專利名稱：6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光異構(gòu)體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備以下式表示的化合物的旋光異構(gòu)體的方法
詳述如下。由本發(fā)明方法制備的旋光異構(gòu)體具有增強(qiáng)收縮力的效能，主要用作強(qiáng)心劑以改善急性和慢性心力衰竭患者的賁門排出。該旋光異構(gòu)體還用作抗心律失常劑以防治心律失常。已發(fā)現(xiàn)其中之一旋光異構(gòu)體具有所要求的藥物性質(zhì)。
事實(shí)上，許多化學(xué)物質(zhì)是旋光的，即，它們互為右手或左手鏡像，其中多數(shù)在生物工程中起著重要作用，例如，碳水化合物，氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、酶和生物堿等。旋光體系的立體有擇性在生物活性化合物的研制中起著重要作用，例如參見《藥物的立體化學(xué)和生物活性》E.J.Ariens ed.(Blackwell，1983年)。
公知的制備6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的外消旋混合物的方法參見美國專利第4876257號，該方法如下所示
該方法包括氯甲代氧丙環(huán)(1)與取代的哌嗪(2)加成得到產(chǎn)物(3)，產(chǎn)物(3)接著與嘌呤衍生物縮合成最終的外消旋產(chǎn)物(4)，如下所述。
在具藥物性質(zhì)的化合物的合成中，有許多途徑可實(shí)現(xiàn)旋光性。用旋光拆分的方法可以對旋光異構(gòu)體進(jìn)行化學(xué)分離，但是這一方法的主要缺點(diǎn)是理論上只能得到外消旋起始化合物的至多一半的所需旋光異構(gòu)體。
另一方法是不對稱轉(zhuǎn)化該轉(zhuǎn)化既可以微生物(酶)又可以化學(xué)(用不對稱模板分子)的方法實(shí)現(xiàn)。還有一方案是，可在高度立體有擇合成過程中，利用手性建筑積木(手性合成單位)制備旋光化合物。
現(xiàn)有技術(shù)[見Sharpless等，J.Org.Chem.54，1295頁(1989年)]還指出在仔細(xì)控制的條件下，某些親核試劑如酚和由鹵化銅催化的有機(jī)金屬試劑與(2R)-(-)-縮水甘油基甲苯磺酸鹽或(2R)-(-)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸鹽和(2S)-(+)-縮水甘油基甲苯磺酸鹽或(2S)-(+)-縮水甘油基3-苯磺酸鹽反應(yīng)，得到高過量對映體的旋光純物質(zhì)的產(chǎn)物。Sharpless等還指出使用在二甲基甲酰胺(DMF)中的酚的鈉鹽可得到高旋光純的產(chǎn)物。
本發(fā)明涉及制備以下式表示的6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光異構(gòu)體的方法
R1表示氫、C1-4烷基、環(huán)烷基、芐基、C1-4鏈烯基、C1-4炔基、環(huán)氧丙基或環(huán)醚;
X表示S、O、NH或NR2，其中R2是C1-4烷基;
Y表示N或C＝;
Ar1、Ar2和Ar3可以分別是氫、C1-4烷基、苯基、取代的苯基，其中取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、鹵素(如氟、氯、溴和碘)或全鹵、萘基、吡啶基或噻吩基，而至少Ar1、Ar2或Ar3之一是芳族的;
Z表示氫、CN或CO2R3，其中R3是氫、C1-4烷基、羥基或鹵素(如氟、氯或溴);
Q表示氫、鹵素、氨基、C1-4烷基或羥基;但必須當(dāng)Y是C＝時，Ar3不存在。
該方法包括下列步驟
a)在溶劑中，使下式表示的旋光縮水甘油基衍生物
