專利名稱：：稠合的咪唑衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的稠合的咪唑衍生物及其可藥用的鹽。更具體地講，本發(fā)明涉及具有藥理活性如血管緊張素Ⅱ拮抗作用等的新的稠合的咪唑衍生物及其可藥用的鹽、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。因此，本發(fā)明的一個目的是提供可用作強的和選擇性的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的新的稠合的咪唑衍生物及其可藥用鹽。本發(fā)明的另一目的是提供制備所述稠合的咪唑衍生物或其鹽的方法。本發(fā)明的另一目的是提供包含所述的稠合的咪唑衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的藥物組合物。本發(fā)明還有一個目的是提供所述的稠合的咪唑衍生物或其可藥用的鹽作為藥物的應(yīng)用，例如，可將所述化合物作為血管緊張素Ⅱ拮抗劑用來治療或預(yù)防由血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的疾病如高血壓(如特發(fā)性高血壓、腎性高血壓等)、心力衰竭等人類或動物疾病。本發(fā)明的稠合咪唑衍生物是新的，可以用下式(Ⅰ)表示式中R1為低級烷基、鹵代(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基或低級烷硫基，R2為氫或亞氨基保護基，R3為氫或鹵素，A為低級亞烷基，為下式基團式中X1、X2、X3和X4各為N或CR4，其中R4為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、鹵代(低級)烷基、酯化的羧基、鹵代(低級)烷氧基或羥基，條件是，X1、X2、X3和X4中至少有一個為N。根據(jù)本發(fā)明，目的化合物(Ⅰ)可以通過下述各方法來制備其中R1、R2、R3、A和如上所定義，R2a為亞氨基保護基，R5為酸殘基?；衔?Ⅰ)、(Ⅰb)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)的合適的鹽類是常規(guī)的無毒的可藥用鹽，其中包括與堿形成的鹽或酸加成鹽，例如，與無機堿形成的鹽如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽;與有機堿形成的鹽如有機胺鹽(如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等)等;無機酸加成鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等);有機羧酸或磺酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等);與堿性或酸性氨基酸形成的鹽(如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等);等等，所述鹽的優(yōu)選實例是酸加成鹽。在本發(fā)明說明書的上述和下述描述中，本發(fā)明范圍內(nèi)包括的各種定義的合適的實例和說明詳細解釋如下。術(shù)語“低級”是指1-6個碳原子，優(yōu)選為1-4個碳原子，除非另有說明。合適的“低級烷基”可以包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，優(yōu)選的是具有1-4個碳原子的烷基，而最優(yōu)選的是丙基、丁基和戊基。合適的“低級亞烷基”為具有1-6個碳原子的亞烷基，并且可以包括亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、甲基三亞甲基、二甲基亞乙基、六亞甲基等，其中優(yōu)選的是亞甲基。合適的“酯化的羧基”可以包括低級烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基等)等。合適的“亞氨基保護基”可以包括常規(guī)的亞氨基保護基，其優(yōu)選實例為芳(低級)烷基如一(或二或三)苯基(低級)烷基(如芐基、二苯甲基、三苯甲游基等)、?；鏝，N-二(低級)烷基氨磺?；?如N，N-二甲基氨磺?；?、低級烷磺?；?如甲磺酰基等)、芳基磺?；?如對甲苯磺?；?等，其中最優(yōu)選的是三苯甲游基。合適的“低級烷氧基”可以包括直鏈或支鏈的低級烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中優(yōu)選的是C1-C4烷氧基，更優(yōu)選的是C1-C2烷氧基，而最優(yōu)選的是甲氧基。合適的“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。合適的“鹵代(低級)烷基”可以包括一或二或三鹵代(低級)烷基，例如，氯乙基、二溴乙基、三氟甲基、三氟甲基丙基等。合適的“酸殘基”可以包括上述的鹵素等。合適的“環(huán)(低級)烷基”是具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，并且可以包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。合適的“低級烷硫基”可以包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、己硫基等。合適的“鹵代(低級)烷氧基”可以包括一或二或三鹵代(低級)烷氧基，例如，氯代乙氧基、二溴代乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基(如2，2，2-三氟乙氧基等)等。具體地講，X1、X2、X3和X4的優(yōu)選組合形式如下。X1為N，而X2、X3和X4各為CH;X4為N，而X1、X2和X3各為CH;X4為N，X1為CR4a(其中R4a為低級烷基)，而R2和R3各為CH;X4為N，X2為CR4b(其中R4b為低級烷基或鹵素)，而X1和X3各為CH;X4為N，X1為CR4a(其中R4a如上所定義)，X2為CR4c(其中R4c為鹵素)，而X3為CH;X4為N，X1和X2各為CH，而X3為CR4d(其中R4d為鹵素、低級烷氧基、鹵代(低級)烷氧基或羥基;X1和X4各為N，而X2和X3各為CH;X2和X4各為N，而X1和X3各為CH;X1和X3各為N，而X2和X4各為CH。制備本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)的方法詳述如下。方法1目的化合物(Ⅰ)或其鹽可通過化合物(Ⅱ)形成四唑基來制備。用于該反應(yīng)的試劑可以包括常規(guī)的能將氰基轉(zhuǎn)化成四唑基的試劑，例如疊氮化合物如堿金屬疊氮化物(如疊氮化鉀、疊氮化鈉等)、疊氮化三(低級)烷基錫(如疊氮化三甲基錫等)、疊氮化三芳基錫(如疊氮化三苯基錫等)等。該反應(yīng)通常在溶劑中進行，所述溶劑的例子有二甲苯、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺或任何其它不對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑。該反應(yīng)溫度要求不嚴格，該反應(yīng)通常在溫?zé)峄蚣訜?、最好是加熱下進行。方法2目的化合物(Ⅰ)或其鹽可以由化合物(Ⅲ)或其鹽與化合物(Ⅳ)或其鹽反應(yīng)來制備。該反應(yīng)通常在堿存在下進行，所述堿的例子有烷基鋰(如正丁基鋰等)、堿金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、二(低級)烷基胺(如二異丙基胺等)、三(低級)烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、吡啶或其衍生物(如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等)等。該反應(yīng)通常在溶劑中進行，所述溶劑的例子有二噁烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、苯、四氫呋喃、或任何其它不對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑。如果所用的堿為液態(tài)，那么也可用其作為溶劑。該反應(yīng)溫度要求不嚴格，該反應(yīng)通常在冷卻、室溫或加熱下進行。方法3目的化合物(Ⅰb)或其鹽可由化合物(Ⅰa)脫去亞氨基保護基來制備。用于該脫去反應(yīng)的合適方法可以包括常規(guī)的能脫去四唑基上的亞氨基保護基的方法如水解、還原等。水解反應(yīng)最好在堿或酸存在下進行。合適的堿可以包括，例如，無機堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣等)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬乙酸鹽(如乙酸鈉、乙酸鉀等)、堿土金屬磷酸鹽(如磷酸鎂、磷酸鈣等)、堿金屬磷酸氫鹽(如磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等)等;以及有機堿如三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬-5-酮、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、1，5-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烯-5等。用堿進行的水解反應(yīng)通常在水或親水性有機溶劑或其混合溶劑中進行。合適的酸可以包括有機酸(如甲酸、乙酸、丙酸等)和無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸等)。該水解反應(yīng)通常在有機溶劑、水或其混合溶劑中進行。該反應(yīng)溫度要求不嚴格，該反應(yīng)通常在環(huán)境溫度、溫?zé)峄蚣訜嵯逻M行。方法4目的化合物(Ⅰ)或其鹽可通過化合物(Ⅴ)或其鹽形成咪唑基和四唑基來制備。該反應(yīng)可以按照基本上與方法1相同的方式來進行，所以該反應(yīng)的反應(yīng)模式和反應(yīng)條件(如溶劑、反應(yīng)溫度等)可以參考在方法1中所列舉的。方法5目的化合物(Ⅰ)或其鹽可通過化合物(Ⅵ)或其鹽形成咪唑基來制備。該反應(yīng)可以用常規(guī)的能從H2N-CH＝CH-CO-基團形成咪唑基的方法如回流來進行。該反應(yīng)在其范圍內(nèi)包括在該方法的反應(yīng)過程中或后處理步驟中脫除R2上的亞氨基保護基的情況。本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)可以用常規(guī)的方法進行分離和純化，如提取、沉淀、分級結(jié)晶、重結(jié)晶、層析等。上述得到的目的化合物(Ⅰ)可通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成其鹽。在起始化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中，其中的一些是新的，可以通過下述的制備方法或常規(guī)方法制備。特別是起始化合物(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)可通過下述方法來制備。