吡啶衍生物及其制備方法

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專(zhuān)利名稱(chēng)：吡啶衍生物及其制備方法
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本發(fā)明涉及新的吡啶衍生物，更具體地講，涉及具有下述藥理作用的新的吡啶衍生物，即它們能至少部分拮抗一種或多種血管緊張肽類(lèi)物質(zhì)的作用、特別是拮抗血管緊張肽Ⅱ(下文簡(jiǎn)稱(chēng)為“AⅡ”)的作用。本發(fā)明還涉及所述新化合物的藥用組合物，這些藥用組合物用于治療溫血?jiǎng)游?包括人)的疾病或病癥(如高血壓、充血性心衰和/或高醛甾酮病)及腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)是明顯病因的其它疾病或病癥。本發(fā)明還包括上述新化合物和用于治療上述疾病的新藥產(chǎn)品的制備方法及它們?cè)谥委熒鲜黾膊』虿“Y中的用途。
血管緊張肽是腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)的關(guān)鍵介體，它涉及許多溫血?jiǎng)游?包括人)的體內(nèi)環(huán)境恒定和體液/電解質(zhì)平衡的調(diào)控。稱(chēng)為AⅡ的血管緊張肽是由血管緊張肽Ⅰ經(jīng)過(guò)血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶(ACE)的作用而產(chǎn)生的，而后者本身又是由酶腎素作用于血漿蛋白血管緊張肽原產(chǎn)生的。AⅡ?qū)ρ苁翘貏e高效的痙攣素，已知它能增加血管阻力和血壓。此外人們還知道血管緊張肽能刺激醛甾酮的釋放，通過(guò)鈉和體液潴留機(jī)制引起血管充血和高血壓。迄今為止，已有許多不同的方法從藥理學(xué)上干預(yù)腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)以達(dá)到治療性調(diào)控血壓和/或體液/電解質(zhì)平衡，例如，其中包括抑制腎素或ACE的作用。然而，由于以前的任一具體治療方法均存在有副作用和/或特異反應(yīng)，因此仍有必要繼續(xù)研究新的方法。
在我們共同未決的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)為412848)中，已經(jīng)描述了某些喹啉衍生物具有拮抗AⅡ活性。
現(xiàn)在我們又發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物(見(jiàn)下文)能令人驚奇地拮抗血管緊張肽類(lèi)物質(zhì)(特別是AⅡ)的一種或多種作用，因而能將存在于溫血?jiǎng)游?包括人)體內(nèi)的前述血管緊張肽類(lèi)物質(zhì)所引起的生理作用減到最小。這是本發(fā)明的基礎(chǔ)。
本發(fā)明提供了式Ⅰ(式Ⅰ及其它化學(xué)結(jié)構(gòu)式用羅馬數(shù)字標(biāo)出，詳見(jiàn)下文)的吡啶衍生物，式中R1是氫，(1-8C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，苯基或取代的(1-4C)烷基，后者含有1個(gè)或多個(gè)氟取代基或帶有(3-8C)環(huán)烷基、(1-4C)烷氧基或苯基取代基;R2是氫，(1-8C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)烯氧羰基，氰基，硝基，苯基或苯基(1-4C)烷基;R3選自鹵素，(1-4C)烷氧基，氨基，多至六個(gè)碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，及R1所定義的任何基團(tuán);R4選自氫，選擇性地帶有氨基、(1-4C)烷酰氨基、苯甲酰氨基、羥基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)鏈烯氧羰基，氰基，硝基，氨甲?；?，(1-4C)烷?；?，多至七個(gè)碳原子的N-烷基氨甲?；投?(N-烷基)氨甲酰基，鹵素，氨基，多至六個(gè)碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，3-(1-4C)烷基脲基和(1-4C)烷酰氨基;或者R4是式-A1·A2·B基團(tuán)，其中A1是碳酰氧基，A2是(1-6C)亞烷基和B是選自羥基，(1-4C)烷氧基，苯氧基，苯基(1-4C)烷氧基，吡啶基(1-4C)烷氧基，4-嗎啉基(1-4C)烷氧基，苯氨基，氨基，多至六個(gè)碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，(1-4C)烷酰氨基，(1-4C)烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺基氨基(-NH·SO2·NH2)，氨甲酰基甲氨基(-NH·CH2·CONH2)，(1-4C)烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基(-O·CO·NH2)，(1-4C)烷氨基甲酰氧基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氨甲?；嘀疗邆€(gè)碳原子的N-烷基氨甲?；投?(N-烷基)氨甲酰基，(1-4C)烷?；?-嗎啉基，1-咪唑基和琥珀酰亞氨基;或者B是式-A3·B1基團(tuán)，其中A3是氧，氧碳?；騺啺被虰1是含有1或2個(gè)氮原子并通過(guò)環(huán)碳原子與A3相連的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán);或者A3是氧碳酰基和B1是4-嗎啉基或含有1或2個(gè)氮原子的五元或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可選擇地帶有(1-4C)烷基并通過(guò)環(huán)氮原子與A3相連;并且，在B1中，環(huán)原子的殘余部分是碳原子;或者R3和R4一起形成(3-6C)亞烷基，其中的一個(gè)亞甲基可選擇性地由羰基置換，或(3-6C)亞烯基;R5是氫;R6是氫或(1-4C)烷基;R7選自氫，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基和硝基;X是選擇性地帶有取代基的亞苯基，所述取代基選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基;或者X直接是連接于鄰近苯基和帶有R5和R6的碳原子之間的化學(xué)鍵;Z是1H-四唑-5-基，-CO·NH·(1H-四唑-5-基)，或式-CO·OR8或-CO·NH·SO2R9基團(tuán)，其中R8是氫或是生理學(xué)上可接受的醇或酚的無(wú)毒、生物可降解的殘基，R9是(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基或苯基;其中所有的上述苯基部分可以是未取代的，或帶有1或2個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、氰基和三氟甲基;本發(fā)明還提供上述式Ⅰ吡啶衍生物的N-氧化物或其無(wú)毒鹽。
顯然，由于取代基的性質(zhì)，某些式Ⅰ化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可分離得到一個(gè)或多個(gè)外消旋體或光學(xué)活性體。顯而易見(jiàn)，本發(fā)明包括具有前述藥理作用的式Ⅰ化合物的各種異構(gòu)體形式，至于如何得到光學(xué)活性體及如何測(cè)定它們的藥理作用是眾所周知的，例如通過(guò)適宜的手性中間體合成光學(xué)活性體，應(yīng)用下文描述的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)來(lái)測(cè)定藥理作用。
很清楚一般術(shù)語(yǔ)例如“烷基”包括碳原子數(shù)允許的所有直鏈和支鏈異構(gòu)體。然而，當(dāng)給出具體的基團(tuán)如“丙基”時(shí)，它是特指直鏈異構(gòu)體，而必要時(shí)會(huì)特別指明支鏈異構(gòu)體，如，異丙基。此規(guī)則適用于其它基團(tuán)。
當(dāng)R1、R2或R3是烷基時(shí)，其具體含意是，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基或己基;當(dāng)是環(huán)烷基時(shí)，其含意是例如，環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
當(dāng)R1或R3是帶有一個(gè)或多個(gè)氟取代基的烷基時(shí)，其具體含意是例如，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基或五氟乙基;當(dāng)是帶有環(huán)烷基、(1-4C)烷氧基或苯基取代基的烷基時(shí)，其具體含意是例如，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，芐基，1-苯基乙基或2-苯基乙基。
當(dāng)R2是環(huán)烷基烷基時(shí)，其具體含意是例如，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基或2-環(huán)戊基乙基;當(dāng)R2是苯基烷基時(shí)，其具體含意是例如，芐基，1-苯乙基或2-苯乙基。
當(dāng)R2或R4是烷氧羰基時(shí)，其具體含意是例如，甲氧羰基，乙氧羰基或丙氧羰基;當(dāng)R2或R4是鏈烯基氧羰基時(shí)，具體含意是例如烯丙氧基羰基，2-甲基-2-丙烯氧基羰基或3-甲基-3-丁烯氧羰基。
當(dāng)R4、R6或R7為烷基時(shí)、或X為亞苯基時(shí)可能存在的任意取代基是烷基時(shí)，其具體含意是例如，甲基或乙基。
當(dāng)R3、R4、R7為鹵素時(shí)或X為亞苯基時(shí)可能存在的任一取代基是鹵素時(shí)，其具體含意是例如，氟，氯，溴或碘。
當(dāng)R3、R7是烷氧基時(shí)或X是亞苯基時(shí)可能存在的任一取代基是烷氧基時(shí)，其具體含意是例如，甲氧基或乙氧基。
當(dāng)R3或R4是烷氨基時(shí)，其具體含意是例如，甲氨基，乙氨基或丁氨基;當(dāng)其是二烷氨基時(shí)，其具體實(shí)例是例如，二甲氨基，二乙氨基或二丙氨基。
R4是烷酰氨基的具體含意是例如，甲酰氨基，乙酰氨基或丙酰氨基;R4是烷?；木唧w含意是例如，甲?；?，乙酰基或丁?；?R4是N-烷基氨甲?；木唧w含意是N-甲基或N-乙基氨甲?；?R4是二(N-烷基)氨甲?；木唧w含意是N，N-二甲氨基甲酰基或N，N-二乙氨基甲?；?R4是3-烷基脲基的具體含意是3-甲基脲基，3-乙基脲基或3-丙基脲基;R4是帶有氨基、烷酰氨基、苯甲酰氨基、羥基或烷氧基取代基的烷基時(shí)，其具體含意是氨甲基，2-氨基乙基，乙酰氨基甲基，乙酰氨基乙基，丙酰氨基甲基，丙酰氨基乙基，苯甲酰氨基甲基，苯甲酰氨基乙基，羥甲基，1-羥基乙基，2-羥基乙基，甲氧甲基，2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
當(dāng)R3和R4一起形成(3-6C)亞烷基時(shí)，其具體含意是例如，亞丙基，亞丁基，亞戊基;當(dāng)它們一起形成(3-6C)亞烯基時(shí)，其具體含意是例如，1-亞丙烯基，2-亞丙烯基，1-亞丁烯基，2-亞丁烯基或3-亞丁烯基;當(dāng)它們一起形成(3-6C)亞烷基，而其中的一個(gè)亞甲基被羰基置換時(shí)，其具體含意是例如，1-氧代亞丙基，3-氧代亞丙基，1-氧代亞丁基或4-氧代亞丁基。
當(dāng)X是亞苯基時(shí)，其上的任意取代基是烷?；木唧w含意是例如，甲?；?，乙?；虮；?。
A2的具體含意是例如，亞甲基，亞乙基，亞丙基或亞丁基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)亞甲基可帶有1或2個(gè)甲基取代基。
B的具體含意包括例如，下述烷氧基甲氧基，乙氧基和異丙氧基;下述苯烷氧基芐氧基和苯乙氧基;下述吡啶基烷氧基2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基和3-吡啶基乙氧基;下述4-嗎啉烷氧基4-嗎啉基甲氧基和4-嗎啉基乙氧基;下述烷氨基甲氨基，乙氨基和丁氨基;下述二烷氨基二甲氨基，二乙氨基和二丙氨基;下述烷酰氨基甲酰氨基，乙酰氨基和丙酰氨基;下述烷基磺酰氨基甲磺酰氨基和乙磺酰氨基;下述烷酰氧基乙酰氧基和丙酰氧基;下述烷氨基甲酰氧基甲氨基甲酰氧基和乙氨基甲酰氧基;下述烷氧羰基甲氧羰基，乙氧羰基和丙氧羰基;下述N-烷基氨甲?；鵑-甲基和N-乙基氨甲?；?為二(N-烷基)氨甲?；鶗r(shí)，N，N-二甲基氨甲?；蚇，N-二乙基氨甲?；?下述烷酰基甲?；阴；捅；?。
當(dāng)B1是含有1或2個(gè)氮原子的五元或六元不飽和雜環(huán)時(shí)，其具體含意是例如，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或噠嗪基;當(dāng)B1是含有1或2個(gè)氮原子的五元或六元飽和雜環(huán)時(shí)，其具體含意是例如，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基或哌嗪基。
當(dāng)B1是五元或六元飽和雜環(huán)時(shí)，環(huán)上可以存在的烷基的具體含意是例如，甲基或乙基。
當(dāng)R8是生理學(xué)上可以接受醇或酚的無(wú)毒、生物可降解的殘基時(shí)，其具體含意是例如，由(1-6C)烷醇(如甲醇或乙醇)，酚或丙三醇等衍生殘基。
R9是烷基時(shí)的具體含意是例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或戊基;R9為環(huán)烷基時(shí)的具體含意是例如，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
就存在于苯基部分的可選擇的取代基而言，具體含意包括鹵素，例如，氟，氯，溴，碘;烷基，例如，甲基和乙基;烷氧基，例如，甲氧基和乙氧基。
特別有價(jià)值的X的具體含意是例如，對(duì)-亞苯基。
優(yōu)選的R1或R3是例如，甲基或乙基。
優(yōu)選的R2是例如，氫，未取代苯基或帶有1或2個(gè)取代基的苯基，所述取代基獨(dú)立選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、氰基和三氟甲基。
優(yōu)選的R4是例如，氫，烷氧羰基(特別是甲氧羰基或乙氧羰基)，或鏈烯氧羰基(特別是烯丙氧羰基)。
R3和R4一起形成亞烷基的優(yōu)選實(shí)例是例如，亞丙基或亞丁基，后者更為優(yōu)選。
優(yōu)選的R6、R7或R8是例如，氫。
優(yōu)選的Z是例如，1H-四唑-5-基，當(dāng)其與基團(tuán)X鄰位相連時(shí)最好。
特別優(yōu)選的組合實(shí)例是例如R1和R3均為烷基(例如R1是甲基或乙基，R3是甲基或乙基);或者R1是烷基(如甲基或乙基)，而R3與R4一起形成亞烷基(如亞丙基，亞丁基或亞戊基)。
更優(yōu)選的組合實(shí)例是例如，R4是氫和R2是未取代苯基或帶有1或2個(gè)取代基的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自(1-4C)烷基(如甲基，乙基或丙基)、(1-4C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氰基和三氟甲基。
最優(yōu)選的組合實(shí)例是例如，R2是氫和R4是烷氧羰基(如甲氧羰基或乙氧羰基)或鏈烯氧羰基(如烯丙氧羰基)。
本發(fā)明中特別重要的一組化合物包括下述化合物及其無(wú)毒鹽即下述式Ⅰ化合物式中R1，R2，R3，R5，R6，R7，X和Z具有上述定義，R4是式A1·A2·B基團(tuán)，其中A1，A2和B具有上述定義。
一組優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括下述化合物及其無(wú)毒鹽即式Ⅰ中X是對(duì)-亞苯基和Z是1H-四唑-5-基，并且其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有前述定義。其中特別優(yōu)選的是Z處于X的鄰位的那些化合物。
更優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括下述的化合物及其無(wú)毒鹽即式Ⅰ中R1，R2，R3，R5和R7具有前述定義，R4是(1-4C)烷氧羰基或(3-6C)鏈烯氧羰基，R6是氫和Z是羧基或1H-四唑-5-基。其中特別優(yōu)選的化合物是Z處于X的鄰位，而且Z是1H-四唑-5-基的那些化合物。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下述的式Ⅰa化合物及其無(wú)毒鹽即其中n是整數(shù)1，2或3;Rz是氫或選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、(1-4C)烷?；?、三氟甲基、氰基和硝基的取代基;Za是1H-四唑-5-基或羧基;R1，R2和R7具有前述定義。此組化合物中特別重要的化合物是式中Za為1H-四唑-5-基的那些化合物。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下述的式Ⅰb化合物及其無(wú)毒鹽即其中R1，R3，R4和R7具有前述定義;Rz是氫或選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、(1-4C)烷?；⑷谆?、氰基和硝基的取代基;Rx和Ry獨(dú)立選自氫，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵素，氰基和三氟甲基;和Zb是1H-四唑-5-基或羧基。此組化合物中特別優(yōu)選的是Z是1H-四唑-5-基的那些化合物。
本發(fā)明中特別有意義的化合物包括例如，后述實(shí)施例中給出的具體實(shí)例。其中，實(shí)施例2，5，6，9，10，11，12，13，14和41中描述的式Ⅰ化合物具有特殊的意義，這些化合物及其無(wú)毒鹽是本發(fā)明的又一特征。
盡管所有的式Ⅰ化合物都能與適宜的酸形成鹽，但很明顯，只有其中Z不是酯基或R2或R4具有羧基的式Ⅰ化合物才能與堿又能與酸形成鹽。因此，上述化合物的特別適宜的無(wú)毒鹽還包括下述鹽例如，與能提供生理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的堿形成的鹽，例如堿金屬(如鈉和鉀)鹽、堿土金屬(如鎂和鈣)鹽、鋁鹽和銨鹽;及與適宜有機(jī)堿(如乙醇胺，甲胺，二乙胺或三乙胺)形成的鹽;和與能提供生理學(xué)上可接受陰離子的酸形成的鹽，例如與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，如與鹵化氫(例如氯化氫和溴化氫)、硫酸和磷酸形成的鹽和與強(qiáng)有機(jī)酸(例如與對(duì)-甲苯磺酸和甲磺酸)形成的鹽。
用本專(zhuān)業(yè)熟知的用于制備結(jié)構(gòu)類(lèi)似化合物的標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)方法，可制得式Ⅰ化合物。本發(fā)明的又一特征是提供了這些制備方法，它們包括下述列舉的方法，其中除另有說(shuō)明外，一般基團(tuán)具有前述的定義a)將式Ⅱ的羧酸衍生物〔其中Q是保護(hù)的羧基，它選自(1-6C)烷氧羰基(特別是甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基或叔丁氧基羰基)，苯氧羰基，芐氧羰基和氨甲?；侈D(zhuǎn)變成羧基，以制備式中Z是羧基的化合物(即式中Z是式-CO·OR8基團(tuán)，其中R8是氫)。
最好是在適宜堿(例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、鈉或鉀)的存在下，通過(guò)水解可實(shí)施上述的轉(zhuǎn)變。水解一般在適宜的含水溶劑或稀釋劑〔例如含水(1-4C)烷醇，如含水甲醇或乙醇〕存在下進(jìn)行。然而，水解也可采用常規(guī)的季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑于水和非水溶劑的混合物(如水和甲苯)中進(jìn)行。水解溫度取決于基團(tuán)Q的反應(yīng)性，通常為0-120℃。當(dāng)Q是氨甲酰基時(shí)，通常需要40-120℃才能水解。
此外，當(dāng)Q是芐氧羰基時(shí)，可通過(guò)氫解進(jìn)行上述轉(zhuǎn)變，例如在適宜催化劑(如鈀-炭或鈀-硫酸鈣)存在下，于適宜溶劑或稀釋劑(如(1-4C)烷醇，通常是乙醇或2-丙醇)中，用1-3巴壓力的氫氣在0-40℃氫解。
當(dāng)Q是叔丁氧羰基時(shí)，上述轉(zhuǎn)變也可在強(qiáng)酸催化劑(如三氟乙酸)存在下于0-100℃通過(guò)水解實(shí)施。水解可于過(guò)量酸中進(jìn)行，也可在適當(dāng)稀釋劑(如四氫呋喃，叔丁基甲基醚或1，2-二甲氧基乙烷)存在下進(jìn)行。
b)將式Ⅲ化合物去保護(hù)可制得Z是四唑基的式Ⅰ化合物，在式Ⅲ反應(yīng)物中，L是與四唑基部分氮原子相連的適宜保護(hù)基團(tuán)，例如三苯甲基，二苯甲基，三烷基錫(如三甲基錫或三丁基錫)或三苯基錫。
實(shí)施去保護(hù)所用的反應(yīng)條件必須取決于基團(tuán)L的性質(zhì)?，F(xiàn)舉例如下當(dāng)基團(tuán)L是三苯甲基，二苯甲基，三烷基錫或三苯基錫時(shí)，分解條件包括例如，在無(wú)機(jī)酸(如鹽酸水溶液)中，最好是在含水溶劑(如含水二噁烷或2-丙醇)中進(jìn)行酸催化水解。此外，還可通過(guò)氫解，例如采用上述方法(a)中所述的將芐氧羰基轉(zhuǎn)變成羧基的方法，將三苯甲基或二苯甲基除去。
