專利名稱：吲哚取代五元芳雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類吲哚取代五元芳雜環(huán)化合物，該化合物作用于5-羥色胺(5-HT)受體，是所謂“5-HT1類”受體的特效興奮劑，因而可用于臨床治療，對這類受體有明顯的效果。
5-HT1類受體興奮劑具有選擇性血管收縮效能，最近已有報導(dǎo)將其用于治療偏頭痛(如A.Doenicke et al.，The Lancet，1988，Vol.1，1309-11)。本發(fā)明化合物，作為5-HT1類受體的特效興奮劑，也相應(yīng)地特別用于治療偏頭痛及其相關(guān)病癥，例如陣發(fā)性頭痛(cluster headache)，慢性陣發(fā)性偏頭痛和血管病引起的頭痛。
歐洲專利申請EP-A-0313397公開了一類由五元雜脂環(huán)取代的色胺衍生物，并指出該色胺衍生物是一種特定類型的“5-HT1類”受體的特效興奮劑，因而在臨床上是一種有效治療劑，特別對于需要這種效能的偏頭痛更是如此。然而，歐洲專利申請EP-A-0313397號并未公開或提出本發(fā)明的芳雜環(huán)化合物。
歐洲專利申請EP-A-0328200公開了一類至少含有一個雜原子的五元雜環(huán)化合物，該化合物的雜環(huán)上聯(lián)有氮雜環(huán)或氮雜二環(huán)或氨基取代基，并指出這類化合物可用于治療精神病(例如精神分裂癥和躁狂癥);焦慮癥;疼痛;胃停滯(gastric stalis)，胃機能不良;偏頭痛;噁心;嘔吐;和早老性及老年性癡呆，并可用于戒酒和戒毒。但是，該化合物對5-HT1類受體并無作用，而本發(fā)明的芳雜環(huán)化合物是上述受體的特效藥，因此，可以得知它們作用的機理不同。
本發(fā)明提供一種式Ⅰ化合物或其鹽或其前體藥物。式Ⅰ如下
其中虛線圓表示五元環(huán)上任何位置的兩個不相鄰雙鍵;
W、X、Y、Z可各自代表氧、硫、氮或碳原子，只要，至少W、X、Y、和Z中之一代表氧或硫，且W、X、Y、Z中至少有一個代表碳;
A代表氫，烴基，囟素，氰基，三氟甲基，硝基，-ORx，-OCORx，-ONRxRy，-SRx，-NRxRy，-NRxORy，-NRxNRxRy，-NRxCORy，-NRxCO2Ry，-NRxSO2Ry，-NRZCVNRxRy，-CORx，-CO2Rx或-CONRxRy;
E代表一個化學(xué)鍵或一個含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基;
F代表下式所示的基團
式中R1代表-CH2·CHR4·NRxRy或不列基團之一
其中虛線表示任意的化學(xué)鍵。
R2，R3，R4和R5可各自代表氫，1-6C烷基，2-6C烯基或2-6C炔基;
Rx和Ry可各自代表氫或烴基，或Rx與Ry一起代表2-6C亞烷基;
RZ代表氫或烴基;
V代表氧，硫或基團＝N·G;
G代表烴基或吸電子基團。
本發(fā)明還提供一種Rx，Ry和RZ各自代表氫或烴基的上述式Ⅰ化合物及其鹽和前體藥物。
用作藥物時，式Ⅰ化合物的鹽是無毒的藥學(xué)上可接受的鹽，其它鹽也可以用來制備本發(fā)明式Ⅰ化合物或其無毒的藥學(xué)上可接受鹽。適宜的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受鹽包括酸加成鹽，該酸加成鹽可通過將本發(fā)明化合物溶液與藥學(xué)上可接受的無毒酸(例如氫氯酸，富馬酸，馬來酸，琥珀酸，乙酸，檸檬酸，酒石酸，碳酸或磷酸)溶液混合而生成。此外，對于帶有酸性部分的本發(fā)明化合物，其適宜的藥學(xué)上可接受鹽可以包括堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)以及同適當(dāng)?shù)挠袡C配位體形成的鹽(例如季銨鹽)。
這里使用的“烴基”一詞包括直鏈，支鏈和環(huán)狀基團(包括雜環(huán))，這些基團含18個以下碳原子，適宜的數(shù)目為15以下，較適宜的為12以下。適宜的烴基包括1-6C烷基，2-6C烯基，2-6C炔基，3-7C環(huán)烷基，3-7C環(huán)烷基(1-6C)烷基，芳基，芳基(1-6C)烷基，3-7C雜環(huán)烷基，3-7C雜環(huán)烷基(1-6C)烷基，雜芳基和雜芳基(1-6C)烷基。
適宜的烷基包括含1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。典型的例子包括甲基和乙基以及直鏈或支鏈的丙基和丁基，特別是甲基，乙基和叔丁基。
適宜的烯基包括含2至6個碳原子的直鏈和支鏈烯基，典型的例子包括乙烯基和烯丙基。
適宜的炔基包括含2至6個碳原子的直鏈和支鏈炔基，典型的例子包括乙炔基和丙炔基。
適宜的環(huán)烷基包括含3至7個碳原子的基團。特別是環(huán)丙基和環(huán)己基。
適宜的芳基包括苯基和萘基。
具體的芳基(1-6C)烷基包括芐基，苯乙基和苯丙基。
適宜的雜環(huán)烷基包括氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基。
適宜的雜芳基包括吡啶基，喹啉基，異喹啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡喃基，呋喃基，苯并呋喃基，聯(lián)苯呋喃基，噻吩基，苯噻吩基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基。
具體的雜芳基(1-6C)烷基是吡啶基甲基。
而烴基本身又可任意地被選自下列的一個或多個基團取代1-6C烷基，金剛烷基，苯基，囟素，1-6C囟代烷基，1-6C氨基烷基，三氟甲基，羥基，1-6C烷氧基，芳氧基，酮基，1-3C亞烷基二氧基，硝基，氰基，羧基，2-6C烷氧基羰基，2-6C烷氧基羰基(1-6C)烷基，2-6C烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，2-6C烷基羰基，芳基羰基，1-6C烷硫基，1-6C烷基亞磺?；?，1-6C烷基磺?；?，芳基磺?；?，-NRVRW，-NRVCORW，-NRVCO2RW，-NRVSO2RW，-CH2NRVSO2RW，-NHCONRVRW，-CONRVRW，-SO2NRVRW和-CH2SO2NRVRW，其中RV和RW各自代表氫，1-6C烷基，芳基或芳基(1-6C)烷基，或者RV與RW一道代表2-6C亞烷基。
當(dāng)Rx與Ry，或RV與RW一道代表2-6C亞烷基時，該基團可以是亞乙基，亞丙基，亞丁基，戊基亞甲基或己基亞甲基，優(yōu)選亞丁基或戊基亞甲基。
當(dāng)基團G代表吸電子基團時，適宜的基團是氰基，硝基，-CORx，-CO2Rx或-SO2Rx，其中Rx如上文所定義。
這里“囟素”一詞指氟，氯，溴和碘，特別是氟。
本發(fā)明的范圍還包括上述式Ⅰ化合物的前體藥物。通常，這些前體藥物是式Ⅰ化合物的功能衍生物，它極易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需的式Ⅰ化合物，選擇和制備合適的前體藥物衍生物的常規(guī)方法已有描述。參見文獻《Design of Prodrugs”(H.Bundgaard編，Elsevier出版，1985年)。
對于本發(fā)明的化合物中那些至少帶有一個不對稱中心的化合物來說相應(yīng)地可存在對映結(jié)構(gòu)體。對于那些具有兩個或兩個以上不對稱中心的本發(fā)明化合物來說，還存在非對映異構(gòu)體?？梢岳斫?，所有這些異構(gòu)體及其混合物都屬于本發(fā)明的范圍。
帶有W到Z取代基的式Ⅰ中的五元芳雜環(huán)可以是呋喃，噻吩，噁唑，噻唑，異噁唑，異噻唑，噁二唑或噻二唑環(huán)，特別是1，2，4-噁二唑，1，3，4-噁二唑，1，2，4-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，3-噁唑或1，3-噻唑環(huán)。優(yōu)選1，2，4-噁二唑，1，2，4-噻二唑，1，3-噁唑或1，3-噻唑環(huán)。
亞烷基鏈E可以是亞甲基，亞乙基，1-甲基亞乙基，亞丙基或2-甲基亞丙基。另一方面，基團E也可以代表單鍵，這時式Ⅰ中的吲哚部分F便直接聯(lián)在五元芳雜環(huán)上。
適宜的基團A包括1-6C烷基，3-7C環(huán)烷基，芳基，芳基(1-6C)烷基，3-7C雜環(huán)烷基或雜芳基(1-6C)烷基，上述的任一基團又可任意地被取代;還有氫，囟素，氰基，三氟甲基，硝基，1-6C烷氧基，1-6C烷硫基，-NRxRy或-CONRxRy。其中Rx與Ry按上文定義?；鶊FA上適宜的取代基包括苯基，三氟甲基，1-6C烷氧基，2-6C烷氧基羰基，2-6C烷基羰基，1-6C烷基磺?；?，芳基磺?；?，氨基，一或二(1-6C)烷基氨基，2-6C烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，2-6C烷氧基羰基氨基，1-6C烷基磺酰基氨基，芳基磺?；被?，1-6C烷基磺?；被谆?，氨基羰基氨基，一或二(1-6C)烷基氨基羰基氨基，一或二芳基氨基羰基氨基，吡咯烷基羰基氨基，氨基羰基，一或二(1-6C)烷基氨基羰基，1-6C烷基氨基磺?；?，氨基磺?；谆蛦位螂p(1-6C)烷基氨基磺?；谆?br> 具體地，基團A包括甲基，甲氧基甲基，氨甲基，二甲基氨甲基，乙?；奔谆?，苯甲?；奔谆?，叔丁氧基羰基氨甲基，甲基磺?；奔谆交酋；奔谆被驶谆?，乙基，氨乙基，乙?；币一郊柞；币一籽趸驶币一?，乙氧基羰基氨乙基，叔丁氧基羰基氨乙基，甲基磺酰基氨乙基，氨基羰基氨乙基，甲氨基羰基氨乙基，叔丁基氨基羰基氨乙基，苯基氨基羰基氨乙基，吡咯烷基羰基氨乙基，環(huán)丙基，苯基，甲基磺?；被交被驶交?，甲氨基羰基苯基，甲基磺?；奔谆交?，氨基磺酰基甲基苯基，甲氨基磺酰基甲基苯基，二甲基氨基磺?；谆交?，萘基，芐基，二苯甲基，三氟甲基芐基，甲氧基芐基，乙酰氨基芐基，甲磺酰氨基芐基，氨基羰基氨基芐基，氨基羰基芐基，甲氨基羰基芐基，甲磺?；S基，甲氨基磺?；S基，苯乙基，苯丙基，乙?；哙夯?，甲氧基羰基哌嗪基，叔丁氧基羰基哌嗪基，甲氨基羰基哌嗪基，甲磺?；哙夯?，苯磺?；哙夯拎せ谆?，甲氧基吡啶基甲基，氨基，甲氨基，芐氨基，二甲氨基，叔丁氧基羰基氨基乙氨基，甲基磺酰基氨基乙氨基，氨基羰基，甲氨基羰基，氮雜環(huán)丁烷基羰基和吡咯烷基羰基。
具有代表性的R1包括氨乙基，N-甲基氨乙基，N，N-二甲基氨乙基和1-甲基-4-哌啶基。優(yōu)選R1為氨乙基或N，N-二甲基氨乙基。
較為適宜地，基團R2到R5獨立地代表氫或1-6C烷基，特別是氫或甲基。
本發(fā)明的特定亞類化合物是式ⅡA化合物及其鹽和前體藥物。式ⅡA如下
其中Z1代表氧或硫，n為0，1，2或3，A1代表1-6C烷基，2-6C烯基，2-6C炔基，3-7環(huán)烷基，芳基，芳基(1-6C)烷基，3-7雜環(huán)烷基，雜芳基或雜芳基(1-6C)烷基，上述的任一基團可以任意被取代，還有代表氫，囟素，氰基，三氟甲基，硝基，1-6C烷氧基，1-6C烷硫基，-NRxRy或-CONRxRy，R12，R13和R14獨立地代表氫，1-6C烷基，2-6C烯基或2-6C炔基，Rx和Ry獨立地代表氫或烴基，或者Rx與Ry一道代表2-6C烯基。
基團A1上的任選取代基中，較為適宜的有苯基，三氟甲基，1-6C烷氧基，2-6C烷氧基羰基，2-6C烷基羰基，1-6C烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，一或二(1-6C)烷基氨基，2-6C烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，2-6C烷氧基羰基氨基，1-6C烷基磺?；被?，芳基磺?；被?，1-6C烷基磺酰氨基甲基，氨基羰基氨基，一或二(1-6C)烷基氨基羰基氨基，一或二芳基氨基羰基氨基，吡咯烷基羰基氨基，氨基羰基，一或二(1-6C)烷基氨基羰基，1-6C烷基氨基磺?；被酋；谆鸵换蚨?1-6C)烷基氨基磺?；谆?。
具體地，式ⅡA中的基團A′包括甲基，甲氧基甲基，氨甲基，二甲基氨甲基，乙?；奔谆郊柞；奔谆宥⊙趸驶奔谆?，甲基磺酰基氨甲基，苯基磺?；奔谆?，氨基羰基甲基，乙基，氨乙基，乙?；币一?，苯甲?；币一?，甲氧基羰基氨乙基，乙氧基羰基氨乙基，叔丁氧基羰基氨乙基，甲基磺酰基氨乙基，氨基羰基氨乙基，甲氨基羰基氨乙基，叔丁基氨基羰基氨乙基，苯基氨基羰基氨乙基，吡咯烷基羰基氨乙基，環(huán)丙基，苯基，甲基磺?；被交?，氨基羰基苯基，甲氨基羰基苯基，甲基磺酰基氨甲基苯基，氨基磺?；谆交?，甲氨基磺酰基甲基苯基，二甲基氨基磺酰基甲基苯基，萘基，芐基，二苯甲基，三氟甲基芐基，甲氧基芐基，乙酰氨基芐基，甲磺?；被S基，氨基羰基氨基芐基，氨基羰基芐基，甲氨基羰基芐基，甲磺?；S基，甲氨基磺?；S基，苯乙基，苯丙基，乙酰基哌嗪基，甲氧基羰基哌嗪基，叔丁氧基羰基哌嗪基，甲氨基羰基哌嗪基，甲磺?；哙夯交酋；哙夯拎せ谆?，甲氧基吡啶基甲基，氨基，甲氨基，芐氨基，二甲氨基，叔丁氧基羰基氨基乙氨基，甲基磺?；被野被?，氨基羰基，甲氨基羰基，氮雜環(huán)丁烷基羰基和吡咯烷基羰基。在一個優(yōu)選實施例中，A1代表氨基。
優(yōu)選的R12，R13和R14都代表氫。式ⅡA中的Rx和Ry的優(yōu)選基團包括氫和甲基。
本發(fā)明的另一亞類化合物是式ⅡB化合物及其鹽和前體藥物，式ⅡB如下
其中Y1代表氧或硫;
n為0，1，2或3;
A1按式ⅡA中的定義;
R22，R23和R24獨立地代表氫，1-6C烷基，2-6C烯基或2-6C炔基，Rx和Ry獨立地代表氫或烴基，或者Rx與Ry一道表示2-6C烯基。
式ⅡB中A1可具體地代表甲基和芐基，優(yōu)選R22，R23和R24均代表氫，式ⅡB中優(yōu)選的Rx和Ry是氫和甲基。
本發(fā)明的另一亞類化合物是式ⅡC化合物及其鹽和前體藥物，式ⅡC如下
其中W1代表氧或硫;
n為0，1，2或3;
A1按式ⅡA中的定義;
R32，R33和R34獨立地代表氫，1-6C烷基，2-6C烯基或2-6C炔基，Rx和Ry獨立地代表氫或烴基，或者Rx與Ry一道表示2-6C烯基。
式ⅡC中A1可具體地代表甲基，優(yōu)選R32，R33和R34均代表氫，式ⅡC中優(yōu)選的基團Rx和Ry是氫和甲基。
本發(fā)明的另一亞類化合物是式ⅡD化合物及其鹽和前體藥物，式ⅡD如下
其中Z1代表氧或硫;
n為0，1，2或3;
A1按式ⅡA中的定義;
R42，R43和R45獨立地代表氫，1-6C烷基，2-6C烯基或2-6C炔基，Rx和Ry獨立地代表氫或烴基，或者Rx與Ry一道表示2-6C烯基。
式ⅡD中A1可具體地代表氨基，被任意取代的芐基或吡啶基甲基，特別是甲磺酰氨基芐基。
優(yōu)選的R42和R43均代表氫，R45代表氫或1-6C烷基，特別是甲基。
本發(fā)明范圍中具體包括以下化合物及其鹽和前體藥物2-[5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，2-[5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-(2-甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[2-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-二苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(2-甲氧基芐基-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-苯乙基-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(5-芐基-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(5-芐基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[2-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(1-萘基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(3-甲氧基芐基-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(4-甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(4-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(4-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(3-苯丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(4-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙胺;
2-[5-[2-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[2-(3-二甲基氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(5-芐基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-(4-甲氨基羰基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-(4-甲氨基羰基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-(4-甲氨基磺?；S基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-(4-甲磺酰芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-(3-甲磺?；被S基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-(4-氨基羰基氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-乙酰氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(2-乙酰氨基乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-氨甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-乙酰氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-乙酰氨基乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-氨基羰基氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲氨基羰基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲磺?；币一?-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-氨基羰基氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲氨基羰基氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲氨基羰基氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲氧基羰基氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-乙氧基羰基氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[2-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-甲基氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-氨基羰基芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-乙酰氨基芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲氨基磺酰基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-氨基羰基氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲磺酰基氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲氨基羰基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-乙酰氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-甲磺酰氨甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-氨基羰基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(3-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(3-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-氨基羰基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(3-氨基羰基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲磺酰氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲氨基磺?；妆交?-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(3-甲氨基磺酰基甲苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-氨基磺?；妆交?-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-二甲氨基磺?；妆交?