與下式表示的哌嗪衍生物鹽反應(yīng)
產(chǎn)生下式表示的旋光環(huán)氧哌嗪衍生物
式中Ar是4-甲基苯基或3-硝基苯基，M是Na、K或Li;
b)旋光環(huán)氧哌嗪衍生物與下式表示的嘌呤衍生物的鈉鹽反應(yīng)
由這一方法制備的旋光異構(gòu)體可用作心血管劑，特別用作強(qiáng)心劑，該異構(gòu)體還可用作抗心律失常劑。
廣義上說，本發(fā)明涉及制備6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光異構(gòu)體的方法。這些旋光異構(gòu)體顯示出增強(qiáng)收縮力的效能。
制備這些旋光異構(gòu)體之一的方法以路線1示意如下。
在這一方法中，旋光縮水甘油基衍生物((2R)-(-)-6a＝縮水甘油基甲苯磺酸鹽;或(2R)-(-)-6b＝縮水甘油基3-硝基苯磺酸鹽)與哌嗪衍生物的鹽(2-M鹽)在溶劑中反應(yīng)，得到旋光環(huán)氧哌嗪衍生物((2S)-(-)-5)。該哌嗪衍生物鹽可以是Na鹽或K鹽，可用的溶劑包括四氫呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)。然后，旋光環(huán)氧哌嗪衍生物((2S)-(-)-5)與嘌呤衍生物的鈉鹽(7)反應(yīng)，產(chǎn)生旋光6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物((2S)-(+)-4)。
最終產(chǎn)物的比例一般約為83∶17的(2S)∶(2R)對映體混合物，采用裝有分離新戊酸酯衍生物的手性柱的高壓液相色譜法(HPLC)測定該比例。
由于并不在手性位置發(fā)生(2S)-(-)-5對嘌呤衍生物的鈉鹽(7)的加成，因而(2S)-(+)-4∶(2R)-(-)-4的比例是(2R)-(-)-6a或(2R)-(-)-6b與2-M鹽縮合配向性程度的直接結(jié)果。所以在最終產(chǎn)物((2S)-(+)-4)形成之前，還伴有低過量對映體的旋光中間體((2S)-(-)-5)。
在另一方法中，(2S)-(+)-4的起始原料(手性合成單位)可以是(2S)-(+)-6a＝縮水甘油基甲苯磺酸鹽或(2S)-(+)-6b＝縮水甘油基3-硝基苯磺酸鹽。當(dāng)這些手性合成單位用作起始原料時，2-M的鋰鹽用來生產(chǎn)中間體旋光環(huán)氧哌嗪衍生物，并最后生成最終的旋光產(chǎn)物。
此外，采用上述第一方法的(2S)-(+)-6a或另一方法的(2R)-(-)-6a可制備最終的相對對映體的產(chǎn)品(2R)-(-)-4。
手性合成單位((2R)-(-)-6a、(2R)-(-)-6b、(2S)-(+)-6a和(2S)-(+)-6b)是市售商品(由Aldrich Chemical Company生產(chǎn))，它們的合成方法參見Sharpless等的J.Org.Chem.51，3710頁(1986年)和J.Org.Chem.54，1295頁(1989年)。
當(dāng)采用不同的起始原料和溶劑的結(jié)合時，應(yīng)注意到這一方法的最終產(chǎn)物的成品中的某些特異性，在最終產(chǎn)品中產(chǎn)生的這些特異性列于表1、2，以及

圖1，并詳述如下。
為比較最終產(chǎn)品的差別之處，用于2-M鹽的哌嗪衍生物一直是4-[雙(4-氟苯基)甲基]哌嗪，而嘌呤衍生物(7)一直是6-巰基嘌呤。用這一方法，手性合成單位是可以改變的，2-M鹽可在Na、K和Li鹽之間改變，溶劑可在THF和DMF之間改變，還一直用同樣的化合物即(2S)-(+)-或(2R)-(-)-6[1-(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-4-基)-2-羥基-3-丙酰硫基]嘌呤測定最終產(chǎn)物。
