專(zhuān)利名稱(chēng)：甲酰胺衍生物的制備方法
EP-A-0，076，530、EP-A-0，299，566和EP-A-0，309，043中描述了一些作為胃腸系統(tǒng)能動(dòng)性刺激劑的取代的(3-羥基-4-哌啶基)苯甲酰胺衍生物。
EP-A-0，307，172、EP-A-0，124，783、DE-3，702，005、EP-A-0，147，044、EP-A-0，234，872和US-4，772，459中描述了苯并呋喃、苯并吡喃或苯并噁庚因甲酰胺衍生物，它們的氮原子通過(guò)烷基鏈可任意地被烷基氨基或單或雙雜環(huán)取代。據(jù)稱(chēng)，這些化合物是止吐劑和精神抑制藥。
WO-A-8403281中描述了用作多巴胺拮抗劑、抗高血壓藥和止痛增強(qiáng)劑的N-偶氮雙環(huán)烷基-苯甲酰胺和苯甲酰苯胺。
WO-A-8801866中描述了用作止吐劑(尤其是與癌癥化療劑一起服用)的N-雜環(huán)基苯并雜環(huán)酰胺類(lèi)化合物。
本發(fā)明的N-(4-哌啶基)(二氫苯并呋喃或二氫-2H-苯并吡喃)甲酰胺衍生物在結(jié)構(gòu)上與上述化合物不同，并且由于其有效的胃腸能動(dòng)性刺激性質(zhì)，所以其藥理性質(zhì)也不同于上述化合物。
本發(fā)明涉及新的具有下式結(jié)構(gòu)的苯甲酰胺衍生物及其N(xiāo)-氧化物、鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，
式中A為下列基團(tuán)之一-CH2-CH2- (a-1)，-CH2-CH2-CH2- (a-2)，或-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3)，其中，所述基團(tuán)(a-1)～(a-3)中的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被C1-6烷基替代;
R1為氫或鹵素;
R2為氫、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基羰基氨基;
R3為氫或C1-6烷基;
L為C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷酮、可任意被芳基取代的C3-6鏈烯基，或者L為下列基團(tuán)之一-Alk-R4(b-1)，-Alk-X-R5(b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R7(b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR9R10(b-4)，
式中各Alk為C1-6烷二基;
R4為氫、氰基、C1-6烷磺?；被?、C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷酮、芳基、二(芳基)甲基或Het;
R5為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基或Het;
X為O、S、SO2或NR6;所述R6為氫、C1-6烷基或芳基;
R7為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、芳基C1-6烷基、二(芳基)甲基、C1-6烷氧基或羥基;
Y為NR8或一個(gè)單鍵;所述R8為氫、C1-6烷基或芳基;
R9和R10各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基;或者R9和R10與它們所連的氮原子結(jié)合，可以形成可任意地被C1-6烷基、氨基或一或二(C1-6烷基)氨基取代的吡咯烷基或哌啶基環(huán);或者所述R9和R10與它們所連的氮原子結(jié)合，可以形成可任意地被C1-6烷基取代的哌嗪基或4-嗎啉基;
各芳基是未取代的苯基或被1、2或3個(gè)分別獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基，所述取代基為鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨磺?；?、C1-6烷基羰基、硝基、三氟甲基、氨基或氨基羰基;
各Het是含有1、2、3或4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的五元或六元雜環(huán)，條件是，其中的氧和/或硫原子不超過(guò)2個(gè)，所述的五元或六元環(huán)可任意地與五元或六元碳環(huán)或也含有1、2、3或4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的雜環(huán)稠合，條件是，后一個(gè)環(huán)所含的氧和/或硫原子的數(shù)目不超過(guò)2，并且雙環(huán)體系中雜原子的總數(shù)少于6;當(dāng)Het為單環(huán)體系時(shí)，它可任意地被最多4個(gè)取代基取代;當(dāng)Het為雙環(huán)體系時(shí)，它可任意地被最多6個(gè)取代基取代;所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷硫基、巰基、硝基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、芳基C1-6烷基氨基、氨基羰基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、二價(jià)基＝O和＝S;條件是，當(dāng)R5為Het時(shí)，Het通過(guò)其碳原子與X相連。
在上述定義中所用的，“鹵素”指氟、氯、溴和碘;C1-6烷基指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等;C3-6環(huán)烷基指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基;C5-6環(huán)烷酮指環(huán)戊酮和環(huán)己酮;C3-6鏈烯基指含有一個(gè)雙鍵和3-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等;并且如果C3-6鏈烯基取代在雜原子上，那么與所述雜原子連接的所述C3-6鏈烯基的碳原子最好是飽和的;C1-6烷二基指含有1-6個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈烴基如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支鏈異構(gòu)體。
上面所述的鹽包括式(Ⅰ)化合物能夠形成的有治療活性的無(wú)毒的加成鹽形式。后者可通過(guò)用下述列舉的適當(dāng)?shù)乃崽幚硎?Ⅰ)化合物的堿形式而方便地獲得，所述酸有無(wú)機(jī)酸例如氫鹵酸如鹽酸和氫溴酸等、硫酸、硝酸和磷酸等;或有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。相反，可通過(guò)用堿處理，將鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
通過(guò)用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)堿處理，也可將含有酸性質(zhì)子的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成其有治療活性的無(wú)毒的金屬鹽或胺鹽形式。
“加成鹽”一詞也包括式(Ⅰ)化合物可以形成的水合物和溶劑加合形式。這些形式的實(shí)例有例如水合物、醇化物等。
如上述所定義，R7可以是羥基，并且在此情況下，基團(tuán)(b-3)中的Y具體講是一個(gè)單鍵。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物指其中一個(gè)或幾個(gè)氮原子氧化成N-氧化物形式的那些式(Ⅰ)化合物，特別是其中哌啶氮被N-氧化了的那些N-氧化物。
在其中R4和R5為Het的式(Ⅰ)化合物中，所述Het可以是部分或完全飽和的或不飽和的。其中Het是部分飽和或不飽和的并且被羥基、巰基或氨基取代的式(Ⅰ)化合物也可以其互變異構(gòu)形式存在。雖然上述未明確指明，但這些形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
特別地，Het可以是ⅰ)可任意取代的含有1、2、3或4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的五元或六元雜環(huán)，條件是，其中的氧和/或硫原子數(shù)目不超過(guò)2;或ⅱ)可任意取代的含有1、2或3個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的五元或六元雜環(huán)，該雜環(huán)通過(guò)2個(gè)碳原子或通過(guò)1個(gè)碳原子和1個(gè)氮原子與可任意取代的五元或六元雜環(huán)稠合，所述稠合環(huán)的剩余部分僅含有碳原子;或ⅱ)可任意取代的含有1、2或3個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的五元或六元雜環(huán)，該雜環(huán)通過(guò)2個(gè)碳原子或通過(guò)1個(gè)碳原子和1個(gè)氮原子與可任意取代的五元或六元雜環(huán)稠合，所述稠合環(huán)的剩余部分含有1或2個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子;
其中作為單環(huán)體系的Het可任意地被最多4個(gè)取代基取代;而作為雙環(huán)體系的Het可任意地被最多6個(gè)取代基取代，所述取代基如上所述。
一小組更特別的Het包括含有一或兩個(gè)氧和/或硫原子的環(huán)醚或硫醚環(huán)體系，條件是，當(dāng)存在兩個(gè)氧和/或硫原子時(shí)，它們處在環(huán)中非相鄰的位置。所述環(huán)醚或硫醚環(huán)體系可任意地與五元或六元碳環(huán)稠合。這些環(huán)醚或硫醚環(huán)體系還可以被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或羥基C1-6烷基取代基取代。該小組Het用符號(hào)Het1表示。
在本發(fā)明的化合物中R4為Het所包括的典型的環(huán)醚和硫醚可以用下述各式表示
式中各X1和X2獨(dú)立地為O或S;
m為1或2;
各R11為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或羥基C1-4烷基;
R12為氫、鹵素或C1-4烷基。
更特別的環(huán)醚選自可任意地被C1-4烷基取代的1，3-二氧戊環(huán)基;可任意地被C1-4烷基取代的1，3-二噁烷基;可任意地被C1-4烷基取代的四氫呋喃基;可任意地被C1-4烷基取代的四氫吡喃基;2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基;2，3-二氫苯并呋喃和3，4-二氫-1(2H)-苯并吡喃基。優(yōu)選的是四氫呋喃基。
另一小組更特別的Het包括選自下述基團(tuán)的雜環(huán)體系吡咯烷基;哌啶基;可任意地被一或兩個(gè)分別獨(dú)立地選自下述的取代基取代的吡啶基，所述取代基包括鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基羰基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基和C1-6烷氧羰基;可任意地被一或兩個(gè)分別獨(dú)立地選自下述的取代基取代的嘧啶基，所述取代基包括鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基及一和二(C1-6烷基)氨基;可任意地被C1-6烷基或鹵素取代的噠嗪基;可任意地被一個(gè)或兩個(gè)分別獨(dú)立地選自下述的取代基取代的吡嗪基，所述取代基包括鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基及C1-6烷氧羰基;可任意地被C1-6烷基取代的吡咯基;可任意地被C1-6烷基取代的吡唑基;可任意地被C1-6烷基取代的咪唑基;可任意地被C1-6烷基取代的三唑基;可任意地被最多兩個(gè)選自下述的取代基取代的喹啉基，所述取代基包括鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基及三氟甲基;可任意地被最多兩個(gè)選自下述的取代基取代的異喹啉基，所述取代基包括鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基及三氟甲基;可任意地被最多兩個(gè)分別獨(dú)立地選自C1-6烷基、羥基、鹵素、氰基和C1-6烷氧基的取代基取代的喹喔啉基;可任意地被C1-6烷基取代的喹唑啉基;可任意地被C1-6烷基取代的苯并咪唑基;可任意地被C1-6烷基取代的吲哚基;可任意地被最多兩個(gè)分別獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代的5，6，7，8-四氫喹啉基，所述取代基包括鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基及三氟甲基;可任意地被最多兩個(gè)分別獨(dú)立地選自下述的取代基取代的5，6，7，8-四氫喹喔啉基，所述取代基包括C1-6烷基、羥基、鹵素、氰基及C1-6烷氧基;可任意地被C1-6烷基取代的噻唑基;可任意地被C1-6烷基取代的噁唑基;可任意地被C1-6烷基取代的苯并噁唑基;可任意地被C1-6烷基取代的苯并噻唑基。該小組Het用符號(hào)Het2表示。
該小組中更特別的雜環(huán)體系有，例如，哌啶基;可任意地被最多兩個(gè)選自C1-4烷基、氰基、鹵素和三氟甲基的取代基取代的吡啶基;可任意地被氰基、鹵素、C1-4烷氧羰基和C1-4烷基取代的吡嗪基;以及可任意地被鹵素取代的噠嗪基。
另一小組更特別的Het包括可任意地被取代的含有1、2或3個(gè)氮原子的五元或六元環(huán)狀酰胺，所述的五元或六元雜環(huán)可任意地與五元或六元碳環(huán)或含1或2個(gè)氮原子或1個(gè)硫或氧原子的雜環(huán)稠合。該小組Het下文中用符號(hào)Het3表示。
在本發(fā)明的化合物中由R4和R5為Het所包括的典型單環(huán)酰胺可以用下述各式表示
式中X3為O或S;
R13為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基;
R14為氫、鹵素、C1-6烷基或芳基;
G1為-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-N＝N-，-C(＝O)-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子可分別獨(dú)立地被C1-6烷基替代;
C2為-CH2-CH2-，-CH2-N(R13)-或-CH2-CH2-CH2-，其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子可分別獨(dú)立地被C1-6烷基替代。
由R4和R5為Het的定義所包括的典型的雙環(huán)酰胺可用下列各式表示
式中X4和X5分別獨(dú)立地為O或S;
各R15獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基;
各R16獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
R17為氫、鹵素、C1-6烷基或芳基;
各R18獨(dú)立地為氫、C1-6烷氧基或C1-6烷基;
其中基團(tuán)(d-5)、(d-6)、(d-7)和(d-8)可以通過(guò)用一個(gè)單鍵替代一個(gè)氫或基團(tuán)R15和R16而分別與Alk或X連接;
G3為-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-NH-(CH2)2-，-NH-(CH2)3-，-NH-CH＝CH-，-NH-N＝CH-CH2-，-NH-CH＝N-或-NH-N＝CH-;
G4為-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CCl-CH＝CH-，-CCl＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-.