-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-(叔丁酯基氨基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-叔丁酯基氨基)乙基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-氨甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-甲酯基氨甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-二甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲磺酰氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-乙酯基氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-苯甲酰基氨甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-(2-苯甲酰基氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-(2-苯氨基羰基氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-(2-叔丁氨基羰基氨基)乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-甲基-2-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-(叔丁酯基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲磺?；哙?1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-(4-甲酯基哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-(4-甲氨基羰基哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N′N-二甲基-2-[5-(3-(4-乙?；哙?1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N′N-二甲基-2-[5-(3-(4-甲磺酰基氨基甲苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N′N-二甲基-2-[5-(3-苯磺酰氨甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(3-芐氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(3-吡啶基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲氧基吡啶-5-基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(4-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(4-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[2-[3-(4-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[2-[3-(4-甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
1-甲基-4-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶;
1-甲基-4-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]哌啶;
1-甲基-4-[5-[3-(4-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]哌啶;
1-甲基-4-[5-[3-(3-吡啶基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]哌啶;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-吡啶基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-氨基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-(3-甲氨基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(吡咯烷-1-基)羰基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
2-[5-[3-(氨雜環(huán)丁烷-1-基)羰基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-苯磺酰基哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-吡咯烷-1-基羰基氨基)乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲磺酰氨乙基)氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
N，N-二甲基-20[5-(3-氨基-1，4-噻二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。
本發(fā)明還提供了由一種或多種本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受載體組成的藥用組合物，這些組合物采用單位劑型(如片劑，丸劑，膠囊，粉劑，粒劑，無菌注射劑或混懸劑，或栓劑)以口服，注射或直腸給藥較為適宜。在制備像片劑這樣的固體組合物時，將主要的活性成份與藥用載體(如常規(guī)片劑成分像玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨醇，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鎂，磷酸鈣和樹膠等)以及其它的藥用稀釋劑(如水)混合，形成由含有本發(fā)明化合物或其無毒性藥學(xué)上可接受鹽的均勻混合物所構(gòu)成的固體預(yù)制劑組合物，我們說這些預(yù)制劑組合物是均勻的，意思是指活性成份在整個組合物中均勻分散，從而可以容易地再分割為同等有效的單位劑型，如片型，丸劑和膠囊。固體預(yù)制劑組合物接著再被細分為上述的單位劑型，每單位劑型含0.1至500mg左右的本發(fā)明活性成分。這種新組合物的片劑或丸劑可以包衣或者其它混合制成長效藥。例如，片劑或丸劑可以由內(nèi)部藥和包覆藥兩部分構(gòu)成，后者以包衣形式將前者包覆起來。這兩部分之間還可以有一層腸溶衣，以抵抗胃的消化，從而使內(nèi)部藥物能夠完整地進入十二指腸或延緩釋放?？梢允褂枚喾N材料作這種腸溶衣或包衣，這些材料包括許多聚合酸以及聚合酸與蟲膠、十六烷醇、乙酸纖維素之類材料的混合物。
可加入本發(fā)明新組合物的液態(tài)藥劑包括水溶液，適當(dāng)調(diào)味的糖漿，水或油混懸劑，以及調(diào)味乳劑，可用來口服和注射。其制備方法是將新組合物加入到食油(如棉籽油，芝麻油，椰子油和花生油)、配劑和類似的藥用賦形劑中。水溶液混懸劑中適宜的分散劑或懸浮劑包括天然和人工膠，例如黃蓍膠，阿拉伯膠，藻酸鹽，葡聚糖，羧基甲基纖維素納，甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮和明膠。
在治療偏頭痛時，適宜的日劑量約為0.01～250mg/kg，優(yōu)選約0.05～100mg/kg，特別是約0.05～5mg/kg，本化合物可以按每天1～4次的服法給藥。
本發(fā)明的噁二唑化合物可通過下述方法制得使結(jié)構(gòu)式為RC-CO2H的羧酸的活性衍生物與式Ⅲ或式Ⅳ的化合物或它們的鹽反應(yīng)。式Ⅲ與式Ⅳ如下
其中RC和Rd之一是式A基團，另一個是-E-F基團，其定義參照上文式Ⅰ。
酸RC-CO2H的活性衍生物中適宜的有酯(如1-4C烷基酯);硫酯(如吡啶基硫酯);酸酐(如(RCCO)2O);酰囟(如酰氯);原酸酯;以及伯胺、仲胺和叔胺。
優(yōu)選的酸RC-CO2H的活性衍生物是式Ⅴ亞氨醚衍生物，式Ⅴ如下
其中R是1-4C烷基。
當(dāng)使用式Ⅲ化合物時，反應(yīng)產(chǎn)物是1，2，4-二唑?？梢岳斫?，式Ⅲ化合物也可以看成另一種異構(gòu)體ⅢA
其中Rd如前面定義。
如果RC代表基團-E-F，且式Ⅲ中Rd代表基團A，則可得到3位取代的1，2，4-噁二唑-5-基化合物，而當(dāng)RC代表基團A，Rd代表基團-E-F時，按照本發(fā)明方法則可得到5位取代的1，2，4-噁二唑-3-基化合物。在這種情況下，酸RC-CO2H的活性衍生物優(yōu)選1-4C烷基酯。反應(yīng)在強堿(如氫化鈉)的存在下，適當(dāng)?shù)娜軇?如四氫呋喃，二甲基甲酰胺或低級烷醇像乙醇、丙醇或異丙醇)中極易進行，反應(yīng)在約20～100℃下進行1～6小時左右。
當(dāng)使用式Ⅳ化合物時，按本發(fā)明方法得到的產(chǎn)物是1，3，4-噁二唑。在這種情況下，酸RC-CO2H的活性衍生物優(yōu)選結(jié)構(gòu)式為RCC(ORP)3的原酸酯，其中RP代表1-3C烷基。該方法是將酰肼Ⅳ與原酯酸在溶劑(如甲醇)中加熱回流約2～8小時。反應(yīng)極易進行。蒸發(fā)溶劑便得到結(jié)構(gòu)式為Rd·CO·NH·N＝C(RC)ORP的中間體，然后在約90～150℃下使中間體與強堿(如叔丁醇鉀或1，8-重氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯)在丁醇中反應(yīng)約10～24小時。
結(jié)構(gòu)式為RC-CO2H的羧酸的活性衍生物或式Ⅲ或式Ⅳ化合物(其中RC或Rd代表結(jié)構(gòu)式為-E-F的基團)可通過將式Ⅵ化合物與式Ⅶ化合物或其羰基保護式反應(yīng)得到。
式Ⅵ如下
其中Q代表活性羧酸部分或結(jié)構(gòu)式為-C(NOH)NH2或-CONHNH2的基團或者上述基團的保護衍生物或其前體，E的定義同前。式Ⅶ如下
其中R2如上文定義，R11對應(yīng)于上文定義的R1或代表基團-CH2·CHR4D，其中R4如上文定義，D代表易被取代基;然后，需要時按標(biāo)準(zhǔn)方法N-烷基化引進R3基團。
當(dāng)式Ⅵ化合物中的Q部分代表基團-C(NOH)NH2或-CONHNH2的前體時，該基團以腈基為宜。
式Ⅶ化合物的適宜的羰基保護形式包括二甲基乙縮醛或縮酮衍生物。
式Ⅶ化合物中的易被取代基團D代表囟素基團較宜，優(yōu)選氯。當(dāng)式Ⅶ化合物中的R11部分是基團-CH2·CHR4D時，在一般的反應(yīng)條件下取代基D可直接被置換得到最終產(chǎn)物式Ⅰ，其中R1代表基團-CH2·CHR4·NH2。接著，在需要時按先有技術(shù)可將末端氨基進一步精制為R1代表期望的基團-CH2·CHR4·NRxRy的式Ⅰ化合物。
化合物Ⅵ和Ⅶ的反應(yīng)可以一步完成(Fischer吲哚合成法)，或在低溫下進行初步非環(huán)化得到式Ⅷ化合物。
其中Q，E，R2和R11如上文定義。然后，使用適當(dāng)?shù)脑噭?如聚磷酸酯)環(huán)化，得到結(jié)構(gòu)式為Q-E-F的化合物。
式Ⅵ肼可從相應(yīng)的式Ⅸ苯胺經(jīng)重氮化接著還原得到。式Ⅸ如下
其中Q和E如上文定義。重氮化時使用常規(guī)的亞硝酸鈉/濃鹽酸，得到的重氮化合物用二氯化錫(Ⅱ)/濃鹽酸進行直接還原。
式Ⅸ苯胺可通過將相應(yīng)的式Ⅹ硝基化合物還原得到，式Ⅹ如下
其中Q和E如上文定義，通常該還原過程是用催化氫化或用二氯化錫(Ⅱ)進行的。
當(dāng)式Ⅹ硝基化合物不能在市場上買到時，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
式Ⅰ的1，2，4-噻二唑可通過式Ⅺ化合物環(huán)化制得，式Ⅺ如下
式中RC和Rd的定義同前，Re是氫或烷基。
化合物Ⅺ的環(huán)化可在-20℃～50℃下，在吡啶的存在下，用胺化劑(如羥胺-O-磺酸)在低級烷醇(如甲醇，乙醇或丙醇)中反應(yīng)1～6小時。
Re是氫的式Ⅺ化合物的環(huán)化亦可通過使用像溴、碘、過氧化氫或硝酸之類的氧化劑來完成。
上述的式Ⅺ化合物可按文獻《綜合雜環(huán)化學(xué)》(A.R.Katritzky和C.W.Rees編，Pergamon出版社，1984，Vol.6，P.496)所述方法或類似方法制備。
1，2，4-噻二唑也可以通過腈硫化物RC-C＝N+-S-與腈Rd-CN的環(huán)化加成制得，式中RC和Rd如上文定義。
本發(fā)明的1，3，4-噻二唑可以通過結(jié)構(gòu)式為RCCSNHNHCONRsRt的氨基硫脲(式中RC如上文定義，Rs和Rt是氫或烷基)與脫水試劑(如硫酸，聚磷酸或甲磺酸)進行脫水反應(yīng)，接著按常規(guī)方法連接Rd基團而制得。
本發(fā)明的1，2，5-噻二唑可通過將下述形式的二胺
與氯化硫(如亞硫酰氯或二氯化硫)反應(yīng)制備。上式中RC和Rd如上文定義。
本發(fā)明的噁二唑與噻二唑可通過酰胺或式Ⅻ亞硫酰胺與式ⅩⅢα-囟代酮反應(yīng)制得，式ⅩⅢ如下
其中U是氧或硫，Hal代表囟素，RC和Rd如上文定義。反應(yīng)條件按文獻《合成》(1975，389)所述。
2，5取代型的呋喃可通過式ⅩⅣ化合物
(式中Rd如前文定義)與能產(chǎn)生陰離子的試劑反應(yīng)，脫除氧原子相鄰的質(zhì)子，接著將得到的陰離子物與能提供基團RC的親電物反應(yīng)而得到。RC如前文定義。
烷基鋰(如正丁基鋰)是適宜的試劑，它能夠脫除氧原子的相鄰質(zhì)子，產(chǎn)生式ⅩⅣ化合物的陰離子。
能提供RC基團的親電物以含羰基的化合物或結(jié)構(gòu)式為RC-L的化合物為宜，其中L代表適當(dāng)?shù)碾x去基(如;囟素原子氯或溴)。在前一種情況下，羰基化合物與化合物ⅩⅣ產(chǎn)生的陰離子反應(yīng)所得產(chǎn)物將在最終的RC基團中含有羥基。這個羥基可根據(jù)需要保留不變或用規(guī)范的方法除去，例如用POCl3進行脫除然后再氫化。完成上述方法的詳細實驗過程在文獻《藥物化學(xué)雜志》1990，33，1128中有所敘述。
式ⅪⅤ的中間體可通過常規(guī)方法制備，例如
其中Rd如上文定義。
在另一種方法中，本發(fā)明化合物可通過將化合物ⅩⅤ
與能提供陰離子-RC的試劑反應(yīng)得到，其中W、X、Y、Z、RC和Rd如上文定義，且Hal代表囟素。
化合物ⅩⅤ可通過本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法制得。例如，如果化合物ⅩⅤ是1，2，4-噻二唑，便可按文獻Chem.Ber.，1957，90，182所述方法制得。
可以提供陰離子-RC的試劑包括格利雅試劑RCMgHal(式中Hal＝囟素)，有機銅酸鹽試劑(如LiRC2Cu)，有機鋰試劑RCLi或由相鄰活性基團(如酯或烯醇酮官能團)穩(wěn)定的陰離子化合物。在這種情況下，相鄰的酯或酮官能團在反應(yīng)完畢后可以保留或除去。例如酯基團可被水解和脫羧。
在另一方法中，本發(fā)明化合物可通過下述方法得到，將式ⅩⅥ化合物
(其中W，X，Y，Z，A和E按上文定義)與上文定義的式Ⅶ化合物反應(yīng)，或與其羰基保護劑(如二甲基乙縮醛或二甲基縮酮)反應(yīng);接著，需要時按規(guī)范方法N-烷基化引入基團R3。
正如化合物Ⅵ與Ⅶ的反應(yīng)一樣，化合物ⅩⅥ與Ⅶ的反應(yīng)可一步進行(Fischer吲哚合成)或先在低溫下初步非環(huán)化得出式ⅩⅦ化合物
其中W，X，Y，Z，A，E，R2和R11如上文定義，然后用適當(dāng)試劑(如聚磷酸酯)進行環(huán)化。
式ⅩⅥ肼可按上述制備式Ⅸ化合物的類似方法由相應(yīng)的式ⅩⅧ苯胺制得。
式ⅩⅧ如下
其中W，X，Y，Z，A，和E如上文。
式ⅩⅧ苯胺可按類似于制備化合物Ⅲ和Ⅳ的方法由上述Ⅸ化合物改變基團Q來制備，例如當(dāng)式Ⅸ化合物中的Q代表-C(NOH)NH2或-CONHNH2時，則可通過與式A-CO2H的羧酸反應(yīng)衍生物的反應(yīng)制式ⅩⅧ化合物。式中A如前文定義。另一方面，當(dāng)式Ⅸ化合物中的Q代表活性羧化物時，則可將其與結(jié)構(gòu)式為A-C(NOH)NH2或A-CONHNH2的化合物反應(yīng)，從而制得式ⅩⅧ化合物。
可以理解，按上述任一方法初步得到的任一式Ⅰ化合物都可在適當(dāng)?shù)臈l件下按本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)精制為式Ⅰ化合物的進一步形式。具體地說，初步得到的R3是氫的式Ⅰ化合物可以按規(guī)范的方法通常在堿性條件下(如氫化鈉的二甲基甲酰胺溶液)，用碘代烷(如一碘甲烷)處理的烷基化轉(zhuǎn)化為R3代表1-6C烷基，2-6C烯基或2-6C炔基的式Ⅰ化合物。與此類似，初步得到的R1代表基團-CH2·CHR4·NH2的式Ⅰ化合物可以按常規(guī)的N-烷基化或N-芳基化技術(shù)(如在氰基硼氫鈉之類的還原劑存在下用適當(dāng)?shù)娜┨幚?轉(zhuǎn)化為R1代表基團-CH2·CHR4·NRxRy(式中Rx和Ry如上文定義，但不為氫)的式Ⅰ化合物。
對于那些按上述方法制備本發(fā)明化合物過程中產(chǎn)生立體異構(gòu)體混合物的，這些立體異構(gòu)體可用常規(guī)技術(shù)(如制備色譜法)進行分離。
制備的新化合物可以是外消旋式，或者通過專門對映合成法(enantiospecifie synthesis)或拆分法得到單一的對映結(jié)構(gòu)體，例如，用規(guī)范的技術(shù)可以將新化合物拆開為其組成的對映結(jié)構(gòu)體，例如與旋光活性酸(比如(-)-二-對甲苯甲酰-d-酒石酸和/或(+)-二-對甲苯甲酰-1-酒石酸)形成鹽，接著分步結(jié)晶和再生游離堿從而生成非對映對。新化合物也可以通過形成非對映酯或酰胺，接著進行色譜分離和除去手性助劑而得分開。
在上述的任何一種合成方法中，有時必須和/或希望將任一有關(guān)分子中的敏感或活潑基團保護起來。這點可借助常規(guī)的保護基團達到，例如《有機化學(xué)中的保護基團》(J.F.W.McOmie編，Plenum出版，1973年版)和T.W.Greene編的《有機合成中的保護基團》(John Wiley & Sons，1981年版)中有上述方法的敘述，保護基團可按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法在下步中方便地去除。
下列各例表明了本發(fā)明化合物的制備過程。
受試化合物與5-HT1類受體結(jié)合的能力是按《神經(jīng)科學(xué)雜志》1987年，第7卷，894頁所述方法在豬尾制成的薄膜上測定的。結(jié)合能力的測定以5-[1，2-3H(N)]作為放射性配體，用2nM-5羥色胺硫酸肌酐進行。方法中使用氰基心得樂(Cyanopindolol)(100nM)和mesulergine(100nM)分別劃出5-HT1A和5-HT1C的結(jié)合位點。在每種情況下，除去特定結(jié)合(IC50)50%，所需化合物濃度都低于1μM。
受試化合物作為5-HT1類受體的特效藥的活性按Arch，Pharm，1990，342，111所述方法，以其對于新西蘭白兔隱靜脈間接收縮能力為量度。其藥效是從5-HT(1μm)的應(yīng)答百分數(shù)對藥物濃度的曲線圖上計算-log10EC50(PEC50)值得出的。下列各實例中化合物所測PEC50值均不低于5.0實例1，4，6，19-21，27，28，30，39-42，44，45，49，52，53，56，61，65，88，93和110。
實施例12-[5-[5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑)-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸氫鹽水合物1.對肼基苯甲酸乙酯·鹽酸化物將亞硝酸鈉(17.0g，0.24mol)的水(90ml)溶液加入到冷卻的對氨基苯甲酸乙酯(40g，0.24mol)的濃鹽酸(225ml)溶液中，控制加入速率使溶液溫度不超過0℃。將混合物在0℃下攪拌0.1小時后，加到攪拌中的氯化錫(Ⅱ)二水合物(202g，0.89mol)的濃鹽酸(135ml)溶液中，控制加入速率使溶液溫度不超過-5℃。讓所得混懸液在1小時升到室溫，過濾，用乙醚洗滌，m.p.215-217℃，δ(360MHz，D2O)1.38(3H，t，J＝7.1Hz，Me)4.37(2H，q，J＝7.1Hz，CH2)，7.06(1H，d，J＝9Hz，芳-H)，8.03(1H，d，J＝9Hz，芳-H)。
2，2-(5-乙酯基-1H-吲哚-3-基)乙胺·馬來酸氫鹽將對肼基苯甲酸乙酯鹽酸化物(10g，46mmol)和4-氯丁醛二甲基乙縮醛(7.8g，46mmol)的乙醇/水(5∶1，500ml)溶液加熱回流2小時，真空除去溶劑，殘留物以二氯甲烷/乙醇/氨(40∶8∶1)為洗提劑經(jīng)硅凝膠色譜分離，得油狀標(biāo)題吲哚(3.69g)，制得馬來酸氫鹽。
mp 127℃;(FoundC，59.46;H，5.96;N，8.47.C13H16N2O2.C4H4O4requires C，59.68;H，5.93;N，8.54%)，m/e232(M+)，δ(360MHz，D2O)1.43(3H，t，J＝7.1Hz，Me);3.21(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);3.37(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);4.42(2H，q，J＝7.1Hz，CH2);6.23(2H，s，maleate-H);7.40(1H，s，indole-H);7.56(1H，d，J＝8.8Hz，aromatic-H);7.88(1H，dd，J＝1.6and8.8Hz，aromatic-H);8.38(1H，d，J＝1.6Hz，aromatic-H).