L是三烷基錫或三苯基錫的式Ⅲ化合物可由下法制得例如，將式Ⅸ的腈與三烷基錫疊氮化物(如三丁基錫疊氮化物)或三苯基錫疊氮化物分別反應(yīng)。此反應(yīng)通常于適宜溶劑或稀釋劑(如甲苯或二甲苯)中在50-150℃下進(jìn)行。另一改良方法是不預(yù)先分離出式Ⅲ化合物，就地除去三烷基錫或三苯基錫基團(tuán)，直接制得Z是四唑基的式Ⅰ化合物，例如，將無(wú)機(jī)酸水溶液或氯化氫氣體加入反應(yīng)混合物中。采用下文方法(c)中描述的類(lèi)似條件，用式Ⅹ的腈(其中Hal表示適宜的離去基團(tuán)，如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?烷化式Ⅳ的吡啶酮(其中R1和R3不是氫)，可制得式Ⅸ的腈。必需的式Ⅹ化合物可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法(例如用反應(yīng)式1制備X是亞苯基化合物中所述的方法)制得，也可采用本專(zhuān)業(yè)公知的有機(jī)化學(xué)方法由式Ⅺ化合物制得。此外，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，分步轉(zhuǎn)化式Ⅰ化合物(其中Z是式-CO·OR8的一個(gè)基團(tuán))也可制得式Ⅸ的腈。還可通過(guò)下法制備式Ⅸ的腈例如，采用下文方法(d)中所述的類(lèi)似條件，將式Ⅶ的吡啶(其中Y1是適宜的離去基團(tuán)，例如氯、溴、碘、甲磺?；⒓谆酋Ｑ趸?、對(duì)甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)與式Ⅺ的醇反應(yīng)。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法(例如，反應(yīng)式Ⅰ制備X是亞苯基化合物中所示的方法)，或采用與反應(yīng)式2類(lèi)似的方法可制得式Ⅺ的醇。還有一個(gè)方法是按反應(yīng)式4中所示的制備其中X是亞苯基化合物的方法也可獲得式Ⅸ的腈。三烷基錫疊氮化物和三苯基錫疊氮化物可從市場(chǎng)購(gòu)得，也可按本專(zhuān)業(yè)公知的標(biāo)準(zhǔn)方法(例如將三烷基錫鹵化物與堿金屬疊氮化物反應(yīng))制備。
此外，式Ⅲ化合物也可由下法獲得例如，按下文方法(d)中所述的類(lèi)似條件，將式Ⅶ的吡啶(其中Y1的定義同前)與式Ⅻ的醇反應(yīng)。式Ⅻ的醇可按反應(yīng)式2中所示的標(biāo)準(zhǔn)方法由適宜的溴甲基化合物制得。
顯而易見(jiàn)，式Ⅲ化合物還可由已制得的另一個(gè)式Ⅲ化合物通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)換方法將其分子中的一個(gè)或幾個(gè)官能團(tuán)加以轉(zhuǎn)換而制得。所述官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)換方法是本專(zhuān)業(yè)公知的。例如，通過(guò)堿水解可將R4是烷氧羰基的式Ⅲ化合物轉(zhuǎn)變成R4是羧酸基的式Ⅲ化合物，或者通過(guò)用堿金屬的氰基硼氫化物還原將其轉(zhuǎn)變成R4是羥甲基的式Ⅲ化合物。用堿金屬氫化物可將上述的羥甲基轉(zhuǎn)變成其鈉鹽，然后再用鹵代烷(如碘甲烷)烷基化，便得到烷氧甲基。另外，上述羥甲基也可被轉(zhuǎn)變成鹵代甲基(例如用甲磺酰氯和三乙胺可將其轉(zhuǎn)變成氯甲基)，后者在高壓釜中于高溫下與氨反應(yīng)可轉(zhuǎn)變成氨基甲基。如果欲制備R4是烷酰氨基、苯甲酰氨基或3-烷基脲基的式Ⅲ化合物，可在標(biāo)準(zhǔn)條件下用適宜的酰化劑或苯甲?；瘎；鲜龅陌被谆?，或?qū)⑵渑c異氰酸烷基酯反應(yīng)。
c)用式Ⅴ化合物(其中Hal表示適宜的離去基團(tuán)，如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?烷化式Ⅳ的吡啶酮(其中R1和R3不是氫)。
上述反應(yīng)通常在適宜堿例如堿金屬烷氧化物(如甲醇鈉或乙醇鈉)或堿金屬氫化物(如氫化鈉)或堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或鉀)或有機(jī)堿(如二異丙基乙胺)存在下，于適宜溶劑或稀釋劑例如采用堿金屬烷氧化物時(shí)用(1-4C)烷醇(如甲醇或乙醇)中，或于極性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡啶烷酮)中在10-100℃實(shí)施。此外，在水和非水溶劑的混合物(如水和二氯甲烷)中也可采用季銨堿。在實(shí)施方法(c)時(shí)，當(dāng)起始原料中Z是酸性基團(tuán)時(shí)，通常需要約2摩爾當(dāng)量的適宜堿，而當(dāng)Z不是酸性基團(tuán)時(shí)，一般用一摩爾當(dāng)量的適宜堿足夠。
方法(c)特別適合于制備下述式Ⅰ化合物即其中Z是式-CO·OR8基團(tuán)，其中R8不是氫，例如，R8是(1-6C)烷基、芐基或苯基。上述化合物也是用于上面(a)中所述的反應(yīng)中式Ⅱ的起始原料。同樣，采用類(lèi)似方法，并以式Ⅵ的適宜鹵甲基四唑基衍生物為原料，可制得式Ⅲ的起始原料用于方法(b)的反應(yīng)。
式Ⅳ的許多吡啶酮是已知化合物，其余的未知化合物可通過(guò)類(lèi)似法采用本專(zhuān)業(yè)熟知的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法制得，例如雜環(huán)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)著作(如由Elderfield編著的著作)中描述的方法;或采用下列文獻(xiàn)所述方法或其它類(lèi)似法制得。這些文獻(xiàn)包括Monatshefte fur Chemie，1969，100，132;J.Chem.Soc.(B)，1968，866;Liebigs.Ann.Chem.，1982，1656 or 1979，371;Heterocycles，1982，13，239;European Patent Application，Publication No.177965;
此外，R2是取代或未取代苯基或苯烷基的式Ⅳ吡啶酮化合物還可按反應(yīng)式3所示方法(或類(lèi)似方法)制得，其中R1和R3為甲基或乙基和R4為氫。式Ⅴ(也包括式Ⅵ)的必需化合物可按標(biāo)準(zhǔn)方法制得，例如反應(yīng)式1為制備X為亞苯基化合物中所示的方法。式Ⅴ或式Ⅵ化合物還可采用本專(zhuān)業(yè)公知的有機(jī)化學(xué)方法分別由式Ⅷ化合物(其中Z是基團(tuán)CO·OR8)或式Ⅻ化合物制得。
按下法也能方便地制得式Ⅵ化合物(其中X是亞苯基，R5和R6均為氫)將由適宜取代的4-溴甲苯制成的Grignard試劑與三烷基錫鹵化物(如氯化三丁基錫)反應(yīng)，然后將生成的取代苯基三烷基錫化合物在鈀(O)催化劑例如四(三苯基膦)鈀和偶氮(雙異丁腈)存在下與溴代芐腈反應(yīng)。然后將生成物取代的4′-甲基聯(lián)苯基腈按反應(yīng)式1所示的相似方法實(shí)施步驟(b)、(c)和(d)，將其轉(zhuǎn)變成式Ⅵ化合物。在適宜鈀催化劑例如氯化鈀(Ⅱ)或四(三苯基膦)鈀及偶氮(雙異丁腈)存在下，將4-甲基苯基硼酸與適宜取代的溴代芐腈反應(yīng)也可制得適宜取代的4′-甲基聯(lián)苯基腈。
(d)將式Ⅶ的吡啶衍生物(其中Y1是適宜的離去基團(tuán)，例如，氯、溴、碘、甲磺?；?、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)與式Ⅷ的醇反應(yīng)。
此反應(yīng)一般在適宜堿例如金屬烷氧化物(如甲醇鈉或乙醇鈉)或堿金屬氫化物(如氫化鈉)存在下，于適宜溶劑或稀釋劑(例如，當(dāng)采用堿金屬烷氧化物為堿時(shí)，用(1-4C)烷醇如甲醇或乙醇)中或極性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。式Ⅷ的醇也可以以它的堿金屬鹽(當(dāng)Z不是酸性基團(tuán)時(shí))或二堿金屬鹽(當(dāng)Z是酸性基團(tuán)時(shí))的形式應(yīng)用。反應(yīng)通常在40-120℃下進(jìn)行。反應(yīng)最好用式Ⅷ化合物在酸性催化劑(如對(duì)甲苯磺酸)和惰性溶劑或稀釋劑(如甲苯)存在(而不是在堿性條件)下進(jìn)行。另一方法是不用溶劑或在高沸點(diǎn)溶劑或稀釋劑(如二苯醚)存在下將式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物一起于高溫(例如120-180℃)下共熱。
通過(guò)將相應(yīng)的式Ⅳ吡啶酮鹵化可制得式Ⅶ的吡啶衍生物(其中Y1是鹵素)，例如在惰性溶劑或稀釋劑(如甲苯或二噁烷)存在下或不用溶劑，將其與磷酰氯于60-110℃反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下用相應(yīng)的磺酰氯將相應(yīng)的式Ⅳ吡啶酮?；芍频檬舰骰衔?其中Y1是甲磺酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，R1和R3不是氫)。將相應(yīng)的巰基吡啶烷化，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下氧化可制得Y1是甲磺酰基的式Ⅶ化合物。式Ⅷ醇是已知化合物，可按本專(zhuān)業(yè)公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得，例如用反應(yīng)式2的類(lèi)似方法，并將得到的化合物去保護(hù)。
將Z是式-CO·OR8基團(tuán)的式Ⅰ化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下逐步轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的腈，然后最好在鹵化銨存在下于適宜極性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中在50-160℃將該腈與疊氮化物(如堿金屬疊氮化物)反應(yīng)，可制得Z是1H-四唑-5-基的式Ⅰ化合物。
將Z是羧基的式Ⅰ羧酸或羧酸衍生物分別與5-氨基四唑，式NH2·SO2R8的磺酰胺或其鹽(如堿金屬鹽)，式HO·R8羥基化合物或其鹽(如堿金屬鹽)反應(yīng)，可制得下述式Ⅰ化合物，即其中Z是-CO·NH·(1H-四唑-5-基)，式-CO·NH·SO2R9基團(tuán)，或式-CO·OR8基團(tuán)(其中R8不是氫)的式Ⅰ化合物。適宜的羧酸衍生物包括例如，上述定義的式Ⅰ羧酸的酰氯，酰溴，疊氮化物，酸酐，與甲酸或乙酸的混合酸酐。如采用游離酸形式，一般在適宜的脫水劑(如二環(huán)己基碳化二亞胺或3-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基碳化二亞胺)和堿(如三乙胺，吡啶或4-二甲氨基吡啶)存在下進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)采用羧酸衍生物時(shí)，反應(yīng)可在上述堿存在下進(jìn)行，或者，當(dāng)制備Z是式-CO·NH·SO2R9基團(tuán)或式-CO·OR8基團(tuán)的式Ⅰ化合物時(shí)，反應(yīng)物磺酰胺或羥基化合物應(yīng)采用其鹽的形式，例如其堿金屬鹽(最好是其鋰鹽，鈉鹽或鉀鹽)。反應(yīng)一般于適宜稀釋劑或溶劑(如二噁烷，叔丁基甲基醚或四氫呋喃)中在0-60℃下進(jìn)行。
當(dāng)需要制備式Ⅰ化合物的N-氧化物時(shí)，將式Ⅰ化合物氧化。適宜的氧化劑包括本專(zhuān)業(yè)公知的能將氮雜環(huán)轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的N-氧化物衍生物的那些氧化劑，例如，過(guò)氧化氫或有機(jī)過(guò)酸(如間氯過(guò)苯甲酸或過(guò)乙酸)。氧化最好于適宜的慣用溶劑或稀釋劑(如二氯甲烷，氯仿或乙酸)中在0-80℃下進(jìn)行。
當(dāng)需制備式Ⅰ化合物的無(wú)毒鹽時(shí)，例如可通過(guò)將式Ⅰ化合物與能提供生理學(xué)上可接受陰離子的適宜堿或與能提供生理學(xué)上可接受陰離子的適宜酸反應(yīng)，也可通過(guò)其它任何的慣用成鹽方法制備。
當(dāng)需制備式Ⅰ化合物的光學(xué)活性體時(shí)，采用光學(xué)活性的起始原料，按前述的任一方法可得到目標(biāo)化合物。此外，也可按下法拆分式Ⅰ化合物的外消旋體混合物(其中Z是酸性基團(tuán))例如，將其與具有旋光活性的適宜有機(jī)堿(如麻黃堿，N，N，N-三甲基(1-苯基乙基)氫氧化銨或1-苯基乙胺)反應(yīng);然后用慣用方法分離得到的非對(duì)映體混合物鹽，例如于適宜溶劑(如(1-4C)烷醇)中分級(jí)結(jié)晶;最后按慣用方法用酸處理分離到的鹽(例如用無(wú)機(jī)酸水溶液如稀鹽酸處理)，可得到所述式Ⅰ化合物的光學(xué)活性體。
本文定義的某些中間體是新化合物，例如式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅸ化合物，本發(fā)明提供了這些化合物是本發(fā)明的又一特征。
如前所述，對(duì)于在溫血?jiǎng)游?包括人)體內(nèi)需要通過(guò)拮抗(至少部分拮抗)AⅡ的一種或多種生理學(xué)作用來(lái)改善腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)的血管收縮和體液潴留性質(zhì)的疾病式Ⅰ化合物具有益的藥理學(xué)作用。因而，本發(fā)明化合物可用于治療溫血?jiǎng)游?包括人)的某些疾病和病癥(例如高血壓，充血性心衰和/或高醛甾酮病)，還可用于治療腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)是明顯病因的其它疾病或病癥。
用下述的一種或幾種常規(guī)試驗(yàn)方法，可以評(píng)價(jià)對(duì)AⅡ的一種或多種生理作用的拮抗作用，特別是評(píng)價(jià)對(duì)AⅡ與傳遞其作用給靶組織的受體之間相互反應(yīng)的拮抗作用試驗(yàn)A本體外方法包括先將濃度為100微摩爾(或更少)的試驗(yàn)化合物于含有固定濃度的放射性同位素標(biāo)記的AⅡ和細(xì)胞表膜碎片的緩沖液混合物中培養(yǎng)，(所述細(xì)胞表膜碎片是由適宜的血管緊張肽靶組織制備的)。本試驗(yàn)的細(xì)胞表膜源是豚鼠腎上腺，后者對(duì)AⅡ的反應(yīng)是公知的。能與膜受體部位結(jié)合的試驗(yàn)化合物也能拮抗放射性同位素標(biāo)記的AⅡ與其受體之間的反應(yīng)(本研究通過(guò)迅速過(guò)濾法除去未結(jié)合的放射性同位素標(biāo)記物后，以結(jié)合于微小膜碎片上的放射性同位素標(biāo)記物為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià))，將有特定濃度試驗(yàn)化合物存在時(shí)受體結(jié)合的放射性與無(wú)試驗(yàn)化合物時(shí)測(cè)定的對(duì)照值進(jìn)行比較，很容易測(cè)定出拮抗的程度(本試驗(yàn)觀察膜結(jié)合的放射性置換程度)。用此方法，將在10-4M濃度至少能置換50%放射性同位素標(biāo)記的AⅡ結(jié)合的化合物以更低的濃度再試驗(yàn)，以測(cè)定它們的效力。為了測(cè)定IC50(50%置換放射性同位素標(biāo)記的AⅡ結(jié)合時(shí)的濃度)，通常選擇試驗(yàn)化合物的濃度應(yīng)該能進(jìn)行至少四個(gè)數(shù)量等級(jí)的試驗(yàn)，這些數(shù)量等級(jí)應(yīng)集中在預(yù)計(jì)的IC50附近，然后以百分置換率對(duì)試驗(yàn)化合物的濃度作圖，據(jù)此測(cè)定出IC50值。
通常，前面定義的式Ⅰ酸性化合物在50微摩爾或更小的濃度下在試驗(yàn)A中具有明顯的抑制作用。
試驗(yàn)B本體外試驗(yàn)包括測(cè)量試驗(yàn)化合物對(duì)AⅡ誘導(dǎo)的離體兔主動(dòng)脈收縮的拮抗作用，所述離體兔主動(dòng)脈被保持在37℃的生理鹽水中。為了確保化合物對(duì)AⅡ的拮抗作用的專(zhuān)一性，在同一實(shí)驗(yàn)中還可測(cè)定試驗(yàn)化合物對(duì)去甲腎上腺素誘導(dǎo)的收縮的影響。
通常，上述定義的式Ⅰ的酸性化合物在試驗(yàn)B中具有明顯的抑制作用，其最終濃度為50微摩爾或更小。
〔注Z是式-CO·OR8基團(tuán)(其中R8不是氫)的式Ⅰ化合物在試驗(yàn)A或B中通常僅有微弱的活性?！吃囼?yàn)C本體內(nèi)試驗(yàn)包括采用未梢麻醉大鼠或清醒大鼠，事先麻醉下插入動(dòng)脈導(dǎo)管，供測(cè)定血壓變化用。口服或非腸道給予試驗(yàn)化合物后，觀察其對(duì)抗AⅡ誘導(dǎo)的壓力反應(yīng)來(lái)評(píng)價(jià)其對(duì)AⅡ的拮抗作用。為了保證該作用是專(zhuān)一的，在同一試驗(yàn)中還可測(cè)定試驗(yàn)化合物對(duì)加壓素誘導(dǎo)的壓力反應(yīng)的影響。
在試驗(yàn)C中，式Ⅰ化合物一般以50mg/kg體重或更低的劑量呈現(xiàn)出特有的AⅡ拮抗作用，沒(méi)有任何明顯的毒性影響或其它不利的藥理作用。
試驗(yàn)D本體內(nèi)試驗(yàn)包括每天給予低鈉膳食和適當(dāng)劑量的稱(chēng)作利尿磺胺(Frusemide)的排鹽利尿劑，以刺激品系動(dòng)物(包括大鼠、狨和狗)內(nèi)源性AⅡ的生物合成。然后口服或非腸道給試驗(yàn)化合物予受試動(dòng)物，受試動(dòng)物預(yù)先已在麻醉下插入了動(dòng)脈導(dǎo)管，供測(cè)量血壓的變化。
由于試驗(yàn)D證明式Ⅰ化合物一般在50mg/kg體重或更低劑量就對(duì)血壓具有明顯的降低作用，沒(méi)有任何明顯的毒性作用或其它不利的藥理影響，因而式Ⅰ化合物呈現(xiàn)出AⅡ拮抗劑特性。
為了顯示式Ⅰ化合物的AⅡ抑制特性，在上述試驗(yàn)A和C中實(shí)施例2化合物的試驗(yàn)結(jié)果如下試驗(yàn)AIC50為5×10-8M;
試驗(yàn)CED50為0.1mg/kg(靜脈給藥)。
出于治療或預(yù)防的目的，式Ⅰ化合物通常以制藥專(zhuān)業(yè)公知的藥用組合物形式給予需要用藥的溫血?jiǎng)游?包括人)。根據(jù)本發(fā)明的特征，本發(fā)明提供了含有前述的式Ⅰ化合物或其鹽或其N(xiāo)-氧化物及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。這些藥用組合物通常采用適于口服的形式(如片劑、膠囊、溶液、混懸液或乳化液)或適合于非腸道給藥的形式(如可注射的水或油溶液或乳化液)。
在治療或預(yù)防中，本發(fā)明的式Ⅰ化合物也可與公知對(duì)前述一種或多種疾病或病癥具有治療價(jià)值的另一藥劑一起給藥。
式Ⅰ化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)通常按下法給予人類(lèi)日口服劑量不超過(guò)50mg/kg體重(最好不超過(guò)10mg/kg體重)，非腸道給藥日劑量不超過(guò)5mg/kg體重(最好不大于1mg/kg體重)，必要時(shí)分?jǐn)?shù)次給藥;給予本化合物(或其鹽)的準(zhǔn)確劑量及給藥的途徑和方式按醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)公知的原則，取決于待治病人的體重、年齡和性別及欲治療的具體疾病或病癥。
除了上述的用作人類(lèi)的治療藥物外，式Ⅰ化合物還可用作獸藥，治療具有商業(yè)價(jià)值的溫血?jiǎng)游?如狗，貓，馬和牛)的同類(lèi)疾病。在治療中，將式Ⅰ化合物以類(lèi)似于人類(lèi)的劑量和方式給予上述的溫血?jiǎng)游?。式Ⅰ化合物還是有價(jià)值的藥理學(xué)的工具，用于發(fā)展和標(biāo)化具有下述作用的實(shí)驗(yàn)體系，即，評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的AⅡ作用，借以不斷研究新的或改善治療劑。
通過(guò)下面的非限定性實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明，除非另有說(shuō)明，其中(ⅰ)通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮和蒸發(fā);
(ⅱ)操作是在室溫進(jìn)行，即為18-26℃;
(ⅲ)閃柱層析采用Merck硅膠60(Art.No.9385)由德國(guó)Darmstadt E Merck公司生產(chǎn);
(ⅳ)所給的收率只是為了方便讀者，并不是改進(jìn)方法所達(dá)到的最高收率;
(ⅴ)1H NMR光譜通常在200MHz于CDCl3中測(cè)定，以四甲基甲硅烷(TMS)作內(nèi)標(biāo)，用相對(duì)于TMS的化學(xué)位移(δ值)來(lái)表示，單位是百萬(wàn)分之一，主要吸收峰用慣用縮寫(xiě)標(biāo)明S表示單峰;m表示多重峰;t表示三重峰;br表示寬峰;d表示雙重峰;
(ⅵ)13C NMR光譜一般在100MHz于CDCl3或d6-二甲基亞砜(d6-DMSO)中測(cè)定，以溶劑信號(hào)作內(nèi)標(biāo)，用相對(duì)于TMS的化學(xué)位移(δ值)表示，單位百萬(wàn)分之一;
(ⅶ)所有終產(chǎn)物均有滿(mǎn)意的元素分析;
(ⅷ)“1H-四唑-5-基”表示“1H-1，2，3，4-四唑-5-基”。
