專利名稱：氧雜環(huán)丁烷衍生物，它們的制備方法和它們作為抗真菌和殺菌劑的使用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一系列新的氧雜環(huán)丁烷的衍生物，它的分子結(jié)構(gòu)特征是含有一個(gè)氧原子的四元環(huán)(即氧雜環(huán)丁烷環(huán))，它具有農(nóng)業(yè)和藥物上的抗真菌或殺菌活性。本發(fā)明也提供了一種制備這些化合物的方法以及用于防止動(dòng)物，包括人，和植物受到真菌感染的方法和含有這些化合物的組合物。
雖然已經(jīng)知道了許多不同類型的具有農(nóng)業(yè)上抗真菌或殺菌活性的三唑衍生物，但是它們幾乎都缺少為本發(fā)明化合物特征的氧雜環(huán)丁烷骨架。
歐洲專利公開(kāi)No.106515揭示了某些2-(三唑基甲基)氧雜環(huán)丁烷-4-酮衍生物，在制備抗真菌劑(不是氧雜環(huán)丁烷衍生物)中作為中間體使用，但是這些中間體在結(jié)構(gòu)上不同于本發(fā)明的化合物，而他們本身尚未發(fā)現(xiàn)具有任何的抗真菌活性。
此外，歐洲專利公開(kāi)No.318214描述了有限量的2-(三唑基甲基)氧雜環(huán)丁烷衍生物特別作為抗真菌劑的使用，雖然這些在先的說(shuō)明書(shū)中主要是關(guān)于相應(yīng)的四氫呋喃基化合物，但是在其中特別說(shuō)明的2-(三唑基甲基)氧雜環(huán)丁烷衍生物不同于本發(fā)明中的氧雜環(huán)丁烷在4位上取代物的性質(zhì)。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列具有氧雜環(huán)丁烷骨架的新三唑化合物，它在結(jié)構(gòu)上不同于已知的三唑衍生物，它具有優(yōu)良的藥物上和農(nóng)業(yè)上的抗真菌或殺菌活性。
本發(fā)明的目的是提供作為新物質(zhì)組合物的一系列的新的氧雜環(huán)丁烷衍生物。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供了制備這些化合物的方法。
本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是提供含有這些化合物并適用于藥物上或農(nóng)業(yè)上的抗真菌的或殺菌的組合物，以及提供了為了藥物上的和農(nóng)業(yè)上的目的而使用這些化合物和組合物的方法。
本發(fā)明的新的氧雜環(huán)丁烷衍生物，可用式(Ⅰ)表示
其中R1和R2任意地選自氫原子和具有1-6個(gè)碳原子的烷基，或者R1和R2與碳原子連接在一起形成一個(gè)具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán);
R3和R4任意地選自氫原子、具有1-6個(gè)碳原子的烷基和苯基，或者R3和R4與碳原子連接在一起形成一個(gè)具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán);或R1和R3與碳原子相連接，一起形成一個(gè)具有5或6個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基，并稠合在氧雜環(huán)丁烷環(huán)上;R2選自氫原子和具有1-6個(gè)碳原子的烷基;R4選自氫原子、具有1-6個(gè)碳原子的烷基和苯基。
Ar代表由R5、R6和R7取代的苯基，其中R5、R6、R7任意地選自氫原子、鹵原子、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基和具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基;和R8和R9任意地選自氫原子和具有1-4個(gè)碳原子的烷基;
和它們的鹽。
本發(fā)明也提供了用于預(yù)防或治療真菌感染的藥物組合物，它包括了殺真菌或抑制真菌有效量的抗真菌劑，其中抗真菌劑選自如上文所定義的式(Ⅰ)化合物和它的藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步還提供了為預(yù)防和治療真菌感染的方法，它包括給動(dòng)物，例如，哺乳動(dòng)物，包括人類，施用或給藥殺真菌或抑制真菌有效量的抗真菌劑，其中，抗真菌劑選自上述定義的式(Ⅰ)化合物和它的藥物可接受的鹽。
本發(fā)明也提供了為防止植物和植物加工物受到真菌的感染的農(nóng)業(yè)組合物，該組合物包括上述定義的殺真菌或抑制真菌有效量的式(Ⅰ)化合物或它的鹽與農(nóng)業(yè)載體或稀釋劑的混合。
本發(fā)明進(jìn)而還提供了防止植物和植物加工物受真菌感染的方法，該方法包括在上述植物或植物加工物或某一區(qū)域上，施用與上述定義相同的殺真菌或抑制其菌有效量的式(Ⅰ)化合物或它的鹽。
本發(fā)明也提供了制備本發(fā)明化合物的一些新方法，具體以下更詳細(xì)地加以描述。
在本發(fā)明的化合物中，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7代表烷基，它們可以是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。這些烷基的例子包括有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基，它們之中優(yōu)選的是含有1-4個(gè)碳原子的烷基。
其中R1和R2或R3和R4可以與碳原子一起相連接，形成具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它們與氧雜環(huán)丁烷形成一個(gè)螺旋雙環(huán)系。這樣的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，其中環(huán)戊基和環(huán)己基是優(yōu)選的，而環(huán)己基是最優(yōu)選的。優(yōu)選的只是R1和R2或R3和R4之一形成這樣的螺旋系，而更優(yōu)選的是R3和R4。
其中R1和R3與碳原子一起相連接，形成環(huán)烷基，它們是稠合在氧雜環(huán)丁烷上的環(huán)戊基或環(huán)己基，而優(yōu)選的是環(huán)己基。余下的基團(tuán)，R2和R4可以是氫原子或烷基，或者就R4來(lái)說(shuō)是苯基。
在可以由R1、R2、R3和R4表示的基團(tuán)和原子中，我們尤其優(yōu)選的是相同或者不同的并且每個(gè)代表氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基。更為優(yōu)選的是R1和R2之一代表氫原子而其它的代表含有1-4個(gè)碳原子的烷基，及R3和R4之一代表氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基，而其它的代表含有1-4個(gè)碳原子的烷基。進(jìn)一步更優(yōu)選的是R1和R2之一代表一個(gè)氫原子而其它的代表甲基或乙基，及R3和R4之一代表一個(gè)氫原子或甲基而其它的代表甲基。最優(yōu)選的是R1和R4都代表甲基，及R2和R3都代表氫原子;或R1代表乙基，R4代表甲基，并且R2和R3都代表氫原子;或者R1和R2都代表氫原子，而R3和R4都代表甲基;或R1、R3和R4都代表甲基，而R2代表氫原子。
Ar代表具有由R5、R6和R7表示的1-3個(gè)取代基的苯基，即它可以是具有1，2或3個(gè)取代基的取代的或未取代的苯基。其中，這些取代基中的二個(gè)或三個(gè)，它們可以相同或不同。
當(dāng)R5、R6或R7代表鹵素原子時(shí)，它們可以是氟、氯、溴或碘原子，并且優(yōu)選的是氟原子或氯原子。
當(dāng)R5、R6或R7代表烷基時(shí)，它們可以是如上所定義的烷基。
當(dāng)R5、R6或R7代表烷氧基時(shí)，它們可以是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。這些基團(tuán)的例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、異己氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基和2，3-二甲基丁氧基。其中，我們優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基。
當(dāng)R5、R6或R7代表鹵代烷基時(shí)，它們是具有一個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選的是1-5個(gè)(或更少，當(dāng)有較少的取代位置)，更優(yōu)選的是1-3個(gè)的鹵素取代基的具有1-6個(gè)碳原子，并且可以是直鏈或支鏈的烷基。具體例子包括了任何上述列舉的烷基，但較為優(yōu)選的是具有1-4個(gè)碳原子，而最優(yōu)選的是具有1-2個(gè)碳原子，其中，一個(gè)或多個(gè)的氫原子被鹵原子(例如氟、氯、溴或碘原子取代)。特殊的例子包括三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基和2，2-二溴乙基，其中優(yōu)選的是三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、2-溴乙基、2-氯乙基和2-氟乙基，特別優(yōu)選的是三氟甲基。
當(dāng)R5、R6或R7代表鹵代烷氧基時(shí)，它們可以是具有一個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選的是1-5個(gè)(或更少，當(dāng)有較少的可取代位置時(shí))，更優(yōu)選的是1-3個(gè)鹵素取代基的有1-6個(gè)碳原子，并且可以是直鏈或支鏈烷氧基。例子包括上述列舉的任何烷氧基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵原子(例如氟、氯、溴或碘原子)取代。特殊的例子有三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、碘甲氧基、溴二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、2，2，2-三氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基和2，2-二溴乙氧基，其中優(yōu)選的是三氟甲氧基。
當(dāng)Ar的苯基有單個(gè)取代基時(shí)，優(yōu)選的是在2-(鄰位)或4-(對(duì)位)上，更為優(yōu)選的是在4位上。當(dāng)有二個(gè)這樣取代基時(shí)，優(yōu)選的是在2，4-或2，6-位上，更為優(yōu)選的是在2，4-位上。當(dāng)有三個(gè)這樣取代基時(shí)，優(yōu)選的是在2，4，5-或2，4，6-位上，更優(yōu)選的是在2，4，6-位上。我們優(yōu)選有一個(gè)或二個(gè)這樣的取代基。
在用R5、R6和R7表示的基團(tuán)和原子中，我們特別優(yōu)選的是，任意地選自氫原子、鹵原子和具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基，更優(yōu)選的是選自氫原子和鹵原子，這種情況下，優(yōu)選的是氫、氯、氟或溴原子。在這些化合物的一個(gè)優(yōu)選類別中，R5、R6和R7之一代表氫原子，而其它二個(gè)是相同或不同的，并且每一個(gè)代表鹵原子或具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基;更優(yōu)選的是R5、R6和R7之一代表氫原子，而其它二個(gè)是相同或不同的，并且每一個(gè)都代表鹵原子;進(jìn)一步更優(yōu)選的是，R5、R6和R7之一代表氫原子，而其它二個(gè)是相同或不同的，并且每一個(gè)代表氯、氟或溴原子。
由Ar表示的更優(yōu)選的基團(tuán)為O-氯苯基、P-氯苯基、P-氟苯基、P-溴苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、6-氯-2-氟苯基、4-三氟甲基苯基和4-三氟甲氧基苯基，其中最優(yōu)選的是P-氯苯基、P-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基。2-氯-4-氟苯基和4-氯-2-氟苯基。
當(dāng)R8或R9代表烷基時(shí)，它們可以是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。這些基團(tuán)的例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，其中，我們優(yōu)選的是含有1或2個(gè)碳原子的烷基。更優(yōu)選的是R8和R9之一代表氫原子，而另一個(gè)代表氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，而進(jìn)一步更優(yōu)選的是R8和R9均代表氫原子。
本發(fā)明的化合物包括了一些堿性氮原子，因此它能形成酸的加成鹽。對(duì)于這些鹽的性質(zhì)，沒(méi)有特別的限制，只要當(dāng)它們打算用在治療上時(shí)，在藥物上可以接受，或當(dāng)它們打算用在農(nóng)業(yè)上時(shí)，在農(nóng)業(yè)上可以接受。若想將它們用于非治療或非農(nóng)業(yè)上時(shí)，例如用作制備其它的和可能活性更強(qiáng)的化合物中間體時(shí)，甚至沒(méi)有任何的限制。這些酸的加成鹽有與無(wú)機(jī)酸的鹽，特別是氫鹵酸(如氫氯酸、氫氟酸、氫溴酸或氫碘酸)或其它的無(wú)機(jī)酸(如硫酸、硝酸、高氯酸或磷酸)的鹽;與有機(jī)羧酸的鹽，如草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸或檸檬酸的鹽;和磺酸的鹽，例如鏈烷磺酸或鹵代鏈烷磺酸，如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸的鹽或與芳磺酸如苯磺酸或P-甲苯磺酸的鹽。硝酸鹽和草酸鹽是優(yōu)選的。
本發(fā)明的化合物在它的分子中需要含有一些非對(duì)稱碳原子，它們的每一個(gè)可具有R-構(gòu)型或S-構(gòu)型，因此可形成立體異構(gòu)體。雖然所有這些都是通過(guò)單個(gè)的分子式表示，但本發(fā)明包括單一的，離析了的異構(gòu)體和包括它們的外消旋體的混合物。如果使用立體合成技術(shù)，則可以直接制備單個(gè)的異構(gòu)體;另一方面，如果制備了異構(gòu)體混合物，也可以通過(guò)一般的離析技術(shù)得到單一異構(gòu)體。
氧雜環(huán)丁烷4位上的立體化學(xué)性未呈現(xiàn)出影響本發(fā)明化合物的活性。然而，3位上的立體化學(xué)性看來(lái)是值得注意的。當(dāng)化合物有二個(gè)取代基，一個(gè)在氧雜環(huán)丁烷環(huán)的3位上，而另一個(gè)在4位上時(shí)，例如3，4-二甲基氧雜環(huán)丁烷化合物，優(yōu)選的構(gòu)型是(2R，3S)構(gòu)型或者非對(duì)映異構(gòu)體(2S，3R)構(gòu)型或者兩種非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋體(1∶1混合物)，它們可以用(2R＊，3S＊)或(2S＊，3R＊)表示，更優(yōu)選的是(2R，3S，4R)構(gòu)型或者非對(duì)映異構(gòu)體(2S，3R，4S)構(gòu)型或者兩種非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋體，它們可用(2R＊，3S＊，4R＊)表示，也可以用(2S＊，3R＊，4S＊)表示。
本發(fā)明特殊化合物的例子在下式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅰ-3)中給出，其中，取代基在表1-3中的相應(yīng)的一個(gè)中表示，即表1與式(Ⅰ-1)相聯(lián)系，表2與式(Ⅰ-2)相聯(lián)系，表3與式(Ⅰ-3)相聯(lián)系。
在表中，使用了如下的略語(yǔ)Bu 丁基Et 乙基Me 甲基Ph 苯基Pr 丙基iPr 異丙基表1化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-1 H H H H 2，4-diFPh1-2 Me H H H 2，4-diFPh1-3 Me Me H H 2，4-diFPh1-4 Me Et H H 2，4-diFPh1-5 Me Pr H H 2，4-diFPh1-6 Me Bu H H 2，4-diFPh1-7 Me H Me H 2，4-diFPh1-8 Me H Me Me 2，4-diFPh1-9 Me H Me Pr 2，4-diFPh1-10 Me H Me iPr 2，4-diFPh1-11 Me H Et H 2，4-diFPh1-12 Me H Et Me 2，4-diFPh1-13 Me H Et Et 2，4-diFPh1-14 Me H Et Pr 2，4-diFPh1-15 Me H Et iPr 2，4-diFPh1-16 Me H Pr H 2，4-diFPh1-17 Me H Pr Pr 2，4-diFPh1-18 Me H Pr iPr 2，4-diFPh1-19 Me H iPr H 2，4-diFPh1-20 Me Me Me H 2，4-diFPh1-21 Me Me Me Me 2，4-diFPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-22 Me Me Me Et 2，4-diFPh1-23 Me Me Me Pr 2，4-diFPh1-24 Me Me Me iPr 2，4-diFPh1-25 Me Me Et H 2，4-diFPh1-26 Me Me Et Et 2，4-diFPh1-27 Me Me Et Pr 2，4-diFPh1-28 Me Me Et iPr 2，4-diFPh1-29 Me Me Pr H 2，4-diFPh1-30 Me Me Pr Pr 2，4-diFPh1-31 Me Me iPr H 2，4-diFPh1-32 Me Et Me H 2，4-diFPh1-33 Me Et Me Me 2，4-diFPh1-34 Me Et Me Et 2，4-diFPh1-35 Me Et Me Pr 2，4-diFPh1-36 Me Et Me iPr 2，4-diFPh1-37 Me Et Et H 2，4-diFPh1-38 Me Et Et Me 2，4-diFPh1-39 Me Et Et Et 2，4-diFPh1-40 Me Et Et Pr 2，4-diFPh1-41 Me Et Et ipr 2，4-diFPh1-42 Me Et Pr H 2，4-diFPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-43 Me Et Pr Me 2，4-diFPh1-44 Me Et Pr Et 2，4-diFPh1-45 Me Et Pr Pr 2，4-diFPh1-46 Me Et iPr H 2，4-diFPh1-47 Me Et iPr Me 2，4-diFPh1-48 Me Et iPr Et 2，4-diFPh1-49 Me Pr Me H 2，4-diFPh1-50 Me Pr Me Me 2，4-diFPh1-51 Me Pr Me Et 2，4-diFPh1-52 Me Pr Me Pr 2，4-diFPh1-53 Me Pr Me iPr 2，4-diFPh1-54 Me Pr Et H 2，4-diFPh1-55 Me Pr Et Et 2，4-diFPh1-56 Me Pr Et Pr 2，4-diFPh1-57 Me Pr Et iPr 2，4-diFPh1-58 Me Pr Pr H 2，4-diFPh1-59 Me Pr Pr Pr 2，4-diFPh1-60 Me Pr iPr H 2，4-diFPh1-61 Me Bu Me H 2，4-diFPh1-62 Me Bu Me Me 2，4-diFPh1-63 Me Bu Me Et 2，4-diFPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-64 Me Bu Me Pr 2，4-diFPh1-65 Me Bu Me iPr 2，4-diFPh1-66 Me Bu Et H 2，4-diFPh1-67 Me Bu Et Et 2，4-diFPh1-68 Me Bu Et Pr 2，4-diFPh1-69 Me Bu Et iPr 2，4-diFPh1-70 Me Bu Pr H 2，4-diFPh1-71 Me Bu Pr Pr 2，4-diFPh1-72 Me Bu iPr H 2，4-diFPh1-73 Et H H H 2，4-diFPh1-74 Et Et H H 2，4-diFPh1-75 Et Pr H H 2，4-diFPh1-76 Et H Me Me 2，4-diFPh1-77 Et Et Me H 2，4-diFPh1-78 Et Et Me Me 2，4-diFPh1-79 Et Et Me Et 2，4-diFPh1-80 Et Et Me Pr 2，4-diFPh1-81 Et Et Me iPr 2，4-diFPh1-82 Et Et Et H 2，4-diFPh1-83 Et Et Et Et 2，4-diFPh1-84 Et Et Et Pr 2，4-diFPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-85 Et Et Et iPr 2，4-diFPh1-86 Et Et Pr H 2，4-diFPh1-87 Pr H Me Me 2，4-diFPh1-88 Et Et iPr H 2，4-diFPh1-89 Et Pr Me H 2，4-diFPh1-90 iPr H Me Me 2，4-diFPh1-91 Et Pr Me Et 2，4-diFPh1-92 Et Pr Me Pr 2，4-diFPh1-93 Et Pr Me iPr 2，4-diFPh1-94 Et Pr Et H 2，4-diFPh1-95 Et Pr Et Et 2，4-diFPh1-96 Et Pr Et Pr 2，4-diFPh1-97 Et Pr Et iPr 2，4-diFPh1-98 Et Pr Pr H 2，4-diFPh1-99 Et Pr Pr Pr 2，4-diFPh1-100 Et Pr iPr H 2，4-diFPh1-101 Et Bu Me H 2，4-diFPh1-102 Et Bu Me Me 2，4-diFPh1-103 Et Bu Me Et 2，4-diFPh1-104 Et Bu Me Pr 2，4-diFPh1-105 Et Bu Me iPr 2，4-diFPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-106 Et Bu Et H 2，4-diFPh1-107 Et Bu Et Et 2，4-diFPh1-108 Et Bu Et Pr 2，4-diFPh1-109 Et Bu Et iPr 2，4-diFPh1-110 Et Bu Pr H 2，4-diFPh1-111 Et Bu Pr Pr 2，4-diFPh1-112 iPr H Me H 2，4-diFPh1-113 H H Me H 2，4-diFPh1-114 H H Me Me 2，4-diFPh1-115 H H Me Et 2，4-diFPh1-116 H H Me Pr 2，4-diFPh1-117 H H Me iPr 2，4-diFPh1-118 H H Et H 2，4-diFPh1-119 H H Et Et 2，4-diFPh1-120 H H Et Pr 2，4-diFPh1-121 H H Et iPr 2，4-diFPh1-122 H H Pr H 2，4-diFPh1-123 H H Pr Pr 2，4-diFPh1-124 H H iPr H 2，4-diFPh1-125 Et H Me H 2，4-diFPh1-126 Et H Et H 2，4-diFPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-127 Et H Pr H 2，4-diFPh1-128 Et H iPr H 2，4-diFPh1-129 Pr H H H 2，4-diFPh1-130 Pr H Me H 2，4-diFPh1-131 Pr H Et H 2，4-diFPh1-132 Pr H Pr H 2，4-diFPh1-133 Pr H iPr H 2，4-diFPh1-134 iPr H H H 2，4-diFPh1-135 iPr H Me H 2，4-diFPh1-136 iPr H Et H 2，4-diFPh1-137 iPr H Pr H 2，4-diFPh1-138 iPr H iPr H 2，4-diFPh1-139 H H H H 2，4-diclPh1-140 Me H H H 2，4-diclPh1-141 Me Me H H 2，4-diclPh1-142 Me Et H H 2，4-diclPh1-143 Me Pr H H 2，4-diclPh1-144 Me Bu H H 2，4-diclPh1-145 Me H Me H 2，4-diclPh1-146 Me H Me Me 2，4-diclPh1-147 Me H Me Pr 2，4-diclPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-148 Me H Me iPr 2，4-diclPh1-149 Me H Et H 2，4-diclPh1-150 Me H Et Me 2，4-diclPh1-151 Me H Et Et 2，4-diclPh1-152 Me H Et Pr 2，4-diclPh1-153 Me H Et iPr 2，4-diclPh1-154 Me H Pr H 2，4-diclPh1-155 Me H Pr Pr 2，4-diclPh1-156 Me H iPr H 2，4-diclPh1-157 Me Me Me H 2，4-diclPh1-158 Me Me Me Me 2，4-diclPh1-159 Me Me Me Et 2，4-diclPh1-160 Me Me Me Pr 2，4-diclPh1-161 Me Me Me iPr 2，4-diclPh1-162 Me Me Et H 2，4-diclPh1-163 Me Me Et Et 2，4-diclPh1-164 Me Me Et Pr 2，4-diclPh1-165 Me Me Et iPr 2，4-diclPh1-166 Me Me Pr H 2，4-diclPh1-167 Me Me Pr Pr 2，4-diclPh1-168 Me Me iPr H 2，4-diclPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-169 Me Et Me H 2，4-diclPh1-170 Me Et Me Me 2，4-diclPh1-171 Me Et Me Et 2，4-diclPh1-172 Me Et Me Pr 2，4-diclPh1-173 Me Et Me iPr 2，4-diclPh1-174 Me Et Et H 2，4-diclPh1-175 Me Et Et Et 2，4-diclPh1-176 Me Et Et Pr 2，4-diclPh1-177 Me Et Et iPr 2，4-diclPh1-178 Me Et Pr H 2，4-diclPh1-179 Me Et Pr Pr 2，4-diclPh1-180 Me Et iPr H 2，4-diclPh1-181 Me Pr Me H 2，4-diclPh1-182 Me Pr Me Me 2，4-diclPh1-183 Me Pr Me Et 2，4-diclPh1-184 Me Pr Me Pr 2，4-diclPh1-185 Me Pr Me iPr 2，4-diclPh1-186 Me Pr Et H 2，4-diclPh1-187 Me Pr Et Et 2，4-diclPh1-188 Me Pr Et Pr 2，4-diclPh1-189 Me Pr Et iPr 2，4-diclPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-190 Me Pr Pr H 2，4-diclPh1-191 Me Pr Pr Pr 2，4-diclPh1-192 Me Pr iPr H 2，4-diclPh1-193 Me Bu Me H 2，4-diclPh1-194 Me Bu Me Me 2，4-diclPh1-195 Me Bu Me Et 2，4-diclPh1-196 Me Bu Me Pr 2，4-diclPh1-197 Me Bu Me iPr 2，4-diclPh1-198 Me Bu Et H 2，4-diclPh1-199 Me Bu Et Et 2，4-diclPh1-200 Me Bu Et Pr 2，4-diclPh1-201 Me Bu Et iPr 2，4-diclPh1-202 Me Bu Pr H 2，4-diclPh1-203 Me Bu Pr Pr 2，4-diclPh1-204 Me Bu iPr H 2，4-diclPh1-205 Et H H H 2，4-diclPh1-206 Et Et H H 2，4-diclPh1-207 Et Pr H H 2，4-diclPh1-208 Et Bu H H 2，4-diclPh1-209 Et Et Me H 2，4-diclPh1-210 Et Et Me Me 2，4-diclPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-211 Et Et Me Et 2，4-diclPh1-212 Et Et Me Pr 2，4-diclPh1-213 Et Et Me iPr 2，4-diclPh1-214 Et Et Et H 2，4-diclPh1-215 Et H Me H 2，4-diclPh1-216 Et Et Et Pr 2，4-diclPh1-217 Et Et Et iPr 2，4-diclPh1-218 Et Et Pr H 2，4-diclPh1-219 Et Et Pr Pr 2，4-diclPh1-220 Et Et iPr H 2，4-diclPh1-221 Et Pr Me H 2，4-diclPh1-222 Et Pr Me Me 2，4-diclPh1-223 Et Pr Me Et 2，4-diclPh1-224 Et Pr Me Pr 2，4-diclPh1-225 Et Pr Me iPr 2，4-diclPh1-226 Et Pr Et H 2，4-diclPh1-227 Et Pr Et Et 2，4-diclPh1-228 Et Pr Et Pr 2，4-diclPh1-229 Et Pr Et iPr 2，4-diclPh1-230 Et Pr Pr H 2，4-diclPh1-231 Et Pr Pr Pr 2，4-diclPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-232 Et Pr iPr H 2，4-diclPh1-233 Et H Me Me 2，4-diclPh1-234 Pr H Me Me 2，4-diclPh1-235 iPr H Me Me 2，4-diclPh1-236 Et Bu Me Pr 2，4-diclPh1-237 Et Bu Me iPr 2，4-diclPh1-238 Et Bu Et H 2，4-diclPh1-239 Et Bu Et Et 2，4-diclPh1-240 Et Bu Et Pr 2，4-diclPh1-241 iPr H Me H 2，4-diclPh1-242 Et Bu Pr H 2，4-diclPh1-243 Pr H Me H 2，4-diclPh1-244 Et Bu iPr H 2，4-diclPh1-245 H H Me H 2，4-diclPh1-246 H H Me Me 2，4-diclPh1-247 H H Me Et 2，4-diclPh1-248 H H Me Pr 2，4-diclPh1-249 H H Me iPr 2，4-diclPh1-250 H H Et H 2，4-diclPh1-251 H H Et Et 2，4-diclPh1-252 H H Et Pr 2，4-diclPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-253 H H Et iPr 2，4-diclPh1-254 H H Pr H 2，4-diclPh1-255 H H Pr Pr 2，4-diclPh1-256 H H iPr H 2，4-diclPh1-257 Et H Me H 2，4-diclPh1-258 Et H Et H 2，4-diclPh1-259 Et H Pr H 2，4-diclPh1-260 Et H iPr H 2，4-diclPh1-261 Pr H H H 2，4-diclPh1-262 Pr H Me H 2，4-diclPh1-263 Pr H Et H 2，4-diclPh1-264 Pr H Pr H 2，4-diclPh1-265 Pr H iPr H 2，4-diclPh1-266 iPr H H H 2，4-diclPh1-267 iPr H Me H 2，4-diclPh1-268 iPr H Et H 2，4-diclPh1-269 iPr H Pr H 2，4-diclPh1-270 iPr H iPr H 2，4-diclPh1-271 H H H H 2-Cl-4-FPh1-272 Me H H H 2-Cl-4-FPh1-273 Me Me H H 2-Cl-4-FPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-274 Me Et H H 2-Cl-4-FPh1-275 Me Pr H H 2-Cl-4-FPh1-276 Me Bu H H 2-Cl-4-FPh1-277 Me H Me H 2-Cl-4-FPh1-278 Me H Et H 2-Cl-4-FPh1-279 Me H Pr H 2-Cl-4-FPh1-280 Me H iPr H 2-Cl-4-FPh1-281 Et H H H 2-Cl-4-FPh1-282 Et Et H H 2-Cl-4-FPh1-283 iPr H Me H 2-Cl-4-FPh1-284 iPr H Me Me 2-Cl-4-FPh1-285 H H Me H 2-Cl-4-FPh1-286 H H Me Me 2-Cl-4-FPh1-287 H H Me Et 2-Cl-4-FPh1-288 Pr H Me Me 2-Cl-4-FPh1-289 H H Me iPr 2-Cl-4-FPh1-290 H H Et H 2-Cl-4-FPh1-291 H H Et Et 2-Cl-4-FPh1-292 H H Et Pr 2-Cl-4-FPh1-293 H H Et iPr 2-Cl-4-FPh1-294 H H Pr H 2-Cl-4-FPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-295 Et H Me Me 2-Cl-4-FPh1-296 H H iPr H H 2-Cl-4-FPh1-297 Et H Me H 2-Cl-4-FPh1-298 Et H Et H 2-Cl-4-FPh1-299 Et H Pr H 2-Cl-4-FPh1-300 Et H iPr H 2-Cl-4-FPh1-301 Pr H H H 2-Cl-4-FPh1-302 Pr H Me H 2-Cl-4-FPh1-303 Pr H Et H 2-Cl-4-FPh1-304 Pr H Pr H 2-Cl-4-FPh1-305 Pr H iPr H 2-Cl-4-FPh1-306 iPr H H H 2-Cl-4-FPh1-307 iPr H Me H 2-Cl-4-FPh1-308 iPr H Et H 2-Cl-4-FPh1-309 iPr H Pr H 2-Cl-4-FPh1-310 iPr H iPr H 2-Cl-4-FPh1-311 H H H H 4-Cl-2-FPh1-312 Me H H H 4-Cl-2-FPh1-313 Me Me H H 4-Cl-2-FPh1-314 Me Et H H 4-Cl-2-FPh1-315 Me Pr H H 4-Cl-2-FPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-316 Me Bu H H 4-Cl-2-FPh1-317 Me H Me H 4-Cl-2-FPh1-318 Me H Et H 4-Cl-2-FPh1-319 Me H Pr H 4-Cl-2-FPh1-320 Me H iPr H 4-Cl-2-FPh1-321 Et H H H 4-Cl-2-FPh1-322 Et Et H H 4-Cl-2-FPh1-323 Et Pr H H 4-Cl-2-FPh1-324 Et Bu H H 4-Cl-2-FPh1-325 H H Me H 4-Cl-2-FPh1-326 H H Me Me 4-Cl-2-FPh1-327 H H Me Et 4-Cl-2-FPh1-328 H H Me Pr 4-Cl-2-FPh1-329 H H Me iPr 4-Cl-2-FPh1-330 H H Et H 4-Cl-2-FPh1-331 H H Et Et 4-Cl-2-FPh1-332 H H Et Pr 4-Cl-2-FPh1-333 H H Et iPr 4-Cl-2-FPh1-334 H H Pr H 4-Cl-2-FPh1-335 H H Pr Pr 4-Cl-2-FPh1-336 H H iPr H 4-Cl-2-FPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-337 Et H Me H 4-Cl-2-FPh1-338 Et H Et H 4-Cl-2-FPh1-339 Et H Pr H 4-Cl-2-FPh1-340 Et H iPr H 4-Cl-2-FPh1-341 Pr H H H 4-Cl-2-FPh1-342 Pr H Me H 4-Cl-2-FPh1-343 Pr H Et H 4-Cl-2-FPh1-344 Pr H Pr H 4-Cl-2-FPh1-345 Pr H iPr H 4-Cl-2-FPh1-346 iPr H H H 4-Cl-2-FPh1-347 iPr H Me H 4-Cl-2-FPh1-348 iPr H Et H 4-Cl-2-FPh1-349 iPr H Pr H 4-Cl-2-FPh1-350 iPr H iPr H 4-Cl-2-FPh1-351 H H H H 2-ClPh1-352 Me H H H 2-ClPh1-353 Me Me H H 2-ClPh1-354 Me Et H H 2-ClPh1-355 Me H Me H 2-ClPh1-356 Me H Et H 2-ClPh1-357 Et H H H 2-ClPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-358 Et Me H H 2-ClPh1-359 Et Et H H 2-ClPh1-360 H H Me H 2-ClPh1-361 H H Me Me 2-ClPh1-362 H H Me Et 2-ClPh1-363 H H Et H 2-ClPh1-364 H H Et H 2-ClPh1-365 Et H Me H 2-ClPh1-366 Et H Et H 2-ClPh1-367 Et H Pr H 2-ClPh1-368 Et H iPr H 2-ClPh1-369 Pr H H H 2-ClPh1-370 Pr H Me H 2-ClPh1-371 Pr H Et H 2-ClPh1-372 Pr H Pr H 2-ClPh1-373 Pr H iPr H 2-ClPh1-374 iPr H H H 2-ClPh1-375 iPr H Me H 2-ClPh1-376 iPr H Et H 2-ClPh1-377 iPr H Pr H 2-ClPh1-378 iPr H iPr H 2-ClPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-379 H H H H 4-ClPh1-380 Me H H H 4-ClPh1-381 Me Me H H 4-ClPh1-382 Me Et H H 4-ClPh1-383 Me H Me H 4-ClPh1-384 Me H Et H 4-ClPh1-385 Et H H H 4-ClPh1-386 Et Me H H 4-ClPh1-387 Et Et H H 4-ClPh1-388 H H Me H 4-ClPh1-389 H H Me Me 4-ClPh1-390 H H Me Et 4-ClPh1-391 H H Et H 4-ClPh1-392 H H Et Et 4-ClPh1-393 Et H Me H 4-ClPh1-394 Et H Et H 4-ClPh1-395 Et H Pr H 4-ClPh1-396 Et H iPr H 4-ClPh1-397 Pr H H H 4-ClPh1-398 Pr H Me H 4-ClPh1-399 Pr H Et H 4-ClPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-400 Pr H Pr H 4-ClPh1-401 Pr H iPr H 4-ClPh1-402 iPr H H H 4-ClPh1-403 iPr H Me H 4-ClPh1-404 iPr H Et H 4-ClPh1-405 iPr H Pr H 4-ClPh1-406 iPr H iPr H 4-ClPh1-407 H H H H 2，6-diFPh1-408 Me H H H 2，6-diFPh1-409 Me H Me H 2，6-diFPh1-410 H H Me H 2，6-diFPh1-411 H H Me Me 2，6-diFPh1-412 Et H Me H 2，6-diFPh1-413 Me H Et H 2，6-diFPh1-414 Et H Pr H 2，6-diFPh1-415 Et H iPr H 2，6-diFPh1-416 Pr H H H 2，6-diFPh1-417 Pr H Me H 2，6-diFPh1-418 Pr H Et H 2，6-diFPh1-419 Pr H Pr H 2，6-diFPh1-420 Pr H iPr H 2，6-diFPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-421 iPr H H H 2，6-diFPh1-422 iPr H Me H 2，6-diFPh1-423 iPr H Et H 2，6-diFPh1-424 iPr H Pr H 2，6-diFPh1-425 iPr H iPr H 2，6-diFPh1-426 H H H H 6-Cl-2-FPH1-427 Me H H H 6-Cl-2-FPH1-428 Me H Me H 6-Cl-2-FPH1-429 H H Me H 6-Cl-2-FPH1-430 H H Me Me 6-Cl-2-FPH1-431 Et H Me H 6-Cl-2-FPH1-432 Me H Et H 6-Cl-2-FPH1-433 Et H Pr H 6-Cl-2-FPH1-434 Et H iPr H 6-Cl-2-FPH1-435 Pr H H H 6-Cl-2-FPH1-436 Pr H Me H 6-Cl-2-FPH1-437 Pr H Et H 6-Cl-2-FPH1-438 Pr H Pr H 6-Cl-2-FPH1-439 Pr H iPr H 6-Cl-2-FPH1-440 iPr H H H 6-Cl-2-FPH1-441 iPr H Me H 6-Cl-2-FPH
