰亞胺使其甲基溴化而制得)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標題化合物。
實例85(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羥基萘基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按實例42的方法，用4-溴甲基甲氧羰基萘(用硝酸使1，4-二甲基萘氯化，然后用甲醇/鹽酸進行酯化，并用N-溴代琥珀酰亞胺使其甲基溴化而制得)代替4-溴甲基-3-氯苯甲酸乙酯制備標題化合物。
實例86(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2，3-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酰胺按實例54所述的方法，使(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2，3-二氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(由實例59制得)與亞硫酰氯反應，然后與氫氧化銨反應制得標題化合物;mp185-187℃。
實例87(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-氨甲?；?苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酰胺按實例54所述方法，使(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(按實例41方法制得)與亞硫酰氯反應，然后與氫氧化銨反應制得標題化合物;mp204-206℃。
實例88(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酰胺按實例54所述方法，使(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(由實例55制得)與亞硫酰氯反應，然后與氫氧化銨反應制得標題化合物;mp183-185℃。
實例89(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯氧基乙酸向氫化鈉(53mg，2.3mmol)的5ml甘醇二甲醚懸浮液中滴加(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯醇(0.802mg，2.0mmol，按實例17的方法制得)。攪拌30分鐘后滴加溴代乙酸甲酯(3.35mg，2.2mmol)，反應液在室溫下攪拌過夜，然后將混合物倒入冰/水中。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在真空下蒸除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠層析，用己烷/乙酸乙酯(4∶6)洗脫，得到2.44mg(26%)的標題化合物的酯，為油狀物。
該酯用堿按實例1，ⅳ，方法A(＊)進行皂化;mp141-142℃(乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶)。
實例90(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯基甘氨酸向(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(0.5g，1.2mmol，由實例1制得)的四氫呋喃(12ml)溶液中加入N-羥基琥珀酰亞胺(0.153g，1.33mmol)，隨后加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.249g，1.2mmol)的5ml四氫呋喃溶液。反應混合物于35℃加熱1小時，然后加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.197g，1.57mmol)和三乙胺(0.22ml，1.57mmol)。反應液于室溫下攪拌過夜。混合物用20ml乙酸乙酯稀釋，過濾出固體。將濾液濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷(4∶6)洗脫，得到0.258g(44%)的酯-酰胺，為油狀物。
按實例1(ⅳ，方法A(＊)所述方法，該酯經(jīng)堿性水解得到標題所述的酸化合物;mp175-177℃。
實例91(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酰胺按實例54所述方法，使(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(由實例1制得)與亞硫酰氯反應，然后與氫氧化銨反應，制得標題化合物;mp184-185℃。
實例92(E-3-〔2-正丁基-1-｛(2-三氟甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酰胺按實例54所述方法，使(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-三氟甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(按實例58方法制得)與亞硫酰氯反應，然后與氫氧化銨反應，制得標題化合物;mp207-208℃。
實例93(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲氧羰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙酸乙酯按實例1(ⅳ，方法B)的方法，用2-正丁基-1-〔(4-甲氧羰基苯基)甲基〕咪唑-5-醛(按實例42中制備2-正丁基-1-〔(4-乙氧羰基-2-氯苯基)甲基〕咪唑-5-醛的方法制得)和3-(2-噻吩基)丙酸乙酯制備標題化合物;mp130-132℃。
實例94通過過篩、混合、裝填在硬明膠膠囊中制得經(jīng)口服用的有效式(Ⅰ)化合物的口服劑型，各成分的比例如下成分量(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸100mg硬脂酸鎂10mg乳糖100mg實例95將蔗糖、硫酸鈣二水合物和口服有效的式(Ⅰ)化合物混合，與10%明膠溶液一起制成顆粒。濕顆粒經(jīng)過篩，干燥，并與淀粉、滑石和硬脂酸混合，通過過篩并壓制成片劑。
