專利名稱：3-取代乙烯基頭孢菌素衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有卓越藥效的新的3-取代乙烯基頭孢菌素衍生物及其制備方法。
下述噻唑基乙酰氨基頭孢菌素衍生物的3-位引入取代或未取代乙烯基的衍生物是公知的化合物。
歐洲專利申請(qǐng)30630號(hào)公開了7-酰氨基-3-乙烯基頭孢菌素衍生物，包括下式所代表的化合物
式中R是低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基或羧基低級(jí)烷基。
此外，日本公開特許89089/1984公開了下式代表的化合物，即，7-取代-3-乙烯基-3-頭孢化合物
式中R1代表氨基或由一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基保護(hù)的氨基，R2代表羧基或由保護(hù)基保護(hù)的羧基。
另一方面，日本公開特許491/1987公開了下式代表的化合物
式中R3是氫原子或普通的氨基保護(hù)基，R4是氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，含2-4個(gè)碳原子的鏈烯基或鏈炔基，含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有3-6元環(huán)或4-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基或含有2-4個(gè)碳原子的烷?；?，R5是氫原子或含有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，含有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，或含有2-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷酰氧基，和R6是氫原子或生理學(xué)上可以水解的酯基，例如，乙酰氧甲基，1-乙酰氧乙基，新戊酰氧甲基，5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基，1-(乙氧羰基氧基)乙基或4-甘氨酰氧基苯甲酰氧基甲基。
但是，在這些化合物中沒有一個(gè)具有足夠的抗菌作用，因此，很有必要找到更有效的衍生物。
為開發(fā)出更好的3-取代乙烯基頭孢菌素衍生物，本發(fā)明者進(jìn)行了長期的竭盡全力的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)下文介紹的3-取代乙烯基頭孢菌素衍生物具有卓越的抗菌活性。具體地講，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這些3-取代乙烯基頭孢菌素衍生物對(duì)各種病原性衍生物具有很高的對(duì)抗作用，并且在用作口服抗菌劑時(shí)特別有效，由此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了下式(Ⅰ)所示的3-取代乙烯基頭孢菌素衍生物及其藥物上可以接受的鹽，以及上述化合物及其鹽的制備方法。
式(Ⅰ)為
式中R1代表羥基或低級(jí)烷氧基;
X代表氮原子或由式-CH＝代表的基團(tuán);
R2代表羧基或由保護(hù)基保護(hù)的羧基;
R3代表(1)環(huán)烷基，(2)由式-CH2OCONHR4代表的基團(tuán)，式中R4代表氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，(3)下式基團(tuán)
中R5和R6相同或不同，并分別代表氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氨基或鹵原子，(6)下式基團(tuán)
式中R7和R8相同或不同，并分別代表氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基或者R7和R8與和它們鍵連的氮原子一道形成嗎啉環(huán)，或(7)下式基團(tuán)
式中Y是式-CH2-或
代表的基團(tuán)，其前提是，當(dāng)X是氮原子時(shí)，R3只代表式(7)
基團(tuán)，式中，Y的定義與前述定義相同。
本發(fā)明化合物具有卓越的抗菌作用，尤其可用作口服抗菌劑。
在本發(fā)明的上述定義中，由R1，R4，R5，R6，R7和R8代表的可例舉的低級(jí)烷基包括1-6碳直鏈或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，特丁基，正戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，正己基，異己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基1-甲基丙基，和1-乙基-2-甲基丙基。在這些基團(tuán)中，優(yōu)選基團(tuán)是甲基，乙基，丙基和異丙基，特別優(yōu)選者是甲基和乙基。
此外，可例舉的R1，R5和R6所代表的低級(jí)烷氧基包括由上述烷基衍生的低級(jí)烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，和叔丁氧基，而甲氧基則是最優(yōu)選的。
R5和R6代表的鹵原子意指氯，溴和氟原子。
就R4的定義而言，術(shù)語“鹵代低級(jí)烷氧基”意指如前所述的低基烷基，其中，由鹵原子，特別是由氟原子取代該基團(tuán)中的任何一個(gè)或多個(gè)氫原子。
此外，可例舉的環(huán)烷基包括含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中，最優(yōu)選者是環(huán)丙基。
R2代表羧基或由保護(hù)基保護(hù)的羧基?？衫e的羧基保護(hù)基包括低級(jí)烷基，例如，甲基，乙基和叔丁基;取代或未取代的苯基取代的低級(jí)烷基，例如，對(duì)甲氧基芐基，對(duì)硝基芐基，3，4-二甲氧基芐基，二苯基甲基，三苯甲基和苯乙基;囟代低級(jí)烷基，例如，2，2，2-三氯乙基，和2-碘乙基;低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷基，例如，新戊酰氧甲基，乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，丁酰氧甲基，戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基，2-乙酰氧乙基，1-新戊酰氧乙基和2-新戊酰氧乙基;高級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷基，例如，十六酰氧乙基，十七酰氧甲基，和1-十六酰氧乙基;低級(jí)烷氧基-羰基氧基-低級(jí)烷基，例如，甲氧基羰基氧基甲基，1-丁氧羰基氧基乙基，1-叔丁氧羰基氧基乙基，1-乙氧羰基氧基乙基和1-(異丙氧羰基氧)乙基;羧基-低基烷基，例如，羧甲基和2-羧乙基;雜環(huán)基，例如，3-苯并呋喃酮基;取代或未取代的苯甲酰氧-低級(jí)烷基，例如，4-甘氨酰氧苯甲酰氧甲基和4-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰氧基]苯甲酰氧甲基;(取代二氧雜環(huán)戊基)低級(jí)烷基，例如，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲基;環(huán)烷基-取代的低級(jí)烷酰氧-低級(jí)烷基，例如，1-環(huán)己基乙酰氧乙基，和環(huán)烷氧基羰基氧-低級(jí)烷基，例如，1-環(huán)己基氧羰基氧基乙基。簡(jiǎn)言之，只要通過適宜的方法能將其除去而得到羧酸的任何基團(tuán)均可作為保護(hù)基。
可例舉的藥物上可以接受的鹽包括堿金屬鹽，例如，鈉鹽和鉀鹽;季銨鹽，例如，銨鹽，四乙銨鹽，內(nèi)銨鹽;堿土金屬鹽，例如，鈣鹽和鎂鹽;無機(jī)酸鹽，例如，鹽酸鹽，溴氫酸鹽，碘氫酸鹽，硫酸鹽，碳酸鹽，碳酸氫鹽;有機(jī)羧酸鹽，例如，乙酸鹽，馬來酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽;有機(jī)磺酸鹽，例如，甲磺酸鹽，羥甲磺酸鹽，羥乙基磺酸鹽，?；撬猁}，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽;氨基酸鹽，例如，精氨酸鹽，賴氨酸鹽，絲氨酸鹽，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽，和甘氨酸鹽;及胺鹽，例如，三甲胺鹽，三乙胺鹽，吡啶鹽，普魯卡因鹽，皮拷啉鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽，N-甲基葡糖胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，三(羥甲胺)甲烷鹽，苯乙基芐胺鹽。
另外，本發(fā)明還提供了生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物及其鹽的各種方法，這些方法包括生產(chǎn)方法1[當(dāng)式(Ⅰ)中，X是式-CH＝基團(tuán)，R3是式-CH2OCONHR4代表的(2)基團(tuán)，(其中，R4的定義如前)，或由下式
代表的(3)基團(tuán)，或由下式
代表的(4)基團(tuán)時(shí)]
按照下述方法可以得到下式(Ⅳ)代表的化合物及其藥物上可以接受的鹽，式(Ⅳ)為
式中R1和R2的定義如前;R3′的定義與前述生產(chǎn)方法1下括弧內(nèi)R3的定義相同，該方法是由下述式(Ⅱ)代表的化合物或其鹽與下述式(Ⅲ)代表的化合物或其反應(yīng)活性衍生物或其鹽反應(yīng)，并根據(jù)要求除去氨基，羥基或羧基的保護(hù)基，式(Ⅱ)為
式中R2和R3′的定義如前，式(Ⅲ)為
式中，R9代表氨基或由保護(hù)基保護(hù)的氨基，R10代表羥基，低級(jí)烷氧基或由保護(hù)基保護(hù)的羥基。
上述反應(yīng)可在惰性溶劑中于-50℃至50℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，所述惰性溶劑包括二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，丙酮，乙酸乙酯，二甲基亞砜，苯，甲苯或己烷。根據(jù)所采用保護(hù)基的類型，通過慣用方法除去各保護(hù)基。
采用慣用方法，通過酯化反應(yīng)，可將保護(hù)基引入羧基。
可例舉的氨基保護(hù)基包括甲酰基，乙?；纫阴；揭阴；绶砸阴；宥⊙豸驶?，芐氧羰基，三苯甲基，對(duì)甲氧芐基，二苯甲基，亞芐基，對(duì)硝基亞芐基，間硝基亞芐基，3，4-亞甲基二氧基亞芐基和間氯亞芐基。
可例舉的肟基保護(hù)基R包括三苯甲基，和四氫吡喃基。
當(dāng)R3是由式-CH2OCONHR4代表的(2)基團(tuán)，式中R4的定義如前時(shí)，也可采用下述方法。
下述式(Ⅴ)化合物或其鹽與式R4-N＝C＝O(R4的定義如前)代表的異氰酸烷基酯反應(yīng)，然后，根據(jù)需要除去氨基，羥基或羧基的保護(hù)基，可以制得下述式(Ⅵ)化合物及其藥物上可以接受的鹽，式(Ⅴ)為
式中R2，R9和R10的定義如前，式(Ⅵ)為
式中R1，R2和R4的定義如前。
上述反應(yīng)可以在惰性溶劑中，在-10℃至50℃反應(yīng)溫度下進(jìn)行，所述惰性溶劑包括二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，丙酮，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二甲基亞砜，苯，甲苯或己烷。根據(jù)所使用保護(hù)基的類型，通過慣用方法可以除去各保護(hù)基。
可例舉的氨基保護(hù)基的例子包括甲酰基，乙?；?，氯乙?；纫阴；?，苯乙酰基，噻吩乙?；?，叔丁氧羰基，芐氧羰基，三苯甲基，對(duì)甲氧芐基，二苯甲基，亞芐基，對(duì)硝基亞芐基，間硝基亞芐基，3，4-亞甲二氧基亞芐基，間氯亞芐基。
可例舉的肟基保護(hù)基包括三苯甲基和四氫吡喃基。
當(dāng)式(Ⅰ)中R4是氫原子時(shí)，也可采用上述方法。
即，由式(Ⅶ)化合物或其鹽與鹵代磺酰基異氰酸酯反應(yīng)，然后，按要求除去氨基，羥基或羧基的保護(hù)基，可以制得式(Ⅷ)代表的各個(gè)化合物及其藥物上可以接受的鹽，式(Ⅶ)為
式中R9，R10和R2的定義如前，式(Ⅷ)為
式中R1和R2的定義如前。
生產(chǎn)方法2[當(dāng)式(Ⅰ)中，X是式-CH＝基團(tuán)，R3是(1)環(huán)烷基，(5)式
代表的基團(tuán)之一，其中R5和R6的定義如前，(6)式
代表的基團(tuán)，式中R7和R8的定義如前，式(7)式
代表的基團(tuán)，式中Y的定義如前]通過下述方法制得了式(Ⅺ)代表的化合物及其藥物上可以接受的鹽，式(Ⅺ)為
式中R1和R2的意義同前，R3′的定義與前述生產(chǎn)方法2下括弧中R3的定義完全相同，該方法是由式(Ⅸ)化合物或其鹽與式(Ⅹ)化合物反應(yīng)，然后按照要求除去氨基，羥基或羧基的保護(hù)基，式(Ⅸ)為
式中R9代表氨基或由保護(hù)基保護(hù)的氨基，R10代表羥基，由保護(hù)基保護(hù)的羥基或低級(jí)烷氧基，R2的定義同前，ph代表苯基，式(Ⅹ)為
式中R3″的定義如前。
上述反應(yīng)可以在惰性溶劑中，于-10℃至50℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述溶劑包括二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，丙酮，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二甲亞砜，苯，甲苯或己烷。根據(jù)所采用保護(hù)基的類型，可通過慣用方法除去各保護(hù)基。
R1中氨基保護(hù)基的實(shí)例包括甲?；?，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙?；?，苯乙酰基，噻吩乙?；宥⊙趸驶?，芐氧基羰基，三苯甲基，對(duì)甲氧基芐基，二苯甲基，亞芐基，對(duì)硝基亞芐基，間硝基亞芐基，3，4-亞甲二氧基亞芐基，和間氯亞芐基。
R1中可例舉的羥基保護(hù)基包括三苯甲基和四氫吡喃基。
就生產(chǎn)方法2而言，可舉例下述具體的反應(yīng)式加以描述(A)
在所有的上述反應(yīng)(A)-(D)中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和Y的定義如前。
生產(chǎn)方法3當(dāng)式(Ⅰ)中X代表氮原子時(shí)，采用類似于前述生產(chǎn)方法2的方法也可制得本發(fā)明的目標(biāo)化合物。
具體地講，用下式基團(tuán)
代替下式基團(tuán)
即可制得式(Ⅺ)所代表的本發(fā)明題目化合物。
可通過舉例法來描述下述具體的反應(yīng)路線
式中R1，R2，R9，R10，和Y的定義如前。
當(dāng)本發(fā)明所包括的所有化合物中，(例如，在上述詳細(xì)描述的制備方法1-3的最后步驟中所得到的目標(biāo)化合物)，R2是羧基時(shí)，通過下述方法可以將該目標(biāo)化合物轉(zhuǎn)化為R2是被護(hù)羧基的化合物或轉(zhuǎn)化為它們的鹽，該方法是采用本領(lǐng)域公知的方法在最后所得到的目標(biāo)化合物中引入封閉羧基的保護(hù)基或轉(zhuǎn)化成它們的鹽。例如，采用通常的酯化法很容易完成上述轉(zhuǎn)化。無須說明，由此轉(zhuǎn)化而得的化合物及其鹽也屬于本發(fā)明的范疇。
按照前述方法所得的本發(fā)明化合物具有卓越的抗菌活性，并且，尤其可用作口服抗菌劑。
所有的本發(fā)明化合物的急性毒性值[LD50(小鼠，口服)]為2g/kg或更大。
在將本發(fā)明化合物用作口服抗菌劑時(shí)，其劑量可根據(jù)下述情況改變年齡，性別，體重，患者的敏感性，給藥途徑，給藥時(shí)間，給藥間隔，制劑性質(zhì)，有效成份的種類，等等。可以(但不限于)按照100mg至5g的劑量，口服或腹膜內(nèi)給藥，每天1-4次，施用本發(fā)明化合物。
就口服給藥的固體制劑而言，將主要成分加到任意的賦形劑中，所述賦形劑包括粘合劑，崩解劑，潤滑劑，著色劑，矯味劑等，然后，按本領(lǐng)域公知的方法制成片劑，包衣片劑，顆粒劑，粉劑，膠囊劑。
可例舉的賦形劑包括乳糖，谷物淀粉，蔗糖，葡萄糖，山梨糖，結(jié)晶纖維素和二氧化硅。可例舉的粘合劑包括聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纖維素，甲基纖維素，阿拉伯膠，黃蓍膠，明膠，蟲膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，檸檬酸鈣，糊精和果膠?？衫e的潤滑劑包括硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙烯二醇，硅土，氫化植物油。作為著色劑，可以采用制藥領(lǐng)域規(guī)定的著色劑，可例舉的矯味劑包括可可粉，薄荷醇，芳香酸，薄荷油，Borneo樟腦細(xì)粉和桂皮粉。當(dāng)然，可以用糖，明膠或其他類似的物質(zhì)給這些片劑或顆粒劑包衣。
就注射劑而言，采用本領(lǐng)域公知的方法，將主要成分任意地與pH調(diào)節(jié)劑，緩沖劑，懸浮劑，助溶劑，穩(wěn)定劑，等滲劑，防腐劑等混合，制成靜脈注射劑，皮下注射劑或肌內(nèi)注射劑。在本發(fā)明中，采用常用技術(shù)可任意地將注射液凍干。
下文給出的實(shí)施例用以更詳細(xì)地描述本發(fā)明，而不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
在實(shí)施例之前的制備實(shí)施例介紹合成本發(fā)明目標(biāo)化合物所采用的原料化合物的合成實(shí)例。在下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式中縮寫“Trt”代表三苯甲基。
制備實(shí)施例17-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯
