專利名稱：抗抑郁藥馬普替林的合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗抑郁藥馬普替林的一種新合成方法。
馬普替林(Maprotiline)又名魯?shù)見W米爾為抗抑郁藥，化學(xué)名稱為9.10-橋乙基蒽-9(10H)-丙胺N-甲基鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式
美國化學(xué)文摘登錄號(hào)10347-81-6，游離堿登錄號(hào)10262-69-80。
文獻(xiàn)曾報(bào)導(dǎo)馬普替林的合成方法為7步(M.Wilhelm Helve Chim Acta 52 1785(1969))，以蒽酮(Ⅰ)為原料，用金屬鉀與無水特丁醇制備特丁醇鉀為縮合劑，和丙烯腈進(jìn)行邁克爾(Micheal)反應(yīng)，生成β-〔10-氧，9(10H)-9-蒽基〕丙腈(Ⅱ)，然后進(jìn)行水解分離出β-〔10-氧，9(10H)-9-蒽基〕丙酸(Ⅲ)，再與鋅粉在氨水中還原得β-(9-蒽基)丙酸(Ⅳ)，由其制備中間體Ⅴ是以甲基酰胺(DMF)為溶劑。乙烯初壓為60kg/cm2加熱至170℃左右進(jìn)行第爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應(yīng)，收率為45%。然后用草酰氯化得中間體Ⅵ，再與甲胺反應(yīng)得相應(yīng)的酰胺化合物Ⅶ，最后用四氫鋁鋰還原，分離出游離堿。加入鹽酸制成鹽酸馬普替林。總收率17%。
鑒于上述合成方法存在反應(yīng)步驟長等缺點(diǎn)，不利于工廠擴(kuò)大生產(chǎn)，我們已經(jīng)將原法縮短了兩步(見申請(qǐng)?zhí)?91010742，公開號(hào)CN1035498A)即不需由中間體Ⅳ進(jìn)行第爾斯-阿爾德反應(yīng)，再進(jìn)行側(cè)鏈酰胺化，而是由中間體Ⅳ一步反應(yīng)完成乙烯的加成反應(yīng)同時(shí)又進(jìn)行側(cè)鏈的直接酰胺化。
本發(fā)明的特征是改進(jìn)第一步蒽酮(Ⅰ)與丙烯腈進(jìn)行邁克爾(Micheal)反應(yīng)的條件。我將原法用金屬鉀與無水特丁醇反應(yīng)生成的特丁醇鉀為縮合劑改為氫氧化鉀的甲醇溶液為縮合劑。然后按專利申請(qǐng)?zhí)?91010742，公開號(hào)CN1035498A報(bào)告的方法進(jìn)行水解，還原所得中間體Ⅳ，經(jīng)測熔點(diǎn)，光譜分析均證明其結(jié)構(gòu)正確。經(jīng)本方法合成的中間體Ⅳ再按原改進(jìn)法進(jìn)行合成，所制備的馬普替林其化學(xué)結(jié)構(gòu)與上述的馬普替林相同。
本發(fā)明和原法比較其優(yōu)點(diǎn)如下1.比原法安全。由蒽酮與丙烯腈進(jìn)行邁克爾(Micheal)反應(yīng)時(shí)，將易燃易爆的金屬鉀與特丁醇反應(yīng)生成的特丁醇鉀縮合劑改為安全便宜的氫氧化鉀的甲醇溶液為縮合劑，使工廠擴(kuò)大生產(chǎn)更安全易行。
2.降低了成本，原料立足國產(chǎn)化。原法無水特丁醇需進(jìn)口，價(jià)格較貴，金屬鉀易燃易爆需在氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)。
3.總收率不變，仍保持為43%(同申請(qǐng)?zhí)?91010742，公開號(hào)CN1035498A)。
本發(fā)明的反應(yīng)式如下
實(shí)施例1.β-(9-蒽基)丙酸(Ⅳ)的合成在5000毫升的三口瓶中，加入無水工業(yè)甲醇600毫升，氫氧化鉀1～5克分子，加熱攪拌至溶解，加入無水甲苯600毫升，蒽酮116.4克(0.6克分子)攪拌均勻，滴加丙烯腈30～60毫升溶于無水甲醇240毫升的溶液，維持回流二～四小時(shí)，冷卻至室溫，加入稀鹽酸2000毫升，攪拌加熱蒸除甲醇和水，可隨時(shí)加適量的水，待蒸出總體積約1300毫升時(shí)停止加熱，放冷，傾出水層，加濃鹽酸600毫升，攪拌回流1～6小時(shí)，冷卻，過濾，固體用水洗至中性，抽干，將粗品固體加至原反應(yīng)瓶中，加水1440毫升，氨水2160毫升，鋅粉360克，加熱回流2～8小時(shí)，放置冷卻，抽濾，用稀氨水洗三次，每次100毫升，再用水100毫升洗一次，合并濾液，用乙醚750毫升提取一次，用2∶1的稀鹽酸900毫升中和水層，得淡黃色固體粗品，過濾，干燥，用冰醋酸重結(jié)晶，得淡黃色固體93～94.5克，產(chǎn)率62～63%，熔點(diǎn)193～194℃。
光譜分析紅外(νcm-1)3020-3052，1726，1620，1423，1240，727核磁 氫譜(PPM，DMSO)2.73(t，2H，J＝8Hz)，3.98(t，2H，J＝8Hz)，7.60(m，2H)，7.70(m，2H)，7.90(m，2H)，8.41(m，2H)，8.57(s，1H)碳譜(PPM，DMSO)173.8，133.1，131.2，129.1，126.0，125.1，124.1，35.4，22.9質(zhì)譜(M/Z)250，191，177，165紫外λEtOHmax(nm)256(1gε1.328)2.N-甲基-9.10-橋亞乙基-9.10(H)-丙酰胺(Ⅶ)3.鹽酸馬普替林(Ⅷ)均同專利申請(qǐng)?zhí)?91010742，專利公開號(hào)CN1035498A
權(quán)利要求
1.一種合成抗抑郁藥馬普替林的新方法，其特征在于蒽酮與丙烯腈進(jìn)行邁克爾(Micheal)反應(yīng)時(shí)所用的縮合劑由原法的特丁醇鉀改為氫氧化鉀的甲醇溶液。
2.如權(quán)力要求(一)所述的新方法其特征在于邁克爾(Micheal)反應(yīng)時(shí)的溶劑為無水甲醇和甲苯，所用的氫氧化鉀為1～5克分子。
全文摘要
本發(fā)明屬于抗抑郁藥馬普替林的一種合成新方法，其特征在于以蒽酮、丙烯腈為原料進(jìn)行邁克爾(Micheal)反應(yīng)時(shí)將原法易燃易爆的金屬鉀與特丁醇反應(yīng)生成特丁醇鉀的縮合劑改為氫氧化鉀的甲酵溶液為縮合劑，易于工廠大量投產(chǎn)，不需用氮?dú)獗Ｗo(hù)進(jìn)行反應(yīng)。本發(fā)明工藝收率高，成本低，安全，易于工業(yè)化生產(chǎn)，無環(huán)境污染。
文檔編號(hào)C07C209/00GK1049152SQ9010454
公開日1991年2月13日 申請(qǐng)日期1990年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月20日
發(fā)明者王家鈺 申請(qǐng)人:北京益民制藥廠