實(shí)施例1在2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯(A)(600mg)的15ml二噁烷溶液中加入10ml 6M鹽酸，攪拌3小時(shí)，蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物于乙醇和乙醚混合物(1∶3V/V，20ml)中攪拌30分鐘，過(guò)濾收集不溶的固體，于乙醇和甲醇(1∶1V/V)混合物中重結(jié)晶，得2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(270mg)，白色粉末，m.p.205℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)1.2(t，3H)，2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，4.4(q，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.65(m，3H)，7.67-7.75(m，2H);
質(zhì)譜(MS)〔負(fù)性快速原子撞擊(-ve FAB)，DMSO/甘油(GLY)428(M-H)-，234，194;元素分析測(cè)定值C，61.7;H，5.0;N，14.9%;C23H24N5O3·HCl要求值C，61.9;H，5.2;N，15.0%。
按下法制備起始原料(A)將1，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(1.0g)(按Monatshefte fur Chemie.，1969，100，132中所述方法制得)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(25ml)中，攪拌下加入氫化鈉(60%礦物油分散體;206mg)，于50℃攪拌至氫氣逸盡為止，然后加入5-〔2-(4′-溴甲基聯(lián)苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(2.86g)(按歐洲專(zhuān)利0291969號(hào)所述方法制得)，于50℃攪拌30分鐘后在環(huán)境溫下攪拌72小時(shí)，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之間分配，分出有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液(30ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫(1∶1V/V-9∶1V/V)，得2，6-二甲基-4-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯(A)(2.38g)，發(fā)泡物;
NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)1.2(t，3H)，2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，4.3(q，2H)，5.2(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.0(s，1H)，7.15(d，2H)，7.25-7.4(復(fù)合峰m，11H)，7.45-7.75(復(fù)合峰m，3H)，7.85(dd，1H);13C NMR(d6-DMSO)69.0(苯CH2).
實(shí)施例2-6用類(lèi)似于實(shí)施例1所述的方法，以L是三苯甲基的適宜式Ⅲ化合物為原料，制得了下述的式Ⅰ化合物，收率為50-80%(實(shí)施例2)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽m.p.137-140℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，3.9(s，3H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.45-7.75(復(fù)合峰m，5H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)414(M-H)-，234;元素分析測(cè)定值C，58.9;H，4.8;N，14.8%;C23H21N5O3.HCl.H2O要求值C，58.8;H，5.1;N，14.9%;
(實(shí)施例3)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.225℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.6(s，6H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.3(s，2H)，7.45(d，2H)，7.55-7.8(復(fù)合峰m，4H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)356(M-H)-，234，122;元素分析，測(cè)定值C，63.7;N，5.2;N，18.0%;C21H19N5O.HCl要求值C，64.2;H，4.8;N，17.8%;
(實(shí)施例4)2-甲基-5，6，7，8-四氫-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕喹啉鹽酸鹽m.p.222-223℃;NMR(d6-DMSO)1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.7(m，2H)，2.7(s，3H)，2.95-3.05(m，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.45(s，1H)，7.5-7.8(復(fù)合峰m，4H)，12.9(br，1H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)396(M-H)-，234，162;元素分析，測(cè)定值C，65.9;H，5.7;N，16.0%;H2O，0.3%;C24H23N5O.HCl.0.13H2O要求值C，66.0;H，5.6;N，16.1;H2O，0.6%;
(實(shí)施例5)2-乙基-5，6，7，8-四氫-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕喹啉鹽酸鹽，m.p.232-233℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，2.9-3.0(m，4H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55-7.8(復(fù)合峰m，4H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)410(M-H)-，234，176;元素分析，測(cè)定值C，66.9;H，6.0;N，15.8%;Cl，8.2%;C25H25N5O.HCl要求值C，67.0;H，5.9;N，15.6%;Cl，7.9%;
(實(shí)施例6)6，7-二氫-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶鹽酸鹽m.p.210-212℃;NMR(d6-DMSO)2.1-2.3(m，2H)，2.65(s，3H)，2.9(t，2H)，3.2(m，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.45(s，1H)，7.55-7.75(復(fù)合峰m，4H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)382(M-H)-，234，148;元素分析，測(cè)定值C，65.7;H，5.4;N，16.8%;C23H21N5O.HCl要求值C，65.8;H，5.3;N，16.8%.
采用實(shí)施例1所述的類(lèi)似方法，制得了與實(shí)施例1中起始原料A相對(duì)應(yīng)的實(shí)施例2-6中采用的各種式Ⅲ必需起始原料，收率50-70%，具體如下(實(shí)施例2A)2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，分離得到發(fā)泡物NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，3.7(s，3H)，5.1(s，2H)，6.9(dd，6H)，7.0(s，1H)，7.05(d，2H)，7.15-7.3(復(fù)合峰m，11H)，7.6-7.8(復(fù)合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
制備上述化合物的原料是1，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，固體，m.p.218-219℃，它是采用類(lèi)似于Monatshefte fur Chemie，1969，100，132中制備1，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯的方法制備的。
(實(shí)施例3A)按J.Chem.Soc.(B)，1968，866中所述方法制得了2，6-二甲基-4(1H)-吡啶酮，以此為原料制得了2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，分離得到發(fā)泡物
NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.5(s，6H)，5.2(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.0(s，2H)，7.15(d，2H)，7.25-7.4(復(fù)合峰m，11H)，7.45-7.7(復(fù)合峰m，3H)，7.85(dd，1H);
(實(shí)施例4A)按Liebigs.Ann.Chem.，1982，1656中所述方法制備了2-甲基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮，以它為原料制得了2-甲基-5，6，7，8-四氫-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕喹啉，m.p.156-156.5℃。
NMR(d6-DMSO)1.6-1.85(復(fù)合峰m，4H)，2.4(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.65-2.75(m，3H)，5.1(s，3H)，6.7(s，1H)，6.9(dd，6H)，7.1(d，2H)，7.2-7.4(復(fù)合峰m，11H)，7.4-7.65(復(fù)合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
(實(shí)施例5A)按類(lèi)似于Liebigs Ann.Chem.，1982，1656中制備2-甲基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮的方法，以2-乙基-4(1H)-喹諾酮為原料制得了2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮和2-乙基-4(1H)-喹諾酮的混合物(9∶1W/W)。以該混合物為原料進(jìn)行反應(yīng)，并經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脫，制得了2-乙基-5，6，7，8-四氫-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕喹啉，m.p.111-115℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.6-1.8(m，4H)，2.5-2.8(復(fù)合峰m，6H)，5.1(s，2H)，6.75(s，1H)，6.8-6.9(m，6H)，7.1(d，2H)，7.25-7.4(復(fù)合峰m，11H)，7.45-7.7(復(fù)合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
(實(shí)施例6A)用類(lèi)似于Heterocycles，1982，13，239中所述方法制備了2-甲基-1，5，6，7-四氫-4(1H)-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶酮和3-甲氧羰基-2-甲基-1，5，6，7-四氫-4(1H)-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶酮的混合物(85∶15W/W)。以該混合物為原料進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得6，7-二氫-2-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶，發(fā)泡物，NMR(d6-DMSO)1.9-2.1(m，2H)，2.4(s，3H)，2.7(t，2H)，2.8(t，2H)，5.1(s，2H)，6.75(s，1H)，6.8-6.9(m，6H)，7.1(d，2H)，7.25-7.4(復(fù)合峰m，11H)，7.45-7.7(復(fù)合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
實(shí)施例7將2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(240mg)溶于2MNaOH水溶液(5ml)中，加熱回流2小時(shí)，冷卻，用6M鹽酸酸化至pH3，過(guò)濾收集沉淀出的固體，于熱甲醇中研磨，得2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸(67mg)，白色粉末，m.p.237℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.45(s，3H)，2.55(s，3H)，5.3(s，2H)，7.1(s，1H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.4-7.75(復(fù)合峰m，4H);MS(DMSO/GLY)400(M-H)-，166;元素分析，測(cè)定值C，64.5;H，4.5;N，17.0%;C22H19N5O3.0.5H2O要求值C，64.5;H，4.9;N，17.1%.
實(shí)施例8采用實(shí)施例1的類(lèi)似方法，但是以2，6-二甲基-3-羥甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料，制得了2，6-二甲基-3-羥甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽固體，m.p.224℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.55(s，3H)，2.6(s，3H)，4.6(s，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.45(s+d，3H)，7.55-7.65(m，2H)，7.6-7.65(m，2H);MS(DMSO/GLY)386(M-H)-;元素分析，測(cè)定值C，60.9;H，4.9;N，15.8%;C22H21N5O2.HCl.0.5H2O.0.1C2H5OH要求值C，60.5;H，5.3;N，16.0%.
起始原料(A)的制備如下將2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯(800mg)溶于四氫呋喃(THF)(25ml)中，充氬和攪拌下于0℃將硼氫化鋰(66mg)于10分鐘內(nèi)加入，然后環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)后冷卻至0℃，加入100ml水，用二氯甲烷提取(2×50ml)，用飽和NaCl液(50ml)洗提取液，用MgSO4干燥。蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脫，得2，6-二甲基-3-羥甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(246mg)，發(fā)泡物，NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.55(s，3H)，2.65(s，3H)，4.7(s，2H)，5.4(s，2H)，6.9-7.0(m，6H)，7.2(d，2H)，7.25-7.45(復(fù)合峰m，12H)，7.45-7.8(復(fù)合峰m，3H)，7.9(dd，1H).
實(shí)施例9-14用類(lèi)似于實(shí)施例的方法，以適宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)為原料，制得了下述式Ⅰ化合物，收率為76-91%(實(shí)施例9)2-乙基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，m.p.189-190℃;
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)1.3(t，3H)，2.7(s，3H)，2.9(q，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.8(復(fù)合峰m，5H);MS(正電荷快原子撞擊(+ve FAB)，DMSO/硝基芐醇)859(2M+H)+，430(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，61.8;H，4.9;N，14.9%;C24H23N5O3.HCl要求值C，61.9;H，5.2;N，15.0%;
(實(shí)施例10)6-乙基-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，m.p.152-154℃;
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)1.35(t，3H)，2.6(s，3H)，3.0(q，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(復(fù)合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)430(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，61.6;H，5.4;N，14.6%;C24H23N5O3.HCl要求值C，61.9;H，5.2;N，15.0%;
(實(shí)施例11)2，6-二乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，m.p.174-175℃;
NMR(d6-DMSO)/d4-乙酸)1.2-1.4(m，6H)，2.85-3.1(m，4H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.8(復(fù)合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)444(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，62.0;H，5.4;N，14.4%;C25H25N5O3.HCl要求值C，62.3;H，5.4;14.5%;
(實(shí)施例12)6，7-二氫-2-乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶鹽酸鹽，m.p.212-214℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，2.1-2.3(m，2H)，2.8-3.0(m，4H)，3.2(t，2H)，5.45(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.5-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇);398(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，66.0;H，5.9;N，16.0%;C24H23N5O.HCl要求值C，66.4;H，5.5;N，16.2%;
(實(shí)施例13)2，6-二甲基-3-苯基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.144℃(分解);
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，3H)，2.7(s，3H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.2(d，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.4-7.8(復(fù)合峰m，8H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)868(2M+H)+，434(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，66.9;H，6.0;N，13.3;H2O，2.0%;C27H23N5O.HCl.0.5Et2O.0.53H2O要求值C，67.3;H，5.8;N，13.5%;H2O，1.9%.
(實(shí)施例14)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸烯丙基酯鹽酸鹽，m.p.177-179℃;NMR(d6-DMSO)2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，4.8-4.85(d，2H)，5.2-5.4(m，2H)，5.45(s，2H)，5.8-6.0(m，1H)，7.1-7.2(d，2H)，7.3-7.9(d，2H)，7.5-7.8(復(fù)合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/硝基芐醇)442(M+H)+.