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-442 iPr H Et H 6-Cl-2-FPH1-443 iPr H Pr H 6-Cl-2-FPH1-444 iPr H iPr H 6-Cl-2-FPH1-445 H H H H 4-TfmPh1-446 Me H H H 4-TfmPh1-447 Me H Me H 4-TfmPh1-448 H H Me H 4-TfmPh1-449 H H Me Me 4-TfmPh1-450 Et H Me H 4-TfmPh1-451 Me H Et H 4-TfmPh1-452 Et H Pr H 4-TfmPh1-453 Et H iPr H 4-TfmPh1-454 Pr H H H 4-TfmPh1-455 Pr H Me H 4-TfmPh1-456 Pr H Et H 4-TfmPh1-457 Pr H Pr H 4-TfmPh1-458 Pr H iPr H 4-TfmPh1-459 iPr H H H 4-TfmPh1-460 iPr H Me H 4-TfmPh1-461 iPr H Et H 4-TfmPh1-462 iPr H Pr H 4-TfmPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-463 iPr H iPr H 4-TfmPh1-464 H H H H 4-TfmOPh1-465 Me H H H 4-TfmOPh1-466 Me H Me H 4-TfmOPh1-467 H H Me H 4-TfmOPh1-468 H H Me Me 4-TfmOPh1-469 Et H Me H 4-TfmOPh1-470 Me H Et H 4-TfmOPh1-471 Et H Pr H 4-TfmOPh1-472 Et H iPr H 4-TfmOPh1-473 Pr H H H 4-TfmOPh1-474 Pr H Me H 4-TfmOPh1-475 Pr H Et H 4-TfmOPh1-476 Pr H Pr H 4-TfmOPh1-477 Pr H iPr H 4-TfmOPh1-478 iPr H H H 4-TfmOPh1-479 iPr H Me H 4-TfmOPh1-480 iPr H Et H 4-TfmOPh1-481 iPr H Pr H 4-TfmOPh1-482 iPr H iPr H 4-TfmOPh1-483 Et H Me H 4-FPh
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-484 H H H H 4-FPh1-485 H H Me Me 4-FPh1-486 Me H Me H 4-FPh1-487 Me H Me Me 4-FPh1-488 Me Me Me Me 4-FPh1-489 Et H H H 4-FPh1-490 Et H Et H 4-FPh1-491 Et H Pr H 4-FPh1-492 Et H iPr H 4-FPh1-493 Me H Me Me 4-ClPh1-494 Et H Me H 4-BrPh1-495 H H H H 4-BrPh1-496 H H Me Me 4-BrPh1-497 Me H Me H 4-BrPh1-498 Me H Me Me 4-BrPh1-499 Me Me Me Me 4-BrPh1-500 H H Et H 4-BrPh1-501 Et H Et H 4-BrPh1-502 Et H Pr H 4-BrPh1-503 Et H iPr H 4-BrPh1-504 Et H Me H Ph
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3R4Ar1-505 H H H H Ph1-506 H H Me Me Ph1-507 Me H Me H Ph1-508 Me H Me Me Ph1-509 Me Me Me Me Ph1-510 Et H H H Ph1-511 Et H Et H Ph1-512 Et H Pr H Ph1-513 Et H iPr H Ph
表2化合物號(hào) R2R4n Ar2-1 H H 3 2，4-diFPh2-2 Me H 3 2，4-diFPh2-3 Me Me 3 2，4-diFPh2-4 H Me 3 2，4-diFPh2-5 H H 4 2，4-diFPh2-6 Me H 4 2，4-diFPh2-7 Me Me 4 2，4-diFPh2-8 H Me 4 2，4-diFPh2-9 H H 3 2，4-diClFPh2-10 Me H 3 2，4-diClFPh2-11 Me Me 3 2，4-diClFPh2-12 H Me 3 2，4-diClFPh2-13 H H 4 2，4-diClFPh2-14 Me H 4 2，4-diClFPh2-15 Me Me 4 2，4-diClFPh2-16 H Me 4 2，4-diClFPh2-17 H H 3 2-Cl-4-FPh2-18 Me H 3 2-Cl-4-FPh2-19 Me Me 3 2-Cl-4-FPh2-20 H Me 3 2-Cl-4-FPh2-21 H H 4 2-Cl-4-FPh
表2續(xù)化合物號(hào) R2R4n Ar2-22 Me H 4 2-Cl-4-FPh2-23 Me Me 4 2-Cl-4-FPh2-24 H Me 4 2-Cl-4-FPh2-25 H H 3 4-Cl-2-FPh2-26 Me H 3 4-Cl-2-FPh2-27 Me Me 3 4-Cl-2-FPh2-28 H Me 3 4-Cl-2-FPh2-29 H H 4 4-Cl-2-FPh2-30 Me H 4 4-Cl-2-FPh2-31 Me Me 4 4-Cl-2-FPh2-32 H Me 4 4-Cl-2-FPh2-33 H H 3 2-ClPh2-34 Me H 3 2-ClPh2-35 Me Me 3 2-ClPh2-36 H Me 3 2-ClPh2-37 H H 4 2-ClPh2-38 Me H 4 2-ClPh2-39 Me Me 4 2-ClPh2-40 H Me 4 2-ClPh2-41 H H 3 4-ClPh2-42 Me H 3 4-ClPh
表2續(xù)化合物號(hào) R2R4n Ar2-43 Me Me 3 4-ClPh2-44 H Me 3 4-ClPh2-45 H H 4 4-ClPh2-46 Me H 4 4-ClPh2-47 Me Me 4 4-ClPh2-48 H Me 4 4-ClPh2-49 H H 3 Ph2-50 Me H 3 Ph2-51 Me Me 3 Ph2-52 H Me 3 Ph2-53 H H 4 Ph2-54 Me H 4 Ph2-55 Me Me 4 Ph2-56 H Me 4 Ph
表3化合物號(hào) R1R2m Ar3-1 H H 5 2，4-diFPh3-2 Me H 5 2，4-diFPh3-3 Me Me 5 2，4-diFPh3-4 H H 4 2，4-diFPh3-5 Me H 4 2，4-diFPh3-6 Me Me 4 2，4-diFPh3-7 H H 5 2，4-diClFPh3-8 Me H 5 2，4-diClFPh3-9 Me Me 5 2，4-diClFPh3-10 H H 4 2，4-diClFPh3-11 Me H 4 2，4-diClFPh3-12 Me Me 4 2，4-diClFPh3-13 H H 5 2-Cl-4-FPh3-14 Me H 5 2-Cl-4-FPh3-15 Me Me 5 2-Cl-4-FPh3-16 H H 4 2-Cl-4-FPh3-17 Me H 4 2-Cl-4-FPh3-18 Me Me 4 2-Cl-4-FPh3-19 H H 5 4-Cl-2-FPh3-20 Me H 5 4-Cl-2-FPh3-21 Me Me 5 4-Cl-2-FPh
表3續(xù)化合物號(hào) R1R2m Ar3-22 H H 4 4-Cl-2-FPh3-23 Me H 4 4-Cl-2-FPh3-24 Me Me 4 4-Cl-2-FPh3-25 H H 5 2-ClPh3-26 Me H 5 2-ClPh3-27 Me Me 5 2-ClPh3-28 H H 4 2-ClPh3-29 Me H 4 2-ClPh3-30 Me Me 4 2-ClPh3-31 H H 5 4-ClPh3-32 Me H 5 4-ClPh3-33 Me Me 5 4-ClPh3-34 H H 4 4-ClPh3-35 Me H 4 4-ClPh3-36 Me Me 4 4-ClPh3-37 H H 5 Ph3-38 Me H 5 Ph3-39 Me Me 5 Ph3-40 H H 4 Ph3-41 Me H 4 Ph3-42 Me Me 4 Ph
上述化合物中，化合物號(hào)1-7、1-21、1-114、1-118、1-145、1-146、1-246、1-277、1-317、1-355、1-383、1-393、1-409、1-447、1-470、1-483、1-486、1-487、1-493、1-497、和1-508是優(yōu)選的，而化合物號(hào)1-7、1-114、1-145、1-146、1-246、1-277、1-317、1-383、1-447、1-483和1-486是更優(yōu)選的。
最優(yōu)選的化合物是如下的化合物號(hào)1-7.2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，特別是(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷異構(gòu)體;
1-383.2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，特別是(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷異構(gòu)體;
1-483.4-乙基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，特別是(2R＊，3S＊，4S＊)-4-乙基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷異構(gòu)體;
1-486.2-(4-氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，特別是(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷異構(gòu)體;
上述化合物的鹽也是優(yōu)選的，特別是硝酸鹽和草酸鹽。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)各種方法制備，對(duì)于這種類型化合物的制備，其中的一些已是公知的技術(shù)。例如籠統(tǒng)地說(shuō)，這些化合物可以通過(guò)以下方法A、B、C和D之一制備，它們是新的方法，并且它們本身形成了本發(fā)明的部分。
方法A在這個(gè)方法中，式(Ⅱ)化合物用堿處理后，發(fā)生環(huán)化作用，而得到式(Ⅰ)化合物，然后，當(dāng)需要時(shí)，可進(jìn)行成鹽，式(Ⅱ)化合物為
(其中R1、R2、R3、R4、R8、R9和Ar如上文所定義;
R10代表氫原子或羥基保護(hù)基;和Y代表親核的離去基團(tuán)或原子)方法B制備本發(fā)明化合物的另一個(gè)方法包括使式(Ⅲ)化合物
(其中，R1、R2、R3、R4、R8、R9、Ar和Y如上文所定義)與式(Ⅳ)化合物，
即，1H-1，2，4-三唑，在堿存在下反應(yīng)，得到式(Ⅰ)化合物，如果需要，隨后可以成鹽。
方法C制備本發(fā)明化合物的進(jìn)一步的方法包括，使式(Ⅴ)化合物
(其中，R8、R9和Ar如上所述)與式(Ⅵ)化合物
(其中，R1、R2、R3和R4如上文所定義)或它的官能團(tuán)同等物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(Ⅰ)化合物，如需要，隨后使之成鹽。
方法D另外的方法是將式(Ⅶ)的相應(yīng)環(huán)氧化合物
(其中，R3、R4、R8、R9和Ar如上文所定義)開(kāi)環(huán)，然后，如果需要，將所生成的化合物成鹽。
現(xiàn)在詳細(xì)地描述這些反應(yīng)。
方法A在方法A中，式(Ⅱ)化合物通過(guò)堿處理，使之環(huán)化。
在式(Ⅱ)化合物中，用R10表示的羥基保護(hù)基可以是在這種類型反應(yīng)中常用的任何基團(tuán)，因?yàn)樗涣粼谧罱K產(chǎn)物中，因此，對(duì)于它的性質(zhì)無(wú)有限制，并且它可以在已知的保護(hù)基中的廣范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，只是取決于在此反應(yīng)中它的官能度。這些基團(tuán)的例子包括脂肪酰基，優(yōu)選的是，具有1-25個(gè)碳原子，更優(yōu)選的是1-20個(gè)碳原子，最優(yōu)選的是，1-6個(gè)碳原子的烷?；?如甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；⑿挛祯；⑽祯；?、異戊酰基、己酰基、庚?；?、辛酰基、月桂酰基、十四?；?、十三?；?、十六酰基和硬脂?；?;具有2-6個(gè)碳原子的鹵代烷?；?，特別是鹵代乙酰基(如氯乙?；⒍纫阴；?、三氯乙?；腿阴；?;低級(jí)的烷氧基烷?；?，其中，烷氧部分優(yōu)選的是，具有1-3個(gè)碳原子，并且烷酰部分具有2-6個(gè)碳原子，優(yōu)選的是乙?；?如甲氧基乙?；?;和這些基團(tuán)的未飽和的類似物，特別是具有3-6個(gè)碳原子的鏈烯?；蜴溔蝉；?如丙烯?；?、甲基丙烯?；?，丙炔?；?、丁烯酰基、異丁烯?；?E)-2-甲基-2-丁烯?；?芳香族?；鶊F(tuán)，優(yōu)選的是芳基碳?；?，其中，芳基部分具有6-14，更優(yōu)選的6-10，最優(yōu)選的是6或10個(gè)的環(huán)碳原子，并是一個(gè)碳環(huán)基，它是未取代的或者有1-5個(gè)，優(yōu)選的是具有1-3個(gè)取代基，優(yōu)選的是未取代基團(tuán)(如苯甲?；?、α-萘甲酰基和β-萘甲?；?;鹵代芳基碳?；?如2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲?；?;低級(jí)烷基取代的芳基碳酰基，其中，烷基取代基或每一個(gè)烷基取代基，優(yōu)選是的具有1-4個(gè)碳原子(如2，4，6-三甲基苯甲?；?-甲苯?；?;低級(jí)烷氧基取代的芳基碳?；?，其中，烷氧基取代基或每一個(gè)烷氧基取代基，優(yōu)選的是具有1-4個(gè)碳原子，(如4-甲氧苯甲?；?;硝基取代的芳香碳?；?如4-硝基苯甲?；?-硝基苯甲?；?;低級(jí)烷氧碳?；〈姆蓟减；?，其中烷氧碳酰取代基或每個(gè)烷氧碳酰取代基優(yōu)選的是具有2-5個(gè)碳原子[如2-(甲氧基碳酰基)-苯甲?；鵠;和芳基取代的芳基碳?；?，其中，芳基取代基如上所定義，只是如果它被另一個(gè)芳基取代的話，那個(gè)芳基本身不被一個(gè)芳基取代(例如4-苯基苯甲酰基);
三取代甲硅烷基，其中，所有取代基中的三個(gè)或二個(gè)或一個(gè)是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，并且沒(méi)有，或有一個(gè)或二個(gè)取代基是如上所定義的芳基，但是優(yōu)選和是苯基或取代的苯基，優(yōu)選的是三(低級(jí)烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基);和三(低級(jí)烷基)甲硅烷基，其中的一個(gè)或二個(gè)烷基被芳基取代(如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基和苯基二異丙基甲硅烷基);
烷氧基烷基，其中的烷氧基和烷基部分，每個(gè)都具有1-4個(gè)碳原子，特別是烷氧基甲基，并且這樣的基團(tuán)至少有一個(gè)，優(yōu)先是1-5個(gè)，更優(yōu)選的是1-3和最優(yōu)選的是1個(gè)取代基，優(yōu)選是的低級(jí)烷氧基甲基和其它的烷氧基烷基(如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基);低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基甲基(如2-甲氧基乙氧基甲基);鹵代低級(jí)烷氧基甲基[如2，2，2-三氯乙氧基甲基和雙(2-氯乙氧基)甲基]和低級(jí)烷氧基取代的乙基(如1-乙氧基乙基和1-異丙氧基乙基);
其它取代的乙基，優(yōu)選的是鹵代乙基(如2，2，2-三氯乙基);和芳基氫硒基取代的乙基，其中芳基部分如上所定義，[如2-(苯基氫硒基)乙基];
芳烷基，優(yōu)選的是具有1-4，更優(yōu)選的是1-3，最優(yōu)選的是1或2個(gè)碳原子的烷基，它們被如上定義，和列舉的1-3個(gè)芳基取代，它們也可未被取代(如芐基、2-萘甲基、β-萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、α-萘基二苯甲基和9-蒽甲基)或者在芳基部分上用低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、鹵原子、氰基或者是具有1-3個(gè)碳原子的亞烷基二氧基取代，其中，烷基和烷氧基如上文定義和舉例的，而亞烷基二氧基優(yōu)選的是亞甲二氧基，[如4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯苯甲?；?-溴芐基、4-氰基芐基、4-氰基芐基二苯基甲基、雙(2-硝基苯基)-甲基和胡椒基);
烷氧基羰基，特別是具有2-7，更優(yōu)選的是2-5個(gè)碳原子的基團(tuán)，它們可未被取代(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和異丁氧基羰基)，或用鹵原子或者三取代的甲硅烷基，例如三(低級(jí)烷基甲硅烷基)基團(tuán)取代，(如2，2，2-三氯乙氧基羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基);
鏈烯氧基羰基，其中鏈烯部分具有2-6，優(yōu)選的是2-4個(gè)碳原子(如乙烯氧基羰基和烯丙氧基羰基);和芳烷氧基羰基，其中芳烷基部分是如上定義和例示的，并且其中的芳環(huán)如果被取代，優(yōu)選的是有一個(gè)或二個(gè)低級(jí)烷氧基或硝基取代基(如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基)。
以上之中，我們優(yōu)選的是芳烷基和三(低級(jí)烷基)甲硅烷基，最優(yōu)選的是芐基和三甲基甲硅烷基。
用Y表示的親核離去基團(tuán)和原子的例子如下鹵原子(如氯、溴和碘原子);
低級(jí)烷基磺酰氧基，其中烷基部分有1-6，優(yōu)選的是1-4個(gè)碳原子(如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基);
鹵代低級(jí)烷基磺酰氧基，其中，烷基部分有1-6，優(yōu)選的是1-4個(gè)碳原子，并且至少被一個(gè)鹵原子取代和全鹵化(如三氟甲磺酰氧基和五氟乙磺酰氧基);和芳基磺酰氧基，其中，芳基部分如上定義和例示(如苯磺酰氧基和P-甲苯磺酰氧基)。
其中，我們優(yōu)選的是低級(jí)烷基磺酰氧基和鹵原子，而更優(yōu)選的是甲磺酰氧基和氯原子。
這種方法的反應(yīng)，包括用堿處理式(Ⅱ)化合物，使之環(huán)化，優(yōu)選的是使用大于1個(gè)當(dāng)量的堿，并且通常和優(yōu)選的是在溶劑中使環(huán)閉合。
其中，R10代表羥基保護(hù)基，它可以在堿性條件下被除去，在這個(gè)階段的反應(yīng)可以使用具有該羥基保護(hù)基的式(Ⅱ)原料。另外，根據(jù)所制備的是怎樣的式(Ⅱ)化合物，在某些情況下，需要使用不帶這種基團(tuán)的化合物，這就應(yīng)該首先除去羥基保護(hù)基。
在溶劑存在下，反應(yīng)可通常和優(yōu)選地有效進(jìn)行，對(duì)于溶劑的性質(zhì)沒(méi)有限制，只要它對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利的影響，并且至少在一定程度上可以溶解原料。合適的溶劑例子包括脂族烴，如己烷、庚烷、石油英和石油醚;芳族烴，如苯、甲苯和二甲苯;鹵代烴，包括了脂族和芳族鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯;醚，如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲基醚;醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、環(huán)己醇和乙二醇單甲基醚(例如市售的商標(biāo)名為“Methyl Cellosolve);硝基化合物，如硝基乙烷和硝基苯;腈，如乙腈和異丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷三酰胺、和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮;和亞砜如二甲基亞砜和環(huán)丁砜。
同樣，對(duì)于在反應(yīng)中使用的堿的性質(zhì)也沒(méi)有特別限制，并且使用在這類反應(yīng)中的任何堿一般都可以同等地使用。優(yōu)選堿的例子包括無(wú)機(jī)堿，如堿金屬的碳酸鹽(例如碳酸鈉或碳酸鉀);堿金屬的碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀);堿金屬的氫化物(例如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀);堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇);堿金屬氰化物(例如，氰化鈉或氰化鉀);堿金屬醇化物(例如，甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀);堿金屬疊氮化物(例如，疊氮鋰或疊氮鈉);和堿金屬硫醇化物(例如，甲硫醇鈉或乙硫醇鈉)。其他優(yōu)選的堿包括有機(jī)堿，特別是叔胺，如，三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N、N-二甲基苯胺、N、N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3、0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-十一碳-7-烯;和有機(jī)金屬堿，如，丁基鋰、二異丙基酰胺鋰。
為了更有效地促進(jìn)反應(yīng)，該反應(yīng)可以在一種或多種季銨鹽如芐基三乙基氯化銨或四丁基氯化銨，或在冠醚如二苯并-18-冠醚-6的存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求選擇精確的反應(yīng)溫度。一般地，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-78℃至所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選-20℃至100℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以在較寬的范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑或溶劑的性質(zhì)。然而，在大多數(shù)情況下，通常10分鐘至24小時(shí)的時(shí)間就足夠了。
該反應(yīng)完成后，所需產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。這類方法的一個(gè)實(shí)例包括向反應(yīng)混合物中加入與水不混溶的有機(jī)溶劑;用水洗有機(jī)相，干燥洗過(guò)的有機(jī)相;最后蒸掉有機(jī)溶劑以得到所需產(chǎn)物。如果需要，可以通過(guò)各種常規(guī)方法將得到的化合物進(jìn)一步純化，如重結(jié)晶，再沉淀或各種色譜方法，特別是柱色譜法或制備性薄層色譜法。
方法B在該方法中，通式(Ⅰ)化合物是通過(guò)在堿存在下使通式(Ⅲ)化合物與1H-1，2，4-三唑反應(yīng)來(lái)制備的。
該反應(yīng)是與方法A中的反應(yīng)同類的取代反應(yīng)，并且可以用相同的試劑和反應(yīng)條件進(jìn)行。此外，該反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)機(jī)鹽，特別是堿金屬鹵化物如碘化鈉或溴化鋰的存在下進(jìn)行。
方法C在該方法中，通式(Ⅰ)化合物的制備是通過(guò)使通式(Ⅴ)化合物與通式(Ⅵ)的烯不飽和化合物反應(yīng)，優(yōu)選使用光化反應(yīng)，而且通常并優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行的。
該反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)用光照射反應(yīng)混合物來(lái)進(jìn)行，光的波長(zhǎng)取決于通式(Ⅵ)的烯烴和通式(Ⅴ)的酮的性質(zhì)，但是優(yōu)選280至350nm。最好消去波長(zhǎng)小于280nm的光，例如通過(guò)使用合適的濾光片或通過(guò)在可以阻止這種波長(zhǎng)的光透射的溶劑如苯或甲苯或其混合物中進(jìn)行該反應(yīng)。除些之外，對(duì)于所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)該反應(yīng)或?qū)λ迷噭o(wú)不利影響。合適的溶劑的實(shí)例包括烴，特別是芳香烴，如苯、甲苯或二甲苯;醇，如甲醇、乙醇或異丙醇;腈，如乙腈或芐腈;醚，如乙醚或四氫呋喃;以及低級(jí)脂肪或脂環(huán)族烴，如戊烷、己烷或環(huán)己烷?？梢詥为?dú)使用這些溶劑或使用其任意兩種或多種的混合物。
該反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。一般地，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-20℃至80℃，優(yōu)選10℃至40℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以在較寬的范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常1小時(shí)至4天的時(shí)間就足夠了。
方法D在該方法中所用的開(kāi)環(huán)反應(yīng)可以通過(guò)使通式(Ⅶ)化合物與已知的用于這類化合物的開(kāi)環(huán)的試劑反應(yīng)來(lái)完成，例如，Corley試劑，如二甲基.亞甲基硫氧;或鹵化三甲基氧硫鎓，如氯化三甲基氧硫鎓或碘化三甲基氧硫鎓;或用親核亞甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，如在二甲基-N-(對(duì)甲苯磺?；?亞砜亞胺鈉[J.Am.Chem.Soc.，(1973)，PP4287以及下列等等]的存在下。所使用的開(kāi)環(huán)試劑的量?jī)?yōu)選為每當(dāng)量通式(Ⅶ)化合物2當(dāng)量或更多，更優(yōu)選的為2至3當(dāng)量。該反應(yīng)最好在堿存在下進(jìn)行，優(yōu)選的堿為堿性堿金屬化合物，例如堿金屬氫化物，如氫化鈉;堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;堿金屬醇鹽，如叔丁醇鉀。
對(duì)于所用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)該反應(yīng)或所用試劑無(wú)不利影響。合適的溶劑的實(shí)例包括亞砜如二甲亞砜和醚如四氫呋喃。
該反應(yīng)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。一般地，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-20℃至130℃，優(yōu)選0℃至室溫的溫度下進(jìn)行。
在上述任一方法中，合成的外消旋物都可以通過(guò)任何已知方法進(jìn)行旋光拆解，例如通過(guò)用旋光酸如1-樟腦磺酸形成結(jié)晶鹽，然后從外消旋物中分離出一種旋光化合物。
在上述任何一個(gè)反應(yīng)完成后，所需化合物都可以通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。這類方法的一個(gè)實(shí)例包括向反應(yīng)混合物中加入與水不混溶的有機(jī)溶劑;用水洗有機(jī)相;干燥洗過(guò)的有機(jī)相;最后蒸掉有機(jī)溶劑，得到所需產(chǎn)物。如果需要，得到的化合物可以用常規(guī)的提純方法進(jìn)一步純化，例如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜方法，特別是柱色譜法或制備性薄層色譜法。
起始原料的制備用于方法A的起始原料R2代表氫原子的通式(Ⅱ)化合物，即通式(Ⅱa)化合物可以按照下面反應(yīng)圖解A所示進(jìn)行制備反應(yīng)圖解A
在上面這些通式中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10、Y及Ar的定義如上;R10代表羥基保護(hù)基，它可以是任意的上述關(guān)于R10所定義并舉例說(shuō)明了的那些羥基保護(hù)基。
在該反應(yīng)圖解步驟A1中，通式(Ⅷ)的酮化合物與通式(ⅩⅢ)烯不飽和格利雅(Grignard)化合物
(其中R1、R3和R4的定義如上，X代表-MgZ，其中Z代表鹵原子，如氯、氟、溴或碘原子)反應(yīng)得到通式(Ⅸ)化合物。
該反應(yīng)通常并且優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)于所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)該反應(yīng)無(wú)不利影響，并且至少在某種程度上能夠溶解起始原料。優(yōu)選的溶劑的實(shí)例包括醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷及二甘醇二甲醚。
該反應(yīng)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-20℃至30℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以在較寬的范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，如果該反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常30分鐘至3小時(shí)的時(shí)間就足夠了。
在某些情況下，反應(yīng)最好在路易斯酸存在下進(jìn)行，如氯化鋅，氯化錫，氯化鈦，醚合三氟化硼或氯化二乙基鋁。
用于該步驟的起始原料可以按照日本專利臨時(shí)公開(kāi)號(hào)昭63-46075或日本專利公開(kāi)號(hào)昭63-5390中所述的方法容易地進(jìn)行制備，它們所公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考。
在該反應(yīng)圖解步驟A2中，通式(Ⅸ)化合物中的羥基用合適的保護(hù)基加以保護(hù)。對(duì)于引入的保護(hù)基的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它能保護(hù)羥基并使其不參與后續(xù)步驟的反應(yīng)。在些可以使用已知用于這類反應(yīng)的任何保護(hù)基團(tuán)，這些基團(tuán)的詳細(xì)說(shuō)明及引入它們所用的方法見(jiàn)Green等人所著的“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(Protective Groups in Organic Synthesis)第2章，由Wiley-Interscience出版(1981)，它所公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考。
上面已經(jīng)給出了這類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例，所選擇的引入這類保護(hù)基團(tuán)的方法當(dāng)然取決于被引入基團(tuán)的性質(zhì)并且該方法為已知的。它們可見(jiàn)于上面提到的“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”一文中。
在步驟A3中，通式(Ⅺ)的羰基化合物是通過(guò)氧化裂解通式(Ⅹ)的乙烯基化合物(按照步驟A2所述制備的)進(jìn)行制備的。
該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)于所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)該反應(yīng)無(wú)不利影響，并且至少在某種程度上能夠溶解起始原料。優(yōu)選的溶劑的實(shí)例包括鹵代烴，特別是鹵代脂族烴，如二氯甲烷或氯仿;酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯;酮，如丙酮;或醚，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。
對(duì)用于氧化反應(yīng)的試劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它能夠氧化斷裂雙鍵以形成羰基，并且已知用于這類反應(yīng)的任何氧化劑均可用于此。優(yōu)選地該反應(yīng)可以通過(guò)在合適的溫度，如-78℃至室溫的溫度下，使臭氧通過(guò)溶劑(如鹵代烴或酯)，然后用硫醚如甲硫醚處理產(chǎn)物來(lái)進(jìn)行。另外，該反應(yīng)還可以在合適的溫度，如0至50℃的溫度下，用2至4當(dāng)量的堿金屬的偏高碘酸鹽，如偏高碘酸鈉，在合適的溶劑，如水和醚或酮的混合物中，并在催化量的氧化鋨的存在下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以在較寬的范圍內(nèi)變化，這主要取決于反應(yīng)溫度和起始原料及所用溶劑的性質(zhì)，然而反應(yīng)通常在3小時(shí)至10小時(shí)內(nèi)便能完成。
在步驟A4中，通式(Ⅻ)的醇是通過(guò)還原通式(Ⅺ)的羰基化合物或通過(guò)使用格利雅化合物進(jìn)行制備的。
該還原反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)于所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)該反應(yīng)無(wú)不利影響，并且至少在某種程度上能夠溶解起始原料。優(yōu)選的溶劑的實(shí)例包括醚，如四氫呋喃，二噁烷或二甲氧基乙烷;和醇，如甲醇，乙醇或丙醇。
該還原反應(yīng)可以按照常規(guī)方法進(jìn)行，并且優(yōu)選通過(guò)使用常規(guī)還原劑如金屬氫化物，優(yōu)選堿金屬硼氫化物(如硼氫化鈉)來(lái)進(jìn)行。
該反應(yīng)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-30℃至室溫的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以在較寬的范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常5分鐘至3小時(shí)的時(shí)間就足夠了。
使用格利雅試劑的反應(yīng)可以用如通式R12-X的格利雅試劑來(lái)進(jìn)行，其中R12代表具有1至4個(gè)碳原子的烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)，X代表-MgZ，其中Z代表鹵原子。該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，并且可以按照常規(guī)方法進(jìn)行。
對(duì)于所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)該反應(yīng)或?qū)λ迷噭o(wú)不利影響，并且至少在某種程度上能夠溶解該試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括醚，如乙醚、二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚。
該反應(yīng)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-20℃至30℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以在較寬的范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常30分鐘至3小時(shí)的時(shí)間就足夠了。