3，2-[5-(5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸氫鹽水合物將氫化鈉(80%油分散體，0.33g，11.0mmol)加到攪拌的苯基乙酰胺肟(1.74g，11.6mmol)的無水THF(50ml)溶液中，反應(yīng)混合物加熱回流0.5小時，再加入2-(5-乙酯基-1H-吲哚-3-基)乙胺(1.19g，5.0mmol)的THF(10ml)溶液，反應(yīng)體系加熱回流2小時，使混合物冷卻至室溫后加水(20ml)，用二氯甲烷(3×100ml)萃取，真空去溶劑后的粗品用二氯甲烷/乙醇/氨(40∶8∶1)為洗提劑經(jīng)硅凝膠色譜分離，得標(biāo)題產(chǎn)品(0.68g)，所得草酸氫鹽的理化數(shù)據(jù)如下mp 229℃;(FoundC，59.42;H，4.92N，13.02.C19H18N4O.C2H2O4.0.85H2O requires C，59.53;H，5.16;N，13.22%);δ(360MHz，D2O)3.18(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);3.31(2H，t，J＝
7.4Hz，CH2);4.17(2H，s，CH2-Ph);7.35-7.43(6H，m，indole-Hand aromatics);7.63(1H，d，J＝8.6Hz，aromatic-H);7.87(1H，d，J＝8.6Hz，aromatic-H);8.40(1H，s，aromatic-H).
實施例22-[5-(5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。草酸氫鹽按實施例1所述方法，由甲基乙酰胺肟和2-(5-乙酯基-1H-吲哚-3-基)乙胺制備。所得草酸氫鹽理化數(shù)據(jù)如下mp 230℃.(FoundC，52.91;H，4.85;N，16.01.C13H14N4O.1.2(C2H2O4)requires C，52.78;H，5.02;N，16.41%);m/e243(M+H)+;δ(360MHz，D2O)2.26(3H，s，Me);3.09(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.32(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);7.28(1H，s，indole-H);7.41(1H，d，J＝8.6Hz，aromatic-H);7.53(1H，dd，J＝1.6and8.6Hz，aromatie-H);7.86(1H，d，J＝1.6Hz，aromatic-H).
實施例3N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。倍半草酸鹽1，N，N-二甲基-2-[5-乙酯基-1H-吲哚-3-基]乙胺。草酸鹽在室溫下，將硼氫化鈉(1.1g，2，2mmol)的水(15ml)溶液和甲醛(7.5ml)的甲醇(7.5ml)溶液在0.25小時內(nèi)同時滴加到2-(5-乙酯基-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.75g，4.3mmol)的甲醇(15ml)溶液中。混合液攪拌0.25小時后加入濃鹽酸(10ml)，真空濃縮，再加入濃鹽酸(7.5ml)，然后用碳酸鉀(6.1g)將溶液堿化，用乙酸乙酯萃取，殘留粗品以二氯甲烷/乙醇/氨(60∶8;1)為洗提劑經(jīng)硅凝膠色譜分離，得到標(biāo)題N，N-二甲胺(0.64g)。所得草酸鹽理化數(shù)據(jù)
mp 150℃;(Found C，52.76;H，5.67;N，6.65.C15H20N2O2.1.8.C2H2O4requires C，52.89;H，5.63;N，6.63%);δ(360MHz，D2O)1.42(3H，t，J＝7.1Hz，Me);2.94(6H，s，N(Me)2);3.27(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);3.52(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);4.42(2H，q，J＝7.1Hz，CH2);7.40(1H，s，indole-H);7.56(1H，d，J＝8.6Hz，aromatic-H);7.88(1H，dd，J＝1.6and 8.6Hz，aromatic-H);8.36(1H，d，J＝1.6Hz，aromatic-H).
2.N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。倍半草酸鹽按實施例1所述方法可由苯基乙酰胺肟和N，N-二甲基-2-(5-乙酯基-1H-吲哚-3-基)乙胺制備標(biāo)題化合物。所得倍半草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 157-158℃;(FoundC，59.14;H，5.29;N，11.35.C21H22N4O.1.6.C2H2O4requires C，59.26;H，5.19;N，11.42%);m/e 347(M+H)+;δ(360MHz，D2O)2.88(6H，s，N(Me)2);3.02(2H，br t，J＝7.3Hz，CH2);3.32(2H，br t，J＝7.3Hz，CH2);3.99(2H，s，CH2-phenyl);7.13(1H，s，indole-H);7.34-7.49(7H，m，aromatics);7.82(1H，s，aromatic-H).
實施例42-[5-(5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑)基)甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺·草酸氫鹽1.對肼基苯乙酸乙酯，鹽酸化物按實施例1所述方法由對氨基苯乙酸乙酯制備，其理化數(shù)據(jù)
mp 188-190℃，δ(360MHz，D6-DMSO)1.44(3H，t，J＝7.1Hz，Me);3.88(2H，s，CH2);4.36(2H，t，J＝7.1Hz，CH2);7.20(2H，d，J＝8.5Hz，aromatics);7.50(2H，d，J＝8.5Hz，aromatics).
2.2-(5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺。馬來酸氫鹽按實施例1所述方法由對肼基苯乙酸乙酯和4-氯丁醛二甲基乙縮醛制備，所得馬來酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 105-108℃;(FoundC，59.31;H，6.07;N，7.43.C14H18N2O2.C4H4O4.0.1H2O requires C，59.36;H，6.14;N，7.69%);m/e 246(M+);δ(360MHz，D2O)1.23(3H，t，J＝7.1Hz，Me);3.16(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);3.33(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);3.82(2H，s，CH2);4.18(2H，q，J＝7.1Hz，CH2Me);6.29(2H，s，maleate-H);7.17(1H，dd，J＝1.6and 8.4Hz，aromatic-H);7.32(1H，s，indole-H);7.49(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.56(1H，s，aromatic-H).
3.2-[5-(5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑)-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。草酸氫鹽按實施例1所述方法由上述酯以及苯乙酰胺肟制備，所得草酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 176-178℃(isopropyl alcohol);(FoundC，62.37;H，5.34;N，13.15.C20H20N4O.C2H2O4requires C，62.55;H，5.25;N，13.26%);m/e 333(M+H)+;δ(360MHz，D2O)3.10(2H，t，J＝6.9Hz，CH2);3.28(2H，t，J＝6.9Hz，CH2);4.01(2H，s，CH2);4.29(2H，s，CH2);7.11(1H，dd，J＝1.6and8.4Hz，aromatic-H);7.25-7.38(6H，m，5x aromatic-H and 1 x indole-H);7.44(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.53(1H，d，J＝1.6Hz，aromatic-H).
實施例52-[5-(5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。草酸氫鹽水合物按實施例1所述方法由甲基乙酰胺肟和2-(5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺制備。所得草酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 72-74℃;(FoundC，53.45;H，5.26;N，15.15.C14H16N4O.C2H2O4.0.75H2O requires C，53.40;H，5.46;N，15.56%);δ(360MHz，D2O)2.32(3H，s，Me);3.15(2H，t，J＝7.1Hz，CH2);3.33(2H，t，J＝7.1Hz，CH2);4.37(2H，s，CH2);7.20(1H，dd，J＝1.6and8.4Hz，aromatic-H);7.32(1H，s，indole-H);7.51(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.62(1H，s，aromatic-H).
實施例62-[5-(5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑)基甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺。氫草酸鹽將羥基硫酸胍(2.76g，10.4mmol)加到攪拌著的鈉(0.91g，39mmol)的乙醇(40ml)溶液中，混合液攪拌0.5小時后，加入2-(5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.85g，3.5mmol)的乙醇(20ml)溶液中回流2小時，冷卻至室溫后真空去乙醇，殘留物以二氯甲烷/乙醇/氨(40∶8∶1)為洗提劑經(jīng)硅凝膠色譜分離得到標(biāo)題產(chǎn)物，所得草酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp85-87℃;(FoundC，47.07;H，5.28;N，20.71.C13H15N5O.C2H2O4.1.2H2O.0.3(C1H5N3O)requires C，46.73;H，5，41;N，21.01%);m/e 257(M+);δ(360MHz，D2O)3.14(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);3.32(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);4.23(2H，s，CH2);7.17(1H，dd，J＝1.6and8.4Hz，aromatic-H);7.32(1H，s，indole-H);7.49(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.58(1H，d，J＝1.6Hz，aromatic-H).
實施例72-[5-(5-(3-苯基，1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸氫鹽按照實施例1所述方法從苯酰胺肟和2-(5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺制得標(biāo)題化合物，所得草酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 82-84℃;(FoundC，61.57;H，5.12;N，13.03.C19H18N4O.C2H2O4.0.3C2H5OH requires C，61.44;H，5.20;N，13.27%);m/e 318(M+);δ(360MHz，D2O)3.13(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);3.31(2H，t，J＝7.0Hz);4.44(2H，s，CH2);7.23(1H，d，J＝7.6Hz，aromatic-H);7.30(1H，s，indole-H);7.49-7.60(4H，m，aromatic-Hs);7.65(1H，s，aromatic-H);7.90(2H，d，J＝7.6Hz，aromatic Hs).
實施例8
2-[5-(5-(3-[2-甲氧基芐基]-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸氫鹽按實施例1所述方法從2-甲氧基芐酰胺肟和2-(5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺制備，所得草酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 68-70℃;(FoundC，59.73;H，5.33;N，11.97.C21H22N4O2.1.2C2H2O4requires C，59.74;H，5.23;N，11.91%);m/e 363(M+H)+;δ(360MHz，D2O)3.10(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);3.29(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);3.68(3H，s，OMe);3.99(2H，s，CH2);4.31(2H，s，CH2);6.96-7.01(2H，m，aromatic-Hs);7.12(1H，dd，J＝1.6and8.4Hz，aromatic-H);7.23(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.29(1H，s，indole-H);7.29-7.35(1H，m，aromatic-H);7.45(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.56(1H，s，aromatic-H).
實施例9N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。草酸氫鹽1.N，N-二甲基-2-(5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺按實施例3所述方法制備，其理化數(shù)據(jù)δ(360MHz，CDCl3)1.26(3H，t，J＝7.0Hz，Me);2.36(6H，s，N(Me)2);2.62(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);2.92(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);3.70(2H，s，CH2);4.16(2H，q，J＝7.0Hz，CH2-Me);6.98(1H，br s，indole-H);7.10(1H，dd，J＝1.6and8.6Hz，aromatic-H);7.28(1H，d，J＝8.6Hz，aromatic-H);7.48(1H，s，aromatic-H).
2.N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑)基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺草酸氫鹽按實施例1所述方法從苯乙酰胺肟和前述酯制備，所得草酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 174-176℃(isopropyl alcohol);(FoundC，63.79;H，5.91;N，12.31.C22H24N4O.C2H2O4requires C，63.99;H，5.82;N，12.44%);m/e 361(M+H)+;δ(250MHz，D2O)2.88(6H，s，N(Me)2);3.16(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.41(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);4.06(2H，s，CH2);4.35(2H，s，CH2);7.15(1H，dd，J＝1.6and8.4Hz，aromatic-H);7.29-7.40(6H，m，1x indole-H and 5x aromatics);7.46(1H，d，J＝8.5Hz，aromatic-H);7.58(1H，br s，aromatic-H).
實施例10N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。僮半草酸鹽按實施例1所述方法，從甲基乙酰胺肟和N，N-二甲基-2-(5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺制備，所得倍半草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 159-160℃(isopropyl alcohol);(FoundC，54.03;H，5.61;N，13.31.C16H20N4.1.5(C2H2O4).0.1H2O requires C，54.17;H，5.55;N，13.30%);δ(360MHz，D2O)2.32(3H，s，Me);2.91(6H，s，N(Me)2);3.09(1H，t，J＝7.4Hz，CH2);3.21(1H，t，J＝7.4Hz，CH2);4.36(2H，s，CH2);7.19(1H，dd，J＝1.6and8.4Hz，
aromatic-H);7.34(1H，s，indole-H);7.50(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.61(1H，s，aromatic-H).
實施例112-[5-(2-(5-[3-芐基-1，2，4-噁二唑]基)乙基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，馬來酸鹽1，2-[5-(2-(乙酯基)乙基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。馬來酸氫鹽按實施例1所述方法從對肼基苯丙酸乙酯和4-氯丁醛二甲基乙縮醛制備，所得馬來酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 114-116℃(isopropyl alcohol);(FoundC，60.67;H，6.49;N，7.43.C15H20N2O2.C4H4O4requires C，60.63;H，6.43;N，7.44%);m/e 260(M+);δ(360MHz，D2O)1.15(3H，t，J＝7.2Hz，Me);2.75(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);3.06(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.15(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.32(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);4.08(2H，q，J＝7.2Hz，CH2);6.29(2H，s，maleate-Hs);7.14(1H，dd，J＝1and8.4Hz，aromatic-H);7.29(1H，s，indole-H);7.46(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.50(1H，s，aromatic-H).
2，2-[5-(2-(5-[3-芐基-1，2，4-噁二唑]基)乙基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，馬來酸鹽按實施例1所述方法從前述色胺和苯乙酰胺肟制備，所得馬來酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 113-114℃(isopropyl-alcohol/ether);(FoundC，68.40;H，6.06;N，13.84.C21H22N4O.C2H2O2requires C，68.30;H，5.98;N，13.85%);m/e346(M+);δ(360MHz，D2O)3.05(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);3.21(4H，t，J＝6.8Hz，2 of CH2);4.00(2H，s，CH2);6.01(1H，s，maleate-H);6.98(1H，dd，J＝1.6and8.3Hz，aromatic-H);7.06(2H，d，J＝6.7Hz，indole-H and aromatic-H);7.22-7.37(6H，m，aromatic-Hs).
實施例122-[5-(3-(5-[3-芐基-1，2，4-噁二唑]基)丙基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽1，2-[5-(2-(乙酯基丙-3-基-1H-吲哚-3-基]乙胺按實施例1所述方法，從對肼苯丁酸乙酯和4-氯丁醛二甲基乙縮醛制備，所得草酸鹽理化數(shù)據(jù)δ(250MHz，CDCl3)1.24(3H，t，J＝7.2Hz，Me);1.94-2.06(2H，m，CH2);2.34(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);2.76(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);2.90(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.03(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);4.12(2H，q，J＝7.2Hz，CH2);7.01(1H，s，indole-H);7.02(1H，dd，J＝1.0and8.4Hz，aromatic-H);7.28(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.40(1H，s，aromatic-H);8.00(1H，br s，NH).
2，2-[5-(3-(5-[3-芐基-1，2，4-噁二唑]基)丙基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽按常規(guī)方法由2-[5-乙氧基丙-3-基-1H-吲哚-3-基]乙胺和苯乙酰胺肟制備標(biāo)題化合物，草酸鹽的理化數(shù)據(jù)mp 188-189℃;(FoundC，68.32;H，6.30;N，13.76.C22H14N4O.0.5(C2H2O4)requires C，68.13;H，6.22;N，13.82%);δ(360MHz，D6-DMSO)1.98-2.07(2H，m，CH2);2.70(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);2.83-2.96(6H，m，3 of CH2);4.05(2H，s，CH2);6.91(1H，d，J＝8.3Hz，aromatic-H);7.14(1H，s，indole-H);7.22-7.34(7H，m，aromatic-H's).
實施例132-[5-(3-(5-[3-甲基-1，2，4-噁二唑]基)丙基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。馬來酸氫鹽按常規(guī)方法從2-[5-乙酯基丙-3-基-1H-吲哚-3-基]乙胺和乙酰胺肟制備。所得馬來酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 136-137℃(isopropylalcohol/ether);(FoundC，60.33;H，6.14;N，14.35.C16H20N4O.0.9(C4H4O4)requires C，60.54;H，6.12;N，14.41%);m/e284(M+);δ(360MHz，D2O)2.14(3H，s，Me);2.80(2H，t，J＝7.05Hz，CH2);2.87(2H，t，J＝7.05Hz，CH2);3.13(2H，t，J＝7.1Hz，CH2);3.34(2H，t，J＝7.1Hz，CH2);7.05(1H，dd，J＝1.5and8.4Hz，aromatic-H);7.27(1H，s，indole-H);7.38(1H，s，aromatic-H);7.39(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H).
實施例142-[5-(3-(5-[3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑)基)丙基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。馬來酸氫鹽按實施例1所述方法從2-[5-乙酯基丙-3-基-1H-吲哚-3-基]乙胺和環(huán)丙酰胺肟制備。所得馬來酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 130-132℃;(FoundC，61.36;H，6.15;N，12.90.C18H22N4O.0.25H2O requires C，61.31;H，6.19;N，13.00%);m/e310(M+);δ(360MHz，D6-DMSO)0.83-0.88(2H，m，CH2);1.00-1.06(2H，m，CH2);1.98-2.11(3H，m，CH and CH2);2.71(2H，t，J＝7.6Hz，CH2);2.90(2H，t，J＝7.6Hz，CH2);3.00(2H，t，J＝7.13Hz，CH2);3.08(2H，t，J＝7.13Hz，CH2);6.95(1H，dd，J＝1.4and8.2Hz，aromatic-H);7.19(1H，d，J＝1.4Hz，aromatic-H);7.29(1H，d，J＝8.2Hz，aromatic-H);7.33(1H，s，indole-H);7.70(1H，br s，NH).