該小組中更特別的雜環(huán)體系選自可任意地被C1-6烷基取代的2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑基;可任意地被C1-4烷基取代的2-氧代-1-咪唑烷基;可任意地被C1-4烷基取代的2，5-二氧代-1-咪唑烷基;可任意地被1、2或3個(gè)C1-4烷氧基取代的3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基;1-氧代-2(1H)-2，3-二氮雜萘基;可任意地被C1-4烷基取代的2，3-二氫-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基;可任意地被C1-4烷基取代的5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基;可任意地被C1-4烷基或鹵素取代的1，6-二氫-6-氧代-1-噠嗪基;以及1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代-3-喹唑啉基。
令人感興趣的本發(fā)明化合物是其中R1為氫或鹵素;和/或R2為氫、氨基或C1-6烷基氨基;和/或R3為氫的那些式(Ⅰ)化合物。
其它令人感興趣的本發(fā)明化合物是其中R1為氫或鹵素;和/或R2為氫、氨基或C1-6烷基氨基;和/或R3為C1-4烷基的那些式(Ⅰ)化合物。
更令人感興趣的化合物為那些令人感興趣的化合物，其中L為可任意地被芳基取代的C3-6環(huán)烷基或C3-6鏈烯基;或L為式(b-1)基團(tuán)，式中R4為氫、氰基、C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷酮、芳基、二(芳基)甲基或Het;或L為式(b-2)基團(tuán)，式中X為O、S或NH，R5為氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基或Het;或L為式(b-3)基團(tuán)，式中Y為NR8或一個(gè)單鍵，R8為氫或芳基，R7為氫、C1-4烷基、芳基、C1-4烷氧基或羥基;或L為式(b-4)基團(tuán)，式中Y為NH或一個(gè)單鍵，R9和R10分別獨(dú)立地為氫或C1-4烷基，或者R9和R10與它們所連的氮一起可以形成吡咯烷基或哌啶基。
最令人感興趣的化合物是那些更令人感興趣的化合物，其中A為式(a-1)或(a-2)基團(tuán)，該基團(tuán)中與氧原子相鄰的碳原子可任意地被1或2個(gè)C1-4烷基取代。
優(yōu)選的化合物是那些最令人感興趣的化合物，其中L為可任意地被芳基取代的C5-6環(huán)烷基或C3-6鏈烯基;或L為式(b-1)基團(tuán)，式中Alk為C1-4烷二基，R4為氰基、C3-6環(huán)烷基、二芳基甲基或Het;或L為式(b-2)基團(tuán)，式中Alk為C1-4烷二基，X為O或NH，R5為氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基或Het;或L為式(b-3)基團(tuán)，式中Alk為C1-4烷二基，Y為NH或一個(gè)單鍵，R7為C1-4烷基、芳基、C1-4烷氧基或羥基。
更優(yōu)選的化合物為那些優(yōu)選的化合物，其中Het為吡咯烷基;哌啶基;可任意地被C1-6烷基或氰基取代的吡啶基;可任意地被C1-6烷基取代的吡嗪基;可任意地被C1-6烷基取代的苯并咪唑基;或可任意地被C1-6烷基取代的吲哚基;或Het為式(c-1)、(c-2)或(c-4)基團(tuán);或Het為式(d-1)、(d-3)、(d-5)、(d-8)、(d-9)、(d-12)或(d-13)基團(tuán)。
特別優(yōu)選的化合物是那些更優(yōu)選的化合物，其中Het為可任意地被C1-4烷基取代的四氫呋喃基;可任意地被C1-4烷基取代的1，3-二氧戊環(huán)基;3，4-二氫-1(2H)-苯并吡喃基;吡咯烷基;哌啶基;可任意地被氰基取代的吡啶基;可任意地被C1-4烷基取代的吡嗪基;苯并咪唑基;吲哚基;可任意地被C1-4烷基取代的2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑基;可任意地被C1-4烷基取代的2-氧代-1-咪唑烷基;可任意地被三個(gè)C1-4烷氧基取代的3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基;1-氧代-2(1H)-2，3-二氮雜萘基;可任意地被C1-4烷基取代的2，3-二氫-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a)嘧啶-6-基;可任意地被C1-4烷基取代的5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基;可任意地被C1-4烷基或鹵素取代的1，6-二氫-6-氧代-1-噠嗪基;以及1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代-3-喹唑啉基。
更特別優(yōu)選的化合物是那些優(yōu)選的化合物，其中R1為氫或氯;和/或R2為氫、氨基或(1-甲基乙基)氨基;和/或R3為氫;和/或L為式(b-1)基團(tuán)，式中R4為氰基、環(huán)戊基、四氫呋喃基、哌啶基、7-甲基-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基、3-乙基-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑基或1，6-二氫-3-甲基-6-氧代-1-噠嗪基;或L為式(b-2)基團(tuán)，式中X為O或NH，R5為H或4-氟苯基;或L為式(b-3)基團(tuán)，式中Y為NH或一個(gè)單鍵，R7為甲基、乙氧基或3，4，5-三甲氧基苯基。
最優(yōu)選的化合物是5-氨基-6-氯-3，4-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺;
(-)-(R)-5-氨基-6-氯-3，4-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺;
4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺;
(-)-(R)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺;
(+)-(S)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺;
〔2-〔4-〔〔(5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-基)羰基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕氨基甲酸乙酯;5-氨基-6-氯-N-〔1-〔4-(3-乙基-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丁基〕-4-哌啶基〕-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺;
4-〔〔(5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-基)羰基〕氨基〕-1-哌啶丁酸乙酯;
5-氨基-6-氯-3，4-二氫-N-〔1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺;
4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-N-〔1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺;及它們的立體異構(gòu)體和可藥用的酸加成鹽。
為了簡(jiǎn)化式(Ⅰ)化合物及其某些起始原料和中間體的結(jié)構(gòu)表示，下文中將下式基團(tuán)用符號(hào)D表示
式(Ⅰ)化合物可通過(guò)用式(Ⅲ)中間體對(duì)式(Ⅱ)哌啶進(jìn)行N-烷基化來(lái)制備
在(Ⅲ)與(Ⅱ)的反應(yīng)和下文所述的反應(yīng)式中，W為適當(dāng)離去基團(tuán)，例如，鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘;或磺酰氧基如甲磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基等離去基團(tuán)。
(Ⅱ)與(Ⅲ)的N-烷基化反應(yīng)可方便地在下面列舉的反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，所述溶劑的例子有水;芳烴類(lèi)如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯等;醇類(lèi)如甲醇、乙醇、1-丁醇等;鹵代烴類(lèi)如二氯甲烷、三氯甲烷等;酯類(lèi)如乙酸乙酯、γ-丁內(nèi)酯等;酮類(lèi)如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚類(lèi)如1，4-二噁烷、乙醚、四氫呋喃等;極性非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酸三酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1，1，3，3-四甲基脲、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等;或這些溶劑的混合物。
為了吸收反應(yīng)過(guò)程中釋放出的酸，可以加入適當(dāng)?shù)膲A，例如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、羧酸鹽、氨基化物、氧化物、氫氧化物或醇鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氧化鈣、乙酸鈉、氨基化鈉、氫氧化鈉、甲醇鈉等;或有機(jī)堿例如胺類(lèi)如N，N-二甲基-4-吡啶胺、三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、4-乙基嗎啉等。在一些情況下，加入碘化物鹽，最好是堿金屬碘化物，或加入冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷等，可能是適當(dāng)?shù)摹嚢韬蜕晕⑻岣邷囟瓤梢蕴岣叻磻?yīng)速率。此外，在惰性氣氛如無(wú)氧的氬或氮?dú)庀逻M(jìn)行所述N-烷基化反應(yīng)，也是有利的。此外，可以用技術(shù)上已知的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的條件進(jìn)行所述N-烷基化反應(yīng)。所述條件包括在合適的相轉(zhuǎn)移催化劑如三烷基苯甲基銨、四烷基銨、四烷基鏻、四芳基鏻的鹵化物、氫氧化物、硫酸氫鹽等催化劑存在下，需要時(shí)在上述定義的惰性氣氛下，與適當(dāng)?shù)膲A一起攪拌反應(yīng)混合物。為提高反應(yīng)速率，稍微提高溫度，是適當(dāng)?shù)摹?br> 在該制備和下述制備中，可將反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，并且，如果需要，可以按照通常在技術(shù)上已知的方法如提取、蒸餾、結(jié)晶、研制和層析進(jìn)行進(jìn)一步純化。
式(Ⅰ)化合物也可以由式(Ⅳ)的胺與式(Ⅴ)的羧酸或其官能衍生物如酰鹵、對(duì)稱(chēng)酸酐、混合酸酐或酯(優(yōu)選活化酯)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)制備
所述官能衍生物可就地地產(chǎn)生，或者需要時(shí)，在使其與式(Ⅳ)胺反應(yīng)之前將其分離和進(jìn)一步純化。官能衍生物可以按照技術(shù)上已知的方法制備，例如，通過(guò)式(Ⅴ)羧酸與亞硫酰氯、三氯化磷、磷酰氯等反應(yīng)制備，或者通過(guò)式(Ⅴ)羧酸與酰鹵如乙酰氯、氯甲酸乙酯等反應(yīng)制備?；蛘撸稍诤线m的能形成酰胺的試劑如二環(huán)己基碳二亞胺、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物存在下使中間體(Ⅳ)和(Ⅴ)偶聯(lián)。
在合適的反應(yīng)惰性溶劑中通過(guò)攪拌反應(yīng)混合物可方便地進(jìn)行所述酰胺化反應(yīng)。所述溶劑的例子有鹵代烴類(lèi)如二氯甲烷、三氯甲烷等;芳烴類(lèi)如甲苯等;醚類(lèi)如乙醚或四氫呋喃等或偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。加入合適的堿，特別是加入叔胺如三乙胺，是適當(dāng)?shù)?。按照通常在技術(shù)上已知的方法如共沸蒸餾、配位或成鹽等可以從反應(yīng)混合物中除去反應(yīng)過(guò)程中釋放出的水、醇或酸。此外，希望在反應(yīng)過(guò)程中對(duì)氨基或羥基進(jìn)行保護(hù)，以避免不希望的副反應(yīng)。合適的保護(hù)基包括易除去的基團(tuán)如C1-6烷基羰基、C1-4烷氧羰基、芳基甲基、叔丁基等保護(hù)基。
