專利名稱：嘧啶衍生物及其藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以下面的通式[Ⅰ]表示的嘧啶衍生物及其具有藥理作用的鹽，[化學(xué)式18]
式中，A、B表示A為[化學(xué)式19]
的時(shí)候，B表示甲基，三氟甲基，或者叔丁基，B為[化學(xué)式20]
的時(shí)候，A表示甲基，三氟甲基，或者叔丁基。其中R1，R2，可以相同或者不同，并表示氫，羥基，烷氧基，三氟甲基或者鹵素。
R3表示下面的(1)化學(xué)式21、(2)化學(xué)式22，或者(3)化學(xué)式23。(1)
其中Y表示O或者NH。(2)
其中R4，R5表示下面的(1)或者(2)(1)R4，R5，可以相同或者不同，并表示氫或者烷基。
(2)表示R4與R5結(jié)合并以芳基取代的哌嗪基或者以芳烷基取代的哌嗪基。(3)
其中Y表示O或者NH。m表示2或者3。R6、R7可以相同或者不同，并表示氫或烷基，或者表示與鄰接的氮一起構(gòu)成的5～6元的環(huán)狀氨基。所說的環(huán)狀氨基，除該氨基本身的氮以外可以進(jìn)一步含有氮，氧或者硫，也可以進(jìn)一步以取代或無取代的芳基，取代或無取代的芳烷基，或者取代或無取代的芳?；〈?br> 本發(fā)明的化合物，如后面所述，由于具有改善學(xué)習(xí)記憶障礙之作用，而且毒性低，可用作癡呆治療藥物。
隨著人口的高齡化，老年醫(yī)療中癡呆已占很大的比例，但至今尚未確立其治療方法。雖然試用腦代謝賦活劑，腦血流改善劑，鎮(zhèn)靜劑，副交感神經(jīng)興奮劑等藥物療法，但其效果不穩(wěn)定，不滿意。因而需要更好的治療方法。
老年性癡呆癥之一如阿爾察默型癡呆癥中，各種神經(jīng)系統(tǒng)受到障礙。據(jù)報(bào)道尤其是學(xué)習(xí)記憶方面起重要作用的神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿的障礙最為明顯。因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿賦活藥，已成為開發(fā)治療學(xué)習(xí)記憶障礙藥品的大方向之一。作為神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿的賦活藥，至今為止開發(fā)了前驅(qū)物質(zhì)(膽堿、磷脂酰膽堿)，膽堿酯酶拮抗劑或者
毒堿興奮劑等，但哪一種也不令人滿意。
另一方面，至今報(bào)導(dǎo)了各種嘧啶衍生物(例如，CA9345871w，97158036d，9834562y，100209733u，101110856v，102162193s，10447176t，107236641p，10992924z等)。在CA100209733u中，記載著類似于本發(fā)明化合物的化合物的腐草霉素(phleomycin)增強(qiáng)(amplify)作用。另外，在CA10447176t中，記載著類似于本發(fā)明化合物的化合物的植物生長調(diào)節(jié)作用。
但是，至今尚沒有文獻(xiàn)記載本發(fā)明化合物以及類似于該化合物的嘧啶衍生物具有改善學(xué)習(xí)記憶障礙作用之事宜。
本發(fā)明者們，為了取得比以往的學(xué)習(xí)記憶障礙改善劑在有效性，安全性，持續(xù)性方面更優(yōu)異的化合物進(jìn)行了研究。
因此，本發(fā)明的目的在于，獲得中樞選擇性優(yōu)異，副作用少的具有學(xué)習(xí)記憶障礙改善作用的新的化合物，并提供有效的癡呆癥的治療劑。
本發(fā)明的要點(diǎn)在于，通式[Ⅰ]表示的化合物物質(zhì)是文獻(xiàn)中未記載的新化合物，同時(shí)還是一種如后面所述的具有很好的藥理作用，而且毒性低的物質(zhì)。但關(guān)于以下的(Ⅰ)～(Ⅹ)的化合物，如前所述，是文獻(xiàn)中記載的已知化合物。
然而，對于這些化合物而言，其優(yōu)異的學(xué)習(xí)記憶障礙改善作用則是本發(fā)明者初次發(fā)現(xiàn)的，并作為學(xué)習(xí)記憶障礙改善劑，被包含在本發(fā)明之范圍內(nèi)。
(Ⅰ)是A為苯基，B為甲基，R3為[化學(xué)式24]
的化合物。
(Ⅱ)是A為苯基，B為甲基，R3為[化學(xué)式25]
的化合物。
(Ⅲ)是A為甲基，B為苯基，R3為[化學(xué)式26]
的化合物。
(Ⅳ)是A為甲基，B為苯基，R3為[化學(xué)式27]
的化合物。
(Ⅴ)是A為甲基，B為苯基，R3為[化學(xué)式28]
的化合物。
(Ⅵ)是A為甲基，B為苯基，R3為-NH2的化合物。
(Ⅶ)是A為甲基，B為4-氯代苯基，R3為-NH2的化合物。
(Ⅷ)是A為甲基，B為4-甲氧基苯基，R3為-NH2的化合物。
(Ⅸ)是A為苯基，B為甲基，R3為-NH2的化合物。
(Ⅹ)是A為4-氯代苯基、B為甲基、R3為-NH2的化合物。
在通式[Ⅰ]中，以R1，R2所表示的烷氧基是直鏈或者支鏈狀的碳原子數(shù)1-4的烷氧基為好，例如，可以為甲氧基、乙氧基、正-丙氧基，異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基，仲-丁氧基等。作為鹵素，可以氯、氟、溴、碘。
作為以R4、R5表示的烷基是，直鏈或者支鏈狀的碳原子數(shù)1～4的烷基為好，例如，可以是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基等。
作為以-NR4R5表示的哌嗪基的取代基的芳基是，碳原子數(shù)6-12的芳基為好，例如，可以是無取代或者烷氧基取代的苯基、α-萘基、β-萘基、聯(lián)苯基等。
作為芳烷基是碳原子數(shù)7-14的為好，例如，可以是無取代或者鹵素取代的芐基，苯乙基，3-苯丙基、萘甲基、二苯甲基等。
作為以R6、R7表示的烷基，可以是上述的烷基。
作為以-NR6R7表示的5～6元的環(huán)氨基，例如，可以是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基、硫代嗎啉基等。作為所說的環(huán)氨基的取代基的芳基、芳烷基可以是上述的基團(tuán)。
作為芳?；?，可以是無取代或者鹵素或烷氧基取代的芐酰基。
作為本發(fā)明涉及到的化合物，可以舉例表示在后面記載的制法涉及到的實(shí)施例化合物加上以下的化合物。
4-[2-[4-雙(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶4-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-苯基-6-三氟甲基嘧啶4-[2-[4-[雙(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-苯基-6-三氟甲基嘧啶4-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-(4-氟代苯基)-6-三氟甲基嘧啶4-[2-[4-[雙(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-氟代苯基)-6-三氟甲基嘧啶4-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基]乙氧基]-2-(4-三氟甲基苯基)-6-三氟甲基嘧啶4-[2-[4-[雙(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-三氟甲基苯基)-6-三氟甲基嘧啶4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-苯基-6-三氟甲基嘧啶4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基)-6-叔丁基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氨基)-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氨基)-2-(4-三氟甲基苯基)-6-甲基嘧啶例如，可通過以下的方法制造本發(fā)明的化合物。
A法 R3為-NR4R5，-NH-(CH2)mNR6R7或者[化學(xué)式29]
的情況下，[化學(xué)式30]
