專利名稱：新的膽堿酯酶抑制劑三環(huán)—環(huán)胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式(Ⅰ)的三環(huán)-環(huán)胺及其可藥用鹽。式(Ⅰ)化合物是膽堿脂酶的抑制劑，在提高患有癡呆癥和阿爾茨海默氏疾病病人的記憶力方面很有用處。
阿爾茨海默氏疾病與基底前腦中似副交感神經(jīng)退化有關(guān)，似副交感神經(jīng)在識別功能(包括記憶)上起著重要作用(Baker et al.，Drug Development Research，12，163-195，1988)。這種退化的結(jié)果，患有這種病的病人，其乙酰膽堿的合成、膽堿乙?；傅幕钚?、乙酰膽堿酯酶的活性和膽堿的吸收明顯降低。
已知乙酰膽堿酯酶抑制劑在增強(qiáng)膽堿能方面很有效，并能用于改進(jìn)阿爾茨海默氏病人的記憶。通過抑制乙酰膽堿酯酶，這些化合物可增加大腦中的神經(jīng)傳遞質(zhì)乙酰膽堿的水平，因此增強(qiáng)記憶力。Becker等人(同上)報(bào)道膽堿酯酶抑制的行為變化與預(yù)想的腦中乙酰膽堿水平峰相符。他們還討論了三種已知乙酰膽堿脂酶抑制劑毒扁豆堿、敵百蟲、和四氫氨基吖啶的效能。
本發(fā)明涉及下式化合物
其中P為
環(huán)A為苯并、噻吩并、吡啶并、吡嗪并、嘧啶并、呋喃并、苯并硒二唑并(Selenolo)或吡咯并;
R2為氫、(C1-C4)烷基、芐基、氟或氰基;
R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷氧基、芐氧基、苯氧基、羥基、苯基、芐基、鹵素、硝基、氰基、COOR9、CONHR9、NR9R10、NR9COR10、可用1-3個氟原子選擇性取代的(C1-C6)烷基;SOpCH2-苯基(其中p為0、1或2);吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基;其中所述苯氧基、芐氧基、苯基和芐基中的苯基部分和所述吡啶甲氧基和噻吩甲氧基中的吡啶基部分和噻吩基部分可由1或2個取代基選擇性取代，所述取代基選自囟素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和羥基;
或R2、R3、R4、R5和R6中的兩個與相鄰碳原子聯(lián)接，并與所述相鄰碳原子一起形成一個飽和的5員或6員環(huán)，該環(huán)中每個原子為碳，氮或氧(例如亞甲基二氧基或亞乙基二氧基或內(nèi)酰胺環(huán));
R9和R10各自獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基、或NR9R10一起形成一個4-8員環(huán)，該環(huán)中的一個原子為氮，其它原子為碳、氧或氮，或NR9COR10一起形成一個4-8員的環(huán)內(nèi)酰胺環(huán);
G為碳或氮;
E為碳、氮、氧、硫、亞砜或砜;
B環(huán)中的曲虛線代表雙鍵，所以B環(huán)有2個雙鍵，D環(huán)中的曲虛線代表任選性雙鍵，所以D環(huán)可含有1或2個雙鍵;
每一條分別連接D環(huán)上R11、P所相連的碳原子和X的直虛線代表一個任選雙鍵;
D環(huán)1-3位的任何碳原子當(dāng)與羰基相鄰時可以任選地被氮取代。該碳原子是在D環(huán)的1、2或3位，所以D環(huán)是一內(nèi)酰胺環(huán);
X為O、S、NOR1、氫或(C1-C6)烷基，附帶條件是，只有當(dāng)X所連接的D環(huán)成員是C，X是O、S或NOR1時，X以雙鍵連到D環(huán)上;
R1為氫或(C1-C6)烷基;
q為一個1-2的整數(shù);
當(dāng)D環(huán)是內(nèi)酰胺環(huán)時，n為1-3的整數(shù)，當(dāng)D不是內(nèi)酰胺環(huán)時，n為0-3的整數(shù)。
M為碳或氮;
L是苯基、苯基-(C1-C6)烷基、肉桂基、或吡啶基甲基，其中所述苯基和苯基-(C1-C6)烷基中的苯基部分可用1-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基或鹵素;
R11為氫、鹵素、羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或氧;
R12和R13各自獨(dú)立地選自氫、氟、羥基、乙酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基;或當(dāng)R12和R13都與碳原子相連時，R12和R13可以和它們所連的碳原子一起形成一個三員、四員或五員環(huán)，所述環(huán)中的每個碳原子都是碳或氧。
R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，該(C1-C6)烷氧基不與和氮相鄰的碳原子連接)、(C1-C6)烷氧羰基和(C1-C6)烷基羰基;
或R8和R12和與之相連的碳原子一起形成含有4-7個碳原子的飽和碳環(huán)，其中所述碳原子中的一個用氧、氮或硫選擇性置換。
條件如下
(a)當(dāng)E是碳、氮、氧、硫、亞砜或砜時，G為碳;(b)當(dāng)G為氮時，E是碳或氮;(c)當(dāng)E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亞砜或砜時，沒有R2;(d)D環(huán)1、2和3位上的每個碳原子可以以不超過一個雙鍵結(jié)合;(e)當(dāng)R11是氧時，它以雙鍵結(jié)合到D環(huán)上，當(dāng)R11不是氧時，它以單鍵結(jié)合到D環(huán)上;(f)當(dāng)X和R11都為氧并分別以雙鏈結(jié)合到D環(huán)的“1”位和“3”位碳原子上，或分別結(jié)合到D環(huán)的“3”位和“1”位碳原子上時，則D環(huán)的“2”位碳原子可以被氮置換;和(g)X被連到D環(huán)上與連接含p烴基取代基位置相鄰的位置上。
本發(fā)明還涉及式(Ⅰ)化合物的可藥用酸加成鹽。所述可藥用酸加成鹽的實(shí)例有以下酸的加成鹽鹽酸、對-甲苯磺酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、草酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、二對甲苯酰酒石酸和扁桃酸。
本發(fā)明還涉及抑制膽堿酯酶的藥用組合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其可藥用酸加成鹽和一種可藥用載體。
本發(fā)明還涉及抑制哺乳動物中膽堿酯酶的方法，它包括向哺乳動物施用抑制膽堿酯酶有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的酸加成鹽。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物中增強(qiáng)記憶或治療或預(yù)防阿爾茨海默氏疾病的方法，它包括向哺乳動物施用增強(qiáng)記憶或治療或預(yù)防阿爾茨海默氏疾病有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的酸加成鹽。
本文所用術(shù)語“哺乳動物”包括人。
本文所用術(shù)語“鹵素”包括氯、溴或氟。
本文所用術(shù)語“(C1-C4)烷基羰基”涉及下式的取代基
其中R7為(C1-C4)烷基。
本文所用術(shù)語“苯基羰基”涉及上面式(Ⅴ)的取代基，其中R7為苯基。
術(shù)語“(C1-C4)烷氧羰基”涉及上面式(Ⅴ)的取代基，其中R7為(C1-C4)烷氧基。
本文所用術(shù)語“(C1-C6)烷氧羰基”涉及上面式(Ⅴ)的取代基，其中R7為(C1-C6)烷氧基。
本文所用術(shù)語“(C1-C6)烷基羰基”涉及上面式(Ⅴ)的取代基，其中R7為(C1-C6)烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是上面式(Ⅰ)的化合物，其中E為碳或氮，G為氮，A環(huán)為苯并、吡啶并或噻吩并，R3、R4、R5和R6中的兩個為氫，其余兩個獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芐氧基、羥基、甲苯氧基、氟、乙酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基、N-甲基氨基甲酰氧基;X為氧或硫，并連到D環(huán)“1”位的碳原子上，R2、R11、R12和R13都為氫，與P相連的烴鏈以單鍵或雙鍵結(jié)合到D環(huán)上，P為
本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物為具有式(Ⅰ)的化合物，其中E為碳、氮、硫或氧，G為碳，A環(huán)為苯并、吡啶并或噻吩并，R3、R4、R5和R6中的兩個為氫，其余兩個獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芐氧基、乙酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基、N-甲基氨基甲酰氧基、羥基、甲苯磺酰氧基和氟，X為氧或硫并連到D環(huán)“1”位的碳原子上，R2、R11、R12和R13都為氫，與P相連的烴鏈以單鍵或雙鍵結(jié)合到D環(huán)上，P為
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為2，3-二氫-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-7-氟-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-8-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-7-芐氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-7-乙氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-7-對甲苯磺酰氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-7-氟-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-9-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-8-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-6-芐氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-7-乙氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-7-甲苯磺酰氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-7-羥基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-2-甲基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-7-乙酰氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氫-1-氧-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-醇，甲基氨基甲酸酯;
2，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-硫酮;
2，3-二氫-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-硫酮;
2，3-二氫-7-羥基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-硫酮;
1，2，3，4-四氫-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-1-酮;
1，2，3，4-四氫-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-4-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基-4-哌啶基]亞甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-4-芐氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-4-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-3-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-4-芐基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-4-苯甲?；?2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-4-甲苯磺?；?2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-6-羥基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-7-羥基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-4-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氫-6，7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氫-6-羥基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氫-7-羥基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-硫酮;
2，3-二氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-環(huán)戊[b](苯基[b]呋喃)-1-酮;
2，3-二氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-環(huán)戊[b](苯基[b]呋喃)-1-酮;
2，3-二氫-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-1-酮;
2，3-二氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-環(huán)戊[b](苯并[b]噻吩并)-1-酮;