式(Ⅰ)化合物還可以通過(guò)合適的式L′＝O(Ⅵ)酮或醛與式H-D(Ⅱ)哌啶進(jìn)行還原性N-烷基化反應(yīng)制備，所述L′＝O是其中C1-6烷二基或C3-6環(huán)烷二基部分中的兩個(gè)偕氫原子被＝O替代的式L-H化合物。
所述的還原性N-烷基化反應(yīng)可通過(guò)在合適的反應(yīng)惰性溶劑中還原反應(yīng)混合物而方便地進(jìn)行。特別地，可以攪拌和/或加熱反應(yīng)混合物，以提高反應(yīng)速率。合適的溶劑有，例如，水;C1-6鏈烷醇類(lèi)如甲醇、乙醇、異丙醇等;酯類(lèi)如乙酸乙酯、γ-丁內(nèi)酯等;醚類(lèi)如1，4-二噁烷、四氫呋喃、乙醚、2-甲氧基乙醇等;偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等;羧酸類(lèi)如乙酸、丙酸等;或這些溶劑的混合物。術(shù)語(yǔ)“技術(shù)上已知的還原性N-烷基化方法”指反應(yīng)或者用氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、甲酸或其鹽如甲酸銨等還原劑來(lái)進(jìn)行;或者在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤鏟d/C、Pt/C等存在下，需要時(shí)在升高的溫度和/或壓力下，在氫氣氛下進(jìn)行。為了防止反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中某些官能團(tuán)的不希望的進(jìn)一步氫化，向反應(yīng)混合物中加入適當(dāng)?shù)拇呋疚锶玎绶?、喹啉、硫等，是有利的。在一些情況下，向反應(yīng)混合物中加入堿金屬鹽如氟化鉀、乙酸鉀等鹽，也是有利的。
其中L為式(b-2)基團(tuán)、R5為芳基或Het(所述R5用R5-a表示)的式(Ⅰ)化合物也可以按照下述烷基化方法中的一種方法制備。
在(Ⅶ)和(Ⅸ)中，W1和W2為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如，鹵素如氯或溴;C1-6烷氧基或C1-6烷硫基如甲氧基或甲硫基。W2也可以是磺酰氧基或吡啶鎓基。
(Ⅶ)和(Ⅰ-b-2-a)及(Ⅷ)和(Ⅸ)的烷基化反應(yīng)可以按照技術(shù)上已知的方法，例如，通過(guò)在無(wú)溶劑條件下或在惰性有機(jī)溶劑中攪拌反應(yīng)混合物來(lái)進(jìn)行。所述的惰性有機(jī)溶劑的例子有芳烴類(lèi)如苯、甲苯、二甲苯等;低級(jí)鏈烷醇類(lèi)如甲醇、乙醇、正丁醇等;酮類(lèi)如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚類(lèi)如1，4-二噁烷、乙醚、四氫呋喃等;極性非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等;或兩種或多種這些溶劑的混合物?？梢酝ㄟ^(guò)加入適當(dāng)?shù)膲A來(lái)吸收反應(yīng)過(guò)程中釋放出的酸。所述堿的例子有堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、醇鹽、氫化物、氨基化物或氧化物如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、氨基化鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣等;或有機(jī)堿，例如，叔胺如三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉等。在一些情況下，加入碘化物鹽，最好是堿金屬碘化物，或冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷等，是適當(dāng)?shù)摹?br> 其中L為式(b-4)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用(Ⅰ-b-4)表示)也可以通過(guò)式(Ⅹ)哌啶與式(Ⅺ)胺反應(yīng)制備。
在(Ⅺ)中，R9和R10的意義如前所述。W3為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)例如鹵素如氯或溴;羥基;C1-6烷氧基或C1-6烷硫基如甲氧基或甲硫基。
其中L為式(b-4)基團(tuán)、Y為NR8的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用式(Ⅰ-b-4-a)表示)也可以通過(guò)式(Ⅻ)酰胺與式(ⅩⅢ)胺反應(yīng)制備。W4為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)例如羥基;C1-6烷氧基如甲氧基。
(Ⅺ)和(Ⅹ)以及(Ⅻ)和(ⅩⅢ)的反應(yīng)可方便地在合適的反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行，所述溶劑的例子有烴類(lèi)如苯、甲苯等;酮類(lèi)如丙酮等;鹵代烴類(lèi)如二氯甲烷、三氯甲烷等;醚類(lèi)如乙醚、四氫呋喃等;極性非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺;或這些溶劑的混合物?？赏ㄟ^(guò)加入適當(dāng)?shù)膲A如堿金屬碳酸鹽、氫化鈉或有機(jī)堿如三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，來(lái)吸收反應(yīng)過(guò)程中釋放出的酸。稍微提高溫度可以提高反應(yīng)速度。
其中L為式(b-3)基團(tuán)、Y為NR8的式(Ⅰ)化合物(所述化合物用式(Ⅰ-b-3-a)表示)也可以通過(guò)式(ⅩⅣ)的羧酸或其官能衍生物與式(ⅩⅢ)的胺反應(yīng)來(lái)制備。
(ⅩⅣ)與(ⅩⅢ)的反應(yīng)通常可以按照前面對(duì)(Ⅴ)與(Ⅳ)的酰胺化反應(yīng)所述的方法進(jìn)行。
其中L為式(b-1)基團(tuán)、式(b-1)中R4表示氰基、芳基或Het的式(Ⅰ)化合物(所述基團(tuán)R4用R4-a表示，所述化合物(Ⅰ-b-1)表示)也可以在反應(yīng)惰性溶劑中通過(guò)式(Ⅱ)哌啶與式(ⅩⅤ)的鏈烯進(jìn)行加成反應(yīng)來(lái)制備，所述溶劑的例子有芳烴類(lèi)如苯、甲苯等;鏈烷醇類(lèi)如甲醇、乙醇、異丙醇等;酮類(lèi)如丙酮等;醚類(lèi)如四氫呋喃等;或這些溶劑的混合物。
其中L為式(b-2)基團(tuán)、式(b-2)中X為O、R5為H或C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物(所述R5用R5-b表示，所述化合物用(Ⅰ-b-2-c)表示)可以通過(guò)式(Ⅱ)哌啶與式(ⅩⅥ)的環(huán)氧化物反應(yīng)制備。
該反應(yīng)可以通過(guò)在反應(yīng)惰性溶劑中攪拌，和需要時(shí)加熱反應(yīng)混合物來(lái)進(jìn)行。所述溶劑的例子有水;酮類(lèi)如丙酮、4-甲基-2-戊酮;醚類(lèi)如四氫呋喃、乙醚;醇類(lèi)如甲醇、乙醇、正丁醇;偶極非質(zhì)子性溶如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等;或這些溶劑的混合物。
式(Ⅰ)化合物也可以按照技術(shù)上已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化方法進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化。這些方法的一些例子描述如下。
含有羥基的式(Ⅰ)化合物可以按照技術(shù)上已知的O-烷基化方法進(jìn)行O-烷基化，例如，需要時(shí)在堿和溶劑存在下，將所述化合物與適當(dāng)?shù)耐榛噭┮黄饠嚢琛?br> 帶有保護(hù)性的二氧戊環(huán)的式(Ⅰ)化合物可以脫縮醛化，形成相應(yīng)的氧代化合物。所述脫縮醛化可以按照技術(shù)上廣知的方法如在酸性含水介質(zhì)中使起始物質(zhì)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。
通過(guò)在含氫介質(zhì)中、在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤鏟t/C、阮內(nèi)鎳等存在下、需要時(shí)在堿例如胺類(lèi)如三乙胺等、或氫氧化物如氫氧化鈉等存在下攪拌，和需要時(shí)加熱含有氰基取代基的式(Ⅰ)化合物，可將所述化合物轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的胺。合適的溶劑有，例如，鏈烷醇類(lèi)如甲醇、乙醇等;醚類(lèi)如四氫呋喃等;或這些溶劑的混合物。
含有氨基的式(Ⅰ)化合物也可以用堿例如氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉等處理氨基甲酸酯來(lái)制備。合適的溶劑有鏈烷醇類(lèi)如甲醇、異丙醇等;醚類(lèi)如四氫呋喃等。
可以按照技術(shù)上已知的方法例如如上所述的N-烷基化、還原性N-烷基化等方法對(duì)氨基進(jìn)行烷基化。
含有酯基的式(Ⅰ)化合物可以按照技術(shù)上已知的皂化方法，例如，用堿水溶液或酸水溶液處理所述化合物，將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸。
其中R1為鹵素的式(Ⅰ)化合物可以按照技術(shù)上已知的氫解方法轉(zhuǎn)化成其中R1為氫的化合物，例如，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中、在氫和適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤鏟d/C等存在下攪拌，和需要時(shí)加熱起始化合物。
式(Ⅰ)化合物也可以按照技術(shù)上已知的將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化成其N(xiāo)-氧化物形式的方法轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通常通過(guò)式(Ⅰ)起始化合物與適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)或有機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。合適的無(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括，例如，過(guò)氧化氫;堿金屬或堿土金屬的過(guò)氧化物如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀、過(guò)氧化鋇等;合適的有機(jī)過(guò)氧化物包括過(guò)氧酸例如過(guò)氧苯甲酸和鹵代的過(guò)氧苯甲酸如間氯過(guò)氧苯甲酸等;過(guò)氧鏈烷酸如過(guò)氧乙酸等;烷基過(guò)氧氫如叔丁基過(guò)氧氫等。所述N-烷基化反應(yīng)可以在合適的溶劑中進(jìn)行，所述溶劑的例子有水;低級(jí)鏈烷醇類(lèi)如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;烴類(lèi)如苯、甲苯、二甲苯等;酮類(lèi)如丙酮、丁酮等;鹵代烴類(lèi)如二氯甲烷、三氯甲烷等;或這些溶劑的混合物。為了提高反應(yīng)速率，加熱反應(yīng)混合物，是適當(dāng)?shù)摹?br> 前述制備中，有些中間體和起始原料為已知化合物，而另一些是新化合物。它們可以按照技術(shù)上已知的制備所述已知化合物或相似的已知化合物的方法制備。其中的一些描述在EP-A-0，389，037中。下文將詳細(xì)地描述制備一些其它中間體的方法。
式(Ⅱ)中間體可以按照如下方法從適當(dāng)取代的式(ⅩⅦ)哌啶得到，即按照由(Ⅳ)和(Ⅴ)開(kāi)始制備(Ⅰ)時(shí)所述的酰胺化方法，通過(guò)適當(dāng)取代的式(ⅩⅦ)哌啶與式(Ⅴ)試劑或其官能衍生物反應(yīng)，然后按照技術(shù)上已知的方法，例如，根據(jù)P1的性質(zhì)，通過(guò)在酸性或堿性介質(zhì)中水解或通過(guò)催化氫化，除去所得中間體(ⅩⅧ)中的保護(hù)基P1。
在(ⅩⅦ)與(Ⅴ)的反應(yīng)和下述各反應(yīng)式中，P1表示合適的易通過(guò)氫化或水解除去的保護(hù)基。優(yōu)選的保護(hù)基的例子有可氫解的基團(tuán)如苯甲基等或可水解的基團(tuán)例如C1-4烷氧羰基如乙氧羰基、芐氧羰基等。