(A、B同前面的記載相同，X表示鹵素。HNR11R12為HNR4R5，H2N(CH2)mNR6R7或者[化學(xué)式31]
R4～R7，m同前面的記載相同)。
B法 R3為-O-(CH2)mNR6R7或者
(A、B、X、R6、R7同前面的記載相同)
A法將鹵基嘧啶(Ⅲ)和胺(Ⅳ)，在堿存在的情況下，在惰性反應(yīng)溶劑中30～120℃，較好的是在60～80℃進(jìn)行反應(yīng)，可以制造[Ⅰa]。
作為反應(yīng)溶劑，可以使用乙腈、二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等的非質(zhì)子性極性溶劑，甲醇、乙醇、異丙醇等的醇類，四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二惡烷等的醚類，甲基溶纖素，乙二醇二甲基醚等的甘醇二甲醚類(glyme類)，二氯甲烷、氯仿等的鹵代烴類，苯、甲苯、二甲苯等的烴類或者它們的混合溶劑。
作為堿，可以使用堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鉀、碳酸鈉等)，堿金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等)、堿金屬氫氧化物(例如、氫氧化鉀，氫氧化鈉等)的無機(jī)堿或者過量的胺(HNR11R12)。
根據(jù)原料或使用的堿，溶劑的種類其反應(yīng)時(shí)間不同，一般4-24小時(shí)為宜。
胺(Ⅳ)的使用量為，通常1摩爾[Ⅲ]，使用1～1.2摩爾胺為好。
B法鹵基嘧啶[Ⅲ]和羥基烷基胺[Ⅴ]或者奎寧醇[Ⅴ′]，在催化劑存在下，在惰性反應(yīng)溶劑中0-80℃，比較好的是10-30℃進(jìn)行反應(yīng)，可以制造[Ⅰb]或者[Ⅰc]。
作為反應(yīng)溶劑，可以使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氫呋喃，二甲氧基乙烷，二乙基醚，二惡烷、二乙二醇二甲基醚等的醚類或者它們的混合溶劑。可以使用氫化鈉、氨基鈉、叔丁醇金屬鉀、丁基鋰等作為催化劑。
反應(yīng)時(shí)間根據(jù)原料或使用的溶劑，催化劑的種類的不同而變化，通常2-24小時(shí)為宜。
羥基烷基胺[Ⅴ]或者奎寧醇[Ⅴ′]的使用量為，通常1摩爾對[Ⅲ]而言，使用1～1.2摩爾[Ⅴ]或[Ⅴ′]為好。
C法將羥基嘧啶[Ⅵ]和鹵基烷基胺[Ⅶ]或者鹵基奎寧環(huán)[Ⅶ′]，在堿存在下，在與A法同樣的反應(yīng)溶劑中，0-80℃進(jìn)行反應(yīng)，可以制造[Ⅰ]。
作為堿，可以使用氫化鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀等。
反應(yīng)時(shí)間，根據(jù)原料或使用的堿，溶劑種類不同而變化，通常2-10小時(shí)為宜。
鹵基烷基胺[Ⅶ]或者鹵基奎寧環(huán)[Ⅶ′]的使用量，通常1摩爾[Ⅵ]，使用1～1.2摩爾[Ⅶ]或[Ⅶ′]為好。
起始原料的[Ⅲ]以及[Ⅵ]，作為參考例詳細(xì)敘述，但可通過下面的方法制造。
(A、B、X與前面的記載相同。R表示低級烷基。)在堿(碳酸鉀、碳酸鈉等的無機(jī)堿，三乙胺等的有機(jī)堿)存在下，在惰性反應(yīng)溶劑中(如，甲醇，乙醇等醇類，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性溶劑等)于140℃的溫度下，脒[Ⅷ]與?；宜嵋阴Ⅸ]進(jìn)行反應(yīng)5～24小時(shí)，可制備化合物[Ⅵ]。一步將其與氧氯化磷進(jìn)行10分至60分鐘的加熱回流可制備化合物[Ⅲ]。
在本發(fā)明化合物中也存在具有不對稱碳原子的化合物，但各個(gè)光學(xué)異構(gòu)體及其外消旋混合物的任何一種也都包括在本發(fā)明中。光學(xué)異構(gòu)體，可從如上所述的方法得到的外消旋混合物中，利用其堿性，并使用光學(xué)活性的酸(酒石酸，聯(lián)苯酰酒石酸，苦杏仁酸，10-樟腦磺酸等)，通過其本身的公知方法進(jìn)行光學(xué)分割而得到，或者將預(yù)先調(diào)制的光學(xué)活性化合物[Ⅳ]，[Ⅴ′]或[Ⅶ′]作為原料使用也可以得到。
如此所制造的目的化合物[Ⅰ]可以通過其本身公知的手段，以游離堿的形式，或者酸附加鹽的形式，例如，通過濃縮，液性變換，轉(zhuǎn)溶、溶劑萃取，結(jié)晶化，分餾，色譜法等來進(jìn)行離析精制。
作為酸附加鹽，可以是鹽酸，氫溴酸，硫酸、硝酸、磷酸等的無機(jī)酸鹽、乙酸、乙二酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、P-甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等的有機(jī)酸的鹽。
將本發(fā)明的化合物作為藥品投服時(shí)，本發(fā)明化合物直接，或者用醫(yī)藥上允許的無毒性惰性載體，例如含有0.1～99.5%，比較好的是0.5～90%之藥物組合物之形式投服給人或動(dòng)物。
作為載體，可以用固形、半固形，或者液狀稀釋劑，填充劑，以及其他處方用的助劑。藥物組合物，以服用單位服用為最好。本發(fā)明藥物組合物，可以經(jīng)口服，組織內(nèi)服，局部使用(經(jīng)皮投服等)或者經(jīng)直腸給藥。當(dāng)然，可以適當(dāng)?shù)膭┬徒o藥。
作為學(xué)習(xí)記憶障礙改善劑的用量，應(yīng)在考慮年齡，體重等的患者狀態(tài)，給藥方式，疾病性質(zhì)與程度等基礎(chǔ)上進(jìn)行調(diào)整是最好的，通常，本發(fā)明在成人的的有效量，一般為每1日，0.1mg～1g/人的范圍，最好的是1～300mg/人的范圍。根據(jù)情況，低于該量也夠，或者，相反需要過量給藥的情況也可以。而且1日分2-4次給藥為最好。
口服是可以通過固形或液狀的用量單位，例如，粉末劑，散劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、粒劑、懸浮劑、液劑、糖漿劑、點(diǎn)滴劑、舌下錠等其它劑型來進(jìn)行。
粉末劑是將活性物質(zhì)作成適當(dāng)?shù)募?xì)度來制造。散劑是通過將活性物質(zhì)作成適當(dāng)?shù)募?xì)度，然后與同樣細(xì)度的藥用載體，例如，淀粉，甘露糖醇類的可食性碳水化合物及其它相混合而制造。根據(jù)需要混入風(fēng)味劑，保存劑，分散劑，著色劑，香料及其它也可以。
膠囊劑是，首先將如上述作成粉末狀的粉末劑或散劑或者錠劑之過程中敘述那樣顆?；奈镔|(zhì)，填充至例如，明膠膠囊那樣的膠囊外皮中的方法制造。潤滑劑或流動(dòng)化劑，例如將膠體狀的硅、滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，固形的聚乙二醇那樣的物質(zhì)混合于粉末狀態(tài)的物質(zhì)中，即后可進(jìn)行填充操作。如果填加崩解劑或可溶化劑，例如，填加羧甲基纖維素，羧基纖維素鈣，低取代度羥基丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基硬脂酸鈉，羧甲基淀粉鈉，碳酸鈣，碳酸鈉，則可以改善吸取膠囊劑時(shí)的藥物的有效性。
另外，將本品的微粉末懸浮分散于植物油，聚乙二醇，甘油、表面活性劑中，并將其用明膠包住;可以作成軟膠囊劑。錠劑是加入賦形劑作成粉末混合物，并顆粒化或者渣化，然后加入崩解劑或潤滑劑后打錠的方法制造。粉末混合物是，將適量粉末化的物質(zhì)與上述的稀釋劑或基質(zhì)進(jìn)行混合，根據(jù)需要也可以并用結(jié)合劑(例如，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等)，溶解延遲劑(例如、石蠟等)，吸收劑(例如、四級鹽)或吸附劑(例如，膨潤土，陶土、磷酸二鈣等)。粉末混合物，首先用結(jié)合劑，例如用糖漿，淀粉糊，阿拉伯膠，纖維素溶液或者高分子物質(zhì)溶液弄濕，攪拌混合，并將其干燥，粉碎作成顆粒。代替這樣的粉末顆?；部梢允紫乳_動(dòng)打錠機(jī)之后將所得的不完全形態(tài)的渣進(jìn)行破碎并作成顆粒。
如此制得的顆粒通過填加作為潤滑劑的硬脂酸，硬脂酸鹽，滑石、礦物質(zhì)油及其它的方法，可以防止相互間的附著。然后將這樣潤滑化的混合物進(jìn)行打錠。如此制造的錠坯上可以旋以薄膜或糖衣。