將7-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-(三苯基正膦亞基)甲基-3-頭孢-4-羧酸-4-甲氧基苯甲基酯(9.07g;7.27mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷氧乙醛(1.8g;10.34mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，于室溫下攪拌16小時(shí)，減壓蒸掉溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1)，得到題目化合物(4.99g;4.46mmol;60%)。
NMR-(CDCl3)δ0.20(6H，bs，CH3x2)，1.04(9H，bs，C(CH3)3)，3.40-3.60(2H，m，CH2)，3.88(3H，s，OCH3)，4.20-4.40(2H，m，-CH2OSi)，5.00-5.20(1H，m，CH)，5.28(2H，s，CO2CH2)，5.60-6.40(3H，m，CH，-CH＝CH-)，6.56(1H，噻唑-H)，6.90-7.80(34H，m，Ph-Hx34)制備實(shí)施例27-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-羥基-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯
將制備實(shí)施例1制得的化合物(4.99g;4.36mmol)溶于丙酮(50ml)中，然后在該溶液中加入1N鹽酸(10ml)，于室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸除丙酮后，加入水，然后用乙酸乙酯提取，用水洗滌提取液，用飽和食鹽水洗滌，加入硫酸鎂干燥提取液，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到題目化合物(2.2g;2.14mmol;49.0%)。NMR(CDCl3)δ3.24(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，3.80(3H，s，OCH3)，3.90-4.10(2H，m，-CH2O-)，5.02(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.16(2H，s，CO2CH2-)，5.60-6.00(2H，m，CH，＝CH-)，6.14(1H，d，J＝12.5Hz，-CH＝)，6.42(1H，s，噻唑-H)，6.80-7.70(34H，pH-Hx34)Mass(m/Z)1029(M+)，1030(M++1)制備實(shí)施例37-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-氨甲酰氧-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯
在充氮下，將制備實(shí)施例2所得化合物(386mg;0.375mmol)溶于無水四氫呋喃(15ml)中，冷卻至-50℃，向該溶液中滴加氯磺?；惽杷狨?0.08ml;0.919mmol)。將所得混合物在-20℃攪拌1小時(shí)后，向該混合物中加入pH7的緩沖液和乙酸乙酯，并將其逐步加熱至室溫，將該混合物攪拌20分鐘，用水洗滌乙酸乙酯層，然后用飽食鹽水洗滌。加入硫酸鎂使該溶液干燥，減壓濃縮溶劑，然后將該乙酸乙酯溶液滴加到正己烷(80ml)中，過濾收集由此而得的結(jié)晶沉淀，干燥，得到題目化合物(400mg;0.372mmol;99.4%)。
NMR(CDCl3)δ3.26(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，3.78(3H，s，OCH3)，4.25-4.50(2H，m，CH2)，4.80(2H，brs，OCONH2)，5.00(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.16(2H，s，-CO2CH2-)，5.50-5.70(1H，m，＝CH-)，5.96(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz，CH)，6.24(1H，d，J＝12.5Hz，-CH＝)，6.46(1H，s，噻唑-H)，6.80-7.70(34H，m，PhHx34)Mass(m/Z)1072(M+)，1073(M++1)制備實(shí)施例47-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯
將7-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-(三苯基正膦亞基)甲基-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯甲基酯(10.5g;10.30mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷氧乙醛(2.58g;14.83mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，于室溫下攪拌16小時(shí)，減壓蒸掉溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1)，得到題目化合物(4.30g;4.72mmol;45.8%)。
NMR(CDCl3)δ0.20(6H，brs，CH3x2)，1.04(9H，brs，O(CH3)3)，3.55-3.80(2H，m，CH2)，3.92(3H，s，OCH3)，4.10(3H，s，OCH3)，4.10-4.30(2H，m，-CH2OSi)，5.10-5.30(3H，m，CH，CO2CH2)，5.70-6.40(3H，m，CH，-CH＝CH-)，6.60-7.60(20H，m，噻唑-H，Ph-Hx19)制備實(shí)施例57-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯
將由制備實(shí)施例4制得的化合物(4.30g;4.72mmol)溶解在丙酮(50ml)中，向該溶液中加入1N鹽酸(10ml)，然后，于室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸除丙酮后，加入水，用乙酸乙酯提取，先用水，再用飽和食鹽水洗滌提取液，加入硫酸鎂干燥提取液，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，由此，得到題目化合物(2.1g;2.62mmol;55.0%)。
NMR(CDCl3)δ3.34(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，3.72(3H，s，OCH3)，4.00(3H，s，OCH3)，3.85-4.15(2H，m，-CH2O-)，5.00(1H，d，J＝5.1Hz，CH)，5.08(2H，s，CO2CH2)，5.55-5.95(2H，m，CH，＝CH-)，6.10(1H，d，J＝11.5Hz，-CH＝)，6.56(1H，s，噻唑-H)，6.70-7.40(19H，m，Ph-Hx19)制備實(shí)施例67-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸-4-甲氧基苯基甲基酯
將由制備實(shí)施例5制得的化合物(2.1g;2.619mmol)溶于無水四氫呋喃(30ml)中，充氮下，冷卻至-50℃，在該溶液中滴加氯磺酰異氰酸酯(1ml;11.49mmol)。將所得混合物在-20℃攪拌1小時(shí)后，在該混合物中加入pH的緩沖液(30ml)和乙酸乙酯，然后逐步加熱至室溫。將該混合物攪拌20分鐘，先用水，再用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，加入硫硫酸鎂溶液干燥，減壓濃縮溶劑，然后將該乙酸乙酯溶液加到正己烷(200ml)中，過濾收集由此沉淀出的結(jié)晶，干燥，得到題目化合物(1.4g;1.657mmol;63.3%)。
NMR(CDCl3)δ3.24(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，3.72(3H，s，OCH3)，3.98(3H，s，OCH3)，4.30-4.60(2H，m，CH2)，4.84(2H，brs，OCONH2)，5.00(1H，d，J＝5.1Hz，CH)，5.08(2H，s，CO2CH2-)，5.50-5.95(2H，m，CH，＝CH-)，6.17(1H，d，J＝11.5Hz，-CH＝)，6.54(1H，s，噻唑-H)，6.70-7.40(19H，m，Ph-Hx19)制備實(shí)施例77-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯
將由制備實(shí)施例2制得的化合物(2.0g;1.944mmol)溶于無水四氫呋喃(40ml)，加入異氰酸甲酯(887mg;15.548mmol)和三乙胺(催化量)。將所得混合物在60℃加熱4小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶丙酮＝9.5∶5)，得到題目化合物(1.0g;0.920mmol;47.3%)。
NMR(CDCl3)δ2.66(3H，d，J＝4.4Hz，NH-CH3)，3.25(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，3.74(3H，s，OCH3)，
4.30-4.70(2H，m，CH2)，5.02(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.10(2H，s，CO2CH2)，5.55-5.80(1H，m，＝CH-)，5.96(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz，CH)，6.18(1H，d，J＝11.8HZ，-CH＝)，6.40(1H，s，噻唑-H)，6.80-7.60(34H，m，ph-Hx34)制備實(shí)施例87-甲酰氨基-3-(3-2H-四唑基-1-丙烯-1-基)-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯(E-異構(gòu)體)(A)7-甲酰氨基-3-(3-1H-四唑基-1-丙烯-1-基)-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯(E-異構(gòu)體)(B)
將7-甲酰氨基-3-[(E)-3-碘-1-丙烯-1-基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(19.2g)溶解在二甲基甲酰胺(96ml)中，然后在冰冷卻下加入1H-四唑鈉鹽(Tz.Na)(3.2g)。在同一溫度下將所得混合物攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物加到冷卻的由1N鹽酸和乙酸乙酯組成的混合溶劑中，分離有機(jī)層，先用水，再用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥，將該溶液減壓濃縮，進(jìn)行柱層析，由此得到兩種題目化合物(A)和(B)(6.2g和3.6g)[薄層層析表明化合物(A)的Rf較小，(B)的Rf值較大]。
NMR(CDCl3)δ(A)3.75(3H，s)，4.90(1H，d，J＝5Hz)，5.14(2H，s)，5.65-6.15(2H，m)，6.70-7.30(m)，8.15(1H，s)，8.58(1H，s)(B)3.76(3H，s)，4.93(1H，d，J＝5Hz)，5.16(2H，s)，5.60-6.20(2H，m)，6.50-7.40(m)，8.15(1H，s)，8.42(1H，s)制備實(shí)施例97-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氨基乙酰氨基]-3-(3-1H-四唑基-1-丙烯-1-基)-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(E-異構(gòu)體)
先將制備實(shí)施例8所得的化合物(B)(1g)溶解在甲醇-四氫呋喃(%)溶液(20ml)中，然后加入濃鹽酸(1ml)，繼之在室溫下攪拌7小時(shí)，蒸掉溶劑，加入乙酸乙酯和5%的碳酸氫鈉水溶液，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鈉干燥，經(jīng)減壓蒸餾，得到7-氨基衍生物(940mg)。然后將該化合物溶于二甲基甲酰胺(28ml)中，繼之加入2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基亞氨氧基乙酸(1.33g)，1-羥基苯并三唑(325mg)和二環(huán)己基碳化二亞胺(459mg)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，反應(yīng)完成后，濾掉沉淀出的二環(huán)己基脲，并將殘留物加到由乙酸乙酯和水組成的混合溶劑中。收集有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，蒸掉溶劑后，殘留物經(jīng)柱層析純化，得到題目化合物(1.61g)。
NMR(CDCl3)δ3.23(2H，brs)，3.70(3H，s)，4.86(1H，d，J＝5Hz)，5.0-5.25(4H，m)，5.65-6.05(2H，m)，6.36(1H，s)，6.60-7.60(m)，8.30(1H，s)
制備實(shí)施例107-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氨基乙酰氨基]-3-(3-2H-四唑基-1-丙烯-1-基)-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(E-異構(gòu)體)
在類似于制備實(shí)施例9的方法，由制備實(shí)施例8所得化合物(A)制得了題目化合物。
NMR(CDCl3)δ3.25(2H，brs)，3.72(3H，s)，4.70-5.00(3H，m)，5.15(2H，s)，5.55-6.10(2H，m)，6.36(1H，s)，6.50-7.60(m)，8.42(1H，s)制備實(shí)施例117-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基)-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯
(1)將式(ⅰ)代表的化合物(69g)溶解在二甲基亞砜(DMSO)(690ml)和水(210ml)的混合物中，然后加入氧化亞銅(17.9g)，將所得混合物加熱到50℃，30分鐘后，用冰將該混合物冷卻，濾出不溶物。在所得濾液中加入乙酸乙酯，然后分層，用水洗滌乙酸乙酯溶液，然后用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘留物用乙醚和乙酸乙酯的混合溶劑結(jié)晶，由此得到粗結(jié)晶(7.4g)。該結(jié)晶不經(jīng)純化直接干燥，然后用于下一步反應(yīng)。
(2)先將前述步驟得到的結(jié)晶溶解在四氫呋喃(THF)(185ml)中，然后，在-50℃至-60℃加入氯磺酰異氰酸酯(3.5ml)，1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物加到冰冷卻的磷酸鹽緩沖液(300ml)中。當(dāng)該混合溶液回升至室溫后，加入乙酸乙酯，然后使之分層，用飽和鹽水洗滌所得到的有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥，減壓蒸掉溶劑后，殘留物經(jīng)柱層析純化，得到化合物(ⅱ)(530mg)。
將由此得到的化合物(ⅱ)(530mg)混懸于THF和甲醇的1∶1混合物(30ml)中，加入濃鹽酸(0.53ml)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，再加入濃鹽酸(0.53ml)，將該混合物攪拌4小時(shí)。減壓蒸除溶劑，然后加入乙酸乙酯和5%的碳酸氫鈉水溶液。使該混合物分層，用飽和鹽水洗滌所得有機(jī)層，然后用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，由此得到題目化合物(500mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.75(3H，s)，4.48(2H，d，J＝6Hz)，5.15(1H，d，J＝5Hz)，5.17(2H，s)，5.76(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，6.0-6.3(1H，m)，6.51(2H，brs)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，7.33(2H，d，J＝9Hz)，8.10(1H，s)，9.05(1H，d，J＝8Hz)(3)先將步驟(2)所得化合物(500mg)，(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸(706mg)，和羥基苯并三唑(HOBT)HO(173mg)溶解在二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)中，然后在該混合物中加入N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DDC)(24.4mg)，攪拌4小時(shí)。濾出生成的脲素后，將濾液倒入乙酸乙酯和水的混合物中，使所得溶液分層，先用水，再用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后，使殘留物進(jìn)行柱層析，得到化合物(ⅲ)(620mg)。
NMR(CDCl3)δ3.26(2H，brs)，3.73(3H，s)，4.43(2H，d，J＝6Hz)，4.80(2H，brs)，4.90(1H，d，J＝5Hz)，5.16(2H，s)，5.6-6.0(2H，m)，6.40(1H，s)，6.70-7.5(m).