其中R1、R2、R3、A和如上所定義。所述反應(yīng)A-D可以按照基本上與方法1-5相同的方式或按常規(guī)方式來進行。本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)是新的，它們具有藥理活性如血管緊張素Ⅱ拮抗活性，因此可作為血管緊張素Ⅱ拮抗劑用來治療或預(yù)防血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的疾病如高血壓(如特發(fā)性高血壓、腎性高血壓等)、心力衰竭等。此外，預(yù)期本發(fā)明的目的化合物可用作下述疾病的治療劑和/或預(yù)防劑心臟病(如心絞痛、心律失常、心肌梗塞等)、醛甾酮過多癥、腦血管疾病、老年性癡呆、眼疾(如青光眼等);本發(fā)明的目的化合物也可用作試驗?zāi)I血管緊張素體系的診斷劑。為了說明目的化合物(Ⅰ)的有用性，下面對本發(fā)明中典型化合物的藥理活性進行說明?！?〕試驗化合物①2-丁基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(下文稱為化合物①)〔2〕(A)拮抗劑對分離的豚鼠回腸中血管緊張素Ⅱ的收縮反應(yīng)的抑制試驗試驗方法將重300-500g的雄性豚鼠用斷頭法處死，取出回腸。將各縱條回腸(長2cm)置于裝有25ml臺氏液的器官浴中，所述臺氏液的組成(mM)為NaCl，137;KCl，2.7;CaCl2，1.8;MgCl2，1.1;NaH2PO4，0.4;NaHCO3，12;葡萄糖，5.6。將器官浴保持在37℃，并向其中鼓入氣體(95%O2+5%CO2)。對回腸條施加0.5g的靜息張力，用帶筆寫記錄器的強制換能器記錄等長收縮情況。將標本在上述臺氏液中平衡30分鐘，然后暴露于阿托品(3.2×10-7g/ml)。5分鐘后，測出對血管緊張素Ⅱ(1×10-8g/ml)的反應(yīng)，并將標本洗滌數(shù)次。重復(fù)該步驟兩次。得到最后一次對血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)(對照反應(yīng))后，洗滌標本，并在試驗化合物存在下測定其對血管緊張素Ⅱ(10-8g/ml)的反應(yīng)。試驗化合物的濃度分別為10-7、10-8、10-9、10-10M。試驗化合物是在加入血管緊張素Ⅱ前3分鐘加入的。在加入血管緊張素Ⅱ之前5分鐘還加入了阿托品。試驗化合物對血管緊張素Ⅱ引起的收縮的抑制以相對于對照反應(yīng)的百分變化表示，并計算IC50(M)。試驗結(jié)果</tables>(B)對患特發(fā)性高血壓的大鼠的作用試驗方法所用動物為14-17周齡的患有特發(fā)性高血壓的雄性大鼠，其平均動脈壓約為150mmHg，體重為270-326g。對所述動物在其左股動脈進行插管，并用壓力換能器測定平均血壓和心率。將供試動物禁食約18小時后口服給藥。試驗藥物溶于水中，口服劑量為100mg/kg。試驗結(jié)果最大血壓平均降低率如下表</tables>當(dāng)供治療或預(yù)防給藥時，可將本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)以常規(guī)的藥物制劑形式使用，所述藥物制劑含有作為活性成分的所述化合物和可藥用的載體如適于口服、非腸道和外部給藥的有機或無機的、固狀或液狀的賦形劑。所述藥物制劑可以是固體形式如片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑，或是液體形式如溶液、懸浮液、糖漿、乳劑、檸檬水等。如果需要的話，可在上述制劑中加入輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤劑和其它常用的添加劑如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、白土、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可奶油、乙二醇等。雖然化合物(Ⅰ)的劑量可以根據(jù)病人的年齡、身體狀況、疾病的類型、所用化合物(Ⅰ)的種類等而有所變化，但通常的給藥量為每天0.01mg至500mg左右或更大些。在治療各種疾病時，本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)的平均單劑量可以為大約0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mg。為了說明本發(fā)明，給出了下述制備和實例。制備1向2-丁基咪唑并〔4，5-b〕吡啶(650mg)在二甲基亞砜(15ml)中的溶液中加入氫化鈉(148mg，60%在油中)。于室溫下攪拌30分鐘后，向該溶液中加入4′-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯(1.00g)，并將混合物于室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水和鹽水充分洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物以氯仿和甲醇的混合物(50∶1)為洗脫劑進行硅膠柱層析，得到所需化合物2-丁基-3-〔〔2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(736mg)。mp94-95℃NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.43(2H，m)，1.85(2H，m)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz)，5.57(2H，s)，7.20-7.30(3H，m)，7.40-7.55(4H，m)，7.64(1H，td，J＝8，1Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.5，1Hz)，8.37(1H，dd，J＝7.5，1Hz)制備2向8-丁基嘌呤(654mg)在二甲基亞砜(15ml)中的溶液中加入氫化鈉(148mg，60%在油中)。于室溫下攪拌30分鐘后，向該溶液中加入4′-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯(1.00g)，并將該溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水和鹽水充分洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到紅棕色殘留物，用氯仿和甲醇的混合物(50∶1)為洗脫劑進行硅膠柱層析，得到所需化合物8-丁基-9-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕嘌呤(734mg)。mp134-135℃NMR(CDCl3，δ)0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.45(2H，m)，1.86(2H，m)，2.89(2H，t，J＝7.5Hz)，5.53(2H，s)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.40-7.80(6H，m)，8.98(1H，s)，9.09(1H，s)制備3將2，3-萘二胺(4g)和戊酸(9.3ml)在4N的鹽酸(30ml)中的混合物回流63小時，然后真空濃縮。將殘留物溶于水中，在0℃下用1N的氫氧化鈉水溶液將水層調(diào)至pH7。析出的油層用乙酸乙酯萃取。有機層依次用1N氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，殘留物在乙醇和水的混合物中固化，得到2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑(4.3g)。mp180-184.5℃NMR(CDCl3，δ)0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33-1.57(2H，m)，1.82-2.02(2H，m)，3.02(2H，t，J＝7.5Hz)，6.23-6.78(1H，brs)，7.40(2H，dd，J＝6.0Hz和4.0Hz)，7.91(2H，dd，J＝6.0Hz和4.0Hz)，8.01(2H，s)制備4下述化合物按照與制備3相似的方法得到。2-丁基-1H-萘并〔1，2-d〕咪唑NMR(CDCl3，δ)0.88(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29-1.49(2H，m)，1.76-1.93(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，4.67-5.29(1H，brs)，7.39-7.58(2H，m)，7.66(2H，s)，7.90-7.98(1H，m)，8.34-8.42(1H，m)制備5下述所需化合物按照與制備1或2相似的方法得到。(1)3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-戊基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)0.86(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25-1.5(4H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，5.56(2H，s)，7.2-7.3(3H，m)，7.40-7.55(4H，m)，7.63(1H，m)，7.77(1H，dd，J＝8.5Hz和1Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.5Hz和1Hz)，8.38(1H，dd，J＝5Hz和1Hz)(2)3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.90(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，5.59(2H，s)，7.15-7.25(3H，m)，7.40-7.55(4H，m)，7.62(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，dd，J＝8Hz和1Hz)，8.47(1H，dd，J＝5Hz和1Hz)(3)2-丁基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-1H-萘并〔1，2-d〕咪唑NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.36-1.58(2H，m)，1.74-1.93(2H，m)，2.99(2H，t，J＝8.0Hz)，5.52(2H，s)，7.13(2H，d，J＝9.0Hz)，7.31-7.82(10H，m)，7.91(1H，d，J＝8.5Hz)，8.69(1H，d，J＝8.5Hz)(4)2-丁基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑NMR(CDCl3，δ)0.97(3H，t，J＝7.0Hz)，1.38-1.60(2H，m)，1.81-2.01(2H，m)，2.93(2H，t，J＝8.0Hz)，5.50(2H，s)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，7.34-8.08(11H，m)，8.26(1H，s)制備6將1.5M丁基鋰己烷溶液(25ml)在四氫呋喃(25ml)中的溶液在氮氣保護下用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃，并向該溶液中滴加4-溴甲苯(6.40g)的四氫呋喃(25ml)溶液。