實施例152-[5-(5-(3-苯基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。草酸氫鹽按常規(guī)方法從2-(5-乙酯基-1H-吲哚-3-基)乙胺和苯酰胺肟制備，所得草酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 212-213℃(methanol);(FoundC，61.90;H，4.97;N，14.64.C18H16N4O.0.85(C2H2O4)requires C，62.12;H，4.68;N，14.71%);δ(250MHz，CDCl3，freebase)3.00(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);3.10(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);7.16(1H，s，indole-H);7.46-7.54(5H，m，aromatic-H);8.05(1H，dd，J＝1.8and8.4Hz，aromatic-H);8.18-8.22(2H，m，aromatic-H);8.18(1H，br s，NH);8.54(1H，s，aromatic-H).
除非另有說明，實施例16-26均按實施例1所述方法從2-(5-乙酯基-1H-吲哚-3-基乙胺和適當(dāng)?shù)孽０冯恐苽洹?br> 實施例162-[5-(5-(3-二苯基甲基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，倍半草酸鹽粗品以二氯甲烷/乙醇/氨(60∶8∶1)為洗提劑經(jīng)硅凝膠色譜分離。所得倍半草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 117-118℃;(FoundC，
63.22;H，5.40;N，9.90.C25H22N4O.1.4(C2H4O2).0.7.C2H5OH requires C，63.44;H，5.29;N，10.14%);δ(360MHz，D6-DMSO)3.06(4H，br s，2 of CH2);5.81(1H，s，CH);7.26-7.43(11H，m，aromatic-H's);7.57(1H，d，J＝8.5Hz，aromatic-H);7.83(1H，dd，J＝1.4and8.5Hz，aromatic-H);7.95(1H，br s，NH);8.37(1H，s，aromatic-H).
實施例172-[5-(5-(3-(2-甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽所得草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 244-245℃(isopropyl alcohol/ether);(FoundC，63.45;H，5.47;N，13.97.C20H20N4O2.0.6(C2H2O4)requires C，63.27;H，5.31;N，13.92%);m/e349(M++1);δ(360MHz，CF3CO2D)3.88(2H，br s，CH2);4.31(2H，br s，CH2);4.43(3H，s，OMe);4.93(2H，s，CH2);7.35(1H，br s，NH);7.57(2H，d，J＝7.5Hz，aromatic-H's);7.85(1H，d，J＝7.5Hz，aromatic-H);7.92-7.96(2H，m，aromatic-H's);8.22(1H，d，J＝8.8Hz，aromatic-H);8.53(1H，d，J＝8.8Hz，aromatic-H);9.10(1H，s，aromatic-H).
實施例182-[5-(5-(3-(3-甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑)基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，馬來酸氫鹽所得馬來酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 173-175℃(isopropylalcohol/ether);(FoundC，61.82;H，5.33;N，11.92.C20H20N4O2.C4H4O4.0.1H2O requires C，61.82;H，5.23;N，12.01%);δ(360MHz，D6-DMSO)3.07(4H，br s，2 of CH2);3.75(3H，s，OMe);4.12(2H，s，CH2);6.85(1H，dd，J＝2.2and8.6Hz，aromatic-H);6.92(1H，d，J＝7.3Hz，aromatic-H);6.93(1H，s，aromatic-H);7.27(1H，dd，J＝7.7and7.7Hz，aromatic-H);7.42(1H，d，J＝2.2Hz，aromatic-H);7.56(1H，d，J＝8.6Hz，aromatic-H);7.71(2H，br s，NH2);7.82(1H，dd，J＝1.5and8.6Hz，aromatic-H);8.37(1H，s，aromatic-H);11.48(1H，s，NH).
實施例192-[5-(5-(3-(4-甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑)基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，馬來酸氫鹽所得馬來酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 195-196℃(isopropyl alcohol/ether);(FoundC，61.95;H，5.30;N，11.99.C20H20N4O2.C4H4O4requires C，62.06;H，5.21;N，12.06%);δ(360MHz，D6-DMSO/D2O)3.15(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.32(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.80(3H，s，Me);4.04(2H，s，CH2);6.98(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic-H's);7.33(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic-H's);7.35(1H，s，aromatic-H);7.55(1H，d，J＝8.6Hz，aromatic-H);7.76(1H，dd，J＝1.6and8.6Hz，aromatic-H);8.24(1H，s，aromatic-H).
實施例20
2-[5-(5-(3-(4-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑)基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，二草酸鹽按實施例6所述方法制備。所得二草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 113-115℃;(FoundC，53.67;H，4.67;N，13.46.C21H21N5O2.2(C2H4O2).0.25H2O requires C，53.62;H，4.59;N，13.51%);δ(360MHz，D6-DMSO)2.03and2.08(total 3H，s，Me);3.07(4H，br s，2 of CH2);3.92and4.08(total 2H，s，CH2);6.53and7.27(total 2H，d，J＝8.3Hz，aromatic-H's);7.41(1H，s，aromatic-H);7.53(1H，d，J＝8.5Hz，aromatic-H);7.80(1H，dd，J＝1.5and8.5Hz，aromatic-H);7.97(2H，br s，NH2);8.35(1H，s，aromatic-H);9.94(1H，s，NH);11.54(1H，s，NH).
實施例212-[5-[5-(3-(4-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑)基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，倍半草酸鹽按實施例6所述方法制備，所得倍半草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 219-220℃;(FoundC，50.91;H，4.61;N，12.59.C20H21N5O3.1.5(C2H2O4)requires C，50.55;H，4.43;N，12.81%);δ(360MHz，D6-DMSO)2.97(3H，s，Me);3.06(4H，br s，2 of CH2);4.10(2H，s，CH2);7.18(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H's);7.32(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H's);7.42(1H，s，aromatic-H);7.55(1H，d，J＝8.6Hz，aromatic-H);8.36(1H，s，aromatic-H);9.70(1H，br s，NH);11.50(1H，s，NH).
實施例222-[5-[5-(3-苯乙基-1，2，4-噁二唑)基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，倍半草酸鹽所得倍半草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 144-146℃;(FoundC，58.05;H，5.00;N，11.67.C20H20N4O.1.6(C2H2O4).0.2H2O requires C，57.90;H，5.20;N，11.53%);m/e 333(M++1);δ(360MHz，CD3OD)3.04-3.20(4H，m，2 of CH2);3.26-3.33(4H，m，2 of CH2);7.15-7.28(5H，m，aromatic-H's);7.33(1H，s，aromatic-H);7.55(1H，d，J＝8.49Hz，aromatic-H);7.90(1H，dd，J＝1.6 and8.49Hz，aromatic-H);8.42(1H，s，aromatic-H).
實施例232-[5-[5-(3-苯丙基-1，2，4-噁二唑)基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，馬來酸氫鹽所得馬來酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 150-151℃(isopropyl alcohol/ether);(FoundC，63.65;H，5.64;N，11.87.C21H22N4O.1.17(C4H4O4)requires C，63.93;H，5.57;N，11.60%);δ(360MHz，D6-DMSO/D2O)2.02-2.18(2H，m，CH2);2.65-2.84(4H，m，2 of CH2);3.14-3.24(2H，m，CH2);3.28-3.40(2H，m，CH2);7.16-7.44(6H，m，aromatic-H);7.56-7.68(1H，m，aromatic-H);7.74-7.86(1H，m，aromatic-H);8.24-8.35(1H，m，aromatic-H).
實施例24
2-[5-[5-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑)基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，半琥珀酸鹽所得半琥珀酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 205-207℃(isopropylalcohol/ether);(FoundC，61.89;H，5.91;N，16.88.C15H16N3O.0.5(C4H6O4).0.15H2O requires C，61.86;H，5.89;N，16.97%);δ(360MHz，D6-DMSO)0.98-1.05(2H，m，CH2);1.07-1.13(2H，m，CH2);2.13-2.20(1H，m，CH);2.95(4H，m，2 of CH2);7.36(1H，s，aromatic-H);7.53(1H，d，J＝8.6Hz，aromatic-H);7.77(1H，dd，J＝1.5and8.6Hz，aromatic-H);8.30(1H，s，aromatic-H);11.39(1H，br s，NH).
實施例252-[5-[5-(3-乙基-1，2，4-噁二唑)基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，二草酸鹽水半合物所得二草酸鹽半水合物理化數(shù)據(jù)mp 195-197℃;(FoundC，48.34;H，4.71;N，12.41.C14H16N4O.2(C2H2O4).0.5H2Orequires C，48.54;H，4.75;N，12.57%);m/e 257(M++1);δ(360MHz，D6-DMSO)1.30(3H，t，J＝7.6Hz，Me);2.78(2H，q，J＝7.6Hz，CH2);3.08(4H，br s，2 of CH2);7.43(1H，d，J＝1.8Hz，aromatic-H);7.57(1H，d，J＝8.5Hz，aromatic-H);7.82(1H，dd，J＝1.8and8.5Hz，aromatic-H);7.96(2H，br s，NH2);8.38(1H，s，aromatic-H).
實施例262-[5-[5-(3-(4-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑)基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，二草酸鹽所得二草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 125-127℃;(FoundC，50.26;H，4.07;N，9.73.C20H17F3N4O.2(C2H2O4).0.25H2O requires C，50.09;H，3.86;N，9.73%);m/e387(M++1);δ(360MHz，D6-DMSO)3.06(4H，br s，2 of CH2);4.29(2H，s，CH2);7.43(1H，s，aromatic-H);7.56(1H，d，J＝8.5Hz，aromatic-H);7.60(2H，d，J＝8.1Hz，aromatic-H's);7.73(2H，d，J＝8.1Hz，aromatic-H's);7.81(1H，d，J＝8.5Hz，aromatic-H);7.91(1H，br s，NH);8.36(1H，s，aromatic-H).
實施例27N，N-二甲基-2-[5-[5-(3-(4-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑)基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，琥珀酸鹽二水合物按實施例6所述方法從N，N-二甲基-2-(5-乙酯基-1H-吲哚-3-基)乙胺和4-乙酰氨基芐基酰胺肟制備標(biāo)題化合物，所得琥珀酸鹽理化數(shù)據(jù)。mp 76-79℃;(FoundC，58.05;H，6.02;N，12.52.C23H25N5O2.C4H6O4.2H2O requires C，58.12;H，6.32;N，12.56%);m/e404(M++1);δ(360MHz，D6-DMSO)2.02(3H，s，Me);2.44(6H，s，N(Me)2)2.81(2H，t，J＝7.2Hz，CH2);2.97(2H，t，J＝7.2Hz，CH2);4.08(2H，s，CH2);7.27(2H，d，J＝8.5Hz，aromatic-H's);7.36(1H，s，aromatic-H);7.52(1H，d，J＝8.5Hz，aromatic-H);7.53(2H，d，J＝8.5Hz，aromatic-H's);7.78(1H，dd，J＝1.5and8.5Hz，aromatic-H);8.32(1H，s，aromatic-H);9.90(1H，s，NH);11.37(1H，s，NH).
實施例28N，N-二甲基-2-[5-[5-(3-(4-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑)基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，琥珀酸鹽二水合物按實施例6所述方法從N，N-二甲基-2-(5-乙酯基-1H-吲哚-3-基)乙胺和4-甲磺?；被S基酰胺肟制備，所得琥珀酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 65-66℃;(FoundC，52.99;H，5.74;N，11.86.C22H15N5SO3.C4H6O4.1.75H2O requires C，53.00;H，5.90;N，11.88%);m/e440(M++1);δ(360MHz，D6-DMSO)2.50(6H，s，N(Me)2);2.96(3H，s，Me);2.86-3.04(4H，m，2 of CH2);4.10(2H，s，CH2);7.18(2H，d，J＝8.3Hz，aromatic-H);7.32(2H，d，J＝8.3Hz，aromatic-H);7.37(1H，s，aromatic-H);7.53(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.79(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);8.33(1H，s，aromatic-H);11.40(2H，s，2 of NH).
實施例292-[5-(5-(3-萘-2-基-1，2，4-噁二唑)基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，倍半草酸鹽按實施例1所述方法從2-(5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺和2-萘酰胺肟制備，所得倍半草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 195-197℃(isopropylalcohol/ether);(FoundC，61.07;H，4.54;N，11.15.C23H21N4O.1.6(C2H2O4)requires C，61.28;H，4.75;N，10.91%);δ(360MHz，D6-DMSO)2.99(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.07(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);4.51(2H，s，CH2);7.15(1H，dd，J＝1.6and8.4Hz，aromatic-H);7.26(1H，d，J＝1.6Hz，aromatic-H);7.38(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.59-7.64(3H，m，aromatic-H's);7.99-8.13(4H，m，aromatic-H's);8.60(1H，s，aromatic-H).
實施例30N，N-二甲基-2-[5-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑)基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，半琥珀酸鹽水合物按實施例6所述方法從N，N-二甲基-2-(5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺和羥基硫酸胍制備，所得半琥珀酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 150-153℃;(FoundC，56.63;H，6.62;N，18.80.C15H19N5O.0.6(C4H6O4).0.75H2O requires C，56.53;H，6.57;N，18.94%);m/e285(M+);δ(360MHz，D2O)2.92(6H，s，Me);3.22(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);3.47(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);4.28(2H，s，CH2);7.22(1H，dd，J＝1.5and8.4Hz，aromatic-H);7.35(1H，s，aromatic-H);7.52(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.62(1H，s，aromatic-H).
實施例312-[5-[2-(5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑)基)乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，馬來酸氫鹽水合物按實施例6所述方法從2-[5-(2-(乙酯基)乙基-1H-吲哚-3-基]乙胺和羥基硫酸胍制備標(biāo)題化合物，所得馬來酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 147-148℃(isopropylalcohol/ether);(FoundC，53.89;H，5.47;N，17.67.C14H17N5O.C4H4O4.0.75H2O requires C，53.93;H，5.65;N，17.47%);δ(360MHz，D2O)3.12(2H，t，J＝6.9Hz，CH2);3.17(4H，t，J＝4.1Hz，2 of CH2);3.29(2H，t，J＝6.9Hz，CH2);7.11(1H，dd，J＝1.5and8.4Hz，aromatic-H);7.27(1H，s，aromatic-H);7.40(1H，s，aromatic-H);7.44(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H).
實施例322-[5-[2-(5-(3-二甲氨基-1，2，4-噁二唑)基)乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，半琥珀酸鹽按實施例6所述方法從2-[5-(2-(乙酯基)乙基-1H-吲哚-3-基]乙胺和二甲氨基酰胺肟制備，所得半琥珀酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 184-185℃;(FoundC，59.83;H，6.79;N，18.41.C16H21N5O.0.62(C4H6O4)requires C，59.57;H，6.69;N，18.79%);δ(360MHz，D2O)2.90(6H，s，N(Me)2);3.12-3.20(6H，m，3 of CH2);3.30(2H，t，J＝6.7Hz，CH2);7.09(1H，dd，J＝1.6and8.4Hz，aromatic-H);7.29(1H，s，aromatic-H);7.43(1H，s，aromatic-H);7.45(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H).
實施例33
2-[5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑)基]乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，二草酸鹽1.2-(5-酰胺肟-1H-吲哚-3-基)乙胺將羥基酰胺鹽酸化物(1.2g，17.3mmol)加入攪拌著的鈉金屬(0.4g，17.5mmol)的甲醇(10ml)溶液中，接著再加入2-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)乙胺(1.25g，6.8mmol)溶液，混合液回流16小時，經(jīng)hyflo助濾劑過濾，真空去溶劑，殘留物以二氯甲烷/乙醇/氨(30∶8∶1)為洗提劑經(jīng)硅凝膠色譜分離得標(biāo)題產(chǎn)物。其理化數(shù)據(jù)mp 79-82℃;δ(360MHz，CD3OD)2.90-2.96(4H，m，2 of CH2);7.12(1H，s，aromatic-H);7.34(1H，d，J＝8.5Hz，aromatic-H);7.41(1H，dd，J＝1.6and8.5Hz，aromatic-H);7.87(1H，s，aromatic-H).
2，2-[5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑)基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，二草酸鹽將前述吲哚基酰胺肟(0.35g，1.6mmol)，氫化鈉(80%油分散體，0.1g，3.2mmol)和乙酸乙酯(0.5g，5.7mmol)的乙醇(20mmol)溶液加熱回流2小時，真空去溶劑，殘留物以二氯甲烷/乙醇/氨(40∶8∶1)為洗提劑經(jīng)硅凝膠色分離得標(biāo)題產(chǎn)物(0.3g)，其理化數(shù)據(jù)mp 178-180℃;(FoundC，48.68;H，4.58;N，13.04.C13H14N4O.2(C2H2O4)requires C，48.35;N，4.30;N，13.27%);m/e242(M+);δ(360MHz，D2O)2.55(3H，s，Me);3.15(2H，t，J＝7.2Hz，CH2);3.34(2H，t，J＝7.2Hz，CH2);7.33(1H，s，aromatic-H);7.51(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.61(1H，dd，J＝1.6and8.4Hz，aromatic-H);7.97(1H，d，J＝1.6Hz，aromatic-H).
實施例34
2-[5-(3-(5-芐基-1，2，4-噁二唑)基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，馬來酸氫鹽按實施例33所述方法從2-(5-酰胺肟-1H-吲哚-3-基)乙胺和苯乙酸乙酯制備，所得馬來酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 184-186℃;(FoundC，64.10;H，5.23;N，13.25.C19H18N4O.0.9(C4H4O4)requires C，64.19;H，5.15;N，13.25%);δ(360MHz，D2O)3.13(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.22(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);4.35(2H，s，CH2);7.26(1H，s，aromatic-H);7.28-7.40(5H，m，aromatic-H's);7.47(1H，d，J＝8.6Hz，aromatic-H);7.82(1H，dd，J＝1.3and8.6Hz，aromatic-H);8.30(1H，s，aromatic-H).
實施例352-[5-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑)基甲基[-1H-吲哚-3-基]乙胺，馬來酸氫鹽1.2-(5-乙酰胺肟-1H-吲哚-3-基)乙胺按實施例33所述制備方法從2-(5-氰基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺和羥基胺制備δ(360MHz，CD3OD)3.28-3.35(4H，m，2 of CH2);3.47(2H，s，CH2);7.04(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.06(1H，s，aromatic-H);7.28(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.48(1H，s，aromatic-H).