在步驟A5中，通式(Ⅱa)化合物的制備是通過(guò)將通式(Ⅻ)的醇化合物的游離羥基轉(zhuǎn)化為親核離去基團(tuán)Y來(lái)進(jìn)行的。該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑中在有或沒(méi)有堿存在下進(jìn)行。如果需要，還可以同時(shí)將羥基保護(hù)基R10脫去。
反應(yīng)的性質(zhì)當(dāng)然取決于需要引入的親核離去基團(tuán)的性質(zhì)。
例如，就鹵化反應(yīng)來(lái)說(shuō)，該反應(yīng)可以通過(guò)使通式(Ⅻ)化合物與已知用于這類鹵化反應(yīng)的常用的鹵化劑反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。優(yōu)選的鹵化劑的實(shí)例包括亞硫酰鹵，如亞硫酰氯，亞硫酰溴或亞硫酰碘;磺酰鹵，如磺酰氯或磺酰溴;三鹵化磷，如三氯化磷或三溴化磷;五鹵化磷，如五氯化磷，五溴化磷或五碘化磷;以及三鹵氧化磷，如三氯氧化磷或三溴氧化磷，其中優(yōu)選三鹵氧化磷和亞硫酰鹵。
就磺?；磻?yīng)來(lái)說(shuō)，該反應(yīng)可以通過(guò)使通式(Ⅻ)化合物與通式R11SO2-O-SO2R11[其中R11代表低級(jí)烷基，優(yōu)選含1至4個(gè)碳原子(如甲基或乙基)，鹵代低級(jí)烷基，優(yōu)選含1至4個(gè)碳原子(如三氟甲基或五氟乙基)或芳基(如苯基或?qū)妆交?]的化合物或與通式R11SO2-Y(其中R11和Y的定義如上，并且Y優(yōu)選為鹵素，如氯原子)的化合物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。
該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)于所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)該反應(yīng)無(wú)不利影響，并且至少在某種程度上能夠溶解起始原料。優(yōu)選的溶劑的實(shí)例包括芳香烴，如苯、甲苯或二甲苯;鹵代烴，特別是鹵代脂族烴，如二氯甲烷或氯仿;酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯;醚，如乙醚、四氫呋喃，二噁烷或二甲氧基乙烷;以及酰胺，特別是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺。
同樣，對(duì)于所用堿的性質(zhì)也沒(méi)有特殊的限制，只要它能夠在這類常用的反應(yīng)中用作堿。優(yōu)選的堿的實(shí)例包括無(wú)機(jī)堿，特別是堿性的堿金屬化合物，如堿金屬氫化物(如氫化鋰，氫化鈉或氫化鉀);有機(jī)堿，特別是叔胺，如三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶，4-(N，N-二甲氨基)-吡啶，N，N-二甲基苯胺，1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯，1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷，1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU);以及有機(jī)金屬特別是堿金屬堿，如丁基鋰或二異丙基氨基化鋰。
該反應(yīng)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-20℃至50℃，優(yōu)選-15℃至室溫的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以在較寬的范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常5分鐘至10小時(shí)的時(shí)間就足夠了。
如果需要，或者同時(shí)或就在步驟A5之前可以脫去羥基保護(hù)基以得到R10代表氫原子的通式(Ⅱa)化合物。
盡管用于羥基保護(hù)基的去保護(hù)的反應(yīng)條件將依保護(hù)基的性質(zhì)而變化，但該反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域已知的方法(如下列方法)進(jìn)行。
當(dāng)甲硅烷基用作羥基保護(hù)基時(shí)，一般可以通過(guò)將化合物用能夠形成氟陰離子的化合物如四丁基氟化銨處理而脫去保護(hù)基。該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)用于該反應(yīng)的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)該反應(yīng)無(wú)不利影響，并且至少在某種程度上能夠溶解起始原料。優(yōu)選的溶劑包括醚，如四氫呋喃或二噁烷。
該反應(yīng)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在大約室溫下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以在較寬的范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常10至18小時(shí)的時(shí)間就足夠了。
當(dāng)芳烷基或芳烷氧羰基用作羥基保護(hù)基時(shí)，保護(hù)基一般可以通過(guò)使被保護(hù)的化合物與還原劑接觸而脫去。例如，該反應(yīng)可以通過(guò)在室溫下，用催化劑如披鈀木炭、鉑或阮內(nèi)鎳，優(yōu)選在溶劑存在下，使被保護(hù)的化合物經(jīng)過(guò)催化還原來(lái)進(jìn)行。對(duì)用于該反應(yīng)的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)該反應(yīng)無(wú)不利影響，并且至少在某種程度上能夠溶解起始原料。優(yōu)選的溶劑的實(shí)例包括醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氫呋喃或二噁烷;及脂肪酸，如乙酸;或一種或多種這些有機(jī)溶劑與水的混合物。
該反應(yīng)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在0℃至室溫的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以在較寬的范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常5分鐘至12小時(shí)的時(shí)間就足夠了。
另外，脫去芳烷基或芳烷氧羰基保護(hù)基可通過(guò)用在液氨或醇(如甲醇或乙醇)中的金屬鋰或鈉，在-78℃至-20℃的溫度下處理被保護(hù)化合物來(lái)進(jìn)行。
另外，脫去芳烷基或芳烷氧羰基保護(hù)基還可通過(guò)使被保護(hù)的化合物與氯化鋁和碘化鈉或烷基甲硅烷基鹵化物(如三甲基甲硅烷基碘化物)的混合物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)用于該反應(yīng)的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)該反應(yīng)無(wú)不利影響，并且至少在某種程度上能夠溶解起始原料。優(yōu)選的溶劑的實(shí)例包括腈，如乙腈;鹵代烴，特別是鹵代脂族烴，如二氯甲烷或氯仿;及它們的任何兩種或多種的混合物。
該反應(yīng)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在0℃至50℃的溫度下進(jìn)行。
在該方法中，當(dāng)作用物通式(Ⅻ)化合物含有一個(gè)或多個(gè)硫原子時(shí)，優(yōu)選的試劑為氯化鋁和碘化鈉的混合物。
當(dāng)羥基保護(hù)基為脂族酰基，芳?；蛲檠豸驶鶗r(shí)，可以通過(guò)在溶劑存在下用堿處理被保護(hù)的化合物而將保護(hù)基脫去。對(duì)于所用堿的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要當(dāng)保護(hù)基脫去時(shí)該化合物的其它部分不受影響。優(yōu)選的堿的實(shí)例包括金屬醇化物，如甲醇鈉，氨水;堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;或濃氨水和甲醇的混合物。對(duì)于所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，并且通常用于一般水解反應(yīng)的任何溶劑均可用于此。優(yōu)選的溶劑的實(shí)例包括水，有機(jī)溶劑，如醇(例如甲醇、乙醇或丙醇)和醚(例如四氫呋喃或二噁烷)，或這些溶劑的任何兩種或多種的混合物，特別是水和一種或多種有機(jī)溶劑的混合物。
該反應(yīng)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)為了抑制副反應(yīng)，反應(yīng)適宜在0℃至150℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以在較寬的范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用的試劑、溶劑及堿的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常1至10小時(shí)的時(shí)間就足夠了。
當(dāng)羥基保護(hù)基為烷氧甲基或取代的乙基時(shí)，一般可通過(guò)優(yōu)選在溶劑存在下用酸處理被保護(hù)的化合物而將該保護(hù)基脫去。所用的合適的酸優(yōu)選鹽酸，乙酸和硫酸的混合物，對(duì)甲苯磺酸或乙酸;另外，也可以使用強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，如Dowex(商標(biāo))50。對(duì)于所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)該反應(yīng)無(wú)不利影響，并且至少在某種程度上能夠溶解起始原料。優(yōu)選的溶劑有醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氫呋喃或二噁烷;任何兩種或多種這些溶劑的混合物;及任何一種或多種這些溶劑與水的混合物。
該反應(yīng)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在0℃至50℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以在較寬的范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑及酸的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常10分鐘至18小時(shí)的時(shí)間就足夠了。
當(dāng)羥基保護(hù)基為鏈烯氧羰基時(shí)，一般是在類似于羥基保護(hù)基為脂族?；?，芳?；蛲檠豸驶鶗r(shí)所用的反應(yīng)條件下，用堿處理被保護(hù)的化合物而將該保護(hù)基脫去。
另外，當(dāng)羥基保護(hù)基為烯丙氧羰基時(shí)，去保護(hù)反應(yīng)可以用鈀和三苯基膦或四羰基鎳的混合物容易地進(jìn)行，所用的混合物有利于將副反應(yīng)減小到最低限度。
在上述每個(gè)反應(yīng)完成后，所需化合物可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。這類方法的一個(gè)實(shí)例包括向反應(yīng)混合物中加入與水不混溶的有機(jī)溶劑;用水洗有機(jī)相;干燥洗過(guò)的有機(jī)相;最后蒸掉有機(jī)溶劑，得到所需產(chǎn)物。如果需要，可以通過(guò)已知方法將得到的化合物進(jìn)一步純化，例如重結(jié)晶，再沉淀，或各種色譜方法，特別是制備性薄層色譜法或柱色譜法。
通過(guò)下面反應(yīng)圖解B說(shuō)明制備通式(Ⅱa)化合物的另一方法反應(yīng)圖解B
在上述通式中，R1、R3、R4、R8、R9、R12和Ar定義如上，“TriZ”代表1H-1，2，4-三唑-1-基基團(tuán)，其結(jié)構(gòu)式為
在此反應(yīng)圖解的步驟B1中，將可由反應(yīng)圖解A的步驟A1所述的方法制得的通式(Ⅸ)化合物環(huán)氧化得到通式(ⅩⅣ)化合物。
該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)所用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)該反應(yīng)或所用的試劑無(wú)不利影響，并且至少在某種程度上能夠溶解試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括鹵代烴，特別是鹵代脂族烴如二氯甲烷或氯仿。
同樣，對(duì)用于該反應(yīng)的環(huán)氧化劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制。任何已知的用于此類反應(yīng)如雙鍵氧化為環(huán)氧基的試劑均可用于此。優(yōu)選的試劑為有機(jī)過(guò)氧化物，特別是有機(jī)過(guò)酸，如過(guò)乙酸或3-氯過(guò)苯甲酸，或其鹽如過(guò)鄰苯二甲酸鎂。對(duì)所用的環(huán)氧化劑的量也沒(méi)有嚴(yán)格的限制，但是，為使反應(yīng)達(dá)到最大可能的限度，優(yōu)選使用相對(duì)于通式(Ⅸ)化合物的量為等摩爾或較大量的環(huán)氧化劑。較優(yōu)選的是每摩爾通式(Ⅸ)起始原料使用1至2當(dāng)量的環(huán)氧化劑。
該反應(yīng)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在0℃至50℃，較優(yōu)選約室溫的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以在較寬的范圍內(nèi)變化，它取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和起始原料，環(huán)氧化劑以及所用溶劑的性質(zhì)。然而，如果該反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常30分鐘至3天的時(shí)間就足夠了。
在步驟B2中，通式(Ⅻb)的醇化合物是通過(guò)還原或使用格利雅試劑進(jìn)行通式(ⅩⅣ)的環(huán)氧化合物的開(kāi)環(huán)反應(yīng)來(lái)制備的。
該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)所用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)該反應(yīng)或所用的試劑無(wú)不利影響，并且至少在某種程度上能夠溶解試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。
還原反應(yīng)可按常規(guī)方式進(jìn)行，但優(yōu)選使用還原劑如金屬氫化物，特別是堿金屬氫化物，例如氫化鋁鋰。
該反應(yīng)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-30℃至50℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以在較寬的范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑以及溶劑的性質(zhì)。然而，如果該反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常30分鐘至3小時(shí)的時(shí)間就足夠了。
使用格利雅試劑的開(kāi)環(huán)反應(yīng)可按照所述的有關(guān)步驟A4中所用的格利雅反應(yīng)方法，使用同樣的試劑和反應(yīng)條件進(jìn)行。
所得的通式(Ⅻb)化合物即是反應(yīng)圖解A中所制得的通式(Ⅻ)化合物，但其中R10所表示的基團(tuán)被氫原子所取代。在步驟B3中，它可轉(zhuǎn)化為通式(Ⅱa)化合物。所用的反應(yīng)正好與步驟A5(反應(yīng)圖解A)的反應(yīng)相同，并且可使用同樣的試劑和反應(yīng)條件進(jìn)行。
另外，R12代表氫原子的通式(Ⅻb)化合物，即通式(Ⅻc(diǎn))化合物，可由通式(ⅩⅤ)化合物(參見(jiàn)反應(yīng)圖解A)通過(guò)下述的反應(yīng)圖解C而進(jìn)行制備反應(yīng)圖解C
在上述反應(yīng)圖解中，R1、R3、R4、R8、R9、Ar和“TriZ”定義如上。
此反應(yīng)圖解的步驟C1中，通式(ⅫⅠ)化合物(參見(jiàn)反應(yīng)圖解A)經(jīng)過(guò)醛醇縮合得到通式(ⅩⅤ)化合物，然后，在步驟C2中，該化合物經(jīng)過(guò)還原得到通式(Ⅻc(diǎn))化合物。
步驟C1中所用的醛醇縮合已全部描述于美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)論文集叢刊，No.355(1987)，第27章，第316頁(yè)上，所公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考。
步驟C2包括使通式(ⅩⅤ)羰基化合物經(jīng)過(guò)還原制得通式(Ⅻc(diǎn))的醇化合物。該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)基本上與有關(guān)步驟A4所述的還原反應(yīng)相同，并可使用同樣的試劑和所述的反應(yīng)條件進(jìn)行。
R1代表氫原子的通式(Ⅻc(diǎn))化合物，即通式(Ⅻd)化合物，也可按下列反應(yīng)圖解D制備反應(yīng)圖解D
在上述的反應(yīng)圖解中，R1，R3，R4，R8，R9，Ar和“TriZ”定義如上;R代表具有1至4個(gè)碳原子的烷基。
這一系列反應(yīng)是公知的并被描述在，例如，日本專利公開(kāi)號(hào)(即被公開(kāi)供公眾查閱)9864/90，所公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考。
反應(yīng)圖解A中的起始原料通式(Ⅷ)化合物以及上述其它反應(yīng)圖解中的這類化合物可按照下列反應(yīng)圖解E所示進(jìn)行制備反應(yīng)圖解E
在上述反應(yīng)圖解中，R8，R9和Ar定義如上。
該反應(yīng)的步驟E1可按常規(guī)方法進(jìn)行，正如在“弗瑞德-克來(lái)福特和有關(guān)反應(yīng)”(“Friedel Crafts and Related Reactions”)，第3卷，John Wiley(1964)中所述，所公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考。
同樣，該反應(yīng)的步驟E2也可按常規(guī)方法進(jìn)行，正如在日本專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)82376/1984中所述的，所公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考。
R8和R9均代表氫原子的通式(Ⅲ)化合物，即通式(Ⅲa)化合物，它在方法B中作為起始原料，它可按下列反應(yīng)圖解F所示進(jìn)行制備反應(yīng)圖解F
在上述反應(yīng)圖解中，R1，R2，R3，R4，R和Ar定義如上。
上述反應(yīng)圖解的步驟F1中，通式(ⅩⅩ)二羥乙酸衍生物與通式(Ⅵ)化合物進(jìn)行光化反應(yīng)
其中R1，R2，R3和R4定義如上。
該反應(yīng)可使用在Helv.Chim.Acta.，72，1792，(1989)中所述的方法和反應(yīng)條件進(jìn)行，其所公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考，或該反應(yīng)按上述有關(guān)方法C所公開(kāi)的方法進(jìn)行。
此反應(yīng)圖解的步驟F2中，將第一步制得的通式(ⅩⅪ)酯還原得到通式(ⅩⅫ)化合物。任何可將酯還原為羥甲基基團(tuán)的常規(guī)方法均可使用。例如，一種合適的方法包括將通式(ⅩⅪ)化合物在合適的溶劑中與還原劑反應(yīng)。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制，只要它對(duì)該反應(yīng)或所用試劑無(wú)不利影響，并且至少在某種程度上能夠溶解試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括醚，如四氫呋喃或二甘醇二甲醚。該反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在0℃至100℃，較優(yōu)選10℃至60℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間也可在較寬的范圍內(nèi)變化，它取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)，然而，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常10分鐘至5小時(shí)的時(shí)間就足夠了。
對(duì)此反應(yīng)中所用的還原劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制，任何通常用于將酯還原為羥甲基基團(tuán)的還原劑均可用于此。合適的還原劑的實(shí)例包括金屬氫化物，優(yōu)選堿金屬氫硼化物(如硼氫化鈉);或氫化鋁鋰。
特別是，當(dāng)該反應(yīng)使用氫硼化物作為還原劑時(shí)，該反應(yīng)優(yōu)選在堿金屬鹽如溴化鋰的存在下進(jìn)行。
此反應(yīng)圖解的步驟F3中，第二步制得的通式(ⅩⅫ)的羥甲基化合物與一種試劑反應(yīng)，使其羥基轉(zhuǎn)化為親核離去基團(tuán)Y。因此，所用的反應(yīng)取決于需引入的基團(tuán)Y的性質(zhì)。
例如，當(dāng)基團(tuán)Y是鏈烷磺?；蚍纪榛酋；螓u原子時(shí)，該反應(yīng)可按任何常規(guī)的磺?；螓u化反應(yīng)進(jìn)行，優(yōu)選在堿和惰性溶劑存在下進(jìn)行。
對(duì)所用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不利影響。合適的溶劑的實(shí)例包括烴，特別是芳香烴，如苯或甲苯;醚，如四氫呋喃和二噁烷;酮，如丙酮和甲乙酮;醇，如甲醇、乙醇和叔丁醇;酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮;以及亞砜;如二甲亞砜，其中我們優(yōu)選酮和酰胺。
同樣，對(duì)所用的堿的性質(zhì)也沒(méi)有特殊的限制，并且任何通常用于此類反應(yīng)的堿均可用于此，只要它對(duì)分子的任何其它部分無(wú)不利影響。這些堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物，如氫化鋰和氫化鈉;堿金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉和叔丁醇鉀;堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀;以及堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。其中，我們優(yōu)選堿金屬氫化物和堿金屬碳酸鹽。
該反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在0℃至120℃(較優(yōu)選20°至80℃)的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以較寬的范圍內(nèi)變化，它取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，如果該反應(yīng)是在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常1至24小時(shí)的時(shí)間就足夠了。
通式(Ⅲ)化合物，其中R8和R9代表氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基，Y代表氯原子，即通式(Ⅲb)化合物，可按下列反應(yīng)圖解G所示進(jìn)行制備反應(yīng)圖解G
該反應(yīng)可按常規(guī)方法進(jìn)行，例如用T.Sato & K.Tamura在“四面體通訊”(Tetrahedron Letters)，第25卷，1821-1824頁(yè)(1984)中所公開(kāi)的方法。作為起始原料的通式(ⅩⅨ)化合物可按反應(yīng)圖解E的步驟E1中所述的方法制備。
通式(Ⅻ)化合物(參見(jiàn)反應(yīng)圖解A)，其中R10代表氫原子，R2代表甲基，即通式(Ⅻe)化合物，也可按下列反應(yīng)圖解H所示進(jìn)行制備。
反應(yīng)圖解H
在上述通式中，R1，R3，R4，R8，R9，Ar和“TriZ”定義如上。
在此反應(yīng)圖解中，通式(Ⅸ)化合物(參見(jiàn)反應(yīng)圖解A)經(jīng)過(guò)硼氫化反應(yīng)得到通式(Ⅻe)化合物，該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行。
對(duì)所用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊的限制，只要它對(duì)反應(yīng)或所用的試劑無(wú)不利影響，并且至少在某種程度上能夠溶解試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括醚，如乙醚，四氫呋喃，二噁烷或二甲氧基乙烷。
該硼氫化反應(yīng)包括將通式(Ⅸ)的烯不飽和化合物與硼烷試劑反應(yīng)，如乙硼烷(B2H6)，甲硼烷-二甲基硫醚配合物[BH3.S(CH3)2]或9-硼二環(huán)[3，3，1]壬烷(9-BBN)，然后用堿介質(zhì)中的過(guò)氧化氫處理產(chǎn)物，之后氧化除去硼。
該反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不嚴(yán)格要求精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-20℃至80℃，較優(yōu)選室溫至50℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)所需的時(shí)間也可在較寬的范圍內(nèi)變化，它取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，如果該反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常15分鐘至5小時(shí)的時(shí)間就足夠了。
方法C的起始原料與通式(Ⅷ)化合物相同，它可按反應(yīng)圖解E所述的方法制備。
用于方法D的起始原料，通式(Ⅶ)化合物本身是已知的，例如，見(jiàn)于日本專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)176266/1984，所公開(kāi)的內(nèi)容在此引入作為參考。
上述每一反應(yīng)完成后，所需化合物可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。這些方法的一個(gè)實(shí)例包括將與水不混溶的有機(jī)溶劑加到反應(yīng)混合物中;用水洗滌有機(jī)相;干燥洗滌過(guò)的有機(jī)相;最后蒸去有機(jī)溶劑得到所需產(chǎn)物。如果需要，所得化合物可通過(guò)常規(guī)純化方法進(jìn)一步純化，例如，重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜方法，特別是柱色譜法或制備性薄層色譜法。
本發(fā)明的化合物具有各種有用的生物活性，正如下列試驗(yàn)所示，這使得它們可用作農(nóng)業(yè)上和藥物上的抗真菌劑。
試驗(yàn)1對(duì)稻瘟病的治療活性將稻苗(品種“Sachikaze”)在4-5葉期時(shí)，用真菌Pyriculariaoryzae通過(guò)噴灑該真菌的孢子懸浮液進(jìn)行接種，并將這些稻苗保持在20-22℃的濕室(相對(duì)濕度100%)內(nèi)。24小時(shí)后，用濃度為10ppM的試驗(yàn)化合物的含水懸浮液，以每3盆30ml的量噴灑稻苗。然后再將稻苗保持在濕室中6天。作為對(duì)照，將一些植物暴露于真菌中，但未用任何抗真菌劑處理。
根據(jù)每一植物的上部?jī)扇~所形成的病變數(shù)目確定活性指數(shù)。其結(jié)果列于表4中。在此表和后續(xù)表中，本發(fā)明的化合物是以描述它們的制備的下述實(shí)施例的編號(hào)來(lái)確定的。
表4實(shí)施例號(hào) 指數(shù) 鹽 異構(gòu)體1 41 5 草酸鹽2 46 59 310 3 硝酸鹽 異構(gòu)體B16 5 硝酸鹽 異構(gòu)體B18 519 320 324 325 433 439 348 449 572 373+74＊4＊ 重量比為1∶1的實(shí)施例73和74的產(chǎn)物的混合物。
活性指數(shù)是根據(jù)病害程度來(lái)確定的，它是通過(guò)肉眼觀察并由下列代碼來(lái)確定(同樣適用于后續(xù)試驗(yàn))5 沒(méi)有病害4 病害率是或小于未處理植物的10%3 病害率是未處理植物的10%-30%2 病害率是未處理植物的30%-50%1 病害率是未處理植物的50%-70%0 病害率是或高于未處理植物的70%，以及與未處理植物幾乎相同試驗(yàn)2對(duì)稻紋枯病的預(yù)防活性將稻苗(品種Nihonbare)在4-5葉期時(shí)，用濃度為100ppM的試驗(yàn)化合物的含水懸浮液(30ml/3盆)進(jìn)行噴灑。然后將稻苗保持在室溫下24小時(shí)。之后，通過(guò)將預(yù)先經(jīng)真菌培養(yǎng)的4-5粒燕麥放在每一稻苗的底部周?chē)?，從而使稻苗接種馬鈴薯絲核菌(Rhizoctonia Solani)，然后將稻苗保持在25-27℃的濕室(相對(duì)濕度100%)內(nèi)5天，根據(jù)稻苗上所形成的病變長(zhǎng)度得出活性指數(shù)。其結(jié)果列于表5。
表5實(shí)施例號(hào) 指數(shù) 鹽 異構(gòu)體1 51 3 草酸鹽1 5 硝酸鹽2 55 5
9 315 416 4 硝酸鹽 異構(gòu)體A16 5 硝酸鹽 異構(gòu)體B20 524 328 533 534 539 542 543 544 548 349 563 364 565 570 5試驗(yàn)3對(duì)稻紋枯病的治療活性將稻苗(品種Nohonbare)在4-5葉期時(shí)，通過(guò)將預(yù)先經(jīng)真菌培養(yǎng)的4-5粒燕麥放在每個(gè)稻苗的底部周?chē)瑥亩沟久缃臃N馬鈴薯絲核菌(Rhizoctonia Solani)，并將稻苗保持在25-27℃的濕室(相對(duì)濕度100%)內(nèi)。24小時(shí)后，用濃度為10ppm的試驗(yàn)化合物的含水懸浮液(30ml/3盆)噴灑稻苗，并繼續(xù)保持在濕室內(nèi)5天。根據(jù)稻苗上所形成的病變長(zhǎng)度得出活性指數(shù)。其結(jié)果列于表6。
表6實(shí)施例號(hào) 指數(shù) 鹽 異構(gòu)體1 51 5 草酸鹽1 5 硝酸鹽2 53 44 55 56 58 59 510 511 513 514 415 416 5 硝酸鹽 異構(gòu)體B18 519 420 5
21 524 525 533 434 535 537 438 4 異構(gòu)體A38 5 異構(gòu)體B39 540 441 442 543 544 546 547 448 549 561 562 563 564 465 5
68 569 572 5試驗(yàn)4沉水應(yīng)用時(shí)對(duì)稻紋枯病的預(yù)防活性將盆中長(zhǎng)到3-4葉期的稻苗(品種Nihonbare)浸在1cm深的水中。然后將試驗(yàn)化合物以相當(dāng)于每10英畝100g的量施于盆里的水中。將稻苗保持在溫室內(nèi)七天后，通過(guò)將預(yù)先經(jīng)真菌培養(yǎng)的4-5粒燕麥放在每一稻苗的底部周?chē)?，從而使稻苗接種馬鈴薯絲核菌(Rhizoctonia Solani)，然后將稻苗保持在25-27℃的濕室(相對(duì)濕度100%)內(nèi)5天。根據(jù)稻苗上所形成的病變長(zhǎng)度得出活性指數(shù)。其結(jié)果列于表7。
表7實(shí)施例號(hào) 指數(shù) 鹽 異構(gòu)體1 51 5 草酸鹽1 5 硝酸鹽2 53 44 45 46 48 49 5
10 512 513 314 316 3 硝酸鹽 異構(gòu)體B17 418 519 520 421 324 425 431 434 535 439 442 543 544 446 348 449 461 562 3
63 365 366 368 369 470 472 373+74 3試驗(yàn)5通過(guò)浸漬種子對(duì)水稻惡苗病的活性將10g通過(guò)用真菌的孢子懸浮液噴灑而傳染真菌藤倉(cāng)赤霉的稻種(品種Tanginbozu)浸在20ml濃度為100ppM的試驗(yàn)化合物的含水懸浮液中3天。之后，將經(jīng)處理的種了致密地播種在盆里的土壤中，并將這些盆置于20-30℃的溫室內(nèi)3周。根據(jù)有病害的秧苗數(shù)目得出活性指數(shù)。其結(jié)果列于表8表8實(shí)施例號(hào) 指數(shù) 鹽 異構(gòu)體1 41 4 草酸鹽1 4 硝酸鹽2 43 34 46 4
9 410 413 314 315 416 5 硝酸鹽 異構(gòu)體A16 4 硝酸鹽 異構(gòu)體B18 419 428 5試驗(yàn)6對(duì)小麥葉銹病的治療活性將小麥苗(品種Norin第61號(hào))，在1.5葉期時(shí)，用真菌Puccinia recondita通過(guò)向此苗噴灑該真菌的孢子懸浮液進(jìn)行接種。然后將其保持在20-22℃的濕室(相對(duì)濕度100%)內(nèi)24小時(shí)，之后，將它們移到15-20℃的溫室中。2天后，用濃度為3ppM的試驗(yàn)化合物的含水懸浮液(30ml/3盆)噴灑這些小麥苗，然后將它們繼續(xù)保持在溫室中10天。根據(jù)此段時(shí)間結(jié)束時(shí)第一葉有病害的面積得出活性指數(shù)。其結(jié)果列于表9。
表9實(shí)施例號(hào) 指數(shù) 異構(gòu)體3 56 49 4
15 416 4 異構(gòu)體A16 4 異構(gòu)體B28 432 342 347 364 370 4試驗(yàn)7對(duì)大麥白粉病的治療活性將大麥苗(品種Sekishinriki)在第一葉期時(shí)，用Erysiphe graminis f.sp.hordei的分生孢子通過(guò)向此苗噴灑該真菌的孢子進(jìn)行接種，然后將其保持在15-20℃的溫室中。一天后，用濃度為3ppM的試驗(yàn)化合物的含水懸浮液(30ml/3盆)噴灑這些大麥苗，然后將它們繼續(xù)保持在上述溫度的溫室中10天。根據(jù)此段時(shí)間結(jié)束時(shí)第一葉有病害的面積得出活性指數(shù)。其結(jié)果列于表10。
表10實(shí)施例號(hào) 指數(shù) 鹽 異構(gòu)體1 51 5 草酸鹽1 5 硝酸鹽2 53 5
5 56 59 510 511 413 414 316 5 硝酸鹽 異構(gòu)體A16 5 硝酸鹽 異構(gòu)體B17 518 519 520 521 428 429 330 331 332 536 337 339 340 341 3
42 547 449 457 361 562 563 564 565 466 468 569 570 572 373+74 5試驗(yàn)8對(duì)黃瓜白粉病的預(yù)防活性將黃瓜苗(品種Sagamihanpaku)在3-4葉期時(shí)，用濃度為300ppM的試驗(yàn)化合物的含水懸浮液(30ml/3盆)進(jìn)行噴灑，然后將這些苗保持在室溫下24小時(shí)，之后，用Sphaerotheca fuliginea的分生孢子通過(guò)向這些苗噴灑該真菌的孢子進(jìn)行接種。將這些苗保持在20-30℃的溫室中7天后，根據(jù)第三和第四葉上有病害的面積評(píng)估活性指數(shù)。其結(jié)果列于表11。
表11實(shí)施例號(hào) 指數(shù) 鹽 異構(gòu)體1 5 草酸鹽1 5 硝酸鹽2 53 56 58 59 510 515 516 4 硝酸鹽 異構(gòu)體A16 5 硝酸鹽 異構(gòu)體B21 522 524 525 528 529 534 539 541 542 543 5
44 546 547 549 551 555 557 559 563 564 565 566 570 5試驗(yàn)9對(duì)蘋(píng)果黑星病的預(yù)防活性將蘋(píng)果苗在3-4葉期時(shí)，用濃度為300ppM的試驗(yàn)化合物的含水懸浮液(30ml/3盆)進(jìn)行噴灑。然后將這些苗保持在室溫下24小時(shí)，之后，用真菌Venturia inaequalis通過(guò)向這些苗噴灑該真菌的孢子懸浮液進(jìn)行接種。接種后，將這些苗保持在20-22℃的濕室(相對(duì)濕度100%)中3天，然后移到20-22℃的溫室中10天。根據(jù)此時(shí)第三和第四葉上有病害的面積得出活性指數(shù)。其結(jié)果列于表12。
表12實(shí)施例號(hào) 指數(shù) 鹽 異構(gòu)體1 5 草酸鹽
1 5 硝酸鹽8 59 510 515 516 5 硝酸鹽 異構(gòu)體A16 5 硝酸鹽 異構(gòu)體B21 524 525 528 534 542 543 544 547 351 557 563 564 565 570 5試驗(yàn)10抗真菌活性將直徑約為4mm的真菌盤(pán)在直徑為9mm的培養(yǎng)皿中的瓊脂培養(yǎng)基(2%(重量)麥芽汁、1%葡萄糖，0.3%胨和2%瓊脂)上進(jìn)行接種，該接種是將該盤(pán)放在培養(yǎng)基中的中央進(jìn)行的。紙盤(pán)樣品是通過(guò)將30μl含有300ppM的試驗(yàn)化合物的丙酮溶液浸入該盤(pán)(直徑8mm，厚0.7mm)中，然后使其干燥滅菌而制備的。接種后三天，將盤(pán)樣品放在距所生長(zhǎng)的真菌的邊緣約1cm的圈上。然后將試樣盤(pán)保持在25℃下5天，之后，通過(guò)目測(cè)試樣被真菌感染的程度確定抗真菌活性。所試驗(yàn)的真菌為黑曲霉(Aspergillus niger)Gliocladium Virens囊珠鐮孢菌(Fusarium moliniforme)通過(guò)下列的評(píng)估來(lái)確定抗真菌活性+所觀測(cè)的試樣沒(méi)有真菌生長(zhǎng)。
-所觀測(cè)的試樣有真菌生長(zhǎng)。
其結(jié)果列于下表13表13實(shí)施例化合物 A.niger G.virens F.moniliforme5 - + +9 - + +10 - + +16 - + +21 + + +24 + + +25 + + +
28 - + +29 + - +32 - + +43 + - -46 + + +47 + + +48 - + +49 + - +對(duì)照樣(無(wú)) - - -試驗(yàn)11木材防腐活性重復(fù)試驗(yàn)10中所述的方法，只是所試驗(yàn)的真菌為雜色革蓋菌(Coriolus Versicolor)和Tyromyces palustris，它們以日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(JIS)A-9302所規(guī)定，其結(jié)果列于下表14。
表14實(shí)施例化合物 C.versicolor T.palustris1 + +1(硝酸鹽) + +2 + +9 + +10 + +14 + +16(硝酸鹽、異構(gòu)體B) + +32 + +