另外藥物也可以不經(jīng)如上所述的顆?；蛟^程，而與流動(dòng)性的惰性載體混合后直接制錠，也可以用油蟲膠密閉皮膜作成的透明或者半透明的保護(hù)外皮，糖或高分子材料的外皮，以及，由石蠟作成的磨上藥皮類。
其它的口服劑型，例如溶液，糖漿，酏劑等，也可以作成使其定量含有定量藥物的用量單位形式。糖漿是將化合物溶解在適當(dāng)?shù)南阄端芤褐兄圃?，而酏劑是用非毒性的醇性載體的方法制造。懸浮劑是通過使化合物在非毒性載體中分散之方法配制。根據(jù)需要，可以填加可溶化劑或乳化劑(例如，被二氧基化的異硬脂酸醇類聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇酯類)，保存劑、風(fēng)味賦給劑，(例如，薄荷油、糖精)及其它成分。
如果需要，為口服用量單位配方，也可以微膠囊化。該配方，通過藥外皮，或者埋入高分子石蠟等方法可延長有效時(shí)間或持續(xù)釋放藥性等效果。
組織內(nèi)給藥，可以通過肌肉或靜脈注射用的液態(tài)用量單位，例如，通過用溶液或懸浮劑的形態(tài)進(jìn)行。這些藥物是將一定量的化合物，在適于注射的非毒性的液狀載體，例如水性或油性的介質(zhì)中，懸浮或者溶解，然后將該懸浮液或者溶液進(jìn)行滅菌的方法制造。為了使注射液等滲，也可以填加非毒性的鹽或鹽溶液。進(jìn)一步也可以并用穩(wěn)定劑，保存劑，乳化劑等。
直腸給藥，可以通過將化合物溶解或懸浮在低熔點(diǎn)的水溶或者不溶的固體，例如聚乙二醇、可可豆脂、半合成的油脂高級酯類(例如十六烷酸肉豆蔻酯)以及它們的混合物中而制造的栓劑等來進(jìn)行。
實(shí)施例下面揭示本發(fā)明所涉及的參考例，實(shí)施例，試驗(yàn)例及制劑例，進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。
參考例1(1)4-甲氧基苯酰亞胺酸甲基酯鹽酸鹽的合成將茴香腈25g溶解在250ml甲醇中，在冰水冷卻攪拌情況下，吹入氯化氫氣體使其飽和后，室溫?cái)嚢?5小時(shí)。然后減壓蒸餾甲醇，在殘留物中加入醚并進(jìn)行過濾收集，干燥得到呈白色結(jié)晶的目的物35.9克。熔點(diǎn)為111-112℃(分解)。
(2)4-甲氧基芐脒鹽酸鹽的合成將4-甲氧基苯酰亞胺酸甲基酯鹽酸鹽35.9克溶解在300毫升甲醇中，并在冰水冷卻攪拌情況下，吹入氨氣使其飽和后室溫?cái)嚢?5小時(shí)。此后，減壓蒸餾甲醇，在殘留物中加入乙酸乙酯。過濾析出結(jié)晶，干燥后得目的物白色結(jié)晶30.9克。熔點(diǎn)為220～221℃。
(3)4-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶的合成在4-甲氧基芐脒鹽酸鹽10g，乙酰乙酸乙酯7.7g以及碳酸鉀16.3g中加入120ml乙醇，進(jìn)行攪拌的同時(shí)加熱回流7小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行冷卻，并過濾除去不溶物，將濾液進(jìn)行濃縮，在殘?jiān)屑尤胨芙猓砸宜嶂泻?，然后將析出的結(jié)晶進(jìn)行濾取，水洗，干燥，得到了白色結(jié)晶的目的物10.9g。熔點(diǎn)202～203℃。以同樣的方法得到下面的化合物。
2-(4-氟代苯基)-4-羥基-6-甲基嘧啶，熔點(diǎn)224～225.5℃。
4-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶。
熔點(diǎn)239～240.5℃4-羥基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶。
熔點(diǎn)222～224℃參考例24-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶的合成將在參考例1(3)中所得的一羥基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶6.5克，加入在30ml氧氯化磷中，攪拌回流30分鐘。冷卻反應(yīng)液，并注入稀氨水，濾取生成的結(jié)晶。將結(jié)晶溶解在氯仿中，再將氯仿層二次水洗后，以無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓濃縮。將殘?jiān)哉患和榻Y(jié)晶化后濾取，得到5.1克的結(jié)晶。熔點(diǎn)80-81℃。
以同樣的方法得到了下面的化合物。
4-氯基-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶。熔點(diǎn)87-88.5℃。
4-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶。熔點(diǎn)54～56℃。
4-氯基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶。熔點(diǎn)66～67℃。
參考例34-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶的合成將乙脒鹽酸鹽1.89克與對甲氧基苯酰乙酸乙酯4.44克，溶解在40毫升的乙醇中，并加入碳酸鉀5.52克，攪拌回流8小時(shí)，并進(jìn)行減壓濃縮。將5克的氫氧化鈉溶解在30ml的水中并加入到濃縮殘?jiān)?。加入醚，進(jìn)行萃取，并以乙酸中和其水層。濾取生成的沉淀物，并進(jìn)行水洗、干燥，得到1.1克的結(jié)晶。熔點(diǎn)270-272℃。
參考例44-氯-6-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶的合成將9克4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶9克，加入到60毫升氧氯化磷中，攪拌回流30分鐘。將反應(yīng)液在稀氨水中一點(diǎn)一點(diǎn)少量加入，過濾沉淀物。將其溶解在氯仿中，并用碳酸鉀水溶液洗凈。水洗后，以無水硫酸鎂干燥氯仿層，并減壓濃縮。將濃縮殘?jiān)?，在?己烷中結(jié)晶化，濾取得到5.78克的結(jié)晶。熔點(diǎn)65-67℃。
實(shí)施例14-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]-辛基-3-氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶馬來酸鹽將15.0克4-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶與8.13克3-奎寧醇，在150毫升N，N-二甲基甲酰胺中溶解，并在冰冷攪拌情況下，填加2.56克60%氫化鈉。冰下攪拌2小時(shí)，進(jìn)一步室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取油狀物。將乙酸乙酯層水洗2次后，以無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，并減壓濃縮。將濃縮殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱色譜分離(Wakogel″和光凝膠“為商品名C-200 500g，以氯仿、3%甲醇-氯仿之順序溶出)，得到16.9克的油狀物。將其溶解在100毫升甲醇中，加入含馬來酸6.0克之甲醇溶液，攪拌后進(jìn)行減壓濃縮。在濃縮殘?jiān)屑尤朊眩Y(jié)晶化后進(jìn)行濾取，得到16.4克的結(jié)晶。將這些結(jié)晶用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到12.6克的結(jié)晶。熔點(diǎn)163～164℃。