此外，其中R3為H的式(Ⅱ)中間體(所述中間體用式(Ⅱ-a)表示)可以如在下述反應(yīng)式中所述的那樣制備。式(ⅩⅨ)的異氰酸酯與式(ⅩⅩ)中間體反應(yīng)，得到了其中R3為H的式(ⅩⅧ)中間體(所述中間體用式(ⅩⅧ-a)表示)。式(ⅩⅩ)中，W5為堿金屬如鋰、鈉等;或鹵鎂如溴鎂或氯鎂。該反應(yīng)在反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行，所述溶劑有，例如，醚類(lèi)如四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等;烴類(lèi)如戊烷、己烷等。該反應(yīng)按照Tetrahedron Letters 27，1971(1986)或J.Org.Chem.，32，1273(1967)中所述的反應(yīng)方法進(jìn)行。
這樣得到的中間體(ⅩⅧ-a)可按如上所述的方法脫保護(hù)，得到式(Ⅱ-a)中間體。
式(Ⅳ)中間體可以按如下方法從適當(dāng)取代的式(ⅩⅪ)哌啶制備，即按照從(Ⅱ)和(Ⅲ)開(kāi)始制備(Ⅰ)時(shí)所述的烷基化方法用適當(dāng)試劑L-W(Ⅲ)對(duì)(ⅩⅪ)進(jìn)行烷基化，然后按照上述的技術(shù)上已知的方法除去這樣所得的中間體(ⅩⅫ)中的保護(hù)基。
式(Ⅴ)羧酸可按如下方法從式(ⅩⅩⅢ)中間體制備，即先用烷基鋰如正丁基鋰、甲基鋰等;堿金屬如鋰、鈉等;過(guò)渡金屬如鎂、鋅、鎘等或氨基化物如氨基化鈉等處理式(ⅩⅩⅢ)化合物，然后用CO2或式L1-C(＝O)-L1試劑處理。L1表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如，C1-6烷氧基、鹵素等。在式(ⅩⅩⅢ)中，W6表示氫或適當(dāng)?shù)幕钚噪x去基團(tuán)例如鹵素如氯、溴或碘。
所述反應(yīng)可方便地在反應(yīng)惰性溶劑中、需要時(shí)在胺存在下進(jìn)行。所述溶劑的例子有脂族烴類(lèi)如戊烷、環(huán)己烷等;芳族溶劑如苯、氯苯等;醚類(lèi)如四氫呋喃、1，4-二噁烷等;或這些溶劑的混合物。所述胺的例子有乙胺、三乙胺、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺等。
其中W6為活性離去基團(tuán)的式(ⅩⅩⅢ)中間體(所述W6用W6-a表示，所述中間體用式(ⅩⅩⅢ-a)表示)又可以按照技術(shù)上已知的鹵化方法對(duì)(ⅩⅩⅣ)進(jìn)行鹵化，然后需要時(shí)通過(guò)與不希望的異構(gòu)體分離，由此從(ⅩⅩⅣ)制備。
例如，需要時(shí)在催化劑例如路易斯酸如氯化鐵、溴化鐵、氯化鋁等存在下，用二鹵化物如氯、溴等可將式(ⅩⅩⅣ)中間體鹵化。也可以用N-鹵代酰胺如N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺等將式(ⅩⅩⅣ)中間體鹵化。在一些情況下，加入酸如乙酸、鹽酸等，可以催化反應(yīng)。所述鹵化反應(yīng)可方便地在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行。所述溶劑的例子有水;脂族烴類(lèi)如戊烷、己烷、環(huán)己烷等;芳族溶劑如苯、甲苯等;鹵代烴類(lèi)如二氯甲烷、四氯化碳等;醚類(lèi)如乙醚、四氫呋喃等;或偶極非質(zhì)子性溶劑如乙腈等。
其中R1不是氫的式(ⅩⅩⅣ)中間體(所述R1用R1-a表示，所述中間體用(ⅩⅩⅣ-a)表示)可以通過(guò)式(ⅩⅩⅤ)中間體的鹵化來(lái)制備。
該鹵化反應(yīng)可以按照上述對(duì)(ⅩⅩⅣ)進(jìn)行鹵化所述的鹵化方法進(jìn)行。
式(ⅩⅩⅤ)起始原料可以在三溴化硼或酸例如鹽酸、氫溴酸等或這些酸與乙酸的混合物存在下通過(guò)式(ⅩⅩⅥ)中間體環(huán)化來(lái)制備。
在中間體(ⅩⅩⅥ)和下面的描述及反應(yīng)式中，R19為C1-4烷基。
式(ⅩⅩⅥ)中間體又可以通過(guò)中間體(ⅩⅩⅦ)中官能化的醇脫保護(hù)來(lái)制備。
在式(ⅩⅩⅦ)中，P2為保護(hù)基，例如，四氫吡喃基、叔丁基、苯甲基等。這些保護(hù)基易于通過(guò)例如用酸如鹽酸、氫溴酸、乙酸等水解除去或易于通過(guò)在氫和適當(dāng)?shù)拇呋瘎┐嬖谙麓呋瘹浠?。如果R2為氨基，那么希望在上述和下述的反應(yīng)中將其保護(hù)起來(lái)以避免不希望的副反應(yīng)。合適的保護(hù)基有，例如，C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、芳氧羰基和芳基甲基。這些保護(hù)基的除去通常是在無(wú)水或含水有機(jī)溶劑或水中用適當(dāng)?shù)乃峄驂A處理(例如除去C1-6烷基羰基)或在氫和適當(dāng)?shù)拇呋瘎┐嬖谙麓呋瘹浠?，這取決于保護(hù)基的性質(zhì)。
式(ⅩⅩⅦ)中間體可以通過(guò)還原式(ⅩⅩⅧ)中間體得到。
應(yīng)該理解，在式(ⅩⅩⅧ)和隨后的式子中，碳鏈的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可用C1-6烷基替代，n可以是0、1或2。式(ⅩⅩⅧ)的雙鍵可以通過(guò)在合適的溶劑如甲醇或乙醇等中、在氫和適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤鏟t/C、Pd/C、阮內(nèi)鎳等存在下、需要時(shí)在升高的溫度和/或壓力下進(jìn)行催化氫化來(lái)還原。
式(ⅩⅩⅧ)中間體可以通過(guò)醛(ⅩⅩⅨ)與合適的內(nèi)鎓鹽例如磷內(nèi)鎓鹽(如R20和R21為芳基或烷基維悌希反應(yīng))或由膦酸酯制得的內(nèi)鎓鹽(如R20為烷氧基，R21為O-Horner-Emmons反應(yīng))反應(yīng)制備。
所述內(nèi)鎓鹽可以通過(guò)在惰性氣氛下、在反應(yīng)惰性溶劑例如醚如四氫呋喃、1，4-二噁烷等中用適當(dāng)?shù)膲A如叔丁醇鉀、正丁基鋰、氨基化鈉、氫化鈉等處理鏻鹽或膦酸酯得到。
式(ⅩⅩⅨ)中間體可以按照技術(shù)上已知的甲?；椒◤氖?ⅩⅩⅩ)烷氧基苯衍生物方便地得到，需要時(shí)隨后分離不希望的異構(gòu)體。
例如，可按如下方法使式(ⅩⅩⅩ)烷氧基苯衍生物甲?；?，即用適當(dāng)?shù)膲A例如烷基鋰如甲基鋰、正丁基鋰等處理(ⅩⅩⅩ)，然后使這樣得到的金屬化的烷氧基苯衍生物與甲酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺等反應(yīng)。所述甲?；磻?yīng)也可以在酸性介質(zhì)中在Vilsmeier-Haack(磷酰氯，甲酰胺)或Gattermann(氰化鋅(Ⅱ)，鹽酸)條件下進(jìn)行。
另外，其中A為-CH2-CH2-、A中的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被C1-6烷基替代的式(ⅩⅩⅤ)起始原料(所述中間體用式(ⅩⅩⅤ-a-1)表示)可以按照J(rèn).Het.Chem.，17，1333(1980)中所述的方法在酸性介質(zhì)中通過(guò)式(ⅩⅩⅥ-a-1)中間體的環(huán)化得到。
應(yīng)該理解，在式(ⅩⅩⅥ-a-1)和(ⅩⅩⅤ-a-1)中，乙基或四氫呋喃部分的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被C1-6烷基替代。
所需的式(ⅩⅩⅥ-a-1)中間體可以通過(guò)在反應(yīng)惰性溶劑例如醚類(lèi)如四氫呋喃、1，4-二噁烷等中在堿存在下使式(ⅩⅩⅩ)烷氧基苯衍生物與環(huán)氧乙烷衍生物反應(yīng)而由(ⅩⅩⅩ)制備。
式(Ⅴ)中間體也可以通過(guò)在堿性或酸性含水介質(zhì)中水解式(ⅩⅩⅪ)的酯基來(lái)制備。
在(ⅩⅩⅪ)以及下面的描述和反應(yīng)式中，R22為C1-4烷基。
上述式(ⅩⅩⅪ)酯又可以按照上面從(ⅩⅩⅣ)制備式(ⅩⅩⅢ-a)中間體時(shí)所述的方法通過(guò)式(ⅩⅩⅫ)中間體鹵化得到。
其中A為-C(CH3)2-CH2-的式(ⅩⅩⅫ)中間體(所述中間體用(ⅩⅩⅫ-a-1)表示)可以通過(guò)在酸例如甲酸、乙酸、溴化氫等或這些酸的混合物存在下使苯基烯丙基中間體(ⅩⅩⅩⅢ)環(huán)化得到。
上述苯基烯丙基中間體(ⅩⅩⅩⅢ)可通過(guò)式(ⅩⅩⅩⅣ)的苯基烯丙基醚的克萊森重排來(lái)制備。
所述反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑中在稍高的溫度、特別是反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。合適的溶劑有，例如，脂族烴或芳族烴類(lèi)如甲苯、聯(lián)苯等;鹵代烴類(lèi)如氯苯等;醇類(lèi)如環(huán)己醇等;醚類(lèi)如乙醚、二苯醚等;胺類(lèi)如N，N-二甲基苯胺等;偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等。
式(ⅩⅩⅩⅣ)的苯基烯丙基醚又可以按照技術(shù)上已知的O-烷基化方法用式(ⅩⅩⅩⅥ)的烷基化試劑對(duì)式(ⅩⅩⅩⅤ)苯酚中間體進(jìn)行O-烷基化反應(yīng)來(lái)制備。
在式(ⅩⅩⅩⅥ)中，W如前面對(duì)中間體(Ⅲ)所定義。需要時(shí)在反應(yīng)惰性溶劑中，通過(guò)攪拌反應(yīng)混合物，可方便地進(jìn)行所述O-烷基化反應(yīng)。所述的溶劑的例子有水;芳族溶劑如苯等;C1-6鏈烷醇類(lèi)如乙醇等;酮類(lèi)如丙酮等;醚類(lèi)如四氫呋喃等;或偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺等。需要時(shí)，可通過(guò)加入適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉等來(lái)吸收反應(yīng)過(guò)程中形成的酸。
其中A為-CH2-CH2-CH2-、A中的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被C1-6烷基替代的式(ⅩⅩⅪ)中間體(所述中間體用式(ⅩⅩⅪ-a-2)表示)可按照上述制備式(ⅩⅩⅦ)中間體時(shí)所述的還原方法還原式(ⅩⅩⅩⅦ)2H-苯并吡喃得到。
應(yīng)該理解，在式(ⅩⅩⅪ-a-2)和隨后的式(ⅩⅩⅩⅦ)和(ⅩⅩⅩⅦ)中，吡喃部分或碳鏈中的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被C1-6烷基替代。
式(ⅩⅩⅩⅦ)中間體可通過(guò)式(ⅩⅩⅩⅧ)的苯基醚進(jìn)行克萊森重排，然后環(huán)化來(lái)制備。
所述反應(yīng)可以按照Elderfield，Heterocyclic Compounds，Vol.2，p.393-418中所述的反應(yīng)方法來(lái)進(jìn)行。重排反應(yīng)最好在反應(yīng)惰性溶劑中在100℃以上的溫度下進(jìn)行。合適的溶劑有，例如，烴類(lèi)如聯(lián)苯、二苯基甲烷、萘、十氫萘等;鹵代烴類(lèi)如氯苯等;醇類(lèi)如環(huán)己醇等;醚類(lèi)如二苯醚等;或偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺等。
上述中間體也可以按照上述對(duì)式(Ⅰ)化合物所述的技術(shù)上已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化方法進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化。
其中R1、R2、R3、A和P1具有上述意義的式(Ⅱ)和(ⅩⅧ)中間體確信是新化合物，它們代表本發(fā)明的附加特征。
式(Ⅰ)化合物在其結(jié)構(gòu)中可以具有不對(duì)稱(chēng)碳原子。這些中心的絕對(duì)構(gòu)型可由立體化學(xué)描述符R和S表明。除非另有述及或指明，化合物的化學(xué)名稱(chēng)表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和對(duì)映體。顯然，各種立體化學(xué)異構(gòu)形式及其混合物都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
含有烯部分的式(Ⅰ)化合物可以“E”或“Z”形式存在，所述E-和Z-符號(hào)具有J.Org.Chem.，35，2849-2868(1970)中所述的意義。
上述反應(yīng)式中所述的中間體和式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式可以通過(guò)技術(shù)上已知的方法得到。例如，非對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)物理分離方法例如蒸餾、選擇結(jié)晶、層析技術(shù)如逆流分配、液相層析等技術(shù)進(jìn)行分離。純對(duì)映體可通過(guò)分離其相應(yīng)的外消旋體得到，例如，選擇結(jié)晶其與光學(xué)活性拆分劑形成的非對(duì)映異構(gòu)的鹽、層析其非對(duì)映異構(gòu)的衍生物、通過(guò)手性固定相對(duì)外消旋體進(jìn)行層析等方法。另外，對(duì)映異構(gòu)純的形式可方便地從對(duì)映異構(gòu)純的適當(dāng)起始原料的異構(gòu)形式得到，但要求反應(yīng)立體專(zhuān)一地發(fā)生。