2.2-[5-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑)基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，馬來酸氫鹽按常規(guī)方法從前述吲哚基乙酰胺肟和乙酸乙酯制備，所得馬來酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 145-149℃;(FoundC，58.38;H，
5.70;N，15.30.C14H16N4O.C4H4O4requires C，58.06;H，5.41;N，15.05%);m/e256(M+);δ(360MHz，D2O)2.55(3H，s，Me);3.16(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);3.34(2H，t，J＝7.0Hz，CH2);4.18(2H，s，CH2);7.18(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.32(1H，s，aromatic-H);7.50(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.60(1H，s，aromatic-H).
實施例362-[5-[3-(5-芐基-1，2，4-噁二唑)基甲基]-1H-吲哚-3-基)乙胺，馬來酸氫鹽按常規(guī)方法從2-(5-乙酰胺肟-1H-吲哚-3-基)乙胺和苯乙酸乙酯制備，所得馬來酸氫鹽理化數(shù)據(jù)mp 143-144℃;(FoundC，64.27;H，5.56;N，12.42.C20H20N4O.C4H4O4requires C，64.28;H，5.39;N，12.49%);δ(360MHz，D2O)3.11(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.28(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);4.16(2H，s，CH2);4.27(2H，s，CH2);7.13(1H，dd，J＝1.5and8.4Hz，aromatic-H);7.29(1H，s，aromatic-H);7.32-7.41(5H，m，aromatic-H);7.44(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.56(1H，s，aromatic-H).
實施例37N，N-二甲基-2-[5-[3-(5-芐基-1，2，4-噁二唑)基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺，琥珀酸鹽將甲醛(35%水溶液，0.85ml)的甲醇(10ml)溶液滴加入攪拌的2-[5-[3-(5-芐基-1，2，4-噁二唑)基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺(0.4g，1.2mmol)、氰基硼氫化鈉(0.13g，2.05mmol)和冰醋酸(0.34g)的甲醇(15ml)溶液中，攪拌2.5小時后，用飽和K2CO3溶液堿化，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的萃取液用MgSO4干燥，蒸發(fā)后，以二氯甲烷/乙醇/氨(60∶8∶1)為洗提劑經(jīng)硅凝膠色譜分離，得標(biāo)題產(chǎn)物(0.33g)，所得琥珀酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 195-196℃;(FoundC，64.66;H，6.37;N，11.55.C22H24N4O.1.1(C4H6O4)requires C，64.66;H，6.29;N，11.43%);m/e360(M+);δ(360MHz，D2O)2.89(6H，s，N(Me)2);3.18(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);3.43(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);4.16(2H，s，CH2);4.27(2H，s，CH2);7.14(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.31-7.40(6H，m，aromatic-H's);7.44(1H，d，J＝8.4Hz，aromatic-H);7.56(1H，s，aromatic-H).
除非另有說明，實施例38-48均按實施例6所述方法從2-(5-乙酯基-1H-吲哚-3-基)乙胺和適當(dāng)?shù)孽０冯恐苽洹?br> 實施例382-[5-(5-(3-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，半琥珀酸鹽所得半琥珀酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 207-210℃(methanol/diethylether);(FoundC，58.01;H，5.85;N，16.85.C14H16N4O2.0.5(C4H6O4)requires C，58.00;H，5.78;N，16.91%);δ(360MHz，D2O)3.21(2H，t，J＝7.2Hz，CH2);3.35(2H，t，J＝7.2Hz，CH2);3.51(3H，s，Me);4.68(2H，s，CH2OMe);7.43(1H，s，Ar-H);7.65(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H);7.90(1H，dd，J＝8.6and1.6Hz，Ar-H);8.41(1H，d，J＝1.6Hz，Ar-H).
實施例392-[5-(5-(3-(4-N-甲基氨基甲酰芐基)-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，琥珀酸鹽水合物所得琥珀酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 108-110℃;(FoundC，59.12;H，5.59;N，14.05.C21H21N5O2.(C4H6O4).0.75H2O requires C，59.22;H，5.66;N，13.82%).δ(360MHz，D6-DMSO)2.77(3H，d，J＝4.5Hz，CH3);3.01(4H，br s，2 of CH2);4.21(2H，s，CH2);7.40(1H，s，Ar-H);7.43(2H，d，J＝8.2Hz，Ar-H);7.55(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H);7.79-7.81(2H，d，J＝8.2Hz，Ar-H);7.79-7.81(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H);8.35(1H，s，Ar-H);8.39(1H，br q，J＝4.5Hz，NH).
實施例402-[5-(5-(3-(4-N-甲基氨基甲酰苯基)-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，琥珀酸鹽水合物所得琥珀酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 126-128℃;(FoundC，58.31;H，5.21;N，14.22.C20H19N5O2.(C4H6O4).0.75H2O requires C，58.47;H，5.41;N，14.21%);δ(360MHz，D6-DMSO)2.83(3H，d，J＝4.5Hz，CH3);3.06(4H，br s，2 of CH2);3.37(2H，br s，NH2);7.44(1H，s，Ar-H);7.62(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H);7.94(1H，dd，J＝1.6and8.5Hz，Ar-H);8.04(2H，d，J＝8.5Hz，Ar-H);8.19(2H，d，J＝8.5Hz，Ar-H);8.49(1H，s，Ar-H);8.62(1H，br q，J＝4.5Hz，NH).
實施例412-[5-(5-(3-(4-甲氨基磺酰基芐基)-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，二琥珀酸鹽水合物所得二琥珀酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 49-50℃(hygroscopic salt);(FoundC，50.91;H，5.47;N，10.79.C20H21N5SO3.2(C4H6O4).0.75H2O requires C，50.87;H，5.26;N，10.59%).δ(360MHz，D2O)2.55(3H，s，CH3);3.16(2H，t，J＝7.1Hz，CH2);3.32(2H，t，J＝7.1Hz，CH2);4.26(2H，s，CH2);7.38(1H，s，Ar-H);7.58(1H，d，J＝8.9Hz，Ar-H);7.62(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.79(1H，dd，J＝1.6and8.9Hz，Ar-H);7.84(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);8.31(1H，d，J＝1.6Hz，Ar-H).
實施例422-[5-(5-(3-(4-二甲基氨基磺?；S基)-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，鹽酸化物水合物所得鹽酸化物-水合物鹽理化數(shù)據(jù)mp 144-145℃(MeOH)/Et2O);(FoundC，52.71;H，5.50;N，14.44.C21H24N5SO3Cl.1H2O requires C，52.55;H，5.46;N，14.59%).
實施例432-[5-(5-(3-(3-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，鹽酸化物二水合物所得鹽酸化物二水合物鹽理化數(shù)據(jù)mp 241-242℃;(FoundC，48.54;H，5.05;N，13.59.C20H21N5SO3.1.2HCl.2.4H2O requires C，48.19;H，5.45;N，14.05%).
實施例442-[5-(5-(3-(4-氨基甲酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，倍半草酸鹽半水合物所得倍半草酸鹽半水合物鹽理化數(shù)據(jù)mp 194-197℃;(FoundC，52.8;H，4.75;N，16.42.C20H21N6O2.1.5(C2H2O4).0.5H2O requires C，53.1;H，4.65;N，16.15%).
實施例452-[5-(5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，二草酸鹽水化物所得二草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 160-164℃;(FoundC，39.90;H，4.29;N，21.37.C12H13N5O.2(C2H2O4).0.9(CH5N3O).0.75H2O requires C，40.24;H，4.60;N，21.38%);δ(360MHz，D2O)3.15(2H，t，J＝7.1Hz，CH2);3.34(2H，t，J＝7.1Hz，CH2);7.33(1H，s，Ar-H);7.51(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H);7.69(1H，dd，J＝1.5and8.5Hz，Ar-H);8.12(1H，d，J＝1.5Hz，Ar-H).
實施例462-[5-(5-(3-乙酰氨基甲基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，半琥珀酸鹽-水合物所得半琥珀酸鹽-水合物理化數(shù)據(jù)mp 107-110℃;(FoundC，54.47;H，6.28;N，17.81.C15H17N5O2.0.5(C4H6O4).1H2O.0.2(iPA)requires C，54.43;H，6.13;N，18.03%);δ(360MHz，D2O)2.14(3H，s，CH3);3.14(2H，t，J＝7.1Hz，CH2);3.34(2H，t，J＝7.1Hz，CH2);4.51(2H，s，CH2);7.33(1H，s，Ar-H);7.49(1H，d，J＝8.7Hz，Ar-H);7.68(1H，dd，J＝1.5and8.7Hz，Ar-H);8.09(1H，d，J＝1.5Hz，Ar-H).
實施例472-[5-(5-(3-(2-乙酰氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽半水合物所得草酸鹽半水合物理化數(shù)據(jù)mp 188-189℃;(FoundC，52.48;H，5.56;N，16.77.C16H19N5O2.C2H2O4.0.6H2O requires C，52.20;H，5.40;N，16.90%).
實施例482-[5-(5-(3-氨甲基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，琥珀酸鹽二水合物所得琥珀酸鹽二水合物理化數(shù)據(jù)mp 125-130℃;(FoundC，49.13;H，6.06;N，16.99.C13H15N5O.2(C4H6O4).2.2H2O requires C，49.19;H，6.16;N，16.87%).
實施例49-54均按實施例6所述方法從N，N-二甲基-2-(5-乙酯基-1H-吲哚-3-基)乙胺和適當(dāng)?shù)孽０冯恐苽洹?br> 實施例49N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，二草酸鹽一水合物所得二草酸鹽一水化合物理化數(shù)據(jù)mp 156-158℃;(FoundC，46.49;H，4.66;N，15.83.C14H17N5O.1.8(C2H2O4)1H2O requires C，46.83;H，5.04;N，15.52%);δ(360MHz，D2O)2.93(6H，s，2 of CH3);3.18(2H，t，J＝7.6Hz，CH2);3.46(2H，t，J＝7.6Hz，CH2);7.33(1H，s，Ar-H);7.48(1H，d，J＝8.7Hz，Ar-H);7.65(1H，dd，J＝8.7and1.5Hz，Ar-H);8.04(1H，d，J＝1.5Hz，Ar-H).
實施例50N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-乙酰氨基甲基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，琥珀酸鹽半水合物所得琥珀酸鹽半水合物理化數(shù)據(jù)mp 65-70℃(hygroscopic);(FoundC，56.14;H，6.03;N，16.02.C17H21N5O2.0.8(C4H6O4).0.6H2O requires C，56.08;H，6.29;N，16.19%);δ(360MHz，D2O)2.16(3H，s，CH3);2.96(6H，s，2 of
CH3);3.15(2H，t，J＝7.8Hz，CH2);3.45(2H，t，J＝7.8Hz，CH2);4.50(2H，s，CH2);7.31(1H，s，Ar-H);7.45(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H);7.61(1H，dd，J＝8.6and1.5Hz，Ar-H);7.96(1H，d，J＝1.5Hz，Ar-H).
實施例51N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-乙酰氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，倍半草酸鹽一水合物所得倍半草酸鹽一水合物理化數(shù)據(jù)mp 35℃(hygroscopic);(FoundC，51.76;H，5.73;N，14.17.C18H23N5O2.1.4(C2H2O4).0.9H2O requires C，51.65;H，5.75;N，14.47%).
實施例52N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-氨基甲酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，鹽酸化物所得鹽酸化物理化數(shù)據(jù)mp 214-215℃;(FoundC，57.70;H，6.13;N，17.34.C22H24N6O2.1.25HCl.1.0C2H5OH requires C，58.10;H，6.35;N，16.94%).
實施例53N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-叔丁氧基羰基氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽所得草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 184-185℃;(FoundC，55.97;H，6.38;N，14.18.C21H30N5O3.C2H2O4.0.3H2O requires C，55.82;H，6.44;N.14.15%).
實施例54N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-N-甲基氨基甲酰芐基)-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，半草酸鹽二水合物所得半草酸鹽二水合物理化數(shù)據(jù)mp 109-111℃;(FoundC，59.88;H，5.99;N，14.24.C23H25N5O2.0.5(C2H2O4).1.9H2O requires C，59.71;H，6.22;N，14.51%).
實施例55N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，倍半草酸鹽半水合物將三氟乙酸(25ml，0.133mol)加入N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-叔丁酯基氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(0.5g，1.25mmol)的無水CH2Cl2(10ml)溶液中，于25℃下攪拌1小時，真空去溶劑，再加K2CO3水溶液(30ml)，并用EtOAc(6×200ml)萃取，合并萃取液，干燥和蒸發(fā)后得標(biāo)題胺(0.36g，96%)，所得倍半草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 220-221℃;(FoundC，50.81;H，5.78;N，15.49.C16H21N5O.1.6(C2H2O4)0.5H2O requires C，50.97;H，5.61;N，15.48%);δ(360MHz，D2O)2.95(6H，s，2 of CH3);3.22-3.29(4H，m，2 of CH2);3.52(4H，t，J＝7.2Hz，2 of CH2);7.42(1H，s，Ar-H);7.61(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H);7.86(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H);8.32(1H，s，Ar-H).
實施例56N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-甲磺?；被?乙基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽，1.5水合物在-30℃下，將甲磺酰氯(0.14ml，1.81mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液滴加入攪拌著的前述胺(實施例55;0.36g，1.2mmol)的CH2Cl2(10ml)和吡啶(0.29ml;3.6mmol)溶液中，該溶液攪拌1小時，讓其升至室溫，真空去溶劑，殘留物以CH2Cl2/EtOH/NH3(90∶8∶1)為洗提劑用硅凝膠色譜提純，所得草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp＜30℃(hygroscopic);(FoundC，46.15;H，5.71;N，14.16.C17H23N5SO3.C2H2O4.1.5H2O requires C，46.39;H，5.49;N，14.12%).δ(360MHz，D2O)2.94(6H，s，2 of CH3);2.99(2H，t，J＝6.5Hz，CH2);3.09(3H，s，CH3);3.16-3.24(2H，m，CH2);3.48(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);3.55(2H，t，J＝6.5Hz，CH2);7.35(1H，s，Ar-H);7.52(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H);7.72(1H，dd，J＝1.6and8.6Hz，Ar-H);8.13(1H，d，J＝1.6Hz，Ar-H).
實施例57N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-氨基甲酰氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，倍半草酸鹽在20℃下，將羰基二咪唑(0.26g，1.6mmol)加到實施例55(0.4g，1.53mmol)的無水THF(20ml)溶液中，該溶液升至室溫后攪拌3小時，向溶液中通入氨氣，鼓泡8小時，真空除去溶劑，殘留物以CH2Cl2/EtOH/NH3(60∶8∶1)為洗提劑經(jīng)硅凝膠色譜分離，得標(biāo)題脲，所得倍半草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 81-82℃;(FoundC，49.25;H，5.44;N，16.42.C17H22N6O2.1.7(C2H2O4).0.5(MeOH)requires C，49.08;H，5.40;N，16.43%).
實施例58N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-N-甲基氨基甲酰氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽室溫下，向?qū)嵤├?5(0.5g，1.67mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中滴加異氰酸甲酯(0.105g，1.84mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液，該溶液攪拌1小時后真空去溶劑，制得草酸鹽產(chǎn)物，其理化數(shù)據(jù)mp185-188℃;(實測值C，53.27;H，5.92;N，18.66;C18H24N6O2·C2H2O4·0.25H2O，理論值C，53.27;H，5.92;N，18.64%)。
實施例59N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-甲酯基氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽在0℃下，將三乙胺(0.60ml)和氯甲酸甲酯(0.33ml)加入實施例55(0.14g，0.45mmol)的無水CH2Cl2(7ml)溶液中，讓反應(yīng)混合物升溫至室溫后，攪拌16小時，堿化得到粗產(chǎn)品，用CH2Cl2/MeOH/NH3(80∶16∶1)作洗提劑在硅凝膠上色譜提純，從粗產(chǎn)品所得到的草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 175-181℃;(FoundC，53.28;H，5.46;N，15.45.C18H23N5O3.C2H2O4.0.1H2O requires C，53.47;H，5.65;N，15.59%).
實施例60N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-乙酯基氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽按實施例59的制備方法從實施例55胺和氯甲酸乙酯制備，所得草酸鹽理化數(shù)據(jù)
mp 169-172℃;(FoundC，54.09;H，5.91;N，14.94.C19H25N5O3.C2H2O4.0.2H2O requires C，54.23;H，5.94;N，15.06%).
實施例61N，N-二甲基-2-[5-(2-(5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑)基)乙基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽按實施例6所述方法從N，N-二甲基-2-(5-(2-(乙酯基)乙基)-1H-吲哚-3-基)乙胺和羥基硫酸胍制備，所得草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 164-167℃;(FoundC，55.07;H，5.74;N，17.81.C16H21N5O0.1.1(C2H2O4)requires C，54.87;H，5.87;N，17.58%);δ(360MHz，D2O)2.89(6H，s，2 of CH3);3.21-3.14(6H，m，3 of CH2);3.42(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);7.12(1H，dd，J＝1.6 and 8.4Hz，Ar-H);7.30(1H，s，Ar-H);7.38(1H，d，J＝1.6Hz，Ar-H);7.45(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H).
實施例62-82按通常的NaOEt/EtOH法從N，N-二甲基-2-(5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺和適合的酰胺肟制備。
實施例62N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-N-甲氨基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽所得草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 184℃(EtOH/Et2O);(FoundC，55.37;H，6.17;N，17.62.C16H21N5O.1.05(C2H2O4)requires C，55.19;H，5.91;N，17.78%);δ(360MHz，D6-DMSO)2.66(3H，d，J＝5.0Hz，NHMe);2.78(6H，s，2 of CH3);3.03(2H，m，CH2);
3.23(2H，m，CH2);4.15(2H，s，CH2);6.54(1H，q，J＝5.0Hz，NHMe);7.02(1H，d，J＝8.3Hz，Ar-H);7.24(1H，s，Ar-H);7.32(1H，d，J＝8.3Hz，Ar-H);7.51(1H，s，Ar-H);10.98(1H，s，indole NH).