元素分析值(C19H23N3O2·C4H4O4441.48)理論值(%)C62.59 H6.16 N9.52實(shí)測值(%)C62.51 H6.40 N9.61實(shí)施例2(R)-(-)-4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶馬來酸鹽將1克4-氯-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶，在四氫呋喃15毫升/DMF10毫升中溶解，加入542毫克(R)-(+)-3-奎寧醇，在冰冷攪拌下填加60%氫化鈉340毫克。在冰冷下攪拌2小時(shí)，然后進(jìn)一步在室溫?cái)嚢?7小時(shí)后，將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用稀鹽酸萃取乙酸乙酯層，并用氫氧化鈉水溶液中和水層，以乙酸乙酯萃取。水洗乙酸乙酯層，并以無水硫酸鎂進(jìn)行干燥后，減壓蒸餾。將所得的黃色結(jié)晶，以硅膠柱色譜法精制，(Wakogel“和光凝膠”C-200 20g，氯仿，30%甲醇-氯仿的順序溶出)得到白色結(jié)晶590毫克。甲醇中溶解該結(jié)晶，并加入馬來酸211毫克/甲醇2毫升溶液之后，再加入醚濾取析出的結(jié)晶。由乙腈/醚混合溶液重結(jié)晶，得到了呈白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物624毫克。熔點(diǎn)158.5～159.5℃。
元素分析值(C19H23N3O2·C4H4O4)理論值(%)C62.57 H6.16 N9.52實(shí)測值(%)C62.88 H6.16 N9.52比旋光度[α]D(20℃)＝-33.2(C＝1，H2O)實(shí)施例34-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶將4-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶0.6克與1-二苯基甲基-4-(2-羥基乙基)哌嗪0.76克在干燥四氫呋喃20毫升中溶解，加入60%氫化鈉0.1克，在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將濃縮殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制(以Wakogel“和光凝膠”C-200，氯仿，接著以氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1順序溶出)。如果減壓濃縮，則部分目的物呈結(jié)晶化。將其在氯仿和醚的混合溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.6克的結(jié)晶。熔點(diǎn)132-133℃。
元素分析值(C31H34N4O2)
理論值(%)C75.28 H6.93 N11.33實(shí)測值(%)C74.95 H7.03 N11.24實(shí)施例44-(4-二苯基甲基哌嗪基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶將1.17克4-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶與1.38克，1-二苯基甲基哌嗪，在20毫升的N，N-二甲基甲酰胺中溶解，并加入碳酸鉀1克，在80～85℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，濾取結(jié)晶，經(jīng)水洗，干燥得到了2.2克的結(jié)晶。由乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到1.85克的結(jié)晶。熔點(diǎn)147-149℃。
元素分析值(C29H30N4O)理論值(%)C77.30 H6.71 N12.43實(shí)測值(%)C77.46 H6.89 N12.24實(shí)施例54-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-哌啶基乙氧基)嘧啶二鹽酸鹽將1.17克4-氯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶與0.65克2-哌啶基乙醇，在干燥四氫呋喃10毫升中溶解，并加入60%氫化鈉0.2克，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，并以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以無水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將濃縮殘?jiān)Ｓ霉枘z柱色譜法精制，(Wakogel“和光凝膠”C-200.150g，氯仿，接著以氯仿∶甲醇＝99∶1順序溶出)得到1.3克的油狀物。將其溶解在乙醇10毫升中，并加入20%乙醇鹽酸3毫升，進(jìn)行減壓濃縮。在殘?jiān)屑尤朊眩⒔Y(jié)晶化，得到1.32克的結(jié)晶。用異丙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.83克的結(jié)晶。熔點(diǎn)165～167℃。
元素分析值(C19H25N3O·2HCl)理論值(%)C57.00 H6.80 N10.50實(shí)測值(%)C57.28 H6.94 N10.31與實(shí)施例1-5同樣進(jìn)行操作，得到了下面表示的化合物。
實(shí)施例64-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶二鹽酸鹽。
熔點(diǎn)150-153℃元素分析值(C17H23N3O·2HCl)理論值(%)C56.99 H7.03 N11.73實(shí)測值(%)C56.73 H6.98 N11.67實(shí)施例74-[2-(N，N-二甲基胺基)乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶二鹽酸鹽熔點(diǎn)184-186℃元素分析值(C15H19N3O·2HCl)理論值(%)C54.55 H6.41 N12.72實(shí)測值(%)C54.31 H6.78 N12.56實(shí)施例84-甲基-2-苯基-6-(2-哌啶基乙氧基)嘧啶二鹽酸鹽熔點(diǎn)179-181℃元素分析值(C18H23N3O·2HCl)理論值(%)C58.38 H6.80 N11.35實(shí)測值(%)C58.13 H6.96 N11.14實(shí)施例94-甲基-2-苯基-6-(2-嗎啉代乙氧基)嘧啶二鹽酸鹽。
熔點(diǎn)181-182℃元素分析值(C17H21N3O2·2HCl)理論值(%)C54.85 H6.23 N11.29實(shí)測值(%)C54.61 H6.48 N11.46實(shí)施例104-甲基-2-苯基-6-(3-哌啶基丙氧基)嘧啶二鹽酸鹽。
熔點(diǎn)175-177℃元素分析值(C19H25N3O·2HCl)理論值(%)C59.38 H7.08 N10.98實(shí)測值(%)C59.29 H7.23 N10.97實(shí)施例114-甲基-2-苯基-6-[2-(4-苯基哌嗪基)乙氧基]嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)172-173℃元素分析值(C23H26N26O4·C4H4O4)
理論值(%)C66.11 H6.16 N11.42實(shí)測值(%)C66.33 H6.01 N11.53實(shí)施例124-[2-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪基)乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)128-129℃元素分析值(C24H28N4O2·C4H4O4)理論值(%)C64.60 H6.20 N10.76實(shí)測值(%)C64.70 H6.19 N10.75實(shí)施例134-[2-(4-二苯甲基哌嗪基)乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶。
熔點(diǎn)113-115℃。
元素分析值(C30H32N4O)理論值(%)C77.56 H6.94 N12.06實(shí)測值(%)C77.69 H7.14 N12.00實(shí)施例144-[3-(4-二苯甲基哌嗪基)丙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶二馬來酸鹽。