成分量(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸75mg硫酸鈣二水合物100mg蔗糖15mg淀粉8mg滑石4mg硬脂酸2mg
實例96將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-3-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(50mg)分散在25ml生理鹽水中，制成可注射的制劑。
實例97式(Ⅰ)化合物的局部眼用溶液劑可以通過無菌條件下混合例如下述比例的各成分而制得。
成分量(mg/ml)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸1.0磷酸氫二鈉10.4磷酸二氫鈉2.4氯代丁醇5.0羥丙醇甲基纖維素5.0無菌水適量加至1.0ml1.0N氫氧化鈉適量加至pH7.4必須認識到，本發(fā)明不限于以上所述的具體實施方案，本發(fā)明人保留在下述權利要求范圍內(nèi)說明性具體實施方案和所有改進的權利。
權利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽的方法，
式中R1為苯基、聯(lián)苯基、萘基或金剛烷基甲基，它們可以是未被取代的，或者是由1-3個取代基取代的，取代基系選自Cl、Br、F、I、C1-4烷基、硝基、CO2R7、四唑-5-基、C1-4烷氧基、羥基、SC1-4烷基、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2C1-4烷基或CnF2n+1，其中n為1-3；R2為C2-10烷基，C3-10鏈烯基，C3-10炔基，C3-6環(huán)烷基，或者為未被取代的(CH2)0-8苯基，或者是由1-3個取代基取代的(CH2)0-8苯基，取代基系選自C1-4烷基、硝基、Cl、Br、F、I、羥基、C1-4烷氧基、NR7R7、CO2R7、CN或CONR7R7；X為單鍵、硫或氧；R3為氫、Cl、Br、F、I、CHO、羥甲基、COOR7、CONR7R7、NO2或CnF2n+1，其中n為1-3；R4和R5獨立地為氫、C1-6烷基、噻吩基-Y-、吡唑基-Y-、咪唑基-Y-、噻唑基-Y-、呋喃基-Y-、吡咯基-Y-、三唑基-Y-、噁唑基-Y-、異噁唑基-Y-、吡啶基-Y-、或四唑基-Y-，但是R4和R5不都選自氫或C1-6烷基，各雜環(huán)可以是未取代的，也可以是由1-3個取代基取代的，取代基選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、Cl、Br、F、I、NR7R7、CO2R7、SO2NHR7、SO3H、或CONR7R7；Y為單鍵、氧、硫、或者為直鏈或支鏈的或由苯基或芐基任意取代的C1-6烷基，其中每個芳基可以是未被取代的，或者是由鹵素、NO2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN或CO2R7取代的；R6為-Z-COOR8或-Z-CONR7R7；Z為單鍵，乙烯基，-CH2-O-CH2-，由C1-4烷基、1或2個芐基、噻吩甲基或呋喃甲基任意取代的亞甲基，或-C(O)NHCHR9，其中R9為氫、C1-4烷基、苯基、芐基、噻吩甲基或呋喃甲基；各個R7獨立地為氫、C1-4烷基或(CH2)m苯基，其中m為0-4；R8為氫、C1-6烷基或2-二(C1-4烷基)氨基-2-氧代乙基；該方法包括a)在堿存在下使式(Ⅱ)化合物與(C1-4烷氧基)2-(O)CH(R5)COOC1-6烷基(其中R5的定義同式(Ⅰ))反應，
式中，R2、R3和X的定義同式(Ⅰ)、R1與式(Ⅰ)中R1相同，但是在R1上的取代基不包括四唑-5-基、OH或CO2H；或者b)使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應，
式中，R2、R3、R4、R5和X的定義同式(Ⅰ)
式中，W為Cl、Br、F、I、C1-4烷基、硝基、CO2C1-4烷基、C1-4烷氧基、SC1-4烷基、CN、SO2C1-4烷基、SO2NHR7、NHSO2C1-4烷基或CnF2n+1，n為1-3，P為0-3，R7為氫，C1-4烷基或(CH2)0-4苯基；或者c)在堿存在下使以上定義的式(Ⅱ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應，
式中R5定義同式(Ⅰ)；或d)使式(Ⅵ)化合物與一種堿反應，
式中，R2、R3、R5和X的定義同式(Ⅰ)，R1為式(Ⅰ)中定義的R1，但在R1基團上的取代基不包括四唑-5-基、OH工CO2H，并且R11為COCH3或SO2CH3；或者e)在堿存在下使以上定義的式(Ⅱ)化合物與合適的雜環(huán)乙酸在乙酐中反應，然后(i)對于其中Z為-CH2-O-CH2-的式(Ⅰ)化合物，將上面制得的式(Ⅰ)酯還原，接著與鹵代乙酸C1-6烷基酯反應；或者(ii)對于其中Z為-C(O)NHCHR9-(這里R9為氫、C1-4烷基、苯基、芐基、噻吩甲基或呋喃甲基)的式(Ⅰ)化合物，將上面制得的式(Ⅰ)酯化合物進行水解，接著在形成酰胺的試劑存在下與適當取代的氨基酸進行反應；或者(iii)對于其中Z為亞甲基的式(Ⅰ)化合物，將上面制得的式(Ⅰ)酯化合物還原，接著與氯化代甲醇C1-6烷基酯反應，然后在膦配位體存在下與一氧化碳進行反應；或者(iv)對于基中Z為被C1-4烷基、芐基、噻吩甲基或呋喃甲基取代的亞甲基的式(Ⅰ)化合物，使上面制得的其中Z為亞甲基的式(Ⅰ)酯化合物與二烷基氨基鋰反應，然后與烷基化試劑反應；然后，如果需要(i)對于其中R1基團為被羥基取代的式(Ⅰ)化合物，可以將其中R1基團由C1-4烷氧基取代的式(Ⅰ)化合物脫去保護基；或者(ii)對于其中R1基團為被羧基取代的式(Ⅰ)化合物，可以將其中R1基團為被CO2C1-4烷基取代的式(Ⅰ)化合物水解；或者(iii)對于其中R1基團被四唑-5-基取代的式(Ⅰ)化合物，可將其中R1基團被羧基取代的式(Ⅰ)化合物與鹵化劑反應，接著與氨反應使其轉(zhuǎn)變?yōu)椴０?，用草酰?二甲基甲酰胺脫水，并與疊氮化物反應；或者(iv)對于其中R6為-Z-COOH的式(Ⅰ)化合物，可以將其中R6為-Z-COOC1-6烷基的式(Ⅰ)化合物水解；或者(v)對于其中R6為-Z-CONR7R7(這里R7為氫、C1-4烷基或(CH2)0-4苯基)的式(Ⅰ)化合物，可以將其中R6為-Z-COOH的式(Ⅰ)化合物與鹵化劑反應，按著與適當取代的胺反應，然后，需要時，制備可藥用的鹽。