于-78℃攪拌1小時后，將新熔制的氯化鋅(5.15g)的四氫呋喃(25ml)溶液通過插管以慢細流的方式加入，并將所得混合物溫?zé)嶂潦覝?。將混合物在室溫下攪?小時，并在室溫下將所得溶液加到2-溴苯腈(4.55g)和四(三苯膦)鈀(O)(400mg)的四氫呋喃(25ml)溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。然后用乙酸乙酯(300ml)稀釋并用1N鹽酸、水和鹽水依次洗滌。將該有機相用硫酸鎂干燥后真空蒸發(fā)溶劑。殘留物用乙酸乙酯和正己烷的混合物(1∶20)為洗脫劑進行硅膠柱層析純化，得到白色粉狀的2-氰基-4′-甲基聯(lián)苯(4.43g)。mp44-47℃NMR(CDCl3，δ)2.42(3H，s)，7.25-7.35(2H，m)，7.35-7.5(4H，m)，7.62(1H，dt，J＝1，7.5Hz)，7.85(1H，dd，J＝1，7.5Hz)制備7在氮氣保護下將2-氨基-3-硝基吡啶(25g)和N，N-二甲基苯胺(46ml)的混合物加熱至110℃。向該溶液中加入戊酰氯(22.4ml)，并將該混合物于110℃攪拌2小時。冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)。分出有機層，依次用水(400ml)和鹽水(400ml)充分洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠柱層析(CHCl3-MeOH，30∶1)純化，得到固狀粗品(35.5g)。用異丙醚重結(jié)晶，得到3-硝基-2-戊酰氨基吡啶(31.8g)。mp114-115℃NMR(CDCl3，δ)0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32-1.55(2H，m)，1.67-1.85(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝9，4.5Hz)，8.49(1H，dd，J＝9，1Hz)，8.69(1H，dd，J＝4.5，1Hz)，9.87(1H，brs)制備8在室溫下和氮氣保護下，向氫化鈉(1.7g，60%在油中)的二甲亞砜(100ml)懸浮液中加入3-硝基-2-戊酰氨基吡啶(9.4g)的二甲亞砜(100ml)溶液。室溫下攪拌1小時后，向該溶液中滴加4′-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯(11.4g)的二甲亞砜(100ml)溶液并將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(500ml)和冰水(300ml)的混合物中。用乙酸乙酯提取。有機層用水(300ml×2)和鹽水(300ml)依次洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用硅膠柱層析(乙酸乙酯-正己烷，1∶2)純化，得到油狀2-〔N-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-N-乙酰氨基〕-3-硝基吡啶(15.2g)。NMR(CDCl3，δ)0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，1.19-1.42(2H，m)，1.56-1.79(2H，m)，2.49(2H，br)，5.41(2H，br)，7.18-7.71(8H，m)，8.28(1H，d，J＝7.5Hz)，8.52-8.87(2H，m)制備9在氮氣保護下，將2-〔N-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-N-乙酰氨基〕-3-硝基吡啶(15.1g)和鐵粉(20g)在乙酸(25ml)和乙醇(200ml)的混合物中的溶液于80℃攪拌1小時。冷卻至室溫后，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，并減壓蒸發(fā)濾液。向殘留物中加入乙酸乙酯(700ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(600ml)，所得懸浮液用硅藻土過濾。分出濾液中的有機層，用鹽水(300ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用硅膠柱層析(乙酸乙酯-正己烷，1∶2)純化，得到2-丁基-3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(11.4g)。制備10將3-氨基-2-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基氨基〕吡啶(400mg)和黃原酸鉀(427mg)在乙醇(10ml)和水(3ml)的混合物中的溶液回流4小時。然后冷至室溫。用氯仿(40ml)稀釋反應(yīng)混合物，所得溶液用水和鹽水依次洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用乙醚固化，得到3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-巰基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(318mg)。mp246-247℃NMR(DMSO-d6，δ)3.32(1H，s)，5.57(2H，s)，7.25(1H，dd，J＝5，9Hz)，7.50-7.70(7H，m)，7.77(1H，dt，J＝1，9Hz)，7.94(1H，d，J＝9Hz)，8.22(1H，dd，J＝1，5Hz)制備11向3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-巰基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(300mg)的二甲亞砜(5ml)溶液中加入氫化鈉(35mg，60%油分散體)，并將該混合物在室溫下攪拌25分鐘。向該溶液中加入1-碘丙烷(150mg)，然后將該混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水依次洗滌。用硫酸鎂干燥有機液，并真空蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化，得到油狀3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-丙硫基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(391mg)。NMR(CDCl3，δ)1.08(3H，t，J＝7.5Hz)，1.81(2H，m)，3.40(2H，t，J＝7.5Hz)，5.49(2H，s)，7.20(1H，dd，J＝5，9Hz)，7.40-7.55(6H，m)，7.63(1H，dt，J＝1，9Hz)，7.75(1H，dd，J＝1，9Hz)，7.94(1H，dd，J＝1，9Hz)，8.30(1H，dd，J＝1，5Hz)制備12按照與制備1或2相似的方法得到下列所需的化合物。(1)2-丁基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡嗪NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，1.45(2H，m)，1.88(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.5Hz)，5.56(2H，s)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.40-7.60(4H，m)，7.62(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.77(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.5Hz)，8.50(1H，d，J＝2.5Hz)(2)2-丁基-3-〔1-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)乙基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38(2H，m)，1.79(2H，m)，2.15(3H，d，J＝7Hz)，2.79(2H，m)，6.18(1H，q，J＝7Hz)，7.22(1H，dd，J＝9，5Hz)，7.40-7.55(6H，m)，7.64(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.78(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.03(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.35(1H，dd，J＝1，5Hz)(3)3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-〔2-(三氟甲基)丙基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)1.19(3H，d，J＝7Hz)，2.86(1H，dd，J＝15，9.5Hz)，3.10(1H，m)，3.23(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.51(1H，d，J＝15Hz)，5.68(1H，d，J＝15Hz)，7.25-7.35(3H，m)，7.40-7.55(4H，m)，7.63(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.75(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.07(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.43(1H，dd，J＝5，1Hz)制備13按照與制備3相似的方法得到下列所需化合物。(1)2-丁基咪唑并〔4，5-b〕吡嗪mp219-223℃NMR(DMSO-d6，δ)0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.45(2H，m)，1.88(2H，m)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz)，8.32(2H，s)(2)2-〔2-(三氟甲基)丙基〕-3H-咪唑〔4，5-b〕吡啶mp154-155℃NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，d，J＝6Hz)，3.04(2H，m)，3.48(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝8，5Hz)，8.11(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.36(1H，dd，J＝5，1Hz)制備14按照與制備6相似的方法得到下列化合物。