熔點(diǎn)174-175℃元素分析值(C31H34N4O·2C4H4O4)理論值(%)C65.90 H5.95 N7.88實(shí)測值(%)C66.09 H6.18 N8.09
實(shí)施例154-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基)-6-甲基-乙-苯基嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)176-177℃元素分析值(C18H21N3O·C4H4O4)理論值(%)C64.22 H6.12 N10.21實(shí)測值(%)C64.36 H6.17 N10.08實(shí)施例164-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶二鹽酸鹽。
熔點(diǎn)182-184℃元素分析值(C18H25N3O22HCl)理論值(%)C55.67 H7.01 N10.82實(shí)測值(%)C55.83 H7.04 N10.90實(shí)施例174-[2-(N，N-二甲基胺基)乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶二鹽酸鹽。
熔點(diǎn)197-198℃。
元素分析值(C16H21N3O2·2HCl)理論值(%)C53.34 H6.43 N11.66實(shí)測值(%)C53.51 H6.78 N11.64實(shí)施例182-[4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-(2-哌啶基乙氧基)嘧啶二鹽酸鹽。
熔點(diǎn)179-181℃元素分析值(C19H25N3O2·2HCl)理論值(%)C57.00 H6.80 N10.50實(shí)測值(%)C56.90 H6.99 N10.37實(shí)施例192-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-(2-嗎啉代乙氧基)嘧啶二鹽酸鹽熔點(diǎn)206-209℃元素分析值(C18H23N3O3·2HCl)理論值(%)C53.74 H6.26 N10.44實(shí)測值(%)C53.72 H6.41 N10.47實(shí)施例202-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-(3-哌啶基丙氧基)嘧啶二鹽酸鹽熔點(diǎn)187-188℃元素分析值(C20H27N3O2·2HCl)理論值(%)C57.97 H7.05 N10.14實(shí)測值(%)C57.88 H7.19 N10.08實(shí)施例212-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-[2-(4-苯基哌嗪基)乙氧基]嘧啶熔點(diǎn)83-85℃元素分析值(C24H28N4O2)理論值(%)C71.26 H6.98 N13.85
實(shí)測值(%)C71.22 H7.11 N13.77實(shí)施例222-(4-甲氧基苯基)-4-[2-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基]-6-甲基嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)149～150℃元素分析值(C25H30N4O3·C4H4O4)理論值(%)C63.26 H6.22 N10.18實(shí)測值(%)C63.36 H6.17 N10.15實(shí)施例232-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶基)乙氧基]嘧啶二鹽酸鹽熔點(diǎn)151-155℃元素分析值(C25H29N3O2·2HCl)理論值(%)C63.02 H6.56 N8.82實(shí)測值(%)C62.86 H6.37 N8.98實(shí)施例244-[2-[4-(4-氯苯甲?；?哌嗪基]乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)164-165℃元素分析值(C25H27ClN4O3·C4H4O4)理論值(%)C59.74 H5.36 N9.61實(shí)測值(%)C59.40 H5.46 N9.59
實(shí)施例254-[2-[4-(4-甲氧基苯甲?；?哌嗪基]乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)156-157℃元素分析值(C26H30N4O4·C4H4O4)理論值(%)C62.27 H5.92 N9.68實(shí)測值(%)C62.11 H6.14 N9.67實(shí)施例264-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)141.5-143℃元素分析值(C18H20FN3O·C4H4O4)理論值(%)C61.52 H5.63 N9.78實(shí)測值(%)C61.74 H5.92 N9.71實(shí)施例27(R)-(-)-4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)155.5-156.5℃元素分析值(C18H20FN3O·C4H4O4)理論值(%)C61.52 H5.63 N9.78實(shí)測值(%)C61.30 H5.92 N9.81比旋光度[α]D(20℃)＝-18.69(C＝1，H2O)(R)-(-)-4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶鹽酸鹽。
熔點(diǎn)277-278℃
元素分析值(C18H20FN3O·HCl)理論值(%)C61.80 H6.05 N12.01實(shí)測值(%)C61.57 H5.95 N12.08比旋光度[α]D(20℃)＝-24.77(C＝1，H2O)實(shí)施例28(S)-(+)-4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)159-161℃元素分析值(C19H23N3O2·C4H4O4)理論值(%)C62.57 H6.16 N9.52實(shí)測值(%)C62.30 H6.34 N9.71比旋光度[α]D(20℃)＝+32.5(C＝1，H2O)實(shí)施例294-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-基氧基)-2-(4-氯代苯基)-6-甲基嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)161-162℃元素分析值(C18H20ClN3O·C4H4O4)理論值(%)C59.26 H5.43 N9.42實(shí)測值(%)C59.30 H5.38 N9.37實(shí)施例304-甲胺基-6-甲基-2-苯基嘧啶。
熔點(diǎn)69-71℃元素分析值(C12H13N3)理論值(%)C72.33 H6.57 N21.09
實(shí)測值(%)C72.36 H6.69 N21.14實(shí)施例314-(N，N-二乙胺基)-6-甲基-2-苯基嘧啶鹽酸鹽。
熔點(diǎn)161-163℃元素分析值(C15H19N3·HCl)理論值(%)C64.85 H7.26 N15.13實(shí)測值(%)C64.69 H7.43 N15.37實(shí)施例324-甲基-6-(2-嗎啉代乙胺基)-2-苯基嘧啶二鹽酸鹽。
熔點(diǎn)251-253.5℃元素分析值(C17H22N4O·2HCl)理論值(%)C54.99 H6.51 N15.09實(shí)測值(%)C55.14 H6.38 N15.38實(shí)施例334-[2-(N，N-異丙基胺基)乙胺基]-6-甲基-2-苯基嘧啶二鹽酸鹽。
熔點(diǎn)255-256℃元素分析值(C19H28N4·2HCl)理論值(%)C59.21 H7.84 N14.54實(shí)測值(%)C59.43 H7.66 N14.68實(shí)施例34
4-甲基-6-(4-苯基哌嗪基)-2-苯基嘧啶。
熔點(diǎn)95-97℃元素分析值(C21H22N4)理論值(%)C76.33 H6.71 N16.95實(shí)測值(%)C76.16 H6.82 N16.69實(shí)施例354-(4-二苯基甲基哌嗪基)-6-甲基-2-苯基嘧啶。