用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，對(duì)應(yīng)于實(shí)施例1的起始原料A，制備了實(shí)施例9-14采用的必需起始原料，如下的式Ⅲ化合物(實(shí)施例9A)采用實(shí)施例2A的類(lèi)似方法，以3-氨基-2-戊烯酸甲酯和雙烯酮為原料，制備了1，4-二氫-2-乙基-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.148-150℃，NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，2.3(S，3H)，2.7(q，2H)，3.8(S，3H)，6.7(S，1H)，MS(化學(xué)電離，氨)196(M+H)+。再以上述化合物為原料，制得了2-乙基-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.157-158℃(分解);
NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，2.5(s，3H)，2.8(q，2H)，3.85(s，3H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.0(復(fù)合峰m，6H)，7.15(s，4H)，7.2-7.5(復(fù)合峰m，12H)，7.9-8.0(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)672(M+H)+;
(實(shí)施例10A)6-乙基-2-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.67-70℃;
NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，2.5(s，3H)，2.75(q，2H)，3.85(s，3H)，5.05(s，2H)，6.1(s，1H)，6.9-7.0(復(fù)合峰m，6H)，7.1-7.5(復(fù)合峰m，22H)，7.9-8.0(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)672(M+H)+;
制備上述化合物的原料1，4-二氫-6-乙基-2-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯按下法制得將3-氨基丁烯酸甲酯(5g)和5-(1-羥丙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(10g)(按J.Org.Chem.，1978，43，2087中所述方法制得)的混合物于120℃加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，用乙醚和己烷的混合物(1∶6V/V;35ml)處理，放置18小時(shí)，倒去溶劑，將不溶的殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脫，得1，4-二氫-6-乙基-2-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(1g)，黃色固體，m.p.176-180℃;NMR(CDCl3)1.2(t，3H)，2.45(S，3H)，2.65(q，2H)，3.8(S，3H)，6.3(S，1H);MS(化學(xué)電離，氫)196(M+H)+。
(實(shí)施例11A)用類(lèi)似于實(shí)施例10A的方法，以3-氨基-2-戊烯酸甲酯和5-(1-羥丙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮為原料制得了2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.127-130℃;NMR(CDCl3)1.2-1.35(m，6H)，2.4-2.9(m，4H)，3.8(S，3H)，6.3(S，1H);MS(化學(xué)電離，氨)210(M+H)+。以上述化合物為原料制得了2，6-二乙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.59-64℃;
NMR(CDCl3)1.2-1.4(m，6H)，2.5-2.9(m，4H)，3.85(s，3H)，5.05(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(復(fù)合峰m，6H)，7.1-7.55(復(fù)合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)686(M+H)+;
(實(shí)施例12A)6，7-二氫-2-乙基-4-〔(2′-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶，非晶形固體;
NMR(d6-DMSO)1.19(t，3H)，1.92-2.08(m，2H)，2.57-2.77(m，4H)，2.84(t，2H)，5.13(s，2H)，6.77(s，1H)，6.83-6.92(復(fù)合峰m，6H)，7.11(d，2H)，7.25-7.40(復(fù)合峰m，11H)，7.43-7.68(m，3H)，7.82(dd，1H);元素分析，測(cè)定值C，79.7;H，5.6;N，10.8%;C43H37N5O.0.33DMF要求值C，79.6;H，5.9;N，11.3%;
制備上述化合物的原料2-乙基-1，5，6，7-四氫-4-(1H)-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶酮的方法是將4-(1-環(huán)戊烯-1-基)嗎啉(7.7g)和5-(1-羥丙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(20g)(按J.Org.Chem.，1978，43，2087中所述方法制得)的混合物于120℃加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脫，得6，7-二氫-2-乙基環(huán)戊二烯并〔b〕吡喃-4(5H)-酮和4-(1，3-二氧代丁基)嗎啉的混合物。將該混合物與濃氨水(150ml)于120℃共熱15小時(shí)后冷卻至室溫，蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物于乙醚/乙酸乙酯(1∶1V/V;300ml)和2MNaOH液(200ml)中分配。分出水層，用濃鹽酸酸化至pH6，先用乙酸乙酯(3×100ml)、后用氯仿(3×100ml)提取，用飽和的NaCl液(1×50ml)洗有機(jī)提取液，用MgSO4干燥，蒸發(fā)去溶劑，合并殘余物，經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/甲醇(1∶9V/V)洗脫，得2-乙基-1，5，6，7-四氫-4(1H)-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶酮(2.2g)，淡黃色固體，m.p.212-214℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.5(t，3H)，1.88-2.04(m，2H)，2.35-2.60(m，4H)，2.78(t，2H)，11.33(bs，1H);MS(化學(xué)電離，氨)164(M+H)+.
(實(shí)施例13A)2，6-二甲基-3-苯基-4-〔(2′-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，m.p.82-84℃;NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，4.95(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9(復(fù)合峰m，8H)，7.05(d，2H)，7.1-7.5(復(fù)合峰m，17H)，7.9(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)676(M+H)+;
采用類(lèi)似于J.Am.Chem.Soc.，1974，96(4)，1152中所述方法，以2，6-二甲基-3-苯基-4H-吡喃-4-酮為原料制得了標(biāo)題化合物的原料2，6-二甲基-3-苯基-4(1H)-吡啶酮，m.p.231-235℃(分解);
NMR(CDCl3/d6-DMSO)2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，6.2(s，1H)，7.1-7.5(復(fù)合峰m，5H);MS(電子撞擊電離)199(M)+，170，128，115;
(實(shí)施例14A)用類(lèi)似于實(shí)施例2A的方法，以3-氨基丁烯酸烯丙基酯和二烯酮為原料，制得了1，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸烯丙基酯，m.p.139-141℃;NMR(d6-DMSO)2.1-2.25(S，6H)，4.65-4.75(S，2H)，5.2-5.5(m，2H)，5.8-6.1(m，2H)，11.2-11.4(br S，1H);以上述化合物為原料制得了2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸烯丙酯，m.p.65-70℃(分解);
NMR(d6-DMSO)2.3-2.4(2 x s，6H)，4.7-4.8(m，2H)，5.1-5.4(m，4H)，5.8-6.0(m，1H)，6.8-7.85(復(fù)合峰m，24H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)684(M+H)+;
實(shí)施例15用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以2-氯-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)為原料，制得了2-氯-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(收率50%)，白色粉末，m.p.204-207℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.45(s，3H)，3.85(s，3H)，5.3(s，2H)，7.2-7.8(復(fù)合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)436(M+H)+;
按下法制備起始原料(A)(ⅰ)將5-〔2-(4′-溴甲基聯(lián)苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(50g)(按歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)，公開(kāi)號(hào)為0291969號(hào)的方法制得)和1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷(100mg)溶于1，2-二甲氧基乙烷(DME)(600ml)中，加入乙酸鉀粉(17.5g)，加熱回流20小時(shí)，過(guò)濾出不溶物，用乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶4V/V)研磨殘留物，得5-〔2-(4′-乙酰氧甲基聯(lián)苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(B)(41.8g)，乳白色粉，m.p.119-121℃;
NMR(CDCl3)2.1(s，3H)，5.0(s，2H)，6.8-6.95(復(fù)合峰m，8H)，7.2-7.55(復(fù)合峰m，14H)，7.9-8.0(m，1H).
(ⅱ)在充氬和攪拌下于0℃將上述化合物(B)(41.8g)的THF(200ml)溶液加到硼氫化鋰(4.1g)和THF(400ml)的混懸液中，環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)，冷卻至0℃，加入20%檸檬酸水溶液(40ml)，并用飽和氯化鈉液(600ml)稀釋?zhuān)靡宜嵋阴?2×500ml)提取，用水(500ml)洗提取液后再用飽和氯化鈉液(500ml)洗，合并提取液用MgSO4干燥，蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(2∶3V/V)洗脫，得5-〔2-(4′-羥甲基聯(lián)苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(C)(17.4g)，白色固體，m.p.168-169℃(于乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)中重結(jié)晶);
NMR(CDCl3)4.6(s，2H)，6.85-7.0(m，6H)，7.2-7.5(復(fù)合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
(ⅲ)將上述化合物(C)(1.58g)，2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(700mg)(按Synthesis，1988，479中所述方法制得)，叔丁醇鉀(400mg)，氟化鉀(10mg)和1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷(10ml)及乙腈(5ml)的混合物于60℃加熱24小時(shí)，蒸發(fā)去溶劑，殘余物于水(20ml)和二氯甲烷(20ml)中分配，分出有機(jī)相，用飽和氯化鈉液(20ml)洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得2-氯-6-甲基-4-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)(1.26g)，發(fā)泡體，NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，3.9(s，3H)，5.05(s，2H)，6.6-7.95(復(fù)合峰m，24H).
實(shí)施例16-22用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以適宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)為原料，制得了下述式Ⅰ化合物，收率75-91%(實(shí)施例16)2-甲氧甲基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，m.p.168-169℃;
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，3.4(s，3H)，3.85(s，3H)，4.7(s，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(復(fù)合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)446(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，60.0;H，4.9;N，14.5%;C24H23N5O4.HCl要求值C，59.8;H，4.8;N，14.5%;
(實(shí)施例17)2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，m.p.134-135℃;
NMR(d6-DMSO)2.7(s，3H)，3.1-3.25(m，5H)，3.65(t，2H)，3.9(s，3H)，5.45(s，2H)，7.15(d，2H)，7.35(d，2H)，7.5-7.7(m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)460(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，60.8;H，5.5;N，14.1;%C25H25N5O4.HCl要求值C，60.5;H，5.2;N，14.1%;
(實(shí)施例18)6-甲基-2-苯基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，m.p.
149-151℃;NMR(d6-DMSO)1.0(t，3H)，2.7(s，3H)，4.1(q，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(復(fù)合峰m，10H);MS(+ve FAB，DMSO/GLY)492(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，63.5;H，5.0;N，12.4%;H2O，3.9%;C29H25N5O3.HCl.H2O要求值C，63.7;H，5.1;N，12.8;H2O，3.3%;
(實(shí)施例19)2-異丙基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，m.p.
158-160℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.4(d，6H)，2.8(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，4.3(q，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(復(fù)合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)458(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，61.1;H，6.2;N，13.3;H2O，3.7%;C26H27N5O3.HCl.H2O要求值C，60.9;H，5.9;N，13.7;H2O，3.5%;
(實(shí)施例20)6-甲基-2-(2-苯乙基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，m.p.
180-181℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，3.0(dd，2H)，3.2(dd，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，6.9-7.4(復(fù)合峰m，9H)，7.5-7.75(復(fù)合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)506(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，66.5;H，5.3;N，12.9%;C30H27N5O3.HCl要求值C，66.5;H，5.0;N，12.9%;
(實(shí)施例21)6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，m.p.137-139℃;
NMR(d6-DMSO)0.9(t，3H)，1.2(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.7(s，3H)，2.8-2.95(m，2H)，4.3(q，2H)，5.4(s，2H)，7.15(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(復(fù)合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)458(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，62.2;H，6.0;N，13.8;H2O 1.2%;C26H27N5O.HCl.0.33H2O要求值C，62.5;H，5.7;N，14.0;H2O 1.2%;
(實(shí)施例22)6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，m.p.
162-163℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.7(s，3H)，2.85(t，2H)，3.7(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)444(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，62.5;H，5.6;N，14.2%;C25H26N5O3.HCl要求值C，62.5;H，5.4;N，14.6.
相應(yīng)于實(shí)施例1的起始原料A，用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，制得了如下的實(shí)施例16-22所必需用的起始原料式Ⅲ化合物(收率57-87%)
(實(shí)施例16A)采用類(lèi)似于實(shí)施例2A的方法，由3-氨基-4-甲氧基-2-丁烯酸甲酯(按歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)177965號(hào)方法制備)和二烯酮制得了1，4-二氫-2-甲氧甲基-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，膠狀物(收率25%)，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，3.5(s，3H)，3.9(s，3H)，4.6(s，2H)，6.4(s，1H)。以上述化合物為原料制得了2-甲氧甲基-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.69-70℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.4(s，3H)，3.85(s，3H)，4.6(s，2H)，5.05(s，2H)，6.65(s，1H)，6.85-7.0(m，6H)，7.15(s，4H)，7.2-7.5(復(fù)合峰m，12H)，7.9-8.0(m，1H);
(實(shí)施例17A)用類(lèi)似于實(shí)施例2A的方法，由3-氨基-4-(2-甲氧乙基)-2-丁烯酸甲酯和二烯酮制得了固體狀1，4-二氫-2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(收率17%)，m.p.158-161℃;NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，3.1(t，2H)，3.4(s，3H)，3.7(t，2H)，3.9(s，3H)，6.4(s，1H)，以上述化合物為原料，制得了2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-4-〔(2′-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.65-67℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.1(t，2H)，3.5(s，3H)，3.75(t，2H)，3.85(s，3H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.0(m，6H)，7.1-7.5(復(fù)合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
(實(shí)施例18A)用類(lèi)似于實(shí)施例2A的方法，由3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯和二烯酮制得了固體狀1，4-二氫-6-甲基-4-氧代-2-苯基吡啶-3-羧酸乙酯(收率52%)，m.p.192-195℃;NMR(CDCl3/d4-乙酸)0.9(t，3H)，2.4(s，3H)，4.0(q，2H)，6.45(s，1H)，7.4(s，5H)，以上述化合物為原料制備了6-甲基-2-苯基-4-〔(2′-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯，m.p.106℃;NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，2.55(s，3H)，4.1(q，2H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.15-7.5(復(fù)合峰m，20H)，7.6-7.7(m，1H)，7.9-8.0(m，1H)，(實(shí)施例19A)按類(lèi)似于實(shí)施例2A的方法，由3-氨基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯和二烯酮制得了固體狀1，4-二氫-2-異丙基-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(收率40%)，m.p.163-165℃;NMR(CDCl3)1.2-1.4(m，9H)，2.3(s，3H)，2.9-3.1(m，1H)，4.3(q，2H)，6.2(br s，1H)，11.8(s，1H)，以上述化合物為原料制得了2-異丙基-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯，m.p.71-72℃;NMR(CDCl3)1.2-1.35(m，9H)，2.5(s，3H)，2.9-3.1(m，1H)，4.35(q，2H)，5.0(s，2H)，6.5(s，1H)，6.85-7.0(m，6H)，7.1-7.5(復(fù)合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
(實(shí)施例20A)按實(shí)施例2A類(lèi)似方法，由3-氨基-5-苯基-2-戊烯酸甲酯和二烯酮制得了固體狀1，4-二氫-6-甲基-4-氧代-2-(2-苯乙基)吡啶-3-羧酸甲酯(8%收率)，m.p.201-210℃;NMR(d6-DMSO)2.35(s，3H)，3.0(s，4H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，7.15-7.4(m，5H)，7.5(s，1H)，以上述化合物為原料制得了6-甲基-2-(2-苯乙基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.69-72℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.0(s，4H)，3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.6(復(fù)合峰m，21H)，7.9-8.0(m，1H);
(實(shí)施例21A)用類(lèi)似于實(shí)施例2A的方法，由3-氨基-2-己烯酸乙酯和二烯酮制得了1，4-二氫-6-甲基-4-氧代-2-丙基吡啶-3-羧酸乙酯(收率28%)，m.p.108-112℃;NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.3(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.5(s，3H)，2.6-2.7(m，2H)，4.3(q，2H)，6.2(s，1H)，以上述化合物為原料，制備了6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯，m.p.135-136℃;NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，1.3(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.5(s，3H)，2.7-2.8(m，2H)，4.3(q，2H)，5.0(s，2H)，6.55(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.5(復(fù)合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
(實(shí)施例22A)按類(lèi)似于實(shí)施例2A的方法，由3-氨基-2-己烯酸甲酯和二烯酮制得了固體狀1，4-二氫-6-甲基-4-氧代-2-丙基吡啶-3-羧酸甲酯(收率46%)，m.p.142-144℃;NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.3(s，3H)，2.65(t，2H)，3.8(s，3H)，6.2(s，1H)，12.0(br，1H)，以上述化合物為原料制得了6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基)吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.
66-71℃;NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，1.7-1.9(m，2H)，2.5(s，3H)，2，65-2.8(m，2H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8-6.95(m，6H)，7.1-7.6(復(fù)合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
實(shí)施例23按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，用2，6-二甲基-3-甲氧甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料，以81%收率制得了2，6-二甲基-3-甲氧甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，白色粉末，m.p.193℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，6H)，3.3(s，3H)，4.5(s，2H)，5.45(s，2H)，7.2-7.8(復(fù)合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)402(M+H)+.
按下法制備原料(A)將氫化鈉(115mg)加入2，6-二甲基-3-羥甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(1.0g)的DMF(30ml)溶液中，攪拌10分鐘，加入碘甲烷(0.3ml)，攪拌18小時(shí)，加入100ml水，用乙酸乙酯(2×50ml)提取，合并提取液，用飽和氯化鈉液(50ml)洗，用MgSO4干燥，蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脫(從1∶50至1∶20V/V)，得2，6-二甲基-3-甲氧甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)，(0.74g)，m.p.132-135℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.55(s，6H)，3.2(s，3H)，4.45(s，2H)，5.25(s，2H)，6.8-7.9(復(fù)合峰m，24H).
實(shí)施例24用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以2，3，6-三甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料制得了2，3，6-三甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽(收率50%)，白色粉末，m.p.212℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.2(s，3H)，2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，5.45(s，2H)，7.2-7.8(復(fù)合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)372(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，64.2;H，6.1;N，17.0;Cl，8.4%;C22H21N5O.HCl要求值C，64.8;H，5.4;N，17.2;Cl，8.7%。
按下法制備原料(A)(ⅰ)將三乙胺(2.2ml)和甲磺酰氯(1.24ml)加入2，6-二甲基-3-羥甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(10.0g)的二氯甲烷(150ml)溶液中，放置20小時(shí)，然后用水(150ml)稀釋?zhuān)殖鲇袡C(jī)相，用飽和氯化鈉液(150ml)洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脫，得3-氯甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(B)(8.5g)，白色固體，m.p.110-112℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.5(s，3H)，2.65(s，3H)，4.75(s，2H)，5.45(s，2H)，6.9-7.9(復(fù)合峰m，24H).
(ⅱ)將上述化合物B(1.0g)和碘化鈉(232mg)溶于丙酮(20ml)中，加熱回流6小時(shí)，蒸發(fā)去掉易揮發(fā)物質(zhì)，殘余物于二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中分配，分出有機(jī)相，用飽和氯化鈉液(20ml)洗后，用MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物溶于DMF(25ml)中，加入氰基硼氫化鈉(221mg)，攪拌3小時(shí)，蒸去易揮發(fā)物質(zhì)，殘余物于二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中分配，分出有機(jī)相，用飽和氯化鈉液(20ml)洗，MgSO4干燥。蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脫，得2，3，6-三甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)，(0.65g)，m.p.136-138℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.1(s，3H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，5.3(s，2H)，6.8-7.0(m，6H)，7.2-7.85(復(fù)合峰m，18H).
實(shí)施例25用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料制得了3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶二鹽酸鹽(收率60%)，m.p.147-150℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，2.85(s，3H)，4.15(s，2H)，5.5(s，2H)，7.2-7.8(復(fù)合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)387(M+H)+.
按下法制備原料(A)
用氨氣飽和3-氯甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(1.0g)的二噁烷(10ml)溶液，然后于高壓釜內(nèi)于85℃加熱3小時(shí)，蒸去易揮發(fā)物質(zhì)，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脫，得3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(320mg)，發(fā)泡物，NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，6H)，4.05(s，2H)，5.2(s，2H)，6.9-7.8(復(fù)合峰m，24H).