2-氰基-4′-乙基聯(lián)苯NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.45-7.55(3H，m)，7.63(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.78(1H，dd，J＝1，8Hz)制備15按照與制備7相似的方法得到下列化合物。(1)4-甲基-3-硝基-2-戊酰氨基吡啶mp114-116℃NMR(CDCl3，δ)0.82(3H，t，J＝7.5Hz)，1.37(2H，m)，1.70(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.5Hz)，2.50(1H，s)，7.10(1H，d，J＝5Hz)，8.35(1H，d，J＝5Hz)，8.53(1H，br)(2)6-氯-3-硝基-2-戊酰氨基吡啶mp101-102℃NMR(CDCl3，δ)0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.47(2H，m)，1.72(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，8.43(1H，d，J＝9Hz)(3)6-甲氧基-3-硝基-2-戊酰氨基吡啶mp62-64℃NMR(CDCl3，δ)0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.43(2H，m)，1.76(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.5Hz)，4.06(3H，s)，6.51(1H，d，J＝9Hz)，8.42(1H，d，J＝9Hz)(4)3-硝基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-戊酰氨基吡啶mp61-62℃NMR(CDCl3，δ)0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44(2H，m)，1.78(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.5Hz)，4.91(2H，q，J＝8.5Hz)，6.66(1H，d，J＝9Hz)，8.52(1H，d，J＝9Hz)(5)6-烯丙氧基-3-硝基-2-戊酰氨基吡啶NMR(CDCl3，δ)0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(2H，m)，1.76(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.5Hz)，4.96(2H，dt，J＝5.5，1Hz)，5.32(1H，dd，J＝10，1Hz)，5.43(1H，dd，J＝16，1Hz)，6.08(1H，m)，6.52(1H，d，J＝9Hz)，8.44(1H，d，J＝9Hz)(6)2-環(huán)丙基羰基氨基-3-硝基吡啶mp152-163℃NMR(CDCl3，δ)0.92-1.05(2H，m)，1.16-1.28(2H，m)，1.89-2.06(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝9.0，5.0Hz)，8.48(1H，dd，J＝9.0，1.0Hz)，8.70(1H，dd，J＝5.0，1.0Hz)(7)2-環(huán)己基羰基氨基-3-硝基吡啶mp169-174℃NMR(CDCl3，δ)1.21-2.13(10H，m)，2.41-2.59(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝8.5，4.5Hz)，8.49(1H，dd，J＝8.5，1.0Hz)，8.73(1H，dd，J＝4.5，1.0Hz)，9.85(1H，brs)制備16按照與制備8相似的方法得到下列化合物。(1)2-〔N-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-N-戊酰氨基-4-甲基-3-硝基吡啶NMR(CDCl3，δ)0.86(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29(2H，m)，1.64(2H，m)，2.13(2H，br)，2.43(3H，s)，5.22(2H，brs)，7.40-7.60(7H，m)，7.62(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.78(1H，dt，J＝1，8Hz)，8.50(1H，d，J＝5Hz)(2)6-氯-2-〔N-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-N-戊酰氨基〕-3-硝基吡啶NMR(CDCl3，δ)0.86(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31(2H，m)，1.63(2H，m)，2.47(2H，br)，5.35(2H，brs)，7.32(1H，d，J＝9Hz)，7.40-7.70(7H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，8.22(1H，d，J＝9Hz)(3)2-〔N-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-N-戊酰氨基〕-6-甲氧基-3-硝基吡啶NMR(CDCl3，δ)0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，1.30(2H，m)，1.68(2H，m)，2.32(2H，br)，3.82(3H，s)，5.30(2H，brs)，6.72(1H，d，J＝9Hz)，7.40-7.55(6H，m)，7.63(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.77(1H，dt，J＝1，8Hz)，8.28(1H，d，J＝9Hz)(4)6-氯-3-硝基-2-〔N-〔〔2′-(1-三苯甲游基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-N-戊酰氨基〕吡啶NMR(CDCl3，δ)0.81(3H，t，J＝7.5Hz)，1.27(2H，m)，1.58(2H，m)，2.35(2H，m)，5.15(2H，brs)，6.85-6.95(6H，m)，7.10-7.50(17H，m)，7.90(1H，m)，8.11(1H，d，J＝9Hz)(5)2-〔N-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-N-戊酰氨基〕-3-硝基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶NMR(CDCl3，δ)0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29(2H，m)，1.67(2H，m)，2.41(2H，m)，4.56(2H，m)，5.28(2H，brs)，6.87(1H，d，J＝9Hz)，7.40-7.60(6H，m)，7.67(1H，dt，J＝8，1Hz)，7.78(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.35(1H，d，J＝9Hz)(6)6-烯丙氧基-2-〔N-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-N-戊酰氨基〕-3-硝基吡啶NMR(CDCl3，δ)0.87(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28(2H，m)，1.71(2H，m)，2.41(2H，m)，4.71(2H，d，J＝5.5Hz)，5.20-5.35(4H，m)，5.94(1H，m)，6.76(1H，d，J＝9Hz)，7.40-7.80(8H，m)，8.28(1H，d，J＝9Hz)(7)2-〔N-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-N-環(huán)丙基羰基氨基〕-3-硝基吡啶NMR(CDCl3，δ)0.78(2H，brs)，1.11(2H，brs)，1.83(1H，brs)，5.62(2H，brs)，7.22-7.83(9H，m)，8.18-8.40(1H，m)，8.57-8.83(1H，m)(8)2-〔N-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-N-環(huán)己基羰基氨基〕-3-硝基吡啶NMR(CDCl3，δ)0.82-1.95(10H，m)，2.50-2.74(1H，m)，4.99(0.6H，brs)，5.43(1.4H，brs)，7.21-7.84(9H，m)，8.25(1H，d，J＝7.5Hz)，8.53-8.83(1H，m)(9)5-溴-2-〔N-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-N-戊酰氨基〕-3-硝基吡啶NMR(CDCl3，δ)0.86(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20-1.39(2H，m)，1.54-1.75(2H，m)，2.49(2H，brs)，5.30(0.8H，s)，5.38(1.2H，brs)，7.39-7.60(6H，m)，7.66(1H，dt，J＝1.0，7.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.5，1.0Hz)，8.39(1H，d，J＝1.0Hz)，8.58-8.74(1H，m)(10)2-〔N-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-N-戊酰氨基〕-5-甲基-3-硝基吡啶NMR(CDCl3，δ)0.78-0.93(3H，m)，1.15-1.42(2H，m)，1.55-1.78(2H，m)，2.02-2.19(1H，m)，2.39-2.56(4H，m)，4.98(0.8H，brs)，5.36(1.2H，brs)，7.25-7.82(8H，m)，8.06(1H，s)，8.39-8.62(1H，m)(11)5-溴-2-〔N-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-N-戊酰氨基-4-甲基-3-硝基吡啶NMR(CDCl3，δ)0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，1.18-1.39(2H，m)，1.52-1.71(2H，m)，1.99-2.22(2H，m)，2.43(3H，s)，4.61-5.29(2H，m)，7.29-7.55(6H，m)，7.62(1H，dt，J＝1.0，7.5Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.5，1.0Hz)，8.68(1H，s)制備17按照與制備9相似的方法得到下列化合物。