2，3-二氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-環(huán)戊[b](苯并[b]噻吩并)-1-酮;
2，3-二氫-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](噻吩并[2，3-b]吡咯)-1-酮;
2，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](6-吖吲哚)-1-酮;
2，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](6-吖吲哚)-1-酮;
1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氫-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮;
2，3-二氫-1-羥基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚;
2，3-二氫-1-羥基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚;
2，3-二氫-1-羥基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚;
2，3-二氫-1-乙酰氧基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚;
2，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-肟;
式(Ⅰ)化合物可能有光學(xué)中心，因此可能出現(xiàn)不同的異構(gòu)形式，本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物的所有異構(gòu)體(包括其混合物)。
式(Ⅰ)化合物的制備和用于合成它們的某些起始物質(zhì)在以下各反應(yīng)方案中說明。在下面的反應(yīng)方案和討論中，式(Ⅰ)化合物由式Ⅰ-A、Ⅰ-B、Ⅰ-C等表示。除非另有說明，在下面的反應(yīng)方案和討論中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、A、B、C、D、E、G、P、n、q、p、M、N、L及曲虛線和直虛線如上所限定。
以下討論中引用的所有文章、書、專利和專利申請都并入本文作為參考文獻(xiàn)。
方案1
方案3
方案5
方案7
方案9
新的式(Ⅰ)化合物由具有下式的各種三環(huán)酮制備，
以下列出式(Ⅲ)的一些三環(huán)酮，分別由式(Ⅲ-A)至(Ⅲ-M)代表，接下來是得到這些三環(huán)酮的方法。
具有式(Ⅲ-A)的三環(huán)酮可以利用文獻(xiàn)中記載的已知方法由式(Ⅵ)的化合物制備。
A環(huán)為苯并的式(Ⅵ)化合物可利用Fischer-Indole合成法(J.Chem.Soc.，7185(1965);J.Chem.Soc.，3499(1955);J.Chem.Soc.Trans.59，209(1891);Brian Robinson，The Fischer Indole Synthesis(1982))和Reissert合成法(Heterocyclic Compounds，3，18(1962);J.Am.Chem.Soc.，71，761(1949))制備。A環(huán)為吡啶并、吡嗪并或嘧啶并的式(Ⅵ)化合物可利用類似于Reissert合成法的方法制備(J.Med.Chem.，32，1272，(1989);J.Am.Chem.Soc.，87，3530(1965))。A環(huán)為苯并、噻吩并、呋喃并、苯并硒二唑并或吡咯并的式(Ⅵ)化合物，可如文獻(xiàn)(Collect.Czech.Chem.Commun.，46，2564，(1981)，Can.J.Chem.，56，1429(1978)及J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，931(1987))中所描述的方法制備。
式(Ⅲ-A)的三環(huán)酮可根據(jù)類似于文獻(xiàn)(J.Med.Chem.，28，921(1985))所述的方法，由相應(yīng)的式(Ⅵ)化合物合成。R2不為氫的那些式(Ⅲ-A)化合物也可根據(jù)類似于文獻(xiàn)(Arch.Pharm.，308，779(1975))中所描述的方法，由相應(yīng)的式(Ⅵ)化合物合成。
A環(huán)為苯并的式(Ⅲ-B)的三環(huán)酮可以利用由Fischer-Indole合成法(Heterocycles，12，913，(1979)，Khim-Farm Zh，USSR，23 229(1989);J.Org.Chem.，USSR(英)，1586，(1966)和日本專利56083471)由相應(yīng)的下式化合物而制備，
A環(huán)為苯并、噻吩并、吡啶并、吡嗪吡、嘧啶并、呋喃并、苯并硒二唑并或吡咯并的式(Ⅲ-B)化合物可利用類似于文獻(xiàn)(J.Med.Chem.，32，1098(1989)中描述的方法由相應(yīng)的下式化合物制備，
或者，它們可以利用類似于文獻(xiàn)(Bull.Chem.Soc.Japan，49，737(1976)和Am.Chem.，662，147(1963))中描述的方法由相應(yīng)的下式化合物起始而制備。
式(Ⅲ-C)的三環(huán)酮可根據(jù)文獻(xiàn)(J.Org.Chem.，42，1213(1977)，J.Heterocycolic Chem.，24，1321，(1987);J.Chem.Soc.，700(1951)，Ann.Chem.，696，116(1966)，和J.Org.Chem.，45，2938(1980))中描述的方法而制備。
式(Ⅲ-D)的三環(huán)酮可按以下方法得到。首先，利用類似于文獻(xiàn)(J.Chem.Soc.，Cl，70(1969)中所述方法由相應(yīng)的下式化合物
制備具有下式的化合物
然后將所得醇產(chǎn)物氧化形成所需三環(huán)酮。所述氧化反應(yīng)通常在溶劑(如二氯甲烷、苯、氯仿、甲苯、二噁烷或四氫呋喃)中在室溫至溶劑回流溫度下利用二氧化鎂或二氧化硒進(jìn)行。
式(Ⅲ-E)的三環(huán)酮可利用類似于文獻(xiàn)(J.Chem.Soc.，863(1951)和J.Org.Chem.，29，175(1964))中所述方法由相應(yīng)的下式化合物制備
式(Ⅲ-F)和(Ⅲ-G)的三環(huán)酮可根據(jù)類似文獻(xiàn)(Bull.Chem.Soc.，Japan，49，737(1976)，Ann.Chem.，662，147(1963)和J.Heterocyclic Chem.，7，107)(1970)中所述方法由相應(yīng)的下式化合物制備。
式(Ⅲ-H)的三環(huán)酮可以如方案7所示由相應(yīng)的式(Ⅲ-G)的三環(huán)酮制備。將適當(dāng)?shù)氖?Ⅲ-G)化合物在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中在約0℃至約70℃下與等當(dāng)量的過酸(如間氯過苯甲酸或過乙酸)反應(yīng)，產(chǎn)生所需的式(Ⅲ-H)產(chǎn)物?；蛘?，可將適當(dāng)?shù)氖?Ⅲ-G)化合物在水/醇溶劑(如水/甲醇或水/乙醇)中在約0℃至約70℃下與過碘酸鈉反應(yīng)。
式(Ⅲ-J)三環(huán)酮的制備也如方案7所示。這些化合物可由相應(yīng)的式(Ⅲ-G)化合物或式(Ⅲ-H)化合物起始而得到。第一種方法涉及將適當(dāng)?shù)氖?Ⅲ-G)化合物在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑(如丙酮/水)中在約0℃至50℃下與高錳酸鉀反應(yīng)?；蛘?，可將適當(dāng)?shù)氖?Ⅲ-G)化合物在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑(如氯仿或二氯甲烷)中在約0℃至60℃下與大于2當(dāng)量的間氯過苯甲酸反應(yīng)?；蛘?，將所述適當(dāng)?shù)氖?Ⅲ-G)化合物在水/醇溶劑(如水/甲醇或水/乙醇)中在約0℃至50℃下過氧化氫反應(yīng)。上述三種反應(yīng)都產(chǎn)生式(Ⅲ-H)的三環(huán)酮。
如上所述，式(Ⅲ-J)的三環(huán)酮也可由相應(yīng)的式(Ⅲ-H)化合物制備。所述式(Ⅲ-H)化合物當(dāng)與一種過酸或過氧化氫反應(yīng)時，便產(chǎn)生所需的式(Ⅲ-J)化合物。這些反應(yīng)都按方法部分所描述的進(jìn)行。
式(Ⅲ-K)的三環(huán)酮可利用類似文獻(xiàn)(Ann.Chem.，1437(1985)，Ann.Chem.，1422(1985);Ann.Chem.，239(1989);Zimmer，H.，Natural Product Gordon Research Conference，New Hampton School(July，1989))中所述方法而制備。
式(Ⅲ-L)和(Ⅲ-M)的三環(huán)酮可利用類似歐洲專利申請EP317088中所述方法而制備。
方案8說明如何從相應(yīng)的羰基在D環(huán)“1”位或“3”位的三環(huán)酮得到在D環(huán)“2”含有羰基(例如氧以雙鍵連到“2”位碳上)的三環(huán)酮中間產(chǎn)物。該方法與文獻(xiàn)(Can.J.Chem.，60，2678(1982)中所述方法相似。
新的式(Ⅰ)化合物如方案1-6中所示由式(Ⅲ)的三環(huán)酮而制備，并描述如下。
關(guān)于方案1，式(Ⅰ-A)化合物可通過使式(Ⅲ)的三環(huán)酮和下式的醛反應(yīng)而制備，
該反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中在堿存在下進(jìn)行。氫化鈉、哌啶或吡咯烷可用作堿，所述反應(yīng)可在溶劑如四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二烷或甲苯中，有或沒有乙醇，在約-40℃至100℃下進(jìn)行?；蛘?，可以用二異丙基氨化鋰或鈉或二(三甲基硅烷)氨化鋰或鈉作為堿。當(dāng)利用該選擇方法時，一般先將所述堿在約-78℃至約0℃下加到在溶劑(如THF、二氯甲烷或甲苯，優(yōu)選THF)中的式(Ⅲ)化合物中，然后再加入醛。加入醛后，將反應(yīng)混合物在約-78℃至約40℃(優(yōu)選約0℃至室溫)下攪拌。在第二種選擇方法中，可用(C1-C4)烷氧化鈉或鉀作為堿，反應(yīng)在一種反應(yīng)惰性溶劑如甲苯、DMF、THF或二氯甲烷中，有或沒有乙醇(是堿的1-3倍)，或在一種低級醇中，在約-40℃至溶劑回流溫度(優(yōu)選約0℃至室溫)下進(jìn)行。
上述三環(huán)酮與醛的反應(yīng)最好以氫化鈉、哌啶、吡咯烷或二異丙基氨基鋰為堿、THF或甲苯為溶劑，在約0℃至100℃下進(jìn)行。無論用上述三種方法中的哪一種，上述反應(yīng)都可用1-3個當(dāng)量的乙酰氯、甲磺酰氯或甲苯磺酰氯來停止反應(yīng)，得到所需的式(Ⅰ-A)化合物。
式(Ⅰ-B)化合物可通過將相應(yīng)的式(Ⅰ-A)化合物氫化而制備。所述氫化反應(yīng)通常利用二氧化鉑或鈀-碳在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中在約15℃至70℃下及約0.5至6大氣壓下進(jìn)行。適當(dāng)溶劑的例子為低級醇、乙酸乙酯和THF，有或沒有乙醇。優(yōu)選的溶劑是一種乙醇和THF的混合物或乙醇和乙酸乙酯的混合物，優(yōu)選的溫度為室溫。
方案1中所示的式(ⅠC)代表其中P為下式的化合物，
如方案1所示，式(ⅠC)的化合物可從式(Ⅲ)的三環(huán)酮通過與甲醛或一種甲醛聚合物及下式反應(yīng)物反應(yīng)而得到
所述反應(yīng)一般在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑如低級醇/水混合物或THF中在約10℃至200℃下進(jìn)行。所述溶劑優(yōu)選醇/水，溫度優(yōu)選室溫至約100℃，反應(yīng)混合物的pH優(yōu)選約2.5至約3.5。
利用方案2所述方法可將式(Ⅰ-B)或(Ⅰ-C)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(Ⅰ-D)、(Ⅰ-E)和(Ⅰ-F)化合物。式(Ⅰ-B)化合物可通過以下兩種方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(Ⅰ-D)化合物。第一種方法包括將式(ⅠB)或(ⅠC)的化合物溴化，然后使所得溴化化合物進(jìn)行消去反應(yīng)。所述溴化步驟一般通過使式(Ⅰ-B)化合物與一種溴化劑(如液態(tài)溴、溴化吡啶、過溴化物或N-溴琥珀酸亞胺)在催化量的過氧化苯甲酰的存在下，在適當(dāng)?shù)倪m當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中反應(yīng)而進(jìn)行。適當(dāng)溶劑的實(shí)例為四氯化碳、二氯甲烷和THF。優(yōu)選四氯化碳。反應(yīng)溫度的范圍從約0℃至80℃，優(yōu)選80℃。所述消去反應(yīng)一般通過將上一步驟得到的溴化了的化合物與一種堿如二氮雜雙環(huán)十一烷(DBU)或二氮雜雙環(huán)壬烷(DBN)反應(yīng)而進(jìn)行。該反應(yīng)的適當(dāng)溶劑包括THF、二氯甲烷和氯仿，二氯甲烷為優(yōu)選。適當(dāng)?shù)臏囟确秶鸀榧s0℃-100℃，優(yōu)選約70℃。
第二種方法包括向式(Ⅰ-B)化合物中加入硒，然后使所得硒衍生物進(jìn)行消去反應(yīng)。所述加硒反應(yīng)一般通過使式(Ⅰ-B)化合物與一種硒試劑(如苯硒氯化物、
)在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中在堿存在下反應(yīng)而進(jìn)行?？捎脡A的實(shí)例為氫化鈉、二異丙基氨化鋰或(C1-C4)烷基氧化鈉或鉀。適當(dāng)溶劑的實(shí)例為THF、二氯甲烷和甲苯，優(yōu)選THF。所述反應(yīng)可在約-78℃至室溫下進(jìn)行。消去反應(yīng)一般通過使上一步驟所得的硒衍生物與一種氧化劑如過碘酸鈉反應(yīng)而進(jìn)行。該反應(yīng)的適當(dāng)溶劑包括水/低級醇混合物、二噁烷和THF，優(yōu)選乙醇/水。反應(yīng)溫度可從約0℃至150℃，優(yōu)選0℃至室溫。