實施例63N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-氨基甲酰芐基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽-水合物所得草酸鹽-水合物理化數(shù)據(jù)mp 98-101℃;(FoundC，58.95;H，5.66;N，13.78.C23H25N5O2.C2H2O4.0.9H2O requires C，58.90;H，5.69;N，13.74%);δ(360MHz，D2O)2.82(6H，s，2 of CH3);3.04(2H，t，J＝7.5Hz，CH2);3.31(2H，t，J＝7.5Hz，CH2);4.01(2H，s，CH2);4.28(2H，s，CH2);7.08(1H，dd，J＝1.4and8.4Hz，Ar-H);7.22(2H，d，J＝8.2Hz，Ar-H);7.24(1H，s，Ar-H);7.39(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.48(1H，d，J＝1.4Hz，Ar-H);7.58(2H，d，J＝8.2Hz，Ar-H).
實施例64N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽半水合物所得草酸鹽半水合物理化數(shù)據(jù)mp 98-102℃;(FoundC，60.26;H，5.72;N，13.48.C24H27N5O2.C2H2O4.0.6H2O requires C，60.24;H，5.87;N，13.51%);δ(360MHz，D2O)2.11
(3H，s，CH3);2.77(6H，s，2 of CH3);2.99(2H，t，J＝7.6Hz，CH2);3.25(2H，t，J＝7.6Hz，CH2);3.89(2H，s，CH2);4.23(2H，s，CH2);7.06(1H，dd，J＝1.5and8.4Hz，Ar-H);7.10(2H，d，J＝8.5Hz，Ar-H);7.22(2H，d，J＝8.5Hz，Ar-H);7.23(1H，s，Ar-H);7.39(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.41(1H，s，Ar-H).
實施例65N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-甲氨基磺?；S基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽所得草酸鹽理化數(shù)據(jù)mp 160-164℃;(FoundC，54.89;H，5.48;N，12.76.C23H27N5SO3.C2H2O4requires C，55.24;H，5.38;N，12.88%).
實施例66N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-氨基甲酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽-水合物所得草酸鹽-水合物理化數(shù)據(jù)mp 176-177℃;(FoundC，57.10;H，6.04;N，15.97.C23H26N6O2.C2H2O4.1.0H2O requires C，57.03;H，5.74;N，15.96%).
實施例67N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-甲磺?；被S基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽所得草酸鹽
mp 156-159℃;(FoundC，54.64;H，5.35;N，12.70;S，6.13.C23H27N5SO3.C2H2O4.0.25H2O requires C，54.78;H，5.43;N，12.78;S，5.85%).
實施例68N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-N-甲基氨基甲酰苯基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽半水合物所得草酸鹽半水合物mp 205-207℃;(FoundC，59.65;H，5.71;N，14.22.C23H25N5O2.C2H2O4.0.5H2O requires C，59.75;H，5.62;N，13.94%);δ(360MHz，D2O)2.83(6H，s，2 of CH3);2.89(3H，s，CH3);3.01(2H，t，J＝7.6Hz，CH2);3.29(2H，t，J＝7.6Hz，CH2);4.14(2H，s，CH2);6.98(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.19(1H，s，Ar-H);7.34(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.44(1H，s，Ar-H);7.60(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.68(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H).
實施例69N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-乙酰氨基甲基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，琥珀酸鹽半水合物所得琥珀酸鹽半水合物mp 165℃;(FoundC，56.94;H，6.71;N，14.57.C15H23N5O2.C4H6O40.4H2O requires C，56.62;H，6.44;N，15.01%);δ(360MHz，D2O)2.04(3H，s，CH3);2.92(6H，s，2 of CH3);3.23(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.48(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);4.41(2H，s，CH2);4.46(2H，s，CH2);7.21(1H，dd，J＝1.6and8.4Hz，Ar-H);7.35(1H，s，Ar-H);7.51(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.63(1H，s，Ar-H).
實施例70N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-甲磺?；被谆?1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽半水合物所得草酸鹽半水合物mp 148-150℃;(FoundC，47.90;H，5.52;N，14.37.C17H23N5SO3.C2H2O4.0.6H2O requires C，47.71;H，5.52;N，14.64%).
實施例71N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-氨基甲酰甲基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽所得草酸鹽mp 210℃(dec.);(FoundC，53.55;H，5.38;N，15.83.C13H21N4O2.1.2(C2H2O4)requires C，53.51;H，5.42;N，16.08%);δ(360MHz，D2O)2.90(6H，s，2 of CH3);3.21(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.47(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.80(2H，s，CH2);4.43(2H，s，CH2);7.22(1H，dd，J＝1.6and8.4Hz，Ar-H);7.34(1H，s，Ar-H);7.51(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.63(1H，d，J＝1.6Hz，Ar-H).
實施例72N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(3-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽所得草酸鹽mp 95-97℃(EtOH/Et2O)(FoundC，55.28;H，5.58;N，12.72%.C23H27N5SO3.C2H2O4requires C，55.14;H，5.55;N，12.86%);δ(360MHz，D2O)2.86(6H，s，NMe2);2.87(3H，s，MeSO2);3.13(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.39(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);4.03(2H，s，CH2);4.31(2H，s，CH2);7.07-7.14(4H，m，Ar-H);7.29-7.34(2H，m，Ar-H);7.43(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.52(1H，s，Ar-H).
實施例73N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(3-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽所得草酸鹽mp 92-96℃(EtOH/Et2O);(FoundC，61.72;H，6.02;N，13.60.C24H27N5O2.C2H2O4requires C，61.53;H，5.76;N，13.80%).
實施例74N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-氨基甲酰苯基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽所得草酸鹽mp 217-219℃;(FoundC，59.15;H，5.38;N，14.23.C22H23N5O2.1.2(C2H2O4)requires C，58.91;H，5.15;N，14.08%).
實施例75N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(3-氨基甲酰苯基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽所得草酸鹽mp 109-111℃;(FoundC，59.46;H，5.41;N，14.40.C22H23N5O2requires C，59.50;H，5.20;N，14.33%).
實施例76N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-甲磺酰氨基苯基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽所得草酸鹽mp 213-215℃;(FoundC，55.03;H，5.91;N，12.44.C22H25N5SO3.C2H2O4.0.4(Et2O)requires C，54.98;H，5.59;N，12.52%).
實施例77N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-甲氨基磺酰基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽所得草酸鹽mp 190-192℃;(FoundC，55.03;H，5.77;N，12.36.C23H27N5SO3.C2H2O4.0.5(EtOH)requires C，55.11;H，5.69;N，12.36%).
實施例78N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(3-甲氨基磺?；谆交?-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，0.3水合物所得草酸鹽mp 199-210℃;(FoundC，54.54;H，5.41;N，12.65;S，5.80.C23H27N5SO3.C2H2O4.0.3H2O requires C，54.69;H，5.43;N，12.76;S，6.01%);δ(360MHz，D2O)2.69(3H，s，CH3);2.87(6H，s，2 of CH3);3.17(2H，t，J＝7.5Hz，CH2);3.43(2H，t，J＝7.5Hz，CH2);4.42(2H，s，CH2);4.48(2H，s，CH2);7.23(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H);7.30(1H，s，Ar-H);7.49(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.53-7.57(2H，m，Ar-H);7.63(1H，s，Ar-H);7.90-7.92(2H，m，Ar-H).
實施例79N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-氨基磺?；谆交?-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，1.5水合物所得草酸鹽水合物mp 210-212℃;(FoundC，51.72;H，5.43;N，12.49.C22H25N5SO3.C2H2O4.1.5H2O requires C，51.76;H，5.34;N，12.39%).
實施例80N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-二甲基氨基磺酰甲基苯基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，0.25水合物所得草酸鹽0.25水合物mp 208-210℃;(FoundC，56.63;H，5.74;N，12.91.C24H29N5SO3.0.75(C2H2O4)0.25H2O requires C，56.76;H，5.79;N，12.98%).
實施例81N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-叔丁酯基氨基甲基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，0.25水合物所得草酸鹽0.25水合物mp 155-156℃;(FoundC，54.64;H，6.16;N，13.34.C21H29N5O3.1.25(C2H2O4).0.25H2O requires C，54.64;H，6.24;N，13.56%);δ(360MHz，D2O)1.38(9H，br s，3 of CH3);2.91(6H，s，2 of CH3);3.21(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);3.47(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);4.31(2H，br s，CH2);4.40(2H，s，CH2);7.20(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.34(1H，s，Ar-H);7.49(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.63(1H，s，Ar-H).
實施例82N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-叔丁酯基氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，0.25水合物所得草酸鹽0.25水合物mp 137-142℃;(FoundC，56.64;H，6.84;N，13.69.C22H31N5O3.C2H2O4.0.2H2O requires C，56.84;H，6.64;N，13.81%).
實施例83N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽按實施例55所述方法從實施例81產(chǎn)品制備，所得草酸鹽
mp109-110℃;m/e 300(M++1);δ(360MHz，D2O)2.92(6H，s，2 of CH3);3.24(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.50(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);4.37(2H，s，CH2);4.48(2H，s，CH2);7.23(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.36(1H，s，Ar-H);7.53(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.67(1H，s，Ar-H).
實施例84N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-甲酯基氨乙基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽按實施例59所述方法從實施例83產(chǎn)品制備，所得草酸鹽mp 132-133℃;(FoundC，53.50;H，5.62;N，15.46.C18H23N5O3.C2H2O4requires C，53.67;H，5.63;N，15.65%);δ(360MHz，D2O)2.90(6H，s，2 of CH3);3.21(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);3.46(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);3.66(3H，s，CH3);4.29(2H，s，CH2);4.40(2H，s，CH2);7.19(1H，dd，J＝1.3and8.4Hz，Ar-H);7.34(1H，s，Ar-H);7.50(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.62(1H，s，Ar-H).
實施例85N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-N，N-二甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺琥珀酸鹽半水合物按實施例2所述的N-二甲基化方法從實施例83產(chǎn)品制備，所得琥珀酸鹽半水合物mp 135-137℃;(FoundC，57.83;H，7.19;N，15.16.C18H25N5O.1.1(C4H6O4)0.5H2O requires C，57.69;H，7.05;N，15.02%);δ(360MHz，D2O)2.86(6H，s，2 of CH3);2.94(6H，s，2 of CH3);3.26(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);3.51(2H，t，J＝7.4Hz，CH2);4.38(2H，s，CH2);4.51(2H，s，CH2);7.25(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.38(1H，s，Ar-H);7.54(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.70(1H，s，Ar-H).
實施例86N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-甲磺酰氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽按實施例55和56的制備方法從實施例82產(chǎn)品制備，所得草酸鹽mp 163-164℃(isopropyl alcohol/ether);(FoundC，49.72;H，5.74;N，14.37.C18H25N5SO3.C2H2O4requires C，49.89;H，5.65;N，14.54%)δ(360MHz，D2O)2.90(6H，s，2 of CH3);2.92(3H，s，CH3);2.96(2H，t，J＝6.4Hz，CH2);3.21(2H，t，J＝6.4Hz，CH2);3.44-3.49(4H，m，2 of CH2);4.40(2H，s，CH2);7.21(1H，dd，J＝1.4and8.5Hz，Ar-H);7.34(1H，s，Ar-H);7.50(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H);7.62(1H，s，Ar-H).
實施例87N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-乙酯基氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽按實施例55和60的制備方法從實施例82產(chǎn)品制備，所得草酸鹽mp 120-124℃;(FoundC，54.90;H，6.29;N，14.62.C20H27N5O3.C2H2O4.0.2H2O requires C，55.15;H，6.19;N，14.62%).
實施例88N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-苯基羧氨基甲基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺琥珀酸鹽一水合物
-20℃下，將苯甲酰氯(0.14ml)加入實施例83(0.35g，1.2mmol)的THF(10ml)和吡啶(0.1ml)溶液中，使混合液升溫至室溫，攪拌16小時后除去溶劑，以CH2Cl2/EtOH/NH3(60∶8∶1)為洗提劑經(jīng)硅凝膠色譜分離，所得琥珀酸鹽mp 72-74℃;(FoundC，60.70;H，6.14;N，13.76.C23H25N5O2.0.8(C4H6O4).1.05H2O requires C，60.77;H，6.22;N，13.52%).
實施例89N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-苯基羰氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽按實施例55和88的制備方法從實施例82產(chǎn)品制備，所得草酸鹽mp 157-164℃;(FoundC，61.56;H，6.06;N，13.59.C24H27N5O2.C2H2O4requires C，61.53;H，5.76;N，13.80%).
實施例90N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-n-苯基氨基甲酰氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽0.3水合物在0℃下，將異氰酸苯酯(56.0μl，0.5mmol)滴加入攪拌的N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(0.15g，0.47mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，使溶液升溫至室溫并攪拌1小時后真空去溶劑，以CH2Cl2/MeOH/NH3(40∶8∶1)為洗提劑用硅凝膠色譜提純，所得草酸鹽mp 155-162℃;(FoundC，59.10;H，5.77;N，15.67.C24H28N6O2.C2H2O4.0.3H2O requires C，59.15;H，5.84;N，15.92%).
實施例91N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(2-N-叔丁基氨基甲酰氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，半水合物按實施例55和90的制備方法，由實施例82產(chǎn)物，用異氰酸叔丁酯制備。所得草酸鹽半水合物mp 135-140℃;(FoundC，56.21;H，6.99;N，16.27.C22H32N6O2.C2H2O4.0.5H2O requires C，56.35;H，6.90;N，16.43%).
實施例92N-甲基-2-[5-(5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺半琥珀酸鹽，半水合物1.N-芐基-2-[5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺將新蒸出的苯甲醛(1.21g，11.37mmol)加到2-[5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺(2.8g，11.37mmol)的EtOH(45ml)溶液中，所得溶液在室溫下攪拌22小時，室溫下分批加入NaBH(0.434g，11.48mmol)，10分鐘加完?；旌弦涸贁嚢?.5小時后真空除去溶劑。殘留物用水(20ml)溶解，用1N HCl(30ml)酸化。然后再用2N NaOH堿化，用EtOAc(4×70ml)萃取。合并的有機相用鹽水(50ml)洗滌，干燥、濃縮。以CH2Cl2/EtOH(90∶10)為洗提劑硅凝膠色譜分離得標(biāo)題產(chǎn)物(2.78g，73%)。
δ(360MHz，CDCl3)1.25(3H，t，J＝7.1Hz，CH3);2.98(4H，s，2 of CH2);3.68(2H，s，CH2);3.81(2H，s，CH2);4.14(2H，q，J＝7.1Hz，CH2);6.98(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H);7.11(1H，dd，J＝1.6and8.3Hz，Ar-H);7.20-7.32(6H，m，Ar-H);7.49(1H，d，J＝0.7Hz，Ar-H);7.99(1H，br s，indole N-H).
2.N-甲基-N-芐基-2-[5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺。
向攪拌的前述胺(2.7g，8.02mmol)的無水DMF(80ml)溶液中依次加入K2CO3(2.06g，14.92mmol)和硫酸二甲酯(0.82ml，8.67mmol)。混合物在室溫下攪拌4小時后加入HO(150ml)，用EtOAc(2×125ml)萃取。合并的有機相溶液用鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。殘留物以CH2Cl2/EtOH(90∶10)為洗提劑用硅凝膠閃色譜提純，得無色油狀產(chǎn)物(1.7g，61%)δ(250MHz，CDCl3)1.25(3H，t，J＝7.1Hz，CH3);2.33(3H，s，CH3);2.71-2.78(2H，m，CH2);2.93-3.00(2H，m，CH2);3.60(2H，s，CH2);3.68(2H，s，CH2);4.15(2H，q，J＝7.1Hz，CH2);6.99(1H，br s，Ar-H);7.11(1H，dd，J＝1.7and8.4Hz，Ar-H);7.23-7.36(6H，m，Ar-H);7.41(1H，s，Ar-H);7.93(1H，br s，indole N-H).
3.N-甲基-2-[5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺以10% Pd/C(1g)為催化劑在1個大氣壓下將前述芐胺(.16g)的乙醇(140ml)溶液氫化1小時，濾去催化劑，以EtOH(2×50ml)洗滌，真空除去溶劑得到標(biāo)題N-甲胺(1.12g)δ(250MHz，CDCl3)1.25(3H，t，J＝7.1Hz，CH3);2.44(3H，s，CH3);2.86-2.99(4H，m，2 of CH2);3.70(2H，s，CH2);4.15(2H，q，J＝7.1Hz，CH2);7.02(1H，d，J＝2.0Hz，Ar-H);7.12(1H，dd，J＝1.6and8.4Hz，Ar-H);7.30(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.52(1H，s，Ar-H);8.08(1H，br s，indole N-H).
4.N-甲基-2-[5-(5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺半琥珀酸鹽，半水合物按實施例6所述方法從N-甲基-2-[5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺和羥基硫酸胍制備，所得半琥珀酸鹽半水合物mp 75-79℃(EtOH/Et2O);(FoundC，55.64;H，6.62;N，19.27%.C14H17N5O.0.65(C4H6O4).0.13(C2H6O).0.6H2O requires C，55.50;H，6.32;N，19.19%);δ(360MHz，D6-DMSO)2.47(3H，s，CH3);2.87-3.00(4H，m，2 of CH2);4.13(2H，s，CH2);6.13(2H，br s，NH2);7.01(1H，dd，J＝1.5and8.3Hz，Ar-H);7.19(1H，d，J＝1.8Hz，Ar-H);7.31(1H，d，J＝8.3Hz，Ar-H);7.48(1H，s，Ar-H);10.89(1H，br s，indole N-H).
實施例93N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-叔丁酯基)哌嗪-1，4-基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽按常規(guī)方法從4-叔丁酯基-哌嗪酰胺肟和N，N-二甲基-2-(5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺制備，所得草酸鹽mp 179-180℃;(FoundC，56.48;H，6.56;N，14.87.C24H34N6O3.1.2(C2H2O4)requires C，56.36;H，6.52;N，14.94%);δ(360MHz，D2O)1.44(9H，s，3 of CH3);2.89(6H，s，2 of CH3);3.20(2H，t，J＝7.3Hz，CH2);3.30-3.33(4H，m，2 of CH2);3.43-3.48(6H，m，3 of CH2);4.25(2H，s，CH2);7.18(1H，d，J＝8.3Hz，Ar-H);7.33(1H，s，Ar-H);7.49(1H，d，J＝8.3Hz，Ar-H);7.60(1H，s，Ar-H).
