專利名稱：具有局部麻醉和止痛作用的新取代4-苯基-4-哌啶甲酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及既具有局部麻醉作用又具有止痛作用的新化合物、其制備方法及其在制備藥物制劑中的應(yīng)用。
哌替啶是一種常用的止痛藥。它還具有微弱的局部麻醉作用。哌替啶在脊柱施用后，麻醉作用和止痛作用常常都不足，因此目前改用丁哌卡因和芬太尼或嗎啡的配伍體。阿片類止痛藥有幾個嚴(yán)重的缺點(diǎn)，例如產(chǎn)生耐受性、成癮、有呼吸抑制的危險。因此，需要在產(chǎn)生局部麻醉的同時保留止痛作用的藥劑。這類藥劑應(yīng)當(dāng)在手術(shù)中于脊柱注射或硬膜外注射后作為局部麻醉劑使用。隨后，這些化合物會大大減輕手術(shù)后痛苦。
Hardy.D.G.等人描述了某些具有止痛活性的哌替啶類似物的構(gòu)效關(guān)系(J.Med.Chem.8847-851，1965)。瑞典專利96980描述了1-甲基-1-苯基哌啶-4-羧酸和它的兩種酰胺。但該文獻(xiàn)中沒有提到具體的藥物作用，只提到這些化合物可用于制造某些新藥物。由法國專利2156470可知，1-(3，3-二苯基丙基)哌啶的一些衍生物由于脂溶性高，只能具有止痛劑活性而不能具有局部麻醉劑活性。有文獻(xiàn)描述了1-丁基-4-苯基-4-哌啶羧酸的某些酰胺(Acta Pol Pharm 36(4)439-4，《化學(xué)文摘》93(1980)7970V)。這些酰胺看來具有止痛作用，但不具有局部麻醉作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有下式Ⅳ的化合物或其可藥用的鹽，不僅具有意外良好的脊柱麻醉劑和硬膜外麻醉劑作用，而且還具有額外的止痛作用，這種止痛作用在麻醉作用開始下降后仍長時間持續(xù)。這樣便無需做活性化合物的配伍，從而避免了與上述危險有關(guān)的危險。本發(fā)明的化合物為由下式Ⅳ限定的化合物及其可藥用的鹽
其中R1為含2-6個碳原子的烷基或烷氧烷基R4O-(CH2)m-，其中R4為含1-4個碳原子的烷基，m為2-4;R2和R3相同或不同，各為最多含6個碳原子的烷基，或者R2和R3一起形成(CH2)n鏈，其中n為4-6，或R2和R3中有一個為氫和含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，R1、R2和R3為烷基。
特別優(yōu)選的化合物中，R1為己基，R2為甲基或乙基，R3為乙基。
優(yōu)選的本發(fā)明鹽為可藥用的鹽。特別優(yōu)選的是鹽酸鹽。
上述式Ⅳ化合物是如下制備的
其中A、R1、R2和R3如上所限定。
A為CN或-CO2C2H5、R如上所限定的式Ⅰ化合物，是由相應(yīng)的仲胺(R1＝H)制備的，但R1為CH3、A為CO2C2H5的化合物除外，后者就是市場上有售的化合物哌替啶。式Ⅱ化合物可以直接由A為-CO2C2H5的式Ⅰ化合物與烷基胺反應(yīng)來制備(參見實(shí)施例1)，也可按與式Ⅳ化合物相同的方式來制備。式Ⅳ化合物的制備方法是先將式Ⅰ化合物水解成式Ⅲ的羧酸，然后使其與草酰氯和適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)，生成式Ⅳ化合物。
實(shí)施例Ⅰ1-Ⅰ6描述了式Ⅳ化合物制備過程中的中間體。
化合物Ⅰ實(shí)施例Ⅰ11-己基-4-苯基-4-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽將去甲哌替啶(23.5克，0.10摩爾)、碘己烷(23.5克，0.11摩爾)、無水Na2CO3(11.7克，0.11摩爾)和乙腈(250毫升)在攪拌下加熱回流1.5小時。將該混合物過濾除去溶劑。將殘?jiān)苡贑H2Cl2，用100毫升1N NaOH洗滌該溶液，然后用水洗滌，最后干燥(K2CO3)。然后向該溶液中加入HCl的乙醚溶液，而后除去溶劑，殘?jiān)靡宜嵋阴ブ亟Y(jié)晶，得到22.5克鹽酸鹽，m.p.156-158℃。m.p.文獻(xiàn)值為158℃(J.Med.chem.8847-851，1965)。
實(shí)施例Ⅰ21-[4-乙氧丁基]-4-苯基-4-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽將去甲哌替啶(15.63克，67毫摩爾)、4-乙氧丁基氯(10.67克，70毫摩爾)、Na2CO3(7.77克，73毫摩爾)、KI(0.6克)和乙腈(150毫升)于攪拌下加熱回流72小時。將該混合物過濾并除去溶劑。將殘?jiān)苡谝颐?，用水洗滌該溶液并干?MgSO4)。蒸餾得到17.9克沸點(diǎn)為160-163℃/0.05mmHg的堿，其沸點(diǎn)文獻(xiàn)值為180℃/1mmHg(J.Chem.Soc.3062，1958)，其鹽酸鹽的熔點(diǎn)為143-145℃。