42 + +43 + +48 + +對(duì)照樣(無(wú)) - -通式(Ⅰ)化合物及其鹽可用作農(nóng)業(yè)、園藝和類似用途的殺真菌劑和抑真菌劑。對(duì)于這些用途，它們可被配制成用于這類用途的常用制劑，而且它們可被施加于植物、植物的某些部分、植物的繁殖物，或施加于包括這些植物，植物的某些部分或植物的繁殖物的場(chǎng)所或環(huán)境，正如眾所周知的用于常用殺真菌劑及其它農(nóng)業(yè)化肥的施用方法一樣。
特別地，它們已被發(fā)現(xiàn)成為對(duì)被施用植物無(wú)損害的高效抗真菌劑。
因此，例如，稻作物感染的一種重要疾病紋枯病可以通過(guò)以噴霧的形式或沉水應(yīng)用來(lái)使用該化合物而進(jìn)行預(yù)防。當(dāng)這些化合物用于處理土壤或種子時(shí)，在預(yù)防由感染絲核菌(Rhizoctonia)所引起的象甜菜、棉花或黃瓜這類作物的猝倒病及土壤傳染病，如茄子或黃瓜等的菌核腐病或馬鈴薯絲核菌病方面，它們表面出特殊的功效。
在實(shí)際所用的量?jī)?nèi)，諸如稻、番茄、馬鈴薯、棉花、茄子、黃瓜或菜豆之類的作物不會(huì)受到本發(fā)明化合物的損害。
此外，這些化合物還可被施加于果園、非農(nóng)場(chǎng)區(qū)、森林等等。
為了反映本發(fā)明化合物的活性，本發(fā)明進(jìn)一步提供了組合物，它們含有一種或多種本發(fā)明的化合物，以及載體和任意的其他輔助劑(如果需要)。這些組合物可被配制成常用于農(nóng)業(yè)或園藝用途類型的制劑，例如粉劑、粗粉劑、微顆粒、細(xì)微顆粒、可濕性粉末、乳化濃縮液，含水或含油懸浮液以及氣溶膠。當(dāng)然，在組合物中沒(méi)有必要使用本發(fā)明化合物的絕對(duì)純的形式，自然，純化可以在任何階段中止，而且得到的粗品可以用作組合物的活性成分。
在這些組合物中所用的載體可以是天然的或合成的，有機(jī)的或無(wú)機(jī)的;載體一般用來(lái)促使活性成分?jǐn)U展到被處理的作用物上，并使組合物容易儲(chǔ)存，運(yùn)輸或控制活性化合物。載體可以是固體、液體或氣體。
適當(dāng)?shù)墓腆w載體包括無(wú)機(jī)物質(zhì)，例如粘土(其實(shí)例為膨潤(rùn)土、高嶺土、蒙脫石和硅鎂土)、滑石、云母、壽山石、葉蠟石、浮石、蛭石、石膏、碳酸鈣、白云石、硅藻土、碳酸鎂、磷灰石、沸石、硅酸和合成硅酸鈣;植物有機(jī)物質(zhì)，例如堅(jiān)果殼(例如，胡桃或其他堅(jiān)果的殼)、大豆粉、煙草末、胡桃末、小麥粉、木粉、淀粉和結(jié)晶纖維素，合成的或天然的高分子量聚合物，尤其是樹(shù)脂，例如香豆酮樹(shù)脂、石油樹(shù)脂、醇酸樹(shù)脂、聚氯乙烯、聚亞烷基二醇、酮樹(shù)脂、酯膠、Xanthan膠、
膠和
瑪樹(shù)脂膠;蠟，例如巴西扇棕蠟和蜂蠟;或尿素。
適合的液體載體的實(shí)例包括鏈烷或環(huán)烷烴，例如煤油、礦物油、錠子油和白油;芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯、溶劑汽油、乙苯、枯烯和甲基萘;鹵代烴，尤其是氯化烴，例如四氯化碳、氯仿、三氯乙烯、氯苯和鄰氯甲苯;醚，例如二噁烷和四氫呋喃;酮，例如，丙酮、甲乙酮、二異丁酮、環(huán)己酮、苯乙酮和異佛爾酮;酯，例如乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙二醇乙酸酯、二乙二醇乙酸脂、二丁基馬來(lái)酸脂和二乙基琥珀酸脂;醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、己醇、乙二醇、二乙二醇、環(huán)己醇和苯甲醇，醚醇，例如乙二醇-乙基醚、乙二醇-苯基醚、二乙二醇-乙基醚和二乙二醇-丁基醚;其他極性溶劑，例如二甲基甲酰胺和二甲基亞砜;和水。
適合的氣態(tài)載體包括空氣、氮?dú)?、二氧化碳和氟烴推進(jìn)劑，例如以商業(yè)名稱“Freon”銷(xiāo)售的推進(jìn)劑，它們可用已知的方式混合得到推進(jìn)劑。
本發(fā)明的組合物可以含有一種或多種表面活性劑和/或聚合物以改善組合物的性質(zhì)，并有助于組合物的分散、乳化、噴霧、滲透和粘合，或控制崩解作用、改善流動(dòng)性或提供組合物的耐蝕性或穩(wěn)定活性化合物。可以使用任何常規(guī)種類的表面活性劑(非離子、陰離子、陽(yáng)離子或兩性離子的)，但優(yōu)選地使用非離子和/或陰離子表面活性劑，從而改善增濕、粘附和吸收和所需的性能。
適合的非離子表面活性劑的實(shí)例包括環(huán)氧乙烷與高級(jí)醇。例如，十二烷基醇、十八烷基醇和十八碳烯醇的聚合加合物;環(huán)氧乙烷與烷基苯酚，例如異辛基苯酚或壬基苯酚的聚合加合物;環(huán)氧乙烷與烷基萘酚，例如丁基萘酚?；蛐粱练拥木酆霞雍衔?環(huán)氧乙烷與高級(jí)脂肪酸，例如棕櫚酸、硬脂酸或油酸的聚合加合物;環(huán)氧乙烷與單-或雙-烷基磷酸，例如十八烷基磷酸或雙十二烷基磷酸的聚合加合物;環(huán)氧乙烷與胺，例如十二烷基胺的聚合加合物;酰胺或高級(jí)脂肪酸的乙氧基化酰胺，例如十八烷基酰胺;多羥基醇的高級(jí)脂肪酸酯，例如脫水山梨醇，和環(huán)氧乙烷與它們的聚合加合物;丙三醇硼酸脂或乙氧基化丙三醇硼酸酯的高級(jí)脂肪酸酯;脂肪酸甘油酯和蔗糖酯，和環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的聚合加合物。
適合的陰離子表面活性劑的實(shí)例包括高級(jí)脂肪酸鹽，即、皂，例如油酸鈉;鹽，磺酸鹽，例如鈉和鈣鹽，和它們的酸，例如，木素磺酸，和芳基磺酸鹽，例如，異丙基萘磺酸鈉、亞甲基二萘磺酸鈉、木素磺酸鈉或十二烷基苯磺酸鈉，或烷基磺酸鹽，尤其是二烷基硫代琥珀酸鈉，例如，二辛基硫代琥珀酸鈉或2-乙基亞己基磺酸鈉鹽，聚氧乙烯烷基芳基醚硫酸鹽或聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽，例如，鈉、銨和胺鹽或游離酸;或聚氧乙烯烷基芳基醚磷酸鹽或聚氧乙烯烷基磷酸鹽;烷基硫酸鹽，例如，十二烷基硫酸鈉或油基硫酸胺鹽;
適合的陽(yáng)離子表面活性劑的實(shí)例包括高級(jí)脂族胺和環(huán)氧乙烷與該胺的縮合物;季銨鹽，例如，氯化物;N-烷基胺乙酸鹽;和N-烷基胺氧化物;
兩性表面活性劑的實(shí)例包括甜菜堿和氨基酸型表面活性劑。
此外，本發(fā)明的組合物可以與高分子量化合物或其它制劑結(jié)合使用，例如保護(hù)膠體，例如酪蛋白、明膠、阿拉伯膠、清蛋白、動(dòng)物膠、藻酸鈉、羰甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素或聚乙烯醇;分散劑，例如多磷酸鈉;無(wú)機(jī)分散劑，例如膨潤(rùn)土或鋁硅酸鎂鹽、穩(wěn)定劑;粘合劑;和抗凍劑。為了更廣泛的適用性和勞動(dòng)者保存，如果需要，本發(fā)明的組合物可以和一種或多種農(nóng)業(yè)化學(xué)藥品，例如，殺菌劑、殺蟲(chóng)劑、除草劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑和肥料相結(jié)合。
上文提到的載體和各種助劑根據(jù)制劑的類型、施用和其它因素可以單獨(dú)地或以任何所需的組合使用。在確定制劑中活性化合物的濃度時(shí)類似因素也是重要的。
例如，粉劑通?？珊邪粗亓坑?jì)0.1至25%的活性化合物，其余為固體載體。
可濕粉劑通?？珊校?，按重量計(jì)1至90%，優(yōu)選地為25至80%的化合物，其余是固體載體和分散劑及增濕劑，如果需要，還可與保護(hù)膠劑、觸變劑和防沫劑相結(jié)合。
粉劑通常含有按重量計(jì)1至35%的活性化合物，剩余部分的大部分為固體載體?；钚曰衔锞鶆虻嘏c固體載體混合，或粘附或吸附在載體表面;每個(gè)顆粒的直徑優(yōu)選為0.2至1.5mm。
可乳化濃縮物通?？珊?，例如，按重量5至50%的活性化合物和按重量計(jì)5至20%的乳化劑，剩余部分是液體載體和，如果需要的話，一種腐蝕抑制劑。
油劑通?？珊邪粗亓坑?jì)0.5至5%的活性化合物，其余部分是液體載體，例如煤油。
煙霧劑通常含有按重量計(jì)0.1至5%的活性化合物和任選的一種香料，剩余部分是含油和/或含水載體，和推進(jìn)劑，例如，液化石油氣、氟烴或二氧化碳。
本發(fā)明的組合物可以在例如，植物疾病出現(xiàn)之前或之后施用于谷或其它作物，或施用于已經(jīng)受有害真菌侵蝕的植物?；钚猿煞值臐舛葹?0至500ppm通常是合適的，尤其是施用于植物的葉子或桿或土壤，可以得到有效的控制。
本發(fā)明的組合物通?？梢耘c其它殺菌劑混合，以便具有更廣的殺菌范圍，并且在某些情況下，可以期望一種疊加的效果。適當(dāng)?shù)钠渌鼩⒕鷦┌ò被姿狨ヮ悮⒕鷦├? 3，3′-亞乙基雙(四氫-4，6-二甲基-2H-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮、亞乙基雙二硫代氨基甲酸鋅或錳、雙(二甲基二硫代氨甲?；?二硫化物、亞丙基雙二硫代氨基甲酸鋅、1-(丁基氨甲?；?-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯、1，2-雙(3-甲氧羰基-2-硫脲基)苯和雙二甲基二硫代氨甲?；\亞乙基雙二硫代氨基甲酸酯;
二甲酰亞胺類殺菌劑例如N-三氯甲基硫代-4-環(huán)己烯基-1，2-二甲酰亞胺和N-四氯乙基硫代-4-環(huán)己烯基-1，2-二甲酰亞胺。
噁嗪類殺菌劑例如5，6-二氫-2-甲基-1，4-噁嗪-3-羰酰苯胺-4，4-二氧化物;
萘醌類殺菌劑例如2，3-二氯-1，4-萘醌;
和其他殺菌劑例如3-羥基-5-甲基異噁唑、5-乙氧基-3-三氯甲基-1，2，4-硫代二唑、2，4-二氯-6-(0-氯苯胺基)-1，3，5-三嗪、2，3-二氰基-1，4-二硫代-蒽醌、8-喹啉銅(copper8-qinolate)、多氧菌素、有效霉素、四氯異鄰苯二甲腈、2-(1-甲基-丙基)-4，6-二硝基苯酚β，β-二甲基丙烯酸脂、三苯錫氫氧化物、植霉素、二硝基甲基-庚基苯基巴豆酸酯、5-丁基-2-二甲基氨基-6-甲基嘧啶-4-醇、6-(3，5-二氯-4-甲基苯基)-3-(2H)噠嗪酮、6-(3-溴苯基)-3-(2H)-噠嗪酮、N-(2，6-二甲基苯基)-N-甲氧基-乙?；彼峒柞ズ碗p(8胍基-辛基)胺乙酸酯。
本發(fā)明組合物可以和殺蟲(chóng)劑混合。適合的殺蟲(chóng)劑包括含磷殺蟲(chóng)劑例如0，0-二乙基0-(2-異丙基-4-甲基-6-嘧啶基)硫代磷酸酯、0，0-二乙基S-[2-(乙基-硫代)乙基]二硫代磷酸酯、0，0-二甲基0-(3-甲基4-硝基苯基)硫代磷酸酯、0，0-二甲基S-(N-甲基氨甲?；谆?二硫代磷酸酯、0，0-二甲基S-(N-甲基-N-甲?；奔柞；谆?二硫代磷酸酯、0，0-二甲基S-[2-(乙基硫代)乙基]二硫代磷酸酯、0，0-二甲基-1-羥基-2，2，2-三氯乙基磷酸酯、0，0-二甲基-0-(5-苯基-3-異噁唑基)硫代磷酸酯、0，0-二甲基-0-(3-甲基-4-甲基硫基苯基)硫代磷酸酯、0-乙基-O-P-氰基苯基苯基硫代膦酸酯、0，0-二甲基S-(1，2-二羰乙氧基乙基)-二硫代磷酸酯、2-氯-1-(2，4，5-三氯苯基)-乙烯基二甲基磷酸酯、2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙烯基二甲基磷酸酯、0，0-二甲基O-P-氰基苯基硫代磷酸酯、2，2-二氯乙烯基二甲基磷酸酯、乙基巰基苯基乙酸酯、0，0-二甲基二硫代磷酸酯、S-[(6-氯-2-氧代-3-苯并噁唑啉基)甲基]-0，0-二乙基二硫代磷酸酯、4-甲基硫代苯基二丙基磷酸酯、2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙烯基二乙基磷酸酯、0，0-二乙基0-(3-氧代-2-苯基-2H-噠嗪-6-基)硫代磷酸酯、0，0-二甲基S-(1-甲基-2-乙基亞硫酰基)乙基硫代磷酸酯、0，0-二甲基S-鄰苯二甲酰亞氨甲基二硫代磷酸酯、二甲基甲基氨甲?；一虼?乙基硫代硫代磷酸酯、0，0-二乙基S-(N-乙氧基羰基-N-甲基氨甲?；谆?二硫代磷酸酯、0，0-二甲基-S-[2-甲氧基-1，3，4-噻二唑-5(4H)-酮基-)(4)-甲基]二硫代磷酸酯、2-甲氧基-4H-1，3，2-苯并二噁烷磷-2-硫化物，0，0-二乙基-0-(3，5，6-三氯-2-吡啶基)硫代磷酸酯、O，S-二甲基-N-乙酰基氨基硫代磷酸酯、0-2，4-二氯苯基O-乙基-S-丙基二硫代磷酸酯、0，0-二乙基S-(2-氯-1-鄰苯二甲酰亞氨乙基)二硫代磷酸酯和0-6-乙氧基-2-乙基嘧啶-4-基0，0-二甲基硫代磷酸酯。
氨基甲酸酯類殺蟲(chóng)劑例如1-萘基N-甲基氨基甲酸酯、S-甲基-N-(甲基氨甲?；?硫代乙酸亞胺酯、2-仲丁基-苯基-N-甲基氨基甲酸酯、2-異丙氧基苯基-N-甲基氨基甲酸酯、1，3-雙(氨甲酰基硫代)-2-(N，N-二甲基氨基)-丙烷氫氯化物和2-二甲基氨基-5，6-二甲基嘧啶-4-基二甲基氨基甲酸酯;
和其它殺蟲(chóng)劑例如煙堿硫酸鹽、milbemycin D、6-甲基-2，3-喹噁啉二硫代環(huán)S，S-二硫代碳酸酯、2，4-二硝基-6-仲丁基苯基二甲基丙烯酸酯、1，1-雙(P-氯苯基)-2，2，2-三氯乙醇、氧化偶氮苯、二(P-氯苯基)環(huán)丙基甲醇、異丙基4，4′-二氯二(對(duì)溴苯基)乙醇酸酯、乙基4，4′-二氯二(對(duì)溴苯基)乙醇酸脂、乙基0-苯甲?；?3-氯-2，6-二甲氧基苯并hydroxymate、異丙基4，4′-二溴二(對(duì)溴苯基)乙醇酸酯、三環(huán)己基錫氫氧化物、hexakis(β，β-二甲基苯乙基)-distanoxane、2-(4-t-丁基苯氧基)環(huán)己基丙炔基硫化物、3-甲基-1，5-雙(2，4-二甲苯基)-1，3，5-三氮雜戊-1，4-二烯、2，4，5，4′-四氯二苯基砜、六氯六氫亞甲基苯并二噁噻
氧化物、5-二甲基氨基-1，2，3-三噻烷氫草酸和機(jī)油。
然而，任何所添加的殺蟲(chóng)劑的性質(zhì)不是關(guān)鍵的。
此外，如果需要，本發(fā)明的化合物可以與其它常用的農(nóng)業(yè)或園藝物料，例如，殺螨劑、殺線蟲(chóng)劑、除草劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、糞肥或土壤調(diào)節(jié)劑混合，使組合物更具有較寬的施用范圍和/或降低勞動(dòng)者的成本。
本發(fā)明化合物的使用量根據(jù)氣候條件，制劑類型、施用時(shí)間、施用方法、環(huán)境性質(zhì)、疾病性質(zhì)、植物特性和各種其它已知的因素變化，但是化合物優(yōu)選地以每公畝0.1至100g有效成分的量施用，優(yōu)選地為5至40g，乳化濃縮液、可濕粉劑、懸浮濃縮液和類似物最好用規(guī)定量的、例如，每公畝1至10升水稀釋后施用，而粒劑通常無(wú)需稀釋即可施用。如果需要，其它添加劑，例如鋪展劑如表面活性劑、聚氧乙烯樹(shù)脂酸、木素磺酸鹽、松香酸鹽、二萘基甲基二磺酸酯、石蠟也可加入到用于稀釋的水中。
本發(fā)明的化合物也可以用作用于治療真菌感染的藥物，例如，皮膚感染，在這種情況下，通常為局部給藥，或內(nèi)部感染，在這種情況下可從口腔或胃腸外給藥，它們被認(rèn)為對(duì)治療嚴(yán)重的真菌病例如念珠菌病具有特殊的價(jià)值。
當(dāng)本發(fā)明的化合物用作藥物時(shí)，其可以以任何常規(guī)藥品制劑的形式給藥，正如已知的那樣，其性質(zhì)將取決于給藥的方式和所治療的癥狀的性質(zhì)。因此，本發(fā)明的化合物可以配制成常用劑量形式，通常與藥物載體或稀釋劑混合。對(duì)于口腔給藥，化合物可配制成，例如片劑、膠囊、粒劑、粉劑或糖漿。對(duì)于胃腸外給藥，可以配制成在適當(dāng)液體中的重量射液或配制成栓劑。對(duì)于局部給藥，可以配制成軟膏、乳油、粉劑、液體或煙霧劑。這些制劑可以用本領(lǐng)域中熟知的配料，例如，賦形劑、稀釋劑、分散劑、粘合劑、蛻變劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、矯正劑等等，用常規(guī)方法制備。
給藥的劑量和次數(shù)將根據(jù)病人的癥狀、年齡和體重，以及給藥方法變化，但，通常，本發(fā)明的化合物對(duì)于成年人來(lái)說(shuō)可以以50至2000mg的日劑量口腔給藥，優(yōu)選的劑量為100至600mg，它們可以單一劑量或分隔的劑量給藥。
本發(fā)明的化合物的制備過(guò)程在如下實(shí)施例中說(shuō)明，盡管這些實(shí)施例中所用的某些起始物料的制備方法在隨后的制備方法中說(shuō)明，使用化合物制備藥物組合物在配制方法中說(shuō)明，其生物活性在隨后的實(shí)驗(yàn)中說(shuō)明。在配制方法中所有份數(shù)和百分?jǐn)?shù)均按重量計(jì)，篩目尺寸使用泰勒(Tyler)標(biāo)準(zhǔn)篩目。
實(shí)施例1(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷和它的草酸鹽和硝酸鹽將309mg濃度為約15%的甲基硫醇鈉含水溶液加到溶解于10ml甲醇中的389g(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇[用制備例2(C)所描述的方法制備，由用制備例2(a)所描述方法制備的具有較低極性的立體異構(gòu)體并且為在氧雜環(huán)丁烷C4位置的異構(gòu)體之一的4，5-環(huán)氧化合物得到]溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，隨后倒入冰水中，接著用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥，接著在減壓下通過(guò)蒸餾除去溶劑。所生成的油狀殘留物(256mg)用己烷和乙酸乙酯的1∶1(體積)混合物作為洗脫液通過(guò)硅膠經(jīng)柱色譜法產(chǎn)生143mg油狀的標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)279(M+)、246、231、224、213、197、182、167、149、141、127、113、101、83。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.83(3H，二重雙重峰，J＝7.2Hz)1.18(3H，雙重峰，J＝7Hz)3.18(1H，五重峰，J＝7Hz)4.50(1H，雙重峰，J＝14.5Hz)4.58(1H，五重峰，J＝7Hz)4.94(1H，雙重峰，J＝14.5Hz)6.8-6.9(2H，多重峰);
7.4-7.5(1H，多重峰);
7.87(1H單峰);
8.24(1H，單峰)。
紅外吸收光譜(液膜)，V max cm-13100，1610，1600。
將33mg草酸加入到溶解于乙酸乙酯中的100mg上述合成的氧雜環(huán)丁烷溶液中，隨后加入己烷以沉淀結(jié)晶體，經(jīng)過(guò)濾收集這些結(jié)晶體(在145-150℃溶化)，得到92mg標(biāo)題化合物的草酸酯。
核磁共振譜(六氘化的二甲基亞砜)，δppm0.74(3H，二重雙重峰，J＝7 & 2Hz)
1.10(3H，雙重峰，J＝7Hz);
2.7-4.5(2H，寬單峰);
3.18(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.57(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.66(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.93(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.05(1H，三重雙重峰，J＝8.5 & 2.5Hz);
7.2-7.4(2H，多重峰);
7.80(1H，單峰);
8.40(1H，單峰)。
紅外吸收光譜(Nujol-商標(biāo))，Vmax cm-13500，3130，2800-2300，1740，1610，1600。
將硝酸(d＝138)和二乙醚各1ml加入到在二氯甲烷中的100mg上述合成的氧雜環(huán)丁烷溶液中，通過(guò)過(guò)濾收集沉積的結(jié)晶體，得到115mg標(biāo)題化合物的硝酸鹽;在160-177℃熔化。
核磁共振譜(六氘化的二甲基亞砜)，δppm0.75(3H，二重雙重峰，J＝7 & 2Hz);
1.1(3H，雙重峰，J＝7Hz);
3.19(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.59(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.70(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.93(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.05(1H，三重雙重峰，J＝8.5 & 3Hz);
7.2-7.3(1H，多重峰);
7.89(1H，單峰);
8.53(1H，單峰);
實(shí)施例2(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷這是實(shí)施例1化合物在C4位置的立體異構(gòu)體。
如下步驟類似于實(shí)施例1中所描述的步驟，除了使用221mg(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(2，4-二氟苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H，-1，2，4-唑-1-基)-2-戊醇[用制備例2(b)和2(c)所述方法通過(guò)處理制備例2(a)的立體異構(gòu)體B得到的實(shí)施例1起始物料在C4位置的立體異構(gòu)體]外，得到43mg油狀的標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)280(M++1)，279，270，256，234，224，197，179，165，151，142，127，113，101，82。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.86(3H，二重雙重峰，J＝7 & 2.5Hz);
1.11(3H，雙重峰，J＝7Hz);
2.73(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.23(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.42(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.81(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
6.8-7.0(2H，多重峰);
7.5-7.7(1H，多重峰);
7.93(1H，單峰);
8.28(1H，單峰)。
紅外吸收光譜(液膜)，Vmax cm-11610，1600。
該油狀物在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到純樣品，在105-107℃熔化。
實(shí)施例3(2R＊，3R＊，4R＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷這是實(shí)施例1化合物在C3位置的立體異構(gòu)體。
用類似于實(shí)施例1所描述的步驟，除了用255mg(2R＊，3R＊，4S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇[由制備例4所述方法制備的產(chǎn)物的主要立體異構(gòu)體組分且為在C4位置的異構(gòu)體之一經(jīng)制備例2(c)所描述的甲磺酰基化過(guò)程得到]外，得到135mg標(biāo)題化合物，在100-110℃熔化。
質(zhì)譜(m/z)279(M+)，235，224，215，197，182，166，153，141，133，127，113，101，83。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.37(3H，雙重峰，J＝6Hz);
1.39(3H，雙重峰，J＝7Hz);
2.80(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.63(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.67(1H，雙重峰，J＝14Hz);
4.94(1H，雙重峰，J＝14Hz);
6.6-6.8(2H，多重峰);
7.0-7.2(1H，多重峰);
7.77(1H，單峰);
8.02(1H，單峰)。
紅外吸收光譜(Nujol)，Vmax cm-11610，1600，1490。
實(shí)施例4(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(2，-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷將11mg60%(重量)的在礦物油中的氫化鈉分散液加入到溶于2ml二甲苯甲酰胺的51mg(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇[由制備例2(b)和2(c)中描述的類似步驟合成，由制備2(a)中描述的類似步驟的制備的具有較低極性的C4位置立體異構(gòu)體的4，5-環(huán)氧化合物得到]溶液中，隨后混合物在60℃攪拌2小時(shí)。在攪拌時(shí)間結(jié)束后，混合物例入冰水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌后在無(wú)水硫酸鈉上干燥，隨后在減壓條件下通過(guò)蒸餾除去溶劑。產(chǎn)生的油狀殘留物用己烷和乙酸乙酯的1∶2(體積)混合物作為顯層溶劑在硅膠上通過(guò)制備性薄層色譜體提純，產(chǎn)生10mg油狀的標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)280(M++2)，278(M+)，259，242，222，197，195，141，139，129，111、101、89、75。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm
0.95(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.18(3H，雙重峰，J＝7Hz);
3.20(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.60(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.80(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
5.19(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.2-7.6(4H，多重峰);
7.84(1H，單峰);
8.12(1H，單峰)實(shí)施例5(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2，-氯苯基)-3，4-二甲基-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷這是實(shí)施例4的化合物的C4位置的立體異構(gòu)體。
按照類似于實(shí)施例4中描述的步驟，除了用50.7mg(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(2，-氯苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇[由類似于制備例2(b)和2(c)中描述的步驟合成，并由類似于制備例2(a)中描述的步驟制備的具有較高極性的C4位置立體異構(gòu)體的4，5-環(huán)氧化合物得到]外，得到10mg油狀的標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)280(M++2)，278(M+)，266，253，242，222，195，141，139，129，125，111，101，98。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.99(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.12(3H，雙重峰，J＝7Hz);
2.80(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.19(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.66(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
5.17(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.2-7.7(4H，多重峰);
7.90(1H，單峰);
8.20(1H，單峰)。
實(shí)施例6(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷按照類似于實(shí)施例4中所描述的步驟，除了用133mg(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2-氯-4-氟苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇[由類似于制備例2中所描述的步驟合成，并由類似于制備例2(a)中描述的步驟制備的具有較高極性的C4位置立體異構(gòu)體的4，5-環(huán)氧化合物得到]外，得到86mg油狀的標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)297(M++2)，295(M+)，280，278，260，251，240，216，215，214，213，182，160，159，158，157，147，129，123，107，94，82。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.94(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.18(3H，雙重峰，J＝7Hz);
3.18(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.62(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.80(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
5.14(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
6.9-7.0(1H，多重峰);
7.12(1H，二重雙重峰，J＝8.5 & 2.5Hz);
7.50(1H，二重雙重峰，J＝8.5 & 6.0Hz);
7.83(1H，單峰);
8.17(1H，單峰)。
實(shí)施例7(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷這是實(shí)施例6的化合物的C4位置的立體異構(gòu)體。
按照類似于實(shí)施例4中所描述的步驟，除了用32mg(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(2-氯-4-氟苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇[由類似于制備例2(b)和2(c)中描述的步驟合成，并由類似于制備例2(a)中描述的步驟制備的具有較高極性的C4位置立體異構(gòu)體的4，5-環(huán)氧化合物得到]外，得到14mg油狀的標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)296(M+)，279，260，240，213，211，204，182，171，159，157，143，129，123，107，94，82。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.98(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.15(3H，雙重峰，J＝7Hz);
2.79(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.18(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.67(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
5.10(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
6.9-7.1(1H，多重峰);
7.17(1H，二重雙重峰，J＝8.5 & 2.5Hz);
7.68(1H，二重雙重峰，J＝8.5 & 6.5Hz);
7.90(1H，單峰);
8.22(1H，單峰)。
實(shí)施例8(2R＊，3R＊)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷這是實(shí)施例6的化合物的C3位置的立體異構(gòu)體。
按照類似于實(shí)施例4中所描述的步驟，除了使用139mg(2R＊，3R＊)-2-(2-氯-4-氟苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇[由類似于制備例4中所描述的步驟合成的C4位置異構(gòu)的主要立體異構(gòu)體組分及二醇化合物經(jīng)甲磺酰基化過(guò)程得到]外，得到91mg油狀的標(biāo)題化合物結(jié)晶體，在145-147℃熔化。
質(zhì)譜(m/z)297(M++2)，295，260，240，213，211，198，179，159，158，149，129，123，109，98，83。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.32(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.5(3H，雙重峰，J＝7Hz);
2.81(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.59(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.91(2H，單峰);
6.7-6.8(1H，多重峰);
7.09(1H，二重雙重峰，J＝8.5 & 2.5Hz);
7.20(1H，二重雙重峰，J＝8.5 & 6.0Hz);
7.69(1H，單峰);
7.94(1H，單峰)。
實(shí)施例9(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷按照類似于實(shí)施例4所描述的步驟，除了用260mg(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(2-氟-4-氯苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)2-戊醇[由類似于制備例2(b)和2(c)中所描述的步驟合成，并由類似于制備例2(a)中所描述的步驟制備的具有較高極性的C4位置立體異構(gòu)體的4，5-環(huán)氧化合物得到]外，得到150mg油狀的標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)297(M++2)，295(M+)，280，250，240，215，214，206，179，159，158，143，129，123，109，99，94，82。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.84(3H，二重雙重峰，J＝7 & 2.5Hz);
1.10(3H，雙重峰，J＝7Hz);
2.74(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.21(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.40(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.80(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.14(1H，二重雙重峰，J＝10.5 & 2.0Hz);
7.20(1H，二重雙重峰，J＝8 & 2.0Hz);
7.56(1H，三重峰，J＝8Hz);
7.91(1H，單峰);
8.22(1H，單峰)。
紅外吸收光譜(液膜)，Vmax cm-13120，1610，1570。
實(shí)施例10(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(2-氟-4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷這是實(shí)施例9化合物的C4位置的立體異構(gòu)體。
按照類似于實(shí)施例4中所描述的步驟，除了使用390mg(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2-氟-4-氯苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇[由類似于制備例2(b)和2(c)中所描述的步驟合成，并由類似于制備例2(a)中所描述的步驟制備的具有較低極性的C4位置的立體異構(gòu)體的4，5-環(huán)氧化合物得到]外，得到220mg油狀標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)297(M++2)，295(M+)，247，240，215，214，182，159，158，157，147，129，122，107，94，82。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.83(3H，二重雙重峰，J＝7 & 2.0Hz);
1.17(3H，雙重峰，J＝7Hz);
3.19(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.49(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.57(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.90(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.0-7.1(1H，多重峰);
7.15(1H，二重雙重峰，J＝8.5 & 2.0Hz);
7.46(1H，三重峰，J＝8.5Hz);
7.86(1H，單峰);
8.21(1H，單峰)。
紅外吸收光譜(液膜)，Vmax cm-13110，1610，1570。
實(shí)施例11(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(2，6-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷按照類似于實(shí)施例4中所描述的步驟，除了使用120mg(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2，6-二氟苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇[由類似于制備例2(b)和2(c)中所描述的步驟合成，并由類似于制例2(a)中所描述的步驟制備例的具有較低極性的C4位置的立體異構(gòu)體的4，5-環(huán)氧化合物得到]外，得到63mg油狀標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)
297(M+)，224，197，179，166，151，141，127，113，101，82。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.00(3H，三重二重峰，J＝7 & 1Hz);
1.24(3H，雙重峰，J＝7Hz);
3.20(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.57(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.60(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.92(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