實(shí)施例17-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(E)-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基)-3-頭孢-4-羧酸鈉
將由制備實(shí)施例3制得的化合物(1.14g;1.062mmol)溶于苯甲醚(8ml)中，冰冷卻下滴加三氟乙酸(10ml)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸掉三氟乙酸，將殘留物滴加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，將該結(jié)晶加到90%的甲酸(10ml)中，然后于室溫下攪拌3小時(shí)，減壓蒸掉溶劑，在異丙醚中研磨殘留物，過濾收集結(jié)晶，并將其溶于甲醇(10ml)中，然后加入乙酸鈉(262mg;3.194mmol)，減壓蒸掉溶劑，在異丙醇中研磨粗產(chǎn)物，過濾收集粗結(jié)晶，后者經(jīng)硅膠柱層析純化(含5%水的甲醇)，減壓濃縮洗脫液，然后冷凍干燥，由此得到題目化合物(208mg;0.424mmol;39.9%)。
NMR(DMSO-d6)δ3.77(2H，ABq，J＝16.3Hz，CH2)，4.50-4.70(2H，dm，CH2)，5.04(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.20-5.30(1H，m，＝CH-)，5.59(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz，CH)，6.45(2H，brs，OCONH2)，6.64(1H，d，J＝12.5Hz，-CH＝)，6.66(1H，s，噻唑-H)7.09(2H，s，-NH2)，9.40(1H，brs，-CONH-)，11.00(1H，brs，＝N-OH)Mass(m/Z)490(M+)，491(M++1)實(shí)施例27-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(E)-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基)-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯
將實(shí)施例1制得的化合物(167mg;0.341mmol)溶于無水二甲基甲酰胺(3ml)中，冰冷卻下滴加新戊酸碘甲基酯(83mg;0.343mmol)的無水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液。將所得混合物攪拌30分鐘，然后，在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，先用水再用飽和食鹽水洗滌所得混合物，加入硫酸鎂使該混合物干燥，然后減壓蒸餾。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯∶甲醇＝48∶2)。減壓濃縮洗脫液，然后將其滴加到正己烷(40ml)中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，由此得到題目化合物(56mg;0.096mmol;28.2%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.16(9H，s，C(CH3)3)，3.60(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，4.30-4.50(2H，dm，CH2)，5.24(1H，d，J＝5.1Hz，CH)，5.60-5.70(1H，m，＝CH-)，5.75-5.85(3H，m，CH，CO2CH2O)，6.27(1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝)，6.52(2H，brs，OCONH2)，6.66(1H，s，噻唑-H)，7.10(2H，s，NH2)，9.47(1H，d，J＝8.1Hz，CONH)，11.28(1H，s，＝N-OH)Mass(m/Z)582(M+)，583(M++1)將該題目化合物(47mg;0.079mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，冰冷卻下滴加7N HCl/乙醚溶液，然后攪拌20分鐘，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，干燥，得到題目化合物的鹽酸鹽(42mg;0.066mmol;84%)。
實(shí)施例37-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(E)-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基)-3-頭孢-4-羧酸2-乙基丁酰氧甲基酯
將實(shí)施例1所得的化合物(220mg;0.449mmol)溶于無水二甲基甲酰胺(4ml)中，冰冷卻下，滴加2-乙基丁酸碘甲基酯(95%;121mg;0.449mmol)的無水二甲基甲酰胺(1ml)溶液。將所得混合物攪拌40分鐘，在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用飽和食鹽水洗滌該反應(yīng)混合物，加入硫酸鎂，使該混合物干燥，然后減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯∶甲醇＝48∶2)。濃縮洗脫液，然后將其滴加到正己烷(50ml)中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，得到題目化合物(110mg;0.184mmol;41.1%)。
NMR(DMSO-d6)δ0.80-0.90(6H，m，CH2CH3x2)，1.45-1.60(4H，m，CH2CH3x2)，2.20-2.30(1H，m，
)，3.61(2H，ABq，J＝17.8Hz，CH2)，4.35-4.50(2H，dm，CH2)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.60-5.70(1H，m，＝CH-)，5.75-5.85(3H，m，CO2CH2O，CH)，6.28(1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝)，6.52(2H，brs，OCONH2)，6.66(1H，s，噻唑-H)，7.10(2H，s，NH2)，9.47(1H，d，J＝8.4Hz，CONH)，11.28(1H，brs，＝N-OH)Mass(m/Z)596(M+)，597(M++1)然后，將題目化合物(44mg;0.074mmol)溶于乙酸乙酯(2ml)中，冰冷卻下，加入7N鹽酸/乙醚溶液(0.02ml)，繼之，攪拌20分鐘，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，干燥，得到題目化合物的鹽酸鹽(40mg;0.063mmol;85.4%)。
實(shí)施例4
7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(E)-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基)-3-頭孢-4-羧酸1-(環(huán)己基乙酰氧)乙酯
將實(shí)施例1制得的化合物(140mg;0.285mmol)溶解在無水二甲基甲酰胺(3ml)中，然后在冰冷卻下滴加環(huán)己基乙酸1-碘代乙酯(85mg;0.387mmol)的無水二甲基甲酰胺(1ml)溶液。將所得混合物攪拌40分鐘，在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用飽和食鹽水洗滌所得反應(yīng)混合物。加入硫酸鎂使該混合物干燥，然后減壓濃縮，將濃縮液滴加到正己烷(50ml)中，過濾收集沉淀，然后干燥，由此得到題目化合物(30mg;0.047mmol;16.5%)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.00(2H，m，CH2)，1.05-1.25(3H，m，CH2CH)，1.43 and 1.44(3H，d，J＝5.5Hz，CO2CHCH3O)，1.55-1.70(6H，m，CH2x3)，2.21(2H，d，J＝6.6Hz，OCOCH2-)，3.58 and 3.60(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，4.30-4.50(2H，m，CH2O-)，5.23 and 5.24(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.55-5.70(1H，m，＝CH-)，5.80-5.90(1H，m，CH)，6.22 and 6.26(1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝)，
6.51(2H，brs，OCONH2)，6.65(1H，s，thiazole-H)，6.84 and 6.91(1H，q，J＝5.5Hz，OCHCH3O-)，7.12(2H，brs，NH2)，9.46 and 9.47(1H，d，J＝8.1Hz，CONH)，11.31(1H，s，＝N-OH)Mass(m/Z)636(M+)，637(M++1)將題目化合物(30mg;0.047mmol)溶于乙酸乙酯(2ml)中，然后，在冰冷卻下，滴加7N鹽酸/乙醚溶液(0.02ml)，然后，攪拌20分鐘，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，干燥，得到題目化合物的鹽酸鹽(28mg;0.042mmol;88.5%)。
實(shí)施例57-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-氨甲酰氧-1-丙烯基)-3-頭孢-4-羧酸1-(3-甲基戊酰氧基)乙基酯
將實(shí)施例1制得的化合物(220mg;0.408mmol)溶于無水二甲基甲酰胺(3ml)中，在冰冷卻下，滴加3-甲基戊酸1-碘代乙基酯(110mg;0.407mmol)的無水二甲基甲酰胺(1ml)溶液。將所得混合物攪拌40分鐘，在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用飽和食鹽水洗滌所得反應(yīng)混合物，加入硫酸鎂使該混合物干燥，然后減壓濃縮，將濃縮液滴加到正己烷(50ml)中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，得到題目化合物(52mg;0.085mmol;20.9%)。
NMR(DMSO-d6)δ0.80-0.90(6H，m，CH3x2)，1.10-1.25 and1.25-1.40(2H，m，CH2)，1.70-1.80(1H，m，CH)，1.43 and 1.45(3H，d，J＝5.5Hz，CH-CH3)，2.05-2.15 and 2.25-2.35(2H，m，COCH2)，3.59 and 3.60(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，4.35-4.50(2H，m，CH2)，5.23 and 5.25(1H，d，J＝4.9Hz，CH)，5.55-5.70(1H，m，＝CH-)，5.80-5.90(1H，m，CH)，6.23 and 6.26(1H，d，J＝12.8Hz，-CH＝)，6.51(2H，brs，OCONH2)，6.66(1H，s，噻唑-H)，6.86 and 6.92(1H，q，J＝5.5Hz，OCH(CH3)-)，7.18(2H，brs，NH2)，9.47 and 9.48(1H，d，J＝8.2Hz，CONH)，11.34(1H，s，＝N-OH)Mass(m/Z)610(M+)，611(M++1)另外，將題目化合物(20mg;0.033mmol)溶于乙酸乙酯(2ml)中，然后，在冰冷卻下滴加7N鹽酸/乙醚溶液(0.02ml)，繼之?dāng)嚢?0分鐘，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，干燥，得到題目化合物的鹽酸鹽(18mg;0.028mmol;84.3%)。
實(shí)施例67-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-氨甲酰氧-1-丙烯基)-3-頭孢-4-羧酸1-(2-乙基丁酰氧)乙基酯
將實(shí)施例1制得的化合物(200mg;0.408mmol)溶于無水二甲基甲酰胺(3ml)中，冰冷卻下，滴加2-乙基丁酸1-碘代乙基酯(110mg;0.407mmol)的無水二甲基甲酰胺(1ml)溶液，將所得混合物攪拌40分鐘，在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用飽和食鹽水洗滌該反應(yīng)混合物，加入硫酸鎂使該混合物干燥，然后減壓濃縮，將該濃縮液滴加到正己烷(50ml)中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，得到題目化合物(54mg;0.088mmol;21.7%)。
NMR(DMSO-d6)δ0.80-0.90(6H，m，CH3x2)，1.40-1.55(7H，m，CH2CH3x2，CHCH3)，2.15-2.25(1H，m，OCOCH＜)，3.59 and 3.60(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，4.35-4.50(2H，m，-CH2O)，5.24 and 5.25(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.55-5.70(1H，m，＝CH-)，5.80-5.90(1H，m，CH)，6.23 and 6.27(1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝)，6.51(2H，brs，OCONH2)，6.66(1H，s，噻唑-H)，6.86 and 6.90(1H，q，J＝5.5Hz，OCH(CH3)-)，7.15(2H，brs，NH2)，9.47 and 9.48(1H，d，J＝8.2Hz，CONH)，11.31(1H，s，＝N-OH)Mass(m/Z)610(M+)，611(M++1)
另外，將題目化合物(24mg;0.039mmol)溶于乙酸乙酯(2ml)中，在冰冷卻下滴加7N鹽酸/乙醚溶液(0.02ml)，繼之?dāng)嚢?0分鐘，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，干燥，由此得到題目化合物的鹽酸鹽(18mg;0.028mmol;71.3%)。
實(shí)施例77-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將制備實(shí)施例6制得的化合物(960mg;1.136mmol)溶于苯甲醚(8ml)中，在冰冷卻下滴加三氟乙酸(10ml)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸除三氟乙酸，并將殘留物滴加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，將該結(jié)晶加到90%的甲酸(10ml)中，然后于室溫下攪拌3小時(shí)，減壓蒸除溶劑，在異丙醚中研磨殘留物，過濾收集結(jié)晶，將該結(jié)晶溶于甲醇(10ml)中，然后加入乙酸鈉(262mg;3.194mmol)，減壓蒸除溶劑，在2-丙醇中研磨粗產(chǎn)物，過濾收集粗結(jié)晶，后者經(jīng)反相硅膠柱層析純化(含5%水的甲醇)。減壓濃縮洗脫液，然后凍干，得到題目化合物(138mg;0.274mmol;24.1%)。
NMR(DMSO-d6)δ3.54(2H，ABq，J＝16.5Hz，CH2)，3.84(3H，s，＝N-OCH3)，
4.50-4.70(2H，dm，CH2)，5.04(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.20-5.30(1H，m，＝CH-)，5.57(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz，CH)，6.50(2H，brs，OCONH2)，6.63(1H，d，J＝12.5Hz，-CH＝)，6.74(1H，s，噻唑-H)，7.20(2H，s，NH2)，9.52(1H，d，J＝8.1Hz，CONH)Mass(m/Z)504(M+)，505(M++1)實(shí)施例87-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基)]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯
將實(shí)施例7所得的化合物(116mg;0.230mmol)溶于無水二甲基甲酰胺(2ml)中，在冰冷卻下，滴加新戊酸碘代甲基酯(56mg;0.231mmol)的無水二甲基甲酰胺(1ml)溶液，將所得混合物攪拌40分鐘，將乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物中，先用水，再用飽和食鹽水洗滌所得反應(yīng)混合物，加入硫酸鎂，使該混合物干燥，減壓蒸除溶劑，將該混合物濃縮，將濃縮液滴加到正己烷(50ml)中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，得到題目化合物(94mg;0.158mmol;68.5%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.17(9H，s，C(CH3)3)，3.62(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，3.84(3H，s，＝N-OCH3)，4.30-4.50(2H，dm，CH2)，
5.25(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.60-5.70(1H，m，＝CH-)，5.75-5.85(3H，m，CH，CO2CH2O-)，6.27(1H，d，J＝11.4Hz，-CH＝)，6.50(2H，brs，-OCONH2)，6.75(1H，s，噻唑-H)，7.22(2H，brs，NH2)，9.61(1H，d，J＝8.1Hz，CONH)Mass(m/Z)596(M+)，597(M++1)另外，將題目化合物(47mg;0.079mmol)溶解在乙酸乙酯(2ml)中，在冰冷卻下加入7N鹽酸/乙醚溶液(0.02ml)，然后，攪拌20分鐘，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，干燥，得到題目化合物的鹽酸鹽。
實(shí)施例97-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基)-3-頭孢-4-羧酸鈉
將由制備實(shí)施例7所得的化合物(1g;0.920mmol)溶解在苯甲醚(8ml)中，冰冷卻下滴加三氟乙酸(10ml)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后減壓濃縮之，將濃縮液滴加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中。過濾收集結(jié)晶，將該結(jié)晶加到90%的甲酸(10ml)中，然后于室溫下攪拌3小時(shí)，減壓下蒸除溶劑，在異丙醚中研磨殘留物，過濾收集結(jié)晶，將這些結(jié)晶溶于甲醇(20ml)中，然后加入乙酸鈉(226mg;2.755mmol)。減壓下蒸除溶劑，在2-丙醇中研磨粗產(chǎn)物，過濾收集粗結(jié)晶，后者經(jīng)反相硅膠柱層析純化(含5%水的甲醇)，減壓濃縮洗脫液，然后冷凍干燥，由此得到題目化合物(250mg;0.496mmol;53%)。
NMR(DMSO-d6)δ2.56(3H，d，J＝4.4Hz，NH-CH3)，3.52(2H，ABq，J＝16.3Hz，CH2)，4.50-4.70(2H，dm，CH2)，5.03(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.20-5.30(1H，m，＝CH-)，5.58(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz，CH)，6.63(1H，d，J＝12.1Hz，-CH＝)，6.65(1H，s，噻唑-H)，6.99(1H，d，J＝4.4Hz，NH-CH3)，7.09(2H，s，NH2)，9.38(1H，d，J＝8.1Hz，CONH)，11.20(1H，brs，＝N-OH)Mass(m/Z)504(M+)，505(M++1)實(shí)施例107-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯
將實(shí)施例9制得的化合物(110mg;0.218mmol)溶于無水二甲基甲酰胺(3ml)中，在冰冷卻下滴加新戊酸碘代甲基酯(53mg;0.219mmol)的無水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液。將所得混合物攪拌30分鐘，然后在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用飽和食鹽水洗滌所得混合物，加入硫酸鎂使之干燥。將該混合物減壓濃縮，并將該濃縮液加到正己烷(50ml)中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，得到題目化合物(86mg;0.144mmol;66.2%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.16(9H，s，C(CH3)3)，2.55(3H，d，J＝4.4Hz，NH-CH3)，3.60(2H，ABq，J＝17.8Hz，CH2)，4.35-4.55(2H，dm，CH2)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.60-5.70(1H，m，＝CH-)，5.75-5.85(3H，m，CH，CO2CH2O)，6.27(1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝)，6.66(1H，s，噻唑-H)，6.98(1H，d，J＝4.4Hz，NH-CH3)，7.12(2H，s，NH2)，9.47(1H，d，J＝8.1Hz，CONH)，11.30(1H，s，＝N-OH)Mass(m/Z)596(M+)，597(M++1)另外，將題目化合物(44mg;0.074mmol)溶于乙酸乙酯中，冰冷卻下滴加7N鹽酸/乙醚溶液(0.04ml)，然后攪拌20分鐘，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，干燥，得到題目化合物的鹽酸鹽(40mg;0.063mmol;85.4%)。
實(shí)施例117-[2-(2-氨基噻唑)-4-肟基乙酰氨基]-3-(3-1H-四唑基-1-丙烯基-1-基)-3-頭孢-4-羧酸
將由制備實(shí)施例9制得的化合物(1.61g)溶解在苯甲醚(12ml)中，然后在冰冷卻下加入三氟乙酸(20.1ml)。在該溫度下，將所得混合物攪拌1小時(shí)，減壓蒸除溶劑，加入異丙醚，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，將后者溶于甲酸和水的混合溶劑(70ml)中，然后于室溫下攪拌4小時(shí)。待反應(yīng)完成后，加入水，濾除不溶物，減壓蒸發(fā)濾液，然后使之進(jìn)行反相柱層析(ODS)，由此得到題目化合物(423mg)。
NMR(DMSO-d6)δ5.12(1H，d，J＝5Hz)，5.75(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.0-6.35(1H，m)，6.59(1H，s)，6.80(1H，d，J＝16Hz)，7.03(2H，brs)，8.91(1H，s)，9.39(1H，d，J＝8Hz)，11.19(1H，s)實(shí)施例127-[2-(2-氨基噻唑)-2-肟基乙酰氨基]-3-[3-2H-四唑基-1-丙烯基-1-基)-3-頭孢-4-羧酸