熔點(diǎn)201-203℃元素分析值(C28H28N4)理論值(%)C79.97 H6.71 N13.32實(shí)測值(%)C79.99 H6.88 N13.12實(shí)施例364-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶。
熔點(diǎn)177-180℃元素分析值(C12H13N3O)理論值(%)C66.96 H6.09 N19.52實(shí)測值(%)C67.09 H6.20 N19.42實(shí)施例372-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-甲胺基嘧啶。
熔點(diǎn)99-101℃元素分析值(C13H15N3O)理論值(%)C68.10 H6.59 N18.33實(shí)測值(%)C68.50 H6.76 N18.41
實(shí)施例382-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-(2-嗎啉代乙胺基)嘧啶。
熔點(diǎn)144-146℃元素分析值(C18H24N4O2)理論值(%)C65.83 H7.37 N17.06實(shí)測值(%)C65.69 H7.45 N16.82實(shí)施例394-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]-2-甲基-6-苯基嘧啶二鹽酸鹽。熔點(diǎn)195-197℃。
元素分析值(C17H23N3O·2HCl)理論值(%)C56.99 H7.03 N11.73實(shí)測值(%)C56.90 H7.19 N11.75實(shí)施例404-[2-(4-二苯基甲基拍哌嗪基)乙氧基]-2-甲基-6-苯基嘧啶。熔點(diǎn)129-130℃。
元素分析值(C30H32N4O)理論值(%)C77.56 H6.94 N12.06實(shí)測值(%)C77.38 H7.15 N11.92實(shí)施例414-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶二鹽酸鹽。熔點(diǎn)168-171℃。
元素分析值(C18H25N3O2·2HCl)理論值(%)C55.67 H7.01 N10.82實(shí)測值(%)C55.49 H6.83 N10.98
實(shí)施例424-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶。熔點(diǎn)131-133℃。
元素分析值(C31H34N4O2)理論值(%)C75.28 H6.93 N11.33實(shí)測值(%)C74.77 H7.00 N11.24實(shí)施例434-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-基氧基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶馬來酸鹽。熔點(diǎn)145-147℃。
元素分析值(C19H23N3O2·C4H4O4)理論值(%)C62.57 H6.16 N9.52實(shí)測值(%)C62.30 H6.34 N9.62實(shí)施例44(R)-(-)-4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-基氧基)-2-(4-氯代苯基)-6-甲基嘧啶馬來酸鹽。熔點(diǎn)166-167℃。
元素分析值(C18H20ClN3O·C4H4O4)理論值(%)C59.26 H5.43 N9.42實(shí)測值(%)C59.10 H5.34 N9.61比旋光度[α]D(20℃)＝-35.03(C＝1，H2O)實(shí)施例452-甲基-4-(2-嗎啉代乙胺基)-6-苯基嘧啶二鹽酸鹽。熔點(diǎn)277-282℃。
元素分析值(C17H22N4O·2HCl)理論值(%)C54.99 H6.51 N15.09實(shí)測值(%)C54.81 H6.63 N14.91實(shí)施例464-(4-二苯基甲基哌嗪基)-2-甲基-6-苯基-6-苯基嘧啶。
熔點(diǎn)195-198℃。
元素分析值(C28H28N4)理論值(%)C79.96 H6.71 N13.32實(shí)測值(%)C79.73 H6.89 N13.23實(shí)施例47(R)-(-)-4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-基氧基)-2-(4-氯苯)-6-甲基嘧啶鹽酸鹽。
熔點(diǎn)284-285.5℃。
元素分析值(C18H20ClN3O·HCl)理論值(%)C59.02 H5.78 N11.47實(shí)測值(%)C58.79 H5.66 N11.51比旋光度(α)D(20℃)＝-21.47(c＝1，H2O)實(shí)施例484-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)173-174.5℃。
元素分析值(C23H24F3N3O6)
理論值(%)C55.76 H4.88 N8.48實(shí)測值(%)C55.83 H5.07 N8.55實(shí)施例494-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-基氧基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)173.5-174.5℃。
元素分析值(C23H24F3N3O5)理論值(%)C57.62 H5.05 N8.76實(shí)測值(%)C58.00 H5.14 N8.90實(shí)施例504-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)-6-三氟甲基嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)171-172℃。
元素分析值(C19H17F6N3O·C4H4O4)理論值(%)C51.79 H3.97 N7.88實(shí)測值(%)C51.88 H4.03 N7.93實(shí)施例514-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-三氟甲基嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)176-177.5℃。
元素分析值(C18H17F4N3O·C4H4O4)理論值(%)C54.66 H4.38 N8.69實(shí)測值(%)C54.44 H4.42 N8.76
實(shí)施例524-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶。
熔點(diǎn)120-121.5℃。
元素分析值(C30H31FN4O)理論值(%)C74.66 H6.47 N11.61實(shí)測值(%)C74.58 H6.62 N11.51實(shí)施例534-[2-[4-[雙(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶。
熔點(diǎn)125-126℃。
元素分析值(C31H32F2N4O2)理論值(%)C70.17 H6.08 N10.56實(shí)測值(%)C70.11 H6.06 N10.55實(shí)施例544-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-6-甲基-乙-(4-三氟甲基苯基)嘧啶。
熔點(diǎn)161.5-162.5℃。
元素分析值(C31H31F3N4O)理論值(%)C69.91 H5.87 N10.52實(shí)測值(%)C69.51 H5.82 N10.51實(shí)施例554-[2-[4-[雙(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶。
熔點(diǎn)104.5-106℃。
元素分析值(C31H29F4N4O)理論值(%)C65.49 H5.14 N9.85實(shí)測值(%)C65.53 H5.16 N9.79實(shí)施例564-[2-(4-乙苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶。