所述R11取代基可通過將式(Ⅰ-D)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(Ⅰ-E)化合物(如方案2所示)而加到式(Ⅰ)化合物的D環(huán)上。該反應(yīng)通過適當(dāng)?shù)氖?Ⅰ-D)化合物與式(R11)2CuLi化合物在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溶劑中在約-78℃至50℃下反應(yīng)而完成。適當(dāng)溶劑的例子包括THF、二氯甲烷、二噁烷和乙醚。THF為優(yōu)選溶劑。該反應(yīng)可在式(R15)3SiCl化合物存在下任選地進(jìn)行，其中R15為甲基或乙基。
R12取代基可通過將式(Ⅰ-E)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ-F)化合物(如方案2所示)而加到式(Ⅰ)化合物的D環(huán)上。該反應(yīng)通過使適當(dāng)?shù)氖?Ⅰ-D)化合物在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中與一種堿反應(yīng)，然后向反應(yīng)混合物中加入式R16X化合物(X為離去基團(tuán))而完成。該反應(yīng)一般在約-78℃至40℃下完成，優(yōu)選約0℃至室溫?？捎玫膲A包括氫化鈉、二異丙基氨化鋰、三乙胺及(C1-C4)醇鈉和鉀。優(yōu)選的堿為二異丙基氨化鋰和氫化鈉。適當(dāng)?shù)娜軇┌═HF、二氯甲烷、甲苯、乙醚和DMF。優(yōu)選溶劑為THF。適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)包括碘溴、甲苯磺酰酯和甲磺酰酯。
與式(Ⅰ-D)、(Ⅰ-E)、和(Ⅰ-F)化合物相同，只是羰基在D環(huán)的“2”位或“3”位而不是“1”位的式(Ⅰ)化合物可通過上述方案2所示的方法，分別用相應(yīng)的羰基在D環(huán)的“2”位或“3”位的化合物取代式(Ⅰ-B或Ⅰ-C)、(Ⅰ-D)和(Ⅰ-E)的起始化合物而制備。
方案3說明從式(Ⅰ-A)制備新的本發(fā)明式(Ⅰ-G)和(Ⅰ-H)化合物。從式(Ⅰ-A)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(Ⅰ-G)化合物說明在D環(huán)上加上了取代基R13。該反應(yīng)通過使適當(dāng)?shù)氖?Ⅰ-A)化合物在適當(dāng)溶劑中在約-78至40℃下與式(R13)2CuLi反應(yīng)而完成。適當(dāng)溶劑的實(shí)例包括THF、二氯甲烷、二噁烷和乙醚。THF為優(yōu)選溶劑。該反應(yīng)可任選地在式(R15)3SiCl化合物存在下進(jìn)行，其中R15為甲基或乙基。
式(Ⅰ-H)化合物的制備可根據(jù)上述由相應(yīng)式(Ⅰ-D)化合物制備(Ⅰ-E)化合物的方法，由相應(yīng)的式(Ⅰ-G)化合物通過在D環(huán)“2”位碳原子上加上R12取代基而完成。
與式(Ⅰ-G)和(Ⅰ-H)化合物相同，只是羰基在D環(huán)的“2”位或“3”位的化合物，可根據(jù)上述制備式(Ⅰ-G)和(Ⅰ-H)化合物的方法，由相應(yīng)的分別與(Ⅰ-A)和(Ⅰ-G)相同只是羰基在D環(huán)的“2”位或“3”的化合物而制備。
方案4說明由相應(yīng)的式(Ⅰ-A)化合物合成式(Ⅰ-K)和(Ⅰ-L)化合物的方法。使相應(yīng)的式(Ⅰ-A)化合物與一種環(huán)氧化劑反應(yīng)，以得到式(Ⅰ-K)化合物。適當(dāng)環(huán)氧化劑的實(shí)例為氫氧化鈉/過氧化氫。該反應(yīng)一般在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，所述反應(yīng)惰性溶劑如水和低級醇的混合物，優(yōu)選水/乙醇。反應(yīng)溫度可從約-20至70℃，室溫為優(yōu)選。
式(Ⅰ-L)化合物可通過Simmons-Smith反應(yīng)(見J.Org.Chem.，54，5994(1989)和J.Org.Chem.，52，3943(9187))由相應(yīng)的式(Ⅰ-A)化合物而制得。該反應(yīng)通過使式(Ⅰ-A)的衍生物與二碘甲烷/鋅銅汞合金反應(yīng)而進(jìn)行。該反應(yīng)一般在約0至150℃下進(jìn)行，優(yōu)選約0℃至室溫。適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄒ颐选⒍籽趸彝楹蚑HF。二甲氧基乙烷為優(yōu)選溶劑。
式(Ⅰ-M)化合物可如方案5所示得到。首先，將式(Ⅲ)的三環(huán)酮在堿存在下與(C1-C4)烷基甲硅烷基氯或路易斯酸反應(yīng)。適當(dāng)路易斯酸的實(shí)例為(R17)A1C1或(R17)BC1，其中R17為(C1-C4)烷基或環(huán)己基。適當(dāng)?shù)膲A包括三乙胺和二異丙基乙基胺。該反應(yīng)一般在約-78℃至約50℃下進(jìn)行，優(yōu)選約-78℃至室溫。適當(dāng)?shù)娜軇┌═HF、二氯甲烷甲苯、乙醚或二烷。優(yōu)選溶劑為THF。然后，將式
化合物加入有或沒有氯化鈦的反應(yīng)混合物。
式(Ⅰ-M)化合物的衍生物(其中的羥基由乙酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或氟取代)可如下制備。使相應(yīng)的式(Ⅰ-M)化合物與乙酸酐或乙酰氯反應(yīng)，以得到乙?；苌铩Ｔ摲磻?yīng)一般在堿(如三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶)存在下，在約0至60℃(優(yōu)選約10℃至30℃)下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)娜軇┌ǘ燃淄?、氯仿和THF、優(yōu)選二氯甲烷。甲磺酰和甲苯磺?；苌锟衫猛瑯臃椒ǚ謩e利用甲磺酰氯或苯甲磺酰氯取代乙酸酐或乙酰氯而獲得。
氟衍生物可通過使相應(yīng)的式(Ⅰ-M)化合物與二乙基氨基锍三氟化物反應(yīng)而制備。該反應(yīng)一般在約-78℃至室溫下在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑(如二氯甲烷、THF或乙醚)中進(jìn)行。優(yōu)選溫度為約-78℃至0℃，優(yōu)選溶劑為THF。
與式(ⅠA)或(ⅠB)化合物相同，只是D環(huán)上的羰基被C＝NOR1取代的化合物，可通過使式(Ⅰ-A)或(Ⅰ-B)化合物與式H2NOR1HC1在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中在堿存在下反應(yīng)而制備。適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄋ?低級醇、二氯甲烷和氯仿，優(yōu)選乙醇/水。適當(dāng)?shù)膲A包括乙酸鈉、吡啶或三乙胺。該反應(yīng)可在約0℃至約150℃下進(jìn)行，優(yōu)選約30℃至約70℃。
方案6說明由相應(yīng)的式(Ⅰ-B)化合物合成式(Ⅰ-O)、(Ⅰ-P)和(Ⅰ-Q)化合物的方法。式(Ⅰ-O)化合物可通過使相應(yīng)的式(Ⅰ-B)化合物與一種還原劑反應(yīng)而制備。適當(dāng)?shù)倪€原劑包括硼氫化鈉和氫化鋰鋁。和硼氫化鈉一起使用的適當(dāng)溶劑包括低級醇，優(yōu)選甲醇或乙醇。和氫化鋰鋁一起使用的適當(dāng)溶劑包括THF、乙醚和二烷，優(yōu)選THF。該反應(yīng)一般在室溫至100℃下進(jìn)行，優(yōu)選溫度為30℃。
利用上述方法制備的式(Ⅰ-O)化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(Ⅰ-P)化合物，其中D環(huán)在“1”位和“2”位碳原子間或“2”位和“3”碳原子間含有雙鍵，方法是首先按照以上所述將式(Ⅰ-M)化合物分別轉(zhuǎn)化成其乙?；?、甲磺?；蚣妆交酋；苌锏姆椒?，將式(Ⅰ-O)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的乙酰化、甲磺?；虮郊谆酋；苌?其中乙酰氧基，甲磺酰氧基或苯甲磺酰氧基取代羥基)，然后使所形成的衍生物進(jìn)行消去反應(yīng)。所述消去反應(yīng)一般在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中在約0至100℃(優(yōu)選約0-100℃)下利用堿如二氮雜雙環(huán)十一烷或二氮雜雙環(huán)壬烷進(jìn)行。適當(dāng)?shù)娜軇┌ǘ燃淄?、氯仿和THF，優(yōu)選二氯甲烷。
式(Ⅰ-Q)化合物的D環(huán)的“1”位和“2”位碳原子間或“2”位和“3”位碳原子間含有雙鍵并且R11和含有P的烴鏈通過雙鍵連到D環(huán)的相鄰碳原子上，該類化合物可由相應(yīng)的式(Ⅰ-B)化合物制備。該反應(yīng)通過使適當(dāng)?shù)氖?Ⅰ-B)化合物與式R11MgX化合物(其中X為氯、溴或碘)在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中反應(yīng)，然后連續(xù)加入稀酸(如稀鹽酸、稀硫酸或稀磷酸)和堿(如飽和碳酸氫鈉或氫氧化鈉溶液)而完成。該反應(yīng)一般在約-78至100℃(優(yōu)選約0℃至室溫)下加入R11MgX，在約室溫下加入所述酸。用于與R11MgX反應(yīng)的適當(dāng)溶劑的實(shí)例為THF、乙醚和甲苯。
方案9說明式(Ⅰ-R)化合物的制備。式(Ⅰ-R)化合物為式Ⅰ中D環(huán)“2”位的碳由氮替換、氧基(＝0)連到D環(huán)“1”位、q為2、M為碳的那些化合物。
式(Ⅰ-R)化合物的制備可先利用下式化合物和一種還原劑如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉使適當(dāng)?shù)氖?Ⅶ)化合物進(jìn)行還原性胺化反應(yīng)，
所述還原性胺化反應(yīng)在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑(如乙酸、低級醇、THF或低級醇和THF的混合物)中在約0℃-60℃下進(jìn)行。優(yōu)選在室溫下在乙酸或THF/低級醇混合物中進(jìn)行。
上述反應(yīng)產(chǎn)生式(Ⅷ)化合物。將該化合物進(jìn)行酸或堿水解，然后形成氨化物，得到相應(yīng)的式(Ⅰ-R)化合物。當(dāng)R為(C1-C8)烷基時，式(Ⅷ)化合物通過堿水解而水解?？墒褂玫膲A包括氫氧化鋰和氫氧化鈉(優(yōu)選氫氧化鋰)。適當(dāng)?shù)娜軇┌ǘf烷/水、乙醚/水、THF/水和(C1-C5)鏈烷醇/水，優(yōu)選二噁烷/水。當(dāng)R為芐基時，式(Ⅷ)化合物在酸性條件下利用例如溴化氫的乙酸水溶液進(jìn)行水解?；蛘?，這類化合物(如其中R為芐基的化合物)可利用鈀-碳在(C1-C4)鏈烷醇中進(jìn)行氫化反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ⅸ)化合物。所述水解反應(yīng)一般在約20℃至120℃下進(jìn)行，優(yōu)選25℃。
式(Ⅰ-R)化合物可通過使相應(yīng)的式(Ⅸ)化合物進(jìn)行內(nèi)酰胺形成反應(yīng)而制備。一般用于內(nèi)酰胺形成的試劑為二烷基碳二亞胺(如N-乙基-N′-[2-(2-甲氨基)乙基]碳二亞胺(EDEC)、N-乙基-N′-[2-(二甲氨基)丙基]碳二亞胺(EDPC)、1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺甲基-對甲苯磺酸酯(CMCMT)或二環(huán)己基碳二亞胺。優(yōu)選EDEC或CMCMT。該反應(yīng)通常在非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF或哌啶中在堿存在下在約10℃至60℃之間進(jìn)行，優(yōu)選溫度為室溫。
或者，所述內(nèi)酰胺形成步驟可在二氯乙烷中在約20℃至100℃(優(yōu)選約60℃至85℃)下利用異丙基氧化鈦(Ⅳ)進(jìn)行。
R11為氧的式(Ⅰ)化合物即以下所示的式(Ⅰ-S)化合物
可利用式(Ⅺ)的酸酐和式(Ⅻ)的胺反應(yīng)而制備。
由于R3至R6取代基的性質(zhì)，利用以下方法而不是上述方法制備某些式(Ⅰ)化合物是優(yōu)選的。
當(dāng)R3至R6中有一個取代基為CONHR9時，則式(Ⅰ)的終產(chǎn)物可由該取代基為COOR9的式(Ⅰ)化合物通過酸或堿水解，然后與亞硫酰氯和式R9NH2化合物反應(yīng)而制備。所述酸水解通常利用2N-6N鹽酸進(jìn)行，堿水解通常利用氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液或低級醇/水溶劑進(jìn)行。酸水解和堿水解的溫度通常在室溫至約100之間。優(yōu)選約100℃。與亞硫酰氯的反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的?；?，該反應(yīng)通常在反應(yīng)惰性溶劑(如二氯甲烷、THF或氯仿)中在約80℃至約120℃(優(yōu)選約100℃)下進(jìn)行。?；扰cR9NH2的反應(yīng)通常在反應(yīng)惰性溶劑(如二氯甲烷、THF或氯仿，優(yōu)選二氯甲烷)中在室溫至約150℃(優(yōu)選約30-約80℃)下進(jìn)行。
當(dāng)R3至R6中有一個取代基為NR9R10時，則式(Ⅰ)終產(chǎn)物的制備可先使相應(yīng)的該取代基為硝基的式(Ⅰ)化合物還原，產(chǎn)生相應(yīng)的該取代基為R9NH的化合物，再進(jìn)行還原性氨化反應(yīng)。該方法可如下進(jìn)行。首先，將硝基化合物氫化或與金屬和酸反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的胺。所述氫化反應(yīng)通常在約0-約100℃(優(yōu)選室溫)和約1-約6個大氣壓(優(yōu)選約3個大氣壓)下利用氫氣和催化劑如鈀-碳進(jìn)行。所述利用金屬和酸的反應(yīng)通常利用一種金屬(如鐵和鋅)和一種酸(如濃鹽酸)進(jìn)行。該反應(yīng)的適當(dāng)溫度為約0-約150℃。優(yōu)選約80-約120℃。
在氫化還原反應(yīng)或與金屬和酸反應(yīng)后，向所得胺中加入式
化合物，然后加入氫化鋰鋁、乙硼烷甲硫醚或乙硼烷。用于加入的氫化鋰鋁的適當(dāng)溶劑為THF、乙醚和二噁烷，優(yōu)選THF。用于加入的乙硼烷甲硫醚或乙硼烷的適當(dāng)溶劑為THF和乙醚，優(yōu)選THF。與氫化鋰鋁、乙硼烷甲硫醚或乙硼烷的反應(yīng)通常在室溫至約100℃下反應(yīng)，優(yōu)選約60-約80℃。
或者，可將式