按類似于實(shí)施例11的方法，由制備實(shí)施例10所得化合物制得了題目化合物。
NMR(DMSO-d6)δ5.11(1H，d，J＝5Hz)，5.73(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，5.93-6.35(1H，m)，6.59(1H，s)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，7.04(2H，brs)，9.31(1H，s)，9.39(1H，d，J＝8Hz)，11.17(1H，s)實(shí)施例137-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(E)-氨甲酰氧基-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將制備實(shí)施例11中所得的化合物(ⅲ)(620mg)溶于苯甲醚(3.1ml)中，冰冷卻下滴加三氟乙酸(TFA)(6.2ml)，然后攪拌2.5小時(shí)，減壓蒸除溶劑后，將殘留物加到異丙醚(OPE)中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，在該結(jié)晶中加入74%的甲酸(20ml)，然后于室溫下攪拌2小時(shí)，在該反應(yīng)混合物中加入水后，濾除不溶物，將該濾液進(jìn)行減壓蒸餾，在殘留物中加入乙酸鈉水溶液。所得溶液進(jìn)行ODS層析，將含產(chǎn)物的洗脫液凍干，得到題目化合物(113mg)。
NMR(DMSO-d6)δ4.42(2H，d，J＝6.6Hz)，5.00(1H，d，J＝4.8Hz)，5.5-5.7(2H，m)，6.45(2H，brs)，6.65(1H，s)，6.98(1H，d，J＝16Hz)，7.09(2H，s)，9.41(1H，brs)制備實(shí)施例127β-[(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[(Z)-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯
將7β-[(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[(三苯基正膦亞基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(3g)和5-嘧啶甲醛(0.8g)在二氯甲烷(40ml)中攪拌12小時(shí)，將該反應(yīng)混合物濃縮至約15ml，然后將濃縮液進(jìn)行硅膠柱層析，合并含產(chǎn)物的洗脫液，濃縮得到一油狀物，將該油狀物滴加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中，過濾收集所得沉淀，由此得到題目化合物(1.8g)。
NMR(CDCl3)δ3.18，3.51(2H，ABq，J＝18Hz)，3.82(3H，s)，4.10(3H，s)，5.12(1H，d，J＝5Hz)，5.20(2H，s)，5.98(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.51(1H，d，J＝14Hz)，6.77(1H，s)，6.78(1H，d，J＝14Hz)，6.96(2H，ABq，J＝8Hz)，7.22-7.55(17Hz，m)，8.62(2H，s)，9.12(1H，s)制備實(shí)施例137β-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸
將7β-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(三苯基正膦亞基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(4g)與5-嘧啶甲醛(0.8g)一道在二氯甲烷中攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮至約15ml，然后使之進(jìn)行硅膠柱層析。合并含有產(chǎn)物的洗脫液，濃縮得到一油狀物，將后者滴加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中，過濾收集所得沉淀，得到題目化合物(1.5g)。
NMR(CDCl3)δ3.00，3.40(2H，ABq，J＝18Hz)，3.82(3H，s)，5.08(1H，d，J＝5Hz)，5.10(2H，s)，6.05(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.35，6.52(2H，ABq，J＝14Hz)，6.70(1H，s)，6.85(2H，ABq，J＝8Hz)，7.22-7.55(32H，m)，8.50(2H，s)，8.91(1H，s)制備實(shí)施例147β-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-(2-甲基嘧啶)-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯
將7β-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(三苯基正膦亞基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(3g)和2-甲基嘧啶-5-甲醛(0.5g)一道在二氯甲烷(40ml)中攪拌12小時(shí)，將該反應(yīng)混合物濃縮至約15ml，然后使之進(jìn)行硅膠柱層析純化，合并含產(chǎn)物的洗脫液，濃縮得到一油狀物，然后者滴加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中，過濾收集所得沉淀，得到題目化合物(2.3g)。
制備實(shí)施例157β-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(三苯基正膦亞基)甲基]-3-[(E)-(4-氨基嘧啶)-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯
將7β-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(三苯基正膦亞基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(3g)和4-氨基嘧啶-5-甲醛(0.5g)一道在二氯甲烷(10ml)中攪拌12小時(shí)，加入乙酸乙酯(100ml)，用水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，然后濃縮，將油狀殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，合并含有產(chǎn)物的洗脫液，濃縮，將殘留物溶解在少量氯仿中，將所得溶液滴加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中，過濾收集所得沉淀，得到題目化合物(1.0g)。
NMR(CDCl3)δ3.4-3.6(1H，m)，3.72(3H，s)，4.10(1H，ABq，J＝18Hz)，5.2-5.3(3H，m)，5.83(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.58(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8Hz)，7.00-7.40(32H，m)，7.3-7.8(2H，m)，8.10(1H，s)，8.23(1H，s)，8.70(1H，s)，9.85(1H，d，J＝8Hz)
制備實(shí)施例167β-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-(4-甲氧嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯
將7β-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(三苯基正膦亞基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(3g)和4-甲氧基嘧啶-5-甲醛(0.5g)一道在二氯甲烷(40ml)攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮，將所得油狀物進(jìn)行硅膠柱層析，合并含產(chǎn)物的洗脫液，將殘留物溶于少量氯仿中，并將所得溶液滴加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中，過濾收集所得沉淀，得到題目化合物(1.6g)。
NMR(CDCl3)δ2.98，3.31(2H，ABq，J＝18Hz)，3.78(3H，s)，3.98(3H，s)，5.02(1H，d，J＝5Hz)，5.13(2H，s)，6.00(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.40(1H，s)，6.43，6.65(2H，ABq，J＝12Hz)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，6.85(2H，ABq，J＝8Hz)，7.10-7.40(32H，m)，8.20(1H，s)，8.58(1H，s)，8.61(1H，s)，8.83(1H，s)，制備實(shí)施例17
7β-[(Z)-2-甲氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[(E)-(吡嗪-5-基)乙烯]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯
將7β-[(Z)-2-(2-甲氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[(三苯基正膦亞基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(3g)和2-吡嗪甲醛(0.3g)一道在二氯甲烷(40ml)中攪拌12小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至約15ml，然后進(jìn)行硅膠柱層析，合并含產(chǎn)物的洗脫液，濃縮，得到一油狀物，將后者滴加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中，過濾收集所得沉淀，得到題目化合物(0.8g)。
制備實(shí)施例187β-[(Z)-2-(2-甲氧亞氨基-2-(三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[(E)，(Z)-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯
將7β-[(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲基氨噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[(三苯基正膦亞基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(3g)和4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(0.7g)一道在二氯甲烷(40ml)中攪拌12小時(shí)，將該反應(yīng)混合物濃縮，然后進(jìn)行硅膠柱層析純化，合并含產(chǎn)物的洗脫液，濃縮得到一油狀物，將后者加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中，過濾收集所得沉淀由此得到題目化合物(0.6g)。
實(shí)施例147β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基]乙酰氨基]-3-[(Z)-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將制備實(shí)施例1的化合物(1.8g)加到三氟乙酸(3ml)的苯甲醚(3ml)溶液中，然后反應(yīng)1小時(shí)。加入異丙醚(50ml)，過濾收集所得沉淀，并將其溶于含有乙酸鈉(0.5g)的甲醇(20ml)中，將該溶液減壓濃縮，然后加入異丙醇(30ml)，由此得到題目化合物粗品，將后者溶于水(15ml)中，然后經(jīng)反相硅膠層析純化，得到題目化合物(500mg)。
NMR(D2O)δ3.43，3.76(2H，ABq，J＝18Hz)，4.11(3H，s)，5.42(1H，d，J＝4.7Hz)，5.92(1H，d，J＝4.7Hz)，6.67(2H，s)，7.14(1H，s)，8.82(2H，s)，9.08(1H，s)實(shí)施例157β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基]乙酰氨基]-3-[(Z)-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧基甲基酯
將7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[(Z)-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4羧酸鈉(100mg)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中，然后加入新戊酰氧基碘甲烷(50mg)。反應(yīng)1小時(shí)，加入乙酸乙酯(30ml)，用水(30ml)洗滌所得反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，向殘留物中加入乙醚，過濾收集所得沉淀，得到題目化合物(80mg)。
NMR(CDCl3)δ1.2(9H，s)，3.10，3.43(2H，ABq，J＝18Hz)，4.00(3H，s)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，5.7-6.0(3H，m)，6.42，6.65(2H，ABq，J＝12Hz)，6.82(1H，s)，7.53(1H，d，J＝10Hz)，8.53(2H，s)，9.00(1H，s)，
實(shí)施例167β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(肟基)乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將制備實(shí)施例13所得化合物(1.5g)加到三氟乙酸(3ml)的苯甲醚(3ml)溶液中，然后反應(yīng)1小時(shí)。加入異丙醚(50ml)，過濾收集所得沉淀，將后者溶于甲酸(15ml)，攪拌3小時(shí)，減壓蒸除溶劑，加入異丙醚，過濾收集所得沉淀，將其溶于含有乙酸鈉(0.5g)的甲醇(20ml)中，將所得溶液減壓濃縮，然后加入異丙醇，由此得到題目化合物粗品，將后者溶于水(15ml)中，然后經(jīng)反相硅膠層析純化，得到題目化合物(150mg)。
NMR(D2O)δ3.43，3.77(2H，ABq，J＝17.6Hz)，5.44(1H，d，J＝4.4Hz)，6.68(2H，s)，7.12(1H，s)，8.82(2H，s)，9.08(1H，s)實(shí)施例177β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(肟基)乙酰氨基]-3-[(Z)-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧基甲基酯
將實(shí)施例16化合物(100mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中，然后加新戊酸碘甲基酯(50mg)，反應(yīng)1小時(shí)，加入乙酸乙酯(50ml)，用水洗滌所得混合物，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，在殘留物中加入乙酸，過濾收集生成的固體，由此得到題目化合物。
1.22(9H，s)，3.08，3.50(2H，ABq，J＝18Hz)，5.14(1H，d，J＝5Hz)，5.7-6.1(3H，m)，6.48，6.73(2H，ABq，J＝12Hz)，6.95(1H，s)，8.60(2H，s)，8.98(1H，s)實(shí)施例187β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(肟基)乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸2-乙基丁酰氧甲基酯
將實(shí)施例16的化合物(100mg)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中，然后加入2-乙基丁酸碘代甲基酯(50mg)，反應(yīng)1小時(shí)，加入乙酸乙酯(50ml)。用水洗滌所得混合物，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，在殘留物中加入乙醚，過濾收集所得固定，得到題目化合物(55mg)。
NMR(CDCl3)δ1.88(6H，t，J＝8Hz)，1.4-1.8(4H，m)，2.1-2.4(1H，m)，3.24，3.48(2H，ABq，J＝18Hz)，5.14(1H，d，J＝5Hz)，5.87(2H，s)，5.80-6.10(1H，m)，6.52，6.75(2H，ABq，J＝12Hz)，6.97(1H，s)，8.60(2H，s)，8.97(1H，s)實(shí)施例197β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(肟基)乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯
將實(shí)施例16的化合物(100mg)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中，然后加入1-(異丙氧基羰基氧基)碘代乙烷(50mg)，反應(yīng)1小時(shí)，加入乙酸乙酯(50ml)。用水洗滌所得混合物，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，在殘留物中加入乙醚，過濾收集所得固體，得到題目化合物。
NMR(CDCl3)δ1.35(6H，d，J＝7Hz)，1.56 and 1.62(3H，d，J＝3Hz)3.08，3.43(2H，ABq，J＝18Hz)，4.80-5.00(1H，m)，5.13(1H，d，J＝5Hz)，5.8-6.1(2H，m)，6.44，6.50，6.77 and 6.79(2H，ABq，J＝12Hz)，6.91 and 6.93(1H，s)，8.58 and 8.60(2H，s)，8.97 and 8.99(1H，s)實(shí)施例207β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(肟基)乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲基酯
將實(shí)施例16的化合物(100mg)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中，然后加入4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-酮(50mg)。反應(yīng)1小時(shí)，加入乙酸乙酯，用水洗滌所得混合物，在殘留物中加入醚，過濾收集所得固體，由此得到題目化合物(15mg)。
NMR(CDCl3)δ2.1(3H，s)，3.2-3.5(2H，m)，4.77，
4.96(2H，ABq，J＝14Hz)，5.23(1H，d，J＝5Hz)，5.82(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.50(2H，s)，6.62(1H，s)，8.60(2H，s)，8.97(1H，s)實(shí)施例217β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(肟基)乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(2-甲基嘧啶)-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將制備實(shí)施例14所得化合物(2.3g)加到三氟乙酸(3ml)的苯甲醚(3ml)溶液中，然后反應(yīng)1小時(shí)，加入異丙醚(50ml)，過濾收集所得沉淀，并將其溶解在甲酸(15ml)中，然后攪拌3小時(shí)，減壓蒸除溶劑，加入異丙醚，過濾收集所得沉淀，并將其溶于含有乙酸鈉(0.8g)的甲醇(20ml)中，所得溶液進(jìn)行減壓濃縮，然后加入異丙醇(30ml)，由此得到題目化合物粗品，將其溶解在水(15ml)中，然后經(jīng)反相硅膠層析純化，制得題目化合物(170mg)。
NMR(D2O)δ2.77(3H，s)，3.39，3.72(2H，ABq，J＝17.6Hz)，5.43(1H，d，J＝4.7Hz)，5.96(1H，d，J＝4.7Hz)，6.65(2H，s)，7.11(1H，s)，8.70(2H，s)
實(shí)施例227β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(肟基)乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(2-甲基嘧啶)-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯
以類似于實(shí)施例21的方法，由7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(肟基)乙酰氨基]-4-[(Z)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉(110mg)制得了題目化合物(80mg)。
NMR(CDCl3)δ1.2(9H，s)，2.65(2H，s)，3.15，3.45(2H，ABq，J＝18Hz)，5.14(1H，d，J＝5Hz)，5.6-6.1(3H，m)，6.42，6.63(2H，ABq，J＝12Hz)，6.85(1H，s)，8.45(2H，s)實(shí)施例237β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(肟基)乙酰氨基]-3-[(E)-2-(4-氨基嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將制備實(shí)施例15所得化合物(1.0g)加到三氟乙酸(2ml)的苯甲醚(12ml)溶液中，然后反應(yīng)1小時(shí)，加入異丙醚(50ml)，過濾收集形成的沉淀，將其溶解在甲酸(10ml)中，然后攪拌3小時(shí)，減壓蒸掉溶劑，加入異丙醚，過濾收集生成的沉淀，并將其溶于含有乙酸鈉(0.5g)的甲醇(20ml)中。將所形成的溶液減壓濃縮，然后加入異丙醇(30ml)，得到題目化合物粗品，將該粗品溶于水(15ml)中，然后經(jīng)反相硅膠層析純化，制得題目化合物(105mg)。
NMR(D2O)δ3.88，3.98(1H，ABq，J＝16.9Hz)，5.44(1H，d，J＝4.4Hz)，5.99(1H，d，J＝4.4Hz)，6.74，7.28(2H，ABq，J＝16.1Hz)，7.13(1H，s)，8.40(1H，s)，8.45(1H，s)實(shí)施例247β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(肟基)乙酰氨基]-3-[(E)-2-(4-氨基嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯二鹽酸鹽
將實(shí)施例23的化合物(100mg)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中，然后加入新戊酸碘甲酯(50mg)，反應(yīng)1小時(shí)，并將其慢慢地倒入醚(50ml)中，過濾收集所得沉淀，將其溶于0.2N的鹽酸溶液中，經(jīng)反相硅膠層析純化，得到題目化合物(20mg)。