(1)2-丁基-3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(2H，m)，1.73(2H，m)，2.69(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz)，5.56(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝1，5Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.40-7.55(4H，m)，7.63(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.75(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.23(1H，d，J＝5Hz)(2)2-丁基-5-氯-3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp109-110℃NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.41(2H，m)，1.81(2H，m)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，5.53(2H，s)，7.26(1H，d，J＝9Hz)，7.28(1H，d，J＝9Hz)，7.40-7.60(5H，m)，7.64(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.77(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.97(1H，d，J＝9Hz)(3)2-丁基-3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-5-甲氧基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp89-91℃NMR(CDCl3，δ)0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.41(2H，m)，1.79(2H，m)，2.81(2H，t，J＝7.5Hz)，3.98(3H，s)，5.46(2H，s)，6.68(1H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.40-7.55(4H，m)，7.64(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.77(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.91(1H，d，J＝9Hz)(4)2-丁基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40(2H，m)，1.79(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.5Hz)，4.79(2H，q，J＝9Hz)，5.44(2H，s)，6.80(1H，d，J＝9Hz)，7.27(2H，d，J＝8Hz)，7.40-7.55(4H，m)，7.65(1H，dt，J＝8，1Hz)，7.78(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.98(1H，d，J＝9Hz)(5)5-烯丙氧基-2-丁基-3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(2H，m)，1.82(2H，m)，2.82(1H，t，J＝7.5Hz)，4.89(2H，dt，J＝5.5，1Hz)，5.26(1H，m)，5.40(1H，m)，5.44(2H，s)，6.60(1H，m)，6.72(1H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.40-7.55(4H，m)，7.64(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.78(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.93(1H，d，J＝9Hz)(6)3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-環(huán)丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)1.05-1.17(2H，m)，1.21-1.33(2H，m)，1.91-2.08(1H，m)，5.69(2H，s)，7.21(1H，dd，J＝9.0，5.0Hz)，7.35(2H，d，J＝9.0Hz)，7.38-7.57(4H，m)，7.63(1H，dt，J＝1.0，7.5Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.5，1.0Hz)，7.95(1H，dd，J＝9.0，1.0Hz)，8.32(1H，dd，J＝5.0，1.0Hz)(7)3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-環(huán)己基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)1.19-1.97(10H，m)，2.75-2.94(1H，m)，5.59(2H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)，7.23-7.32(2H，m)，7.38-7.57(4H，m)，7.62(1H，dt，J＝1.0，7.5Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.5，1.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，8.37(1H，dd，J＝5.0，1.0Hz)(8)6-溴-2-丁基-3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32-1.52(2H，m)，1.73-1.91(2H，m)，2.87(2H，t，J＝7.5Hz)，5.53(2H，s)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40-7.58(4H，m)，7.64(1H，dt，J＝1.0，8.5Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.5，1.0Hz)，8.16(1H，d，J＝1.0Hz)，8.41(1H，d，J＝1.0Hz)(9)2-丁基-3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-6-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31-1.52(2H，m)，1.72-1.90(2H，m)，2.48(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，5.54(2H，s)，7.25(2H，d，J＝9.0Hz)，7.51(2H，d，J＝9.0Hz)，7.49-7.55(2H，m)，7.62(1H，dt，J＝1.0，7.5Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.5，1.0Hz)，7.84(1H，d，J＝1.0Hz)，8.20(1H，d，J＝1.0Hz)(10)6-溴-2-丁基-3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31-1.52(2H，m)，1.67-1.84(2H，m)，2.74(3H，s)，2.87(2H，t，J＝7.5Hz)，5.52(2H，s)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50(2H，d，J＝9.0Hz)，7.39-7.55(2H，m)，7.63(1H，dt，J＝1.0，7.5Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.5，1.0Hz)，8.40(1H，s)制備18按照與制備11相似的方法得到下列化合物。3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-乙硫基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7.5Hz)，3.43(3H，q，J＝7.5Hz)，5.49(2H，s)，7.22(1H，dd，J＝5，9Hz)，7.40-7.55(6H，m)，7.63(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.75(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.98(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.32(1H，dd，J＝1，5Hz)制備19將2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶(1.73g)、烯丙醇(1.16g)、叔丁醇鉀(1.36g)和二噁烷(50ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時，然后在50℃攪拌4小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。有機層干燥后真空濃縮。殘留物在硅膠上層析(用氯仿洗脫)，得到晶狀6-烯丙氧基-2-氨基-3-硝基吡啶(1.60g)。mp135-138℃NMR(CD3OD，δ)4.83(2H，dt，J＝5.5，1Hz)，5.81(1H，m)，5.90(1H，m)，6.05(1H，m)，6.14(1H，d，J＝9Hz)，8.31(1H，d，J＝9Hz)制備20向5-烯丙氧基-2-丁基-3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(600mg)的甲酸(1ml)溶液中一次性地加入四(三苯膦)鈀(O)(100mg)。將該懸浮液在90℃攪拌14小時，然后減壓蒸發(fā)。將殘留物溶于乙酸乙酯中。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，然后濃縮，得到殘留物，殘留物用氯仿洗脫進行硅膠柱層析純化，得到晶狀2-丁基-3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-5-羥基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(280mg)。mp195-196℃NMR(CDCl3，δ)0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.41(2H，m)，1.80(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.5Hz)，3.48(1H，s)，5.45(2H，s)，6.72(1H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.40-7.55(4H，m)，7.62(1H，m)，7.75(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.97(1H，d，J＝9Hz)制備21將2′-氰基-4-乙基聯(lián)苯(4.6g)、N-溴代琥珀酰亞胺(4.35g)、2，2′-偶氮二異丁腈(50mg)和四氯化碳(100ml)混合物回流3小時。