6.86(2H，三重峰，J＝9Hz);
7.2-7.3(1H，多重峰);
7.87(1H，單峰);
8.31(1H，單峰);
實(shí)施例12(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2，6-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷這是實(shí)施例11的化合物的C4位置的立體異構(gòu)體。
按照類似于實(shí)施例4中所描述的步驟，除了使用121mg(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(2，6-二氟苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇[由類似于制備例2(b)和2(c)中所描述的步驟合成，并由類似于制備例2(a)中所描述的步驟制備的具有較高極性的C4位置的立體異構(gòu)體的4，5-環(huán)氧化合物得到]外，得到44mg油狀標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)
279(M+)，261，235，224，206，197，179，166，153，141，133，123，113，95，82。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.99(3H，三重雙重峰，J＝7 & 2Hz);
1.10(3H，雙重峰，J＝7Hz);
2.82(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.38(1H，雙重峰，J＝7Hz);
4.55(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.83(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
6.8-7.0(2H，多重峰);
7.2-7.4(1H，多重峰);
7.92(1H，單峰);
8.33(1H，單峰)。
實(shí)施例13(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷按照類似于實(shí)施例1中所描述的步驟，除了使用100mg(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇[由類似于制備例7中所描述的步驟合成]外，得到54mg油狀標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)265(M+)，247，232，224，184，183，165，153，141，133，127，113，101，94，82。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm
0.93(3H，二重雙重峰，J＝7 & 2Hz);
3.15(1H，六重峰，J＝7Hz);
3.99(1H，三重峰，J＝7Hz);
4.37(1H，二重雙重峰，J＝7 & 6Hz);
4.48(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.90(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
6.8-7.0(2H，多重峰);
7.2-7.4(1H，多重峰);
7.90(1H，單峰);
8.30(1H，單峰);
實(shí)施例142-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷按照類似于實(shí)施例4中所描述的步驟，除了使用590mg 2-(2，4-二氟苯基)-4-(甲磺酰氧基)-4-甲基(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇[用類似于日本專利公開(kāi)號(hào)昭59-517和制備例2、3和4中所描述的步驟由烯丙基氯化鎂合成]，以油狀物的形式得到一種C4位置的立體異構(gòu)體作為主要產(chǎn)物。
質(zhì)譜(m/z)265(M+)，250、224，202，184，183，142，141，133，127，119，113，99，83。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.28(3H，雙重峰，J＝6Hz);
2.35(1H，四重二重峰，J＝8 & 6Hz);
3.10(1H，雙重二重峰，J＝8 & 7Hz);
4.34(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.3-4.5(1H，多重峰);
4.72(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
6.8-6.9(2H，多重峰);
7.4-7.5(1H，多重峰);
7.90(1H，單峰);
8.20(1H，單峰);
紅外吸收光譜(液膜)，Vmax cm-11610，1600，1500實(shí)施例15(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷和它的硝酸鹽按照類似于實(shí)施例1中所描述的步驟，除了使用72mg(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氯苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇[由類似于制備例7中所描述的步驟合成]外，得到25mg油狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.05(3H，雙重峰，J＝7Hz);
3.15(1H，多重峰);
3.90(1H，二重雙重峰，J＝6 & 5.5Hz);
4.38(1H，二重雙重峰，J＝7 & 6Hz);
4.67(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
5.16(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.1-7.6(3H，多重峰);
7.88(1H，單峰);
8.20(1H，單峰);
紅外吸收光譜(液膜)，V max cm-11590，1275，1137，975在冰冷卻條件下，將約0.1ml含5%硝酸的醚溶液加到在0.4ml二乙醚中的17mg標(biāo)題氧雜環(huán)丁烷化合物的溶液中，混合物隨后用常用的方法處理，產(chǎn)生17mg標(biāo)題化合物的硝酸鹽結(jié)晶體，在162-165℃熔化。
實(shí)施例16(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氯苯基)-3，4-二甲基-2-[1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷和它的硝酸鹽將0.5ml含15%W/V甲基硫醇鈉的水溶液加入到在1ml二甲基甲酰胺中的54mg甲磺?；衔锏腃4立體異構(gòu)體的1∶1混合物[由(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-戊二醇(由類似于制備例4中所描述的步驟合成的C4立全異構(gòu)體的1∶1混合物得到]中。隨后將混合物在50-60℃下攪拌2小時(shí)，接著按實(shí)施例1中描述的類似步驟處理。所生成的粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷的3∶1(體積)混合物作顯層劑在硅膠上經(jīng)制備性薄層色譜法提純，產(chǎn)生均為油狀物的8mg立體異構(gòu)體A(較低極性)和10mg立體異構(gòu)體B(較高極性)。
立體異構(gòu)體A(2R＊，3S＊，4S＊)核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.98(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.03(3H，雙重峰，J＝7Hz);
2.80(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.19(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.62(1H，雙重峰，J＝15Hz);
5.12(1H，雙重峰，J＝15Hz);
7.31(1H，二重雙重峰，J＝9 & 2Hz);
7.46(1H，雙重峰，J＝2Hz);
7.71(3H，雙重峰，J＝9Hz);
7.90(1H，單峰);
8.20(1H，單峰);
立體異構(gòu)體B(2R＊，3S＊，4R＊)核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.92(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.17(3H，雙重峰，J＝7Hz);
3.17(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.59(1H，五重峰，J＝7Hz);
4.72(1H，雙重峰，J＝15Hz);
5.15(1H，雙重峰，J＝15Hz);
7.20(1H，二重雙重峰，J＝9 & 1.5Hz);
7.38(1H，雙重峰，J＝1.5Hz);
7.50(1H，雙重峰，J＝9Hz);
7.81(1H，單峰)8.13(1H，單峰)。
在冰冷卻條件下，用常用的方法，通過(guò)將含5%硝酸的醚溶液加入到各自的氧雜環(huán)丁烷化物的溶液中，將每種異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成它的硝酸鹽，得到所需的硝酸鹽結(jié)晶體。
立體異構(gòu)體A的硝酸鹽在150-160℃熔化。
立體異構(gòu)體B的硝酸鹽在160-164℃熔化。
實(shí)施例172-(2，4-二氟苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基]-3，3，4-三甲基氧雜環(huán)丁烷按照類似于制備例2(a)中所描述的步驟，由2-(2，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-戊-2-醇合成4，5-環(huán)氧化合物的兩種立體異構(gòu)體。隨后，根據(jù)制備例4中所描述的步驟，將具有較低極性的立體異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為2-(2，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-戊二醇。然后，用制備例2(c)中所描述的步驟，將該化合物甲磺?；玫?-(2，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-4-(甲磺酰氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇。
在冰冷卻和攪拌條件下，將10mg氫化鈉加入到溶于1.5ml四氫呋喃中的77mg2-(2，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-4-(甲磺酰氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇的溶液中，隨后加入0.1ml甲醇。10分鐘后，反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，所得到的粗產(chǎn)物用3∶2(體積)的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫液，通過(guò)硅膠柱色譜法提純，所生成的化合物在環(huán)己烷中重結(jié)晶，得到39mg標(biāo)題化合物的純樣品，在112-113℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.86(3H，單峰);
1.24(3H，雙重峰，J＝6Hz);
1.36(3H，單峰);
4.72(1H，雙重峰，J＝15Hz);
4.82(1H，五重峰，J＝6Hz);
5.02(1H，雙重峰，J＝15Hz);
6.5-7.4(3H，多重峰);
7.61(1H，單峰);
7.94(1H 單峰);
實(shí)施例182-(2，4-二氟苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基]-3，3，4-三甲基氧雜環(huán)丁烷這是實(shí)施例17化合物的C4位置的立體異構(gòu)體。
按照類似于制備例2(a)中所描述的步驟，由2-(2，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-戊-2-醇合成4，5-環(huán)氧化合物的兩種立體異構(gòu)體。隨后，根據(jù)制備例4中所描述的步驟，將具有較高極性的立體異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為2-(2，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-戊二醇。然后，用制備例2(c)中所描述的步驟，經(jīng)甲磺?；^(guò)程，得到2-(2，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-4-(甲磺酰氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇。
按照類似于實(shí)施例17中所描述的步驟，除了使用如上制備的4-甲磺?；衔锿?，制備標(biāo)題化合物，經(jīng)苯和己烷的混合物重結(jié)晶后，得到純樣品，在93-94℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.93(3H，雙重峰，J＝2Hz);
1.34(3H，單峰);
1.44(3H，雙重峰，J＝6.5Hz);
4.50(1H，五重峰，J＝6.5Hz);
4.81(2H，單峰);
6.6-7.1(2H，多重峰);
7.23(1H，雙重三重峰，J＝9 & 6Hz);
7.60(1H，單峰);
7.96(1H，單峰)。
實(shí)施例19(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-三氟甲氧基苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷按照類似于實(shí)施例4中所描述的步驟，除了使用250mg(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(4-三氟甲氧基苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2戊醇[由類似于制備例2(b)和2(c)中所描述的步驟合成，并由類似于制備例2(a)中所描述的步驟制備的具有較低級(jí)性的C4位置的立體異構(gòu)體的4，5-環(huán)氧化合物得到]外，得到82mg油狀的標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)328(M++1)，308，272，245，214，197，190，189，175，161，141，129，115，95，82。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.70(3H，雙重峰，J＝7.5Hz);
1.16(3H，雙重峰，J＝6.5Hz);
3.18(1H，五重峰，J＝7.5Hz);
4.35(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.39(1H，四重雙重峰，J＝7.5 & 6.5Hz);
4.70(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.2-7.4(4H，單峰);
7.93(1H，單峰);
8.23(1H，單峰).
紅外吸收光譜(液膜)，Vmax cm-11610，1590，1500，1260，1160，1020。
實(shí)施例20(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷按照類似于實(shí)施例4中所描述的步驟，除了使用230mg(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(4-氯苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2戊醇[由類似于制備例2(b)和2(c)中所描述的步驟合成，并由類似于制備例2(a)中所描述的步驟制備的具有較低級(jí)性的C4位置的立體異構(gòu)體的4，5-環(huán)氧化合物得到]外得到112mg標(biāo)題化合物，在111-118℃熔化。
質(zhì)譜(m/z)278(M++1)，256，222，197，164，149，141，139，129，111，104。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.70(3H，雙重峰，J＝7.25Hz);
1.17(3H，雙重峰，J＝6.45Hz);
3.16(1H，五重峰，J＝7.25Hz);
4.41(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.4-4.53(1H，多重峰);
4.76(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.25(2H，雙重峰，J＝8.46Hz);
7.36(2H，雙重峰，J＝8.46Hz);
7.98(1H，單峰);
8.42(1H，單峰)。
實(shí)施例21(附加1)2-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷將160mg氫化鈉(在礦物油中的60%W/W分散)加入到在12ml的二甲基甲酰胺中的750mg2-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-4-甲磺酰氧基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇溶液中，將得到的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化銨水溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。得到的殘余物用1∶4(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作顯層溶劑通過(guò)制備性薄層色譜法提純，得到170mg(產(chǎn)率31%)的標(biāo)題化合物，在90-102℃熔化。
核磁共振譜(CDCl360MHz)，δppm0.90(3H，單峰);
1.38(3H，單峰);
4.11(1H，雙重峰，J＝6Hz);
4.50(1H，雙重峰，J＝6Hz);
4.60(1H，雙重峰，J＝14Hz);
5.00(1H，雙重峰，J＝14Hz);
6.85-7.30(4H，多重峰);
7.56(1H，單峰);
7.81(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)277(M+)，222，195，137。
實(shí)施例22至32用類似于實(shí)施例21中所描述的步驟，合成如下化合物。
實(shí)施例222-(2，4-二氟苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率56%。
核磁共振譜(CDCl3)，δmmp2.66-2.77(1H，多重峰);
2.93-3.04(1H，多重峰);
4.15-4.23(1H，多重峰);
4.34(1H，雙重峰，J＝14.9Hz);
4.43-4.52(1H，多重峰);
4.73(1H，雙重峰，J＝14.9Hz);
6.81-6.93(2H，多重峰);
7.39-7.48(1H，多重峰);
7.94(1H，單峰);
8.27(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)251(M+)，170，141。
實(shí)施例232-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率73%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.93(3H，二重雙重峰，J＝7 & 2Hz);
3.15(1H，六重峰，J＝7Hz);
3.99(1H，三重峰，J＝7Hz);
4.37(1H，二重雙重峰，J＝7 & 6Hz);
4.48(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.90(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
6.8-7.0(2H，多重峰);
7.2-7.4(1H，單峰);
7.90(1H，單峰);
8.30(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)265(M+)，247，232，224，184，183。
實(shí)施例242-(2，4-二氟苯基)-3-乙基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率39%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.70(3H，三重峰，J＝7.5Hz);
1.03-1.15(1H，多重峰);
1.46-1.56(1H，多重峰);
2.87-2.98(1H，多重峰);
4.07(1H，多重峰);
4.34(1H，多重峰);
4.48(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.91(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
6.80-6.94(2H，多重峰);
7.44-7.53(1H，多重峰);
7.88(1H，單峰);
8.22(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)279(M+)，224，197，141，127。
實(shí)施例252-(2，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，在78℃熔化，產(chǎn)率72%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.04(3H，單峰);
1.43(3H，單峰);
4.18(1H，雙重峰，J＝5.6Hz);
4.62(1H，雙重峰，J＝5.6Hz);
4.79(1H，二重雙重峰，J＝14.1 & 1.6Hz);
5.01(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
6.68-6.83(2H，多重峰);
7.1(1H，二重雙重雙重峰，J＝6.5，6.5 & 2.0Hz);
7.62(1H，單峰);
7.95(1H.單峰)。
質(zhì)譜(m/z)279(M+)，261，226，197，179，167，149。
實(shí)施例262-(2，4-二氟苯基)-3-苯基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率50%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm4.28(1H，三重峰，J＝7.5Hz);
4.53-4.62(2H，多重峰);
5.00-(2H，雙重峰，J＝14.9Hz);
6.37-6.45(1H，多重峰);
6.83-6.90(1H，多重峰);
7.00-7.15(5H，多重峰);
7.47-7.56(1H.多重峰);
7.98(1H.單峰);
8.36(1H.單峰)。
實(shí)施例272-(4-氯苯基)-3-乙基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率40%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.63(3H，三重峰，J＝7.3Hz);
0.91-1.01(1H，多重峰);
1.16-1.32(1H，多重峰);
2.84-2.93(1H，多重峰);
4.05-4.09(1H，多重峰);
4.22-4.27(1H，多重峰);
4.38(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
4.74(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
7.25-7.39(4H，多重峰);
7.97(1H，單峰);
8.32(1H.單峰)。
實(shí)施例283，3-二甲基-2-(4-甲基苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，在76-77℃熔化，產(chǎn)率83%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.93(3H，單峰);
1.41(3H，單峰);
2.29(3H，單峰);
4.19(1H，雙重峰，J＝5.6Hz);
4.56(1H，雙重峰，J＝5.6Hz);
4.63(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
5.07(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
6.99-7.02(2H，多重峰);
7.07-7.10(2H，多重峰);
7.69(1H，單峰);
7.80(1H，單峰)。
質(zhì)譜，(m/z)257(M+)，202，175。
實(shí)施例292-(4-異丙基苯基)-3，3-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率67%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm
0.92(3H，單峰);
1.21(6H，雙重峰，J＝7.3Hz);
1.41(3H，單峰);
2.80-2.90(1H，多重峰);
4.19(1H，雙重峰，J＝5.6Hz);
4.55(1H，雙重峰，J＝5.6Hz);
4.62(1H，雙重峰，J＝14.3Hz);
6.97-7.15(4H，多重峰);
7.69(1H，單峰);
7.77(1H，單峰)。
質(zhì)譜，(m/z)285(M-)，230，203。
實(shí)施例302-(4-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率29%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.92(3H，單峰);
1.41(3H，單峰);
3.77(3H，單峰);
4.56(1H，雙重峰，J＝5.8Hz);
4.59(1H，雙重峰，J＝5.8Hz);
4.62(1H，雙重峰，J＝14.3Hz);
5.06(1H，雙重峰，J＝14.3Hz);
6.80-6.88(2H，多重峰);
6.96-7.24(2H，多重峰);
7.69(1H，單峰);
7.81(1H，單峰)。
質(zhì)譜，(m/z)273(M+)，218，191。
實(shí)施例313-乙基-2-(4-氟苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，在43-47℃熔化，產(chǎn)率33%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.66(3H，三重峰，J＝7.25Hz);
0.87-1.01(1H，多重峰);
1.20-1.32(1H，多重峰);
2.81-2.92(1H，多重峰);
4.08(1H，三重峰，J＝6.2Hz);
4.27(1H，三重峰，J＝6.2Hz);
4.39(1H，雙重峰，J＝14.9Hz);
4.76(1H，雙重峰，J＝14.9Hz);
7.09(2H，三重峰，J＝8.9Hz);
7.30-7.34(2H，二重雙重峰，J＝8.9 & 2Hz);
7.98(1H，單峰);
8.37(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)262，(M+)，246，206，179。
實(shí)施例322-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，在90-100℃熔化，產(chǎn)率60%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm
1.12(3H，單峰);
1.50(3H，單峰);
4.13(1H，雙重峰，J＝5.8Hz);
4.62(1H，雙重峰，J＝5.8Hz);
5.02(1H，雙重峰，J＝14.3Hz);
5.27(1H，雙重峰，J＝14.3Hz);
7.08(1H，二重雙重峰，J＝1.95 & 8.45Hz);
7.17(1H，雙重峰，J＝8.45Hz);
7.35(1H，雙重峰，J＝1.95Hz);
7.66(1H，單峰);
8.05(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)315[(M+4)+]，313[(M+2)+]，311(M+)，276，256，231，229，199，173。
實(shí)施例33(附加13)(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-4-乙基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷在冰冷卻下將960mg(0.24mmole)氫化鈉(在礦物油中的60%W/W分散液)加入到4.9ml二甲基甲酰胺中的77.9mg(0.2mmole)2-(2，4-二氟苯基)-4-甲磺酰氧基-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-己醇溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，攪拌結(jié)束后，將反應(yīng)混合物倒入20ml冰水中并用40ml乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并在減壓下經(jīng)蒸發(fā)濃縮。殘余液用2∶1己烷和乙酸乙酯混合物作展開(kāi)溶劑，用制備性薄層色譜法提純，得到13.0mg(產(chǎn)率22.2%)油狀的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz);
0.87(3H，二重雙重峰，J＝2.42 & 6.9Hz);
1.18-1.34(1H，多重峰);
1.36-1.50(1H，多重峰);
2.76(1H，五重峰，J＝6.9Hz);
3.98(1H，四重峰，J＝6.91Hz);
4.39(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.79(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
6.82-6.97(2H，多重峰);
7.56-7.65(1H，多重峰);
7.88(1H，單峰);
8.18(1H.單峰)。
質(zhì)譜(m/z)294[(M+1)+]，224，211。
實(shí)施例34&35用類似于實(shí)施例33中所描述的步驟，合成如下化合物。
實(shí)施例34(2R＊，3S＊，4S＊)-4-乙基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率75%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.73(3H，雙重峰，J＝7.1Hz);
0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz);
1.11-1.44(2H，多重峰);
2.68(1H，五重峰，J＝7.1Hz);
4.01(1H，四重峰，J＝7.1Hz);
4.29(1H，雙重峰，J＝14.9Hz);
4.59(1H，雙重峰，J＝14.9Hz);
7.08-7.15(2H，多重峰);
7.31-7.38(2H，多重峰);
7.97(1H，多重峰);
8.26(1H，多重峰);。
質(zhì)譜(m/z)276[(M+1)+]，193。
實(shí)施例35(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(4-氯苯基)-4-乙基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率8.0%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.69(3H，雙重峰，J＝7.0Hz);
0.79(3H，三重峰，J＝7.5Hz);
1.11-1.29(1H，多重峰);
1.31-1.44(1H，多重峰);
2.69(1H，五重峰，J＝7.0Hz);
4.29(1H，雙重峰，J＝14.9Hz);
4.59(1H，雙重峰，J＝14.9Hz);
7.31(2H，雙重峰，J＝8.7Hz);
7.40(2H，雙重峰，J＝8.7Hz);
7.97(1H，單峰);
8.26(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)292[(M+1)+]，209。
實(shí)施例36(附加16)3-叔-丁基-2-(4-氟苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷在冰冷卻下將2.02g(20mmole)三乙胺和2.29g(20mmole)甲基磺酰氯加入到在75ml二氯甲烷中的1.54g(5mmole)2-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-己二醇溶液中，得到的混合物在同樣溫度下攪拌3小時(shí)，隨后在室溫下攪拌1小時(shí)。攪拌結(jié)束后，反應(yīng)混合物倒入80ml冰水中，用150ml二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌后在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并在減壓條件下進(jìn)行蒸發(fā)濃縮。殘余液用6∶5(體積)的己烷和乙酸乙酯混合作洗脫液，通過(guò)硅膠柱色譜法提純，得到113mg(產(chǎn)率7.8%)標(biāo)題化合物，在128℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.06(9H，單峰);
2.28(1H，二重雙重峰，J＝12.1 & 14.30Hz);
2.64(1H，二重雙重峰，J＝1.21 & 14.30Hz);
4.92(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
5.21(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.97(1H，二重雙重峰，J＝1.21 & 12.1Hz);
7.01-7.11(4H，多重峰);
7.77(1H，單峰);
7.80(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)289(M+)，207。
實(shí)施例37(附加17)3-叔-丁基-2-(4-氯苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷按照類似于實(shí)施例36中所描述的步驟，得到油狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率3.4%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.10(9H，單峰);
2.27(1H，二重雙重峰，J＝11.7 & 13.9Hz);
2.62(1H，寬雙重峰，J＝13.9Hz);
4.96(1H，雙重峰，J＝12.5Hz);
5.19(1H，雙重峰，J＝12.5Hz);
7.16(2H，雙重峰，J＝8.3Hz);
7.30(2H，雙重峰，J＝8.3Hz);
7.81(1H，寬單峰);
7.86(1H，寬單峰)。
質(zhì)譜(m/z)305(M+)，223。
實(shí)施例38(附加18)2-(4-氯苯基)-4-異丙基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷按照類似于實(shí)施例36中所描述的步驟，除使用700mg(2.26mmole)2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-己二醇外，得到標(biāo)題化合物C4位置的兩種立體異構(gòu)體。
具有較小極性化合物(A)的產(chǎn)率為53.5mg(8.1%)具有較大極性性的化合物(B)的產(chǎn)率為28.9mg(4.4%)。
化合物(A)油狀物核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.06(3H，雙重峰，J＝6.8Hz);
1.07(3H，雙重峰，J＝6.8Hz);
1.96(1H，七重峰，J＝6.8Hz);
2.27(1H，二重雙重峰，J＝12.1 & 14.1Hz);
2.65(1H，二重雙重峰，J＝1.8 & 14.1Hz);
4.99(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
5.16(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.99-5.06(1H，多重峰);
7.04(2H，雙重峰，J＝8.7Hz);
7.29(2H，雙重峰，J＝8.7Hz);
7.81(1H，單峰);
7.88(1H，單峰);
質(zhì)譜(m/z)291(M+)，209。
化合物(B)核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.00(3H，雙重峰，J＝7.3Hz);
1.02(3H，雙重峰，J＝7.3Hz);
1.88-2.00(1H，多重峰);
2.77(1H，二重雙重峰，J＝3.2 & 14.5Hz);
2.94(1H，二重雙重峰，J＝12.1 & 14.5Hz);
3.94(1H，二重二重雙重峰，J＝3.2，6.4 & 12.1Hz);
4.45(1H，雙重峰，J＝14.3Hz);
4.70(1H，雙重峰，J＝14.3Hz);
7.14(2H，雙重峰，J＝8.7Hz);
7.32(2H，雙重峰，J＝8.7Hz);
7.69(1H，單峰);
7.92(1H.單峰)。
質(zhì)譜(m/z)291(M+)，209。
實(shí)施例39(附加19)3，3，4-三甲基-2-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基氧雜環(huán)丁烷將4.0ml(37.64mmole)2-甲基-2-丁烯加入到在15ml2∶1(體積)乙腈和苯混合物中的1.1g(5.88mmole)2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮的溶液中。混合物用450瓦中壓汞弧燈(Hannovea Co.，Inc)照射15小時(shí)，結(jié)束后在減壓下蒸發(fā)濃縮，殘余液用1∶1(體積)的己烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫液，通過(guò)硅膠柱色譜法得到409.7mg(產(chǎn)率27%)標(biāo)題化合物，在102℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.76(3H，單峰);
1.26(3H，雙重峰，J＝6.4Hz);
1.36(3H，單峰);
4.64(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
4.82(1H，四重峰，J＝6.4Hz);
5.10(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
7.1-7.3(5H，寬多重峰);
7.65(1H，單峰);
7.76(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)258[(M+1)+]，188，175，152，144，129。
實(shí)施例40至44用類似于實(shí)施例39中所描述的步驟，合成如下化合物。