實(shí)施例Ⅰ31-(2-乙氧基乙基)-4-氰基-4-苯基哌啶如實(shí)施例Ⅰ2所述，由4-氰基-4-苯基哌啶和2-溴乙基乙基醚制備標(biāo)題化合物，但不用KI，回流反應(yīng)時間為6小時。該化合物的沸點(diǎn)為130-135℃/0.005mmHg。
化合物Ⅲ實(shí)施例Ⅰ41-己基-4-苯基-4-哌啶羧酸鹽酸鹽將1-己基-4-苯基-4-哌啶羧酸乙酯(22.5克，64毫摩爾)、20%鹽酸(225毫升)和乙酸(70毫升)的混合物加熱回流30小時。冷卻后，將該混合物傾入200毫升冰水中，過濾并空氣干燥后，得到12.9克酸。蒸發(fā)濾液，殘?jiān)靡译嫣幚?，又得?克酸。用乙腈重結(jié)晶，得到16.9克酸，熔點(diǎn)為193-195℃。該酸含有結(jié)晶溶劑。
實(shí)施例Ⅰ51-[4-乙氧基丁基]-4-苯基-4-哌啶羧酸鹽酸鹽將1-[4-乙氧基丁基]-4-苯基-4-哌啶羧酸乙酯(17.9克，53.7毫摩爾)、2N NaOH(55毫升)和乙醇(6毫升)的混合物于攪拌下加熱回流24小時。用乙醚萃取該溶液，然后用稀鹽酸酸化。蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)帽腿?。將該丙酮溶液過濾，蒸發(fā)溶劑。結(jié)晶殘余物置真空干燥器中用CaCl2干燥，用THF-乙酸乙酯重結(jié)晶。產(chǎn)量為11.7克，熔點(diǎn)131-133℃。
實(shí)施例Ⅰ61-(2-乙氧基乙基)-4-苯基-4-哌啶羧酸鹽酸鹽將實(shí)施例Ⅰ3的氰化物(5.6克)、KOH(5.6克)、乙醇(39毫升)和水(17毫升)的混合物，在高壓釜中于140℃下加熱6小時。反應(yīng)混合物用濃鹽酸酸化，將沉淀出的鹽過濾并蒸發(fā)濾液。殘?jiān)脽岜芟础Ｓ杀腿∫褐械玫?.2克標(biāo)題化合物，m.p.150-155℃。
化合物Ⅱ?qū)嵤├騈-丁基-1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺將哌替啶鹽酸鹽(2.56克，9毫摩爾)和丁胺(5毫升)在高壓釜中于180℃加熱3天。將反應(yīng)混合物在10毫升1N NaOH和乙醚之間振蕩，并干燥(MgSO4)乙醚萃取液。蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)谘趸X上層析，用乙酸乙酯作洗脫劑。結(jié)晶產(chǎn)物(1.0克)用正己烷重結(jié)晶，得到0.59克，熔點(diǎn)73-76.5℃。
實(shí)施例ⅢN-乙基-1-己基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺如上所述，由1-己基-4-苯基-4-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽(3.54克，10毫摩爾)和乙胺(2.25克，50毫摩爾)制備標(biāo)題化合物，反應(yīng)時間為2天。粗產(chǎn)物(1.0克)用異丙醚重結(jié)晶，得到0.81克，熔點(diǎn)92-94℃。鹽酸鹽熔點(diǎn)為221-223℃(由含2%水的丙酮結(jié)晶)。
化合物Ⅳ一般制備方法在攪拌下，將草酰氯(4毫升)滴加到哌啶羧酸(化合物Ⅲ)(5-6毫摩爾)的CH2Cl2(20毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物于50℃下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，加入幾毫升甲苯，再蒸發(fā)掉溶劑。將殘?jiān)苡贑H2Cl2(10毫升)，將該溶液在攪拌下滴加到適當(dāng)胺(35-42毫摩爾)的CH2Cl2(20毫升)溶液中，并置冰水中冷卻。然后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌幾小時，再加1N NaOH(20毫升)振蕩，加水振蕩一次，干燥(K2CO3)，蒸發(fā)溶劑。
在若干情況下，精制堿在轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽之前用層析等方法進(jìn)一步純化。
下面的表1列出了本發(fā)明的一些化合物。
表1