的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲性趬A存在下在約0-約100℃(優(yōu)選約10-約40℃)下加到所得胺中。在上述反應(yīng)用氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉還原，得到相應(yīng)的式CONHR9化合物。優(yōu)選氰基硼氫化鈉。適應(yīng)的溶劑的例子為低級醇和乙酸。甲醇和乙醇為優(yōu)選溶劑。
然后，重復(fù)上述與
、氫化鋰鋁(或乙硼烷甲硫醚或乙硼烷)或R9-C-H的反應(yīng)的過程，只是用
或
代替
或
得到R3至R6中有一個為CONR9R10的式(Ⅰ)終產(chǎn)物。
當(dāng)R3至R6中有一個為羥基時，則式(Ⅰ)終產(chǎn)物可通過相應(yīng)的該取代基為苯甲磺酰基的式(Ⅰ)化合物堿水解而制備。所述堿水解通常在適當(dāng)?shù)乃逍苑磻?yīng)溶劑(低級醇和水的混合物或僅低級醇)中在室溫至約120℃(優(yōu)選約80-約100℃)下利用一種堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀或醇鈉進(jìn)行。然后用稀酸如鹽酸或磷酸中和所述反應(yīng)混合物。
在每一種上述反應(yīng)中，壓力并不是關(guān)鍵性的。合適的壓力范圍為約0.5-3個大氣壓，為了方便起見，優(yōu)選常壓(通常約為一個大氣壓)。同樣，對那些反應(yīng)的優(yōu)選溫度是隨具體的反應(yīng)化合物而變化，沒有說明優(yōu)選溫度。對于這類反應(yīng)，具體反應(yīng)物的優(yōu)選溫度可通過利用薄層層析監(jiān)測反應(yīng)而確定。
本發(fā)明的化合物可以以各種方法對病人給藥，例如以膠囊或片劑口服給藥、以無菌溶液或懸浮液非腸道給藥、以及在某些情況下以溶液形式靜脈注射。本發(fā)明的游離堿化合物可以以其可藥用酸加成鹽的形式配制并施用。
本發(fā)明的化合物的日劑量通常為約1-300mg/天/一般成人，可以以單劑或分成多劑給藥。
當(dāng)用于非腸道給藥的溶液或懸浮液中時，本發(fā)明化合物的濃度至少為1%(重量)，優(yōu)選為約4-70%(重量)(以單位總重量計(jì))。非腸道給藥的單位劑量通常含有約5-100mg活性化合物。
本發(fā)明化合物可以和隋性稀釋劑或可食用載體一起口服給藥，或可以用明膠膠囊包封或壓制成片劑。這些制劑將含有至少0.5%的活性化合物，但濃度可根據(jù)具體的形式而變化，可以是重量百分比的4-70%(以單位總重量計(jì))?？诜┝繂挝煌ǔ：屑s1.0-300mg的活性化合物。
本發(fā)明化合物作為膽堿酯酶抑制劑的活性可通過一些標(biāo)準(zhǔn)的生化和藥理測試而確定。確定膽堿酯酶抑制作用的一種方法由Ellman等人在題為“一種新的快速比色測定乙酰膽堿酯酶活性的方法”(BiochemPharm.1，88，1961)的文章中敘述。
本發(fā)明由以下實(shí)施例說明。但應(yīng)該明白，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例的細(xì)節(jié)。熔點(diǎn)未更正。在氘代氯仿中測定了質(zhì)子核磁共振譜(1H NMR)和C13核磁共振光譜(C13NMR)峰的位置以距四甲基硅烷(TMS)低磁場的百萬分之一(ppm)表示。峰形如下表達(dá)S，單峰;d，雙峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多峰;b，寬峰。
實(shí)施例11-芐基哌啶-4-甲酸乙酯將異哌啶甲酸乙酯(69.25g，0.441mol)、溴甲苯(75.44g，52.4ml，0.441mol)和三乙胺(44.74g，52.4ml，0.441mol)在1000ml二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌20小時。用生理鹽水洗滌混合物，將有機(jī)層分離、干燥并濃縮，得到97.016g黃色油狀的1-芐基哌啶-4-甲酸乙酯。
1HNMR(CDCl3)δ1.2(t，3H)，1.6-1.9(m，4H)，2.0(dt，2H)，2.2-2.3(m，1H)，2.85(m，2H)，3.5(s，2H)，4.1(q，2H)，7.2-7.36(m，5H)ppm.
實(shí)施例21-芐基哌啶-4-羧乙醛在-78℃向1-芐基哌啶-4-甲酸乙酯(9.2g，0.037mol)在400ml甲苯的溶液中加入1.5M二異丁基銨氫化物的甲苯溶液(28ml，0.042mol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時，用150ml MeOH停止反應(yīng)并除去干冰浴。在室溫下攪拌2小時后，混合物通過硅藻土(Celite(商標(biāo)))過濾，并用甲醇洗滌。將濾液濃縮至干，得到6.91g(92%)1-芐基哌啶-4-羧乙醛，該產(chǎn)物可直接使用或通過減壓蒸餾而純化，bp 93-97℃/lmmHG。
1HNMR(CDCl3)δ1.6-1.8(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.05-2.17(m，2H)，2.17-2.3(m，1H)，2.75-2.9(m，2H)，3.5(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，9.6(s，1H)ppm.
實(shí)施例32，3-二氫-1-氧-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚將吲哚-2-甲酸乙酯(5.67g，30mmol)在400ml甲苯中的攪拌溶液在氮?dú)庀掠脷浠c(1.44g，36mmol)處理。加入丙烯酸乙酯(3.6ml，33mol)，并將混合物加熱回流。3小時后，加入額外的丙烯酸乙酯(6mmol)和氫化鈉(16mmol)?？倳r間6小時后，t.l.c.表明所有起始物質(zhì)被消耗。將混合物用乙醇猝滅并用水、稀HCl和二氯甲烷處理。將有機(jī)將用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮，得到2，3-二氫-1-氧-2-乙氧羰基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚，該產(chǎn)物直接用于下一步驟。
將2，3-二氫-1-氧-2-乙氧羰基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚在400ml乙酸中的溶液和25ml水在氮?dú)庀录訜峄亓?6小時。將所得溶液冷卻并濃縮至干。殘留物用水和二氯甲烷處理。有機(jī)層用NaHCO3、鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到固體產(chǎn)物，該產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.17(t，2H)，4.38(t，2H)，6.95(s，1H)，7.06-7.2(m，1H)，7.2-7.4(m，2H)，7.7(d，1H)ppm.
實(shí)施例42，3-二氫-1-氧-7-甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚將5-甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯(30g，137mmol)在1.5升甲苯中的攪拌溶液在氮?dú)庀掠脷浠c(6.7g，在油中60%，167mmol)和丙烯酸乙酯(16.3ml，150mmol)處理。將混合物加熱回流。3小時后，加入額外的乙酸乙酯(3ml)和氫化鈉(3.3g)?？倳r間8小時后，起始物質(zhì)完全耗盡，用乙醇猝滅混合物，并用水和稀HCl和二氯甲烷處理。將有機(jī)層用鹽水處理，干燥并濃縮，得到2，3-二氫-1-氧代-7-甲氧基-2-乙氧羰基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚，該產(chǎn)物直接用于下一步驟。
將上一步產(chǎn)生的化合物在2.0L乙酸中的溶液和100ml水在氮?dú)庀录訜峄亓?0小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。殘余物用水處理并用二氯甲烷提取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌、干燥并濃縮，得到棕色固體。該棕色固體通過硅膠柱純化，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.15(t，2H)，3.8(s，3H)，4.4(t，2H)，6.9(s，1H)，6.96-7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)ppm.
實(shí)施例5-14的標(biāo)題化合物利用類似實(shí)施例3和4所述的方法，從相應(yīng)的取代的吲哚-2-甲酸乙酯起始而制備。
實(shí)施例52，3-二氫-1-氧-6，7-二甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5，6-二甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ3.2(t，2H)，3.9(s，3H)，4.0(s，3H)，4.4(t，2H)，6.75(s，1H)，6.9(s，1H)，7.1(s，1H)ppm.
實(shí)施例62，3-二氫-1-氧-7-氟-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-氟-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ3.25(t，2H)，4.4(t，2H)，6.9(s，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.5(m，2H)ppm.
實(shí)施例72，3-二氫-1-氧-7-甲基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，3.2(t，2H)，4.4(t，2H)，6.9(s，1H)，7.1-7.4(m，2H)，7.5(s，1H)ppm.
實(shí)施例82，3-二氫-1-氧-6-甲基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由6-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ2.48(s，3H)，3.2(t，2H)，4.4(t，2H)，6.96(s，1H)，7.0(d，1H)，7.2(s，1H)，7.65(d，1H)ppm.
實(shí)施例92，3-二氫-1-氧-6-甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由6-甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ3.2(t，2H)，3.9(s，3H)，4.4(t，2H)，6.75(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.6(d，2H)ppm.
實(shí)施例102，3-二氫-1-氧-7-乙氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-乙氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，3.17(t，2H)，4.0(q，2H)，4.4(t，2H)，6.85(s，1H)，6.9-7.1(m，2H)，7.28(d，1H)ppm.
實(shí)施例112，3-二氫-1-氧-7-芐氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-芐氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ3.2(t，2H)，4.4(t，2H)，5.1(s，2H)，6.9(s，1H)，7.1-7.6(m，8H)ppm.
實(shí)施例122，3-二氫-1-氧-8-甲基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由4-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ2.54(s，3H)，3.16(t，2H)，4.18(t，2H)，6.9(t，1H)，6.98(s，1H)，7.2(m，1H)ppm.
實(shí)施例132，3-二氫-1-氧-8-甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由4-甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ3.2(t，2H)，3.95(s，1H)，4.4(t，2H)，6.5(d，1H)，7.0(d，1H)，7.3(m，2H)ppm.
實(shí)施例142，3-二氫-2-[(1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-p-甲苯磺酰氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ2.4(s，3H)，3.2(t，2H)，4.4(t，2H)，6.9(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.2-8.4(m，4H)，7.67(d，2H)ppm.
實(shí)施例151-芐基-4-[(2，3-二氫-1-氧-1H-吡咯[1，2-a]吲哚并)-2-ylidenyl]甲基哌啶在0℃下向?qū)嵤├?標(biāo)題化合物(1.71g，10mmol)在50ml無水THF的溶液中加入氫化鈉(在礦物油中60%濃度，0.42g，10.5mmol)。5分鐘后，在0℃下加入1-芐基哌啶-4-羧乙醛(2.03g，10mmol)在無水THF中的溶液。5分鐘后，將混合物在室溫下再攪拌30分鐘，薄層層析(t.l.c.)表明起始物質(zhì)完全消失。將混合物用鹽水淬滅并用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水洗滌、干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化，得到淺白色固態(tài)的標(biāo)題化合物。
1HMR(CDCl3)δ1.5-1.7(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.4(m，1H)，2.8-3.0(m，2H)，3.5(s，2H)，4.9(ABq，2H)，6.7(dd，1H)，7.9(s，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.7(d，1H)ppm.