當(dāng)在DMF中使用(2R)-(+)-6a起始原料和鉀鹽2-M(M＝K)時，會發(fā)生意想不到的并令人注目的差異;得到的所需產(chǎn)物((2S)-(+)-4)的旋光純度高得多。用上述分析方法測得(2S)對映體的量為97.2%(參見下文表1的批量D)。
當(dāng)采用鈉鹽2-M(M＝Na)或鉀鹽2-M(M＝K)時，縮水甘油基化合物(2R)-(-)-6在C-1位起化學(xué)反應(yīng)(見圖1)，如下文所述。相比之下，鋰鹽2-Li在C-3位起化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致旋光體系的相對對映體(參見圖1;表1和2)。因此，為獲得(2S)-(+)-4產(chǎn)物，當(dāng)采用鋰鹽2-Li的四氫呋喃(THF)溶液時，需要相對對映體(2S)-(+)-6a;形成(2S)-(+)-4為93.3%(表1，批量E)。在鋰鹽2-Li情況下，與M＝Na的結(jié)果(表1，批量A)相比，抗衡離子(Li對Na)或溶劑(THF對DMF)或兩者可提供高旋光收率。
當(dāng)(2R)-(-)-6b(即縮水甘油基3-硝基苯磺酸鹽、含較好離去基團(tuán)的合成單位)與鈉鹽2-M(M＝Na)在DMF中反應(yīng)時，最終產(chǎn)物((2S)-(+)-4)含94.1%(2S)對映體(表1，批量G)。利用鉀鹽2-M(M＝K)和(2R)-(-)-6b在DMF中反應(yīng)，接著與嘌呤衍生物(7)反應(yīng)，提供的(2S)-(+)-4具有更高的旋光純度，含98.8%(2S)-(+)對映體(批量K)。應(yīng)注意到使用(2R)-(-)-6b、含較好離去基團(tuán)的化合物，從鈉抗衡離子改變至鉀抗衡離子的旋光收率改進(jìn)極少引入注目(參見表1，比較批量A和批量D;批量G和批量H)。
通過(2R)-(-)-6b和鈉鹽2-M(M＝Na)或和鉀鹽2-M(M＝K)在THF中反應(yīng)，可獲得最佳旋光收率。由這一反應(yīng)順序得到的(2S)-(+)-4分別含99.8%和98.8%(2S)對映體(表1，批量I和K)。因此，利用超級手性合成單位(2R)-(-)-6b的THF(而不是DMF)溶液與2-M(或是鉀抗衡離子或是鈉抗衡離子)反應(yīng)，能產(chǎn)生極好結(jié)果。
表1(2S)-(+)-4的手性合成起始原料 溶劑(第一步驟) (2S)-4 批量(2R)-(-)-6a，2-Na DMF 83.0% A(2R)-(-)-6a，2-K DMF 97.2% D(2R)-(-)-6b，2-Na DMF 94.1% G(2R)-(-)-6b，2-K DMF 97.6% H(2R)-(-)-6b，2-Na THF 99.8% I(2R)-(-)-6b，2-K THF 98.8% K(2S)-(+)-6a，2-Li THF 93.3% E圖1
表2(2R)-(-)-5的手性合成起始原料 M(2S)-4 (2S)-4 反應(yīng)機(jī)理(2S)-(+)-6a Na 17.0% 83.0% C-1起化學(xué)反應(yīng)(2R)-(-)-6b Li 8.0% 92.0% C-3起化學(xué)反應(yīng)總之，首先本發(fā)明論證了用縮水甘油衍生物的手性合成比現(xiàn)有文獻(xiàn)介紹的復(fù)雜得多，尤其在本文列舉的實(shí)施例中，對于有足夠旋光純度可作生物應(yīng)用的產(chǎn)物的生成來說，用THF而不用DMF是至關(guān)重要的。其次，抗衡離子的性質(zhì)在發(fā)生縮水甘油衍生物的親核反應(yīng)和該過程的旋光收率方面起著驚人的作用。最后，盡管現(xiàn)有技術(shù)建議與縮水甘油衍生物的反應(yīng)限于氧或碳親核試劑，以達(dá)到良好的旋光收率，但本發(fā)明論證了可用氮親核試劑得到極高產(chǎn)率的生物應(yīng)用的旋光純化合物。