實(shí)施例402-(4-異丙基苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-3，3，4-三甲基氧雜環(huán)丁烷，在53-60℃熔化，產(chǎn)率4.4%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.76(3H，單峰);
1.20(6H，雙重峰，J＝6.85Hz);
1.26(3H，雙重峰，J＝6.45Hz);
1.35(3H，單峰);
2.84(1H，七重峰，J＝6.85Hz);
4.62(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
4.81(1H，四重峰，J＝6.45Hz);
5.10(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
6.96-7.12(4H，寬多重峰);
7.69(1H，單峰);
7.74(1H，單峰);
質(zhì)譜(m/z)299(M+)，230，217。
實(shí)施例412-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-3，3，4-三甲基氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率2.5%核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.75(3H，單峰);
1.26(3H，雙重峰，J＝6.44Hz);
1.34(3H，單峰);
3.76(3H，單峰);
4.63(1H，J＝14.1Hz);
4.81(1H，四重峰，J＝6.44Hz);
5.09(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
6.80(2H，雙重峰，J＝8.87Hz);
6.94-7.03(2H，寬峰);
7.69(1H，單峰);
7.83(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)287(M+)，218，205，135。
實(shí)施例422-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1基)甲基-3，3，4-三甲基氧雜環(huán)丁烷，在85-104℃熔化，產(chǎn)率3.2%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.92(3H，單峰);
1.24(3H，雙重峰，J＝6.45Hz);
1.44(3H，單峰);
4.81(1H，四重峰，J＝6.45Hz);
5.00(1H，雙重峰，J＝14.3Hz);
5.26(1H，雙重峰，J＝14.3Hz);
7.06(1H，二重雙重峰，J＝2.02 & 8.86Hz);
7.16(1H，雙重峰，J＝8.86Hz);
7.32(1H，雙重峰，J＝2.02Hz);
7.63(1H，單峰);
7.94(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)325(M+)，312，243，175。
實(shí)施例432-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-3，3，4-三甲基氧雜環(huán)丁烷，在108℃熔化，產(chǎn)率15%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.74(3H，單峰);
1.26(3H，雙重峰，J＝6.45Hz);
1.36(3H，單峰);
4.65(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
4.83(1H，四重峰，J＝6.45Hz);
5.08(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
6.92-7.07(4H，寬多重峰);
7.67(1H，單峰);
7.90(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)276(M+)，206，147。
實(shí)施例442-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-3，3，4-三甲基氧雜環(huán)丁烷，在111-114℃熔化，產(chǎn)率2%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.72(3H，單峰);
1.24(3H，雙重峰，J＝6.35Hz);
1.33(3H，單峰);
4.62(1H，雙重峰，J＝14.2Hz);
4.80(1H，四重峰，J＝6.35Hz);
5.06(1H，雙重峰，J＝14.2Hz);
6.8-7.24(4H，寬多重峰);
7.65(1H，單峰);
7.91(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)292(M+)，279，222，209。
實(shí)施例45(附加25)2-(2，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷在0℃下將2-甲基丙烯鼓泡通入6ml苯中，直到其體積增加約25%。隨后，將6ml乙腈和695.2mg(3.115mmole)2′，4′-2氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮加入到該溶液中，得到的溶液用450克瓦中壓汞弧燈(Hannovea Co.，Inc.)在15℃照射15小時(shí)。結(jié)束后，反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)濃縮，隨后，殘余液通過(guò)硅膠進(jìn)行柱色譜分離，產(chǎn)生450mg標(biāo)題化合物和未反應(yīng)的起始物料的混合物。將該混合物溶解于5ml甲醇中，在0℃下向得到的溶液中加入200mg(5.27mmole)硼氫化鈉，隨后，混合物在同樣的溫度下攪拌3小時(shí)。攪拌結(jié)束后，反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層隨后在無(wú)水硫酸鎂上干燥，并在減壓條件下蒸發(fā)濃縮，得到淺黃色殘余液。該殘余液用1∶1(體積)己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫液，通過(guò)硅膠進(jìn)行柱色譜分離，得到197.1mg(0.706mmole，產(chǎn)率23%)的標(biāo)題化合物，在76-78℃熔化。
產(chǎn)物在所用方面均與實(shí)施例25中所述的方法得到的化合物相同。
實(shí)施例46(附加26)2-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷本實(shí)施例說(shuō)明由光反應(yīng)過(guò)程合成標(biāo)題化合物。
按照類似于實(shí)施例39中所描述的步驟，除使用2-甲基丙烯和4′-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮外，以2%的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)，110℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.92(3H，單峰)1.43(3H，單峰)4.20(1H，雙重峰，J＝5.6Hz);
4.58(1H，雙重峰，J＝5.6Hz);
4.64(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
5.06(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
6.97(2H，三重峰，J＝8.86Hz);
7.00-7.09(2H，寬多重峰);
7.68(1H，單峰);
7.99(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)261(M+)，179，123。
實(shí)施例47(附加27)δ-(2，4-二氟苯基)-7-氧雜-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基雙環(huán)[4，2，0]辛烷按照類似于實(shí)施例39中所描述的步驟，除使用環(huán)己烯和2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮外，以31%的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物在8位置的立體異構(gòu)體的1∶1混合物(膠狀體)。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm;
1.0-2.2(寬多重峰);
2.64(寬三重雙重峰，J＝4.1Hz);
3.03(四重峰，J＝7.15Hz);
4.52(雙重峰，J＝14.5Hz);
4.60(多重峰);
4.70(雙重峰，J＝14.5Hz);
4.89(雙重峰，J＝14.5Hz);
5.11(雙重峰，J＝14.5Hz);
6.65-6.96(多重峰);
7.31(3H，二重二重雙重峰，J＝1.61，8.05 & 8.05Hz);
8.17(單峰);
7.95(單峰);
7.81(單峰);
7.81(單峰)。
實(shí)施例48(附加28)2-(2，4-二氟苯基)-3，3，4，4，-四甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷按照用類似于實(shí)施例39中所描述的步驟，除使用2，3-二甲基-2-丁烯和2′，4′，-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮外，得到85mg(產(chǎn)率15%)標(biāo)題化合物，在100-101℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.93(3H，雙重峰，J＝1.61Hz);
1.27(3H，單峰);
1.42(3H，單峰);
1.58(3H，單峰);
4.84(1H，二重雙重峰，J＝1.61，14.10Hz);
4.90(1H，雙重峰，J＝14.10Hz);
6.65-6.82(2H，多重峰);
7.20(1H，二重二重雙重峰，J＝2.01，9.01 & 9.01Hz);
7.60(1H，單峰);
7.91(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)307(M+)，294，279，224，205，167，149，141。
實(shí)施例49(附加29)(2R＊，4R＊)-2-(4-氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷按照類似于實(shí)施例39中所描述的步驟，除使用順-2-丁烯和950mg(5.68mmole)4′-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮外，以油狀物的形式得到80mg(產(chǎn)率5.3%)標(biāo)題化合物在3位的立體異構(gòu)體的1∶1混合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.69(雙重峰，J＝7.25Hz);
1.16(雙重峰，J＝6.45Hz);
1.37(雙重峰，J＝6.45Hz);
2.79(五重峰，J＝7.25Hz);
3.15(五重峰，J＝7.25Hz);
4.39(雙重峰，14.5Hz);
4.50(多重峰);
4.60(多重峰);
4.59(雙重峰，J＝14.1Hz);
4.73(雙重峰，J＝14.50Hz);
4.92(雙重峰，J＝14.1Hz);
6.91-7.15(多重峰);
7.21-7.32(多重峰);
7.76(單峰);
7.94(單峰);
7.98(單峰);
8.27(單峰);
質(zhì)譜(m/z)261(M+)，206，179，148，133，123。
實(shí)施例50(附加30)2-(4-甲基苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷將0.98g(25.5mmole)氫化鈉作為在礦物油中的60%W/W分散液加到20ml二甲基亞砜中，得到的混合物在80℃攪拌1小時(shí)。攪拌結(jié)束后，在冰冷卻條件下，加入5.62g(25.5mmole)的碘化三甲基氧化锍，然后將混合物加熱至室溫。然后攪拌30分鐘，加入在5ml二甲基亞砜中的2.2g(11.6mmole)4′-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮溶液，混合物隨后在50℃下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，倒入20ml冰水中，并200ml乙酸乙酯萃取。萃取液隨后用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，接著在無(wú)水硫酸鈉上干燥并在減壓條件下蒸發(fā)濃縮，得到2.7g油狀物質(zhì)，該油狀物用1∶1(體積)己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫液，通過(guò)硅膠進(jìn)行柱色譜分離，得到2.3g(產(chǎn)率86.3%)油狀的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm2.37(3H，單峰);
2.6-2.7(1H，多重峰);
2.91-2.98(1H，多重峰);
4.02-4.10(1H，多重峰);
4.29(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
4.52(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
4.38-4.46(1H，多重峰);
7.22(4H，單峰);
7.98(1H，單峰);
8.22(1H，單峰).
質(zhì)譜(m/z)229(M+)，214，198，184，172，159，148，119，紅外吸收光譜(液膜)，Vmax Cm-13140，2980，2950，1505，1271。
實(shí)施例51至57用類似于實(shí)施例50中所描述的步驟，合成如下化合物。
實(shí)施例512-(4-氯苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，在74-75℃熔化，產(chǎn)率61%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm2.62-2.75(1H，多重峰);
2.95-3.05(1H，多重峰);
4.06-4.14(1H，多重峰);
4.30(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.39-4.49(1H，多重峰);
4.53(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.27(2H，雙重峰，J＝8.46Hz);
7.38(2H，雙重峰，J＝8.46Hz);
7.98(1H，單峰);
8.24(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)249(M+)，169，139。
實(shí)施例522-(2，4-二氟苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率45%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm2.66-2.77(1H，多重峰);
2.93-3.04(1H，多重峰);
4.15-4.23(1H，多重峰);
4.34(1H，雙重峰，J＝14.9Hz);
4.43-4.52(1H，多重峰);
4.73(1H，雙重峰，J＝14.9Hz);
6.81-6.93(2H，多重峰);
7.39-7.48(1H，多重峰);
7.94(1H，單峰);
8.27(1H，單峰).
質(zhì)譜(m/z)251(M+)，170，141。
實(shí)施例532-(4-異丙苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率87%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.27(6H，雙重峰，J＝7.3Hz);
2.17-2.72(1H，多重峰);
2.90-3.01(2H，多重峰);
4.02-4.07(1H，多重峰);
4.29(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
4.38-4.47(1H，多重峰);
4.52(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
7.27(4H，單峰);
7.99(1H，單峰);
8.25(1H，單峰).
質(zhì)譜(m/z)257(M+)，175，147。
實(shí)施例542-(4-三氟甲基苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率42%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm2.66-2.72(1H，多重峰);
3.00-3.11(1H，多重峰);
4.07-4.15(1H，多重峰);
4.32(1H，雙重峰，J＝14.9Hz);
4.40-4.48(1H，多重峰);
4.57(1H，雙重峰，J＝14.9Hz);
7.47(2H，雙重峰，J＝8.1Hz);
7.68(2H，雙重峰，J＝8.1Hz);
7.99(1H，單峰);
8.27(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)283(M+)，201，173。
實(shí)施例552-(4-氟苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，在65-66℃熔化，產(chǎn)率55%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm2.61-2.81(1H，多重峰);
2.94-3.04(1H，多重峰);
4.06-4.16(1H，多重峰);
4.30(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
4.40-4.48(1H，多重峰);
4.53(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
7.06-7.12(2H，多重峰);
7.27-7.33(2H，多重峰);
7.99(1H，單峰);
8.25(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)233(M+)，151，123。
實(shí)施例562-(4-甲氧基苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，熔點(diǎn)66-67℃，產(chǎn)率46%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm2.61-2.71(1H，多重峰);
2.90-3.02(1H，多重峰);
3.82(3H，單峰);
4.04-4.14(1H，多重峰);
4.30(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
4.44-4.47(1H，多重峰);
4.51(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
6.93(2H，雙重峰，J＝8，86Hz);
7.25(2H，雙重峰，J＝8.86Hz);
7.98(1H，單峰);
8.21(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)，245(M+)，163，135。
實(shí)施例572-(4-氯-2-氟甲基苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀，產(chǎn)率59%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm2.66-2.77(1H，多重峰);
2.94-3.04(1H，多重峰);
4.08-4.23(1H，多重峰);
4.34(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
4.39-4.51(1H，多重峰);
4.73(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
7.08-7.18(2H，多重峰);
7.37-7.43(1H，多重峰);
7.94(1H，單峰);
8.27(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)，245(M+)，163，135。
實(shí)施例58(附加例38)2-(4-甲基苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]氧雜環(huán)丁烷除了使用4′-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基乙基酮外，均按與實(shí)施例50中描述的相類似的步驟，得到了油狀的標(biāo)題化合物的大約2∶1立體異構(gòu)體混合物(具有不同的三唑基團(tuán)構(gòu)型)，產(chǎn)率49.3%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.33(雙重峰，J＝7.25Hz);
2.37(單峰);
2.44-2.53(多重峰);
2.70-2.80(多重峰);
3.98-4.06(多重峰);
4.37-4.47(多重峰);
4.74(四重峰，J＝7.25Hz);
7.20(單峰);
7.99(單峰);
8.34(單峰)。
質(zhì)譜(m/z)，243(M+)，228，213，147，119。
實(shí)施例59(附加例40)2-(2，4-二氟苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷向10ml二甲基亞砜中加入101mg(4.2mmole)氫化鈉(在礦物油中的60%W/W分散體)，所得混合物在80℃攪拌30分鐘。30分鐘結(jié)束時(shí)，將混合物冷卻，向其中加入928mg(4.2mmole)碘化三甲基氧化锍，并將反應(yīng)溫度升至室溫。該混合物再攪拌30分鐘后，向其中加入501mg(2.11mmole)2-(2，4-二氟苯基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環(huán)氧乙烷，混合物在50℃下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。而后，將反應(yīng)混合物冷卻，傾入50ml冰水中，并用100ml乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，在減壓下?lián)]發(fā)濃縮。剩余物用硅膠柱進(jìn)行色譜分離，以體積比為2∶3的環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得到238mg(產(chǎn)率45%)油狀的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)物在所有方面都與實(shí)施例52所得到的化合物相同。
實(shí)施例60(附加例41)5-氧雜-4-苯基-4-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]螺[2.3]己烷在冰冷卻條件下，向69.8mg(0.207mmole)1-[1-(甲磺酰氧基甲基)環(huán)丙烷-1-基]-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇在二甲基甲酰胺中的溶液加入33.2mg(0.496mmole)氫化鈉(在礦物油中的60%W/W分散體)，所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。攪拌結(jié)束后，反應(yīng)混合物傾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)濃縮。得到的剩余物用硅膠柱進(jìn)行色譜分離，以體積比為1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得到5mg(產(chǎn)率9.9%)油狀的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.3-0.9(4H，多重峰);
4.37(1H，雙重峰，J＝5.46Hz);
4.44(1H，雙重峰，J＝14.80Hz);
4.54(1H，雙重峰，J＝5.46Hz);
4.85(1H，雙重峰，J＝14.80Hz);
7.19-7.41(5H，多重峰);
7.88(1H，單峰);
8.32(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)，242(M+)，188，172，159。
實(shí)施例61(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷在冰冷卻條件下，將28mg(1.003mmole)氫化鈉(在礦物油中的60%W/W分散體)加到200mg(0.59mmole)(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-4-甲磺酰氧基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)戊醇在5ml二甲基甲酰胺的溶液中，所得混合物攪拌1.5小時(shí)。攪拌結(jié)束后，反應(yīng)混合物按與實(shí)施例60相似的方法處理，得到32.3mg(產(chǎn)率19.7%)油狀的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.73(3H，雙重峰，J＝7.25Hz);
1.06(3H，雙重峰，J＝6.04Hz);
2.66(1H，五重峰，J＝7.25Hz);
4.26(1H，多重峰);
4.31(1H，雙重峰，J＝14.9Hz);
7.30(2H，雙重峰，J＝8.66Hz);
7.40(2H，雙重峰，J＝8.66Hz);
8.01(1H，單峰);
8.38(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)，278(M+)，222，195，139。
實(shí)施例62-66采用實(shí)施例61所描述的類似方法，合成了下列化合物。
實(shí)施例62(2R＊，3R＊，4S＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，熔點(diǎn)75-118℃，產(chǎn)率8.0%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.39(3H，雙重峰，J＝6.04Hz);
1.42(3H，雙重峰，J＝4.88Hz);
3.14(1H，五重峰，J＝7.66Hz);
4.60(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.74(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.92(1H，五重峰，J＝6.54Hz);
7.10(2H，雙重峰，J＝8.46Hz);
7.26(2H，雙重峰，J＝8.46Hz);
7.83(1H，單峰);
8.13(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)，277(M+)，222，195，139。
實(shí)施例63(2R＊，3R＊，4R＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，熔點(diǎn)113-121℃，產(chǎn)率70%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.37(3H，雙重峰，J＝5.64Hz);
1.38(3H，雙重峰，J＝7.65Hz);
2.77(1H，五重峰，J＝7.25Hz);
4.51-4.64(1H，多重峰);
4.59(1H，雙重峰，J＝14.3Hz);
4.93(1H，雙重峰，J＝14.3Hz);
7.08(2H，雙重峰，J＝8.46Hz);
7.25(2H，雙重峰，J＝8.46Hz);
7.78(1H，單峰);
8.05(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)，278[(M+1)]，222，195，139。
實(shí)施例64(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-溴苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率62.3%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.70(3H，雙重峰，J＝7.66Hz);
1.16(3H，雙重峰，J＝6.45Hz);
3.16(1H，五重峰，J＝7.66Hz);
4.38(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.40-4.54(1H，多重峰);
4.72(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.19(2H，雙重峰，J＝8.66Hz);
7.52(2H，雙重峰，J＝8.66Hz);
7.95(1H，單峰);
8.30(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)，322[(M+1)+]，303，266，241，185。
實(shí)施例65(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-三氟甲基苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率46%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.71(3H，雙重峰，J＝7.7Hz);
1.17(3H，雙重峰，J＝6.4Hz);
3.23(1H，五重峰，J＝7.7Hz);
4.40(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.43-4.48(1H，多重峰);
4.75(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.44(2H，雙重峰，J＝8.1Hz);
7.65(2H，雙重峰，J＝8.1Hz);
7.95(1H，單峰);
8.30(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)，312[(M+1)+]，229，173。
實(shí)施例66(2R＊，3R＊)-2-(4-氯-2-氟甲基苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，熔點(diǎn)115-116℃，產(chǎn)率93%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.30-1.41(6H，多重峰);
2.72-2.84(1H，多重峰);
4.54-4.8(1H，多重峰);
4.65(1H，雙重峰，J＝13.31Hz);
4.95(1H，雙重峰，J＝13.31Hz);
6.98-7.38(3H，多重峰);
7.72(1H，單峰);
8.07(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)296[(M+1)+]，256，240，215，159。
實(shí)施例67(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷在0℃，將38mg(0.950mmole)氫化鈉(在礦物油中的60%W/W分散體)加到107mg(0.351mmole)2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-甲磺酰氧基甲基氧雜環(huán)丁烷、51.5mg(0.746mmole)1H-1，2，4-三唑和45.6mg(0.304mmole)碘化鈉在10ml二甲基咪唑啉酮里的懸浮液中，該混合物在室溫下攪拌30分鐘，再在90℃下繼續(xù)攪拌12小時(shí)。攪拌結(jié)束后，加硫代硫酸鈉水溶液于得到的混合物中，然后再用體積比為1∶1的乙酸乙酯和己烷混合物萃取。萃取液用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)濃縮。得到的剩余物用硅膠柱進(jìn)行色譜分離，用體積比為1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得到76.3mg(產(chǎn)率78%)的標(biāo)題化合物。
如此得到的化合物在各方面都與實(shí)施例20制備的化合物相同。
實(shí)施例68(附加例48)(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷的硝酸鹽0.19ml濃硝酸水溶液(大約61%)加到300mg(1.08mmole)(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例20描述的那樣制備)在5ml二乙基醚和1ml甲醇混合物里的溶液中。所得混合物用減壓蒸餾除去溶劑，剩余物與二乙基醚和己烷的混合物相混合。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到351mg(產(chǎn)率95.4%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)129-142℃。
元素分析C14H17ClN4O4計(jì)算值C，49.35%;H，5.03%;Cl，10.40%;N，16.44%。
測(cè)定值C，49.28%;H，5.15%;Cl，10.32%;N，16.64%。
實(shí)施例69(附加例49)(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷的草酸鹽97.2ml草酸在乙酸乙酯中的溶液滴加到300mg(1.08mmole)(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例20描述的那樣制備)在5ml乙酸乙酯里的溶液中，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀出的結(jié)晶。干燥后得到229mg(產(chǎn)率57.7%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)135-144℃。
紅外吸收光譜(kBr)，νmax Cm-13424，3119，2908，2516，1967，1731，1610。
核磁共振譜(六氘化二甲基亞砜)，δppm0.61(3H，雙重峰，J＝7.25Hz);
1.09(3H，雙重峰，J＝6.45Hz);
3.18(1H，五重峰，J＝7.65Hz);
3.37(寬的單峰);
4.51(1H，雙重峰，J＝7.25Hz);
4.60(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.89(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.34(2H，雙重峰，J＝8.86Hz);
7.41(1H，雙重峰，J＝8.86Hz);
7.88(1H，單峰);
8.34(1H，單峰)。
實(shí)施例70(附加例59)2-(2-4-二氯苯基)-3，3，4-三甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，84mg(2.1mmole)氫化鈉(在礦物油中的60%W/W懸浮體)加到400mg(0.95mmole)2-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-4-甲磺酰氧基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇在5mlN，N-二甲基甲酰胺里的溶液中，然后該混合物在90℃攪拌2小時(shí)。攪拌結(jié)束后，使反應(yīng)混合物冷卻，再傾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓下蒸餾除去溶劑。剩余物用己烷洗滌，得到262.4mg粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物接著用硅膠柱色譜純化，用體積比為1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得到220.7mg(產(chǎn)率71.4%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)118-125℃。該化合物是實(shí)施例42所得化合物在C4位置的立體異構(gòu)體。
質(zhì)譜(m/z)328，326，290，256，243，173。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.06(3H，單峰);
1.42(3H，單峰);
1.49(3H，雙重峰，J＝6.3Hz);
4.36(1H，四重峰，J＝6.3Hz);
4.83(1H，雙重峰，J＝14.2Hz);
5.36(1H，雙重峰，J＝14.2Hz);
7.10(1H，二重雙重峰，J＝2.2和8.4Hz);
7.28(1H，雙重峰，J＝8.4Hz);
7.35(1H，雙重峰，J＝2.2Hz);
7.63(1H，單峰);
7.99(1H，單峰)。
實(shí)施例71(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷26mg(0.38mmole)1H-1，2，4-三唑和26mg(0.19mmole)碳酸鉀加到245mg(1mmole)2-氯甲基-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基氧雜環(huán)丁烷(4S＊和4R＊異構(gòu)體的3∶1混合物)的溶液中，然后該混合物在130℃攪拌5小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻，再傾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化銨水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后通過(guò)減壓下蒸餾除去溶劑，剩下260mg殘余物。該殘余物接著通過(guò)硅膠柱色譜純化，得到56.2mg(產(chǎn)率81%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)111-118℃。
質(zhì)譜(m/z)278[(M+1)+]，222，195，141。
實(shí)施例72-75按照類似于實(shí)施例4描述的方法，制備了下列化合物。
實(shí)施例72(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-4-異丙基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷的草酸氫鹽，熔點(diǎn)140-145℃，產(chǎn)率5%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.69(3H，雙重峰，J＝7Hz);
0.88(3H，二重雙重峰，J＝2.5和7Hz);
0.90(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.25(1H，雙重峰);
2.79(1H，多重峰);
3.61(1H，二重雙重峰，J＝7.5和9.5Hz);
4.40(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.78(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
6.8-7.0(2H，雙重峰);
7.60(1H，二重三重峰，J＝7 & 9Hz);
7.87(1H，單峰);
8.19(1H，單峰).