實(shí)施例162，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮在0℃下向?qū)嵤├?標(biāo)題化合物(5.739g，28.5mmol)在400ml無水THF的溶液中加入氫化鈉(在礦物油中濃度為60%，1.282g，32.1mmol)，然后加入1-芐基哌啶-4-羧乙醛(6.14g，30.2mmol)。除去冰浴，將混合物在溫室下攪拌30分鐘(薄層層析顯示不再有起始物質(zhì))。用100ml飽和氯化銨和300ml乙酸乙酯猝滅混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥并濃縮，得到10.268g黃棕色固體，該產(chǎn)物通過硅膠純化，得到8.790g(80%產(chǎn)率)淺白色固態(tài)的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.75(m，4H)，1.9-2.15(m，2H)，2.15-2.4(m，1H)，3.5(s，2H)，3.85(s，3H)，4.9(ABq，2H)，6.7(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.0-7.15(m，2H)，7.2-7.4(m，6H)ppm.
實(shí)施例17-27的標(biāo)題化合物利用實(shí)施例15和16所述的相似方法，由相應(yīng)的取代的2，3-二氫-1-氧-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚起始而制備。
實(shí)施例172，3-二氫-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例5的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.7(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.94(s，3H)，4.9(ABq，2H)，6.64(dd，1H)，6.72(s，1H)，6.96(s，1H)，7.04(s，1H)，7.2-7.3(m，5H)ppm.
實(shí)施例182，3-二氫-7-氟-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例6的標(biāo)題化合物起始而制備。1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.7(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.15-2.4(m，1H)，2.8-3.0(m，2H)，3.55(s，2H)，4.95(ABq，2H)，6.75(dd，1H)，7.0(s，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.4(m，7H)ppm.
實(shí)施例192，3-二氫-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例7的標(biāo)題化合物起始而制備。1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，1.9-2.15(m，2H)，2.15-2.35(m，1H)，2.42(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.52(s，2H)，4.88(ABq，2H)，6.7(dd，1H)，6.96(s，1H)，7.1-7.4(m，7H)，7.5(s，1H)ppm.
實(shí)施例202，3-二氫-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例8的標(biāo)題化合物起始而制備。1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.15-2.35(m，1H)，2.5(s，3H)，2.95(m，2H)，3.55(s，2H)，4.95(ABq，2H)，6.75(m，1H)，7.0(d，1H)，7.05(s，1H)，7.15-7.4(m，6H)，7.65(d，1H)ppm.
實(shí)施例212，3-二氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例9的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.55-1.8(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.15-2.4(m，1H)，2.95(m，2H)，3.5(s，2H)，3.9(s，3H)，4.9(ABq，2H)，6.7(m，2H)，6.85(dd，1H)，7.05(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6(d，1H)ppm.
實(shí)施例222，3-二氫-6-乙氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例10的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，1.5-1.8(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.2-2.4(m，1H)，2.85-3.0(m，2H)，3.5(s，2H)，4.05(q，2H)，4.95(ABq，2H)，6.7(m，1H)，6.98(s，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2-7.4(m，6H)ppm.
實(shí)施例232，3-二氫-7-芐氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例11的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.15-2.4(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.55(s，2H)，4.9(d，2H)，5.1(s，2H)，6.7(m，1H)，7.0(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.2-7.5(m，11H)ppm.
實(shí)施例242，3-二氫-8-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例12的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.5(s，3H)，2.9(m，2H)，3.5(s，2H)，4.9(ABq，2H)，6.7(m，1H)，6.9(d，1H)，7.05(s，1H)7.1-7.3(m，7H)ppm.
實(shí)施例252，3-二氫-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例13的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.55-2.1(m，6H)，2.15-2.35(m，1H)，2.95(m，2H)，3.55(s，2H)，3.95(s，3H)，4.95(ABq，2H)，6.5(d，1H)，6.7(m，1H)，7.0(d，1H)，7.2-7.4(m，7H)ppm.
實(shí)施例262，3-二氫-7-(對甲苯磺酰氧基)-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例14的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ(1.4-1.7(m，4H)，1.95-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.4(m，3H)，2.9(m，2H)，3.5(s，2H)，4.9(ABq，2H)，6.7(m，1H)，6.94(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.15-7.35(m，9H)，7.65(d，2h)ppm.
實(shí)施例272，3-二氫-9-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由2，3-二氫-1-氧-9-甲基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚起始而制備。1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，1.95-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.6(s，3H)，2.9(m，2H)，3.52(s，2H)，4.88(ABq，2H)，6.66(dd，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.68(d，1H)ppm.
實(shí)施例282，3-二氫-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮將實(shí)施例15的標(biāo)題化合物(650mg，1.84mmol)溶于溶劑乙酸乙酯(40ml)、THF(70ml)和甲醇(50ml)的混合物中并用PtO2(70mg)處理，在45psi和室溫下氫化1小時(薄層層析表明不再有超始物質(zhì))。將混合物通過硅藻土(商標(biāo)Celite)過濾。將濾液濃縮至干，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.8-2.1(m，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.45(s，2H)，3.95(dd，1H)，4.55(dd，1H)，6.93(s，1H)，7.0-7.4(m，8H)，7.65(d，1H)ppm.
實(shí)施例292，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮將實(shí)施例16的標(biāo)題化合物溶于溶劑乙酸乙酯(500ml)和乙醇(500ml)的混合物中并用PtO2(511mg)處理，在30psi和室溫下氫化1.25小時。將混合物通過硅藻土過濾(商標(biāo)Celite)并將濾液濃縮，得到4.730g(99.8%)米色固態(tài)的標(biāo)題化合物，將該產(chǎn)物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.82-2.1(m，3H)，2.77-2.99(m，2H)，3.08-3.24(m，1H)，3.44(s，2H)，3.8(s，3H)，3.9(dd，1H)，4.48(d，1H)，6.9(s，1H)，6.9-7.1(2H)，7.1-7.3(m，6H)ppm.
將該標(biāo)題化合物用(S)-扁桃酸和(R)-扁桃酸溶解，得到相應(yīng)的分別具有-6.3°和+3[α]25D值的(-)和(+)對映體。
實(shí)施例30-40的標(biāo)題化合物可利用類似實(shí)施例28-29所述方法從相應(yīng)的實(shí)施例17-27的標(biāo)題化合物起始而制備。
實(shí)施例302，3-二氫-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例17的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.8-2.2(m，3H)，2.8-2.95(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.95(s，3H)，4.0(dd，1H)，4.55(dd，1H)，6.75(s，1H)，6.9(s，1H)，7.06(s，1H)，7.25-7.4(m，5H)ppm.
實(shí)施例312，3-二氫-7-氟-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例18的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.8-2.2(m，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，4.0(dd，1H)，4.6(dd，1H)，4.6(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.4(m，7H)ppm.
實(shí)施例322，3-二氫-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例19的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.8-2.1(m，3H)，2.45(s，3H)，2.85-3.05(m，2H)，3.1-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(dd，1H)，4.5(dd，1H)，6.85(s，1H)，7.1-7.4(m，7H)，7.5(s，1H)ppm.
實(shí)施例332，3-二氫-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例20的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.4-1.7(m，4H)，1.7-1.85(m，2H)，2.0-2.2(m，3H)，2.5(s，3H)，3.0(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.6(s，2H)，4.0(dd，1H)，4.55(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.0(d，1H)，7.2(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6(d，1H)ppm.
實(shí)施例342，3-二氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例21的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.8(m，6H)，1.9-2.2(m，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.85(s，3H)，3.95(dd，1H)，4.55(dd，1H)，6.7(s，1H)，6.85(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6(d，1H)ppm.
實(shí)施例352，3-二氫-7-乙氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例22的標(biāo)題化合物起始而制備。1HNMR(CDCl3)δ1.4-1.6(m，7H)，1.6-1.8(m，2H)，1.9-2.1(m，3H)，2.9(m，2H)，3.25(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(dd，1H)，4.05(q，2H)，4.55(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.1-7.4(m，6H)ppm.
實(shí)施例362，3-二氫-7-芐氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例23的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，3H)，2.9(m，2H)，3.25(m，1H)，3.55(s，2H)，4.0(dd，1H)，4.6(dd，1H)，5.1(s，2H)，6.9(s，1H)，7.05-7.2(m，2H)，7.2-7.5(m，11H)ppm.
實(shí)施例372，3-二氫-8-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例24的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.8(m，6H)，1.9-2.2(m，3H)，2.55(s，3H)，2.9(m，2H)，3.2-3.35(m，1H)，3.5(s，2H)，4.0(dd，1H)，4.6(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.0(s，1H)，7.2-7.4(m，7H)ppm.
實(shí)施例382，3-二氫-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例25的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，3H)，2.9(m，2H)，3.15-3.35(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(s，3H)，4.0(dd，1H)，4.6(dd，1H)，6.5(d，1H)，6.95(d，1H)，7.1(s，1H)，7.2-7.4(m，6H)ppm.
實(shí)施例392，3-二氫-7-(對甲苯磺酰氧基)-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例26的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.7(m，6H)，1.8-2.0(m，3H)，2.37(s，3H)，2.75-2.9(m，2H)，3.1-3.3(m，1H)，3.42(s，2H)，3.92(dd，1H)，4.5(dd，1H)，6.8(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.1-7.3(m，9H)，7.6(d，2H)ppm.
實(shí)施例402，3-二氫-9-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由實(shí)施例27的標(biāo)題化合物起始而制備。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，3H)，2.55(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(dd，1H)，4.5(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.25-7.4(m，7H)，7.7(d，1H)ppm.
實(shí)施例412，3-二氫-2-甲基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮將2，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(137mg，0.353mmol)在無水THF(5ml)中的溶液用氫化鈉(35mg，0.875mmol)在室溫下處理5分鐘，加入過量的甲基碘(0.1ml)并將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用水猝滅并用氯仿提取。將有機(jī)層干燥并濃縮，得到140mg礦物，該產(chǎn)物通過硅膠柱純化得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.36(s，3H)，1.6-2.2(m，7H)，2.4-2.7(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.8(s，3H)，4.05(s，2H)，4.18(ABq，2H)，6.9(s，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.4-7.6(m，2H)ppm.
實(shí)施例421，2，3，4-四氫-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]環(huán)戊[b]吲哚-酮在-78℃下向1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-1-酮(440mg，2.6mmol)和1-芐基哌啶-4-羧甲醛(581mg，2.86mmol)在90ml無水THF的混合物中加入5.4mmol二異丙基氨化鋰。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后將溫度升至0℃1.5小時，再升到室溫15分鐘。加入乙酸酐(0.265g，2.6mmol)，將混合物在室溫下攪拌1.5小時并用氯化銨、水猝滅，用氯仿提取。將有機(jī)層干燥、濃縮并通過硅膠純化，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.45-1.7(m，3H)，1.8-2.3(m，4H)，2.8-3.0(m，2H)，3.46(s，2H)，3.55(s，2H)，6.5(m，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.9(m，1H)，9.2(s，1H)ppm.
實(shí)施例431，2，3，4-四氫-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-1-酮將實(shí)施例42的標(biāo)題化合物(176mg，0.5mmol)溶于溶劑乙酸乙酯(31ml)和乙醇(31ml)的混合物中并且用PtO2(23mg)處理，在35psi和室溫下氫化2小時。將混合物通過硅藻土過濾(商標(biāo)Celite)并將濾液濃縮，得到米白色固態(tài)的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.65(m，4H)，1.65-1.8(m，2H)，1.9-2.1(m，3H)，2.65(dd，1H)，2.9-3.1(m，3H)，3.2(dd，1H)，3.55(s，2H)，7.15-7.4(m，8H)，7.9(dd，1H)，9.15(s，1H)ppm.