熔點(diǎn)117-118℃。
元素分析值(C31H31F3N4O2)理論值(%)C67.87 H5.70 N10.21實(shí)測值(%)C67.51 H5.65 N10.29實(shí)施例574-[2-[4-[雙(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶。
熔點(diǎn)104-106℃。
元素分析值(C31H29F5N4O2)理論值(%)C63.69 H5.00 N9.58實(shí)測值(%)C63.31 H5.15 N9.36實(shí)施例58(R)-(-)-4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-羥基苯基)-6-甲基嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)177-179℃。
元素分析值(C18H21N3O2·C4H4O4)理論值(%)C61.82 H5.89 N9.83
實(shí)測值(%)C61.50 H5.90 N9.82比旋光度[α]D(20℃)＝-35.77(C＝1，H2O)實(shí)施例594-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-基氧基)-6-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)198-199℃。
元素分析值(C22H29N3O2C4H4O4)理論值(%)C64.58 H6.88 N8.69實(shí)測值(%)C64.77 H6.81 N8.73實(shí)施例60(R)-(-)-4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基)-6-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)203-204℃。
元素分析值(C22H29N3O2·C4H4O4)理論值(%)C64.58 H6.88 N8.69實(shí)測值(%)C64.61 H6.93 N8.63比旋光度[α]D(20℃)＝-41.26(C＝1，CH3OH)實(shí)施例614-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-基氧基)-6-叔丁基-2-(4-氟代苯基)嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)186-187℃。
元素分析值(C21H26FN3O2·C4H4O4)理論值(%)C63.68 H6.41 N8.91實(shí)測值(%)C63.68 H6.42 N8.85
實(shí)施例62(R)-(-)-4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基)-6-叔丁基-2-(4-氟代苯基)嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)203-205℃。
元素分析值(C21H26FN3O2·C4H4O4)理論值(%)C63.68 H6.41 N8.91實(shí)測值(%)C63.62 H6.42 N8.87比旋光度[α]D(20℃)＝-30.63(C＝1，CH3OH)實(shí)施例63(R)-(-)-4-(1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-三氟甲基嘧啶馬來酸鹽。
熔點(diǎn)172-173.5℃。
元素分析值(C18H17F4N3O·C4H4O4)理論值(%)C54.66 H4.38 N8.69實(shí)測值(%)C54.43 H4.38 N8.78比旋光度[α]D(20℃)＝-41.54(C＝1，CH3OH)實(shí)施例644-[2-[4-[雙(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶三鹽酸鹽。
熔點(diǎn)176-177℃。
元素分析值(C30H29F3N4O·3HCl)理論值(%)C57.38 H5.14 N8.92實(shí)測值(%)C57.16 H5.38 N8.73
試驗(yàn)例下面根據(jù)本發(fā)明化合物的代表例來顯示其有用性的藥理試驗(yàn)結(jié)果。
試驗(yàn)方法(1)對于東莨菪鹼誘發(fā)性學(xué)習(xí)記憶障礙的改善作用。
給1組10只的大白鼠口服0.5%甲基纖維素(MC)溶液中懸浮的被試驗(yàn)藥物，30分鐘后腹腔內(nèi)給東莨菪鹼0.3毫克/公斤。在給東莨菪鹼30分鐘后進(jìn)行階躍貫穿式從動(dòng)方向回避學(xué)習(xí)課的訓(xùn)練試差，24小時(shí)后進(jìn)行試驗(yàn)依舊試差。在試驗(yàn)試差中大白鼠的階躍貫穿的潛伏時(shí)間測定最大到300秒，大白鼠的學(xué)習(xí)成績表1，表2，以及表3。與對照組的有意義差值檢定是用クリスカス·ヮリス法以及費(fèi)歇爾法來進(jìn)行的。對照組投服MC溶液。
(2)對
毒堿受體的結(jié)合親合性實(shí)驗(yàn)
毒堿受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)是按照山村及Snyder[Yamamura M.I.and Snyder，s，H;Muscarinic cholinergic binding in rat brain.Proc.Natl.Acad.Sci，U.S.A.711725-1729(1974)]的方法進(jìn)行。也就是說，用大白鼠腦調(diào)制的受體膜標(biāo)準(zhǔn)品，在50mMNa/k磷酸緩沖液(pH＝7.4)中，與0.1n.M[3H]奎寧環(huán)基二[對溴苯基]乙醇酸酯(quinuclidinyl benzilate/QNB)于25℃，恒溫60分鐘的方法來進(jìn)行。對
毒堿受體的結(jié)合親合性的強(qiáng)度，用置換50%[3H]QNB結(jié)合時(shí)的藥物濃度(IC50值)表示。結(jié)果示于表4。
本發(fā)明的化合物，對于中樞
毒堿受體顯示與碳酰膽堿(carbachol)或毛果蕓香堿(pilocarpine)相同，甚至更強(qiáng)的結(jié)合親合性。
(3)對
毒堿M1受體的作用
毒堿M1受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)是按照山村等人的方法進(jìn)行(Life Sci.323001-3011(1983))。即用大白鼠的腦調(diào)制的受體膜標(biāo)準(zhǔn)品，在10mMNa/K磷酸緩沖液(pH＝7.4)中，與1nM[3H]ピレンゼピン(pirenzepine)25℃恒溫60分鐘進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。用1μM的阿托品作為置換劑，用置換50%[3H]ピレンゼピン結(jié)合時(shí)的藥物濃度(IC50值)來表示對
毒堿M1受體的親合強(qiáng)度，其結(jié)果見表5如表5所示，本發(fā)明的化合物顯示出對[3H]ピレンゼピン的結(jié)合阻礙作用，其作用強(qiáng)度是碳酸膽堿的10至100倍。
(4)急性毒性實(shí)驗(yàn)將6周令的雄性小白鼠(4只)絕食一夜后，口服0.5%甲基纖維素溶液中懸浮的被驗(yàn)藥物。服藥后，觀察72小時(shí)死亡情況。結(jié)果示于表6。
如從表6明顯看出，本發(fā)明的化合物，以1000mg/kg的投藥量投藥，均未見死亡例。
制劑例 以下表示本發(fā)明化合物的制劑例。
制劑例1注射劑在1ml安瓿中，按以下的配方，采用常規(guī)方法調(diào)制注射劑。
配方 實(shí)施例2的化合物 1mg(毫克)氯化鈉 9mg注射用水 適量制劑例2 注射劑1ml安瓿中，按照以下的配方，通過常規(guī)方法調(diào)制注射劑。
配方 實(shí)施例27的化合物 1mg氯化鈉 9mg注射用水 適量制劑例3 注射劑1ml安瓿中，按以下的配方，通過常規(guī)方法調(diào)制注射劑。
配方 實(shí)施例44的化合物 1mg氯化鈉 9mg注射用水 適量制劑例4 注射劑1ml安瓿中，按以下的配方，用常規(guī)方法調(diào)制注射劑。