實(shí)施例73(2R＊，3R＊，4S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-4-異丙基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷的草酸氫鹽，熔點(diǎn)151-154℃，產(chǎn)率5%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.81(3H，雙重峰，J＝6.5Hz);
1.02(3H，雙重峰，J＝6.5Hz);
1.47(3H，雙重峰，J＝6.5Hz);
2.29(1H，多重峰);
3.19(1H，多重峰);
4.17(1H，二重多重峰，J＝8.5和10.5Hz);
4.65(1H，雙重峰，J＝13Hz);
4.92(1H，雙重峰，J＝13Hz);
6.7-7.2(3H，雙重峰);
7.52(1H，單峰);
8.13(1H，單峰);
實(shí)施例74(2R＊，3R＊，4R＊)-2-(2，4-二氟苯基)-4-異丙基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率35%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm
0.77(3H，雙重峰，J＝7Hz);
0.93(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.40(3H，二重雙重峰，J＝1和7.5Hz);
1.76(1H，多重峰);
2.84(1H，多重峰);
4.09(1H，二疊雙重峰，J＝7和8Hz);
4.67(1H，二重雙重峰，J＝1.5和14Hz);
4.90(1H，二重雙重峰，J＝14Hz);
6.6-6.8(2H，多重峰);
7.07(1H，二重三重峰，J＝6.5和8.5Hz);
7.66(1H，單峰);
8.03(1H，單峰);
實(shí)施例75(2R＊，3S＊，4R＊)-3，4-二甲基-2-苯基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷，油狀物，產(chǎn)率27%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.61(3H，雙重峰，J＝7.4Hz);
1.08(3H，雙重峰，J＝6.5Hz);
3.09(1H，多重峰);
4.28(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
4.32(1H，多重峰);
4.67(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
7.21-7.34(5H，多重峰);
7.85(1H，單峰);
8.15(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)244(M+1)+，227，188，161。
實(shí)施例76(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷按照類似于實(shí)施例71描述的方法，制備了110mg(產(chǎn)率38.3%)油狀的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.70(3H，雙重峰，J＝7.65Hz);
1.17(3H，雙重峰，J＝6.44Hz);
3.15(1H，五重峰，J＝7.56Hz);
4.38(1H，雙重峰，J＝14.51Hz);
4.39-4.52(1H，多重峰);
4.73(1H，雙重峰，J＝14.51Hz);
7.08(2H，三重峰，J＝8.66Hz);
7.22-7.32(2H，多重峰)7.95(1H，單峰);
8.30(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)262(M+1)+，244，218，206，179。
制備例1(3S＊，4R＊)-4-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，4-戊二醇和(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-戊二醇。
在冰冷卻和攪拌條件下，將2.2ml(4.4mmole)甲硼烷-二甲基硫醚配合物在四氫呋喃中的2M溶液加到200mg(0.72mmole)(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H，1，2，4-三唑-1-基)-4-戊烯-2-醇(按照日本專利臨時(shí)公開(kāi)昭60-36468描述的方法合成)在5ml四氫呋喃里的溶液中。將該混合物加溫至室溫，然后在該溫度下攪拌15分鐘，再在50℃下攪拌20分鐘。攪拌結(jié)束后，混合物再次冰冷卻。并向其中加入1ml15%W/V氫氧化鈉水溶液和1ml30%W/V過(guò)氧化氫水溶液。接著反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，再在50-60℃攪拌2小時(shí)。然后用乙酸乙酯稀釋，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。待將混合物干燥后，通過(guò)減壓下蒸餾去溶劑。得到的油狀剩余物用硅膠柱進(jìn)行色層分離，用體積比從5∶1至10∶1的乙酸乙酯和己烷混合物作為洗脫液，得到30mg油狀的標(biāo)題中的第二個(gè)化合物。核磁共振分析，示出該化合物的結(jié)構(gòu)基本上是C4位置異構(gòu)體A和B的1∶1混合物。
異構(gòu)體A(主要峰)核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.80(3H，二重雙重峰，J＝7和3.5Hz);
1.18(3H，雙重峰，J＝6Hz);
4.90(2H，單峰);
5.97(1H，單峰);
7.79(1H，單峰);
8.05(1H，單峰);
異構(gòu)體B(主要峰)
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.76(3H，二重雙重峰，J＝7和1.5Hz);
1.27(3H，雙重峰，J＝6Hz);
5.47(1H，單峰);
7.70(1H，單峰);
7.93(1H，單峰)。
接著依次用乙酸乙酯和含1%(體積)甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫色譜柱，得到139mg標(biāo)題中的第一個(gè)化合物，該化合物在乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶得到純樣品，熔點(diǎn)121-122℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.78(3H，二重雙重峰，J＝7和1Hz);
1.6-2.0(2H，多重峰);
2.4(1H，多重峰);
3.3-4.0(3H，多重峰);
4.62(1H，雙重峰，J＝14Hz);
4.93(1H，二重雙重峰，J＝14和1Hz);
5.52(1H，寬峰);
6.5-7.0(2H，多重峰);
7.43(1H，二重叁重峰，J＝9和7Hz);
7.73(1H，單峰);
7.97(1H，單峰)。
制備例2(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇2(a)(2R＊，3S＊，4S＊)2-(2，4-二氟苯基)-4，5-環(huán)氧-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇將1.360g(6.19mmole)3-氯過(guò)苯甲酸(純度80%)在0℃加到960mg(3.44mmole)(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-戊烯-2-醇(按日本專利臨時(shí)公開(kāi)昭60-36468公開(kāi)的方法合成)在30ml二氯甲烷里的溶液中。加完5分鐘后，攪拌該反應(yīng)混合物，攪拌在室溫下延續(xù)過(guò)夜。然后以乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，再依次用亞硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥后，通過(guò)減壓蒸餾除去混合物中的溶劑。剩余物用硅膠柱進(jìn)行色譜分離，用體積比為1∶2的乙酸乙酯和己烷合物作洗脫液，得到320mg標(biāo)題化合物的立體異構(gòu)體A(具有較低極性)，熔點(diǎn)160-180℃;以及206mg所期望的標(biāo)題化合物的立體異構(gòu)體B(具有較高極性)，為油狀物。
立體異構(gòu)體A(2R＊，3S＊，4S＊)核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.82(3H，雙重峰，J＝7.3Hz);
1.74(1H，五重峰，J＝7.3Hz);
2.54(1H，二重雙重峰，J＝4.0和2.8Hz);
2.89(1H，三重峰，J＝4.4Hz);
3.3-3.4(1H，多重峰);
4.90(2H，AB-雙重峰，J＝14.5Hz);
5.06(1H，寬的單峰);
6.6-6.8(2H，多重峰);
7.3-7.5(1H，多重峰);
7.79(1H，單峰);
7.80(1H，單峰)。
立體異構(gòu)體B(2R＊，3S＊，4R＊)核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.94(3H，雙重峰，J＝6.9Hz);
1.86(1H，五重峰，J＝6.9Hz);
2.74(1H，二重雙重峰，J＝4.8和2.8Hz);
2.95(1H，三重峰，J＝4.8Hz);
3.2-3.3(1H，多重峰);
4.80(2H，AB-雙重峰，J＝13.7Hz);
4.92(1H，單峰);
7.6-7.8(2H，多重峰);
7.3-7.5(1H，多重峰);
7.78(1H，單峰);
7.86(1H，單峰)。
2(b)(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-戊二醇在氮?dú)夥罩?，?4mg(2.16mmole)氫化鋁鋰在冰冷卻和攪拌條件下加到320mg(1.08mmole)(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-4，5環(huán)氧-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇(立體異構(gòu)體A)[按上述步驟(a)描述的方法制備]在20ml二乙基醚里的溶液中。10分鐘后，反應(yīng)混合物回流加熱，回流延續(xù)1小時(shí)。然后，混合物冷卻，并慢慢加入2ml水;接著攪拌混合物10分鐘。反應(yīng)混合物中的不溶物通過(guò)使用硅藻土過(guò)濾劑過(guò)濾除去，再用乙酸乙酯洗滌濾渣。干燥合并的濾液和洗滌液，減壓蒸餾除去溶劑。得到的油狀剩余物用硅膠柱進(jìn)行色譜分離，用體積比為5∶5∶1的乙酸乙酯、氯仿和己烷作洗脫液，得到240mg標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.80(3H，二重雙重峰，J＝6.9和3.0Hz);
2.00(1H，二重四重峰，J＝6.9和1.6Hz);
3.86(1H，二重四重峰，J＝6.9和1.6Hz);
4.62(1H，雙重峰，J＝14Hz);
4.93(2H，單峰);
6.7-6.9(2H，多重峰);
7.50(1H，二重雙重峰，J＝8.9和6.5Hz);
7.82(1H，單峰);
8.13(1H，單峰)。
2(c)(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇將140mg(1.22mmole)甲磺酰氯在0℃加到213mg(0.72mmole)(2R＊，3S＊，4S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-戊二醇[按上述步驟(b)描述的方法制備]在4ml吡啶里的溶液中，攪拌該混合物2.5小時(shí)。然后用減壓蒸餾除去吡啶。得到的剩余物與稀的碳酸氫鈉水溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到270mg油狀的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.79(3H，二重雙重峰，J＝6.5和0.8Hz);
1.49(3H，雙重峰，J＝6.5Hz);
2.6-2.8(1H，多重峰);
3.08(3H，單峰);
4.85(2H，AB-雙重峰，J＝13.9Hz);
5.3-5.4(1H，多重峰);
6.6-6.8(2H，多重峰);
7.2-7.4(1H，多重峰);
7.76(1H，單峰);
7.81(1H，單峰);
制備例3(2R＊，3R＊)-2-(2，4-二氟苯基)-4，5-環(huán)氧-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇635mg(3.13mmole)3-氯過(guò)苯甲酸(純度85%)加到514mg(1.84mmole)(2R＊，3R＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-戊烯-2-醇(按日本專利臨時(shí)公開(kāi)，昭60-36468公開(kāi)的方法制備)在15ml二氯甲烷里的溶液中。5分鐘后，使反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，并攪拌2小時(shí)。攪拌結(jié)束后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并依次用亞硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱進(jìn)行色譜分離，用體積比為2∶1的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫液，得到472mg固體的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)物確定為與C4位置碳原子有關(guān)的兩種立體異構(gòu)體的大約3∶1混合物。
從乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶得到一個(gè)主要異構(gòu)體，熔點(diǎn)為106-109℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.30(3H，雙重峰，J＝6Hz);
1.90(1H，寬的五重峰);
2.00(1H，二重雙重峰，J＝4和3Hz);
2.35(1H，三重峰，J＝4Hz);
2.85(1H，多重峰);
4.53(1H，雙重峰，J＝14Hz);
4.89(1H，二重雙重峰，J＝14和1.5Hz);
4.9(1H，寬峰);
6.5-7.0(2H，多重峰);
7.3-7.7(1H，多重峰);
7.79(1H，單峰);
7.91(1H，單峰)。
制備例4(2R＊，3R＊，4S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-戊二醇在氮?dú)夥罩校?3mg(1，40mmole)氫化鋁鋰在冰冷卻和攪拌條件下加到207mg(0.70mmole)(2R＊，3R＊)-2-(2，4-二氟苯基)-4，5-環(huán)氧-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇[大約3∶1的C4位置異構(gòu)體混合物，按制備例3描述的方法制備]在4ml二乙基醚里的溶液中。10分鐘后，反應(yīng)混合物回流加熱，回流延續(xù)1小時(shí)?；亓鹘Y(jié)束后，將混合物冷卻，并慢慢加入1ml水，然后再攪拌10分鐘。不溶物用硅藻土過(guò)濾劑過(guò)濾除去，再用乙酸乙酯洗滌濾渣。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的濾液和洗滌液，減壓蒸餾除去溶劑。得到的油狀剩余物用硅膠柱進(jìn)行色譜分離，以體積比為5∶5∶1的乙酸乙酯、氯仿和己烷混合物作洗脫液，得到160mg標(biāo)題化合物。
產(chǎn)物確定為與C4位置碳原子有關(guān)的兩種立體異構(gòu)體的大約3∶1混合物。
從苯和己烷的混合物中重結(jié)晶得到一個(gè)主要異構(gòu)體，熔點(diǎn)為145-146℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.05(3H，雙重峰，J＝6.5Hz);
1.25(3H，雙重峰，J＝6.5Hz);
2.20(1H，二重四重峰，J＝6.5和1Hz);
3.03(1H，寬的單峰);
3.74(1H，寬的四重峰，J＝6.5Hz);
4.51(1H，雙重峰，J＝14Hz);
4.77(1H，二重雙重峰，J＝14和1Hz);
5.33(1H，單峰);
6.5-7.0(2H，多重峰);
7.1-7.6(1H，多重峰);
7.65(1H，單峰);
7.89(1H，單峰);
制備例5(2R＊，3R＊)-3-(2，4-二氯苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁醇和(2S＊，3R＊)-3-(2，4-二氯苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁醇
290mg(1.32mmole)偏高碘酸鈉和1mg四氧化鋨加到139mg(0.45mmole)(2R＊，3S＊)-4-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-戊烯-2-醇和其(2R＊，3R＊)-異構(gòu)體(按日本專利臨時(shí)公開(kāi)昭60-36468公開(kāi)的方法合成)的1∶1混合物在2.8ml體積比為5∶2的四氫呋喃和水混合物里的溶液中，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。攪拌結(jié)束后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。得到的油狀剩余物用4g硅膠柱進(jìn)行色譜分離，使用體積比為4∶5的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫液，依次得到27mg(2R＊，3R＊)-異構(gòu)體，25mg(2R＊，3R＊)-異構(gòu)體和(2S＊，3R＊)-異構(gòu)體的混合物，和31mg(2S＊，3R＊)-異構(gòu)體。
(2R＊，3R＊)-異構(gòu)體從苯中重結(jié)晶得到純的樣品，熔點(diǎn)150-151℃。
(2S＊，3R＊)-異構(gòu)體從苯和乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶得到純的樣品，熔點(diǎn)155-157℃。
(2R＊，3R＊)-異構(gòu)體紅外吸收光譜(CHCl3)，Vmax Cm-13400，1715。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.96(3H，雙重峰，J＝7Hz);
3.47(1H，二重四重峰，J＝7，3Hz);
4.64(1H，雙重峰，J＝14Hz);
5.30(1H，寬峰);
5.42(1H，雙重峰，J＝14Hz);
7.11(1H，二重雙重峰，J＝8.2Hz);
7.31(1H，雙重峰，J＝2Hz);
7.52(1H，雙重峰，J＝8Hz);
7.77(1H，單峰);
7.85(1H，單峰);
9.88(1H，雙重峰，J＝3Hz);
(2S＊，3R＊)-異構(gòu)體核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.40(3H，雙重峰，J＝7Hz);
3.52(1H，二重四重峰，J＝7，1.5Hz);
4.50(1H，雙重峰，J＝14Hz);
5.42(1H，雙重峰，J＝14Hz);
5.5(1H，寬峰);
7.11(1H，二重雙重峰，J＝8.2Hz);
7.35(1H，雙重峰，J＝2Hz);
7.54(1H，雙重峰，J＝8Hz);
7.77(1H，單峰);
7.86(1H，單峰);
9.39(1H，雙重峰，J＝1.5Hz);
制備例6(2S＊，3R＊)-3-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇和(2R＊，3R＊)-3-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇在冰冷卻和攪拌條件下，將15mg氫硼化鈉加到85mg(2R＊，3R＊)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁醇和其(2S＊，3R＊)-異構(gòu)體(按制備例5描述的方法制備)的1∶1混合物在1.5ml甲醇里的溶液中。10分鐘后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用減壓蒸餾除去溶劑得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物加用3g硅膠柱進(jìn)行色譜分離，使用乙酸乙酯作洗脫液，得到31mg標(biāo)題化合物的(2R＊，3R＊)-異構(gòu)體。
該異構(gòu)體從苯和己烷的混合物中重結(jié)晶得到純的樣品，熔點(diǎn)120-122℃。
接著用含7%(體積)甲醇的乙酸乙酯洗脫色譜柱，得到33mg標(biāo)題化合物的(2S＊，3R＊)-異構(gòu)體。
該異構(gòu)體從苯和己烷的混合物中重結(jié)晶得到純的樣品，熔點(diǎn)176-177℃。
(2R＊，3R＊)-異構(gòu)體核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.39(3H，雙重峰，J＝7Hz);
2.85(1H，多重峰);
3.40(1H，單峰);
3.45(1H，單峰)4.50(1H，雙重峰，J＝14Hz);
5.31(1H，雙重峰，J＝14Hz);
7.05(1H，二重雙重峰，J＝8和2Hz);
7.25(1H，雙重峰，J＝2Hz);
7.52(1H，雙重峰，J＝8Hz);
7.66(1H，單峰);
7.91(1H，單峰)。
(2S＊，3R＊)-異構(gòu)體紅外吸收光譜(Nujol)，νmax cm-13400，3140。
核磁共振譜[CDCl3∶CD3OD(體積比1∶1)]，δppm0.77(3H，雙重峰，J＝7Hz);
2.9(1H，多重峰);
3.6-4.3(2H，多重峰);
4.74(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
5.44(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.04(1H，二重雙重峰，J＝9.2Hz);
7.30(1H，雙重峰，J＝2Hz);
7.48(1H，雙重峰，J＝9Hz);
7.67(1H，單峰);
8.07(1H，單峰)。
制備例7(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氯苯基)-4-(甲磺酰氧基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇在攪拌下在0℃將61mg(0.61mmole)三乙胺和64mg(0.56mmole)甲磺酰氯加到74mg(0.231mmole)(2S＊，3R＊)-3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇在2ml二氯甲烷里的溶液中。15分鐘后，反應(yīng)混合物與稀的碳酸氫鈉水溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到92mg粗產(chǎn)物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.70(3H，雙重峰，J＝7Hz);
3.07(3H，單峰);
2.9-3.4(1H，多重峰);
4.22(1H，二重雙重峰，J＝10和5Hz);
4.59(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.71(1H，二重雙重峰，J＝10和7Hz);
5.18(1H，寬峰);
5.51(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
7.04(1H，二重雙重峰，J＝8和2Hz);
7.27(1H，雙重峰，J＝2Hz);
7.43(1H，雙重峰，J＝8Hz);
7.73(1H，單峰);
7.81(1H，單峰)。
制備例8(附加例1)(2R＊，4R＊)-2-(4-二氯苯基)-2-乙氧羰基-3，4-二甲基氧雜環(huán)丁烷在0℃將2-丁烯鼓入200ml苯中，直到苯溶液的體積增加到原始體積的大約1.25倍。然后將24.3g(114.09mmole)4-氯苯酰甲酸乙酯加入混合物中，得到的混合物用450W中壓汞弧燈(Hannovea Co.，Inc.)在15℃照射3小時(shí)。照射結(jié)束后，反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)膿縮，得到的剩余物用硅膠柱進(jìn)行色譜分離，用體積比為10∶1的己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得到23.4g(產(chǎn)率76%)標(biāo)題化合物，沸點(diǎn)141-142℃/2.7乇。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.76(雙重峰，J＝7.66Hz);
1.23-1.31(多重峰);
1.34(雙重峰，J＝6.04Hz);
2.83(五重峰，J＝7.25Hz);
3.55(五重峰，J＝7.25Hz);
4.16-4.32(多重峰);
4.56(五重峰，J＝6.45Hz);
5.06(五重峰，J＝7.25Hz);
7.26-7.45(多重峰)。
質(zhì)譜(m/z)286(M+)，224，213，195，178，167。
制備例9(附加例2)(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-羥甲基氧雜環(huán)丁烷和(2R＊，3R＊，4R＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-羥甲基氧雜環(huán)丁烷將3.2ml(3.2mmole)1M的氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液在0℃滴加到920mg(3.42mmole)(2R＊，3R＊，4R＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-乙氧羰基氧雜環(huán)丁烷和其(2R＊，3S＊，4R＊)-異構(gòu)體(按制備例8描述的方法制備)的1∶1混合物在7ml四氫呋喃里的溶液中，得到的混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘。然后，依次向反應(yīng)混合物加入飽和氯化銨水溶液和1N鹽酸水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱進(jìn)行色譜分離，用體積比為5∶1的己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得到336.4mg具有(2R＊，3S＊，4R＊)構(gòu)型的標(biāo)題化合物的異構(gòu)體A和349.5mg具有(2R＊，3R＊，4R＊)構(gòu)型的標(biāo)題化合物的異構(gòu)體B。
異構(gòu)體A核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.70(3H，雙重峰，J＝7.66Hz);
1.24(3H，雙重峰，J＝6.44Hz);
3.33(1H，雙重峰，J＝7.66Hz);
3.63(1H，雙重峰，J＝12.08Hz);
3.87(1H，雙重峰，J＝12.08Hz);
4.96(1H，四重雙重峰，J＝6.44和7.66Hz);
7.25(2H，雙重峰，J＝8.46Hz);
7.35(2H，雙重峰，J＝8.46Hz);
質(zhì)譜(m/z)223，195，181，167，153，139。
異構(gòu)體B核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.36(3H，雙重峰，J＝6.04Hz);
1.36(3H，雙重峰，J＝7.25Hz);
2.18(1H，寬的二重雙重峰，J＝5.53和7.25Hz);
2.65(1H，五重峰，J＝7.25Hz);
3.71(1H，二重雙重峰，J＝5.53和12.09Hz);
4.02(1H，二重雙重峰，J＝7.25和12.09Hz);
4.56(1H，四重雙重峰，J＝6.04和7.25Hz);
7.24(2H，雙重峰，J＝8.46Hz);
7.33(2H，雙重峰，J＝8.46Hz);
質(zhì)譜(m/z)195，167，139，129，125，115。
制備例10(附加例3)2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-甲磺酰氧基甲基氧雜環(huán)丁烷在0℃，向123mg(0.543mmole)2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-羥甲基氧雜環(huán)丁烷在10ml二氯甲烷里的溶液中加入0.13ml(1.68mmole)甲磺酰氯，接著再加入0.24ml(1.708mmole)三乙胺，得到的混合物攪拌4小時(shí)，攪拌期間使反應(yīng)溫度升至室溫。攪拌結(jié)束后，向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再用二氯甲烷萃取混合物。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸發(fā)濃縮。得到的剩余物用硅膠柱進(jìn)行色譜分離，用體積比為10∶1的己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得到107mg(產(chǎn)率65%)標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.72(3H，雙重峰，J＝7.25Hz);
1.21(3H，雙重峰，J＝6.44Hz);
3.02(3H，單重峰);
3.25(1H，五重峰，J＝7.25Hz);
4.33(1H，雙重峰，J＝11.68Hz);
4.60(1H，雙重峰，J＝11.68Hz);
5.04(1H，四重二重峰，J＝6.44和7.25Hz);
7.28(1H，雙重峰，J＝8.86Hz);
7.37(2H，雙重峰，J＝8.86Hz);
制備例11(2R＊，4R＊)-2-氯甲基-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基氧基雜環(huán)丁烷在0℃將2-丁烯鼓入180ml苯中，直到苯溶液增加到原始體積的大約1.25倍。再向溶液中加入15g(79.34mmole)4-氯苯甲酰甲基氯，然后用450W中壓汞弧燈(Hannovea Co.，Inc.)照射該混合物15小時(shí)。照射結(jié)束后，反應(yīng)混合物通過(guò)減壓蒸發(fā)濃縮，再進(jìn)行減壓蒸餾，得到15.24mg(產(chǎn)率78.4%)標(biāo)題化合物，沸點(diǎn)132-133℃/3.2乇。從NMR譜判斷，該化合物是關(guān)于C3位置的α和β異構(gòu)體的大約1∶3混合物。
質(zhì)譜(m/z)246[(M+2)+，244，(M+)，195，191，190，165，151，141，139。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.72(雙重峰，J＝7.00Hz);
1.24(雙重峰，J＝6.40Hz);
1.33(雙重峰，J＝7.00Hz);
1.34(雙重峰，J＝6.40Hz);
2.74(四重雙重峰，J＝7.00和7.00Hz);
3.24(四重雙重峰，J＝7.54和7.54Hz);
3.82(雙重峰，J＝11.62Hz);
3.90(雙重峰，J＝11.62Hz);
3.91(雙重峰，J＝11.62Hz);
4.00(雙重峰，J＝11.62Hz);
4.55(四重雙重峰，J＝6.40和7.00Hz);
5.05(四重雙重峰，J＝6.40和7.00Hz);
7.23-7.40(多重峰)
制備例12(附加例5)(2R＊，3R＊)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-2-(三甲基硅烷氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-戊烯將2.47ml(19.4mmole)氯化三甲基硅和1.7g(24.3mmole)咪唑加到900mg(3.24mmole)(2R＊，3R＊)-3-甲基-2-(4-氯苯基)-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-戊醇在20ml N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中，然后該混合物在50℃攪拌4小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將反應(yīng)混合物傾入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后通過(guò)減壓蒸餾除去溶劑，得到1.3g標(biāo)題化合物，呈原油狀。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.17(9H，單峰);
0.88(3H，雙重峰，J＝6.7Hz);
2.7-2.85(1H，多重峰);
4.47(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
4.82(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
5.05-5.2(2H，多重峰);
5.5-5.7(1H，多重峰);
7.2-7.3(4H，多重峰);
7.54(1H，單峰);
7.78(1H，單峰)。
制備例13(2R＊，3R＊)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-2-三甲基硅氧基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁醛在丙酮中的干冰冷卻下，將臭氧鼓入190mg(0.54mmole)(2R＊，3R＊)-3-甲基-2-(4-氯苯基)-2-(三甲基硅氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-戊烯在10ml甲醇里的溶液中。通過(guò)薄層色譜確認(rèn)反應(yīng)的終止，然后向反應(yīng)混合物中加入適量的碘化鉀粉末。接著向混合物中加入碳酸鈉水溶液，再用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用10%W/V硫代硫酸鈉水溶液和水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)減壓蒸餾除去溶劑，得到140mg(74%)油狀的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.17(9H，單峰);
1.28(3H，雙重峰，J＝6.9Hz);
3.04(1H，四重峰，J＝6.9Hz);
4.48(1H，四重峰，J＝15Hz);
4.67(1H，四重峰，J＝15Hz);
7.04(2H，雙重峰，J＝8.6Hz);
7.27(2H，雙重峰，J＝8.6Hz);
7.55(1H，單峰);
7.88(1H，單峰);
9.325(1H，雙重峰，J＝1.26Hz)。
制備例14(附加例7)(2R＊，3R＊)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-2-三甲基硅氧基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-戊醇0.45ml(0.38mmole)氯化二乙基鋁(0.84M己烷溶液)加到111.1mg(0.316mmole)(2R＊，3R＊)-3-甲基-2-(4-氯苯基)-2-三甲基硅氧基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁醛在10ml四氫呋喃里的溶液中，接著用丙酮中的干冰將該混合物冷卻至內(nèi)部溫度為-78℃。向混合物中加入1.39ml(1.14mmole)溴化甲基鎂(0.82M二乙基醚溶液)，在同樣溫度下攪拌混合物3小時(shí)。攪拌結(jié)束后，反應(yīng)混合物傾入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和氯化鈉水溶液洗滌。接著用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)減壓蒸餾除去溶劑，得到85.4mg(73%)油狀的標(biāo)題化合物。從產(chǎn)物的NMR譜判斷，該化合物被認(rèn)為是C4異構(gòu)體的大約1∶5混合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.087(單峰);
0.284(單峰);
0.77(雙重峰，J＝6Hz);
0.94(雙重峰，J＝6.5Hz);
1.08(雙重峰，J＝6Hz);
1.28(雙重峰，J＝6.9Hz);
2.0-2.1(多重峰);
3.5-3.65(多重峰);
4.14(雙重峰，J＝13.8Hz);
4.69(雙重峰，J＝13.8Hz);
4.7-4.85(多重峰);
6.74(雙重峰，J＝8.67Hz);
7.2-7.35(多重峰);
7.88(單峰)。
制備例15(附加例8)(2R＊，3R＊)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-戊二醇將0.35ml(0.35mmole)氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液)加到85.4mg(0.233mmole)(2R＊，3R＊)-3-甲基-2-(4-氯苯基)-2-(三甲基硅氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-戊醇(按制備例7描述的方法制備)在2.5ml四氫呋喃里的溶液中，接著在室溫下攪拌該混合物30分鐘。攪拌結(jié)束后，反應(yīng)混合物傾入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后通過(guò)減壓蒸餾除去溶劑，得到64mg(93%)標(biāo)題化合物。從NMR譜判斷，認(rèn)為該化合物是(2R＊，3R＊，4S＊)異構(gòu)體和(2R＊，3R＊，4R＊)異構(gòu)體的大約5∶1混合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.81(雙重峰，J＝7Hz);
1.01(雙重峰，J＝7Hz);
1.12(雙重峰，J＝7Hz);
1.25(雙重峰，J＝7Hz);
1.99(四重峰，J＝7Hz);
3.68(四重峰，J＝7Hz);
4.44(AB-雙重峰，J＝15Hz);
4.75(AB-雙重峰，J＝15Hz);
7.1-7.4(多重峰);
7.68(單峰);
7.74(單峰);
8.00(單峰)。
制備例16(附加例9)3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯將30ml(30mmole)氯化二乙基鋁(1.0M己烷溶液)加到2.0g(30mmole)鋅和0.14g(1mmole)溴化亞銅在30ml四氫呋喃里的懸浮液中，接著向該混合物中滴加1.33g(6mmole)4′-氯-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯乙酮和6.7g(30mmole)2-溴異丁酸乙酯在30ml四氫呋喃中的溶液，然后混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。攪拌結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中加水和1N鹽酸水溶液，得到沉淀物。沉淀物用硅藻土過(guò)濾劑濾出，并用乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗滌液，并依次用1N鹽酸水溶液、氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。接著溶液經(jīng)干燥和減壓蒸發(fā)濃縮，剩下殘余物。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用體積比為1∶4的己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得到1.89g(93%)油狀的標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)337(M+)，292，252，222，139。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.21(3H，單峰);
1.21(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.23(3H，單峰);
4.10(2H，四重峰，J＝7Hz);
4.63(1H，雙重峰，J＝14Hz);
5.13(1H，雙重峰，J14Hz);
5.37(1H，寬的單峰);
7.05-7.40(4H，多重峰);
7.65(1H，單峰);
7.92(1H，單峰).