冷卻后的混合物用水洗滌，干燥，然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析(用氯仿洗脫)純化，得到4′-(1-溴乙基)-2-氰基聯(lián)苯(4.6g)。NMR(CDCl3，δ)2.10(3H，d，J＝7Hz)，5.29(1H，q，J＝7Hz)，7.45-7.95(8H，m)制備22按照與制備6相似的方法得到下列化合物。2-氰基-3′-氟-4′-甲基聯(lián)苯mp82-84℃NMR(CDCl3，δ)2.38(3H，d，J＝2Hz)，7.2-7.9(7H，m)制備23按照與制備21相似的方法得到下列化合物。4-溴甲基-2-氰基-3-氟聯(lián)苯mp99-102℃NMR(CDCl3，δ)4.58(2H，d，J＝1Hz)，7.2-8.0(7H，m)制備24按照與制備1或2相似的方法得到下列化合物。(1)2-丁基-3-〔(2′-氰基-3-氟聯(lián)苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.3-1.6(2H，m)，1.75-0.95(2H，m)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，5.62(2H，s)，7.01(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.5(5H，m)，7.63(1H，m)，7.76(1H，m)，8.03(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.37(1H，dd，J＝1，8Hz)(2)2-丁基-3-〔(2′-氰基-3-氟聯(lián)苯-4-基)甲基〕-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.45(2H，m)，1.78(2H，m)，2.73(3H，s)，2.95(2H，t，J＝7Hz)，5.62(2H，s)，6.95-7.8(8H，m)，8.27(1H，d，J＝5Hz)實例1將2-丁基-3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(500mg)、疊氮化三甲基錫(841mg)和二甲苯(10ml)的混合物在120℃加熱3天，然后冷卻至室溫。向該溶液中加入在1，4-二噁烷(4ml)和水(15ml)中的4N鹽酸，并將混合物攪拌30分鐘。用乙醚洗滌該溶液，真空蒸發(fā)水相。殘留物溶于水和甲醇的混合物中，用1N氫氧化鈉水溶液將該溶液調(diào)至pH8。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用甲醇研制。濾出不溶物，真空蒸發(fā)濾液。殘留物以氯仿和甲醇的混合物(10∶1)為洗脫劑進行硅膠柱層析純化。收集含目的化合物的洗脫部分，真空蒸發(fā)。殘留物用水固化，得到白色粉狀的2-丁基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(350mg)。mp133-135℃NMR(DMSO-d6，δ)0.72(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31(2H，m)，1.65(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，5.36(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝5，8.5Hz)，7.35(1H，m)，7.50-7.65(2H，m)，7.93(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝5，1Hz)實例2按照與實例1相似的方法得到下列化合物。8-丁基-9-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕嘌呤mp115-120℃NMR(DMSO-d6，δ)0.83(3H，t，J＝7.5Hz)，1.35(2H，m)，1.70(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.5Hz)，5.40(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(1H，m)，7.50-7.65(2H，m)，7.96(1H，m)，8.47(1H，s)，8.55(1H，s)實例3按照與實例1相似的方法得到下列化合物。(1)2-戊基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp119-121℃NMR(DMSO-d6，δ)0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20-1.4(4H，m)，1.60-1.70(2H，m)，2.82(1H，t，J＝7.5Hz)，5.52(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.5Hz和5Hz)，7.45-7.70(4H，m)，8.02(1H，dd，J＝7.5Hz和1Hz)，8.31(1H，dd，J＝5Hz和1Hz)(2)2-丙基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp126-130℃NMR(DMSO-d6，δ)0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.72(2H，m)，2.81(2H，t，J＝7.5Hz)，5.52(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.5Hz和5Hz)，7.55-7.70(4H，m)，8.02(1H，d，J＝7.5Hz)，8.32(1H，d，J＝5Hz)(3)2-丁基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑mp215.5-217℃NMR(DMSO-d6，δ)0.89(3H，t，J＝6.5Hz)，1.30-1.52(2H，m)，1.77-1.86(2H，m)，2.89(2H，t，J＝7.5Hz)，5.59(2H，s)，7.08(4H，s)，7.31-7.71(6H，m)，7.88-8.04(3H，m)，8.12(1H，s)(4)2-丁基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-1H-萘并〔1，2-d〕咪唑mp142-158℃NMR(DMSO-d6，δ)0.89(3H，t，J＝7.0Hz)，1.29-1.51(2H，m)，1.63-1.84(2H，m)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，5.62(2H，s)，7.03(4H，s)，7.37-7.78(8H，m)，7.97(1H，d，J＝9.0Hz)，8.44(1H，d，J＝9.0Hz)實例4向2-丁基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(28g)的熱乙醇(300ml)溶液中一次性地加入碳酸氫鈉(5.7g)水(140ml)溶液。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌半小時，然后減壓濃縮。殘留物溶于乙醇(400ml)中。過濾該醇性溶液，并真空濃縮。殘留物溶于熱乙腈(400ml)中。濾出沉淀物，用乙腈洗滌，得到白色結(jié)晶狀的2-丁基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的鈉鹽(三水合物)(25.5g)。mp100-101℃NMR(D2O，δ)0.63(3H，t，J＝7.5Hz)，1.03(2H，m)，1.34(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.5Hz)，5.16(2H，s)，6.68(4H，s)，6.96(1H，dd，J＝1.0，7Hz)，7.11(1H，dd，J＝5，8Hz)，7.24(1H，dt，J＝1.0，7.0Hz)，7.35(1H，dt，J＝1.0，7.0Hz)，7.52(1H，dd，J＝1.0，7.0Hz)，7.85(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，8.07(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)實例5在氮氣保護下將6-溴-2-丁基-3-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(500mg)、疊氮化鈉(219mg)、三乙胺鹽酸鹽(231mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5ml)混合。將反應(yīng)混合物在120℃攪拌20小時。冷卻至環(huán)境溫度后，向該溶液中加入疊氮化鈉(220mg)和三乙胺鹽酸鹽(230mg)，然后將反應(yīng)混合物在120℃攪拌69小時。冷卻至環(huán)境溫度后，先向該溶液中加入乙酸乙酯和水，然后加入1N鹽酸至pH4.5。分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，有機層用5%硝酸鈉水溶液(兩份)、水和鹽水依次洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物以甲醇和氯仿的混合物(1∶20→1∶10)為洗脫劑進行硅膠柱層析，得到6-溴-2-丁基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(49mg)。mp195-197.5℃NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝7.5Hz)，1.22-1.47(2H，m)，1.59-1.78(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，5.52(2H，s)，7.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.47-7.73(4H，m)，8.31(1H，d，J＝1.5Hz)，8.41(1H，d，J＝1.5Hz)實例6按照與實例1或5相似的方法，得到下列化合物。