實(shí)施例26用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，用2，6-二甲基-3-甲?；?4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料，以95%的收率制備了2，6-二甲基-3-甲?；?4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.124-130℃;NMR(d6-DMSO)2.7(s，3H)，2.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.5-7.8(復(fù)合峰m，7H)，10.4(s，1H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)384(M-H)-;元素分析，測(cè)定值C，60.8;H，5.1;N，15.9;C22H19N5O2.HCl.0.75H2O要求值C，60.7;H，4.9;N，16.0;
按下法制備原料(A)(ⅰ)將2，6-二甲基-4-(1H)-吡啶酮(6.2g)溶于4M氫氧化鈉液(112ml)中，回流下加入氯仿(12ml)，每次1ml，2小時(shí)加完。然后再回流6小時(shí)，冷卻，用乙酸酸化至pH6，蒸去易揮發(fā)物質(zhì)，殘余物用甲醇提取(3×100ml)，濃縮提取液，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脫，得2，6-二甲基-3-甲?；?4-(1H)-吡啶酮(B)(2.1g)，m.p.＞100℃(分解);
NMR(d6-DMSO)2.2(s，3H)，2.5(s，3H)，6.1(s，1H)，10.25(s，1H).
(ⅱ)用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以上述化合物(B)為原料，制得了2，6-二甲基-3-甲?；?4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)，收率67%，m.p.160-162℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，6.85-6.95(m，6H)，7.1-7.5(復(fù)合峰m，16H)，7.95-8.0(m，1H)，10.6(s，1H).
實(shí)施例27-28用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以適宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)為原料，制得了下述式Ⅰ化合物(產(chǎn)率53-98%)(實(shí)施例27)3-乙酰基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.138-141℃;NMR(d6-DMSO)2.4-2.6(m，6H)，2.7(s，3H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(m，5H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)398(M-H)-;元素分析，測(cè)定值C，62.5;H，5.0;N，15.6;H2O 0.7%;C23H21N5O2.HCl.0.17H2O要求值C，62.9;H，5.1;N，15.9%;H2O，0.7%.
(實(shí)施例28)6-乙基-2-甲基-3-丙?；?4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.160-162℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)1.0(t，3H)，1.25(t，3H)，2.7(m，4H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(復(fù)合峰m，5H);MS(-ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)428(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，64.4;H，5.7;N，15.0% C25H25N5O2.HCl要求值C，64.7;H，5.6;N，15.1%.
以類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制得了相應(yīng)于實(shí)施例1的原料A的實(shí)施例27-28中用作起始原料的下述式Ⅲ化合物(收率33-77%)(實(shí)施例27A)以3-乙?；?2，6-二甲基-4-(1H)-吡啶酮(按Liebigs Ann.Chem.，1979，371所述方法制得)為原料制備了3-乙?；?2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，m.p.79-82℃;NMR(CDCl3)2.4-2.5(m，9H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.55(復(fù)合峰m，16H)，7.9-8.0(M，1H);
(實(shí)施例28A)以6-乙基-2-甲基-3-丙酰基-4-(1H)-吡啶酮(按Liebigs Ann.Chem.，1979，371中所述方法制得)為原料，制備了6-乙基-2-甲基-3-丙?；?4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基]吡啶，m.p.123-124℃;NMR(CDCl3)1.1(t，3H)，1.3(t，3H)，2.5(s，3H)，2.65(q，2H)，2.8(q，2H)5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.05-7.5(復(fù)合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
實(shí)施例29用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以3-氰基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料，制備了3-氰基-2，6-二甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽(收率41%)，白色固體，m.p.
147-149℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，2.8(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2-7.7(復(fù)合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)383(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，61.7;H，4.6;N，18.9%;C22H19N6O.HCl.0.5H2O要求值C，61.8;H，4.7;N，19.6%.
按下法制備原料(A)用類(lèi)似于實(shí)施例15中步驟(ⅲ)的方法，以4-氯-3-氰基-2，6-二甲基吡啶(按歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)，公開(kāi)號(hào)104876中方法制得)為原料，制得了3-氰基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(收率25%)，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.7(s，3H)，5.1(s，2H)，6.6-8.0(復(fù)合峰m，24H).
實(shí)施例30-31用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以適宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)為原料，制得了下述式Ⅰ化合物(收率40-46%)(實(shí)施例30)2，6-二乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，
m.p.235-255℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.3-1.4(m，6H)，2.95-3.05(m，4H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(m，5H)，7.9(s，1H)，8.1(s，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)429(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，61.9;H，5.1;N，17.7%;C29H24N6O2.HCl要求值C，62.0;H，5.4;N，18.1%.
(實(shí)施例31)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，m.p.179-183℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.65(s，3H)，2.7(s，3H)，5.45(s，2H)，7.15-7.75(復(fù)合峰m，9H);MS(-ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)401(M+H)+.
按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以35-41%的收率制備了相應(yīng)于實(shí)施例1的原料A，實(shí)施例30-31必需的原料式Ⅲ化合物如下(實(shí)施例30A)2，6-二乙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，發(fā)泡物，NMR(d6-DMSO)1.2-1.3(m，6H)，2.6-2.7(m，4H)，5.1(s，2H)，6.8-7.0(m，6H)，7.1(d，2H)，7.3-7.9(復(fù)合峰m，16H)上述化合物的原料2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-甲酰胺按下法獲得將1.3M的氨基二甲基鋁的二氯甲烷溶液(7.8ml，按Tetrahedron Letter，1979，4907方法制得)加到2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(1.05g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，放置20小時(shí)，加入甲醇(5ml)，攪拌1小時(shí)，通過(guò)硅藻土層過(guò)濾除去沉淀物，濃縮濾液，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脫，得2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(0.5g)，m.p.254℃;NMR(d6-DMSO)1.15-1.25(m，6H)，2.5(q，2H)，3.0(q，2H)，6.1(s，1H)，7.0(br s，1H)，9.6(br s，1H)，11.3(br s，1H).](實(shí)施例31A)用類(lèi)似于實(shí)施例30A的方法，先由1，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯制得1，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺，NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，6.2(s，1H)，再以此化合物為原料制得了2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，發(fā)泡物，NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，6H)，5.15(s，2H)，6.8-7.85(復(fù)合峰m，24H);
實(shí)施例32用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法由2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料以88%的收率制得了2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，3H)，2.75(s，3H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.2-7.5(m，7H)，7.5-7.8(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/GLY)452(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，65.8;H，5.4;N，12.8%;C27H22FN5O.HCl.0.25H2O.0.5(C2H5)2O要求值C，65.7;H，5.4;N，13.2%.
按下法制備原料(A)(ⅰ)將(4-氟苯基)丙酮(4g)、乙酸(20ml)和多聚磷酸(30g)的混合物于160℃加熱2.5小時(shí)，冷卻至80℃，倒在碎冰(300g)上，加固體碳酸鈉中和，用乙酸乙酯(2×150ml)提取，合并提取液用飽和氯化鈉液(100ml)洗滌，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脫，得2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4H-吡喃-4-酮(B)(2.85g)，m.p.114-115℃;NMR(d6-DMSO)2.15(s，3H)，2.3(s，3H)，6.2(s，1H)，7.15-7.3(m，4H).
(ⅱ)用類(lèi)似于實(shí)施例13A的方法，以化合物B為原料制得了2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-(1H)-吡啶酮(C)(收率74%)m.p.＞250℃;NMR(d6-DMSO)2.1(s，3H).2.2(s，3H)，5.9(s，1H)，7.1-7.3(m，4H).
(ⅲ)用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以化合物C為原料，以94%的收率制得了2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.7(s，3H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.0(m，10H)，7.05-7.6(復(fù)合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
實(shí)施例33用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以2-甲基-6-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)為原料，制得了2-甲基-6-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(收率95%)，m.p.105-110℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)0.95(t，3H)，1.7-1.9(m，2H)，2.6(s，3H)，2.95(t，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.8(m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)444(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，61.0，H，5.6;N，13.6;H2O，2.1%;C25H25N5O3.HCl.0.6H2O要求值C，61.3;H，5.6;N，13.9;H2O，2.1%.
按下法制備原料(A)(ⅰ)按類(lèi)似于實(shí)施例10A的方法，以5-(1-羥基亞丁基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(按J.Org.Chem.1978，43，2087方法制得)為原料，制得了1，4-二氫-2-甲基-6-丙基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(B)(收率42%)，m.p.132-136℃;NMR(d6-DMSO)0.9(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，2.2(s，3H)，2.4(t，2H)，3.7(s，3H)，5.9(s，1H)，11.2(br s，1H).
(ⅱ)用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以化合物B為原料，制得了2-甲基-6-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)(收率90%)，m.p.61-64℃;NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.5(s，3H)，2.7(t，2H)，3.9(s，3H)，5.05(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.5(復(fù)合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
實(shí)施例34用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以5，6，7，8-四氫-2-三氟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕喹啉(A)為原料，制得了5，6，7，8-四氫-2-三氟甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕喹啉(收率45%)，m.p.218-219℃;NMR(d6-DMSO)1.7-1.9(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，5.3(s，2H)，7.15(d，2H)，7.3-7.5(m，3H)，7.55-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)452(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，61.3;H，4.9;N，14.5;C24H20F3N5O.CH3OH.0.5H2O要求值C，61.5;H，5.0;N，14.5%.
按下法制備原料(A)(ⅰ)將2-三氟甲基-4(1H)-喹諾酮(按J.Het.Chem.，1965，2，113中方法制得)(440mg)溶于乙酸(5ml)中，用氧化鉑(50mg)在一個(gè)大氣壓下催化氫化，當(dāng)停止吸氫時(shí)，用硅藻土過(guò)濾除去催化劑，濾液濃縮，加入甲苯(10ml)，蒸發(fā)，殘余物于乙醚/己烷(1∶5V/V;10ml)中研磨，得5，6，7，8-四氫-2-三氟甲基-4(1H)-喹諾酮(B)(312mg)，m.p.171-172℃;NMR(d6-DMSO)1.7-1.95(m，4H)，2.7(m，2H)，2.9(m，2H)，7.0(s，1H).
(ⅱ)用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以化合物B為原料，以53%的收率制得了5，6，7，8-四氫-2-三氟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)乙氧基〕喹啉(A)，m.p.141-143℃;NMR(CDCl3)1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.9-3.0(m，2H)，5.0(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.0(s，1H)，7.15-7.55(復(fù)合峰m，16H)，8.0(dd，1H).
實(shí)施例35將4′-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基氧)甲基〕聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(A)(0.5g)溶于甲醇(20ml)和水(2ml)中，加入NaOH(0.5g)，加熱回流6小時(shí)，蒸去易揮發(fā)物質(zhì)，殘余物溶于水中，用乙酸酸化，沉淀出4′-〔2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基氧基)甲基〕聯(lián)苯基-2-羧酸(220mg)，
m.p.222℃(DMOS和水);NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.65-1.85(m，4H)，2.55-2.8(m，6H)，5.7(s，2H)，6.8(s，1H)，7.3-7.6(復(fù)合峰m，7H)，7.7(dd，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)388(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，76.0;H，6.4;N，3.8%;C26H27NO3.0.5H2O要求值C，75.7;H，6.6;N，3.5%.
按下法制備原料(A)(ⅰ)在充氬和攪拌下，于-78℃將1.6M丁基鋰的己烷溶液(24ml)滴入4-溴甲苯(6.0g)的無(wú)水THF(50ml)液中，在-78℃保溫20分鐘，加入1M的無(wú)水氯化鋅的乙醚液(38.6ml)，在-78℃保溫15分鐘，然后加入四(三苯基膦)鈀(60mg)的THF(5ml)溶液，接著加入2-碘苯甲酸甲酯(6.1g)的THF(10ml)溶液，用1小時(shí)時(shí)間升溫至室溫，加熱回流5小時(shí)，蒸去溶劑，殘余物溶于氯仿(150ml)，用乙二胺四乙酸(10g)的水(100ml)溶液洗，水層用氯仿(100ml)反提，合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)洗脫，得4′-甲基聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(B)，無(wú)色油(4.4g)，NMR2.4(s，3H)，3.65(s，3H)，7.2(s，4H)，7.35(m，3H)，7.5(m，1H)，7.8(d，1H).
(ⅱ)將N-溴丁二酰亞胺(8.1g)和偶氮(雙異丁腈)(130mg)加入化合物B(9.3g)的四氯化碳(300ml)溶液中，加熱回流4小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾去不溶物，濾液濃縮，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)洗脫，得4′-(溴甲基)聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(C)，固體(10.9g)，m.p.48-50℃;NMR(CDCl3)3.65(s，3H)，4.55(s，2H)，7.25-7.60(復(fù)合峰m，7H)，7.85(d，1H).
(ⅲ)用Liebigs Ann.Chem.，1982，1656-1658中制備2-甲基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮的類(lèi)似方法，但是于乙酸中和一個(gè)大氣壓下用氧化鉑催化氫化，還原中間體2-乙基-4(1H)-喹諾酮(m.p.178-181℃)，得到2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮，[m.p.226-227℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，3H)，1.55-1.75(m，4H)，2.25(t，2H)，2.4(q，2H)，2.45-2.55(m，2H)，5.8(s，1H)以上述化合物C和2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮為原料，按實(shí)施例1的類(lèi)似方法制得了4′-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基氧基)甲基〕聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(A)，m.p.86-88℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.9(m，6H)，3.65(s，3H)，5.15(s，2H)，6.55(s，1H)，7.2-7.6(復(fù)合峰m，7H)，7.75(dd，1H).
實(shí)施例36充氬氣下將4-〔(4′-氯-2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)(306mg)和三丁基錫疊氮化物(800mg)及二甲苯(1.5ml)于130℃加熱60小時(shí)，制得4-〔(4′-氯-2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉的二甲苯溶液，向該溶液通30分鐘氯化氫氣，然后蒸去揮發(fā)物，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/乙酸乙酯(1∶9V/V)洗脫，得4-〔(4′氯-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽(176mg)，m.p.217-218℃(乙醇/乙酸乙酯中結(jié)晶)，NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.65(m，2H)，2.85-3.0(m，4H)，5.45(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.6(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.8(d，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)446(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，61.0;H，5.3;N，14.0%;C25H24ClN5O.HCl.0.5H2O要求值C，61.2;H，5.3;N，14.3%.
按下法制備原料(A)(ⅰ)充氬下將氫化鈉(60%油分散體，180mg)加入2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮(660mg)和4-溴甲基苯基硼酸(800mg)(按J.Amer.Chem.Soc.1958，80，835方法制得)及DMF(12ml)的混合物中，攪拌40小時(shí)后加入水(0.2ml)，蒸去揮發(fā)物，殘余物溶于溫?zé)岬?.5M氫氧化鈉液(10ml)中，濾去不溶物，用20%檸檬酸液酸化濾液至pH4，過(guò)濾收集沉淀，水洗(20ml)，高真空干燥，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基)氧甲基〕苯基硼酸(C)(1.15g)，
m.p.229-231℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.6-1.9(m，4H)，2.5-2.7(m，2H)，2.75-2.95(m，4H)，5.4(s，2H)，7.3(d，2H)，7.4(s，1H，7.5(d，2H).
(ⅱ)充氬下將甲磺酰氯(0.85ml)加入2-溴-5-氯苯甲酸(2.55g)和吡啶(1.3ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中，攪拌1.5小時(shí)，通入氨氣5分鐘，蒸去揮發(fā)物，殘余物混懸于氯仿(5ml)中，加入亞硫酰氯(3ml)，將混合物加熱回流20小時(shí)，蒸去揮發(fā)物，殘余物于二氯甲烷(50ml)和水(30ml)中分配，分出有機(jī)層，用水洗(30ml)，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物于乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)中重結(jié)晶，得2-溴-5-氯苯甲腈(B)(1.64g)，m.p.135-137℃;NMR(CDCl3)7.4(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.65(d，1H).
(ⅲ)將化合物(B)(317mg)和化合物(C)(500mg)混懸于甲苯(5ml)、乙醇(1ml)和2M碳酸鈉溶液(1.5ml)的混合物中，加入四(三苯基膦)鈀復(fù)合物(85mg)，用氬氣使混合物脫氣，充氬下于120℃加熱18小時(shí)，加入二氯甲烷(30ml)和水(10ml)，分出有機(jī)層，MgSO4干燥，蒸去揮發(fā)物，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(3∶1V/V)洗脫，得4-〔(4′-氯-2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)(316mg)，m.p.145-147℃(用乙醚和己烷混合物研磨后)，
NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.8(q，2H)，2.9-3.0(m，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.5(d，1H)，7.6(s，4H)，7.65(dd，1H)，7.75(d，1H).
實(shí)施例37按類(lèi)似于實(shí)施例36的方法，以4-〔(2′-氰基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)為原料制得了2-乙基-4-〔(4′-甲氧基-2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉的二甲苯溶液;并以此為原料，同樣以類(lèi)似于實(shí)施例36的方法制備了2-乙基-4-〔(4′-甲氧基-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽，收率45%，m.p.207-208℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.7(m，2H)，2.85-3.05(m，4H)，3.9(s，3H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.35-7.55(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)442(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，63.8;H，6.0;N，14.1%;C26H27N5O2.HCl.0.5H2O要求值C，64.1;H，6.0;N，14.4%.
用類(lèi)似于實(shí)施例36步驟(ⅲ)的方法，以37%收率制得了如下的化合物A(實(shí)施例37A)用類(lèi)似于實(shí)施例36步驟(ⅱ)的方法，由2-溴-5-甲氧基苯甲酸制得了2-溴-5-甲氧基苯腈(收率55%)，m.p.135-137℃;NMR(CDCl3)3.8(s，3H)，7.0(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.5(d，1H);
以上述所得化合物為原料，制備了4-〔(2′-氰基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.8(q，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.4(d，1H)，7.45-7.55(m，4H);
實(shí)施例38用類(lèi)似于實(shí)施例36的方法，以4-〔(5′-甲氧基-2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉〔用類(lèi)似于實(shí)施例36方法，以4-〔(2′-氰基-5′-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)為原料以二甲苯溶液形式制得〕為原料，制備了2-乙基-4-〔(5′-甲氧基-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽，收率42%，m.p.237-238℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.65(m，2H)，2.85-3.0(m，4H)，3.9(s，3H)，5.45(s，2H)，7.05(d，1H)，7.1-7.25(m，3H)，7.4-7.5(m，3H)，7.6(d，1H);MS(+ve FAB，m-硝基芐醇)442(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，63.8;H，6.0;N，14.1%;C26H27N5O2.HCl.0.5H2O要求值C，64.0;H，6.0;N，14.4%.