制備例17-32(附加例10-25)按照制備例16描述的方法制到了下列化合物。
制備例173-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸辛酯，油狀物，產(chǎn)率42%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.50-1.70(15H，多重峰);
2.65(1H，雙重峰，J＝15Hz);
3.21(1H，雙重峰，J＝15Hz);
3.95(2H，三重峰，J＝6Hz);
4.36(1H，雙重峰，J＝13Hz);
4.68(1H，雙重峰，J＝13Hz);
5.10(1H，寬單峰);
6.55-7.00(2H，多重峰);
7.10-7.80(1H，多重峰);
7.81(1H，單峰);
8.15(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)395(M+)，313，201，183。
制備例183-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸辛酯，油狀物，產(chǎn)率42%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm
0.70-1.95(1H，多重峰);
3.28(1H，四重峰，J＝7Hz);
4.15(2H，三重峰，J＝6Hz);
4.46(1H，雙重峰，J＝13Hz);
4.85(1H，雙重峰，J＝13Hz);
5.18(1H 單峰);
6.50-6.95(2H，多重峰);
7.10-7.65(1H，多重峰);
8.18(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)409(M+)，327，224，215，197。
制備例193-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯，油狀物，產(chǎn)率62%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.10(3H，三重峰，J＝7Hz);
2.65(1H，雙重峰，J＝16Hz);
3.20(1H，雙重峰，J＝16Hz);
3.99(2H，四重峰，J＝7Hz);
4.39(1H，雙重峰，J＝14Hz);
4.68(1H，雙重峰，J＝14Hz);
5.25(1H，寬單峰);
6.50-7.00(2H，多重峰);
7.15-7.75(1H，多重峰);
7.76(1H，單峰);
8.12(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)312(M+)，229，182，141。
制備例203-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-((1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯，油狀物，產(chǎn)率58%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.90(3H，雙重峰，J＝7Hz);
1.23(3H，三重峰，J＝7Hz);
3.19(1H，四重峰，J＝7Hz);
4.13(2H，四重峰，J＝7Hz);
4.41(1H，雙重峰，J＝13Hz);
4.77(1H，雙重峰，J＝13Hz);
5.10(1H，寬單峰);
6.45-7.00(2H，多重峰);
7.20-7.65(1H，多重峰);
7.66(1H，單峰);
7.95(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)325(M+)，243，224，197，182，141。
制備例213-(2，4-二氟苯基)-2-乙基-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯，熔點(diǎn)100-105℃，產(chǎn)率57%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.78(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.32(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.00-2.10(2H，多重峰);
3.07(1H，二重雙重峰，J＝4和10Hz);
4.22(2H，四重峰，J＝7Hz);
4.30(1H，雙重峰，J＝14Hz);
4.84(1H，雙重峰，J＝14Hz);
5.10(1H，寬重峰);
6.47-6.92(2H，多重峰);
7.10-7.60(1H，多重峰);
7.61(1H，單峰);
7.92(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)339(M+)，297，257，224，211，182，141。
制備例223-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯，熔點(diǎn)90℃，產(chǎn)率70%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.20(3H，雙重峰，J＝2.0Hz);
1.25(3H，三重峰，J＝7.3Hz);
1.30(3H，單峰);
4.17(2H，二重雙重峰，J＝1.2和7.3Hz);
4.65(1H，二重雙重峰，J＝1.8和14.1Hz);
5.36(1H，二重雙重峰，J＝2.4和14.1Hz);
5.42(1H，單峰);
6.59-6.82(2H，多重峰);
7.55-7.64(1H，多重峰);
7.73(1H，單峰);
8.02(1H，雙重峰，J＝1.6Hz);
質(zhì)譜(m/z)339(M+)，294，257，224，141。
制備例233-(2，4-二氟苯基)-3-羥基-2-苯基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯，油狀物，產(chǎn)率9%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.20(3H，三重峰，J＝7Hz);
4.10(2H，四重峰，J＝7Hz);
4.38(1H，單峰);
4.78(2H，單峰);
6.00(1H，多重峰);
6.20-7.30(3H，多重峰);
7.08(5H，寬單峰);
7.70(1H，單峰);
8.05(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)387(M+)，342，305，231，224，141。
制備例243-(4-氯苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯，溶點(diǎn)75-90℃，產(chǎn)率57%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.03(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.30(3H，三重峰，J＝7Hz);
2.98(1H，四重峰，J＝7Hz);
4.16(2H，四重峰，J＝7Hz);
4.35(1H，雙重峰，J＝13Hz);
4.65(1H，雙重峰，J＝13Hz);
5.00(1H，寬單峰);
7.00-7.30(4H，多重峰);
7.70(1H，單峰);
7.81(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)323(M+)，276，241，222。
制備例253-(4-氯苯基)-2-乙基-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯，油狀物，產(chǎn)率91%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.82(3H，三重峰，J＝7.6Hz);
1.22-1.39(2H，多重峰);
1.31(3H，三重峰，J＝7.1Hz);
1.63-1.77(1H，多重峰);
4.18-4.29(2H，多重峰);
4.39(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
4.64(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
7.20-7.28(4H，多重峰);
7.75(1H，單峰);
7.93(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)337(M+)，255，222，139。
制備例263-(4-氟苯基)-2-乙基-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯，油狀物，產(chǎn)率35%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz);
1.32(3H，三重峰，J＝7.1Hz);
0.94-1.77(2H，多重峰);
2.80(1H，四重峰，J＝3.6Hz);
4.16-4.33(2H，多重峰);
4.41(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
4.56(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
6.89-7.02(2H，多重峰);
7.22-7.29(2H，多重峰);
7.77(1H，單峰);
8.02(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)321(M+)，303，276，239。
制備例273-(4-氟苯基)-3-羥基-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯，油狀物，產(chǎn)率87%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.20-1.28(9H，多重峰);
4.07-4.19(2H，多重峰);
4.71(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
5.14(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
6.89-7.38(4H，多重峰);
7.75(1H，單峰);
8.04(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)321(M+)，276，239，206。
制備例282-乙基-3-羥基-3-(4-甲基苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯，油狀物，產(chǎn)率75%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.81(3H，三重峰，J＝7.3Hz);
0.94-1.03(1H，多重峰);
1.31(3H，三重峰，J＝7.3Hz);
1.23-1.41(1H，多重峰);
1.63-1.75(1H，多重峰);
4.19-4.27(2H，多重峰);
4.39(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
4.62(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
7.05-7.63(4H，多重峰);
7.76(1H，單峰);
7.83(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)317(M+)，235，202。
制備例293-羥基-2，2-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯，油狀物，產(chǎn)率82%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm
1.20-1.28(9H，多重峰);
2.27(3H，單峰);
4.09-4.19(2H，多重峰);
4.71(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
5.12(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
7.03(2H，雙重峰，J＝8.1Hz);
7.76(1H，單峰);
7.99(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)318(M++1)，272，235，202。
制備例303-羥基-3-(4-異丙基苯基)-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯，油狀物，產(chǎn)率85%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.17-1.23(15H，多重峰);
2.75-2.88(1H，多重峰);
4.05-4.16(2H，多重峰);
4.73(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
5.09(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
5.18-5.24(1H，寬單峰);
7.07-7.09(2H，多重峰);
7.25-7.28(2H，多重峰);
7.74(1H，單峰);
7.96(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)345(M+)，263，230。
制備例313-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯，油狀物，產(chǎn)率95%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.21-1.26(9H，多重峰);
3.75(3H，單峰);
4.07-4.21(2H，多重峰);
4.70(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
5.10(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
5.08-5.13(1H，寬單峰);
6.73-6.79(2H，多重峰);
7.25-7.30(2H，多重峰);
7.74(1H，單峰);
7.97(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)334(M++1)，251，218。
制備例322-乙基-3-羥基-3-苯基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯，熔點(diǎn)72-79℃，產(chǎn)率44%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.81(3H，三重峰，J＝7.5Hz);
1.33(3H，三重峰，J＝7.1Hz);
1.32-1.44(1H，多重峰);
1.94-2.04(1H，多重峰);
2.86(1H，四重峰，J＝3.6Hz);
4.18-4.32(2H，多重峰);
4.42(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
4.66(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
7.16-7.33(5H，多重峰);
7.75(1H，單峰);
7.84(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)303(M+)，258，221，188。
制備例33(附加例26)3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇將1.9g(50.2mmole)氫硼化鈉加到1.75g(5.2mmole)3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸乙酯在25ml甲醇里的溶液中，然后將該混合物加熱回流3小時(shí)?；亓鹘Y(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻，接著傾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化銨水溶液洗滌，干燥，減壓下蒸發(fā)濃縮，得到1.5g(98%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)120-135℃。
質(zhì)譜(m/z)295(M+)，222，139，83。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.82(3H，單峰);
0.90(3H，單峰);
3.23-3.30(3H，多重峰);
4.56(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
5.27(1H，雙重峰，J＝14.7Hz);
5.59(1H，單峰);
7.24-7.48(4H，多重峰);
7.70(1H，單峰);
8.25(1H，單峰)。
制備例34-44(附加例27-37)按照制備例33描述的方法，得到了下列化合物。
制備例343-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇，熔點(diǎn)89-102℃，產(chǎn)率89%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.80-2.60(2H，多重峰);
3.35-3.90(2H，多重峰);
4.50(4H，寬單峰);
6.50-6.95(2H，多重峰);
7.15-7.85(1H，多重峰);
7.65(1H，單峰);
8.00(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)270(M++1)，253，224，187，141。
制備例353-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇，熔點(diǎn)93-113℃，產(chǎn)率89%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.84(3H，二重雙重峰，J＝1.2和7.3Hz);
2.17-2.38(1H，多重峰);
2.50(1H，寬單峰);
3.82(1H，二重雙重峰，J＝5.2和11.3Hz);
3.98(1H，二重雙重峰，J＝2.8和11.3Hz);
4.77(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
4.96(1H，二重雙重峰，J＝1.6和14.1Hz);
5.30(1H，寬單峰);
6.68-6.79(2H，多重峰);
7.35-7.46(1H，多重峰);
7.75(1H，單峰);
7.92(1H，單峰)。
制備例363-(2，4-二氟苯基)-2-乙基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇，無(wú)定形粉末，產(chǎn)率94%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.83(3H，三重峰，J＝7.5Hz);
0.90-1.53(3H，多重峰);
3.96(1H，二重雙重峰，J＝4.4和11.7Hz);
4.11(1H，二重雙重峰，J＝2.0和11.7Hz);
4.78(1H，雙重峰，14.1Hz);
4.95(1H，二重雙重峰，J＝1.2和14.1Hz);
5.20(1H，寬單峰);
6.68-6.80(2H，多重峰);
7.31-7.40(1H，多重峰);
7.74(1H，單峰);
7.90(1H，單峰)。
制備例373-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇，熔點(diǎn)94-104℃，產(chǎn)率92%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.93(3H，雙重峰，J＝2.0Hz);
1.13(3H，雙重峰，J＝2.0Hz);
3.49(1H，雙重峰，J＝11.5);
3.55(1H，雙重峰，J＝11.5);
4.60(1H，二重雙重峰，J＝2.0和13.9Hz);
5.30(1H，二重雙重峰，J＝2.8和13.9Hz);
5.82(1H，寬單峰);
6.60-6.85(2H，多重峰);
7.60-7.67(1H，多重峰);
7.72(1H，單峰);
8.02(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)298(M++1)，224，182，141。
制備例383-(2，4-二氟苯基)-2-苯基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇，油狀物，產(chǎn)率95%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm2.70-4.60(5H，多重峰);
4.88(1H，寬單峰);
5.25(1H，二重雙重峰，J＝4.8和7.2Hz);
6.50-7.60(3H，多重峰);
7.20(5H，寬單峰);
7.70(1H，單峰);
7.95(1H，單峰)。
制備例393-(4-異丙基苯基)-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇，油狀物，產(chǎn)率98%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.10-1.23(12H，多重峰);
2.04-2.90(1H，多重峰);
3.44(1H，雙重峰，J＝13.1Hz);
3.48(1H，雙重峰，J＝13.1Hz);
4.66(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
4.98(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
7.06-7.30(4H，多重峰);
7.72(1H，單峰);
7.96(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)304(M+)，230，221。
制備例403-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇，油狀物，產(chǎn)率61%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.81(3H，單峰);
1.21(3H，單峰);
3.54(1H，雙重峰，J＝11.5Hz);
3.66(1H，雙重峰，J＝11.5Hz);
3.78(3H，單峰);
4.60(1H，雙重峰，J＝14.3Hz);
4.98(1H，雙重峰，J＝14.3Hz);
6.72-6.82(2H，多重峰);
7.15-7.20(2H，多重峰);
7.72(1H，單峰);
8.05(1H，單峰)。
制備例412-乙基-3-苯基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇，油狀物，產(chǎn)率24%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.84(3H，三重峰，J＝7.5Hz);
1.22-1.40(2H，多重峰);
1.73-1.87(1H，多重峰);
3.80(1H，二重雙重峰，J＝4.4和5.6Hz);
4.04(1H，二重雙重峰，J＝2.4和2.4Hz);
4.58(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
4.80(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
7.19-7.38(5H，多重峰);
7.98(1H，單峰);
8.09(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)261(M+)，240，207，188。
制備例423-(4-氯苯基)-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇，油狀物，產(chǎn)率34%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.85(3H，三重峰，J＝7.1Hz);
2.08(1H，三重雙重峰，J＝3.3和7.0Hz);
2.30-3.20(2H，寬峰);
3.64(1H，二重雙重峰，J＝6.8和11.1Hz);
3.85(1H，二重雙重峰，J＝3.3和11.1Hz);
4.56(1H，雙重峰，J＝14.2Hz);
4.79(1H，雙重峰，J＝14.2Hz);
7.21-7.31(4H，多重峰);
7.84(1H，單峰);
8.09(1H，單峰)。
制備例433-(4-氯苯基)-2-乙基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇，油狀物，產(chǎn)率26%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.82(3H，三重峰，J＝7.6Hz);
1.23-1.39(2H，多重峰);
1.62-1.74(1H，多重峰);
4.19-4.30(2H，多重峰);
4.41(1H，雙重峰，J＝14.4Hz);
7.22-7.28(4H，多重峰);
7.78(1H，單峰);
8.05(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)295(M+)，222，213。
制備例442-乙基-3-(4-氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，3-丁二醇，熔點(diǎn)65-75℃，產(chǎn)率58%。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.85(3H，三重峰，J＝7.5Hz);
1.30-1.37(2H，多重峰);
1.70-1.85(1H，多重峰);
3.51-3.69(2H，多重峰);
3.77-3.84(1H，多重峰);
4.02-4.07(1H，多重峰);
4.57(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
4.77(1H，雙重峰，J＝14.1Hz);
6.92-7.90(4H，多重峰);
8.04(1H，單峰);
8.26(1H，單峰)。
質(zhì)譜(m/z)279(M+)，206，197。
制劑例1可濕性粉劑一種包括10%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例1描述的那樣制備)、0.5% Emulgen 810TM(表面活性劑，Kao公司)、0.5% Demol NTM(表面活性劑，Kao公司)、20% Kunilite 201(硅藻土，Kunimie有限公司)和69% Zeeklite CA(粘土，Zeeklite采礦公司)混合物經(jīng)均勻混合和研磨制得可濕性粉劑。
制劑例2可濕性粉劑一種包括25%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例1描述的那樣制備)、2.5%十二烷基苯磺酸鈉、2.5%木素磺酸鈉和70%硅藻土的混合物經(jīng)混合和研磨制得可濕性粉劑。
制劑例3可乳化的濃縮物一種包括15%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例1描述的那樣制備)、35%環(huán)己酮、11%聚氧乙烯壬基苯基醚、4%十二烷基苯磺酸鈣和35%甲基萘的混合物經(jīng)均勻溶解制得可乳化濃縮物。
制劑例4可乳化的濃縮物一種包括30%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例1描述的那樣制備)、10.%乳化劑[Sorpol SM100TM(表面活性劑，Toho化學(xué)公司)]和60%二甲苯的混合物經(jīng)充分混合制得可乳化濃縮物。
制劑例5顆粒劑均勻混合研磨包括5%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例1描述的那樣制備)、2%十二烷基硫酸鈉、5%木素磺酸鈉、2%羧甲基纖維素的鈉鹽和86%粘土的混合物。然后將16份水加到100份得到的混合物中。將混合物捏合，使用擠出造粒機(jī)造粒，使其干燥，并通過(guò)14-目篩和32-目篩篩分，制得顆粒。
制劑例6顆粒劑均勻混合和研磨包括5%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷的硝酸鹽(象實(shí)施例1描述的那樣制備)、30%膨潤(rùn)土、62%滑石、2%木素磺酸鈉和1%十二烷基苯磺酸鈉的混合物。然后將18份水加到100份得到的混合物中。將混合物捏合，使用擠出造粒機(jī)造粒，使其干燥，并通過(guò)14-目篩和32-目篩篩分，制得顆粒。
制劑例7顆粒劑均勻混合和研磨包括4%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷的硝酸鹽(象實(shí)施例1描述的那樣制備)、30%膨潤(rùn)土、63%滑石、1%聚乙烯醇和2%烷基苯磺酸鈉的混合物。然后將20份水加到100份得到的混合物中。將混合物捏合，使用擠出造粒機(jī)造粒，使其干燥，并通過(guò)14-目篩和32-目篩篩分，制得顆粒。
制劑例8顆粒劑均勻混合和研磨包括4%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷的硝酸鹽(象實(shí)施例1描述的那樣制備)、35%膨潤(rùn)土、58%滑石、2%烷基萘磺酸鈉和1%硫代琥珀酸二辛酯的混合物。然后將20份水加到100份得到的混合物中。將混合物捏合，使用擠出造粒機(jī)造粒，使其干燥，并通過(guò)14-目篩和32-目篩篩分，制得顆粒。
制劑例9顆粒劑充分研磨和混合包括5%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷的硝酸鹽(象實(shí)施例1描述的那樣制備)、1%白碳、5%木素磺酸鈉、84%粘土和5%羧甲基纖維素的鈉鹽的混合物。然后將17份水加到100份得到的混合物中。將混合物捏合，使用擠出造粒機(jī)造粒，使其干燥，并通過(guò)14-目篩和32-目篩篩分，制得顆粒。
制劑例10粉劑一種包括2%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷的硝酸鹽(象實(shí)施例1描述的那樣制備)、5%硅藻土和93%粘土的混合物經(jīng)均勻混合和研磨制得粉劑。
制劑例11可濕性粉劑劑一種包括80%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷的硝酸鹽(象實(shí)施例1描述的那樣制備)、2%烷基萘磺酸鈉、2%木素磺酸鈉、3%人造無(wú)定形二氧化硅和13%高嶺土的混合物混合，使用錘磨機(jī)研磨，再次混合并包裝。
制劑例12顆粒劑在旋轉(zhuǎn)混合器或活動(dòng)板混合器中混合包括15%如制劑例11描述的那樣制備的可濕性粉劑、69%石膏和16%硫酸鉀的混合物，并通過(guò)噴水制粒。在大部分顆粒的直徑達(dá)到0.42-1.0mm后，選出這些顆粒并干燥;使其通過(guò)篩子，收集直徑為0.42-1.0mm的那些顆粒。
制劑例13高濃度濃縮物混合一種包括98.5%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷的硝酸鹽(象實(shí)施例1描述的那樣制備)、0.5%硅氣凝膠和1.0%人造無(wú)定形精細(xì)二氧化硅的混合物，使用錘磨機(jī)研磨，制得高濃度濃縮物。幾乎所有這些濃縮物都能通過(guò)孔徑為0.044mm的篩子。
制劑例14水懸浮液一種包括25%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷的硝酸鹽(象實(shí)施例1描述的那樣制備)、3%水合硅鎂土、10%粗木素磺酸鈣、0.5%磷酸二氫鈉和61.5%水的混合物，在球磨機(jī)、砂磨機(jī)或軋制機(jī)中研磨、直到固體顆粒的直徑減小到10μm以下，便制得水懸浮液。
制劑例15
溶液均攪拌包括30%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷鹽(象實(shí)施例1描述的那樣制備)和70%二甲基甲酰胺的混合物，便得到溶液。
制劑例16可乳化的濃縮物一種包括15%(2R＊，3S＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例1描述的那樣制備)、25%磺酸鈣與非離子表面活性劑的共混物和60%二甲苯組成的混合物，在攪拌下溶解，便制得農(nóng)業(yè)用的可乳化濃縮物。
制劑例17硬膠囊劑將一種包括100mg(2R＊，3S＊)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例8描述的那樣制備)、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂的混合物裝入每個(gè)被分別割成兩部分的標(biāo)準(zhǔn)的硬明膠膠囊中。洗滌并接著干燥如此制得的單元膠囊。
制劑例18軟膠囊劑2-(2，4-二氟苯基)-3-乙基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例24描述的那樣制備)與可與之同化的油，例如大豆油、棉籽油或橄欖油混合制得一種混合物。用泵將該混合物強(qiáng)制裝入明膠膠囊中，制得軟膠囊劑，其中含有100mg活性組分。洗滌并接著干燥膠囊劑。
制劑例19片劑用100mg3，3，4-三甲基-2-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例39描述的那樣制備)、0.2mg膠態(tài)二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖，按照普通方法制得片劑。如果需要，可對(duì)片劑進(jìn)行包覆。
制劑例20注射液通過(guò)攪拌10%(體積)丙二醇里的1.5%(重量)3-叔-丁基-2-(4-氯苯基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例37描述的那樣制備)，并接著用蒸餾水稀釋到注射液所要求的體積，便制得了注射液。最后對(duì)注射液進(jìn)行消毒。
制劑例21懸浮液制備5ml懸浮液，使其包含100mg磨碎的2-(4-氯苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例51描述的那樣制備)、100mg羧甲基纖維素的鈉鹽、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨醇溶液(Pharmacopeia Japonica)和0.025ml香草醛。
制劑例22乳膏將100mg磨碎的2-(4-氟苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(按實(shí)施例55描述的那樣制備)加入5g包括40%白油、3%微晶蠟、10%羊毛脂、5%SpanTM20、0.3%TweenTM20和41.7%水的乳膏中，便制得了乳膏。
制劑例23乳膏加熱包括2份(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例69描述的那樣制備)、5份1，2-丙二醇、5份硬脂酸甘油酯、5份鯨蠟、10份肉豆蔻酸異丙酯和4份多乙氧基醚的混合物，并接著加69份水于冷卻的混合物中，便制得了乳膏。
制劑例24適于局部應(yīng)用的液體藥物適于局部應(yīng)用的液體藥物通過(guò)將1份2-(2，4-二氟苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例52描述的那樣制備)與99份聚乙二醇300混合來(lái)制備。
制劑例25硬膏劑加熱熔融包括2份2-(4-異丙基苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷(象實(shí)施例53描述的那樣制備)、40份聚乙二醇400和58份聚乙二醇1500組成的混合物，再冷卻該混合物，便制得了硬膏劑。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽的方法
其中，R1和R2是相同或不同的，并且每一個(gè)代表氫原子或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，或R1和R2一起與碳原子相接形成具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R3和R4是相同或不同的，并且每一個(gè)代表氫原子、具有1-6個(gè)碳原子的烷基或苯基，或者R3和R4一起與碳原子相接形成具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或R1和R3和碳原子一起相接，形成具有5或6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，并稠合在氧雜環(huán)丁烷環(huán)上；Ar代表被R5、R6和R7取代了的苯基，其中R5、R6和R7是相同或不同的，并且每一個(gè)代表氫原子、鹵原子、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基或具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基；和R8和R9是相同或不同的，每一個(gè)代表氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基；該方法包括用堿處理式(Ⅱ)化合物
(其中，R1、R2、R3、R4、R8、R9和Ar如上文所定義；R10代表氫原子或羥基保護(hù)基；和Y代表親核的離去基團(tuán)或原子)，發(fā)生環(huán)化過(guò)程，得到式(Ⅰ)化合物，如果需要，然后進(jìn)行成鹽。
2.制備權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)化合物，或它的鹽的方法，其包括在堿存在下，使式(Ⅲ)化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R8、R9、Ar和Y如權(quán)利要求1中所定義)與1H-1，2，4-三唑反應(yīng)，得到式(Ⅰ)化合物，如果需要，然后可以使之成鹽。
3.制備如權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物或它的鹽的方法，該方法包括使式(Ⅴ)化合物
(其中，R8、R9和Ar如權(quán)利要求1所定義)與式(Ⅵ)化合物
(其中，R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1所定義)或與它的官能團(tuán)等同物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(Ⅰ)化合物，如需要，然后可成鹽。
4.制備權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物或它的鹽的方法，該方法包括使相應(yīng)于式(Ⅶ)的環(huán)氧化合物
(其中，R3、R4、R8、R9和Ar如權(quán)利要求1所定義)進(jìn)行開(kāi)環(huán)，如需要時(shí)，然后將得到的化合物成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R1、R2、R3和R4是相同或不同的，并且每一個(gè)代表氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R1和R2之一代表氫原子，而另一個(gè)代表含有1-4個(gè)碳原子的烷基;和，R3和R4之一代表氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，而另一個(gè)代表含有1-4個(gè)碳原子的烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R1和R2之一代表氫原子，而另一個(gè)代表甲基或乙基;和R3和R4之一代表氫原子或甲基，而另一個(gè)代表甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R1和R4均代表甲基和R2和R3均代表氫原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R1代表乙基，R4代表甲基和R2和R3均代表氫原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中，R1和R2均代表氫原子和R3和R4均代表甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R1、R3和R4都代表甲基和R2代表氫原子。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中Ar代表用R5、R6和R7取代了的苯基，這里的R5、R6和R7是相同或不同的，并每一個(gè)代表氫原子、鹵原子或具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中Ar代表用R5、R6和R7取代了的苯基，這里的R5、R6和R7是相同或不同的，并且每一個(gè)代表氫原子或鹵原子。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R5、R6、和R7是相同或不同的，并且每一個(gè)代表氫原子、氯原子、氟原子或溴原子。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R5、R6和R7之一代表氫原子，而另外二個(gè)是相同或不同的，并且每一個(gè)代表鹵原子或具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R5、R6和R7之一代表氫原子，而另外二個(gè)是相同或不同的，并且每一個(gè)代表鹵原子。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R5、R6和R7之一代表氫原子，而另外二個(gè)是相同或不同的，并且每一個(gè)代表氯、氟或溴原子。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中Ar代表O-氯苯基、P-氯苯基、P-氟苯基、P-溴苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、6-氯-2-氟苯基、4-三氟甲基苯基或4-三氟甲氧基苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中Ar代表P-氯苯基、P-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基或4-氯-2-氟苯基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R8和R9之一代表氫原子，而另一個(gè)代表氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R8和R9均代表氫原子。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R1、R2、R3和R4是相同或不同的，并且每一個(gè)代表氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基;Ar代表被R5、R6和R7取代了的苯基，這里R5、R6和R7是相同或不同的，并且每一個(gè)代表氫原子、鹵原子或具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基;和R8和R9之一代表氫原子，而另一個(gè)代表氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R1和R2之一代表氫原子，而另一個(gè)代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基;R3和R4之一代表氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，而另一個(gè)代表具有1-4個(gè)碳的烷基;Ar代表用R5、R6和R7取代了的苯基，這里R5、R6和R7是相同或不同的并且每一個(gè)代表氫原子、鹵原子或具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基;和R8和R9之一代表氫原子，而另一個(gè)代表氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R1和R2之一代表氫原子，而另一個(gè)代表甲基或乙基;R3和R4之一代表氫原子或甲基，而另一個(gè)代表甲基;Ar代表被R5、R6和R7取代的苯基，這里R5、R6和R7是相同或不同的，并且每一個(gè)代表氫原子或鹵原子;和R8和R9均代表氫原子。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R1和R4均代表甲基，而R2和R3均代表氫原子;Ar代表O-氯苯基、P-氯苯基、P-氟苯基、P-溴苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、6-氯-2-氟苯基、4-三氟甲基苯基或4-三氟甲氧基苯基;和R8和R9均代代氫原子。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R1和R4均代表甲基，而R2和R3均代表氫原子;Ar代表P-氯苯基、P-氟苯基、P-溴苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、或4-氯-2-氟苯基;和R8和R9均代表氫原子。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R1代表乙基;R2和R3均代表氫原子;R4代表甲基;Ar代表 P-氯苯基、P-氟苯基、P-溴苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基或4-氯-2-氟苯基;和R8和R9均代表氫原子。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R1和R2均代表氫原子;R3和R4均代表甲基;Ar代表P-氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基或4-氯-2-氟苯基;和R8和R9均代表氫原子。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽，其中R1、R3和R4均代表甲基;R2代表氫原子;Ar代表P-氯苯基、P-氟苯基、P-溴苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基或4-氯-2-氟苯基;和R8和R9均代表氫原子。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中如此選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物或它的鹽2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷;2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷;2-(4-氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷;4-乙基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任何一個(gè)的方法，其中其中選擇反應(yīng)物和反應(yīng)條件以制備以下化合物或其藥物可接受的鹽(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷;(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-氯苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷;(2R＊，3S＊，4R＊)-2-(4-氟苯基)-3，4-二甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷;(2R＊，3S＊，4S＊)-4-乙基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]氧雜環(huán)丁烷。
32.一種制備用于預(yù)防或治療真菌感染的藥物組合物的方法，它包括將至少一種如權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽，與藥物可接受的載體或稀釋劑進(jìn)行混合。
33.一種制備用于預(yù)防植物和植物加工物受到真菌侵襲的農(nóng)業(yè)組合物的方法，它包括將如權(quán)利要求1所定義的，式(Ⅰ)化合物或其鹽，與農(nóng)業(yè)載體或稀釋劑進(jìn)行混合。
全文摘要
式(I)化合物
文檔編號(hào)C07D521/00GK1052853SQ9011043
公開(kāi)日1991年7月10日 申請(qǐng)日期1990年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1989年12月7日
發(fā)明者∴淳三, 高日辛義, 太田昊, 老田貞夫, 武田憲子, 鴻巢俊之, 安田 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社