式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)中間體、它們的N-氧化物形式、它們的可藥用鹽以及它們可能的立體異構(gòu)形式具有良好的胃腸能動(dòng)性刺激性質(zhì)。特別地，本發(fā)明化合物對(duì)結(jié)腸表現(xiàn)出有意義的能動(dòng)性促進(jìn)作用。由下述的“上結(jié)腸誘導(dǎo)的收縮”試驗(yàn)所得的結(jié)果可清楚地說(shuō)明后一性質(zhì)。
式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物對(duì)胃腸系統(tǒng)能動(dòng)性的刺激性質(zhì)可進(jìn)一步通過(guò)，例如，在The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，234，775-783(1983)和Drug Development Research 8，243-250(1986)中所述的各種試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠?lái)說(shuō)明?！按笫篌w內(nèi)進(jìn)行的液體食物的胃排空”試驗(yàn)、“在服用鹽酸二甲苯甲脒脲后的有知覺(jué)的狗體內(nèi)進(jìn)行的acaloric食物的胃排空”試驗(yàn)和“由對(duì)豚鼠回腸的經(jīng)皮刺激誘導(dǎo)的收縮的加強(qiáng)”試驗(yàn)在上述文獻(xiàn)中均進(jìn)行了描述，它們進(jìn)一步揭示，一些有代表性的化合物還能顯著地加速胃排空。
此外，式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物以及它們的N-氧化物、可藥用的酸加成鹽和可能的立體異構(gòu)形式具有特殊的受體結(jié)合分布。本發(fā)明的一些化合物、特別是其中基團(tuán)A未被C1-6烷基取代的那些化合物具有較差的5HT3拮抗活性。本發(fā)明中的大多數(shù)化合物不具有任何明顯的與5-羥色胺能-5HT1和5-羥色胺能-5HT2的受體結(jié)合親和力，并且具有很小或不具有多巴胺能拮抗活性。
鑒于本發(fā)明化合物具有有用的胃腸能動(dòng)性促進(jìn)性質(zhì)，所以將本發(fā)明化合物配制成各種適于服用的形式。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，可把有效量的呈堿或酸加成鹽形式的具體化合物作為活性成分，與可藥用載體做成緊密混合物，可以根據(jù)給藥所需的制劑形式采用各種載體形式。希望把這些藥物組合物做成特別適于口服、直腸給藥或非腸道注射用的單一劑型。例如，在制備口服劑型的組合物時(shí)，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情況下，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)如水、二醇類(lèi)、油、醇類(lèi)等;或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況下，可以使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于易于服用，所以片劑和膠囊劑是最有利的口服單位劑型，在此種情況下，很顯然使用的是固體藥物載體。對(duì)于非腸道組合物，載體通常包括無(wú)菌水(至少大部分)，雖然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如，可以制備注射液，其中的載體包括鹽溶液，葡萄糖溶液或兩者混合液。也可以制備可注射懸浮液，在此情況下，可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體和助懸劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體可隨意地包括提高穿透性的試劑和/或合適的潤(rùn)濕劑，還可隨意地與少量的任何性質(zhì)的合適添加劑結(jié)合，所述添加劑不對(duì)皮膚產(chǎn)生任何明顯的有害影響。所述添加劑可以有利于皮膚給藥和/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可以采用各種方式如作為皮用膏藥、點(diǎn)劑、軟膏給藥。由于(Ⅰ)的酸加成鹽的水溶解度比其相應(yīng)的堿形式大，顯然，酸加成鹽形式更適于制備含水組合物。
由于易于服用和劑量均一，所以把上述藥物組合物配制成劑量單位形式是特別有利的。本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的“劑量單位形式”是指適于作為一個(gè)單位劑量的物理分散單位，每一單位含有與所需的藥物載體結(jié)合的預(yù)定量的活性成分，該量是根據(jù)產(chǎn)生所需治療效果計(jì)算的。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括刻痕片和包衣片)、膠囊、丸劑、散劑、糯米紙囊劑、注射液或注射懸浮液、茶匙、食匙等，及其分隔開(kāi)來(lái)的多室劑型。
由于本發(fā)明化合物具有刺激胃腸系統(tǒng)能動(dòng)性的能力、特別是增強(qiáng)結(jié)腸能動(dòng)性的能力，所以本發(fā)明化合物可被用來(lái)使胃腸能動(dòng)性紊亂例如胃和/或小腸和/或大腸的蠕動(dòng)減慢減弱的對(duì)象的胃腸排空正?；蚋纳破湮改c排空。
鑒于本發(fā)明化合物的有用性，本發(fā)明提供了一種治療胃腸系統(tǒng)能動(dòng)性紊亂的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，其中所述的胃腸系統(tǒng)能動(dòng)性紊亂包括胃輕癱、胃積氣性消化不良、非潰瘍性消化不良、假梗阻、以及特別是受損的結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)。所述方法包括使溫血?jiǎng)游锵到y(tǒng)服用胃腸能動(dòng)性刺激有效量的式(Ⅰ)化合物、其N(xiāo)-氧化物、其可藥用的酸加成鹽或其可能的立體異構(gòu)形式。一些特殊的本發(fā)明化合物還具有治療上腸部能動(dòng)性和胃食管反流失調(diào)的價(jià)值。
本技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)人員可容易地從下面給出的試驗(yàn)結(jié)果確定能動(dòng)性刺激有效量。通常，預(yù)計(jì)有效量為0.001～10毫克/千克體重，最好為0.01～1毫克/千克體重。
下述實(shí)施例是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，而不是在任何方面限制本發(fā)明。除非另有聲明，其中所有份數(shù)均以重量計(jì)。
實(shí)驗(yàn)部分A.中間體的制備實(shí)施例1a)向310份4-(乙酰氨基)-2-羥基苯甲酸甲酯在2820份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入71份氫化鈉在礦物油中的分散體(50%)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在氮?dú)夥障录尤胍粋€(gè)碘化鉀晶粒和172份3-氯-3-甲基-1-丁炔。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌24小時(shí)，然后倒入NaOH水溶液(10%)中。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。先將殘留物在石油醚中攪拌，然后溶于二氯甲烷中。用水、10%NaOH和水洗滌后一種溶液，然后干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。用柱層析(硅膠;CH2Cl2)純化殘留物，蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，分兩部分得到41份(10.1%)4-(乙酰氨基)-2-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)苯甲酸甲酯(中間體1)。
b)將36份中間體1和188份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在回流溫度下攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物溶于二氯甲烷中。用水、5%NaOH和水洗滌該溶液，然后干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 99∶1)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，得到23.7份(66.2%)的5-(乙酰氨基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-羧酸甲酯(中間體2)。
c)在室溫和常壓下，用2份Pd/C催化劑(10%)將23.7份中間體2和198份甲醇的混合物氫化過(guò)夜。計(jì)算量的氫吸收后，濾去催化劑，蒸發(fā)濾液，得到21.2份(88.9%)5-(乙酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-羧酸甲酯(中間體3)。
d)將21.2份中間體3、10.3份N-氯代琥珀酰亞胺和158份乙腈的混合物在回流溫度下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物溶于二氯甲烷中。用水洗滌該溶液，干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 99∶1)純化殘留物，蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，得到23份(95.8%)的5-(乙酰氨基)-6-氯-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-羧酸甲酯(中間體4)。
e)將20份中間體4、36份氫氧化鉀和250份水的混合物在回流溫度下攪拌16小時(shí)。冷卻后，傾倒出溶劑，用二氯甲烷洗滌殘留物兩次。用69.9份濃鹽酸酸化水層。濾出沉淀，用水洗滌，在70℃下真空干燥，得到13份(79.4%)5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-羧酸;
mp 165℃(中間體5)。
實(shí)施例2a)將58份4-(乙酰氨基)-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸甲酯、123份氫氧化鉀和1100份水的混合物在回流溫度下攪拌3小時(shí)。冷卻后，用鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH1。濾出沉淀，于80℃下真空干燥，得到36份(79.0%)4-氨基-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸(中間體6)。
b)將36份中間體6、66.2份硫酸和142份甲醇的混合物在回流溫度下攪拌半小時(shí)。冷卻后，用氨飽和的甲醇?jí)A化反應(yīng)混合物，然后蒸發(fā)。將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分出有機(jī)層，用水洗滌，干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。在0℃用乙腈結(jié)晶殘留物。濾出產(chǎn)物，于40℃下真空干燥，得到20份(53.2%)4-氨基-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸甲酯(中間體7)。
c)將15.3份中間體7、23.3份2-碘丙烷、9.13份三乙胺和72.1份六甲基磷酸三酰胺的混合物在130℃下攪拌28小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水中。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，提取液用水洗滌，干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 99∶1)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，在0℃下用異丙醚結(jié)晶殘留物。濾出產(chǎn)物，于40℃下真空干燥，得到10份(54.2%)2，3-二氫-2，2-二甲基-4-〔(1-甲基乙基)氨基〕-7-苯并呋喃羧酸甲酯(中間體8)。
d)將9份中間體8、3.2份氫氧化鈉和60份水的混合物在回流溫度下攪拌1小時(shí)。冷卻后，用濃鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH 6。濾出沉淀，用水洗滌，于60℃下真空干燥，得到7.2份(76.0%)2，3-二氫-2，2-二甲基-4-〔(1-甲基乙基)氨基〕-7-苯并呋喃羧酸(中間體9)。