配方 實(shí)施例58的化合物 1mg氯化鈉 9mg注射用水 適量制劑例5 口服液劑在100ml中，按下面的配方，用常規(guī)方法調(diào)制口服液劑。
配方 實(shí)施例2的化合物 20mg單糖漿 適量制劑例6 口服液劑在100ml中，按下面的配方，根據(jù)常規(guī)方法調(diào)制口服液劑。
配方 實(shí)施例27的化合物 20mg單糖漿 適量制劑例7 口服液劑在100mml中，按下面的配方，根據(jù)常規(guī)方法調(diào)制口服液劑。
配方 實(shí)施例44的化合物 20mg單糖漿 適量制劑例8 口服液劑在100ml中，按下面的配方，根據(jù)常規(guī)方法調(diào)制口服液劑。
配方 實(shí)施例58的化合物 20mg單糖漿 適量制劑例9 固形劑120mg1錠中，按以下的配方，以常規(guī)方法調(diào)制錠劑。
配方 實(shí)施例2的化合物 1mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg結(jié)晶纖維素 20mg羥基丙基纖維素 7mg硬脂酸鎂 2mg
制劑例10 固形劑120mg1錠中，按以下的配方，以常規(guī)方法調(diào)制錠劑。
配方 實(shí)施例27的化合物 1mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg結(jié)晶纖維素 20mg羥基丙基纖維素 7mg硬脂酸鎂 2mg制劑例11 固形劑120mg1錠中，按以下的配方，以常規(guī)方法調(diào)制錠劑。
配方 實(shí)施例44的化合物 1mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg結(jié)晶纖維素 20mg羥基丙基纖維素 7mg硬脂酸鎂 2mg制劑例12 固形劑120mg1錠中，按以下的配方，以常規(guī)方法調(diào)制錠劑。
配方 實(shí)施例58的化合物 1mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg結(jié)晶纖維素 20mg
羥基丙基纖維素 7mg硬脂酸鎂 2mg制劑例13 固形劑1g中，按以下的配方以常規(guī)方法調(diào)制散劑。
配方 實(shí)施例2的化合物 2mg乳糖 996mg氣凝膠 2mg制劑例14 固形劑在1g中，按以下的配方以常規(guī)方法調(diào)制散劑。
配方 實(shí)施例劑的化合物 2mg乳糖 996mg氣凝膠 2mg制劑例15 固形劑1g中，按以下的配方，以常規(guī)方法調(diào)制散劑。
配方 實(shí)施例44的化合物 2mg乳糖 996mg氣凝膠 2mg制劑例16 固形劑1g中，按以下的配方，以常規(guī)方法調(diào)制散劑。
配方 實(shí)施例58的化合物 2mg乳糖 996mg氣凝膠 2mg
制劑例17 栓劑2g栓劑中，按以下的配方，按常規(guī)方法調(diào)制栓劑。
配方 實(shí)施例2的化合物 2mg基質(zhì) 適量制劑例18 栓劑2g栓劑，按以下的配方，按常規(guī)方法調(diào)制栓劑。
配方 實(shí)施例27的化合物 2mg栓劑基質(zhì) 適量制劑例19 栓劑2g栓劑中，按以下的配方，以常規(guī)方法調(diào)制栓劑。
配方 實(shí)施例44的化合物 2mg栓劑基質(zhì) 適量制劑例20 栓劑2g栓劑，按以下的配方，以常規(guī)方法調(diào)制栓劑。
配方 實(shí)施例58的化合物 2mg栓劑基質(zhì) 適量本發(fā)明化合物顯示出優(yōu)異的學(xué)習(xí)記憶障礙的改善作用，由于其對中樞
毒堿受體具有很強(qiáng)的親合性，因此作為神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿活化藥是有用的。而且安全范圍非常寬。
本發(fā)明化合物由于具有已往藥品所沒有的優(yōu)異作用，并安全范圍大，因而可作為老年性癡呆癥的治療藥，或者作為伴隨精神發(fā)育遲緩，腦炎后遺癥，腦性麻痹，中風(fēng)，腦動(dòng)脈硬化癥，頭部外傷等所致的癡呆癥的治療藥。
表2.學(xué)習(xí)記憶障礙改善作用(大白鼠)
表3.學(xué)習(xí)記憶障礙改善作用(大白鼠)
表4對
毒堿受體結(jié)合的親合性
表6 急性毒性(小白鼠P.O.)
(死亡動(dòng)物數(shù)/使用動(dòng)物數(shù))
表5 對
毒堿M1受體的作用
在表1，表2，表3中，MC0.5%甲基纖維素＊P＜0.05＊＊P＜0.0權(quán)利要求
1.以下面的通式[Ⅰ]表示的嘧啶衍生物及其具有藥理作用的鹽，[化學(xué)式1]
式中，A、B表示A表示[化學(xué)式2]
的時(shí)候，B表示甲基，三氟甲基或者叔丁基；B表示[化學(xué)式3]
的時(shí)候，A表示甲基，三氟甲基，或者叔丁基，其中R1，R2可以相同或者不同，并表示氫，羥基，烷氧基、三氟甲基或者鹵素；R3表示下面的化學(xué)式4，化學(xué)式5或化學(xué)式6，[化學(xué)式4]
其中Y表示O或者NH，[化學(xué)式5]
其中R4，R5表示下面的(1)或者(2)，(1)R4，R5可以相同或者不同，并表示氫或者烷基，(2)表示R4與R5結(jié)合并以芳基取代的哌嗪基或者以芳烷基取代的哌嗪基，[化學(xué)式6]
其中Y表示O或者NH，m表示2或3，R6，R7可以相同或者不同，表示氫或者烷基，或者表示與鄰接的氮在一起構(gòu)成的5～6元的環(huán)狀氨基，所說的環(huán)狀氨基，除了該氨基本身的氮以外還可以進(jìn)一步含有氮，氧或者硫，并可以進(jìn)一步以取代或無取代的芳基，取代或無取代的芳烷基，或者取代或無取代的芳?；〈?，但是，下面的(Ⅰ)～(X)的化合物除外；(Ⅰ)A為苯基、B為甲基，R3為[化學(xué)式7]
的化合物；(Ⅱ)A為苯基，B為甲基，R3為[化學(xué)式8]
的化合物；(Ⅲ)A為甲基，B為苯基，R3為[化學(xué)式9]
的化合物；(Ⅳ)A為甲基、B為苯基，R3為[化學(xué)式10]
的化合物；(Ⅴ)A為甲基，B為苯基，R3為[化學(xué)式11]
的化合物；(Ⅵ)A為甲基，B為苯基，R3為-NH2的化合物；(Ⅶ)A為甲基，B為4-氯代苯基，R3為-NH2化合物；(Ⅷ)A為甲基，B為4-甲氧基苯基，R3為-NH2的化合物；(Ⅸ)A為苯基、B為甲基，R3為-NH2的化合物；(Ⅹ)A為4-氯代苯基，B為甲基，R3為-NH2的化合物。
2.以下面的通式[Ⅰ]表示的嘧啶衍生物或者其具有藥理作用鹽為主成分的學(xué)習(xí)記意障礙改善劑，[化學(xué)式12]
式中，A、B表示A為[化學(xué)式13]
的時(shí)候，B表示甲基、三氟甲基，或者叔丁基;B為[化學(xué)式14]
的時(shí)候，A表示甲基，三氟甲基，或者叔丁基，其中，R1，R2可以相同或者不同，并表示氫、羥基，烷氧基，三氟甲基或者鹵素;R3表示下面的化學(xué)式15，化學(xué)式16或化學(xué)式17;[化學(xué)式15]
其中Y表示O或NH;[化學(xué)式16]
其中R4、R5表示下面的(1)或(2)，(1)R4，R5可以相同或者不同，并表示氫或者烷基;(2)表示R4與R5結(jié)合，并以芳基取代的哌嗪基或者以芳烷基取代的哌嗪基;[化學(xué)式17]
其中Y表示O或者NH，m表示2或者3，R6、R7可以相同或者不同，并表示氫或烷基，或者表示與鄰接的氮一起構(gòu)成的5～6元的環(huán)狀氨基;所說的環(huán)狀氨基，除了該氨基本身之氮以外可以進(jìn)一步含有氮，氧或者硫，也可以進(jìn)一步以取代或無取代的芳基，取代或無取代的芳烷基，或者以取代或無取代的芳酰基所取代。
全文摘要
本發(fā)明的目的是獲得具有中樞選擇性優(yōu)異，副作用少的學(xué)習(xí)記憶改善作用新化合物，并提供優(yōu)異的癡呆癥的治療劑。本發(fā)明是以下通式代表的化合物或者具藥理作用的鹽，以及將其做為學(xué)習(xí)記憶障礙改善劑的有效成分。[化學(xué)式I](其中，R
文檔編號C07D401/12GK1059908SQ9110852
公開日1992年4月1日 申請日期1991年8月31日 優(yōu)先權(quán)日1990年8月31日
發(fā)明者畳開莊一, 青木富義, 木村喜代史 申請人:日本新藥株式會(huì)社