2.按照權利要求1的方法，其中制備的是下述化合物，其中R1為未被取代的苯基或被1-3個取代基取代的苯基，取代基系選自氯、氟、三氟甲基、硝基、甲基、甲氧基、羥基、氨磺酰(sulfonamido)、氰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨甲?；蛩倪?5-基;X為單鍵;R2為C2-8烷基;R3為氫、氯、氟或三氟甲基;R4氫或C1-4烷基;R5為噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基或吡啶基甲基，各基團可被甲基或甲氧基任意取代，及R6為CO2H、CO2C1-6烷基或CONH2。
3.按照權利要求1或2的方法，其中制備的化合物是(E)(反式)異構體。
4.按照權利要求1的方法，其中制備的化合物為(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸或其可藥用的鹽。
5.按照權利要求1的方法，其中制備的化合物為(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-羧基-3-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸或其可藥用的鹽。
6.按照權利要求1的方法，其中制備的化合物為下述化合物(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-羧基-2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-甲氧羰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正己基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丙基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-硝基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-呋喃基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(4-咪唑基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(3-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5--基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(5-甲氧基-2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2，3-二氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，或(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-三氟甲基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸;或它們的可藥用鹽。
7.制備(E)-3-[2-正丁基-1-｛(2-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸的方法，其中包括用1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯處理3-乙酰氧基-3-[2-正丁基-1-｛(4-甲氧羰基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基丙酸甲酯，然后進行酯水解。
8.制備(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-羧基-3-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸的方法，其中包括在哌啶存在下使2-正丁基-1-[(4-乙氧羰基-3-氯苯基)甲基]-1H-咪唑-5-醛與2-羧基-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯反應，然后進行酯的水解。
9.制備藥物組合物的方法，該方法包括將權利要求1中所定義的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽與可藥用的載體結(jié)合。
10.權利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療其中血管緊張素Ⅱ受體的拮抗作用是一要素的疾病的藥物中的應用。
11.權利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療高血壓的藥物中的應用。
12.權利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的應用。
13.權利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療腎衰竭的藥物中的應用。
全文摘要
具有下式的血管緊張素II受體拮抗劑，該類拮抗劑可用于治療高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭和青光眼。本發(fā)明還敘述了含有上述拮抗劑的藥物組合物、用上述化合物在哺乳動物體內(nèi)產(chǎn)生血管緊張素II受體拮抗作用的方法。
文檔編號C07D403/06GK1048038SQ90104438
公開日1990年12月26日 申請日期1990年6月14日 優(yōu)先權日1989年6月14日
發(fā)明者約瑟夫·艾倫·芬克爾斯坦, 約瑟夫·溫斯托克, 理查德·麥卡洛·基南 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司