NMR(DMSO)δ1.14(9H，s)，3.70，4.16(2H，ABq，J＝18Hz)，5.31(1H，d，J＝5.1Hz)，5.8-5.9(3H，m)，5.95(1H，d，J＝5.1Hz)，6.73(1H，s)，6.94，7.26(1H，ABq，J＝16Hz)，8.45(1H，s)，8.68(1H，s)，9.57(1H，d，J＝8.4Hz)實(shí)施例257β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(肟基)乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲氧基嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將由制備實(shí)施例16所得的化合物(1.6g)加到三乙酸(2ml)的苯甲醚(1.2ml)溶液中，然后反應(yīng)1小時(shí)，加入異丙醚(50ml)，過濾收集形成的沉淀。將其溶解在甲酸(10ml)中，然后攪拌3小時(shí)，減壓蒸除溶劑，加入異丙醚，過濾收集所得沉淀，將其溶解在含有乙酸鈉(0.8g)的甲醇(20ml)中，將該溶液減壓濃縮，然后加入異丙醇(30ml)，得到題目化合物粗品，將該產(chǎn)物溶于水(15ml)中，然后進(jìn)行反相硅膠層析純化，制得題目化合物(115mg)。
NMR(D2O)δ3.37，3.68(2H，ABq，J＝17.6Hz)，4.15(3H，s)，5.38(1H，d，J＝4.4Hz)，5.92(1H，d，J＝4.4Hz)，6.58，6.67(2H，ABq，J＝12.1Hz)，7.10(1H，s)，8.46(1H，s)，8.72(1H，s)實(shí)施例267β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(肟基)乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲氧基嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯
以類似于實(shí)施例21的方法，由7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(肟基)乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲氧基嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉(100mg)制得了題目化合物(75mg)。
NMR(CDCl3)δ1.21(9H，s)，3.10，3.43(2H，ABq，J＝18Hz)，4.00(3H，s)，5.12(1H，d，J＝5Hz)，5.7-6.1(3H，m)，6.61(2H，s)，6.90(1H，s)，8.26(1H，s)，8.57(1H，s)實(shí)施例277β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(E)-2-(吡嗪-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將制備實(shí)施例17的化合物(0.8g)加到三氟乙酸(2ml)的苯甲醚(2ml)溶液中，然后反應(yīng)1小時(shí)，加入異丙醚(50ml)，過濾收集所得沉淀，將其溶解在含有乙酸鈉(0.3g)的甲醇(20ml)中，將所得溶液減壓濃縮，然后加入異丙醇(30ml)，得到題目化合物粗品，將其溶解在水(15ml)中，經(jīng)反相硅膠層析純化，得到題目化合物(110mg)。
NMR(D2O)δ3.89，4.01(2H，ABq，J＝17.2Hz)，4.12(3H，s)，
5.44(1H，d，J＝4.8Hz)，5.97(1H，d，J＝4.8Hz)，6.96(1H，d，J＝16.1Hz)，7.15(1H，s)，7.78(1H，d，J＝16.1Hz)，8.52(1H，d，J＝2.5Hz)，8.63(1H，d，J＝2.5Hz，1.1Hz)，8.79(1H，d，J＝1.1Hz)實(shí)施例287β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[(E)-2-(吡嗪-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯
以類似于實(shí)施例27的方法，由7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[(E)-2-(吡嗪-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉(100mg)制得了題目化合物(65mg)。
NMR(CDCl3)δ1.22(9H，s)，3.76，3.98(2H，ABq，J＝18Hz)，4.10(3H，s)，5.20(1H，d，J＝5Hz)，6.0-6.3(3H，m)，6.97，8.09(2H，ABq，J＝18Hz)，7.00(1H，s)，8.45(1H，d，J＝2Hz)，8.57(1H，dd，J＝2Hz，1Hz)，8.67(1H，d，J＝1Hz)
實(shí)施例297β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉和7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[(E)-2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將制備實(shí)施例18化合物加到三氟乙酸(1.5ml)的苯甲醚(1.5ml)溶液中，然后反應(yīng)1小時(shí)，加入異丙醚(50ml)，過濾收集所得沉淀，將其溶于含有乙酸鈉(0.3g)的甲醇(10ml)中，將該溶液減壓濃縮，然后加入異丙醇(30ml)，由此得到題目化合物粗品，將后者溶于水(15ml)中，然后進(jìn)行反相硅膠層析純化，制得題目化合物(120mg)。
(Z)異構(gòu)體NMR(D2O)δ3.42，3.77(2H，ABq，J＝17.1Hz)，4.10(3H，s)，5.36(1H，d，J＝4.8Hz)，5.88(1H，d，J＝4.8Hz)，6.54，6.73(2H，ABq，J＝12.1Hz)，7.12(1H，s)，8.80(1H，s)(E)異構(gòu)體NMR(D2O)δ3.93，4.02(2H，ABq，J＝16.9Hz)，4.13(3H，s)，5.45(1H，d，J＝4.8Hz)，5.98(1H，d，J＝4.8Hz)，6.81，7.57(2H，ABq，J＝16.5Hz)，7.16(1H，s)，8.73(1H，s)制備實(shí)施例197-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N，N-二甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸-4-甲氧基苯基甲基酯
在室溫下，將7-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-(1-三苯基正膦亞基)甲基-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯(34.46g;27.63mmol)和N，N-二甲基氨甲酰氧乙醛(4g;30.53mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液攪拌16小時(shí)。減壓蒸除溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，制得題目化合物(11.3g;10.26mmol;37.1%)。
NMR(CDCl3)δ2.84(6H，s，N(CH3)2)，3.32(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，
3.78(3H，s，OCH3)，4.30-4.70(2H，m，CH2)，5.06(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.16(2H，bs，CO2CH2-)，5.50-6.10(2H，m，CH，＝CH-)，6.26(1H，d，J＝11.8Hz，-CH＝)，6.40-7.50(35H，m，噻唑-H，Ph-Hx34)實(shí)施例307-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N，N-二甲基氨甲酰氧基)-1-基)丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將三氟乙酸(30ml)在冰冷卻下滴加到制備實(shí)施例19化合物(3.5g;3.179mmol)的苯甲醚(28ml)溶液中，于室溫下攪拌2小時(shí)，該反應(yīng)混合物經(jīng)減壓濃縮后，將濃縮液滴加到異丙醚(60ml)和正己烷(180ml)的混合溶劑中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，并將其加到90%的甲酸(30ml)中，然后于室溫下攪拌3小時(shí)，減壓蒸除溶劑后，在異丙醚中研磨殘留物，過濾收集結(jié)晶，并將其溶解在甲醇(60ml)中，加入乙酸鈉(782mg;9.533mmol)，減壓蒸除溶劑，在2-丙醇中研磨粗產(chǎn)物，過濾收集粗產(chǎn)品結(jié)晶，該粗結(jié)晶經(jīng)ODS柱層析純化(含8%的甲醇)，減壓濃縮洗脫液，冷凍干燥，得到題目化合物(310mg;0.598mmol;18.8%)。
NMR(DMSO-d6)δ2.83(6H，s，N(CH3)2)，3.53(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，4.55-4.75(2H，dm，CH2)，5.02(1H，d，J＝4.7Hz，CH)，5.15-5.20(1H，m，＝CH-)，5.57(1H，dd，J＝8.2，4.7Hz，CH)，
6.62(1H，d，J＝12.1Hz，-CH＝)，6.65(1H，s，噻唑-H)，7.09(2H，s，NH2)，9.37(1H，d，J＝8.2Hz，CONH)Mass(m/Z)518(M+)，519(M++1)實(shí)施例317-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N，N-二甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯
在冰冷卻下，將新戊酸碘代甲基酯(56mg;0.231mmol)的無水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液滴加到實(shí)施例30化合物(120mg;0.232mmol)的無水二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。將所得混合物攪拌30分鐘，向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，在該溶液中加入硫酸鎂使之干燥，將該溶液減壓濃縮，然后將濃縮液滴加到正己烷(50ml)中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，干燥，由此得到題目化合物(98mg;0.161mmol;69.2%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15(9H，s，C(CH3)3)，2.81(6H，s，N(CH3)2)，3.61(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，4.40-4.60(2H，dm，CH2)，5.24(1H，d，J＝5.1Hz，CH)，5.65-5.70(1H，m，＝CH-)，5.80(2H，ABq，J＝6.0Hz，CO2CH2O)，5.80-5.85(1H，m，CH)，6.28(1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝)，6.66(1H，s，噻唑-H)，7.11(2H，s，NH2)，9.46(1H，d，J＝8.1Hz，CONH)，
11.29(1H，s，＝N-OH)Mass(m/Z)610(M+)，611(M++1)冰冷卻下，將7N鹽酸/乙醚溶液(0.04ml)滴加到題目化合物(80mg;0.131mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液中，將所得混合物攪拌20分鐘，減壓蒸除溶劑，并將殘留物溶解在四氫呋喃(2ml)中，將該溶液滴加到正己烷(20ml)中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，由此制得題目化合物的鹽酸鹽(42mg;0.065mmol;49.6%)。
實(shí)施例327-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(1-嗎啉羰基氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
(1)7-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(1-嗎啉羰基氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲酯的合成
將7-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-(三苯基正膦亞基)甲基-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯(24g;17.46mmol)和1-嗎啉羰基氧基乙醛(4g;23.12mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，減壓蒸除溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，由此得到題目化合物(3.4g;2.98mmol;17.1%)。
(2)7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(1-嗎啉羰基氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉的合成
在冰冷卻下，將三氟乙酸(24ml)滴加到7-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(1-嗎啉羰基氧)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯(3.0g;2.63mmol)(由步驟(1)制得)的苯甲醚(22ml)溶液中。在室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)。該混合物經(jīng)減壓濃縮后，將所得濃縮液滴加到異丙醚(60ml)和正己烷(180ml)的混合溶劑中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，并將其加到90%的甲酸(30ml)中，然后于室溫下攪拌3小時(shí)。減壓蒸除溶劑，用異丙醚研磨殘留物，過濾收集結(jié)晶，將該結(jié)晶溶解在甲醇(60ml)中，然后加入乙酸鈉(647mg;7.89mmol)，減壓蒸除溶劑，用2-丙醇研磨粗產(chǎn)物，然后過濾收集粗結(jié)晶，后者經(jīng)ODS柱層析純化(含8%水的甲醇)，減壓濃縮洗脫液，然后凍干，由此得到題目化合物(300mg;0.54mmol;20.4%)。
NMR(DMSO-d6)δ3.15(4H，s，CH2x2)，3.55(4H，m，CH2x2)，3.68(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，4.60-4.75(2H，dm，CH2)，5.06(1H，d，J＝4.9Hz，CH)，5.30-5.35(1H，m，＝CH-)，5.62(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz，CH)，6.62(1H，d，J＝10.2Hz，-CH＝)，6.63(1H，s，噻唑-H)，7.14(2H，s，NH2)，9.44(1H，d，J＝8.0Hz，CONH).
Mass(m/Z)560(M-)，561(M++1)制備實(shí)施例207-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯
將7-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-(三苯基正膦亞基)甲基-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯(9.07g;7.27mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷氧乙醛(1.8g;10.34mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。減壓蒸除溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1)，由此得到題目化合物(4.99g;4.36mmol;60.0%)。
NMR(CDCl3)δ0.20(6H，bs，CH3x2)，1.04(9H，bs，C(CH3)3)，3.40-3.60(2H，m，CH2)，3.88(3H，s，OCH3)，4.20-4.40(2H，m，-CH2OSi)，5.00-5.20(1H，m，CH)，5.28(2H，s，CO2CH2)，5.60-6.40(3H，m，CH，-CH＝CH-)，6.56(1H，s，噻唑-H)，6.90-7.80(34H，m)制備實(shí)施例217-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-羥基-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯
將1N-鹽酸(10ml)加到制備實(shí)施例20所得化合物(4.99g;4.36mmol)的丙酮(50ml)溶液中，于室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸除丙酮后加入水，然后用乙酸乙酯提取，用水洗滌提取液，然后用飽和鹽水洗滌，加入硫酸鎂使該提取液干燥，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，由此得到題目化合物(2.2g;2.14mmol;49.0%)。
NMR(CDCl3)δ3.24(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，3.80(3H，s，OCH3)，3.90-4.10(2H，m，-CH2O-)，5.02(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.16(2H，s，CO2CH2-)，5.60-6.00(2H，m，CH，＝CH-)，6.14(1H，d，J＝12.5Hz，-CH＝)，6.42(1H，s，噻唑-H)，6.80-7.70(34H，m)Mass(m/z)1029(M+)，1030(M++1)制備實(shí)施例227-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯
將異氰酸甲酯(887mg;15.548mmol)和三乙胺(催化量)加到制備實(shí)施例21所得化合物(2g;1.944mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液中，將所得混合物在60℃加熱4小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶丙酮＝95∶5)，由此得到題目化合物(1g;0.920mol;47.3%)。
NMR(CDCl3)δ2.66(3H，d，J＝4.4Hz，NH-CH3)，3.25(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，3.74(3H，s，OCH3)，4.30-4.70(2H，m，CH2)，5.02(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.10(2H，s，CO2-CH2)，5.55-5.80(1H，m，＝CH-)，5.96(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz，CH)，6.18(1H，d，J＝11.8Hz，-CH＝)，6.40(1H，s，噻唑-H)，6.80-7.60(34H，m)制備實(shí)施例237-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯
將7-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-(三苯基正膦亞基)甲基-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯(10.5g;10.30mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醛(2.58g;14.83mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，減壓蒸除溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1)，得到題目化合物(4.30g;4.72mmol;45.8%)。
NMR(CDCl3)δ0.20(6H，br-s，CH3x2)，1.04(9H，br-s，C(CH3)3)，3.55-3.80(2H，m，CH2)，3.92(3H，S，OCH3)，4.10(3H，s，OCH3)，4.10-4.30(2H，m，-CH2OSi)，5.10-5.30(3H，m，CH，CO2CH2)，5.70-6.40(3H，m，CH，-CH＝CH-)，6.60-7.60(20H，m，噻唑-H)制備實(shí)施例247-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-羥基-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯
將1N-鹽酸(10ml)加到制備實(shí)施例23所得化合物(4.30g;4.72mmol)的丙酮(50ml)溶液中，然后于室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸除丙酮后，加入水，然后用乙酸乙酯提取，先用水，再用飽和鹽水洗滌提取液，加入硫酸鎂使之干燥，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到題目化合物(2.1g;2.62mmol;55.5%)。
NMR(CDCl3)δ3.34(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，3.72(3H，s，OCH3)，4.00(3H，s，OCH3)，3.85-4.15(2H，m，-CH2O-)，5.00(1H，d，J＝5.1Hz，CH)，5.08(2H，s，CO2CH2)，
5.55-5.95(2H，m，CH，＝CH-)，6.10(1H，d，J＝11.5，-CH＝)，6.56(1H，s，噻唑-H)，6.70-7.40(19H，m)制備實(shí)施例257-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯
將異氰酸甲酯(2g;35.057mmol)和三乙胺(催化量)加到制備實(shí)施例24所得化合物(2.8g;3.493mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液中。將所得混合物在60℃°加熱7小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶丙酮＝95∶5)，得到題目化合物(1.54g;1.795mmol;51.4%)。