實(shí)施例441，2，3，4-四氫-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮在-78℃下向二異丙基氨化鋰(10.64mmol)在無水THF的溶液中加入1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-酮(0.91g，5.32mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后在-78℃下用1-芐基哌啶-4-羧甲醛(1.29g，6.35mmol)處理。將混合物溫度升至室溫4小時，用碳酸氫鈉猝滅，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層干燥、濃縮并從乙酸乙酯和乙醇的混合物中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.63-1.74(m，3H)，2.07(dt，2H)，2.35-2.55(m，1H)，2.95(brd，2H)，3.54(s，2H)，3.65(s，2H)，6.63(d，1H)，7.19(t，1H)，7.25-7.33(m，5H)，7.40(dt，1H)，7.51(d，1H)，7.69(d，1H)，9.51(s，1H)ppm.
實(shí)施例451，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮利用類似實(shí)施例44所述的方法，由6-甲氧基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-酮制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.61-1.72(m，4H)，2.06(dt，2H)，2.36-2.40(m，1H)，2.91-2.95(m，2H)，3.53(s，2H)，3.60(d，2H)，3.88(s，3H)，6.57(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.88(d，1H)，7.26-7.33(m，5H)，7.55(d，1H)，9.04(s，1H)ppm.
實(shí)施例461，2，3，4-四氫-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮利用類似實(shí)施例44所述的方法，由4-甲氧基-1，2，3，8-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-酮制備標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ1.42-1.53(m，2H)，1.66-1.69(m，2H)，2.04(t，2H)，2.38-2.5(m，1H)，2.81-2.85(m，2H)，3.48(s，2H)，3.70(s，2H)，3.90(s，3H)，6.35(d，1H)，6.58(d，1H)，6.99(d，1H)，7.24-7.34(m，6H)，11.8(s，1H)ppm.
實(shí)施例471，2，3，4-四氫-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮將實(shí)施例44的標(biāo)題化合物在乙酸和乙醇混合物的溶液中用Pt02處理并在45psi下氫化16小時。將混合物通過硅藻土(商標(biāo)Celite)過濾，并將濾液濃縮，通過硅膠純化，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.35-1.55(m，4H)，1.68-1.80(m，2H)，1.93-2.70(m，3H)，2.75(d，1H)，2.90-2.95(m，2H)，3.05-3.09(m，1H)，3.30(dd，1H)，3.55(s，2H)，7.16(t，1H)，7.25-7.32(m，5H)，7.38(t，1H)，7.48(d，1H)，7.67(d，1H)，9.52(brs，1H)ppm.
實(shí)施例481，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮利用類似實(shí)施例47所示方法由實(shí)施例45的標(biāo)題化合物制備本實(shí)例的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.6(m，3H)，1.65-1.80(m，3H)，1.93-2.0(m，3H)，2.7(dd，1H)，2.85-2.95(m，2H)，3.1-3.1(m，1H)，3.24(dd，1H)，3.5(s，2H)，3.87(s，3H)，6.81(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.23-7.31(m，5H)，7.53(d，1H)，9.07(brs，1H)ppm.
實(shí)施例491，2，3，4-四氫-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮用類似實(shí)施例47的方法由實(shí)施例46的標(biāo)題化合物制備本實(shí)例的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.32-1.53(m，4H)，1.65-1.69(m，1H)，1.76-1.80(m，1H)，1.91-2.12(m，3H)，2.85(dd，1H)，2.88-2.95(m，2H)，3.00-3.05(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.51(s，2H)，3.93(s，3H)，6.48(d，1H)，7.04(d，1H)，7.24-7.32(m，6H)，9.49(brs，1H)ppm.
實(shí)例501，2，3，4-四氫-4-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮將1，2，3，4-四氫-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-1-酮(350mg，1mmol)在無水THF中的溶液用在油中60%的氫化鈉(48mg，1.2mmol)和Mel(1.3mmol)在室溫下處理過夜，用水猝滅，并將有機(jī)層干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.55-1.68(m，1H)，1.75-2.35(m，5H)，2.60-2.80(m，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.27(dd，1H)，3.35-3.57(m，2H)，3.86(s，3H)，4.15(s，2H)，7.15(t，1H)，7.34(t，1H)，7.37-7.44(m，4H)，7.62-7.65(m，3H)ppm.
實(shí)施例512，3-二氫-1-氧-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑?qū)?，3-二氫-1-羥基-1H-吡咯[1，2-a]苯并咪唑(1.0g，5.75mmol)在二氯甲烷中的溶液用二氧化錳(5g，58mmol)在室溫下處理并攪拌10小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并通過硅藻土過濾(商標(biāo)Celite)。將濾液濃縮并純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ3.28(t，2H)，4.48(t，2H)，7.3-7.45(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.86-7.94(m，1H)ppm.
實(shí)施例522，3-二氫-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-1-酮在0℃下向2，3-二氫-1-氧-1H-苯并咪唑(200mg，1.17mmol)在無水THF的溶液中加入NaH和1-芐基哌啶-4-羧甲醛(240mg，1.16mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌1小時。將混合物用飽和氯化銨和水猝滅，并用氯仿提取。將有機(jī)層干燥、濃縮并通過硅膠純化，得到黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.4-1.7(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.7-2.9(m，2H)，3.44(s，2H)，4.92(ABq，2H)，6.85(m，1H)，7.1-7.5(8H)，7.85(m，1H)ppm.
實(shí)施例532，3-二氫-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑并-1-酮將實(shí)施例52的化合物(190mg，0.53mmol)在60ml THF和乙醇之比為1∶1的混合物中的溶液用PtO2(20mg)處理，并在45psi和室溫下氫化30分鐘。將混合物通過硅藻土(商標(biāo)Celite)過濾，并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.3-2.2(m，9H)，2.7-2.9(m，2H)，3.3-3.4(m，1H)，3.5(s，2H)，4.1(dd，1H)，4.7(dd，1H)，7.2-7.6(m，8H)，8.0(m，1H)ppm.
實(shí)施例542，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-醇在室溫下用硼氫化鈉(22.5mg，0.595mmol)處理2，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(200mg，0.515mmol)在乙醇(10ml)中的溶液。30分鐘后，將混合物加熱回流1小時，用水猝滅，用二氯甲烷提取。將有機(jī)層干燥并濃縮，得到180mg白色固態(tài)的標(biāo)題化合物的非對應(yīng)映異構(gòu)體混合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-2.2(m，10H)，2.8-3.0(m，2H)，3.5(2sets of s，2H)，3.55-3.8(m，1H)，3.8(s，3H)，4.1(dd，0.6H)，4.35(dd，0.4H)，4.9(d，0.6H)，5.05(d，0.4H)，6.25(s，0.6H)，6.3(s，0.4H)，6.85(m，1H)，7.1(m，1H)，7.15(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)ppm.
實(shí)施例552，3-二氫-1-乙酰氧基-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚在室溫下將實(shí)施例54的標(biāo)題化合物(210mg，0.54mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液用乙酸酐(83mg，0.81mmol)和哌啶(72mg，0.91mmol)處理并攪拌5小時。混合物用水猝滅，將有機(jī)層分離、干燥并濃縮，得到219mg黃色油，經(jīng)硅膠柱層析純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-2.0(m，9H)，2.0(s，0.4H)，2.05(s，0.6H)，2.8-2.9(m，2H)，2.9-3.1(m，1H)，3.59(m，2H)，3.65-3.8(m，1H)，3.85(s，3H)，4.2(dd，0.4H)，4.35(dd，0.6H)，5.8(d，0.6H)，6.05(d，0.4H)，6.32(s，0.6H)，6.35(s，0.4H)，6.8(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)ppm.
實(shí)施例562，3-二氫-1-甲基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]-吲哚-1-酮在0℃下向甲基鎂溴化物(5.16mol)的25ml無水THF溶液中加入2，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并-[1，2-a]吲哚-1-酮(1g，2.58mmol)的THF溶液(25ml)。將混合物在0℃下攪拌2小時，然后升至室溫，用1N HCl猝滅至pH1，并用氯仿提取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.45-2.0(m，5H)，2.0(s，3H)，2.3-2.6(m，4H)，3.25(m，2H)，3.7(s，2H)，3.8(s，2H)，3.9(s，2H)，6.74(s，1H)，6.76(dd，1H)，6.94(s，1H)，7.02(d，1H)，7.3-7.6(m，5H)ppm.13NMR(CDCl3)9.7，28.4，29.9，32.2，36.0，52.8，55.8，61.4，107.5，109.1，111.8，112.8，124.7，128.9，129.1，130.8，132.2，135.0，135.8，155.7ppm.
實(shí)施例572，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-肟將2，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(100mg，0.26mmol)在EtOH(25ml)和水(25ml)中的溶液在室溫下用羥胺鹽酸鹽(54mg)和乙酸鈉(105mg)處理。將混合物回流24小時后，冷卻至室溫并除去乙醇。殘余物用水洗滌并用氯仿提取。有機(jī)層干燥并濃縮，得到黃色的固體。該黃色固體經(jīng)硅膠柱純化得到非對映異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.4-2.1(m，9H)，2.9-3.1(m，2H)，3.5-3.7(m，3H)，3.95(s，3H)，4.25-4.45(m，1H)，6.8-7.0(m，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.2-7.4(m，5H)ppm.
實(shí)施例582，3-二氫-6-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]亞甲基]-1H-環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮利用類似實(shí)施例44所述方法由2，3-二氫-6-甲氧基-1H-環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮起始制備標(biāo)題化合物。得到79%產(chǎn)率的淺黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到淺黃色針狀結(jié)昌，mp.200-201℃;C25H28NO3的計(jì)算值C，77.49;H，6.50;N，3.61;實(shí)驗(yàn)值C，77.33;H，6.51;N，3.64。
實(shí)施例591，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[[1-叔丁氧羰基-4-哌啶基]亞甲基]環(huán)戊[b]吲哚-3-酮利用類似實(shí)施例44所述方法，由6-甲氧基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-酮和1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-羧甲醛起始制備標(biāo)題化合物，mp，235-236℃(分解);C23H28N2O4的計(jì)算值C，69.68;H，7.12;N，7.07;實(shí)驗(yàn)值C，69.67;H，6.90;N，6.98。
實(shí)施例601，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[[1-叔丁氧羰基-4-哌啶基]甲基]環(huán)戊[b]吲哚-3-酮將PtO2(80mg，0.31mmol)加入實(shí)施例59標(biāo)題化合物(610mg，1.54mmol)在1∶1的THF/EtOH的溶液中。所得混合物在50psi下氫化7小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土(商標(biāo)Celite)過濾。將濾液濃縮，所得殘留物通過層析純化，得到淺黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(550mg，90%)。在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到白色固體，mp.192-193℃;
C23H30N2O4的計(jì)算值C，69.32;H，7.59;N，7.03;實(shí)驗(yàn)值C，69.40;H，7.39;N，7.02。
實(shí)施例611，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[(1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-硫酮向?qū)嵤├?0標(biāo)題化合物(400mg，1.01mmol)的甲苯混合物中加入Lawesson氏試劑(244mg，0.60mmol)。并將所得混合物加熱至80℃15分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，通過層析純化殘留物，得到橙色固態(tài)的標(biāo)題化合物(280mg，67%)。在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到橙色結(jié)晶，mp.188-189℃;C23H30N2O3S計(jì)算值C，66.64;H，7.29;N，6.76;實(shí)驗(yàn)值C，66.42;H，7.17;N，6.59。
實(shí)施例621，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-硫酮0℃下向?qū)嵤├?1標(biāo)題化合物(200mg，0.483mmol)和茴香硫醚(0.85ml，7.25mmol)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(7.5ml)。1.5小時后，濃縮混合物，并將殘留物溶于乙酸乙酯。有機(jī)層用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，干燥并濃縮。將粗殘留物溶于二氯甲烷和三乙胺(0.162ml，1.16mmol)中，然后加入芐基溴(0.069ml，0.58mmol)。所得混合物在室溫下攪拌24小時。用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥并濃縮。殘留物通過硅膠柱純化，得到橙色固態(tài)的標(biāo)題化合物(140mg)。在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到橙色結(jié)晶。mp.180-181℃;C23H28N2OS·0.5H2O的計(jì)算值C，72.60;H，7.07;N，6.77;實(shí)驗(yàn)值C，72.72;H，6.88;N，6.63。
實(shí)施例632，3-二氫-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](噻吩并[2，3-b]吡咯)-1-酮利用類似實(shí)驗(yàn)15所述方法，由2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a](噻吩并[2，3-b]吡咯)-1-酮和1-芐基哌啶-4-羧甲醛起始制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.54(m，4H)，1.96-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.85-3.0(m，2H)，3.52(s，2H)，4.9(d，2H)，6.65(m，1H)，6.9-7.1(m，2H)，7.2-7.4(m，5H)ppm.