鹽酸鹽化合物 R1R2R3m.p℃1) CH3H C4H973-76.52) C6H13H CH3252-2543) C6H13H C2H5221-2234) C6H13H CH(CH3)2145-1485) C6H13CH3CH3155.5-158.56) C6H13CH3C2H5137-1417) C6H13C2H5C2H5151-1548) C6H13(CH2)5217-2199) C2H5O(CH2)4CH3CH3125-12810) C2H5O(CH2)4CH3C2H5115-11711) C2H5O(CH2)4(CH2)5130-13212) C2H5OCH2-CH2C2H5C2H5142-14413) C3H7O(CH2)2C2H5C2H514) C4H9O(CH2)2C2H5C2H5藥物制劑為制備藥物制劑，將新化合物溶于適于注射用的液體稀釋劑中。所用的制劑為水溶液，其中含有以鹽酸鹽計(jì)為2.5-40.0毫克/毫升的活性化合物。
生物學(xué)研究脊椎麻醉用小鼠測試本發(fā)明化合物的脊椎麻醉作用。以六只動物為一組，測試了對照化合物哌替啶;化合物2)-8)的原料，即1-己基-4-苯基-4-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽(實(shí)施例Ⅰ1);以及化合物9)和10)的原料，即1-[4-乙氧基丁基]-4-苯基-4-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽(實(shí)施例Ⅰ2)，這些化合物在前面引用的J.Med.Chem中有記載。結(jié)果示于下面的表2。
表2給小鼠蛛網(wǎng)膜下注射5微升試驗(yàn)溶液后運(yùn)動原阻斷和全麻(搖尾)平均持續(xù)時間(分)。持續(xù)時間由注射時開始計(jì)算。
化合物 濃度(%)運(yùn)動原阻斷 搖尾持續(xù)持續(xù)時間(分)時間(分)10 3 1 10 154 14 355 14 206 20 407 27 5015 8 19 409 3 1010 6 1011 6 1012 3 1020 Ⅰ1 15 40Ⅰ2 5 253 2 22 304 24 3025 5 21 256 36 557 48 858149 ＞1209 6 1030 10 7 1011 12 3512 6 10Ⅰ2 10 15哌替啶 4 1535 1 4 17 20哌替啶 10 251動物因受刺激而發(fā)出吱吱叫聲。
由表2可見，本發(fā)明化合物具有比已知麻醉藥哌替啶更強(qiáng)的局部麻醉作用。由于這種局部麻醉作用伴有良好的止痛作用，本發(fā)明化合物比哌替啶更有價值。用這些化合物代替一種止痛藥和一種麻醉劑的配伍也能產(chǎn)生良好效果。
目前已知的實(shí)施本發(fā)明最佳方法是使用化合物6或7。
權(quán)利要求
1.式Ⅳ化合物及其可藥用鹽
其中R1為含2-6個碳原子的烷基或烷氧烷基R4O(CH2)m-，其中R4為含1-4個碳原子的烷基，m為2-4；R2和R3相同或不同，各為至多含6個碳原子的烷基，或者R2和R3共同形成一個(CH2)n鏈，其中n為4-6，或者R2和R3中有一個為氫，另一個為含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2和R3為烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1為己基，R2為甲基，R3為乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1為己基，R2和R3均為己基。
5.一種用于以硬膜外或鞘內(nèi)途徑控制阻斷的藥物制劑，它含有根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
6.一種用于麻醉和止痛的藥物制劑，它含有根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備具有麻醉和止痛作用的藥物制劑中的應(yīng)用。
8.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅳ化合物的方法，其中a)將式Ⅰ的酯或腈水解成相應(yīng)的式Ⅲ酸，然后使該酸與1)草酰氯和2)適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)，生成式Ⅳ的終產(chǎn)物
其中R1、R2和R3如前面權(quán)利要求1中所限定，A為-CN或-CO2C2H5;或b)使A為-CO2C2H5的式Ⅰ化合物與胺R2NH2反應(yīng)，生成一種式Ⅱ化合物，其中R1和R2如上所限定，該化合物是一種式Ⅳ化合物，其中R2或R3為氫。
9.一種誘發(fā)麻醉作用或止痛作用的方法，包括給需要局部麻醉和止痛的哺乳動物(包括人)施用有效量的權(quán)利要求1化合物。
全文摘要
用作局部麻醉劑和止痛藥的式IV化合物及其制備方法、其藥物制劑及其應(yīng)用。
文檔編號C07D211/52GK1053605SQ90106009
公開日1991年8月7日 申請日期1990年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1989年12月21日
發(fā)明者安娜-萊娜·阿斯克, 呂納·V·桑德堡 申請人:阿斯特拉公司