實(shí)施例3a)將溫度保持在5℃以下，向17.0份4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸(如在EP-A-0，389，037中所述的那樣制備的)在435份三氯甲烷中的懸浮液中依次加入9.13份三乙胺和8.68份氯甲酸乙酯。在冰冷卻下攪拌2小時(shí)后，倒入5℃以下的14.5份4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯在218份三氯甲烷中的溶液中。在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。用5%NaOH溶液(2×)和水(2×)洗滌反應(yīng)混合物，然后干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。用異丙醚(3×)研制殘留物，然后用乙腈結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用乙腈洗滌，然后干燥，得到19.7份(66.9%)的產(chǎn)物。從合并的異丙醚層中得到另一部分產(chǎn)物(1.2份，4.1%)。總產(chǎn)量20.9份(71%)4-〔〔(4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃基)羰基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯;mp 158.6℃(中間體10)。
b)將18.4份中間體10和28.0份氫氧化鉀在125份異丙醇中的溶液在回流溫度下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)其中的溶劑，用100份水代替。再次蒸發(fā)混合物，然后在水浴上加熱下將殘留物在100份水中攪拌15分鐘。冷卻后，濾出固體，用水洗滌，然后溶于沸的異丙醇中。向該溶液中加入400份水。冷卻時(shí)，產(chǎn)物結(jié)晶析出，過(guò)濾后，用水洗滌，然后干燥，得到12.35份(83.5%)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-(4-哌啶基)-7-苯并呋喃甲酰胺;mp 190.3℃(中間體11)。
按相似的方法，制得了表1中所列的所有中間體。

實(shí)施例4在攪拌和冷卻(冰浴)下，向20份(-)-(R)-四氫-2-呋喃甲醇和39.2份吡啶的混合物中滴加24.7份甲磺酰氯。在室溫下連續(xù)攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷，用1N鹽酸洗滌，然后干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 99.5∶0.5)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，得到26.7份(75.6%)(-)-(R)-四氫-2-呋喃甲醇的甲磺酸酯;〔α〕20D＝-15.78℃(c＝1%，CH2Cl2)(中間體19)。
按相似的方法，還制得(+)-(S)-四氫-2-呋喃甲醇的甲磺酸酯;〔α〕20D＝+16.17°(c＝1%，CH2Cl2)(中間體20)。
實(shí)施例5向10份3-(環(huán)己基氧基)-1-丙醇在160份二氯甲烷中的溶液中，加入11.2份三乙胺，滴加8.14份甲磺酰氯，然后在室溫下攪拌9小時(shí)。用Na2CO3水溶液和水洗滌反應(yīng)混合物，干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 99∶1)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物與甲苯一起共蒸發(fā)。濾出產(chǎn)物，干燥，得到8.6份(57.8%)3-(環(huán)己基氧基)-1-丙醇甲磺酸酯(中間體21)。
實(shí)施例6將5.5份3，3-二(4-氟苯基)-1-丙醇和2.93份亞硫酰氯在39.9份二氯甲烷中的溶液在60℃下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，然后與甲苯一起共蒸發(fā)。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用Na2CO3水溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌該溶液，干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(硅膠;(C2H5)2O/正己烷2∶98)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，得到4.5份(76.7%)1-〔3-氯-1-(4-氟苯基)丙基〕-4-氟苯(中間體22)。
B.最終化合物的制備實(shí)施例7在使用脫水器的條件下，將2.96份中間體11、3.2份碳酸鈉和160份4-甲苯-2-戊酮的溶液在回流溫度下攪拌0.5小時(shí)。加入3.6份四氫-2-呋喃甲醇甲磺酸酯，然后繼續(xù)在回流溫度下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入二氯甲烷中，用水洗滌，干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物用乙腈結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，干燥，得到1.63份(42.9%)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺;mp 175.4℃(化合物3)。
實(shí)施例8在使用脫水器的條件下，將3.09份中間體12、3.18份碳酸鈉和160份4-甲基-2-戊酮的混合物在回流溫度下進(jìn)行攪拌。加入2.74份6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮和0.1份碘化鉀，繼續(xù)在回流溫度下攪拌36小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物在三氯甲烷和水之間分配。分出有機(jī)層，用水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 90∶10)純化殘留物，蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，將殘留物在乙腈中煮沸。冷卻后，濾出產(chǎn)物，干燥，得到2.7份(53.8%)的5-氨基-6-氯-3，4-二氫-N-〔1-〔2-(7-甲基-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基)乙基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺;mp 211.8℃(化合物2)。
實(shí)施例9將21.7份中間體12、5.7份氯乙腈、9.2份三乙胺和430份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，向殘留物中加入Na2CO3的水溶液。用二氯甲烷(3×)提取產(chǎn)物，將合并的提取液干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物懸浮于乙腈中。濾出第一部分產(chǎn)物，蒸發(fā)濾液。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物在乙腈中攪拌。得到第二部分產(chǎn)物。合并兩部分產(chǎn)物，真空下干燥，得到22.1份(90.5%)5-氨基-6-氯-N-〔1-(氰甲基)-4-哌啶基〕-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺;mp 194℃(化合物10)。
實(shí)施例10將4.3份2-(3-氯丙基)-2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)、7.4份中間體13、4.7份三乙胺、催化量的碘化鉀和106份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃下攪拌17小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，向殘留物中加入Na2CO3水溶液。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物在異丙醚中研制。濾出產(chǎn)物，干燥，得到2.1份(20.2%)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-N-〔1-〔3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺;mp 136.5℃(化合物8)。
實(shí)施例11將6份中間體14、1.13份2-丙烯腈和78份2-丙醇的混合物在回流溫度下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物懸浮于異丙醇中。濾出沉淀，在60℃下真空干燥，得到6.8份(96.6%)5-氨基-6-氯-N-〔1-(2-氰基乙基)-4-哌啶基〕-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺(化合物25)。
實(shí)施例12在常壓和室溫下，用6份阮內(nèi)鎳對(duì)22份化合物10在356份四氫呋喃和79份甲醇中的混合物進(jìn)行還原。反應(yīng)完畢后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)93∶7)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，將殘留物在異丙醚中研制后，置于少量乙腈中攪拌。濾出產(chǎn)物，干燥，得到14份(63.0%)5-氨基-N-〔1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基〕-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺;mp 130℃(化合物11)。
實(shí)施例13將16.7份化合物55、19份氫氧化鉀和92份異丙醇的混合物在回流溫度下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物與水(2×)一起共蒸發(fā)，然后在二氯甲烷、甲醇和水之間分配。分出水層，進(jìn)一步用二氯甲烷提取。合并有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物用水結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，干燥，得到8.3份(65.1%)N-〔1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基〕-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃甲酰胺半水合物;mp 123.1℃(化合物71)。
實(shí)施例14在冰浴冷卻下，將溫度保持在10℃以下，向2.3份化合物11和0.74份三氯甲烷的混合物中加入0.86份三乙胺，滴加0.77份氯甲酸乙酯在40份三氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌0.5小時(shí)后，用水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物用乙腈結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，干燥，得到1.4份(50.7%)〔2-〔4-〔〔(5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-基)羰基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕氨基甲酸乙酯;mp 160.3℃(化合物16)。
實(shí)施例15將3.67份化合物14、1.85份2-氯-1H-苯并咪唑、4.7份N，N-二甲基乙酰胺、催化量的碘化鉀和2.10份碳酸鈉的混合物在120℃下攪拌3小時(shí)。冷卻后，用水稀釋反應(yīng)混合物。用二氯甲烷(2×)提取產(chǎn)物，合并提取液，用水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，在乙醇中將殘留物轉(zhuǎn)化成草酸鹽(1∶2)。濾出產(chǎn)物，干燥，得到0.56份(8.3%)4-氨基-N-〔1-〔2-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)乙基〕-4-哌啶基〕-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃甲酰胺草酸鹽(1∶2)半水合物;mp 211.7℃(化合物70)。