實(shí)施例642，3-二氫-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](噻吩并[2，3-b]吡咯)-1-酮利用類似實(shí)施例28所述方法通過實(shí)施例63標(biāo)題化合物的加氫而制備本實(shí)施例標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.3-2.2(m，9H)，2.9(m，2H)，3.15-3.35(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(mm，1H)，4.5(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.0(ABq，2H)，7.3-7.4(m，5H)ppm.
實(shí)施例652，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](6-吖吲哚)-1-酮利用類似實(shí)施例15所述方法，由2，3-二氫-7-甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a](6-吖吲哚)-1-酮和1-芐基哌啶-4-羧甲醛起始制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.5-2.35(m，7H)，2.9(m，2H)，3.5(s，2H)，3.9(s，3H)，4.98(d，2H)，6.75(m，1H)，6.82(s，1H)，6.92(s，1H)，7.2-7.3(m，5H)，8.5(s，1H)ppm.
實(shí)施例663-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙基氨基]甲基-6-甲基吲哚-2-甲酸乙酯將3-甲?；?6-甲基吲哚-2-甲酸乙酯(2.0g，8.7mmol)和1-芐基哌啶-4-乙胺的混合物溶于1∶1的乙醇/THF中，并用無水乙酸鈉，無水硫酸鈉和氰基硼氫化鈉處理。將混合物在室溫下攪拌過夜，過濾。濾液濃縮至干，殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層分離，干燥并濃縮，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.35(m，2H)，1.4(t，3H)，1.5-1.8(m，5H)，1.8-2.0(m，2H)，2.45(s，3H)，2.6(t，2H)，2.8(m，2H)，3.44(s，2H)，4.2(s，2H)，4.4(q，2H)，6.96(d，1H)，7.14(s，1H)，7.2-7.35(m，5H)，7.6(d，1H)，8.62(brs，1H)ppm.
實(shí)施例673-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙基氨基]甲基-5-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯利用類似實(shí)施例66所述方法由3-甲?；?5-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯起始制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.42(t，3H)，1.3-1.6(m，2H)，1.6-1.8(m，5H)，2.4(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，3.0(t，2H)，3.05-3.2(m，2H)，3.85(s，2H)，4.3-4.6(m，4H)，7.15(d，1H)，7.24(s，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.53(s，1H)，9.85(brs，1H)ppm.
實(shí)施例683-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基]-6-甲氧吲哚-2-甲酸乙酯利用類似實(shí)施例66所述方法由3-甲?；?6-甲氧吲哚-2-甲酸乙酯起始制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.7(m，7H)，1.36(t，3H)，1.8-2.0(m，2H)，2.67(t，2H)，2.80(m，2H)，3.44(s，2H)，3.78(s，3H)，4.15(s，2H)，4.32(q，2H)，6.7-6.8(m，2H)，7.1-7.3(m，5H)，7.5(d，1H)ppm.
實(shí)施例693-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-6-甲基吲哚-2-甲酸在室溫下將實(shí)施例66標(biāo)題化合物(521mg，1.2mmol)在5ml二烷中的溶液用2.0ml 0.5M氫氧化鋰水溶液處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，用0.9ml 2.2N HCl的二噁烷溶液猝滅并濃縮至干。殘留物用水稀釋并用氯仿提取兩次。將有機(jī)層干燥并濃縮，得到油狀標(biāo)題化合物，1HNMR(CD3OD)δ1.35-1.5(m，3H)，1.6-1.7(m，4H)，1.8-1.95(m，2H)，2.4(s，3H)，2.8(dt，2H)，3.05(t，2H)，4.1(s，2H)，4.4(s，2H)，6.95(d，1H)，7.2(s，1H)，7.35-7.5(m，5H)，7.52(d，1H)ppm.
實(shí)施例703-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙氨基]甲基-5-甲基-吲哚-2-甲酸標(biāo)題化合物是利用類似實(shí)施例69所述方法通過水解3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基]-1-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯而制備，1H NMR(CD3OD)δ1.35-2.0(m，9H)，2.4(s，3H)，2.9-3.15(m，1H)，3.45(m，2H)，4.28(s，2H)，4.45(s，2H)，7.1(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45-7.6(m，6H)ppm.
實(shí)施例713-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-6-甲氧吲哚-2-甲酸標(biāo)題化合物是利用類似實(shí)施例69所述方法通過水解3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-6-甲氧基吲哚-2-甲酸乙酯而制備。
1H NMR(CD3OD)δ1.4-1.55(m，2H)，1.65-1.8(m，3H)，1.8-1.9(m，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.08(t，2H)，3.8(s，3H)，4.2(s，2H)，4.4(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.9(d，1H)，7.4-7.6(m，6H)ppm.
實(shí)施例721，2，3，4-四氫-6-甲基-2-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮在室溫下將3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-6-甲基-吲哚-2-甲酸(330mg，0.815mmol)的DMF(4ml)溶液用二甲氨基吡啶(20mg，0.163mmol)、4-甲基嗎啉(83mg，0.815mmol)和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(192mg，1mmol)處理并攪拌19小時。然后將混合物用乙酸乙酯處理并用碳酸氫鈉洗滌。有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用乙酸乙酯trifurate，得到淺黃色固態(tài)標(biāo)題化合物。在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到淺黃色固態(tài)結(jié)晶，mp.189-191℃;C25H29N3O·0.3H2O計(jì)算值C，76.41;H，7.59;N，10.69;實(shí)驗(yàn)值C，76.12;H，7.23;N，10.53。
實(shí)施例731，2，3，4-四氫-5-甲基-2-[2-[1-苯甲基-4-哌啶基]乙基]吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮標(biāo)題化合物是利用類似實(shí)施例72所述方法由3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-5-甲基-吲哚-2-甲酸起始而制備。C24H29N3O的計(jì)算值C，76.76;H，7.78;N，11.19;實(shí)驗(yàn)值C，76.80;H，7.44;N，10.72。
實(shí)施例741，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮標(biāo)題化合物是利用類似實(shí)施例72所述方法由3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]-乙氨基]甲基-6-甲氧基-吲哚-2-甲酸起始而制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(m，3H)，1.55-1.68(m，2H)，1.68-1.84(m，2H)，1.84-2.0(m，2H)，2.85(m，2H)，3.44(s，2H)，3.64(5，2H)，3.82(s，3H)，34.36(s，2H)，6.8(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.16-7.3(m，5H)，7.42(d，1H)ppm.
實(shí)施例752，3-二氫-7-羥基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮將2，3-二氫-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡啶并[1，2-a]吲哚-1-酮(1.599g，4.12mmol)在95ml二氯甲烷中的溶液用碳酸甲(5.696g，41.2mmol)處理并冷卻到-78℃。向冷卻的溶液中滴加三溴化硼(BBr3)。滴加完后，將所得溶液在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下過夜。將混合物用36g碳酸鉀和100ml水處理，并攪拌1小時。分離有機(jī)層、用水洗滌，干燥并濃縮，得到1.652g黃色固體，通過硅膠柱層析得到0.988g標(biāo)題化合物。在乙酸乙酯重結(jié)晶得到棕色結(jié)晶，mp.186-188℃。對C24H26N2O2·0.1H2O的計(jì)算值C，76.60;H，7.02;N，7.45;實(shí)驗(yàn)值C，76.45;H，7.18;N，7.38。
實(shí)施例762，3-二氫-7-乙酰氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮在室溫下將2，3-二氫-7-羥基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(225mg，0.68mmol)在25ml二氯甲烷中的溶液用乙酸酐(83mg，0.81mmol)和三乙胺(93mg，0.91mmol)處理并攪拌過夜。混合物用水猝滅，將有機(jī)層分離，干燥并濃縮，得到244mg米色固態(tài)的標(biāo)題化合物，在乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色粉末，mp.140.5-141.5℃;C26H28N2O3的計(jì)算值;C，74.97;H，6.78;N，6.73;實(shí)驗(yàn)值C，74.70;H，6.72;N，6.66。
實(shí)施例772，3-二氫-1-氧-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-醇N-甲基氨基甲酸酯室溫下將2，3-二氫-7-羥基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(252mg，0.67mmol)在75ml苯中的溶液用5mg氫化鈉和異氰酸甲酯(0.1ml，1.62mmol)處理并攪拌1小時?；旌衔镉盟纾瑢⒂袡C(jī)層分離、干燥并濃縮，得到232mg米色固態(tài)標(biāo)題化合物，在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到白色粉末，mp.148-150℃;C26H29N3O3的計(jì)算值C，72.36;H，6.77;N，9.74;實(shí)驗(yàn)值C，72.41;H，6.67;N，9.67。
實(shí)施例781，2，3，4-四氫-5-甲氧基-2-[(1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮標(biāo)題化合物是利用類似實(shí)施例44所述方法由5-甲氧基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-酮起始而制備。mp.200-201℃;C25H26N2O2的計(jì)算值C，75.92;H，6.88;N，7.08;實(shí)驗(yàn)值C，76.04;H，6.52;N，6.96。
實(shí)施例791，2，3，4-四氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]-環(huán)戊[b]吲哚-3-酮標(biāo)題化合物是利用類似實(shí)施例44所述方法由7-甲氧基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-酮起始而制備。mp.239.5-240℃;C25H26N2O2·0.25HO的計(jì)算值C，76.80;H，6.83;N，7.16;實(shí)驗(yàn)值C，76.72;H，6.91;N，7.01。
實(shí)施例801，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]環(huán)戊[b]吲哚-3-酮標(biāo)題化合物是利用類似實(shí)施例44所述方法由6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-酮起始而制備。mp.244.5-245℃;
C26H28N2O3·0.5H2OC，73.39;H，6.87;N，6.58;實(shí)驗(yàn)值C，73.65;H，6.87;N，6.58。
實(shí)施例811，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亞甲基]環(huán)戊[b]吲哚-3-酮標(biāo)題化合物是利用類似實(shí)施例44所述方法由6，7-二甲基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-酮起始而制備。mp.244-345℃;C26H28N2O的計(jì)算值C，81.21;H，7.34;N，7.29;實(shí)驗(yàn)值C，81.20;H，7.19;N，7.26。
實(shí)施例821，2，3，4-四氫-5-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]環(huán)戊[b]吲哚-3-酮標(biāo)題化合物是利用類似實(shí)施例47所述方法由實(shí)施例78標(biāo)題化合物起始而制備。mp.179-180℃;1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.47，1.66-1.78(m，2H)，1.91-2.11(m，3H)，2.72(dd，1H)，2.89-2.95(m，2H)，3.04-3.06(m，1H)，3.25(dd，1H)，3.51(s，2H)，3.94(s，3H)，6.78(d，1H)，7.08(t，1H)，7.22-7.31(m，6H)，8.87(s，1H)ppm.
實(shí)施例831，2，3，4-四氫-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]環(huán)戊[b]吲哚-3-酮標(biāo)題化合物是利用類似實(shí)施例47所述方法由實(shí)施例80標(biāo)題化合物起始而制備。mp.213-214℃C25H28N2O2的計(jì)算值C，77.29;H，7.26;N，7.21;實(shí)驗(yàn)值C，76.73;H，7.19;N，7.26。
實(shí)施例841，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]環(huán)戊[b]吲哚-3-酮標(biāo)題化合物是利用類似實(shí)施例47所述方法由實(shí)施例80標(biāo)題化合物起始而制備。mp.215.5-216.5℃;C26H30N2O3的計(jì)算值C，74.61;H，7.22;N，6.69;實(shí)驗(yàn)值C，74.42;H，7.19;N，6.66。
實(shí)施例851，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]環(huán)戊[b]吲哚-3-酮標(biāo)題化合物是利用類似實(shí)施例47所述方法由實(shí)施例81標(biāo)題化合物起始而制備。mp.191-192℃;1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.54(m，4H)，1.68-1.80(m，2H)，1.93-2.05(m，3H)，2.35(s，3H)，2.38(s，3H)，2.70(d，1H)，2.87-2.94(m，2H)，3.05-3.08(m，1H)，3.25(dd，1H)，3.52(s，2H)，7.20-7.33(m，6H)，7.41(s，1H)，9.56(s，1H)ppm.