(1)2-丁基-7-甲基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp100-103℃NMR(DMSO-d6，δ)0.82(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32(2H，m)，1.64(2H，m)，2.54(3H，s)，2.79(2H，t，J＝7.5Hz)，5.48(2H，s)，7.00-7.10(5H，m)，7.50-7.70(4H，m)，8.15(1H，d，J＝5Hz)(2)2-丁基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡嗪mp110-115℃NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38(2H，m)，1.71(2H，m)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，5.54(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8Hz)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，7.50-7.70(4H，m)，8.35(1H，d，J＝2Hz)，8.47(1H，d，J＝2Hz)(3)2-丙硫基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp75-80℃NMR(DMSO-d6，δ)0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.76(2H，m)，3.33(2H，t，J＝7.5Hz)，5.38(2H，s)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，7.20-7.35(3H，m)，7.55-7.80(4H，m)，8.00(1H，dd，J＝1，9Hz)，8.27(1H，dd，J＝1，5Hz)(4)2-乙硫基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp103-106℃NMR(DMSO-d6，δ)1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，3.18(2H，q，J＝7.5Hz)，5.18(2H，s)，6.83(2H，d，J＝8Hz)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，dd，J＝5，9Hz)，7.30-7.50(4H，m)，7.79(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.07(1H，dd，J＝1，5Hz)(5)2-丁基-5-氯-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp194-196℃NMR(DMSO-d6，δ)0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29(2H，m)，1.63(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，5.38(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8Hz)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，d，J＝9Hz)，7.39(1H，m)，7.52(1H，d，J＝9Hz)，7.58(2H，m)，7.97(1H，m)(6)2-丁基-5-甲氧基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp248-249℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(2H，m)，1.58(2H，m)，2.78(2H，t，J＝7.5Hz)，3.89(3H，s)，5.42(2H，s)，6.68(1H，d，J＝9Hz)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.50-7.70(4H，m)，7.90(1H，d，J＝9Hz)(7)2-丁基-3-〔1-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕乙基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp183-186℃NMR(DMSO-d6，δ)0.83(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(2H，m)，1.65(2H，m)，2.04(3H，d，J＝7Hz)，2.79(2H，t，J＝7.5Hz)，6.05(1H，q，J＝7Hz)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，7.20-7.30(3H，m)，7.50-7.75(4H，m)，7.97(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.26(1H，dd，J＝1，5Hz)(8)2-丁基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp249-250℃NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝7，5Hz)，1.35(2H，m)，1.66(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.5Hz)，5.04(2H，q，J＝9，5Hz)，5.46(2H，s)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，7.07(2H，d，J＝8Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.50-7.75(4H，m)，8.01(1H，d，J＝9Hz)(9)2-丁基-5-羥基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp256-258℃NMR(DMSO-d6，δ)0.83(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31(2H，m)，1.62(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，5.38(2H，s)，6.52(1H，d，J＝9Hz)，7.04(4H，s)，7.50-7.70(4H，m)，7.84(1H，d，J＝9Hz)(10)3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-2-〔2-(三氟甲基)丙基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp96-101℃NMR(DMSO-d6，δ)1.05(3H，d，J＝7Hz)，2.90(1H，dd，J＝15，9.5Hz)，3.10-3.30(2H，m)，5.52(1H，d，J＝15Hz)，5.63(1H，d，J＝15Hz)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，7.12(2H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，dd，J＝9，5Hz)，7.50-7.70(4H，m)，8.07(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.36(1H，dd，J＝5，1Hz)(11)2-環(huán)丙基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp95-98℃NMR(DMSO-d6，δ)1.03(4H，d，J＝6.0Hz)，2.27(1H，quint，J＝6.0Hz)，5.62(2H，s)，7.04(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13-7.28(1H，m)，7.47-7.73(4H，m)，7.91(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，8.27(1H，dd，J＝5.0，1.0Hz)(12)2-丁基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp137-143.5℃NMR(DMSO-d6，δ)0.88(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25-1.47(2H，m)，1.61-1.80(2H，m)，2.86(2H，t，J＝7.5Hz)，5.53(2H，s)，7.06(4H，s)，7.20(1H，dd，J＝9.0，5.0Hz)，7.45-7.72(4H，m)，7.92(1H，dd，J＝9.0，1.0Hz)，8.35(1H，dd，J＝5.0，1.0Hz)(13)2-環(huán)己基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp193-195℃NMR(DMSO-d6，δ)1.09-1.85(10H，m)，2.84-3.06(1H，m)，5.55(2H，s)，7.03(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)，7.45-7.73(4H，m)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，8.31(1H，d，J＝5.0Hz)(14)2-丁基-6-甲基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp158-160℃NMR(DMSO-d6，δ)0.69(3H，t，J＝7.5Hz)，1.07-1.28(2H，m)，1.41-1.60(2H，m)，2.25(3H，s)，2.62(2H，t，J＝7.5Hz)，5.32(2H，s)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.30-7.57(4H，m)，7.65(1H，d，J＝1.0Hz)，8.00(1H，d，J＝1.0Hz)(15)6-溴-2-丁基-7-甲基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶mp204.5-207℃NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23-1.43(2H，m)，1.56-1.73(2H，m)，2.60(3H，s)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，5.51(2H，s)，7.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，7.45-7.72(4H，m)，8.39(1H，s)實例7按照與實例4相似的方法，得到下列化合物。