實施例94N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-甲磺?；?哌嗪-1，4-基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽按實施例55和56所述方法從實施例93產(chǎn)物制備，所得草酸鹽mp 191-192℃;(FoundC，50.56;H，5.70;N，15.78.C20H28N6SO3.C2H2O4requires C，50.56;H，5.79;N，16.08%);δ(360MHz，D2O)2.89(6H，s，2 of CH3);2.96(3H，s，CH3);3.17-3.25(6H，m，3 of CH2);3.40-3.49(6H，m，3 of CH2);4.24(2H，s，CH2);7.16(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.33(1H，s，Ar-H);7.48(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.60(1H，s，Ar-H).
實施例95N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-甲酯基)哌嗪-1，4-基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，0.2水合物按實施例55和59所述方法從實施例93產(chǎn)物制備，所得草酸鹽mp 204-205℃;(FoundC，54.41;H，5.81;N，16.51.C21H28N6O3.C2H2O4.0.2H2O requires C，54.58;H，6.05;N，16.60%).
實施例96N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-N-甲基氨基甲?；?哌嗪-1，4-基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，0.4水合物按實施例55和58所述方法從實施例93產(chǎn)物制備，所得草酸鹽0.4水合物
mp 193-194℃;(FoundC，54.27;H，6.24;N，19.22.C21H29N7O2.0.4H2O requires C，54.30;H，6.30;N，19.13%).
實施例97N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-乙?；?哌嗪-1，4-基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，0.3水合物按實施例55所述方法，將實施例93產(chǎn)物衍生出的中間產(chǎn)物Ac2O進行N-乙?；频脴?biāo)題化合物，所得草酸鹽mp 196-197℃;(FoundC，56.07;H，6.05;N，16.91.C21H28N6O2.C2H2O4.0.3H2O requires C，56.16;H，6.27;N，17.08%).
實施例98N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-甲磺酰氨甲基)苯基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，半水合物所得草酸鹽半水合物mp 196-198℃;(FoundC，54.16;H，5.65;N，12.51.C23H27N5SO3.C2H2O4.0.5H2O requires C，54.34;H，5.47;N，12.67%).
實施例99N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-苯磺酰氨甲基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺倍半草酸鹽，所得倍半草酸鹽mp 88-90℃;(FoundC，52.16;H，5.15;N，12.26.C22H25N5SO3.1.5(C2H2O4)requires C，52.26;H，4.91;N，12.19%).
實施例100N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-N-芐氨基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，0.25水合物按常規(guī)的NaOEt/EtOH方法從N-芐氨基酰胺肟和N，N-二甲基-2-(5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺制備，所得草酸鹽mp 168-169℃;(FoundC，61.20;H，5.89;N，14.93.C22H25N5O.C2H2O4.0.25H2O requires C，61.33;H，5.89;N，14.90%).
實施例101N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-吡啶-3-基甲基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺二鹽酸化物，一水合物按常規(guī)方法從吡啶-3-基甲基酰胺肟和N，N-二甲-2-(5-乙酯基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺制備，所得二鹽酸化物-水合物mp 150-152℃;(FoundC，56.02;H，6.01;N，15.01.C23H23N5O.2HCl.1H2O.0.1(iPA)requires C，55.81;H，6.11;N，15.28%).
實施例102N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(6-甲氧基)吡啶-3-基甲基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽，0.25水合物所得草酸鹽0.25水合物mp 146-148℃;(FoundC，59.24;H，5.70;N，14.19.C22H25N5O2.C2H2O4.0.25H2O requires C，59.31;H，5.70;N，14.41%).
實施例1032-[5-(5-(3-(4-乙酰胺基芐基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽所得草酸鹽mp 140℃;(FoundC，59.68;H，5.68;N，13.81.C22H23N5O2.C2H2O4.0.6(C2H5OH)requires C，59.65;H，5.75;N，13.85%).
實施例1042-[5-(5-(3-(4-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽所得草酸鹽mp 110-112℃;(FoundC，52.48;H，5.07;N，12.77;S，6.14.C21H23N5SO3.1.25(C2H2O4).0.3(C2H5OH)requires C，52.46;H，5.01;N，12.65;S，5.79%).
實施例105和106是通過2-[5-(2-乙酯基)乙基)-1H-吲哚-3-基]乙胺與適當(dāng)?shù)孽０冯糠磻?yīng)得到的。
實施例1052-[5-(2-(5-(3-(4-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑)基)乙基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽所得草酸鹽 mp121-127℃;(FoundC，59.09;H，5.56;N，13.54.C23H25N5O2.1.3(C2H2O4)requires C，59.07;H，5.34;N，13.45%).
實施例1062-[5-(2-(5-(3-(4-甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑)基)乙基)-1H-吲哚-3-基]乙胺倍半草酸鹽所得草酸鹽mp 136-138℃;(FoundC，58.70;H，4.85;N，11.00.C22H24N4O2.1.5(C2H2O4)requires C，58.94;H，4.95;N，11.00%).
實施例107N，N-二甲基-2-[5-(2-(5-甲基-1，3-噁唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺倍半草酸鹽1.2-[5-羧基-1H-吲哚-3-基]N，N-二甲基乙胺將2-[5-乙酯基-1H-吲哚-3-基]N，N-二甲基乙胺(1.4g，5.4mmol)和氫氧化鋰(0.45g，10.8mmol)的乙醇(40ml)溶液在60℃下加熱8小時，然后室溫下攪拌過夜，真空除去乙醇，粗產(chǎn)物用色譜提純(洗提劑為20∶15∶5∶1，乙醚∶乙醇∶水∶氨)，用乙醚沉淀后，將酸(0.94g，75%)白色固體分離出來。
δ(360MHz，D6-DMSO)2.86(6H，s)，3.09(2H，t，J＝7Hz)，3.33(2H，t，J＝7Hz)，7.22(1H，s)，7.46(1H，d，J＝9Hz)，7.78(1H，dd，J＝9and2Hz)，8.12(1H，s).
2.2-[5-丙炔基羧酰胺基-1H-吲哚-3-基]N，N-二甲基乙胺在0℃下，2-[5-羧基-1H-吲哚-3-基]N，N-二甲基乙胺(0.2g，0.86mmol)，1-羥基苯三唑(0.14g，1.0mmol)，N-甲基嗎啉(0.2ml，1.7mmol)和炔丙胺(71μl，1.0mmol)的二氯甲烷∶二甲基甲酰胺(1∶1)(25ml)溶液中分批加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸化物。溶液攪拌18小時后水洗(1×50ml)，將有機層分離，水層用更多的二氯甲烷(4×20ml)洗滌。有機層合并，真空蒸發(fā)。殘留物粗品經(jīng)色譜分離(洗提劑為40∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶氨)得到標(biāo)題化合物(88mg，38%)。水相蒸發(fā)后經(jīng)色譜分離后(洗提劑為40∶8∶1的二氯甲烷∶乙醇∶氨)，得到所期望的含少量碳化二亞胺脲雜質(zhì)的炔(100mg，48%)。
δ(360MHz，CDCl3)2.33(7H，m)，2.65(2H，t，J＝7Hz)，2.92(2H，t，J＝7Hz)，4.32(2H，dd，J＝7and1Hz)，6.50(1H，brt)，7.02(1H，s)，7.24(1H，d，J＝9Hz)，7.54(1H，dd，J＝9and1Hz)，8.09(1H，s)，8.79(1H，brs).
3.N，N-二甲基-2-[5-(2-(5-甲基-1，3-噁唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺倍半草酸鹽將2-[5-丙炔基羧酰氨基-1H-吲哚-3-基]N，N-二甲基乙胺(88mg，0.33mmol)和醋酸汞(7mg，0.02mmol)的乙酸(4ml)溶液回流3小時，然后將溶液冷卻至環(huán)境溫度，真空蒸發(fā)，向殘留物中加飽和碳酸鉀溶液(10ml)，混合物用二氯甲烷(5×20ml)萃取，有機層合并，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，殘留物經(jīng)色譜分離(洗提劑為60∶8∶1，二氯甲烷∶乙醇∶氨)得淺黃色油狀噁唑(50mg，57%)，所得倍半草酸鹽mp 164-166℃.(FoundC，55.86;H，5.52;N，10.07，C16H19N3O.1.6(C2H2O4)requires C，55.78，H，5.41，N，10.16%);δ(360MHz，D2O)2.49(3H，s)，2.93(6H，s)，3.25(2H，t，J＝7Hz)，3.51(2H，t，J＝7Hz)，7.30(1H，s)，7.43(1H，s)，7.61(1H，d，J＝9Hz)，7.72(1H，dd，J＝9and1Hz)，8.20(1H，d，J＝1Hz).m/z(EI)，269(M+)，225，211，181，168，155，129，115，81，69.
實施例108N，N-二甲基-2-[5-(2-(5-甲基-1，3-噁唑)基)乙基)-1H-吲哚-3-基]乙胺酒石酸鹽按上一實施例的三步法由2-[5-(2-乙酯基)乙基)-1H-吲哚-3-基]N，N-二乙基乙胺制備mp 55-60℃.FormulaC18H23N3O.(C4H6O6).0.6H2O.AnalysisCalcC，57.66;H，6.64;N，9.17.FoundC，57.94;H，7.22;N，8.82δ(360MHz，D2O)δ2.06(3H，s)，2.92(6H，s)，3.15(6H，m)，3.44(2H，t，J＝7Hz)，4.39(2H，s)，6.62(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝8and2Hz)，7.30(1H，s)，7.38(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8Hz).
實施例1094-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]N-甲基哌啶草酸鹽將吲哚-5-羰酸(1.0g，6.2mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(1.4ml，11.2mmol)和氫氧化鉀(2M溶液，30ml)的混合溶液加熱回流5小時，室溫下攪拌過夜，然后，真空蒸發(fā)去溶劑，殘留物經(jīng)色譜分離(洗提劑為20∶15∶5∶1，乙醚∶乙醇∶水∶氨)得到4-[5-羧基-1H-吲哚-3-基]N-甲基哌啶-3-烯(1.0g，63%)。
在氮氣氛中，于0℃下向攪拌著的甲醇∶乙醇(2∶1，200ml)溶液中滴加亞硫酰氯(1.1ml，15mmol)，在0℃下分批加入酸(1.0g，3.9mmol)，使溶液升溫至室溫，攪拌過夜，溶液加熱回流2小時，然后讓其冷卻至環(huán)境溫度。真空蒸發(fā)混合物得相應(yīng)甲酯∶乙酯(2∶1)的鹽酸鹽(0.97g，80%)。
在Pd/C(600mg)的存在下，將4-[5-羧基-1H-吲哚-3-基]N-甲基哌啶-3-烯鹽酸化物(0.5g，1.6mmol)的甲酯∶乙酯(2∶1)的乙醇(50ml)溶液在30p.s.i.氫化四小時后濾去催化劑，真空蒸發(fā)去乙醇。殘留物粗品經(jīng)色譜提純(以80∶8∶1，二氯甲烷∶乙醇∶氨為洗提劑)得到粘性油狀的4-[5-羰基-吲哚-3-基]N-甲基哌啶的甲酯∶乙酯(2∶1)(255mg，58%)。
將鈉金屬(0.19g，8.5mmol)加入處于攪拌下的羥基硫酸胍(0.57g，2.1mmol)乙醇(10ml)懸浮液中，30分鐘后加入上述酯(255mg，0.91mmol)的乙醇(5ml)溶液，混合物加熱回流72小時，然后將混合物冷卻至環(huán)境溫度，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)色譜提純(以40∶8∶1，二氯甲烷∶乙醇∶氨為洗提劑)得期望的粘性油產(chǎn)品4-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]N-甲基哌啶(12mg，4.5%)，含有產(chǎn)品與原料的柱餾分合并后，蒸發(fā)并經(jīng)制備薄層色譜分離(以40∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶氨為洗提劑)得期望的粘性油狀氨基噁二唑(10mg，3.5%)。
mp 186-188℃FormulaC16H19N5O.1.2(CO2H)2.0.8H2O.AnalysisFoundC，52.39;H，5.55;N，17.09 Calc.C，52.64;H，5.52;N，16.68;δ(360MHz，D2O)δ1.87(2H，m)，2.22(2H，m)，2.94(4H，m)，3.13(2H，m)，3.63(2H，m)，7.18(1H，s)，7.38(1H，d，J＝9Hz)，7.53(1H，dd，J＝9and1Hz)，7.94(1H，d，J＝1Hz).m/z(FAB)298(M+1)，185，93，75.
實施例1104-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]N-甲基哌啶草酸鹽第一步4-[5-甲酯基甲基-1H-吲哚-3-基]N-甲基哌啶將1-甲基-4(甲?；谆?哌啶(2.3g，16mmol)和4-(乙酯基甲基)苯肼鹽酸化物(3.7g，16mmol)的甲醇∶水(20∶1)(25ml)溶液在室溫下攪拌1小時。然后加入聚磷酸(7g)，在氮氣氛下加熱回流5小時，溶液冷卻至環(huán)境溫度后用飽和碳酸氫鈉溶液堿化至pH值為9。用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并有機相，干燥(MgSO)，蒸發(fā)后得棕色殘留物。將其進行色譜分離(洗提劑為50∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶氨)得黃色固體4-[5-甲酯基甲基-1H-吲哚-3-基]N-甲基哌啶(1.8g，39%)。
mp 105-107℃.δ(360MHz，CDCl3)δ1.85(2H，m)，2.16(4H，m)，2.36(3H，s)，2.81(1H，m)，3.00(2H，m)，3.70(3H，s)，3.73(2H，s)，6.97(1H，d，J＝2Hz)，7.10(1H，dd，J＝8and Hz)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，s)，7.97(1H，brs).
第2步4-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]N-甲基哌啶草酸鹽將鈉(0.4g，17mmol)在氮氣氛下溶于乙醇(30ml)中并攪拌，加入羥基硫酸胍(1.53g，5.8mmol)，室溫下攪拌20分鐘后，分批加酯(0.5g，1.7mmol)，加熱5回流1.5小時，溶液冷卻至室溫，過濾，濾液真空蒸發(fā)，殘留物以50∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶氨為洗提劑經(jīng)柱分離得標(biāo)題氨基噁二唑(313mg，60%)，所得草酸鹽mp 116-120℃.FormulaC17H21N5O.1.2(CO2H)2.0.2H2O.0.34(C4H10O).AnalysisCalcC，55.76;H，6.12;N，15.63.FoundC，55.63;H，6.31;N，15.86.δ(360MHz，D6-DMSO)δ1.95(2H，m)，2.10(2H，m)，2.76(3H，s)，3.05(3H，m)，3.42(2H，m)，4.13(2H，s)，6.13(2H，s)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.54(1H，s)，10.90(1H，s).m/z(EI)311(M+)，271，156，97，70.
實施例1114-[5-(3-(4-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]N-甲基哌啶草酸鹽mp 122-124℃;δ(360MHz，D6-DMSO)1.91(2H，m)，2.08(2H，m)，2.76(3H，s)，3.01(6H，m)，3.42(2H，m)，3.99(2H，s)，4.32(2H，s)，7.02(1H，dd，J＝8and2Hz)，7.14(3H，m)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，s)，10.92(1H，s).
實施例1124-[5-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]N-甲基哌啶草酸鹽，mp 94-96℃.δ(360MHz，D6-DMSO)δ1.92(2H，m)，2.10(2H，m)，2.80(3H，s)，3.05(3H，m)，3.45(2H，m)，4.11(2H，s)，4.32(2H，s)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，s)，7.31(1H，d，J＝9Hz)，7.35(1H，m)，7.56(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，8.46(1H，m)，8.52(1H，s)，10.93(1H，s).
實施例113N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-吡啶基-4-基甲基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，一水合物所得草酸鹽一水合物 mp＜50℃(hygroscopic);(FoundC，58.52;H，5.71;N，14.60.C21H23N5O.1.05(C2H2O4).1H2O requires C，58.53;H，5.76;N，14.78%).
實施例114N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-叔丁酯基)乙撐-1，4-氨基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽所得草酸鹽mp 120-122℃;(FoundC，55.42;H，6.59;N，15.91.C22H32N6O3.C2H2O4requires C，55.59;H，6.61;N，16.21%).
實施例1152-[5-(5-(3-(羧氨基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸氫鹽第1步2-[5-(5-(3-乙酯基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]-N-(叔丁酯基)乙胺向放有4A分子篩(3g)的2-[5-羧甲基-1H-吲哚-3-基]-N-(叔丁酯基)乙胺(3g，9.4mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入三乙胺(2.62ml，18.8mmol)。溶液在氮氣氛和室溫下攪拌1小時，然后冷卻至-10℃，加氯甲酸異丁酯(2.45ml，18.8mmol)。在-10℃下攪拌15分鐘后，加入(乙酯基)甲酰胺肟(1.87g，14，2mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，使反應(yīng)混合物升溫至室溫攪拌2.5小時，懸浮液經(jīng)Hyflo過濾，濾液于真空蒸發(fā)，得黃色固體，將其溶于1，4-二烷(25ml)中，在4A分子篩(3g)的存在和氮氣氛下加熱回流2天，經(jīng)Hyflo過濾后，真空蒸發(fā)濾液并用硅凝膠色譜分離(梯度洗脫，洗脫劑成分先是3∶1石油醚∶乙酸乙酯，后是1∶1石油醚∶乙酸乙酯)，得期望之黃色膠狀二唑酯。
δ(360MHz，CDCl3)1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43(9H，s)，2.92(2H，t，J＝6.8Hz)，3.44(2H，m)，4.40(2H，s)，4.48(2H，q，J＝7.1Hz)，7.04(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，s)，8.13(1H，s).m/z(EI)，414(M+)，358，297，212，143，115，91.
第2步，2-[5-(5-(3-羧氨基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺將二唑酯(0.19g，0.46mmol)的乙醇(30ml)溶液冷卻至0℃(冰水浴)，通入氨氣鼓泡15分鐘，真空蒸發(fā)溶劑得黃色膠狀2-[5-(5-(3-(羧氨基)-1，2，4-噁二唑)基甲基-1H-吲哚-3-基]-N-(叔丁酯基)乙胺(0.17g)。將粗品在氮氣氛下溶于無水二氯甲烷(20ml)中，冷卻至0℃，加入三氟乙酸(1ml，13.0mmol)，使溶液升溫至室溫，在氮氣氛下攪拌3小時，真空除去溶劑，殘留物加入甲苯(2×5ml)得淺橙色膠狀共沸混合物，將其進行硅凝膠色譜分離(以20∶15∶5∶1，乙醚∶乙醇∶水∶氨洗脫)。得期望之beige膠狀噁二唑酰胺(95mg，72%)。
所得草酸鹽m.p.184-186℃.FormulaC14H15N5O2.0.8(CO2H)2.0.2(CH3OH).AnalysisCalcC，52.17;H，4.82;N，19.25.FoundC，51.99;H，5.09;N，19.25.δ(360MHz，D6-DMSO)2.90(2H，t，J＝6.8Hz)，2.99(2H，t，J＝6.8Hz)，4.44(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝1.4，8.3Hz)，7.23(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，s)，8.04(1H，br s)，8.24(1H，br s)，10.96(1H，br s).m/z(FAB)286(M+1).