化合物A由下法制得(ⅰ)充氬下于0℃將三氟甲磺酸酐(2.06g)滴入2-氰基-5-甲氧基苯酚(1.0g)的無(wú)水吡啶(20ml)溶液中，蒸去揮發(fā)物，殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)中，用水(60ml)和飽和氯化鈉液(30ml)洗該溶液，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3，V/V)洗脫，得(2-氰基-5-甲氧基苯基)三氟甲磺酸酯(1.53g)，油狀物，NMR(CDCl3)3.9(s，3H)，6.95(d，1H)，7.0(d，1H)，7.7(d，1H).
(ⅱ)用類(lèi)似于實(shí)施例36步驟(ⅲ)的方法，以(2-氰基-5-甲氧苯基)三氟甲磺酸酯代替其中的化合物B為原料，制得了4-〔2′-氰基-5′-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基)-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)(收率49%)，m.p.136-137℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.8(q，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.7(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.05(m，2H)，7.5-7.6(m，4H)，7.7(d，1H).
實(shí)施例39-40按類(lèi)似于實(shí)施例36的方法，以適宜的式Ⅲ化合物(其中L是三丁基甲錫烷基)為原料，制得了下述式Ⅰ化合物(收率16-69%)(實(shí)施例39)2-乙基-4-〔(4′-甲基-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽，m.p.219-221℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.4(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.85-3.05(m，4H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.4-7.6(m，6H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)426(M+H)+.
(實(shí)施例40)2-乙基-4-〔(6-甲基-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽，m.p.218-220℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.1(s，3H)，2.6-2.7(m，2H)，2.95(q，2H)，3.0-3.1(m，2H)，5.5(s，2H)，7.1(d，2H)，7.3-7.6(m，6H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)426(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，65.9;H，6.1;N，14.8%;C26H27N5O.HCl.0.5H2O要求值C，66.2;H，6.2;N，14.9%.
按類(lèi)似于實(shí)施例36的方法，以對(duì)應(yīng)于實(shí)施例36化合物A的適宜的腈為原料，制得了實(shí)施例39-40所采用的原料式Ⅲ化合物(L是三丁基甲錫烷基)的二甲苯溶液。用類(lèi)似于實(shí)施例38步驟(ⅱ)的方法制得了如下的腈(收率43-57%)(實(shí)施例39A)按實(shí)施例38步驟(ⅰ)的方法，由2-氰基-4-甲基苯酚制得了(2-氰基-4-甲基苯基)三氟甲磺酸酯，油狀物(收率52%)，[NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，7.4(d，1H)，7.45-7.6(m，2H)]，以上述化合物為原料制備了4-〔(2′-氰基-4′-甲基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉，m.p.161-162℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.4(s，3H)，2.7(t，2H)，2.8(q，2H)，2.9(t，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.35-7.6(復(fù)合峰m，7H);
(實(shí)施例40A)按實(shí)施例38步驟(ⅰ)的類(lèi)似方法，由2-氰基-6-甲基苯酚制得了(2-氰基-6-甲基苯基)三氟甲磺酸酯，油狀物(80%收率)，[NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，7.4(t，1H)，7.55-7.65(m，2H)]，以此化合物為原料，制得了4-〔(2′-氰基-6′-甲基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉，m.p.146-148℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.75-1.95(m，4H)，2.2(s，3H)，2.65-2.85(m，4H)，2.8-2.9(m，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2-7.65(復(fù)合峰m，7H);
實(shí)施例41用類(lèi)似于實(shí)施例36的方法，以4-〔(2-氟-2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉〔按類(lèi)似于實(shí)施例36的方法由4-〔(2′-氯基-2-氟聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)制得其二甲苯溶液〕為原料，以41%的收率制備了2-乙基-4-〔(2-氟-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽，m.p.206-208℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.65-1.9(m，4H)，2.6(q，2H)，2.9-3.05(m，4H)，5.5(s，2H)，6.95(1H，dd)，7.1(1H，dd)，7.5-7.8(復(fù)合峰m，6H);MS(DMSO/m-硝基芐醇)430(M+H)+.
按下法制備化合物(A)(ⅰ)充氬下將2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮(1.06g)的DMF(10ml)混懸液加入氫化鈉(60%油分散體，364mg)的DMF(10ml)混懸液中，攪拌30分鐘，然后加入4-溴-2-氟芐基溴(1.6g)的DMF(5ml)溶液，繼續(xù)攪拌18小時(shí)，蒸去揮發(fā)物，殘余物于乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中分配，分出有機(jī)層，用飽和氯化鈉液(30ml)洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脫，得〔4-(4-溴-2-氟苯基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(B)(1.7g)油狀物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.6-2.9(m，6H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，7.25-7.4(m，3H).
(ⅱ)將化合物B(1.46g)、2-氰基苯基硼酸〔按類(lèi)似于實(shí)施例55步驟(ⅱ)的方法，由2-溴苯腈制得，m.p.＞220℃;NMR(d6-DMSO)7.4-7.9(復(fù)合峰m)](0.62g)，〕四(三苯基膦)鈀、三乙胺(10ml)和DMF(20ml)的混合物于90℃攪拌20小時(shí)，蒸去揮發(fā)物，殘余物于乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中分配，分出有機(jī)層，用飽和氯化鈉液(30ml)洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析，用乙酸乙酯/己烷(3∶2V/V)洗脫，得4-〔(2′-氰基-2-氟聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)(325mg)，油狀物，NMR 1.3(t，3H)，1.8-1.9(m，4H)，2.7-2.9(m，6H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2-7.9(復(fù)合峰m，7H).
實(shí)施例42用類(lèi)似于實(shí)施例36的方法，以4-〔(3-氯-2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉〔用類(lèi)似于實(shí)施例36的方法由4-〔(3-氯-2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉制得其二甲基苯溶液〕為原料，制備了2-乙基-4-〔(3-氯-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽(收率60%)，m.p.194-197℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.75-1.85(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，2.9-3.05(m，4H)，5.5(s，2H)，7.35-7.75(復(fù)合峰m，7H)，7.85-7.95(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)416(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，61.7;H，5.5;N，14.1%;C25H24ClN5O.HCl要求值C，62.2;H，5.2;N，14.5%.
按下法制備化合物A(ⅰ)用類(lèi)似于實(shí)施例38步驟(ⅰ)的方法，以2-氯-4-甲基苯酚為原料，制得了(2-氯-4-甲基苯基)三氟甲磺酸酯(D)，油狀物(收率87%)，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，7.1-7.35(m，3H).
(ⅱ)用類(lèi)似于實(shí)施例41步驟(ⅱ)的方法，以化合物(D)為原料，制得了(2′-氯-4′-甲基)聯(lián)苯基-2-甲腈(C)，油狀物(收率55%)，NMR(DCl3)2.4(s，3H)，7.15-7.8(complex m，6H).
(ⅲ)用類(lèi)似于實(shí)施例35步驟(ⅱ)的方法，以化合物(C)為原料，制得了(4′-溴甲基-2′-氯)聯(lián)苯基-2-甲腈(B)，油狀物(收率67%)，NMR(CDCl3)4.5(s，2H)，7.3-7.8(復(fù)合峰m，7H).
(ⅳ)用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，用化合物(B)和2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮為原料，制得了4-〔(3-氯-2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)，發(fā)泡物(收率56%)，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.7-2.9(m，6H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，7.35-7.8(復(fù)合峰m，7H).
實(shí)施例43用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以2-乙基-6，7，8，9-四氫-4-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)庚三烯并〔b〕吡啶(A)為原料，制得了2-乙基-6，7，8，9-四氫-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)庚三烯并〔b〕吡啶鹽酸鹽(收率69%)，m.p.208-211℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.45-1.75(m，4H)，1.8-1.9(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.0(q，2H)，3.2-3.35(m，2H)，5.4(s，2H)，7.3(d，2H)，7.4-7.8(復(fù)合峰m，7H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)426(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，67.8;H，6.2;N，15.1%;C26H27N5O.HCl要求值C，67.6;H，6.2;N，15.2%.
按下法制備原料A(ⅰ)按類(lèi)似于實(shí)施例12A的方法，以4-(1-環(huán)庚烯基-1-基)嗎啉為原料，制得了2-乙基-1，5，6，7，8，9-六氫-4(1H)-環(huán)庚三烯并〔b〕吡啶酮(B)(收率9%)，m.p.196-198℃;NMR(d6-DMSO)1.1(t，3H)，1.3-1.5(m，2H)，1.5-1.65(m，2H)，1.7-1.85(m，2H)，2.4(q，2H)，2.55-2.6(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，5.8(s，1H)，10.8(br s，1H).
(ⅱ)按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以化合物B為原料，制得了2-乙基-6，7，8，9-四氫-4-〔(2′-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)庚三烯并〔b〕吡啶(A)，發(fā)泡物(收率76%)，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.5-1.6(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.75(q，2h)，2.8-2.9(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-6.95(m，6H)，7.15-7.55(復(fù)合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
實(shí)施例44用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以6，7-二氫-3-甲氧羰基-2-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶(A)為原料，制得了6，7-二氫-3-甲氧羰基-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶鹽酸鹽(收率53%)，m.p.163-164℃;NMR(d6-DMSO)2.1-2.2(m，2H)，2.5(s，3H)，3.1(t，2H)，3.4(t，2H)，3.8(s，3H)，5.6(s，2H)，7.1(dd，2H)，7.3(d，2H)，7.45-7.55(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)442(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，60.5;H，5.2;N，14.2;H2O，3.8%;C25H23N5O3.HCl.H2O要求值C，60.5;H，5.3;N，14.1;H2O 3.6%.
用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以3-甲氧羰基-2-甲基-1，5，6，7-四氫-4(1H)-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶酮(按Heterocycles，1982，13，239所述方法制得)為原料，制備了原料A(收率66%)，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.05-2.15(m，2H)，2.5(s，1H)，2.95-3.1(m，4H)，3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.25-7.55(復(fù)合峰m，16H)，7.9-7.95(m，1H).
實(shí)施例45將鄰甲苯磺酰胺(222mg)，4-二甲氨基吡啶(159mg)和1-〔3-(二甲氨基)丙基〕-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(250mg)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基氧基〕甲基〕苯甲酸(A)(400mg)，攪拌20小時(shí)后用二氯甲烷(20ml)稀釋?zhuān)盟礈煸撊芤?3×10ml)，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物溶于熱的飽和碳酸氫鈉液(20ml)、水(20ml)和乙醇(5ml)的混合物中，濾去不溶物，該熱溶液用1M檸檬酸液酸化至pH4，過(guò)濾收集生成的沉淀，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基)氧甲基〕-N-(2-甲苯基)磺?；郊柞０?，m.p.266-268℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.7-1.8(m，4H)，2.5(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.75(q，2H)，2.8-2.9(m，2H)，5.4(s，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.45(d，2H)，7.85(s，1H)，7.95(d，2H);MS(-ve FAB，DMSO/CH3OH/m-硝基芐醇)463(M-H)-;元素分析，測(cè)定值C，67.2;H，6.2;N，6.0%;C26H28N2O4S要求值C，67.2;H，6.1;N，6.0%.
原料A的制備如下(ⅰ)用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯為原料，產(chǎn)物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶49V/V)洗脫，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基)氧甲基〕苯甲酸甲酯(B)(收率67%)，m.p.79-80℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.75-1.95(m，4H)，2.65-2.8(m，4H)，2.85-2.95(m，4H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.5(s，1H)，7.5(d，2H)，8.1(d，2H).
(ⅱ)將1M氫氧化鈉液(6ml)加入化合物B(640mg)的乙醇(10ml)溶液中，攪拌4小時(shí)，蒸去揮發(fā)物，殘余物溶于水(20ml)中，用1M檸檬酸液酸化至pH4，過(guò)濾收集生成的沉淀，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基氧基)甲基〕苯甲酸(A)(463mg)，m.p.246-249℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.65-1.95(m，4H)，2.55-2.75(m，6H)，5.25(s，2H)，6.7(s，1H)，7.55(d，2H)，7.95(d，2H).
實(shí)施例46按實(shí)施例45的類(lèi)似方法，以4-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕苯甲酸(A)為原料，制得了4-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕-N-(2-甲基苯基)-磺酰基苯甲酰胺(收率27%)，
m.p.175-176℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，3H)，1.2(t，3H)，2.55-2.75(m，7H)，5.3(s，2H)，7.0(s，1H)，7.35-7.6(m，5H)，7.9(d，2H)，8.05(dd，1H)，12.7(br s，1H);MS(+ve FAB，CH3OH/m-硝基芐醇)497(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，62.4;H，5.8;N，5.5%;C26H28N2O6S要求值C，62.9;H，5.7;N，5.6%.
原料A的制備如下(ⅰ)按實(shí)施例45步驟(ⅰ)的類(lèi)似方法，以2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶甲酸甲酯為原料，制得了4-〔(2，6-二甲基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕苯甲酸甲酯(B)(收率75%)，m.p.56-57℃;NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，1.3(t，3H)，2.7-2.8(m，4H)，3.9(s，3H)，3.95(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.45(d，2H)，8.05(d，2H).
(ⅱ)用類(lèi)似于實(shí)施例45步驟(ⅱ)的方法，以上述化合物B為原料，制得了4-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕苯甲酸(A)(收率90%)，m.p.226-228℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，3H)，1.2(t，3H)，2.5-2.75(m，4H)，3.8(s，3H)，5.3(s，2H)，7.5(d，2H)，8.0(d，2H).
實(shí)施例47-48按類(lèi)似于實(shí)施例35的方法，以適宜的式Ⅱ化合物(其中Q是甲氧羰基)為原料，制得了下述式Ⅰ化合物(產(chǎn)率35-60%)(實(shí)施例47)4′-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕聯(lián)苯基-2-羧酸，m.p.181-182℃;NMR(d6-DMSO)1.4(t，3H)，1.5(t，3H)，2.55-2.65(m，4H)，3.8(s，3H)，5.3(s，2H)，7.0(s，1H)，7.35-7.6(復(fù)合峰m，7H)，7.8(dd，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)420(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，71.1;H，6.1;N，3.2%;C25H25NO5要求值C，71.6;H，6.1;N，3.2%.
(實(shí)施例48)4′-〔(2，6-二乙基-3-苯基吡啶-4-基氧基)甲基〕聯(lián)苯基-2-羧酸m.p.231-234℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.1(s，3H)，2.35(s，3H)，5.1(s，2H)，6.95(s，1H)，7.15-7.45(復(fù)合峰m，12H)，7.6(dd，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)410(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，76.6;H，6.1;N，3.2%;C27H23NO3.0.6CH3OH要求值C，76.8;H，5.9;N，32.2%.
用類(lèi)似于實(shí)施例35步驟(ⅲ)的方法，以61-74%的收率制得了實(shí)施例47-48必需的原料式Ⅱ化合物如下(實(shí)施例47A)以2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯為原料制備了4′-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯，m.p.89-90℃;NMR(CDCl3)1.3(2x t，6H)，2.7-2.8(m，4H)，3.6(s，3H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2-7.55(復(fù)合峰m，7H)，7.8(dd，1H);
(實(shí)施例48A)由2，6-二甲基-3-苯基-4(1H)-吡啶酮制得了4′-〔(2，6-二甲基-3-苯基吡啶-4-基氧基)甲基〕聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯，
m.p.118-120℃;NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.55(s，3H)，3.6(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.15-7.5(m，12H)，7.8(dd，1H);
實(shí)施例49-51用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以適宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)為原料，產(chǎn)物于異丙醇和乙醚的混合物中重結(jié)晶，得下述式Ⅰ化合物(收率79-87%)(實(shí)施例49)3-乙酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.208-210℃(軟化150℃);NMR(d6-DMSO)1.8(s，3H)，2.65(s，3H)，2.75(s，3H)，4.3(br d，2H)，5.5(s，2H)，7.15(d，2H)，7.4-7.75(復(fù)合峰m，7H)，8.2(br t，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)429(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，60.1;H，6.1;N，15.7%;C24H24N6O2.HCl要求值C，59.7;H，6.3;N，15.8%.
(實(shí)施例50)3-苯甲酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.220-221℃;NMR(d6-DMSO)2.7(s，3H)，2.8(s，3H)，4.5(d，2H)，5.5(s，2H)，7.05(d，2H)，7.4-7.7(復(fù)合峰m，10H)，7.8(d，2H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)491(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，65.9;H，5.4;N，15.1%;C29H26N6O2.HCl.0.6.C3H7OH要求值C，65.6;H，5.6;H，14.9%.
(實(shí)施例51)2，6-二甲基-3-(乙氨基甲酰氨基)甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽m.p.170-190℃;NMR(d6-DMSO)0.95(t，3H)，2.65(s，3H)，2.8(s，3H)，2.9-3.0(m，2H)，4.25(br d，1H)，5.5(s，2H)，6.15(br t，1H)，6.25(br t，1H)，7.15(d，2H)，7.45-7.75(復(fù)合峰m，7H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)458(M+H)+.
按下法制得了實(shí)施例49-51所需的原料式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)(實(shí)施例49A)將乙酰氯(79mg)的二氯甲烷(1ml)溶液加入3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(628mg)和三乙胺(101mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中，放置1小時(shí)后加入水(15ml)，分出有機(jī)相，用飽和氯化鈉液(15ml)洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脫，得3-乙酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(594mg)，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)1.8(s，3H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，4.45(d，2H)，5.0(s，2H)，5.6(br t，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.25-7.6(復(fù)合峰m，16H)，7.95(dd，1H).
(實(shí)施例50A)用類(lèi)似于實(shí)施例49A的方法，用等摩爾量的苯甲酰氯代替乙酰氯，制得了3-苯甲酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率90%)，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.8(s，3H)，4.7(d，2H)，5.05(s，2H)，6.4(br t，1H)，6.65(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.15-7.65(復(fù)合峰m，21H)，7.95(dd，1H).
(實(shí)施例51A)將異氰酸乙酯(71mg)和3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(628mg)溶于二氯甲烷(15ml)中，放置2小時(shí)，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(7∶93V/V)洗脫，得2，6-二甲基-3-(乙氨基甲酰氨基)甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(602mg)，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，2.5(s，3H)，2.65(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，4.1(br 1H)，4.4(d，2H)，4.5(br d，1H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8(7.0m 6H)，7.1-7.55(復(fù)合峰m，16H)，7.9(dd，1H).