2-丁基-7-甲基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的鈉鹽mp110-114℃NMR(D2O，δ)0.58(3H，t，J＝5.5Hz)，1.01(2H，m)，1.26(2H，m)，2.35(3H，s)，2.49(2H，t，J＝7.5Hz)，5.10(2H，s)，6.61(4H，s)，6.78(1H，d，J＝5Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，t，J＝8Hz)，7.31(1H，t，J＝8Hz)，7.48(1H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，d，J＝5Hz)實例8按照與制備9相似的方法從6-氯-3-硝基-2-〔N-〔〔2′-(1-三苯甲游基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-N-戊酰氨基〕吡啶得到2-丁基-5-氯-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(CDCl3，δ)0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29(2H，m)，1.63(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，5.38(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8Hz)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，d，J＝9Hz)，7.39(1H，m)，7.52(1H，d，J＝9Hz)，7.58(2H，m)，7.97(1H，m)實例9按照與實例1相似的方法得到下列化合物。(1)2-丁基-3-〔〔3-氟-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.25-1.45(2H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7Hz)，5.55(2H，s)，6.75-6.9(2H，m)，7.02(1H，dd，J＝11Hz)，7.25(1H，dd，J＝5Hz和8Hz)，7.45-7.75(4H，m)，8.01(1H，dd，J＝1Hz和8Hz)，8.28(1H，dd，J＝1Hz和5Hz)(2)2-丁基-3-〔〔3-氟-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.35(2H，m)，1.68(2H，m)，2.54(3H，s)，2.82(2H，t，J＝7Hz)，5.52(2H，s)，6.7-7.7(8H，m)，8.13(1H，d，J＝5Hz)實例10按照與實例4相似的方法得到下列化合物。2-丁基-3-〔〔3-氟-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的鈉鹽NMR(CD3OD，δ)0.82(3H，t，J＝7Hz)，1.30(2H，m)，1.57(2H，m)，2.53(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7Hz)，5.47(2H，s)，6.6-8.1(9H，m)實例11按照常規(guī)方法從2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶和4′-溴甲基-2-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯得到2-丁基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(DMSO-d6，δ)0.72(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31(2H，m)，1.65(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，5.36(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝5，8.5Hz)，7.35(1H，m)，7.50-7.65(2H，m)，7.93(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝5，1Hz)實例12按照常規(guī)方法從2-丁基-3-〔〔2′-(1-三苯甲游基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶得到2-丁基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(DMSO-d6，δ)0.72(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31(2H，m)，1.65(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，5.36(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝5，8.5Hz)，7.35(1H，m)，7.50-7.65(2H，m)，7.93(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝5，1Hz)實例13按照與制備9相似的方法從3-硝基-2-〔N-〔〔2′-(1-三苯甲游基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-N-戊酰氨基〕吡啶得到2-丁基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶NMR(DMSO-d6，δ)0.72(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31(2H，m)，1.65(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，5.36(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝5，8.5Hz)，7.35(1H，m)，7.50-7.65(2H，m)，7.93(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝5，1Hz)權(quán)利要求1.下式所示的化合物及其可藥用的鹽，式中R1為低級烷基、鹵代(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基或低級烷硫基，R2為氫或亞氨基保護基，R3為氫或鹵素，A為低級亞烷基，為下式基團式中X1、X2、X3和X4各為N或CR4，其中R4為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、鹵代(低級)烷基、酯化的羧基、鹵代(低級)烷氧基或羥基，條件是，X1、X2、X3和X4中至少有一個為N。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫或芳(低級)烷基，為下式基團式中X1、X2、X3和X4各為N或CR4，其中R4為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、鹵代(低級)烷氧基或羥基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中X1、X2和X3各為CR4，其中R4如在權(quán)利要求2中所定義，X4為N。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為丙基、丁基、戊基、三氟甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、乙硫基或丙硫基，R2為氫，R3為氫或氟，A為亞甲基或甲基亞甲基，R4為氫、甲基、甲氧基、氯、溴、三氟乙氧基或羥基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1為丁基，R3為氫，A為亞甲基，X1為CR4，其中R4為氫或甲基，X2和X3各為CH。6.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物為2-丁基3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶或其鈉鹽。7.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物為2-丁基-7-甲基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶或其鈉鹽。8.權(quán)利要求1的化合物，其中為下式基團9.制備下式化合物或其鹽的方法，式中R1為低級烷基、鹵代(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基或低級烷硫基，R2為氫或亞氨基保護基，R3為氫或鹵素，A為低級亞烷基，為下式基團式中X1、X2、X3和X4各為N或CR4，其中R4為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、鹵代(低級)烷基、酯化的羧基、鹵代(低級)烷氧基或羥基，條件是，X1、X2、X3和X4中至少有一個為N，該方法包括(1)使下式化合物進行形成四唑基的反應(yīng)，式中R1、R3、A和如上所定義，得到下式化合物或其鹽，式中R1、R2、R3、A和如上所定義，或(2)使下式化合物或其鹽，式中R1和如上所定義，與下式化合物或其鹽反應(yīng)，式中R2、R3和A如上所定義，R5為酸殘基，得到下式化合物或其鹽，式中R1、R2、R3、A和如上所定義，或(3)使下式化合物進行脫除亞氨基保護基反應(yīng)，式中R1、R3、A和如上所定義，R2a為亞氨基保護基，得到下式化合物或其鹽，式中R1、R3、A和如上所定義，或(4)使下式化合物或其鹽進行形成咪唑基和四唑基反應(yīng)，式中R1、R3、A和如上所定義，得到下式化合物或其鹽，式中R1、R2、R3、A和如上所定義，或(5)使下式化合物或其鹽進行形成咪唑基反應(yīng)，式中R1、R2、R3、A和如上所定義，得到下式化合物或其鹽，式中R1、R2、R3、A和如上所定義。10.一種藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和可藥用的、基本上無毒的載體或賦形劑。11.一種治療或預(yù)防血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括使人或動物服用權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽。12.一種治療或預(yù)防高血壓或心力衰竭的方法，該方法包括使人或動物服用權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽。13.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽用作藥物。14.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽用作血管緊張素Ⅱ的拮抗劑。15.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。16.制備藥物組合物的方法，其中包括將權(quán)利要求1的化合物與可藥用的基本上無毒的載體或賦形劑混合。全文摘要本發(fā)明提供了新的稠合的咪唑衍生物及其可藥用的鹽、含有它們的藥物組合物、它們的制備方法，及其它們作為藥物的應(yīng)用。文檔編號C07D235/02GK1051358SQ9010872公開日1991年5月15日申請日期1990年10月30日優(yōu)先權(quán)日1989年10月31日發(fā)明者奧昭夫,瀨戶井宏行,茅切浩,井上隆幸,黑田昭雄,片山明,橋本真志,佐藤茂樹,田中洋和申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社