實(shí)施例16將3.1份2-氯-3-甲基吡嗪、4.4份化合物14和0.79份氧化鈣的混合物在120℃攪拌24小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和稀氨水之間分配。分出水層，進(jìn)一步用二氯甲烷提取。合并有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)98∶2)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物在異丙醚中研制。濾出產(chǎn)物，干燥，得到3.3份(59.9%)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-N-〔1-〔2-〔(3-甲基-2-吡嗪基)氨基〕乙基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺;mp 163.2℃(化合物15)。
實(shí)施例17在室溫下向3.5份中間體11在19.8份乙醇和25份水中的溶液中鼓入環(huán)氧乙烷1小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物用乙腈結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，于70℃下真空干燥，得到1.64份(40.2%)的4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺;mp 185.7℃(化合物49)。
實(shí)施例18向12.2份化合物8和83份水的混合物中加入1.53份硫酸。在室溫下攪拌4.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入稀氨水和冰的混合物中。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，殘留物在異丙醚中研制。濾出產(chǎn)物，干燥，得到2.3份(40.3%)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-N-〔1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺;mp 119.2℃(化合物9)。
實(shí)施例19a)在常壓和50℃下，用2份Pd/C催化劑(10%)對(duì)7.6份化合物3、5份乙酸鉀和158份甲醇的混合物進(jìn)行氫化。吸收計(jì)算量的氫后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到6.91份(100%)4-氨基-2，3-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-呋喃甲酰胺(化合物75)。
b)將8份化合物75、5份2-碘丙烷、3.1份三乙胺和25.8份六甲基磷酸三酰胺的混合物在130℃下攪拌20小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水中。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，用水洗滌提取液，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物溶于異丙醚中。過(guò)濾后，蒸發(fā)該溶液，殘留物溶于異丙醇中。加入異丙醚促使結(jié)晶。濾出沉淀，溶于二氯甲烷中。用水洗滌該溶液，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3)純化殘留物。蒸發(fā)所需洗脫部分中的洗脫劑，將殘留物轉(zhuǎn)化成草酸鹽(1∶1)。濾出產(chǎn)物，于60℃下真空干燥，得到0.3份(2.7%)2，3-二氫-4-〔(1-甲基乙基)氨基〕-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺草酸鹽(1∶1);mp 211.7℃(化合物76)。
實(shí)施例20將5份化合物63和230毫升的3N鹽酸的混合物在回流溫度下攪拌1小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘留物在5份水中攪拌。濾出產(chǎn)物，用少量水洗滌，于70℃下真空干燥，得到1.7份(31.5%)4-〔〔(5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-基)羰基〕氨基〕-1-哌啶丁酸單鹽酸鹽單水合物;mp 204.5℃(化合物68)。
表2中所列的所有化合物均按照如在“實(shí)施例編號(hào)”欄中指明的實(shí)施例7-20中所述的制備方法制備。表2中，Co.No.表示化合物編號(hào)，Ex.No.表示實(shí)施例編號(hào)。
表2







表3中所列化合物按照與前述實(shí)施例(7-20)所述方法相似的方法制備。
表3



C.藥理學(xué)實(shí)施例下述試驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明化合物的有用的胃腸能動(dòng)性刺激性質(zhì)，特別是說(shuō)明其增強(qiáng)結(jié)腸收縮性的能力。
實(shí)施例21誘導(dǎo)升結(jié)腸收縮按照與The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，234，776-783(1985)中所述方法相似的方法進(jìn)行該試驗(yàn)。將4.5厘米長(zhǎng)的各結(jié)腸段在37.5℃下在2克負(fù)荷下豎直地懸掛在100毫升De Jalon溶液〔KCl 5.6mM;CaCl2·2H2O 0.54mM;NaHCO35.9mM;NaCl 154.1mM;葡萄糖2.8mM〕中，通入95%O2和5%CO2的混合氣。用HP 7 DCDT-1000，JSID位移傳感器控制裝置測(cè)定等張收縮。經(jīng)過(guò)20分鐘左右的穩(wěn)定期后，以15分鐘的時(shí)間間隔給予3.4×10-6M的醋甲膽堿。當(dāng)可得到重復(fù)收縮時(shí)，給浴液中加入試驗(yàn)化合物。使化合物的作用持續(xù)10分鐘，化合物作用相對(duì)于由3.4×10-6M醋甲膽堿誘導(dǎo)的最大收縮來(lái)表示。一些代表性的式(Ⅰ)化合物的百分作用示于下表4中。
表4

D.組合物實(shí)施例下列制劑是舉例說(shuō)明適于按照本發(fā)明對(duì)溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行全身給藥或局部給藥的、劑量單位形式的典型藥物組合物。
在所有這些實(shí)施例中所用的“活性成分”(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物、其可藥用的酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式。
實(shí)施例22口服液將9克4-羥基苯甲酸甲酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸的純水中。在3升該溶液中先溶解10克2，3-二羥基丁二酸，然后溶解20克A.I.。將后一種溶液與前一種溶液的剩余部分合并，于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升山梨醇70%溶液。將40克糖精鈉溶于0.5升水中，加入2毫升樹(shù)莓和2毫升醋粟香精。將后一種溶液與前一種溶液合并，加入足量的水至體積20升，由此提供了每茶匙(5毫升)含5毫克A.I.的口服液，將得到的溶液裝入合適的容器中。
實(shí)施例23膠囊將20克A.I.、6克月桂基硫酸鈉、56克淀粉、56克乳糖、0.8克膠態(tài)二氧化硅和1.2克硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。然后把得到的混合物裝入1000個(gè)合適的硬明膠膠囊中，每個(gè)膠囊含有20毫克A.I.。
實(shí)施例24薄膜包衣片片核的制備將100克A.I.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon-K90 )在約200毫升水中的溶液潤(rùn)濕。將濕粉狀混合物過(guò)篩，干燥，再過(guò)篩。然后加入100克微晶纖維素(Avicel )和15克氫化植物油(Sterotex )。將整個(gè)混合物充分混合并壓成片，得到10，000片，每片含10毫克A.I.。
包衣于10克甲基纖維素(Methocel 60HG )在75毫升變性酒精中的溶液中加入5克乙基纖維素(Ethocel 22 cps )在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。將10克聚乙二醇熔化并溶解于75毫升二氯甲烷中。將后一種溶液加到前一種溶液中，然后加入2.5克硬脂酸鎂、5克聚乙烯基吡咯烷酮和30毫升濃縮的著色懸浮液(Opaspray K-1-2109 )，將整個(gè)混合物均化。在包衣裝置中用得到的這種混合物對(duì)片核進(jìn)行包衣。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物、其N(xiāo)-氧化物形式、其鹽或其立體異構(gòu)形式的方法，
式中A為下列基團(tuán)之一-CH2-CH2- (a-1)，-CH2-CH2-CH2- (a-2)，或-CH2-GH2-CH2-CH2- (a-3)，其中，所述基團(tuán)(a-1)～(a-3)中的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被C1-6烷基替代；R1為氫或鹵素；R2為氫、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基羰基氨基；R3為氫或C1-6烷基；L為C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷酮、可任意被芳基取代的C3-6鏈烯基，或者L為下列基團(tuán)之一-Alk-R4(b-1)，-Alk-X-R5(b-2)，-Alk-Y-C(=O)-R7(b-3)，或-Alk-Y-C(=O)-NR9R10(b-4)，式中各Alk為C1-6烷二基；R4為氫、氰基、C1-6烷磺?；被?、C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷酮、芳基、二(芳基)甲基或Het；R5為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基或Het；X為O、S、SO2或NR6；所述R6為氫、C1-6烷基或芳基；R7為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、芳基C1-6烷基、二(芳基)甲基、C1-6烷氧基或羥基；Y為NR8或一個(gè)單鍵；所述R8為氫、C1-6烷基或芳基；R9和R10各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基；或者R9和R10與它們所連的氮原子結(jié)合，可以形成可任意地被C1-6烷基、氨基或一或二(C1-6烷基)氨基取代的吡啶烷基或哌啶基；或者所述R9和R10與它們所連的氮原子結(jié)合，可以形成可任意地被C1-6烷基取代的哌嗪基或4-嗎啉基；各芳基是未取代的苯基或被1、2或3個(gè)分別獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基，所述取代基為鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨磺?；?、C1-6烷基羰基、硝基、三氟甲基、氨基或氨基羰基；各Het是含有1、2、3或4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的五元或六元雜環(huán)，條件是其中的氧和/或硫原子不超過(guò)2個(gè)所述的五元或六元環(huán)可任意地與五元或六元碳環(huán)或也含有1、2、3或4個(gè)選自氧、硫和氟的雜原原子的雜環(huán)稠合，條件是，后一個(gè)環(huán)所含的氧和/或硫原子的數(shù)目不超過(guò)2，并且雙環(huán)體系中雜原子的總數(shù)少于6；當(dāng)Het為單環(huán)體系時(shí)，它可任意地被最多4個(gè)取代基取代，當(dāng)Het為雙環(huán)體系時(shí)，它可任意地被最多6個(gè)取代基取代；所需取代基選自鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷硫基、巰基、硝基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、芳基C1-6烷基氨基、氨基羰基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、二價(jià)基=0和=S；條件是，當(dāng)R5為Het時(shí)，Het通過(guò)其碳原子與X相連，所述方法的特征在于a)在反應(yīng)惰性溶劑中，需要時(shí)在堿和/或碘化物鹽存在下，用其中W為活性離去基團(tuán)、L如對(duì)式(Ⅰ)所定義的式L-W(Ⅲ)中間體對(duì)式H-D(Ⅱ)哌啶進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)；b)在反應(yīng)惰性溶劑中，需要時(shí)在能形成酰胺的試劑存在下，使式(Ⅳ)哌啶胺與式(Ⅴ)羧酸或其官能衍生物反應(yīng)。