制備實(shí)施例267-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-異丙基氨甲酰氧)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯
將異氰酸異丙基酯(520mg;6.110mmol)和催化量的三乙胺加到制備實(shí)施例21所得化合物(2.8g;2.721mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液中。將所得混合物在60℃°加熱6小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶丙酮＝20∶1)，得到題目化合物(1.9g;1.706mmol;62.7%)。
NMR(CDCl3)δ1.12(6H，t，J＝5.8Hz，CH(CH3)2)，3.28(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，3.60-3.80(1H，m，CH(CH3)2)，3.76(3H，s，OCH3)，4.25-4.60(2H，m，CH2)，5.04(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.14(2H，s，CO2CH2-)，5.50-5.80(1H，m，＝CH-)，5.98(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz，CH)，6.26(1H，d，J＝11.5Hz，-CH＝)，6.40(1H，s，噻唑-H)，6.70-7.40(34H，m)制備實(shí)施例277-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-乙基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯
將異氰酸乙酯(1.1g;15.5mmol)和催化量的三乙胺加到制備實(shí)施例21所得化合物(2g;1.944mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液中，將所得混合物在60℃°加熱4小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶丙酮＝95∶5)，由此得到題目化合物(1.1g;1.0mmol;50%)。
NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7Hz，CH2CH3)，3.10(2H，m，CH2CH3)，3.20-3.60(2H，m，CH2)，3.77(3H，s，OCH3)，4.40-4.80(2H，m，CH2)，5.07(1H，d，J＝5Hz，CH)，5.14(2H，s，-CO2CH2-)，5.55-6.00(2H，m，CH，＝CH-)，6.22(1H，d，J＝12Hz，-CH＝)，6.39(1H，s，噻唑-H)，6.80-7.60(34H，m)制備實(shí)施例287-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-(2-氯乙基)氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯
將異氰酸2-氯代乙酯(1.6g;15.2mmol)和催化量的三乙胺加到制備實(shí)施例21所得化合物(2g;1.944mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液中，將所得混合物在60℃°加熱4小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶丙酮＝95∶5)，由此得到題目化合物(0.6g;0.53mmol;27%)。
NMR(CDCl3)δ3.2-3.7(6H，m，CH2CH2Cl，CH2)，3.78(3H，s，OCH3)，4.3-4.6(2H，m，CH2)，5.05(1H，d，J＝5Hz，CH)，5.15(2H，s，CO2CH2)，5.60-6.00(2H，m，CH，CH＝)，6.22(1H，d，J＝12Hz，CH＝)，6.38(1H，s，噻唑-H)，6.70-7.50(34H，m)制備實(shí)施例297-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-烯丙基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯
將異氰酸烯丙基酯(1.3g;15.6mmol)和催化量的三乙胺加到制備實(shí)施例21所得化合物(2g;1.944mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液中。將所得混合物在60℃°加熱4小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶丙酮＝95∶5)，由此得到題目化合物(1g;0.90mmol;46%)。
實(shí)施例337-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
在冰冷卻下，將三氟乙酸(10mg)滴加到制備實(shí)施例22所得化合物(1g;0.920mmol)的苯甲醚(8ml)溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，將該混合物減壓濃縮，并將該濃縮液滴加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，將該結(jié)晶加到90%的甲酸(10ml)中，然后于室溫下攪拌3小時(shí)，減壓蒸除溶劑，在異丙醚中研磨殘留物，過濾收集結(jié)晶，將這些結(jié)晶溶解在甲醇(20ml)中，然后加入乙酸鈉(226mg;2.755mmol)。減壓蒸掉溶劑，在2-丙醇中研磨粗產(chǎn)物，過濾收集結(jié)晶，該粗結(jié)晶經(jīng)硅膠柱ODS層析純化(含5%水的甲醇)，將洗脫液減壓濃縮，然后凍干，由此得到題目化合物(1250mg;0.496mmol;53.9%)。
NMR(DMSO-d6)δ2.56(3H，d，J＝4.4Hz，NH-CH3)，3.52(2H，ABq，J＝16.3Hz，CH2)，4.50-4.70(2H，dm，CH2)，5.03(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.20-5.30(1H，m，＝CH-)，
5.58(1H，dd，J＝8.1H，4.8Hz，CH)，6.63(1H，d，J＝12.1Hz，-CH＝)，6.65(1H，s，噻唑-H)，6.99(1H，m，NH-CH3)，7.09(2H，s，NH2)，9.38(1H，d，J＝8.1Hz，CONH)，11.20(1H，br-s，＝N-OH)Mass(m/z)504(M+)，505(M++1)實(shí)施例347-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-甲基氨甲酰氧)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯
將新戊酸碘代甲基酯(53mg;0.219mmol)的無水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液在冰冷卻下滴加到實(shí)施例33所得化合物(110mg;0.218mmol)的無水二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，將所得混合物攪拌30分鐘，在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用水洗滌所得混合物，然后用飽和食鹽水洗滌，加入硫酸鎂使之干燥，然后進(jìn)行減壓濃縮，將該濃縮液滴加到正己烷(50ml)中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，由此得到題目化合物(86mg;0.144mmol;66.2%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.16(9H，s，C(CH3)3)，2.55(3H，d，J＝4.4Hz，NH-CH3)，3.60(2H，ABq，J＝17.8Hz，CH2)，4.35-4.55(2H，dm，CH2)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.60-5.70(1H，m，＝CH-)，
5.75-5.85(3H，m，CH，CH2)，6.27(1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝)，6.66(1H，s，噻唑-H)，6.98(1H，m，NH-CH3)，7.12(2H，s，NH2)，9.47(1H，d，J＝8.1Hz，CONH)，11.30(1H，s，＝N-OH)Mass(m/z)596(M+)，597(M++1)另外，在冰冷卻下，將7N鹽酸/乙醚溶液(0.04ml)滴加到題目化合物(44mg;0.074mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液中，然后攪拌20分鐘，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，干燥，由此得到題目化合物的鹽酸鹽(40mg;0.063mmol;85.4%)。
實(shí)施例357-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸2-乙基丁酰氧甲基酯
在冰冷卻下，將2-乙基丁酸碘代甲基酯(61mg;0.238mmol)的無水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液滴加到實(shí)施例33所得化合物(120mg;0.238mmol)的無水二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，將所得混合物攪拌30分鐘，在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用飽和食鹽水洗滌該混合物，加入硫酸鎂使之干燥，然后減壓濃縮，將濃縮液滴加到正己烷(50ml)中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，由此得到題目化合物(102mg;0.167mmol;70.3%)。
NMR(DMSO-d6)δ0.80-0.90(6H，m，CH2CH3x2)，1.45-1.60(4H，m，CH2CH3x2)，2.20-2.30(1H，m，CH(C2H5)2)，2.56(3H，d，J＝4.6Hz，NHCH3)，3.61(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，4.35-4.55(2H，dm，CH2)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.60-5.70(1H，m，＝CH-)，5.80-5.85(3H，m，CO2CH2，CH)，6.28(1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝)，6.66(1H，s，噻唑-H)，6.99(1H，m，NHCH3)，7.12(2H，s，NH2)，9.47(1H，d，J＝8.4Hz，CONH)，11.30(1H，s，＝N-OH)Mass(m/z)610(M+)，611(M++1)另外，在冰冷卻下，將7N鹽酸/乙醚溶液(0.04ml)滴加到題目化合物(44mg;0.072mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液中，然后攪拌20分鐘，將正己烷(20ml)加到該反應(yīng)混合物中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，由此制得題目化合物的鹽酸鹽(38mg;0.059mmol;81.6%)。
實(shí)施例367-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-N-甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸1-(新戊酰氧)乙基酯
在冰冷卻下，將新戊酸1-碘代乙基酯(94mg;0.367mmol)的無水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液滴加到實(shí)施例33所得化合物(155mg;0.308mol)的無水二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中。將所得混合物攪拌30分鐘，在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用飽和食鹽水洗滌所得混合物，加入硫酸鎂使該混合物干燥，然后減壓濃縮，將濃縮液滴加到正己烷(50ml)中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，由此得到題目化合物(46mg;0.075mmol;24.5%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.13 and 1.15(9H，s，C(CH3)3)，1.43，1.45(3H，d，J＝5.5Hz，OCH(CH3)O)，2.55(3H，d，J＝4.8Hz，NHCH3)，3.59，3.60(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，4.35-4.55(2H，dm，CH2)，5.23，5.25(1H，d，J＝5.2Hz，CH)，5.55-5.70(1H，m，＝CH-)，5.85-5.90(1H，m，CH)，6.23，6.26(1H，d，J＝11.0Hz，-CH＝)，6.65，6.66(1H，s，噻唑-H)，6.81，6.88(1H，q，J＝5.5Hz，OCH(CH3)O)，6.98(1H，m，NHCH3)，7.11(2H，s，NH2)，9.46(1H，d，J＝8.2Hz，CONH)，11.29(1H，s，＝N-OH)Mass(m/z)610(M+)，611(M++1)
此外，在冰冷卻下，將7N鹽酸/乙醚溶液(0.04ml)滴加到題目化合物(40mg;0.066mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液中，然后攪拌20分鐘，減壓蒸除溶劑，將殘留物溶于四氫呋喃(2ml)中，將所得溶液滴加到正己烷(20ml)中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，由此制得題目化合物的鹽酸鹽(38mg;0.059mmol;89.0%)。
實(shí)施例377-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸2，2-二甲基-3-甲氧基丙烯基氧甲基酯
在冰冷卻下，將2，2-二甲基-3-甲氧基丙酸碘代甲酯(80mg;0.249mmol)的無水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液滴加到實(shí)施例33所得化合物(148mg;0.294mmol)的無水二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中，將所得混合物攪拌30分鐘，在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用飽和鹽水洗滌所得混合物，加入硫酸鎂使該混合物干燥，然后減壓濃縮，將濃縮液滴加到正己烷(50ml)中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，得到題目化合物(100mg;0.160mmol;54.3%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.12(6H，s，OCOC(CH3)2CH2-)，2.55(3H，d，J＝4.4Hz，NHCH3)，3.22(3H，s，OCH3)，
3.33(2H，s，CH2OCH3)，3.56(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，4.35-4.55(2H，dm，CH2)，5.24(1H，d，J＝5.1Hz，CH)，5.60-5.70(1H，m，＝CH-)，5.80(1H，ABq，J＝6.0Hz，OCH2OCO)，5.80-5.90(1H，m，CH)，6.28(1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝)，6.66(1H，s，噻唑-H)，6.99(1H，m，NHCH3)，7.12(2H，s，NH2)，9.47(1H，d，J＝8.1Hz，CONH)，11.30(1H，s，＝N-OH)Mass(m/z)626(M+)，627(M++1)另外，在冰冷卻下將7N鹽酸/乙醚溶液(0.04ml)滴加到題目化合物(40mg;0.064mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液中，然后攪拌20分鐘，減壓蒸除溶劑，并將殘留物溶于四氫呋喃(2ml)。將所得溶液滴加到正己烷(20ml)中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，得到題目化合物的鹽酸鹽(38mg;0.057mmol;89.5%)。
實(shí)施例387-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
在冰冷卻下，將三氟乙酸(16mg)滴加到制備實(shí)施例25所得化合物(1.54g;1.795mmol)的苯甲醚(16ml)溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌2小時(shí)，然后將其減壓濃縮，將所得濃縮液滴加到異丙醚(40ml)和正己烷(160ml)的混合溶劑中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，將該結(jié)晶加到90%的甲酸(20ml)中，然后于室溫下攪拌3小時(shí)，減壓收集結(jié)晶，將該結(jié)晶溶解在甲醇(40ml)中，然后加入乙酸鈉(442mg;5.388mmol)，減壓下蒸除溶劑，在2-丙醇中研磨粗產(chǎn)物，過濾收集該粗結(jié)晶，后者經(jīng)ODS柱層析純化(含5%水的甲醇)，減壓濃縮洗脫液，然后凍干，得到題目化合物(200mg;0.386mmol;21.5%)。
NMR(DMSO-d6)δ2.56(3H，d，J＝4.4Hz，NHCH3)，3.53(2H，ABq，J＝16.5Hz，CH2)，3.84(3H，s，OCH3)，4.50-4.70(2H，dm，CH2)，5.03(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.20-5.30(1H，m，＝CH-)，5.55(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz，CH)，6.62(1H，d，J＝12.1Hz，-CH＝)，6.74(1H，s，噻唑-H)，7.00(1H，m，NH-CH3)，7.19(2H，s，NH2)，9.51(1H，d，J＝8.0Hz，CONH)Mass(m/Z)518(M+)，519(M++1)實(shí)施例397-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯
將新戊酸碘代甲基酯(58mg;0.240mmol)的無水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液在冰冷卻下滴加到實(shí)施例38所得化合物(120mg;0.232mmol)的無水二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入乙酸乙酯，先用水，再用飽和鹽水洗滌所得混合物，加入硫酸鎂使該混合物干燥，將該溶液減壓濃縮，并將該濃縮液滴加到正己烷(50ml)中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，得到題目化合物(80mg;0.131mmol;56.5%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.16(9H，s，C(CH3)3)，2.55(3H，d，J＝4.4Hz，NHCH3)，3.62(2H，ABq，J＝17.8Hz，CH2)，3.84(3H，s，OCH3)，4.35-4.55(2H，dm，CH2)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.60-5.70(1H，m，＝CH-)，5.75-5.85(3H，m，CH，CO2CH2O)，6.27(1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝)，6.75(1H，s，噻唑-H)，6.99(1H，m，NHCH3)，7.20(2H，s，NH2)，9.61(1H，d，J＝8.1Hz，CONH)Mass(m/z)610(M+)，611(M++1)另外，在冰冷卻下，將7N-HCl/乙醚溶液(0.04ml)滴加到題目化合物(40mg;0.066mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液中，攪拌20分鐘后，減壓蒸除溶劑，將殘留物溶解在四氫呋喃(2ml)中，將所得溶液滴加到正己烷(20ml)中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，得到題目化合物的鹽酸鹽(38mg;0.059mmol;89.0%)。
實(shí)施例407-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-異丙基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
在冰冷卻下，將三氟乙酸(18ml)滴加到制備實(shí)施例26所得化合物(1.9g;1.706mmol)的苯甲醚(16ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將濃縮液滴加到異丙醚(40ml)和正己烷(160ml)的混合溶劑中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，將該結(jié)晶加到90%的甲酸中，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓蒸除溶劑，在異丙醚中研磨殘留物，過濾收集結(jié)晶，并將其溶解在甲醇(40ml)中，然后加入乙酸鈉(420mg;5.120mmol)。減壓下蒸除溶劑，在2-丙醇中研磨粗產(chǎn)物，過濾收集粗結(jié)晶，后者經(jīng)ODS柱層析純化(含8%水的甲醇)。減壓濃縮洗脫液，然后凍干，得到題目化合物(400mg;0.75mmol;440%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.04(6H，d，J＝6.6Hz，C(CH3)3)，3.53(2H，ABq，J＝16.5Hz，CH2)，3.55-3.65(1H，m，CH(CH3)2)，4.50-4.70(2H，dm，CH2)，5.05(1H，m，CH)，5.25-5.35(1H，m，＝CH-)，
5.60(1H，bs，CH)，6.64(1H，d，J＝11.5Hz，-CH＝)，6.66(1H，s，噻唑-H)，7.03(1H，m，NHCH(CH3)2)，7.10(2H，s，NH2)，9.44(1H，bs，CONH)Mass(m/z)532(M+)，533(M++1)實(shí)施例417-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-異丙基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯
將新戊酸碘代甲基酯(55mg;0.227mmol)的無水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液，在冰冷卻下，滴加到實(shí)施例40所得化合物(120mg;0.225mmol)的無水二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入乙酸乙酯。先用水，再用飽和鹽水洗滌所得混合物，加入硫酸鎂使該混合物干燥，將該混合物減壓濃縮，并將濃縮液滴加到正己烷(50ml)中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，得到題目化合物(84mg;0.134mmol;59.8%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.04(6H，d，J＝6.8Hz，CH(CH3)2)，1.15(9H，s，-CH(CH3)3)，3.55-3.65(1H，m，CH(CH3)2)，3.61(2H，ABq，J＝18.0Hz，CH2)，4.35-4.55(2H，dm，CH2)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.60-5.70(1H，m，＝CH-)，
5.75-5.85(3H，m，CH，CO2CH2O)，6.27(1H，d，J＝11.5Hz，-CH＝)，6.66(1H，s，噻唑-H)，7.05(1H，d，J＝7.6Hz，NHCH-)，7.12(2H，bs，NH2)，9.47(1H，d，J＝8.2Hz，CONH)Mass(m/z)624(M+)，625(M++1)另外，將7N-HCl/乙醚溶液(0.04ml)在冰冷卻下滴加到題目化合物(50mg;0.080mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液中，攪拌20分鐘。減壓蒸除溶劑，將殘留物溶于四氫呋喃(2ml)中，將所得溶液滴加到正己烷(20ml)中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，得到題目化合物的鹽酸鹽(44mg;0.067mmol;83.2%)。
實(shí)施例427-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-乙基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將三氟乙酸(3ml)在冰冷卻下滴加到制備實(shí)施例27所得化合物(1.1g;1.0mmol)的苯甲醚(3ml)溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓濃縮，將濃縮液滴加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，并將其加到90%的甲酸(10ml)中，然后在室溫下攪拌3小時(shí)，減壓蒸除溶劑，在異丙醚中研磨殘留物，過濾收集結(jié)晶并將其溶解在甲醇(20ml)中，然后加入乙酸鈉(300mg;5mmol)。減壓蒸除溶劑，在2-丙醇中研磨粗產(chǎn)物，過濾收集粗結(jié)晶，后者經(jīng)ODS柱層析純化(含7%水的甲醇)。減壓濃縮洗脫液，然后凍干，得到題目化合物(210mg;0.41mmol;41%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.00(3H，t，J＝7.0Hz，CH2CH3)，2.99(2H，dq，J＝12Hz，7Hz，CH2CH3)，3.54(2H，ABq，J＝16.5Hz，CH2)，4.60(2H，d，ABq，J＝5.6Hz，14Hz，CH2)，5.04(1H，d，J＝5.1Hz，CH)，5.20-5.30(1H，m，-CH＝)，5.50-5.65(1H，m，CH)，6.61(1H，d，J＝15.5Hz，-CH＝)，6.65(1H，s，氮基噻唑-H)，7.00(1H，t，J＝7Hz，NH)，7.09(2H，s，NH2)，9.42(1H，m，NH)實(shí)施例437-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-乙基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯
將新戊酸碘代甲基酯(37mg;0.16mmol)的無水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液在冰冷卻下滴加到實(shí)施例42化合物(82mg;0.15mmol)的無水二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，將得混合物攪拌30分鐘，在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用飽和食鹽水洗滌該混合物，加入硫酸鎂使之干燥，將該混合物減壓濃縮，并將濃縮液滴加到正己烷(50ml)中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，由此得到題目化合物(60mg;0.096mmol;65%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.00(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，1.15(9H，s，C(CH3)3)，2.98(2H，dq，J＝3.3Hz，7Hz，CH2CH3)，3.64(2H，ABq，J＝18Hz，CH2)，4.35-4.60(2H，m，CH2)，5.28(1H，d，J＝4.7Hz，CH)，5.60-5.75(1H，m，-CH＝)，5.80(1H，dd，J＝4.7Hz，7.7Hz，CH)，5.81(2H，s，CH2)，6.27(1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝)，6.83(1H，s，噻唑-H)，7.15(1H，t，J＝3.3Hz，NH)，9.68(1H，d，J＝7.7Hz，NH)實(shí)施例447-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-(2-氯乙基)氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將三氟乙酸(3ml)在冰冷卻下滴加到制備實(shí)施例28所得化合物(0.6g;0.53mmol)的苯甲醚(3ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后進(jìn)行減壓濃縮，將濃縮液滴加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，并將其加到90%的甲酸(10ml)中，然后于室溫下攪拌3小時(shí)，減壓蒸除溶劑，在異丙醚中研磨殘留物，過濾收集結(jié)晶，并將其溶解在甲醇(20ml)中，然后加入乙酸鈉(300mg;5mmol)。減壓蒸除溶劑，在2-丙醇中研磨粗產(chǎn)物，過濾收集粗結(jié)晶，后者經(jīng)ODS柱層析純化(含7%水的甲醇)，減壓濃縮洗脫液，然后凍干，得到題目化合物(140mg;0.25mmol;48%)。
NMR(DMSO-d6)δ3.38(2H，m，NHCH2)，3.59(2H，t，J＝6.8Hz，CH2Cl)，3.53(2H，ABq，J＝16.5Hz，CH2)，4.60(2H，d，ABq，J＝7Hz，13.9Hz，CH2)，5.03(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，5.03(1H，m，-CH＝)，5.58(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，-CH)，6.64(1H，d，J＝12.8Hz，-CH＝)，6.65(1H，s，噻唑-H)，7.09(2H，s，NH2)實(shí)施例457-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-(2-氯乙基)氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯
將新戊酸碘代甲基酯(37mg;0.16mmol)的無水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液在冰冷卻下滴加到實(shí)施例44所得化合物(80mg;0.14mmol)的無水二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。將所得混合物攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯，先用水，再用飽和食鹽水洗滌所得混合物，加入硫酸鎂使之干燥，將該混合物進(jìn)行減壓濃縮，并將濃縮液滴加到正己烷(50ml)中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，得到題目化合物(63mg;0.1mmol;71%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15(2H，s，C(CH3)3)，3.29(2H，dt，J＝5.9Hz，12.1Hz，NHCH2)，3.58(2H，t，J＝12.1Hz，CH2Cl)，3.5-3.9(2H，m，CH2)，4.3-4.6(2H，m，CH2)，5.28(1H，d，J＝4.7Hz，CH)，5.5-5.65(1H，m，＝CH-)，5.77(1H，dd，J＝4.7Hz，7.8Hz，CH)，5.84(2H，ABq，J＝3.3Hz，CH2O)，6.29(1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝)，6.83(1H，s，噻唑e-H)，7.45(1H，t，J＝5.9Hz，NH)，9.68(1H，d，J＝7.8Hz，NH)實(shí)施例467-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-烯丙基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將三氟乙酸(3ml)在冰冷卻下滴加到制備實(shí)施例29所得化合物(1g;0.9mmol)的苯甲醚(3ml)溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后進(jìn)行減壓濃縮，將濃縮液滴加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，并將該結(jié)晶加到90%的甲酸(10ml)中，然后于室溫下攪拌3小時(shí)。減壓蒸除溶劑，在異丙醇中研磨殘留物，過濾收集粗結(jié)晶，后者經(jīng)ODS柱層析(含10%水的甲醇)純化，減壓濃縮洗脫液，然后凍干，得到題目化合物(80mg;0.15mmol;17%)。
NMR(D2O-d6)δ3.62(2H，ABq，J＝17Hz，CH2)，3.84(2H，d，J＝4.8Hz，NHCH2)，4.55-4.85(2H，m，CH2)，4.87(2H，ABq，J＝17.1Hz，CH2)，5.25(1H，dd，J＝1.5Hz，10.3Hz，＝CH2)，5.30(1H，dd，J＝1.5Hz，17.2Hz，＝CH2)，5.42(1H，d，J＝4.7Hz，CH)，5.78-5.87(1H，m，＝CH-)，5.92-6.03(1H，m，-CH＝)，5.97(1H，d，J＝4.7Hz，CH)，6.32(1H，d，J＝11.8Hz，-CH＝)，7.12(1H，s，噻唑-H)實(shí)施例477-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-(2-烯丙基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯
將新戊酸碘代甲基酯(24mg;0.1mmol)的無水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液在冰冷卻下滴加到實(shí)施例46所得化合物(50mg;0.09mmol)的無水二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。將所得混合物攪拌30分鐘，在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用飽和食鹽水洗滌所得混合物，加入硫酸鎂使之干燥，減壓濃縮，將濃縮液滴加到正己烷(50ml)中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，得到題目化合物(35mg;0.06mmol;61%)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15(9H，s，C(CH3)3)，3.55-3.77(4H，m，CH2，CH2)，4.35-4.65(2H，m，CH2)，5.04(1H，dd，J＝1.4Hz，10.2Hz，＝CH2)，5.10(1H，dd，J＝1.4Hz，17.2Hz，＝CH2)，5.25(1H，d，J＝5.1Hz，CH)，5.60-5.70(1H，m，-CH＝)，5.70-5.90(4H，m，-CH＝，OCH2，CH)，6.27(1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝)，6.67(1H，s，噻唑-H)制備實(shí)施例307β-[(Z)-2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(四氫呋喃-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯
將7β-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-(三苯基正膦亞基)甲基-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯(34.4g)和四氫呋喃-2-甲醛(6.0g)溶解在二氯甲烷(400ml)中，然后于室溫下攪拌29小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化(苯∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到題目化合物(10.5g)。
NMR(CDCl3)δ1.5-2.1(4H，m)，
非對(duì)映體3.7-3.9(2H，m)，3.80(3H，s)，4.07(3H，s)，4.30(1H，m)，5.06(1H，d，J＝4.8Hz，6-位 tion)，5.17(2H，s)，5.55(0.5H，dd，J＝4Hz，8.4Hz)，5.60(0.5H，dd，J＝11.4Hz，8.4Hz)，5.90(1H，dd，J＝4.8Hz，8Hz，7-位 ion)，6.21(0.5H，d，J＝11.5Hz)，6.27(0.5H，d，J＝11.5Hz)，6.87(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01(0.5H，s)，7.07(0.5H，s)，7.1-7.4(17H，m)
制備實(shí)施例317β-[(Z)-2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(5-氧代四氫呋喃-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯
將7β-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-(三苯基正膦亞基)甲基-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯(13.4g)和5-氧代四氫呋喃-2-甲醛(1.6g)溶解在二氯甲烷(150ml)中，然后于室溫下攪拌10小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化(苯∶乙酸乙酯＝9∶1)，由此得到兩種題目化合物[(A)(Rf值大)3.06g;(B)(Rf值小)2.46g]。
NMR(CDCl3)δ(A)(Rf valuelarge)1.90-2.05(1H，m)，2.30-2.60(3H，m)，3.27，3.55(2H，ABq，J＝18.5Hz)，3.80(3H，s)，4.07(3H，s)，4.80-4.85(1H，m)，5.07(1H，d，J＝4.8Hz)，5.10-5.20(2H，m)，5.55(1H，dd，J＝11.4Hz，8.4Hz)，
5.90(1H，dd，J＝4.8Hz，8Hz)，6.35(1H，d，J＝11.4Hz)，7.07(1H，s)(B)(Rf valuesmall)1.85-1.95(1H，m)，2.30-2.60(3H，m)，3.35，3.55(2H，ABq，J＝18.5Hz)，3.80(3H，s)，4.07(3H，s)，4.85-4.93(1H，m)，5.05(1H，d，J＝4.8Hz)，5.10-5.20(2H，m)，5.60(1H，dd，J＝11.2Hz，8.4Hz)，5.90(1H，dd，J＝4.8Hz，8Hz)，6.36(1H，d，J＝11.2Hz)，7.05(1H，s)制備實(shí)施例327β-[2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(四氫呋喃-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯
將7β-[2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-[(三苯基正膦亞基)甲基-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯(10g)和四氫呋喃-2-甲醛(1g)溶于二氯甲烷(100ml)中，然后于室溫下攪拌16小時(shí)。
減壓濃縮，殘余物于硅膠柱上層析(苯∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到題目化合物。
NMR(CDCl3)δ1.5-2.1(4H，m)，3.45，3.57(2H，ABq，J＝18.5Hz)，3.7-3.9(2H，m)，3.79(3H，s)，4.10(3H，s)，4.25-4.35(1H，m)，5.04(1H，d，J＝4.7Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.59(1H，m)，5.92(1H，dd，J＝4.7Hz，8.0Hz)，6.25(1H，d，J＝11.2Hz)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，s)，7.1-7.4(17H)，7.77(1H，s)實(shí)施例487β-[(Z)-2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-2-(四氫呋喃-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將制備實(shí)施例30中得到的化合物(4.6g)加入苯甲醚(28ml)和三氟乙酸(32.2ml)中，在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。加入異丙醚(350ml)，過濾收集沉淀出來的結(jié)晶，干燥，加入5%碳酸氫鈉水溶液中，濾除不溶物，經(jīng)反相硅膠柱層析(甲醇∶水＝15∶85)，得到標(biāo)題化合物的旋光異構(gòu)體(A)(Rf大;290mg)和(B)(Rf小;273mg)。
NMR(DMSO-d6)δ(A)1.5-2.0(4H，m)，3.41，3.48(2H，ABq，J＝16.9Hz，2-位)，3.62(1H，m)，3.76(1H，m)，3.84(3H，s)，4.20(1H，m)，
5.02(1H，d，J＝5.1Hz，6-位)，5.54-5.60(2H，m)，6.74(1H，s)，6.92(1H，d)，7.21(2H，s)，9.53(1H，d，J＝8Hz)(B)1.5-2.0(4H，m)，3.40，3.46(2H，ABq，J＝16.9Hz，2-位)，3.63(1H，m)，3.77(1H，m)，3.84(3H，s)，4.20(1H，m)，4.99(1H，d，J＝4.8Hz，6-位)，5.53-5.59(2H，m，7-位)，6.73(1H，s)，6.91(1H，d)，7.20(2H，s)，9.53(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例497β-[(Z)-2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(四氫呋喃-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將制備實(shí)施例30中得到的化合物(3.25g)加入苯甲醚(19.5ml)和三氟乙酸(39ml)中，冰冷卻下攪拌35分鐘，加入異丙醚(400ml)，過濾收集沉淀出來的結(jié)晶，干燥，溶于甲醇(300ml)中，加入乙酸鈉(1.8g)，攪拌5分鐘，蒸去甲醇，加入異丙醇，過濾收集不溶物，用異丙醚洗，干燥后將其溶于水中，濾除不溶物，經(jīng)反相硅膠柱層析(甲醇∶水＝15∶85)，得標(biāo)題化合物(98ml)。
NMR(D2O)δ1.4-2.05(4H，m)，3.27，3.57(2H，ABq，J＝19Hz，2-位)，3.62(1H，m)，3.72(1H，m)，4.40(1H，m)，5.11(1H，d，J＝4.8Hz，6-位)，5.46(1H，m)，5.66(1H，d，J＝4.8Hz，7-位)，6.07(1H，d，J＝11.5Hz)，6.90(1H，s)實(shí)施例507β-[(Z)-2-氨基噻唑-4-基-2-肟基乙酰氨基]-3-[(E)-2-(四氫呋喃-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將7β-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙?；鵠-3-(三苯甲基正膦亞基)甲基-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯(16.3g)和四氫呋喃-2-甲醛(2.9g)溶于二氯甲烷(200ml)中，室溫下攪拌20小時(shí)，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析純化(苯∶乙酸乙酯＝9∶1)，得化合物。
將苯甲醚(16.8ml)和三氟乙酸(19.6ml)加入上述化合物中，冰冷卻下攪拌2小時(shí)，加入異丙醚(200ml)，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，干燥后，加入90%甲酸水溶液，所得混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，減壓蒸除溶劑，將飽合的乙酸鈉水溶液加入殘余物中，濾除不溶物，經(jīng)反相硅膠柱層析純化(甲醇∶水＝15∶85)，得旋光異構(gòu)體(A)(Rf大;25mg)和(B)(Rf小;25mg)。
NMR(D2O)δ(A)1.48-2.03(4H，m)，3.40(2H，m，2-位)，3.62(1H，m)，3.75(1H，m)，4.19(1H，m)，4.99(1H，d，J＝5.1Hz，6-位)，5.51-5.57(2H，m，7-位)，6.67(1H，s)，6.87(1H，d，J＝16.1Hz)，7.08(2H，br，H2N)，11.25(1H，br)(B)1.48-1.99(4H，m)，3.40(2H，m，2-位)，3.63(1H，m)，3.77(1H，m)，4.19(1H，m)，4.98(1H，d，J＝5.1Hz，6-位)，5.50-5.58(2H，m，7-位)，6.66(1H，s)，6.89(1H，d，J＝15.8Hz)，7.09(2H，s)，9.40(1H，br)，11.26(1H，br)實(shí)施例517β-[(Z)-2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-2-(四氫呋喃-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸特戊酰氧基甲基酯
將實(shí)施例48制得的化合物(A)(100mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(5ml)中，滴入特戊酸碘甲基酯(55mg)的N，N-二甲基乙酰胺(1ml)溶液，攪拌30分鐘，將乙酸乙酯加入反應(yīng)混合物中，用水洗得到的混合物，然后用飽和食鹽水洗，硫酸鎂干燥。