實(shí)施例861，2，3，4-四氫-6-羥基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]環(huán)戊[b]吲哚-3-酮將1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]環(huán)戊[b]吲哚-3-酮(200mg，0.51mmol)和48%HBr(30ml)的混合物加熱到110℃3.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻并加入飽和碳酸氫鈉直至pH8。將所得混合物過濾，濾液用乙醇提取，生成混合物再過濾。向乙醇濾液中加入Na SO水溶液，將所得淺棕色水溶液濃縮。將殘留物在水和沸騰的乙酸乙酯間分配。合并有機(jī)相，用水、鹽水洗滌，干燥、過濾并濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化，得到黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(100mg)，在乙醇重結(jié)晶得到淺黃色固體，mp.250-252℃;C24H26N2O2·0.25H2O計(jì)算值C，76.06;H，7.05;N，7.39;實(shí)驗(yàn)值C，76.27;H，6.67;N，7.36。
實(shí)施例872，3-二氫-6-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮10%pd/c(110mg，0.104mmol)和實(shí)施例58標(biāo)題化合物在1%濃度的、HCL/EtOH(V/V，70ml)中溶液的混合物在Parr Shaker中，在50psi下氫化11小時。將反應(yīng)混合物通過Celite(商標(biāo))板(pad)過濾。將濾液濃縮并將所得殘留物溶于乙酸乙酯中。有機(jī)層用10% NaOH、鹽水洗滌，干燥，過濾并濃縮。殘留物通過硅膠柱層析(25% MeOH的二氯甲烷溶液)，得到米色固狀的標(biāo)題化合物(260mg，64%)，重結(jié)晶(ZtoAc-己烷)得到白色固體，mp.137-138℃;C25H27NO31/4H2O計(jì)算值C，76.21;H，7.03;N，3.55;實(shí)驗(yàn)值C，74.42;H，7.19;N，6.66。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物或其可藥用鹽的方法，
其中環(huán)A為苯并、噻吩并、吡啶并、吡嗪并、嘧啶并、呋喃并、苯并硒二唑并(Selenolo)或吡咯并；R2為氫、(C1-C4)烷基、芐基、氟或氰基；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷氧基、芐氧基、苯氧基、羥基、苯基、芐基、囟素、硝基、氰基、COOR9、CONHR9、NR9R10、NR9COR10、可用1-3個氟原子選擇性取代的(C1-C6)烷基；SOpCH2-苯基(其中p為0.1或2)；吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基；其中所述苯氧基、芐氧基、苯基和芐基中的苯基部分和所述吡啶甲氧基和噻吩甲氧基中的吡啶基部分和噻吩基部分可由1或2個取代基選擇性取代，所述取代基選自囟素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和羥基；或R2、R3、R4、R5和R6中的兩個與相鄰碳原子聯(lián)接，并與所述相鄰碳原子一起形成一個飽和的5員或6員環(huán)，該環(huán)中每個原子為碳，氮或氧(例如亞甲基二氧基或亞乙基二氧基或內(nèi)酰胺環(huán))；R9和R10各自獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基、或NR9R10一起形成一個4-8員環(huán)，該環(huán)中的一個原子為氮，其它原子為碳，或NR9COR10一起形成一個4-8員的環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)；G為碳或氮；E為碳、氮、氧、硫、亞砜或砜；B環(huán)中的曲虛線代表雙鍵，所以B環(huán)有2個雙鍵，D環(huán)中的曲虛線代表任選雙鍵，所以D環(huán)可含有1或2個雙鍵；R1為氫或(C1-C6)烷基；q為一個1-2的整數(shù)；當(dāng)D環(huán)是內(nèi)酰胺環(huán)時，n為1-3的整數(shù)，當(dāng)D環(huán)不是內(nèi)酰胺環(huán)時，n為0-3的整數(shù)。L是苯基、苯基-(C1-C6)烷基、肉桂基、或吡啶甲基，其中所述苯基和苯基-(C1-C6)烷基中的苯基部分可用1-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基或鹵素；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(該C1-C6)烷氧基不與和氮相鄰的碳原子連接)、C(C1-C6)烷氧羰基和(C1-C6)烷基羰基；或R8和R12和與之相連的碳原子一起形成一個含有4-7個碳原子的飽和碳環(huán)，其中所述碳原子中的一個可被氧、氮或硫選擇性置換。條件如下(a)當(dāng)E是碳、氮、氧、硫、亞砜或砜時，G為碳；(b)當(dāng)G為氮時，E是碳或氮；(c)當(dāng)E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亞砜或砜時，沒有R2；該方法包括(1)使下式的三環(huán)酮與下式的醛反應(yīng)，
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B環(huán)中的曲虛線如上所限定，
(2)將所得式(I-A)化合物任選地轉(zhuǎn)化成一種該化合物的可藥用鹽。
2.一種制備下式化合物或其可藥用鹽的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、G、L、q、n和B環(huán)中的曲虛線如權(quán)利要求1所限定;條件是(a)當(dāng)E是碳、氮、氧、硫、亞砜或砜時，G為碳;(b)當(dāng)G為氮時，E是碳或氮;(c)當(dāng)E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亞砜或砜時，沒有R2;該方法包括(1)將式(Ⅰ-A)化合物(如權(quán)利要求1所限定)氫化，和(2)將所得的式(Ⅰ-B)化合物任選地轉(zhuǎn)化成一種該化合物的可藥用鹽。
3.一種制備下式化合物或其可藥用鹽的方法
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G、L和B環(huán)中的曲虛線如權(quán)利要求1所限定;條件是(a)當(dāng)E是碳、氮、氧、硫、亞砜或砜時，G為碳;(b)當(dāng)G為氮時，E是碳或氮;(c)當(dāng)E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亞砜或砜時，沒有R2;該方法包括(Ⅰ)使式(Ⅲ)的三環(huán)酮(如權(quán)利要求1所限定)與甲醛或一種甲醛聚合物及下式化合物反應(yīng)，
其中L如權(quán)利要求1所限定，和(2)將由此得到的式(Ⅰ-C)化合物轉(zhuǎn)化成一種該化合物的可藥用鹽。
4.一種制備下式化合物或其可藥用鹽的方法
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B環(huán)中的曲虛線如權(quán)利要求1中所限定，P為
其中q、n、R7、R8和L如權(quán)利要求1所限定，M為碳或氮;條件是(a)當(dāng)E是碳、氮、氧、硫、亞砜或砜時，G為碳;(b)當(dāng)G為氮時，E是碳或氮;(c)當(dāng)E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亞砜或砜時，沒有R2;該方法包括(1)將式(Ⅰ-B)化合物(如權(quán)利要求2所限定)或式(Ⅰ-C)化合物(如權(quán)利要求3所限定)溴化，然后使所得溴化化合物進(jìn)行消去反應(yīng);或(2)使式(Ⅰ-B)化合物(如權(quán)利要求2所限定)或式(Ⅰ-C)化合物(如權(quán)利要求3所限定)與一種加硒試劑反應(yīng)，然后使所得的硒衍生物進(jìn)行消去反應(yīng);及(3)在進(jìn)行了上述步驟(1)或(2)之后，將所得的式(Ⅰ-D)化合物轉(zhuǎn)化成一種該化合物的可藥用鹽。
5.一種制備下式化合物或其可藥用鹽的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B環(huán)中的曲虛線如權(quán)利要求1所定義，R11為氫、鹵素、羥基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，P如權(quán)利要求4中所限定;條件是(a)當(dāng)E是碳、氮、氧、硫、亞砜或砜時，G為碳;(b)當(dāng)G為氮時，E是碳或氮;(c)當(dāng)E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亞砜或砜時，沒有R2;該方法包括(1)使式(Ⅰ-D)化合物(如權(quán)利要求4所限定)與式(R11)2CuLi反應(yīng)，其中R11如上所限定;和(2)將所得式(Ⅰ-E)化合物任選地轉(zhuǎn)化成該化合物的一種可藥用鹽。
6.一種制備下式化合物或其可藥用鹽的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、G、q、n、L和B環(huán)中的曲虛線如權(quán)利要求1中所限定;條件是(a)當(dāng)E是碳、氮、氧、硫、亞砜或砜時，G為碳;(b)當(dāng)G為氮時，E是碳或氮;(c)當(dāng)E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亞砜或砜時，沒有R2;該方法包括(1)使下式化合物與式(R13)2CuLi反應(yīng)其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、G、n、q、L和曲虛線如權(quán)利要求1中所限定，條件是條件是(a)當(dāng)E是碳、氮、氧、硫、亞砜或砜時，G為碳;(b)當(dāng)G為氮時，E是碳或氮;(c)當(dāng)E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亞砜或砜時，沒有R2;和(2)將所得式(Ⅰ-G)化合物任選地轉(zhuǎn)化成該化合物的一種可藥用鹽。
7.一種制備下式化合物或其可藥用鹽的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B環(huán)中的曲虛線如權(quán)利要求1中所限定，P如權(quán)利要求4中所限定，條件是(a)當(dāng)E是碳、氮、氧、硫、亞砜或砜時，G為碳;(b)當(dāng)G為氮時，E是碳或氮;(c)當(dāng)E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亞砜或砜時，沒有R2;該方法包括(1)使式(Ⅰ-B)化合物(如權(quán)利要求2中所限定)與一種還原劑反應(yīng);和(2)將所得式(Ⅰ-O)化合物任選地轉(zhuǎn)化成該化合物的一種可藥用鹽。
8.一種制備下式化合物或其可藥用鹽的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B環(huán)中的曲虛線如權(quán)利要求1中所限定，P如權(quán)利要求4中所限定，條件是(a)當(dāng)E是碳、氮、氧、硫、亞砜或砜時，G為碳;(b)當(dāng)G為氮時，E是碳或氮;(c)當(dāng)E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亞砜或砜時，沒有R2;該方法包括(1)使式(Ⅲ)的三環(huán)酮(如權(quán)利要求1所限定)與(C1-C4)烷基甲硅烷氯化物或路易斯酸，及式H-CO-P化合物反應(yīng)，其中P如權(quán)利要求4中所限定;和(2)將所得式(Ⅰ-M)化合物任選地轉(zhuǎn)化成該化合物的一種可藥用鹽。
9.一種制備下式化合物或其可藥用鹽的方法
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B環(huán)中的曲虛線如權(quán)利要求1中所限定，P如權(quán)利要求4中所限定，D環(huán)中的曲虛線代表任選雙鍵，所以D環(huán)可含有1或2個雙鍵，條件是(a)當(dāng)E是碳、氮、氧、硫、亞砜或砜時，G為碳;(b)當(dāng)G為氮時，E是碳或氮;(c)當(dāng)E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亞砜或砜時，沒有R2;該方法包括(1)將式(Ⅰ-O)化合物(如權(quán)利要求7所限定)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的乙?；⒓谆酋；蚣妆交酋；苌?，其中乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基取代了羥基;(2)使所述乙?；⒓谆酋；图妆交酋；苌镞M(jìn)行消去反應(yīng);和(3)將所得的式(Ⅰ-P)化合物任選地轉(zhuǎn)化成該化合物的一種可藥用鹽。
10.一種制備下式化合物或其可藥用鹽的方法
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、n和L如權(quán)利要求1中所限定，該方法包括(1)使下式化合物置于形成內(nèi)酰胺的條件下
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、n和L如權(quán)利要求1中所限定，和(2)將所得式(Ⅰ-R)化合物任選地轉(zhuǎn)化成該化合物的一種可藥用鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述內(nèi)酰胺的形成是通過使所述式(Ⅸ)化合物與一種二烷基碳二亞胺或異丙基氧化鈦(Ⅳ)反應(yīng)而完成的。
全文摘要
下式(I)的化合物，其中A環(huán)、B環(huán)、D環(huán)、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、E、G、X和P如說明書中所限定。式(I)化合物是膽堿酯酶的抑制劑，可用于增強(qiáng)患有癡呆癥和阿爾茨海默氏疾病病人的記憶力。
文檔編號C07D487/14GK1054600SQ91100860
公開日1991年9月18日 申請日期1991年2月7日 優(yōu)先權(quán)日1990年2月8日
發(fā)明者陳梁玉憑 申請人:美國輝瑞有限公司