實(shí)施例52用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以2，6-二甲基-N-丙基-4-〔(2′-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺(A)為原料，制備了2，6-二甲基-N-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺(收率73%)，
m.p.196-198℃;NMR(d6-DMSO)0.8(t，3H)，1.4-1.5(m，2H)，2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，5.4(s，2H)，7.15(dd，2H)，7.4(dd，2H)，7.5-7.8(復(fù)合峰m，5H)，8.65(t，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)443(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，62.8;H，5.9;N，17.0;Cl，6.9;H2O，0.6%;C25H25N6O2.HCl.0.1H2O要求值C，62.4;H，5.5;N，17.5;Cl，7.4;H2O，0.4%.
原料A的制備如下(ⅰ)充氬下將丙胺(1.48g)滴入2M的三甲基鋁的甲苯液(12.5ml)中，在停止釋放甲烷時(shí)，將上述溶液注入攪拌下的1，4，二氫-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(1.95g)和甲苯(25ml)的混懸液中，產(chǎn)生的黃色溶液于100℃加熱2小時(shí)后冷卻至0℃，滴入甲醇(10ml)，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并攪拌1小時(shí)，通過(guò)硅藻土層過(guò)濾，用甲醇(100ml)洗硅藻土層，合并濾液，濃縮，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(3∶17V/V)洗脫，得1，4-二氫-2，6-二甲基-N-丙基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(B)，(0.73g)，m.p.62-65℃;NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，2.3(s，3H)，2.8(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，6.3(s，1H)，10.55(br t，1H)，11.5(br s，1H).
(ⅱ)用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以上述化合物B為原料，制備了2，6-二甲基-N-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺(A)(收率71%)，發(fā)泡物，
NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.4-1.6(m，2H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，3.35(q，2H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.2-7.55(復(fù)合峰m，16H)，7.9(dd，1H).
實(shí)施例53用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以2，6-二甲基-3-碘-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶為原料，制得了2，6-二甲基-3-碘-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率42%)，m.p.237-245℃(分解)NMR(d6-DMSO)2.6(s，3H)，2.8(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4-7.85(復(fù)合峰m，7H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)484(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，47.1;H，3.6;N，12.7%;C21H18IN5O.HCl.H2O要求值C，46.9;H，3.9;N，13.0%.
按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以2，6-二甲基-3-碘-4-(1H)-吡啶酮〔按Chem.Pharm.Bull.，1986，34，2719中的方法制得)為原料，制備了原料化合物A(收率62%)，固體，m.p.149-152℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.4(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.6(復(fù)合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
實(shí)施例54用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以2，6-二乙基-3-碘-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料，制得了2，6-二乙基-3-碘-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率38%)，m.p.201-205℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.2-1.3(m，6H)，2.9(q，2H)，3.15(q，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.5(d，2H)，7.55-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)512(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，50.3;H，4.3;N，12.8%;C23H23IN5O.HCl要求值C，50.4;H，4.2;N，12.8%.
原料A的制備如下(ⅰ)將2M氫氧化鈉液(30ml)加入2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯的甲醇(60ml)溶液中，加熱回流48小時(shí)，蒸去揮發(fā)物，殘余物溶于水(50ml)中，用乙酸乙酯洗后，用1M檸檬酸液酸化至pH4，過(guò)濾收集生成的沉淀，得2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸(B)(2.1g)，m.p.238-240℃(分解);NMR(CDCl3)1.3(t，6H)，2.7(q，2H)，3.3(q，2H)，6.45(s，1H)，12.1(br s，1H).
(ⅱ)將化合物B(1.0g)于一升華裝置中加熱至250℃，收集升華物，并經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脫，得2，6-二乙基-4(1H)-吡啶酮(C)(0.58g)，m.p.103-110℃;NMR(CDCl3)1.3(t，6H)，2.7(q，4H)，6.2(s，2H)，12.3-13.0(br s，1H).
(ⅲ)將化合物C(430mg)和NaOH(120mg)溶于水(15ml)中，加入碘(720mg)，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾收集沉淀出的固體，經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)，洗脫，得2，6-二乙基-3-碘-4(1H)-吡啶酮(D)(290mg)，m.p.225-227℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，6H)，2.5(q，2H)，2.8(q，2H)，5.9(s，1H)，11.4(br s，1H).
(ⅳ)用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以化合物D為原料，制得了2，6-二乙基-3-碘-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(收率82%)，m.p.132-136℃;NMR(CDCl3)1.3(t，6H)，2.8(q，2H)，3.1(q，2H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.6(復(fù)合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
實(shí)施例55用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料，制得了3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽(收率78%)，m.p.142-146℃;NMR(d6-DMSO)2.15(s，3H)，2.45(s，3H)，5.1(s，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.1(d，2H)，7.5-7.7(復(fù)合峰m，6H)，7.9(d，2H);MS(-ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)457(M-H)-;元素分析，測(cè)定值C，66.1;H，4.5;N，16.3%;C28H22N6O.HCl.0.75H2O要求值C，66.1;H，4.8;N，16.5%.
原料A的制備如下(ⅰ)將氫化鈉(無(wú)油，1.04g)混懸于DMF(35ml)中，攪拌下加入2，6-二甲基-3-碘-4(1H)-吡啶酮(6.5g)，無(wú)氫氣逸出時(shí)，加入芐基氯(3.3g)，于50℃加熱3小時(shí)后放置20小時(shí)，反應(yīng)混合物倒入水(150ml)中，過(guò)濾收集生成的沉淀，得到5.7g 2，6-二甲基-3-碘-4-(苯甲氧基)吡啶(B)，m.p.68-70℃;NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，2.75(s，3H)，5.2(s，2H)，6.45(s，1H)，7.35-7.45(m，5H).
(ⅱ)充氬下于-78℃將1.7M叔丁基鉀的戊烷溶液(35ml)加入4-溴苯腈(4.55g)的THF(100ml)溶液中，于-78℃保溫30分鐘，加入硼酸三甲酯(2.91g)，放置20小時(shí)，然后加到冰冷卻的2M鹽酸(100ml)中，用乙酸乙酯提取(3×100ml)，提取液用MgSO4干燥，蒸去揮發(fā)物，殘余物于乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)中研磨，得(4-氰基苯基)硼酸(C)(2.5g)，m.p.＞250℃;NMR(CDCl3)7.8(d，2H)，8.3(d，2H);元素分析，測(cè)定值C，57.2;H，4.0;N，9.2%;C7H6BNO2要求值C，67.2;H，4.1;N，9.5%.
(ⅲ)將化合物C(188mg)的甲醇(1ml)溶液加入化合物B(170mg)、四(三苯基膦)鈀(30mg)、2M碳酸氫鈉液(2ml)和甲苯(10ml)的混合物中，加熱回流12小時(shí)，冷卻，加入過(guò)氧化氫水溶液(30%重量，0.1ml)，攪拌30分鐘，分出水相，用乙酸乙酯(2×25ml)提取，合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，蒸去揮發(fā)物，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(4∶1V/V)洗脫，得3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-(苯甲氧基)吡啶(D)，膠狀物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.25-7.35(m，5H)，7.7(d，2H).
(ⅳ)將化合物D(240mg)，甲酸銨(120mg)，10%鈀/炭催化劑(40mg)和甲醇(5ml)的混合物攪拌2小時(shí)，過(guò)濾去催化劑，濃縮濾液，殘余物于二氯甲烷(10ml)和水(10ml)中分配，分出水層，再用二氯甲烷(3×10ml)提取，合并提取液，干燥，蒸去溶劑，殘余物用乙醚研磨，得3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4(1H)-吡啶酮(E)(65mg)，非晶形固體，NMR(CDCl3)2.1(s，3H)，2.25(s，3H)，6.2(s，1H)，7.4(d，2H)，7.7(d，2H)，11.2(br s，1H).
(ⅴ)用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以化合物E為原料，制得了3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(收率68%)，發(fā)泡物，
NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，4.95(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8-7.0(m，8H)，7.1(d，2H)，7.15-7.5(m，14H)，7.7(d，2H)，7.85-7.95(m，1H);13C NMR(CDCl3)69.1(芐基CH2).
實(shí)施例56-58用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以適宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)為原料，制得了下述式Ⅰ化合物(收率51-86%)(實(shí)施例56)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.131-135℃;NMR(d6-DMSO)2.2(s，3H)，2.45(s，3H)，3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.9-7.1(m，5H)，7.15-7.25(m，4H)，7.5-7.7(m，4H);MS(-ve FAB，CH3OH/m-硝基芐醇)462(M-H)-;元素分析，測(cè)定值C，67.6;H，5.6;N，13.8%;C28H25N5O2要求值C，67.3;H，5.2;N，14.0%.
(實(shí)施例57)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.134-137℃;NMR(d6-DMSO)2.4(2 x s;6H)，2.7(s，3H)，5.35(s，2H)，7.1(d，2H)，7.15-7.35(m，7H)，7.6-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，CH3OH/m-硝基芐醇)448(M+H)+.
(實(shí)施例58)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-3-(4-三氟甲基苯基)吡啶，m.p.172-173℃;NMR(d6-DMSO)2.2(s，3H)，2.45(s，3H)，5.15(s，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.2(d，2H)，7.5-7.7(m，6H)，7.8(d，2H);MS(+ve FAB，甲醇/m-硝基芐醇)502(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，65.8;H，4.1;N，13.7%;C28H22F3N5O.0.5H2O要求值C，65.8;H，4.5;N，13.9%.
相應(yīng)于實(shí)施例1的原料A，用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，制備了實(shí)施例56-58所需的原料，下述式Ⅲ化合物(收率67-80%)(實(shí)施例56A)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.7(s，3H)，4.0(s，3H)，5.15(s，2H)，6.8(s，1H)，7.0-7.2(m，9H)，7.25(d，2H)，7.3-7.5(m，12H)，7.55-7.6(m，1H)，7.65-7.7(m，2H)，8.1-8.15(m，1H).
(實(shí)施例57A)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，2.6(s，3H)，4.95(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8-7.0(m，8H)，7.05(d，2H)，7.1-7.3(m，14H)，7.4-75(m，2H)，7.9-8.0(m，1H).
(實(shí)施例58A)2，6-二甲基-3-(4-三氟甲基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，4.95(s，2H)，6.65(s，1H)，6.8-7.0(m，8H)，7.05(d，2H)，7.1-7.3(m，9H)，7.35-7.45(m，5H)，7.7(d，2H)，7.9-8.0(m，1H).
采用類(lèi)似于實(shí)施例55步驟(ⅱ)的方法，制備了相應(yīng)于實(shí)施例55中原料C實(shí)施例56和58所需的原料，下述取代苯基硼酸(收率50-72%)(實(shí)施例56C)(4-甲氧苯基)硼酸，m.p.177℃;NMR(d6-DMSO)3.75(s，3H)，6.7(d，2H)，7.2s(d，2H).
(實(shí)施例58C)(4-三氟甲基苯基)硼酸，m.p.242-245℃;NMR(d6-DMSO)5.4-5.6(br，2H)，7.6(d，2H)，8.0(d，2H).
相應(yīng)于實(shí)施例55原料D，用類(lèi)似于實(shí)施例55步驟(ⅲ)的方法制得了實(shí)施例56-58所需的如下原料(收率40-84%)(實(shí)施例56D)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-(苯甲氧基)吡啶，蠟樣固體，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，3.85(s，3H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，6.95(d，2H)，7.1-7.4(m，7H).
(實(shí)施例57D)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4-(苯甲氧基)吡啶，油狀物，
NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，2.55(s，3H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，7.1(d，2H)，7.2-7.4(m，7H).
(實(shí)施例58D)2，6-二甲基-4-苯甲氧基-3-(4-三氟甲基苯基)吡啶，油狀物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.25-7.4(m，5H)，7.7(d，2H).
相應(yīng)于實(shí)施例55的原料E，用類(lèi)似于實(shí)施例55步驟(ⅳ)的方法，制備了如下的實(shí)施例56-58所需的原料式Ⅳ化合物(收率65-97%)(實(shí)施例56E)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4(1H)-吡啶酮，非晶形固體，未純化和鑒別直接用于下步反應(yīng)。
(實(shí)施例57E)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4(1H)-吡啶酮，非晶形固體，NMR(d6-DMSO)2.0(s，3H)，2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，5.9(5，1H)，7.0(d，2H)，7.35(d，2H)，11.0(br s，1H).
(實(shí)施例58E)2，6-二甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-4(1H)-吡啶酮，非晶形固體，NMR(d6-DMSO)2.05(s，3H)，2.2(s，3H)，6.0(s，1H)，7.5(d，2H)，7.6(d，2H)，11.2(br s，1H).
實(shí)施例59用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以2，6-二甲基-3-(苯甲基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料，制得了2，6-二甲基-3-(苯甲基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽(收率50%)，m.p.211-214℃(分解);NMR(d6-DMSO)2.65(s，3H)，2.7(s，3H)，4.0(s，2H)，5.4(s，2H)，7.05-7.3(m，9H)，7.5-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)448(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，68.8;H，5.5;N，14.4%;C28H25N5O.HCl.0.25H2O要求值C，68.9;H，5.4;N，14.3%.
原料A的制備如下(ⅰ)將活化鋅(290mg)、芐基溴(760mg)和THF(15ml)的混合物攪拌1小時(shí)，加入2，6-二甲基-3-碘-4-(苯甲氧基)吡啶(500mg)，然后加入四(三苯基膦)鈀(50mg)，加熱回流2小時(shí)，蒸去揮發(fā)物，加入乙二胺四乙酸(2g)的水(20ml)溶液，用乙酸乙酯(3×20ml)提取，分別用飽和碳酸鈉液(20ml)、水(20ml)和飽和氯化鈉液(20ml)洗提取液，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脫，得2，6-二甲基-3-苯甲基-4-(苯甲氧基)吡啶(B)(197mg)，油狀物，NMR(CDCl3)2.5(2 x s，6H)，4.05(s，2H)，5.1(s，2H)，6.6(s，1H)，7.05-7.4(復(fù)合峰m，10H)(ⅱ)將化合物B(375mg)的甲醇(5ml)液用10%鈀/炭催化氫化，當(dāng)吃氫停止時(shí)，用硅藻土濾去催化劑，蒸發(fā)濾液，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)洗脫，得2，6-二甲基-3-苯甲基-4-(1H)-吡啶酮(C)(191mg)，m.p.212-215℃;NMR(CDCl3)2.2(2 x s，6H)，3.9(s，2H)，6.1(s，2H)，7.0-7.2(m，5H)，12.35(br s，1H).
(ⅲ)用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以化合物C為原料，制得了2，6-二甲基-3-苯甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率97%)，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，6H)，4.05(s，2H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.55(復(fù)合峰m，27H)，7.9-8.0(m，1H).
實(shí)施例60用類(lèi)似于實(shí)施例36的方法，以2-乙基-4-〔(2-甲氧基-2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉〔按類(lèi)似于實(shí)施例36的方法，但是，由4-〔(2′-氰基-2-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)制得其二甲苯溶液〕為原料，制備了2-乙基-4-〔(2-甲氧基-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽(收率35%)，
m.p.213-214℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.65-1.9(m，4H)，2.55-2.7(m，2H)，2.9-3.05(m，4H)，3.3(s，3H)，5.45(s，2H)，7.0(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.45(d，2H)，7.5-7.75(m，3H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)442(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，62.8;H，6.0;N，14.2%;C26H27N5O2.HCl.H2O要求值C，62.9;H，6.0;N，14.1%.
化合物A的制備如下(ⅰ)按類(lèi)似于實(shí)施例38步驟(ⅰ)的方法，以2-甲氧基-4-甲基苯酚為原料，制得了(2-甲氧基-4-甲基苯基)三氟甲烷磺酸酯(B)，油狀物(收率91%)NMR(CDCl3)2.35(s，3H)，3.9(s，3H)，6.75(d，1H)，6.8(s，1H)，7.1(d，1H).
(ⅱ)用類(lèi)似于實(shí)施例41步驟(ⅱ)的方法，以上述化合物B為原料，制得了(2′-甲氧基-4′-甲基)聯(lián)苯基-2-甲腈(C)，油狀物(收率97%)，NMR(CDCl3)2.35(s，3H)，3.9(s，3H)，6.7-7.8(complex m，7H).
(ⅲ)用類(lèi)似于實(shí)施例35步驟(ⅱ)的方法，以上述化合物C為原料，制得了(4′-溴甲基-2′-甲氧基)聯(lián)苯基-2-甲腈(D)(收率53%)，油狀物，NMR(CDCl3)3.65(s，3H)，4.5(s，2H)，7.0-7.8(complex m，7H).
(ⅳ)用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，以上述化合物D和2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮為原料，制備了4-〔(2′-氰基-2-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)(收率60%)，油狀物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.75-1.95(m，4H)，2.65-2.85(m，4H)，2.9(br t，2H)，3.85(s，3H)，5.15(s，2H)，6.6(s，1H)，7.1(d，2H)，7.3(d，1H)，7.45(d，2H)，7.65(d，1H)，7.75(dd，1H).
實(shí)施例61用類(lèi)似于實(shí)施例36的方法，以4-〔(2-乙?；?2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉〔作為其二甲苯液，按類(lèi)似于實(shí)施例36的方法，由4-〔(2-乙?；?2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)制得〕為原料，制備了4-〔(2-乙?；?2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽，(收率30%)，m.p.158-161℃;NMR(d6-DMSO at 120℃)1.3(t，3H)，1.75-1.9(m，4H)，2.1(s，3H)，2.65-2.75(m，2H)，2.9-3.1(m，4H)，5.55(s，2H)，7.2-7.9(復(fù)合峰m，8H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)454(M+H)+;元素分析，測(cè)定值C，63.6;H，6.1;N，13.8%;C27H27N5O2.HCl.H2O要求值C，63.8;H，5.9;N，13.8%.
化合物A的制備如下(ⅰ)用類(lèi)似于實(shí)施例60步驟(ⅰ)的方法，以2-乙酰基-4-甲基苯酚為原料，制得了(2-乙?；?4-甲苯基)三氟甲磺酸酯(B)(收率88%)，油狀物，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，2.6(s，3H)，7.2(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.6(d，1H).
(ⅱ)用類(lèi)似于實(shí)施例60步驟(ⅱ)的方法，以上述的化合物(B)為原料，制得了(2′-乙酰基-4′-甲基)聯(lián)苯基-2-甲腈(C)(收率51%)，非晶形固體，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，2.5(s，3H)，7.2(d，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.55-7.75(m，3H).
(ⅲ)按類(lèi)似于實(shí)施例60步驟(ⅲ)的方法，以上述化合物C為原料，制得了(2′-乙酰基-4′-溴甲基)聯(lián)苯基-2-甲腈(D)(收率80%)，油狀物，NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，4.55(s，2H)，6.7-8.0(m，2H).