可按常規(guī)藥物配方技術(shù)制備含本發(fā)明方法制備的化合物作為活性成分與藥用載體均勻混合的藥物組合物。該載體根據(jù)給藥(如靜脈、口服或非腸道給藥)所要求的制劑形式可采取各種形式。所述組合物還可藉氣霧劑給藥。就制備口服劑型組合物而言，可采用任何常用的藥用介質(zhì)，例如在口服液體制劑(如混懸液、酏劑和溶液)中，可采用如水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等;或在口服固體制劑(如粉末、膠囊和片劑)中，可采用如淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、分裂劑等載體。由于片劑和膠囊易于給藥，它們代表最便利的口服單位劑型，在此情況下，顯然采用固體藥用載體。必要時，片劑可按標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包糖衣或包腸衣。就非腸道給藥而言，載體通常包括無菌水，其它成分(如可包括輔助溶解性或防腐用途);還可制備懸浮注射液，在此情況下，可采用適宜的液體載體、懸浮劑等。藥物組合物一般含劑型單位(如片劑、膠囊、粉末、注射液、一茶匙等)的活性成分約為0.01至50mg/kg，最好為0.1至10mg/kg左右。
下述實(shí)施例更具體地敘述本發(fā)明，用以說明而非限制本發(fā)明。在這些實(shí)施例中得到的化合物，某些作為水合物形式，可在化合物的熔點(diǎn)以下的溫度下干燥，從水合物中除去水分。
實(shí)施例1(2S)-(+)-6-[1-(1-(雙-4-氟苯基)甲基)哌嗪-4-基)-2-羥基-3-丙酰硫基]嘌呤的合成在氮?dú)饬飨?，向裝有磁性攪拌棒、氮?dú)馊肟凇囟扔?jì)和進(jìn)料漏斗的500ml三頸燒瓶中加入50%氫化鈉(1.63g，0.034摩爾)。用己烷兩次(每次20ml)洗滌除油，然后向燒瓶中加入DMF(150ml)，該懸浮液攪拌冷卻至5℃，然后一次加入6-巰基嘌呤水合物(5.79g，0.034摩爾)，接著放出氫，該巰醇鹽陰離子溶液在5℃下攪拌20分鐘，然后升溫至室溫，再將(2S)-(-)-(1，2-環(huán)氧丙基)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]哌嗪(7.9g，0.023摩爾)的DMF(150ml)溶液在1小時內(nèi)攪拌下加入其中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時，然后加入乙酸(2.04g，0.034摩爾)驟冷，通過硅藻土濾除不溶性沉淀。濾液在60℃蒸發(fā)(1mm)除去DMF，殘留物用10%甲醇/二氯甲烷(300ml)吸收，經(jīng)硅藻土濾除形成的不溶性物質(zhì)，而溶劑從濾液蒸除。該殘留物用二氯甲烷(300ml)吸收，再通過硅藻土濾除不溶性物質(zhì)，濾液蒸發(fā)得黃色泡沫狀物，經(jīng)300g硅膠60(230-400目)色譜提純，用5%甲醇/二氯甲烷洗脫，60℃干燥(1mm)后除去溶劑，得6.4g(55%)白色泡沫狀標(biāo)題化合物mp117-122℃;IR(KBr)1602，1568，1506cm-1;UV λ max(乙醇)331nm(ε870)，291nm(ε14800);MS(化學(xué)離子化)497(MH+);[α]22D+8.7°(1%乙醇);chiral HPLC，99.8%(2S)異構(gòu)體;1H NMR(DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.42(s，1H)，7.42(m，4H)，7.11(m，4H)，4.35(s，1H)，3.91(m，1H)，3.66(m，1H)，3.30(m，1H)，2.1-2.7(m，10H)。
元素分析 C25H26F2N6OS· 1/2 H2O理論值C，59.39;H，5.38;N，16.62.
實(shí)測值C，59.73;H，5.30;N，16.47.