式中R3和L如對(duì)式(Ⅰ)所定義，
式中R1、R2和A如對(duì)式(Ⅰ)所定義；c)在反應(yīng)惰性溶劑中，用式L1=O(Ⅵ)酮或醛對(duì)式H-D(Ⅱ)中間體進(jìn)行還原性N-烷基化反應(yīng)，其中L1=O表示其中C1-6烷二基或C3-a環(huán)烷二基部分中的兩個(gè)偕氫原子被=O替代的式L-H化合物；d)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式R5-a-wt(Ⅶ)或R5-a-X-H(Ⅷ)中間體與HX-A1K-D(I-b-2-a)或W2-AIK-D哌啶反應(yīng)，由此制備式R5-a-X-AIK-D(I-b-2-b)化合物，在上述各式中，R5-a為芳基或Het，Alk和X如對(duì)式(Ⅰ)所定義，而W1和W2均為活性離去基團(tuán)；e)在反應(yīng)惰性溶劑中，使其中R9和R10如對(duì)式(Ⅰ)所定義的式R9-NH-R10(XI)胺與其中W3為活性離去基團(tuán)、Y和AlK如對(duì)式(Ⅰ)所定義的式
(Ⅹ)中間體反應(yīng)，由此制備式(I-b-4)化合物
f)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式(Ⅻ)按與其中R8和Alk如對(duì)式(Ⅰ)所定義的式H-NR3-Alk-D(XIII)胺反應(yīng)，由此制備式(I-b-4-a)化合物，
式中R9和R10如對(duì)式(Ⅰ)所定義，W4為活性離去基團(tuán)，
g)在反應(yīng)惰性溶劑中，使其中R7如對(duì)式(Ⅰ)所定義的式R7-COOH(XIV)羧酸與其中R8和Alk如對(duì)式(Ⅰ)所定義的式HNR3-AlK-D(XIII)胺反應(yīng)，由此制備式(I-b-3-a)化合物
h)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式H-D(Ⅱ)哌啶與其中R4-a為氰基、芳基或Het的式R4-a-C2-a烷基-H(XV)中間體反應(yīng)，由此制備R4-a-C2-6烷二基-D(I-b-I)化合物；i)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式H-D(Ⅱ)哌啶與其中R5-b為H或C1-6的烷基的環(huán)氧化物
反應(yīng)，由此制備式HO-CH(R5-b)-CH2-D(I-b-2-c)化合物；在上面敘述中，D表示下式基團(tuán)
式中R1、R2、R3和A如對(duì)式(Ⅰ)所定義，或者，視需要可按照技術(shù)上已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化方法將式(Ⅰ)化合物進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化，并且，需要的話，可通過(guò)用適當(dāng)?shù)乃崽幚硎?Ⅰ)化合物，將其轉(zhuǎn)化成有治療活性的無(wú)毒的鹽；或者反過(guò)來(lái)，用堿處理鹽形式，將其轉(zhuǎn)化成游離堿形式；和/或制備其N(xiāo)-氧化物形式或立體化學(xué)異構(gòu)形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，在起始原料和所制得的化合物中，R1為氫或鹵素;R2為氫、氨基或C1-6烷基氨基;R3為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，在起始原料和所制得的化合物中，L為可任意地被芳基取代的C3-6環(huán)烷基或C3-6鏈烯基;或L為式(b-1)基團(tuán)，式中R4為氫、氰基、C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷酮、芳基、二(芳基)甲基或Het;或L為式(b-2)基團(tuán)，式中X為O、S或NH，R5為氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基或Het;或L為式(b-3)基團(tuán)，式中Y為NR8或一個(gè)單鍵，R8為氫或芳基，R7為氫、C1-4烷基、芳基、C1-4烷氧基或羥基;或L為式(b-4)基團(tuán)，式中Y為NH或一個(gè)單鍵，R9和R10分別獨(dú)立地為氫或C1-4烷基，或者R9和R10與它們所連的氮一起可以形成吡咯烷基或哌啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，在起始原料和所制得的化合物中，A為式(a-1)或(a-2)基團(tuán)，其中與氧原子相鄰的碳原子可任意地被一個(gè)或兩個(gè)C1-4烷基取代基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，在起始原料和所制得的化合物中，L為可任意地被芳基取代的C5-6環(huán)烷基或C3-6鏈烯基;或L為式(b-1)基團(tuán)，式中Alk為C1-4烷二基，R4為氰基、C3-6環(huán)烷基、二芳基甲基或Het;或L為式(b-2)基團(tuán)，式中Alk為C1-4烷二基，X為O或NH，R5為氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基或Het;或L為式(b-3)基團(tuán)，式中Alk為C1-4烷二基，Y為NH或一個(gè)單鍵，R7為C1-4烷基、芳基、C1-4烷氧基或羥基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中，在起始原料和所制得的化合物中，Het為吡咯烷基;哌啶基;可任意地被C1-6烷基或氰基取代的吡啶基;可任意地被C1-6烷基取代的吡嗪基;可任意地被C1-6烷基取代的苯并咪唑基;或可任意地被C1-6烷基取代的吲哚基;或Het為式(c-1)、(c-2)或(c-4)基團(tuán);或Het為式(d-1)、(d-3)、(d-5)、(d-8)、(d-9)、(d-12)或(d-13)基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中，在起始原料和所制得的化合物中，其中R1為氫或氯;R2為氫、氨基或(1-甲基乙基)氨基;R3為氫;L為式(b-1)基團(tuán)，式中R4為氰基、環(huán)戊基、四氫呋喃基、哌啶基、7-甲基-5-氧代-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基、3-乙基-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑基或1，6-二氫-3-甲基-6-氧代-1-噠嗪基;或L為式(b-2)基團(tuán)，式中X為O或NH，R5為H或4-氟苯基;或L為式(b-3)基團(tuán)，式中Y為NH或一個(gè)單鍵，R7為甲基、乙氧基或3，4，5-三甲氧基苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，在起始原料中，A為式(a-1)基團(tuán)、式(a-2)基團(tuán)或-CH2-C(CH3)2-;R1為氯;R2為氨基;R3為氫;L為式(b-1)基團(tuán)，式中Alk為亞甲基或1，4-亞丁基，R4為四氫-2-呋喃基或3-乙基-2，3-二氫-2-氧代-1H-1-苯并咪唑-1-基;式(b-3)基團(tuán)，式中Alk為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基，Y為一個(gè)單鍵或NH，R7為甲基或乙氧基;所制得的化合物為5-氨基-6-氯-3，4-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺;(-)-(R)-5-氨基-6-氯-3，4-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺;4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺;(-)-(R)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺;(+)-(S)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺;〔2-〔4-〔〔(5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-基)羰基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕氨基甲酸乙酯;5-氨基-6-氯-N-〔1-〔4-(3-乙基-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丁基〕-4-哌啶基〕-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺;4-〔〔(5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-基)羰基〕氨基〕-1-哌啶丁酸乙酯;5-氨基-6-氯-3，4-二氫-N-〔1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基〕-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺;或4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-N-〔1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基〕-7-苯并呋喃甲酰胺;或它們的立體異構(gòu)體或可藥用的酸加成鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1a)、1c)、1h)或1i)的方法，其中包括制備式(Ⅱ)化合物、其N(xiāo)-氧化物、其鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式的方法，
式中A為下列各式基團(tuán)之一-CH2-CH2- (a-1)，-CH2-CH2-CH2- (a-2)，或-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3)，其中在所述基團(tuán)(a-1)～(a-3)中的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被C1-6烷基替代;R1為氫或鹵素;R2為氫、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基羰基氨基;R3為氫或C1-6烷基，所述方法的特征在于a)在反應(yīng)惰性溶劑中，需要時(shí)在能形成酰胺的試劑存在下，使式(ⅩⅦ)哌啶與式(Ⅴ)試劑或其官能衍生物反應(yīng)，
式中R3如對(duì)式(Ⅱ)所定義，P1為合適的保護(hù)基，
式中R1、R2和A如對(duì)式(Ⅱ)所定義，然后，按照技術(shù)上已知的方法脫除這樣得到的中間體(ⅩⅧ)中的保護(hù)基P1，
式中R1、R2、R3和A如對(duì)式(Ⅱ)所定義，P1為合適的保護(hù)基;b)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式(ⅩⅨ)異氰酸酯與式(ⅩⅩ)中間體反應(yīng)，
式中P1為合適的保護(hù)基，
式中R1、R2和A如對(duì)式(Ⅱ)所定義，W5為堿金屬或鹵鎂，然后脫除所得中間體中的保護(hù)基P1，得到式(Ⅱ-a)化合物，
或者，視需要，可按照技術(shù)上已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化方法將式(Ⅱ)化合物進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化，并且，需要的話，可通過(guò)用適當(dāng)?shù)乃崽幚硎?Ⅱ)化合物，將其轉(zhuǎn)化成有治療活性的無(wú)毒的鹽;或者反過(guò)來(lái)，用堿處理鹽形式，將其轉(zhuǎn)化成游離堿形式;和/或制備其N(xiāo)-氧化物形式或立體化學(xué)異構(gòu)形式。
10.制備藥物組合物的方法，其中包括將惰性載體與作為活性成分的胃腸能動(dòng)性刺激有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)制備的化合物相混合。
全文摘要
式(I)的哌啶衍生物及其N(xiāo)-氧化物、加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，式(I)中R
文檔編號(hào)C07D405/12GK1054598SQ91101360
公開(kāi)日1991年9月18日 申請(qǐng)日期1991年3月6日 優(yōu)先權(quán)日1990年3月6日
發(fā)明者喬治·H·P·范達(dá)爾, 讓-保羅·R·M·A·博斯曼斯, 米歇爾·A·J·迪克萊恩 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司