(ⅳ)用類(lèi)似于實(shí)施例60步驟(ⅳ)的方法，以上述化合物D為原料，制得了4-〔(2-乙?；?2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)(收率30%)，油狀物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.4(s，3H)，2.65-2.8(m，2H)，2.75(q，2H)，2.85-2.95(m，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.35-7.55(m，3H)，7.6-7.8(m，3H)，7.85(d，1H).
實(shí)施例62(注所有百分?jǐn)?shù)均為重量百分?jǐn)?shù))
本發(fā)明化合物(例如實(shí)施例2，5，6，9，10，11，12，13，14和41中描述的式Ⅰ化合物及其無(wú)毒鹽)可以以慣用的藥用組合物的形式施于溫血?jiǎng)游?例如人)以達(dá)到治療或預(yù)防之目的，所述慣用藥用組合物的典型實(shí)例如下a)膠囊(口服)活性成分＊20乳糖粉 578.5硬脂酸鎂 1.5b)片劑(口服)活性成分＊50微晶纖維素 400淀粉(預(yù)明膠化) 47.5硬脂酸鎂 2.5c)注射溶液(靜脈注射)活性成分＊0.05-1.0丙二醇 5.0聚乙二醇(300) 3.0-5.0蒸餾水加至 100%d)注射混懸液(肌內(nèi)注射)活性成分＊0.05-1.0甲基纖維素 0.5吐溫80 0.05芐醇 0.9新潔爾滅 0.1
蒸餾水加至 100%注活性成分＊可以是本文前述的任一實(shí)例化合物，通常使用其藥學(xué)上可接受的酸成鹽(如鹽酸鹽)。為了改善或阻止活性成分的分解，片劑和膠囊可用慣用方法包衣，例如，可用常規(guī)的易消化的涂料包衣。
化學(xué)式(續(xù))
注R＝低級(jí)烷基，芐基，苯基，Tr為三苯甲基試劑a)BuLi/THF;ZnCl2/Et2O;Pd(Ph3P)4b)Bu3SnN3/甲苯;HCl/甲苯c)Tr.Cl/Et3N/CH2Cl2d)N-溴丁二酰亞胺/偶氮異丁腈/CCl4e)乙酸鉀，六氧雜環(huán)十八烷，4DME，回流f)硼氫化鋰，THF，0-25℃
反應(yīng)式2
注Tr＝三苯甲基;Ra＝(1-4C)烷基試劑a)乙酸鉀，六氧雜環(huán)十八烷，DME，回流b)硼氫化鋰，THF，0-25℃c)吡啶-SO3復(fù)合物，Et3N，DMSO，室溫d)Ra.M，Et2O/THF，-50℃至室溫
注R1＝R3＝甲基或乙基;Rx和Ry是任意取代基;
Ph＝苯基;R′＝低級(jí)烷基試劑a)NaOH，甲醇，水，回流b)250℃升華c)碘，NaOH，水d)C6H5CH2Cl，NaH，DMF，50℃e)將(d)的產(chǎn)物加入(Rx)(Ry)PhCH2ZnBr的THF液中(后者是用活化鋅和(Rx)(Ry)PhCH2Br在THF中制得)f)甲醇中用鈀/炭氫化g)(Ph3P)4Pd，甲醇，aq.NaHCO3，甲苯，回流h)甲酸銨，10%鈀/炭，甲醇i)叔丁基鋰/戊烷;硼酸三甲酯/THF/-78℃;ag.HCl
注W＝Br或CF3SO2O-;Rz是任意取代基試劑a)NaH，DMF，室溫b)(Ph3P)4Pd，甲苯，乙醇，Na2CO3或Et3N，90-120℃
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的吡啶衍生物及其N(xiāo)-氧化物和其無(wú)毒鹽，式Ⅰ為
式中R1是氫，(1-8C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，苯基或取代的(1-4C)烷基，后者含有1個(gè)或多個(gè)氟取代基或帶有(3-8C)環(huán)烷基、(1-4C)烷氧基或苯基取代基；R2是氫，(1-8C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)鏈烯氧羰基，氰基，硝基，苯基或苯基(1-4C)烷基；R3選自鹵素，(1-4C)烷氧基，氨基，多至六個(gè)碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，及R1所定義的任何基團(tuán)；R4選自氫，選擇性地帶有氨基、(1-4C)烷酰氨基、苯甲酰氨基、羥基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)鏈烯氧羰基，氰基，硝基，氨甲?；?1-4C)烷?；嘀疗邆€(gè)碳原子的N-烷基氨甲?；投?(N-烷基)氨甲酰基，鹵素，氨基，多至六個(gè)碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，3-(1-4C)烷基脲基和(1-4C)烷酰氨基；或者R4是式-A1·A2·B基團(tuán)，其中A1是碳酰氧基，A2是(1-6C)亞烷基和B是選自羥基，(1-4C)烷氧基，苯氧基，苯基(1-4C)烷氧基，吡啶基(1-4C)烷氧基，4-嗎啉基(1-4C)烷氧基，苯氨基，氨基，多至六個(gè)碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，(1-4C)烷酰氨基，(1-4C)烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺基氨基(-NH·SO2·NH2)，氨甲?；装被?-NH·CH2·CONH2)，(1-4C)烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基(-O·CO·NH2)，(1-4C)烷氨基甲酰氧基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氨甲?；?，多至七個(gè)碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲?；?1-4C)烷?；?，4-嗎啉基，1-咪唑基和琥珀酰亞氨基；或者B是式-A3·B1基團(tuán)，其中A3是氧，氧碳酰基或亞氨基和B1是含有1或2個(gè)氮原子并通過(guò)環(huán)碳原子與A3相連的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)；或者A3是氧碳?；虰1是4-嗎啉基或含有1或2個(gè)氮原子的五元或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可選擇地帶有(1-4C)烷基并通過(guò)環(huán)氮原子與A3相連；并且，在B1中，其余環(huán)原子是碳原子；或者R3和R4一起形成(3-6C)亞烷基，其中的一個(gè)亞甲基可選擇性地由羰基置換，或(3-6C)亞烯基；R5是氫；R6是氫或(1-4C)烷基；R7選自氫，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基和硝基；X是選擇性地帶有取代基的亞苯基，所述取代基選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、(1-4C)烷?；?、三氟甲基、氰基和硝基；或者X是直接連接于鄰近苯基和帶有R5和R6的碳原子之間的化學(xué)鍵；Z是1H-四唑-5-基，-CO·NH·(1H-四唑-5-基)，或式-CO·OR8或-CO·NH·SO2R9基團(tuán)，其中R8是氫或是生理學(xué)上可接受的醇或酚的無(wú)毒、生物可降解的殘基，R9是(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基或苯基；其中所有的上述苯基部分可以是未取代的，或帶有1或2個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、氰基和三氟甲基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，芐基，1-苯乙基或2-苯乙基;R2是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，烯丙基氧羰基，2-甲基-2-丙烯氧羰基，3-甲基-3-丁烯氧羰基，氰基，硝基，苯基，芐基，1-苯基乙基或2-苯基乙基;R3選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，芐基，1-苯乙基，2-苯乙基，氟，氯，溴，碘，甲氧基，乙氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基和二丙氨基;R4選自氫，甲基，乙基，氨甲基，2-氨基乙基，乙酰氨甲基，乙酰氨乙基，丙酰氨甲基，丙酰氨乙基，苯甲酰氨甲基，苯甲酰氨乙基，羥甲基，1-羥乙基，2-羥乙基，甲氧甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，烯丙氧基羰基，2-甲基-2-丙烯氧羰基，3-甲基-3-丁烯氧基羰基，氰基，硝基，氨甲?；?，甲?；?，乙酰基，丁?；琋-甲基氨甲?；琋-乙基氨甲?；琋，N-二甲基氨甲?；?，N，N-二乙基氨甲?；?，氯，溴，碘，氨基，甲氨基，乙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，3-甲基脲基，3-乙基脲基，3-丙基脲基，甲酰氨基，乙酰氨基和丙酰氨基;或R4是式-A1·A2·B基團(tuán)，其中A1是碳酰氧基，A2是亞甲基，亞乙基，亞丙基或亞丁基，上述任一基團(tuán)中的亞甲基上可帶有1或2個(gè)甲基取代基，和B是選自羥基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，苯氧基，芐氧基，苯乙氧基，2-吡啶甲氧基，3-吡啶甲氧基，4-吡啶甲氧基，3-吡啶乙氧基，4-嗎啉甲氧基，4-嗎啉乙氧基，苯氨基，氨基，甲氨基，乙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺酰氨基，甲酰氨基甲氨基，乙酰氧基，丙酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基，甲氨基甲酰氧基，乙氨基甲酰氧基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，氨甲?；?，N-甲基氨甲?；?，N-乙基氨甲?；?，N，N-二甲基氨甲?；?，N，N-二乙基氨甲?；柞；?，乙?；?，丙酰基，4-嗎啉基，1-咪唑基和丁二酰亞氨基;或B是式-A3·B1基團(tuán)，其中A3是氧基，碳酰氧基或亞氨基，和B1是吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基或哌嗪基，上述雜環(huán)基通過(guò)環(huán)碳原子與A3相連接;或A3是碳酰氧基，和B1是選擇性地帶有甲基或乙基、環(huán)氮原子與A3相連接的4-嗎啉基或吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基或哌嗪基;或R3和R4一起形成亞丙基，亞丁基，亞戊基，1-亞丙烯基，2-亞丙烯基，1-亞丁烯基，2-亞丁烯基，3-亞丁烯基，1-氧代亞丙基，3-氧代亞丙基，1-氧代亞丁基或4-氧代亞丁基;R6是氫，甲基或乙基;R7選自氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，氰基和硝基;X是選擇性地帶有取代基的亞苯基，所述取代基選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，碘，甲酰基，乙?；?，丙酰基，三氟甲基，氰基和硝基，或者X是直接連接鄰近苯基與帶有R5和R6的碳原子的之間的化學(xué)鍵;R8是氫或由(1-6C)烷醇、苯酚或丙三醇衍生的殘基;R8是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，戊基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或苯基;和上述的所有苯基部分可以是未取代的，也可以帶有1或2個(gè)取代基，所述取代基選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，氰基和三氟甲基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫，(1-8C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氰基，硝基，苯基或苯基(1-4C)烷基;R4選自氫，選擇性地帶有氨基、羥基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氰基，硝基，氨甲?；?，(1-4C)烷酰基，含多至7個(gè)碳原子的N-烷基氨甲酰基和二(N-烷基)氨甲?；?，鹵素，氨基，含多至6個(gè)碳原子的烷基氨基和二烷基氨基和(1-4C)烷酰氨基;或R3和R4一起形成(3-6C)亞烷基，其中的一個(gè)亞甲基可選擇性地被羰基置換，或(3-6C)亞烯基;和X是選擇性地帶有一個(gè)取代基的亞苯基，所述取代基選自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基和硝基，或者X是直接連接鄰位苯基和帶有R5和R6的碳原子之間的化學(xué)單鍵。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自氫，選擇性地帶有氨基、羥基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)鏈烯氧羰基，氰基，硝基，氨甲?；?，(1-4C)烷?；嘀疗邆€(gè)碳原子的N-烷基氨甲?；投?(N-烷基)氨甲?；?，鹵素，氨基，多至六個(gè)碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，和(1-4C)烷酰氨基;或者R4是式-A1·A2·B基團(tuán)，其中A1是碳酰氧基，A2是(1-6C)亞烷基和B是選自羥基，(1-4C)烷氧基，苯氧基，苯基(1-4C)烷氧基，吡啶基(1-4C)烷氧基，苯氨基，氨基，多至六個(gè)碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，(1-4C)烷酰氨基，(1-4C)烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺基氨基(-NH·SO2·NH2)，氨甲酰基甲氨基(-NH·CH2·CONH2)，(1-4C)烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基(-O·CO·NH2)，(1-4C)烷氨基甲酰氧基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氨甲酰基，多至七個(gè)碳原子的N-烷基氨甲?；投?(N-烷基)氨甲酰基，(1-4C)烷?；?，1-咪唑基和琥珀酰亞氨基;或者B是式-A3·B1基團(tuán)，其中A3是氧，碳酰氧基或亞氨基和B1是含有1或2個(gè)氮原子并通過(guò)環(huán)碳原子與A3相連的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán);或者A3是碳酰氧基和B1是含有1或2個(gè)氮原子的五元或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可選擇地帶有(1-4C)烷基并通過(guò)環(huán)氮原子與A3相連;并且，在B1中，其余環(huán)原子是碳原子;或者R3和R4一起形成(3-6C)亞烷基，其中的一個(gè)亞甲基可選擇性地由羰基置換，或(3-6C)亞烯基;X是選擇性地帶有取代基的亞苯基，所述取代基選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基和硝基，或者X是連接于鄰近苯基和帶有R5和R6的碳原子之間單鍵。
5.權(quán)利要求1、2和4中任一權(quán)項(xiàng)的式Ⅰ化合物，其中R4是(1-4C)烷氧羰基或(3-6C)鏈烯氧羰基，R6是氫，Z是羧基或1H-四唑-5-基，并且連接在X的鄰位。
6.式Ⅰa的化合物及其無(wú)毒鹽，式Ⅰa為
式中n是整數(shù)1，2或3;Rz是氫或選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基的取代基;Za是1H-四唑-5-基或羧基;和R1、R2及R7的定義與權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項(xiàng)所限定的意義相同。
7.式Ⅰb的化合物及其無(wú)毒鹽，式Ⅰb為
式中Rz是氫或選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基的取代基;Rx和Ry獨(dú)立選自氫，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵素，氰基和三氟甲基;Zb是1H-四唑-5-基或羧基;和R1，R3，R4及R7的定義與權(quán)利要求1-4中任一權(quán)項(xiàng)所限定的意義相同。
8.選自下述化合物及其無(wú)毒鹽的式Ⅰ化合物2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;2-乙基-5，6，7，8-四氫-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕喹啉;6，7-二氫-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶;2-乙基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;6-乙基-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;2，6-二乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;6，7-二氫-2-乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶;2，6-二甲基-3-苯基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶;2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸烯丙基酯;和2-乙基-4-〔(2-氟-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉。
9.前述任一權(quán)項(xiàng)中的鹽，所述鹽選自與能提供生理學(xué)上可接受陰離子的酸形成的鹽，以及酸性式Ⅰ化合物的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、鋁鹽和銨鹽，和與能提供生理學(xué)上可接受陽(yáng)離子的有機(jī)堿形成的鹽。
10.制備權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其無(wú)毒鹽的方法，該方法的特征在于(a)將式Ⅱ的羧酸衍生物轉(zhuǎn)變成羧基以制備式中Z是羧基的那些式Ⅰ化合物，式Ⅱ?yàn)?br> 式中Q是被保護(hù)的羧基，選自(1-6C)烷氧羰基，苯氧羰基，芐氧羰基和氨甲?；?(b)將式Ⅲ化合物去保護(hù)，以制備式中Z是四唑基的那些式Ⅰ化合物，式Ⅲ為
式中L是與四唑基部分的氮原子相連的適宜保護(hù)基;(c)用式Ⅴ化合物將式Ⅳ的吡啶酮烷基化，式Ⅳ為
式中R1和R3不是氫，式Ⅴ為
式中Hal代表適宜的離去基團(tuán);或(d)使式Ⅶ的吡啶衍生物與式Ⅷ的醇反應(yīng)，式Ⅶ為
式中Y1是適宜的離去基團(tuán)，式Ⅷ為
然后，當(dāng)要制備其中Z是1H-四唑-5-基的式Ⅰ化合物時(shí)，將其中Z是式-CO·OS8基團(tuán)的式Ⅰ化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的腈，接著將該腈與疊氮化物反應(yīng);當(dāng)要制備其中Z是式-CO·NH·SO2R9基團(tuán)或式-CO·OR8基團(tuán)(式中R8不是氫)的式Ⅰ化合物時(shí)，將式中Z是羧基的式Ⅰ羧酸(或羧酸的活性衍生物)與式NH2·SO2R9的磺酰胺反應(yīng)或與式HO·R8的羥基化合物或其鹽反應(yīng);當(dāng)要制備式Ⅰ化合物的無(wú)毒鹽時(shí)，可將式Ⅰ化合物與能提供生理學(xué)上可接受的離子的適宜酸或堿反應(yīng)，也可通過(guò)其它慣用的成鹽方法制得;和當(dāng)要制備式Ⅰ化合物的光學(xué)活性體時(shí)，采用光學(xué)活性原料按照上述(a)-(d)中的某一方法進(jìn)行制備，或者按下法拆分其中Z是酸性基團(tuán)的式Ⅰ合物外消旋混合物，即先將式Ⅰ外消旋混合物與具有光學(xué)活性的適宜有機(jī)堿反應(yīng)，然后按常規(guī)方法分離得到的非對(duì)映體鹽混合物，并用酸處理使欲制備的式Ⅰ化合物光學(xué)活性體游離出來(lái);在上述所有結(jié)構(gòu)式中，除另有說(shuō)明外，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，X和Z的定義同權(quán)利要求1至7。
11.一種藥用組合物，該組合物含有權(quán)利要求1至9中任一權(quán)項(xiàng)的式Ⅰ、式Ⅰa或Ⅰb化合物或其無(wú)毒鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
12.式Ⅲ的化合物，式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和X的定義與權(quán)利要求1至7中所限定的含意相同，且L是保護(hù)基。
13.式Ⅸ的腈，式Ⅸ為
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和X的定義與權(quán)利要求1至7中所限定的含意相同。
14.新的式Ⅳ吡啶酮，式中R1，R2，R3和R4的定義與權(quán)利要求1至7中所限定的含意相同。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的藥用新化合物及其無(wú)毒鹽，涉及含有它們的藥用組合物。本發(fā)明的新化合物對(duì)某些疾病如高血壓和充血性心衰具有治療價(jià)值。本發(fā)明還涉及所述新化合物的制備方法及這些化合物在醫(yī)學(xué)治療中的用途。
文檔編號(hào)C07D401/12GK1055925SQ9110251
公開(kāi)日1991年11月6日申請(qǐng)日期1991年4月19日優(yōu)先權(quán)日1990年4月19日
發(fā)明者戴維·A·羅伯特斯, 阿諾德·H·拉特克利夫, 羅伯特·布雷德伯里申請(qǐng)人:帝國(guó)化學(xué)工業(yè)公司

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技術(shù)研發(fā)人員：戴維.Ａ.羅伯特斯;阿諾德.Ｈ.拉特克利夫;羅伯特.布雷德伯里
技術(shù)所有人：帝國(guó)化學(xué)工業(yè)公司
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