實(shí)施例2(2R)-(-)-6-[1-(1-雙-4-氟苯基)甲基)哌嗪-4-基)-2-羥基-3-丙酰硫基]嘌呤的合成在氮?dú)饬飨拢蜓b有磁性攪拌棒、氮?dú)馊肟凇囟扔?jì)和進(jìn)料漏斗的500ml三頸燒瓶中加入50%氫化鈉(2.26g，0.047摩爾)。用己烷兩次(每次20ml)洗滌除油，然后一次加入6-巰基嘌呤水合物(8.0g，0.047摩爾)，接著放出氫，該巰醇鹽陰離子溶液在5℃下攪拌20分鐘，升溫至室溫，再將(2R)-(+)-(1，2-環(huán)氧丙基)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]哌嗪(10.8g，0.031摩爾)的DMF(200ml)溶液在1小時內(nèi)攪拌下加入其中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時，然后加入乙酸(2.82g，0.047摩爾)驟冷，通過硅藻土濾去不溶性沉淀。濾液在60℃蒸發(fā)(1mm)除去DMF，殘留物用10%甲醇/二氯甲烷(400ml)吸收，再通過硅藻土濾除沉淀物，蒸發(fā)溶劑，殘留物用二氯甲烷(400ml)吸收，不溶性物質(zhì)通過硅藻土濾除，濾液蒸發(fā)至呈黃色泡沫狀。該殘留物通過400g硅膠60(230-400目)色譜提純，用5%甲醇/二氯甲烷洗脫，在60℃干燥(1mm)后除去溶劑，得11.2g(72%)白色泡沫狀標(biāo)題化合物mp117-125℃;IR(KBr)1602，1568，1506cm-1;UV λ max(乙醇)331nm(ε759)，291nm(ε16700);MS(化學(xué)離子化)497(MH+);[α]22D-9.0°(1%乙醇);1H NMR(DMSO-D6)δ8.65(s，1H)，8.45(s，1H)，7.45(m，4H)，7.12(m，4H)，4.35(s，1H)，3.94(m，1H)，3.69(m，1H)，3.30(m，1H)，2.1-2.7(m，10H).
元素分析 C25H26F2N6OS· 1/2 H2O理論值C，59.39;H，5.38;N，16.62.
實(shí)測值C，59.58;H，5.20;N，16.93.
實(shí)施例3(2R)-(+)-(1，2-環(huán)氧丙基)-4[雙(4-氟苯基)甲基]哌嗪的合成在氮?dú)饬飨拢蜓b有磁性攪拌棒、氮?dú)馊肟?、溫度?jì)和進(jìn)料漏斗的11三頸燒瓶中加入50%氫化鈉(2.64g，0.055摩爾)，用己烷兩次(每次25ml)洗滌除油，然后加入THF(250ml)和4，4′-二氟二苯甲基哌嗪(14.42g，0.05摩爾)，在20-25℃、攪拌下，將預(yù)先重結(jié)晶的(2S)-(+)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸鹽(12.96g，0.05摩爾)加入所得混合物中，該反應(yīng)混合物于室溫攪拌24小時，加入另一份4，4′-二氟二苯甲基哌嗪(1.0g，0.035摩爾)。
該混合物再攪拌24小時，經(jīng)硅藻土濾除不溶性物質(zhì)，溶劑蒸發(fā)后，粗品殘留物用1kg硅膠60(230-400目)色譜純化，用10%丙酮/二氯甲烷洗脫。在60℃除去溶劑(1mm)后，得到黃色油狀純化產(chǎn)物13.4g(產(chǎn)率78%)IR(neat)2812，1603，1506cm-1;UV λ max(乙醇)274nm(ε1129)，267nm(ε1430)，222nm(ε9355);MS(化學(xué)離子化)345(MH+);[α]22D+12.3°(1%乙醇);手性HPLC，99.9%(2R)-異構(gòu)體;1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，4H)，6.95(m，4H)，4.23(s，1H)，3.07(m，1H)，2.2-2.75(m，12H).
元素分析 C20H22F2N2O理論值C，69.75;H，6.44;N，8.13.
實(shí)測值C，69.52;H，6.64;N，8.04.