實施例116-118是按實施例115第2步的方法用適當(dāng)?shù)陌分苽涞摹?br> 實施例1162-[5-(5-(3-(N-甲基羧酰胺基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸氫鹽m.p.113-115℃;FormulaC15H17N5O2(CO2H)2.0.5(H2O).0.15(Et2O).AnalysisCalcC，51.62;H，5.29;N，17.10.FoundC，51.58;H，5.15;N，17.07.δ(360MHz，D6-DMSO)2.76(3H，d，J＝4.7Hz)，2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，3.06(2H，t，J＝7.1Hz)，4.45(2H，s)，7.07(1H，dd，J＝1.4，8.3Hz)，7.25(1H，s)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，s)，8.85(1H，br d，J＝4.5Hz)，11.01(1H，br s).m/z(FAB)300(M+1).
實施例1172-[5-(5-(3-(N-吡咯烷基羧酰胺基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸氫鹽m.p.182-185℃.δ(360MHz，D6-DMSO)1.86(4H，m)，2.95(2H，t，J＝7.4Hz)，3.05(2H，t，J＝7.4Hz)，3.47(2H，t，J＝6.9Hz)，3.54(2H，t，J＝6.9Hz)，4.45(2H，s)，7.08(1H，d，J＝7.0Hz)，7.25(1H，s)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53(1H，s)，11.0(1H，br s).
實施例1182-[5-(5-(3-(N-氮雜環(huán)丁烷基羧酰胺基)-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸氫鹽m.p.114-117℃;δ(360MHz，D6-DMSO)2.28(2H，quin，J＝7.8Hz)，2.95(2H，t，J＝7.1Hz)，3.05(2H，t，J＝7.1Hz)，4.06(2H，t，J＝7.8Hz)，4.40(2H，t，J＝7.8Hz)，4.44(2H，s)，7.07(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，7.25(1H，s)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，s)，11.00(1H，br s).
實施例119N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-苯磺?；?哌嗪-1，4-基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，0.3水合物按實施例55和56所述方法從實施例93產(chǎn)物制備，所得草酸鹽mp 210-211℃;(FoundC，54.15;H，5.26;N，13.81.C25H30N6SO3.1.2(C2H2O4).0.3H2O requires C，54.12;H，5.47;N，13.82%).
實施例120N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-吡咯烷氧基羰基氨基)乙基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，半水合物按實施例55和57的制備方法由實施例82產(chǎn)物用吡咯烷制備，所得草酸鹽半水合物mp 132-135℃;(FoundC，56.63;H，6.23;N，16.38.C22H30N6O.C2H2O4.0.5H2O requires C，56.57;H，6.53;N，16.49%).
實施例121N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-(4-甲磺?；?乙撐-1，4-二氨基-1，2，4-噁二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽，半水合物所得草酸鹽半水合物mp 178-181℃;(FoundC，47.43;H，5.49;N，16.82.C18H26N6SO3.C2H2O4.0.5H2O requires C，47.52;H，5.78;N，16.62%).
實施例122N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-氨基-1，2，4-噻二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺1.N，N-二甲基-2-[5-(4-甲氧基芐基)氧羰基甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺向處于冷卻(-70℃)和攪拌中的4-甲氧基芐醇(6.3g，45.6mmol)的無水THF(50ml)溶液滴加正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，20ml)0.2小時加完，在-70℃下過5分鐘后，滴加N，N-二甲基-2-(5-甲酯基甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺(2.5g，9.6mmol)的THF(20ml)溶液，5分鐘加完。使所得溶液升溫至室溫攪拌1小時，真空除去溶劑，殘留物溶解在無水甲苯(100ml)中，再次濃縮，殘留物加水(50ml)以Et O(2×150ml)萃取，合并有機相溶液，用鹽水(50ml)洗滌一次，干燥(Na2SO4)并濃縮，殘留油狀物經(jīng)閃色譜分離(CH2Cl2/Me OH/NH3，90∶10∶1，硅凝膠)得標(biāo)題化合物(3.1g，89%)。δ(360MHz，CDCl3)2.33(6H，s，NMe2);2.59-2.65(2H，m，CH2);2.87-2.94(2H，m，CH2);3.74(2H，s，Ar-CH2);3.80(3H，s，OMe);5.07(2H，s，Ar-CH2-O);6.83-6.88(2H，m，Ar-H);6.99(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H);7.10(1H，dd，J＝1.7and8.4Hz，Ar-H);7.23-7.29(3H，m，Ar-H);7.48(1H，s，Ar-H);8.04(1H，brs，indole-NH).
2.N，N-二甲基-2-[5-(4-甲氧基芐基)氧羰基甲基-1-叔丁酯基-吲哚-3-基]乙胺向上述酯(3.4g，9.27mmol)的無水CH3CN(25ml)溶液中依次加入碳酸氫二叔丁酯(2.63g，12.06mmol)和4-DAMP(0.11g)，室溫下攪拌1小時，真空去溶劑，以閃色譜提純殘留物(硅凝膠，CH2Cl2/MeOH，95∶5)得標(biāo)題化合物(3.33G，77%)。δ(360MHz，CDCl3)1.66(9H，s，3 of CH3);2.32(6H，s，N(Me)2);2.58-2.65(2H，m，CH2);2.80-2.88(2H，m，CH2);3.74(2H，s，Ar-CH2-CO);3.80(3H，s，OMe);5.07(2H，s，Ar-CH2-O);6.84-6.89(2H，m，Ar-H);7.18-7.28(3H，m，Ar-H);7.38(1H，s，Ar-H);7.41(1H，d，J＝1.2Hz，Ar-H);8.03(1H，br d，J＝8.1Hz，Ar-H).
3.N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-氨基-1，2，4-噻二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺向上述酯(0.3g，0.64mmol)的無水DMF(4ml)溶液中加入NaH(60%的油分散體64mg)，混合物在室溫下攪拌15分鐘后加入3-氨基-5-氯-1，2，4-噻二唑(0.17g，1.27mmol)的無水DMF(1ml)溶液，1小時后加水(50ml)，產(chǎn)物以CH2Cl2(2×70ml)萃取，除去溶劑后得到的殘留物以CH2Cl2/MeOH(10%)為洗提劑經(jīng)硅凝膠色譜分離得白色泡沫體64mg(17%)。
δ(250MHz，CDCl3)1.65(9H，s，3 of CH3);2.32(6H，s，N(Me)2);2.57-2.64(2H，m，CH2);2.78-2.84(2H，m，CH2);3.78(3H，s，OMe);4.83(2H，s，NH2);5.08(1H，d，J＝11.9Hz，Ar-CH2-O);5.19(1H，d，J＝11.9Hz，Ar-CH2-O);5.35(1H，s，Ar-CH-CO);6.79-6.84(2H，m，Ar-H);7.16-7.21(2H，m，Ar-H);7.28(1H，dd，J＝1.9and8.7Hz，Ar-H);7.41(1H，s，Ar-H);7.50(1H，d，J＝1.7Hz，Ar-H);8.06(1H，d，J＝8.3Hz，Ar-H).
將上述產(chǎn)物(5mg)的CH2Cl2(0.8ml)＜H2O(30μl)和TFA(130μl)溶液在室溫下攪拌1小時，真空去溶劑，剩余殘留物溶解于無水甲苯(1.5ml)和MeOH(0.3ml)中，再次濃縮，殘留物溶解于MeOH中，回流0.5分鐘，真空去溶劑，殘留物用制備厚層色譜提純(硅凝膠，CH2Cl2/Me OH/NH3;80∶20∶1.5)得N，N-二甲基-2-[5-(5-(3-氨基-1，2，4-噻二唑)基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(1mg)。
δ(250MHz，CDCl3)2.50(6H，s，N(Me)2);2.80-2.88(2H，m，CH2);3.05-3.10(2H，m，CH2);4.36(2H，s，CH2);4.88(2H，br s，NH2);7.09(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H);7.13(1H，dd，J＝1.7and8.4Hz，Ar-H);7.34(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H);7.55(1H，s，Ar-H);8.08(1H，br s，indole-NH).
實施例123片劑的制備分別含有1.0，2.0，25.0，26.0，50.0和100.0mg下列化合物的藥片N，N-二甲基-2-[5-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑)基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺半琥珀酸鹽水合物2-[5-(3-(5-芐基-1，2，4-噁二唑)基]-1H-吲哚-3-基]乙胺馬來酸氫鹽N，N-二甲基-2-[5-(2-(5-甲基-1，3-噁唑)基)-1H-吲哚-3-基]乙胺倍半草酸鹽4-[5-(3-(4-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]N-甲基哌啶草酸鹽含1-25mg活性化合物劑量的片劑含量(mg)活性化合物 1.0 2.0 25.0微晶纖維素 49.25 48.75 37.25改性食用玉米淀粉 49.25 48.75 37.25硬脂酸鎂 0.50 0.50 0.50
含26-100mg活性化合物劑量的片劑活性化合物 26.0 50.0 100.0微晶纖維素 52.0 100.0 200.0改性食用玉米淀粉 2.21 4.25 8.5硬脂酸鎂 0.39 0.75 1.5所有活性化合物，纖維素和部分玉米淀粉相混合，制成含10%玉米淀粉的粒狀物，將其過篩，干燥并與剩下的玉米淀粉以及硬脂酸鎂相混合。所得粒劑壓成每片含1.0mg，2.0mg，25.0mg，26.0mg，50.0mg和100mg活性成分的片劑。
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ化合物或其鹽或其前體藥物的方法，式(Ⅰ)如下
其中虛線圓表示五元環(huán)上任意位置的兩個不相鄰雙鍵；W，X，Y和Z分別獨立地代表氧，硫，氮或碳，但W，X，Y和Z之一必須代表氧或硫，且W，X，Y和Z中至少有一個代表碳；A代表氫，烴基，囟素，氰基，三氟甲基，硝基，-ORx，-OCORx，-ONRxRy，-SRx，-NRxRy，-NRxORy，-NRxNRxRy，-NRxCORy，-NRxCO2Ry，-NRxSO2Ry，-NRzCVNRxRy，-CORx，-CO2Rx或-CONRxRy；E代表一個鍵或含有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷撐；F代表結(jié)構(gòu)式為
的基團，其中R1代表-CH2.CHR4.NRxRy或如下結(jié)構(gòu)的基團
其中，虛線代表一個任意的化學(xué)鍵。R2，R3，R4和R5獨立地代表氫，1-6C烷基，2-6C烯基或2-6C炔基；Rx和Ry獨立地代表氫或烴基，或Rx和Ry一起代表2-6C烯基；Rz代表氫或烴基；V代表氧，硫或式為=N.G的基團；G代表烴基或吸電子基，該方法包括(A)使式為Rc-CO2H的活性羧酸衍生物與式Ⅲ或式Ⅳ的化合物或其鹽反應(yīng)，式Ⅲ和式Ⅳ如下
其中，Rc與Rd之一是式A基團，另一個是式-E-F基團，定義按上文；或(B)將下述式Ⅺ化合物環(huán)化
其中，Rc和Rd按上文定義，Re為氫或烷基，或(C)將氰硫化物Rc-C≡N+-S-與腈Rd-CN環(huán)化加成，式中Rc和Rd按上文定義；(D)將氨基硫脲RcCSNHNHCONRsRt脫氫，然后用常規(guī)方法接上Rd基團，上式中Rc按上文定義，Rs和Rt為氫或烷基，或(E)使二胺
與氯化硫反應(yīng)，其中Rc和Rd按上文定義，或(F)使式Ⅻ酰胺或硫代酰胺與式Ⅷα-囟代酮反應(yīng)，式Ⅻ與式Ⅷ如下
其中U為氧或硫，Hal代表囟素，Rc和Rd按上文定義，或(G)將式XIV化合物
與能產(chǎn)生陰離子的試劑反應(yīng)，脫除氧原子相鄰的質(zhì)子，接著將得到的陰離子物與能提供基團Rc親電物反應(yīng)，其中RC和Rd按上文定義；(H)將式XV化合物與能提供陰離子-RC的試劑反應(yīng)，式XV如下
其中W，X，Y，Z，RC和Rd按上文定義，Hal代表囟素；或(I)將式XVI化合物
(其中W，X，Y，Z，A和E按上文定義)與式Ⅶ化合物或其羰基保護或反應(yīng)，接著，需要時按規(guī)范方法通過N-烷基化引進上文定義的R3基團，式Ⅶ如下
式中R2按上文定義，R″對應(yīng)上文定義的R′基團或代表-CH2.CHR4D基團，其中R4按上文定義，D代表易取代基。
2.按權(quán)利要求1所述制備式ⅡA化合物及其鹽和前體藥物的方法
其中Z1代表氧或硫;n為0，1，2或3;A1代表1-6C烷基，2-6C烯基，2-6C炔基;3-7C環(huán)烷基，芳基，芳基(1-6C)烷基，3-7C雜環(huán)烷基，雜芳基或雜芳基(1-6C)烷基，其中的任一基團都可被任意取代;或氫，囟素，氰基，三氟甲基，硝基，1-6C烷氧基，1-6C烷硫基，-NRxRy或-CONRxRy;R12，R13和R14各自代表氫，1-6C烷基，2-6C烯基或2-6C炔基;Rx和Ry各自代表氫或烴基，或Rx、Ry一起代表2-6C烯基。
3.按權(quán)利要求1所述制備式ⅡB化合物及其鹽和前體藥物的方法
其中Y1代表氧或硫;n為0，1，2或3;A1按權(quán)利要求2定義;R22，R23和R24各自代表氫，1-6C烷基，2-6C烯基或2-6C炔基;Rx和Ry各自代表氫或烴基，或Rx與Ry一起代表2-6C亞烷基。
4.按權(quán)利要求1所述制備式ⅡC化合物及其鹽和前體藥物的方法
其中W1代表氧或硫;n為0，1，2或3;A1按權(quán)利要求2定義;R32，R33和R34各自代表氫，1-6C烷基，2-6C烯基或2-6C炔基;Rx和Ry各自代表氫或烴基，或Rx與Ry一起代表2-6C亞烷基。
5.按權(quán)利要求1所述制備式ⅡD化合物及其鹽和前體藥物的方法
其中Z1代表氧或硫;n為0，1，2或3;A1按權(quán)利要求2定義;R42，R43和R45各自代表氫，1-6C烷基，2-6C烯基或2-6C炔基;Rx和Ry各自代表氫或烴基，或Rx與Ry一起代表2-6C亞烷基。
6.按權(quán)利要求1所述制備下列化合物和其鹽和前體藥物的方法2-[5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-(2-甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[2-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-二苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(2-甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-苯乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(5-芐基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(5-芐基-1，2，4-噁二唑-3-甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[2-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(1-萘基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(3-甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(4-甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(4-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(4-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(3-苯丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(4-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[2-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[2-(3-二甲氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(5-芐基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(4-甲氨基羰基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(4-甲氨基羰基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(4-甲氨基磺?；S基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(4-甲磺酰芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(3-甲磺?；被S基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(4-氨基羰基氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-乙酰氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(2-乙酰氨基乙基-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-乙酰氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-乙酰氨基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-氨基羰基氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-(叔丁酯基氨基)乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲氨羰基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲磺?；币一?-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-氨基羰基氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲氨基羰基氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲氨基羰基氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲氧基羰基氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-乙酯氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[2-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-甲基氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-氨基羰基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲氨基磺?；S基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-氨基羰基氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-3-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲磺酰基氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲氨基羰基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-乙酰氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-甲磺酰氨甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-氨基羰基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(3-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(3-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-氨基羰基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(3-氨基羰基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲磺酰氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲氨基磺酰基甲苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(3-甲氨基磺酰基甲苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-氨基磺?；妆交?-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-二甲氨基磺?；妆交?-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(叔丁酯基氨基)甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-(叔丁酯基氨基)乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-氨甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-甲酯基氨甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-二甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲磺酰氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-乙酯基氨乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-苯甲?；奔谆?1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-苯甲?；币一?-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-叔丁氨基羰基氨基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-叔丁氨基羰基氨基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N-甲基-2-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-(叔丁酯基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲磺?；哙?1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲酯基派嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲氨基羰基哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-乙?；哙?1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-甲磺酰基氨基甲苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-苯磺酰氨甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-芐氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(3-吡啶基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲氧基吡啶-5-基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(4-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(4-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[2-[3-(4-乙酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[2-[3-(4-甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)乙基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;1-甲基-4-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶;1-甲基-4-[5-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]哌啶;1-甲基-4-[5-[3-(4-甲磺酰氨基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]哌啶;1-甲基-4-[5-[3-(3-吡啶基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]哌啶;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-吡啶基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-氨基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-(3-甲氨基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(吡咯烷-1-基)羰基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;2-[5-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(4-苯磺?；哙?1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-吡咯烷-1-基羰基氨基)乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-[3-(2-甲磺酰氨乙基)氨基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;N，N-二甲基-2-[5-(3-氨基-1，4-噻二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺;
7.制備藥用組合物的方法，其特征在于將按上述任一權(quán)利要求制得的化合物與藥學(xué)上可接受載體或賦形劑混合。
8.按權(quán)利要求1至6所述的任一方法制備的化合物用于制藥，該藥在臨床上用于有關(guān)疾病的防治，它是5-HT，類受體的選擇性特效藥。
全文摘要
一種吲哚取代五元芳雜環(huán)化合物，它是5-HT
文檔編號C07D409/14GK1053429SQ91100380
公開日1991年7月31日 申請日期1991年1月17日 優(yōu)先權(quán)日1990年1月17日
發(fā)明者雷蒙·貝克, 奧斯汀·J·里夫, 萊斯利·J·斯特里特 申請人:默克·夏普-道姆公司