減壓濃縮溶劑，加入乙酸乙酯(2ml)和異丙醚(50ml)，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，干燥，得標(biāo)題化合物(98mg)。
NMR(CDCl3)δ1.23(9H，s)，1.6-2.2(4H，m)，3.57，3.73(2H，ABq，2-位)，3.83(1H，m)，3.92(1H，m)，4.22(3H，s)，4.43(1H，m)，5.13(1H，d，J＝4Hz)，5.85-6.1(4H，m)，6.98(1H，s)，7.04(1H，d，J＝15.8Hz)，7.25(2H，s)，7.50(1H，d，J＝8Hz)同樣，將特戊酸碘甲基酯(27.5mg)與化合物(B)(50mg)反應(yīng)，得標(biāo)題化合物(B)(51mg)[(A)的旋光異構(gòu)體]。
NMR(CDCl3)δ1.23(9H，s)，1.55-2.15(4H，m)，3.56，3.71(2H，ABq，J＝18Hz，2-位，3.82(1H，m)，3.94(1H，m)，4.10(3H，s)，4.45(1H，m)，5.09(1H，d，J＝4.7Hz，6-位)，5.86-5.93(3H，m)，6.04(1H，dd，J＝15.6Hz，5.7Hz)，7.00(1H，s)，7.04(1H，d，J＝15.6Hz)，7.55(1H，br)實(shí)施例527β-[(Z)-2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-2-(5-氧代四氫呋喃-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將制備實(shí)施例31制得的兩種化合物(6.9g)加入苯甲醚(34ml)和三氟乙酸(51ml)中，冰冷卻下攪拌2小時(shí)，加入異丙醚(200ml)，過濾收集沉淀出來的結(jié)晶。
結(jié)晶干燥后，加入90%甲酸水溶液，得到的混合物溫室下攪拌3小時(shí)，減壓蒸除溶劑，加入飽和的乙酸鈉水溶液，濾除不溶物，經(jīng)反相硅膠層析純化，得題目化合物，非對(duì)映體。
NMR(D2O)δ1.9-2.0(1H，m)，2.27-2.40(1H，m)，2.45-2.60(2H，m)，3.45-3.60(2H，m)，3.89(3H，s)，5.05-5.15(2H，m)，5.65-5.70(1H，m)，5.81(1H，dd，J＝7.3Hz，15.9Hz)，6.65(1H，d，J＝15.9Hz)，6.86(1H，s)實(shí)施例537β-[(Z)-2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-2-(5-氧代四氫呋喃-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸特戊酰氧基甲基酯
將實(shí)施例52制得的化合物溶于N，N-二甲基乙酰胺(3.8ml)中，滴入特戊酸碘甲基酯(70mg)的N，N-二甲基乙酰胺(0.1ml)的溶液，攪拌30分鐘，加入乙酸乙酯，用水洗反應(yīng)混合物，然后用飽和的食鹽水洗，硫酸鎂干燥。
減壓濃縮溶劑，將乙酸乙酯(2ml)10%(W/W)鹽酸/乙酸乙酯(0.2ml)和異丙醇(50ml)加到殘余物中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，干燥，得標(biāo)題化合物(157mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15(3H，s)，1.85-1.98(1H，m)，2.30-2.60(1H，m)，3.90(3H，s)，5.05(1H，d，J＝4.9Hz)，5.20-5.25(1H，m)，5.80-5.90(3H，m)，6.27(1H，dd，J＝4.9Hz，8Hz)，6.77(1H，d，J＝15Hz)，6.88(1H，s)，9.80(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例547β-[(Z)-2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-2-(5-氧代四氫呋喃-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸2-乙基丁酰氧基甲基酯
將丁酸碘代甲基-2-乙基酯(45mg)和無水二甲基甲酰胺(0.1ml)溶液滴加到實(shí)施例52所得化合物(90mg)的二甲基乙酰胺(2ml)溶液中，然后攪拌30分鐘，在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用飽和食鹽水洗滌所得混合物，然后用硫酸鎂干燥。
減壓蒸除溶劑，在殘留物中加入乙酸乙酯(2ml)和異丙醚(50ml)，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后干燥，得到題目化合物(89mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.75-0.85(6H，m)，1.40-1.60(4H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.20-2.65(m)，3.83(3H，s)，5.05(1H，d，J＝4.9Hz，5.20-5.23(1H，m)，5.80-5.90(3H，m)，6.24(1H，dd，J＝4.9Hz，8Hz)，6.74(1H，s)，6.78(1H，d，J＝15Hz)，7.10(2H，s)，9.65(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例557β-[(Z)-2-氨基噻唑-4-基-2-肟基乙酰氨基]-3-[(E)-2-(5-氧代四氫呋喃-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
按類似于實(shí)施例50的方法，將7β-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-(三苯基正膦亞基)甲基-3-頭孢-4-羧酸(16.3g)和5-氧代四氫呋喃-2-甲醛(1.6g)溶解在二氯甲烷(200ml)中，然后在室溫下攪拌10小時(shí)，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化(苯∶乙酸乙酯＝9∶1)，由此得到一化合物。
將苯甲醚(27ml)和三氟乙酸(41ml)加到該化合物中，然后在冰冷卻下攪拌2小時(shí)，加入異丙醚(200ml)，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，將該結(jié)晶干燥后，加入90%的甲酸水溶液(100ml)，將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，在殘留物中加入飽和乙酸鈉水溶液，濾除不溶物，經(jīng)反相硅膠層析純化(甲醇∶水＝15∶85)，由此得到題目化合物(2.35mg)。
NMR(D2O)δ1.90-2.03(1H，m)，2.30-2.42(1H，m)，2.45-2.60(2H，m)，3.45-3.60(2H，m)，5.05-5.15(2H，m)，5.70-5.75(1H，m)，5.85(1H，dd，J＝7.3Hz，15.9Hz)，6.67(1H，d，J＝15.9Hz)，6.87(0.5H，s)，6.88(0.5H，s)實(shí)施例567β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-2-(四氫呋喃-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將制備實(shí)施例32制得化合物(1.8g)加到苯甲醚(5ml)和三氟乙酸(8ml)中，然后于室溫下攪拌2小時(shí)，該反應(yīng)混合物經(jīng)減壓濃縮后，加入異丙醚(50ml)，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，將其干燥后，加到5%的碳酸氫鈉水溶液中。濾除不溶物，經(jīng)反相硅膠層析純化(甲醇∶水＝15∶85)，得到旋光異構(gòu)體(A)(Rf值大;30mg)，和(B)(Rf值小;33mg)。
NMR(DMSO-d6)δ異構(gòu)體(A)1.5-2.04(4H，m)，3.65-3.82(2H，m，2-位)，3.68(3H，s)，4.22(1H，m)，5.04(1H，d，J＝5.4Hz，6-位)，5.55-5.65(2H，m)，6.93(1H，d，J＝15.4Hz)，8.16(2H，s)，9.52(1H，d，J＝10Hz)異構(gòu)體(B)1.5-2.00(4H，m)，3.2-3.5(2H，m，2-位)，3.6-3.8(2H，m)，3.90(3H，s)，4.1-4.2(1H，m)，4.96(1H，d，J＝5.0Hz，6-位)，5.5-5.6(2H，m)，6.84(1H，d，J＝16Hz)，8.1(2H，s)，9.50(1H，d，J＝10Hz)制備實(shí)施例337β-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-環(huán)丙基乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯
將7β-[(Z)-2-(三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-(三苯基正膦亞基)甲基-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐基酯(8.2g)和環(huán)丙基甲醛(5ml)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。減壓蒸除溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到題目化合物(1.1g)。
NMR(CDCl3)δ0.40(2H，m)，0.80(2H，m)，1.40(1H，m)，3.36(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.78(3H，s)，4.80-5.05(2H，m)，5.14(2H，s)，5.80-6.15(2H，m)，6.40(1H，s)，6.70-7.40(35H，m)實(shí)施例577β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-環(huán)丙基乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸鈉
將制備實(shí)施例33化合物(1.1g)溶解在苯甲醚(6ml)中，冰冷卻下滴加三氟乙酸(8ml)，將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸除三氟乙酸，并將殘留物滴加到異丙醚(20ml)和正己烷(80ml)的混合溶劑中，過濾收集沉淀出的結(jié)晶。
將該結(jié)晶加到90%的甲酸(8ml)中，然后于室溫下攪拌3小時(shí)，減壓蒸除溶劑，在異丙醚中研磨殘留物，過濾收集結(jié)晶。
將上述產(chǎn)物溶解在甲醇(10ml)中，然后加入乙酸鈉(260mg)，減壓蒸除溶劑，在2-丙醇中研磨粗產(chǎn)物，過濾收集粗結(jié)晶，后者經(jīng)反相硅膠層析純化，由此得到題目化合物(130mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.33(2H，m)，0.76(2H，m)，1.62(1H，m)，3.69(2H，ABq，J＝16.5Hz)，4.65(1H，dd，J＝11.7Hz，9.9Hz)，5.05(1H，d，J＝4.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝8.1Hz，4.8Hz)，6.53(1H，d，J＝11.7Hz)，6.66(1H，s)，7.10(2H，s)，9.39(1H，brs)，11.43(1H，s)實(shí)施例587β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-環(huán)丙基乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯
將實(shí)施例57化合物(170mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，先在冰冷卻下滴加新戊酸碘代甲基酯(90mg)的二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液，將所得混合物攪拌30分鐘，在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，然后先用水，再用飽和鹽水洗滌，在所得溶液中加入無水硫酸鎂和活性炭，將該溶液干燥并脫色，蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化得到題目化合物(74mg)。
NMR(CDCl3)δ0.49(2H，m)，0.86(2H，m)，1.22(9H，s)，1.43(1H，m)，3.64(2H，ABq，J＝17.8Hz)，5.06(1H，t，J＝11.0Hz)，5.14(1H，d，J＝5.2Hz)，5.82(2H，brs)，5.92(1H，d，J＝5.2Hz)，6.17(1H，d，J＝11.0Hz)，7.07(1H，s)，10.70(1H，brs)實(shí)施例597β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(E)-環(huán)丙基乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸1-乙酰氧乙酯
按實(shí)施例57化合物(318mg)溶解在二甲基甲酰胺(4.4ml)中，在冰冷卻下，在上述溶液中滴加1-乙酰氧乙基溴(120mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，將所得混合物攪拌1.5小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，濾除沉淀，先用水，再用飽和鹽水洗滌濾液，加入無水硫酸鎂使之干燥，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到題目化合物(18mg)。
NMR(CDCl3)δ0.48(2H，m)，0.84(2H，m)，1.43(1H，m)，1.53(3H，d，J＝5.5Hz)，2.09(3H，s)，
3.64(2H，ABq，J＝17.6Hz)，5.04(1H，m)，5.13 and 5.14(1H，d，J＝5.3Hz in total)，5.86(1H，m)，6.21 and 6.24(1H，d，J＝12.1Hz in total)，6.97 and 7.07(1H，q，J＝5.5Hz in total)，7.05(1H，s)，10.37(1H，brs)為解釋本發(fā)明的用途，下文試驗(yàn)將提供本發(fā)明典型化合物抗菌活性的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
1.受試化合物將實(shí)施例所述化合物中的典型化合物分成幾組，采用本領(lǐng)域公知的方法測(cè)定了每組化合物的體外抗菌活性。
2.結(jié)果表1-6歸納了實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
權(quán)利要求
1.用于制備下式所示3-取代乙烯基頭孢菌素衍生物或其藥物上可接受鹽的方法，該衍生物的通式為
式中R1代表羥基或低級(jí)烷氧基；X代表氮原子或式-CH=基團(tuán)；R2代表羧基或由保護(hù)基保護(hù)的羧基；和R3代表(1)環(huán)烷基，(2)式-CH2OCONHR4代表的基團(tuán)，式中R4是氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，(3)下式基團(tuán)
(4)下式基團(tuán)
(5)下式基團(tuán)之一
式中R5和R6相同或不同，并分別是氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氨基或鹵原子，(6)下式基團(tuán)
式中R7和R8相同或不同，并分別是氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，或者R7和R8與和它們相連的氮原子一道形成嗎啉環(huán)，(7)下式基團(tuán)
式中Y是式-CH2-或
代表的基團(tuán)，其前提是，當(dāng)X是氮原子時(shí)，R3只代表式(7)
基團(tuán)，式中Y的意義如前，該方法包括[A]用于制備下式(Ⅳ)或其藥物上可以接受的鹽的方法，式(Ⅳ)為
式中R2代表羧基或由保護(hù)基保護(hù)的羧基，R31代表式-CH2OCONHR4代表的基團(tuán)，其中R4是氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，或
R10代表羥基，低級(jí)烷氧基或由保護(hù)基保護(hù)的羥基，該方法包括下述式(Ⅱ)化合物或其鹽與式[a]所示化合物或其活性衍生物或其鹽反應(yīng)，根據(jù)需要除去氨基，羥基或羧基的保護(hù)基，式(Ⅱ)為
式中R2幫R31的定義同前，式[a]為
式中R9代表氨基或由保護(hù)基保護(hù)的氨基，和R10的定義同前；[B]用于制備下式(Ⅵ)化合物或其藥物上可以接受的鹽的方法，式(Ⅵ)為
式中R2代表羧基或由保護(hù)基保護(hù)的羧基；R4代表氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低基烷基或低級(jí)鏈烯基；和R10代表羥基，低級(jí)烷氧基或由保護(hù)基保護(hù)的羥基，該方法包括由下列式(Ⅴ)化合物或其鹽與R4定義同前的式R4-N=C=0異氰酸烷基酯反應(yīng)，并根據(jù)需要除去氨基，羥基或羧基的保護(hù)基，式(Ⅴ)為
式中R2和R10的定義同前，R9代表氨基或由保護(hù)基保護(hù)的氨基；[C]制備下述式(Ⅵ)化合物或其藥物上可以接受的鹽的方法，式(Ⅵ)為
式中R2代表羧基或由保護(hù)基保護(hù)的羧基；和R10代表羥基，低級(jí)烷氧基或由保護(hù)基保護(hù)的羥基，該方法包括由下述式(Ⅴ)化合物或其鹽與鹵代磺?；惽杷狨シ磻?yīng)，并根據(jù)需要除去氨基，羥基或羧基的保護(hù)基，式(Ⅴ)為
式中R2和R10的定義如前，R9代表氨基或由保護(hù)基保護(hù)的氨基；[D]制備下述式(Ⅺ)化合物或其藥物上可以接受的鹽的方法，式(Ⅺ)為
式中R2代表羧基或由保護(hù)基保護(hù)的羧基；R31代表環(huán)烷基或由下式之一代表的基團(tuán)
式中R5和R6相同或不同，并分別是氫原子，低級(jí)烷氧基，氨基或鹵原子，由下式代表的基團(tuán)
式中R7和R8相同或不同，并分別是低級(jí)烷基，R7和R8與和它們相連的氮原子一道形成嗎啉環(huán)，或者是下式基團(tuán)
式中Y是-CH2-或
；和R10代表羥基，由保護(hù)基保護(hù)的羥基或低級(jí)烷氧基，該方法包括下述式(Ⅸ)化合物或其鹽與下述式(Ⅹ)化合物反應(yīng)，然后根據(jù)需要除去氨基，羥基或羧基的保護(hù)基；式(Ⅸ)為
式中R9代表氨基或由保護(hù)基保護(hù)的氨基，R2和R10的定義同前，ph代表苯基；式(Ⅹ)為
式中R31的定義同前。
2.按權(quán)利要求1的方法，用于制備下式化合物或其藥物上可以接受的鹽
式中R1，R2和R3的定義同權(quán)利要求1所述。
3.按權(quán)利要求2的方法，其中R3是環(huán)烷基。
4.按權(quán)利要求1的方法，其中R3是式-CH2OCONHR4基團(tuán)，式中R4是氫原子或低級(jí)烷基。
5.按權(quán)利要求1的方法，其中R3是下式基團(tuán)。
6.按權(quán)利要求1的方法，其中R3是式
基團(tuán)。
7.按權(quán)利要求1的方法，其中R3是式
基團(tuán)，式中R5和R6相同或不同，并分別是氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氨基或囟原子。
8.按權(quán)利要求1的方法，其中R3是式
基團(tuán)，式中R7和R8相同或不同，并分別是氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，或者R7和R8與和它們相連的氮原子一道形成嗎啉環(huán)。
9.按權(quán)利要求1的方法，其中R3是式
基團(tuán)，式中Y是式-CH2--或
基團(tuán)，其前提是當(dāng)X是氮原子時(shí)，R3僅代表式(7)
基團(tuán)，式中Y的定義同前。
10.按權(quán)利要求2的方法，其中R3是式
基團(tuán)。
11.按權(quán)利要求2的方法，其中R3是式
基團(tuán)。
12.按權(quán)利要求2的方法，其中R3是式
基團(tuán)。
13.按權(quán)利要求2的方法，其中R3是式
基團(tuán)。
14.按權(quán)利要求2的方法，其中R3是式
基團(tuán)。
15.按權(quán)利要求2的方法，其中R3是式
基團(tuán)。
16.按權(quán)利要求1的方法，用于制備下式所示的7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N，N-二甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸或其藥物上可接受的鹽
17.按權(quán)利要求1的方法，用于制備下式所示的7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸或其藥物上可接受的鹽
18.按權(quán)利要求1的方法，用于制備下式所示的7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-2-(5-氧代四氫呋喃-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸或其藥物上可接受的鹽
19.按權(quán)利要求1的方法，用于制備下式所示的7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-2-(四氫呋喃-2-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸或其藥物上可接受的鹽
20.按權(quán)利要求1的方法，用于制備下式所示的7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸或其藥物上可接受的鹽
21.按權(quán)利要求1的方法，用于制備下式所示的7-[2-(2-氨基噻唑)-2-肟基乙酰氨基]-3-(3-2H-四唑基-1-丙烯基-1-基)-3-頭孢-4-羧酸或其藥物上可接受的鹽
22.按權(quán)利要求1的方法，用于制備下式所示的7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-(Z)-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸或其藥物上可接受的鹽
23.按權(quán)利要求1的方法，用于制備下式所示的7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-3-(N-甲基氨甲酰氧基)-1-丙烯基]-3-頭孢-4-羧酸或其藥物上可接受的鹽
24.一種抗菌組合物，它包括抗菌有效量的權(quán)利要求1所述化合物或其藥物上可以接受的鹽和藥物上可以接受的載體。
全文摘要
下式所示的3-取代乙烯基頭孢菌素衍生物式中R
文檔編號(hào)C07DGK1048706SQ90104598
公開日1991年1月23日 申請(qǐng)日期1990年7月12日 優(yōu)先權(quán)日1989年7月13日
發(fā)明者佐生學(xué), 山內(nèi)博, 山中基資, 中村隆晴, 政, 杉山功, 小松雄毅, 根木茂人 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社