實(shí)施例4(2S)-(-)-(1，2-環(huán)氧丙基)-4[雙(4-氟苯基)甲基]哌嗪的合成在氮?dú)饬飨?，向裝有磁性攪拌棒、氮?dú)馊肟?、溫度?jì)和進(jìn)料漏斗的11三頸燒瓶中加入50%氫化鈉(1.78g，0.037摩爾)，用己烷兩次(每次25ml)洗滌除油，然后加入THF(150ml)和4，4′-二氟二苯甲基哌嗪(9.75g，0.034摩爾)，在20-25℃、攪拌下，于2小時內(nèi)，將預(yù)先重結(jié)晶的(2R)-(-)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸鹽(8.75g，0.034摩爾)的THF(200ml)溶液加到所得混合物中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時，通過硅藻土濾除沉淀物，溶劑蒸發(fā)后，粗品殘留物經(jīng)300g硅膠60(230-400目)色譜提純，用10%丙酮/二氯甲烷洗脫。在60℃除去溶劑(1mm)后，得到0.8g黃色油狀純化產(chǎn)物，產(chǎn)率68%[α]22D-11.9°(1%乙醇);手性HPLC，99.75%(2S)-異構(gòu)體;1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，4H)，6.95(m，4H)，4.23(s，1H)，3.07(m，1H)，2.2-2.75(m，12H).
權(quán)利要求
1.制備下式所示化合物的旋光異構(gòu)體的方法
Ri表示氫、C1-4烷基、環(huán)烷基、芐基、C1-4鏈烯基、C1-4炔基、環(huán)氧丙基或環(huán)醚；X表示S、O、NH或NR2，其中R2是C1-4烷基；Y表示N或C=；Ar1、Ar2和Ar3可以分別是氫、C1-4烷基、苯基、取代的苯基，其中取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、鹵素(如氟、氯、溴和碘)或全鹵、萘基、吡啶基或噻吩基，而至少Ar1、Ar2或Ar3之一是芳族的；Z表示氫、CN或CO2R3，其中R3是氫、C1-4烷基、羥基或鹵素(如氟、氯或溴)；Q表示氫、鹵素、氨基、C1-4烷基或羥基；但必須當(dāng)Y是C=時，Ar3不存在。該方法包括下列步驟a)在溶劑中，使下式表示的旋光縮水甘油基衍生物
與下式表示的哌嗪衍生物鹽反應(yīng)
產(chǎn)生下式表示的旋光環(huán)氧哌嗪衍生物
式中Ar是4-甲基苯基或3-硝基苯基，M是Na、K或Li；Y、Ar1、Ar2和Ar3的定義同上；b)旋光環(huán)氧哌嗪衍生物與下式表示的嘌呤衍生物的鈉鹽反應(yīng)
2.按權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑是四氫呋喃或二甲基甲酰胺。
3.按權(quán)利要求1的方法，其中R是
M是Na或K，所述縮水甘油基衍生物是(2R)-(-)-對映體。
4.按權(quán)利要求3的方法，其中Ar是3-硝基苯基，所述溶劑是四氫呋喃。
5.按權(quán)利要求1的方法，其中所述R是
)M是Li，所述縮水甘油基衍生物是(2S)-(+)-對映體。
6.按權(quán)利要求5的方法，其中所述溶劑是四氫呋喃。
7.化合物(2S)-(+)-6-[1-(1-雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-4-基)-2-羥基-3-丙酰硫基]嘌呤。
8.化合物(2R)-(-)-6-[1-(1-雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-4-基)-2-羥基-3-丙酰硫基]嘌呤。
9.化合物(2R)-(+)-(1，2-環(huán)氧丙基)-4-[雙(4-氟苯基)-甲基]哌嗪。
10.化合物(2S)-(-)-(1，2-環(huán)氧丙基)-4-[雙(4-氟苯基)-甲基]哌嗪。
全文摘要
本文介紹了合成6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光異構(gòu)體的方法。由本方法制備的旋光異構(gòu)體可用作強(qiáng)心劑和抗心律失常劑。
文檔編號C07D473/38GK1055930SQ9110289
公開日1991年11月6日 申請日期1991年4月23日 優(yōu)先權(quán)日1990年4月23日
發(fā)明者唐納德·L·巴頓, 佐爾坦·G·豪約什, 杰弗里·B·普雷斯, 麗貝卡·A·索耶斯 申請人:鄰位藥品公司