專利名稱：苯、吡啶和嘧啶的衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯、吡啶或嘧啶類衍生物或其藥用鹽，這些作為藥物有極好的活性。
腦血管疾病例如腦卒中和心肌梗塞在日本的死亡原因排位很高，都是因動(dòng)脈硬化所致。
雖然降血脂藥物對(duì)降低脂質(zhì)含量，特別是降血中膽固醇是有效的，主要用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化，但迄今尚未發(fā)現(xiàn)有明確效果的藥物。
關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化已進(jìn)行許多研究工作，最近發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈壁存在的稱作ACAT的酶(?；?CoA膽固醇0-酰化轉(zhuǎn)移酶)是生成脂肪紋的重要因素，在動(dòng)脈硬化癥中可觀察到這種脂肪紋。
這就是說，在動(dòng)脈壁上形成膽固醇酯是受ACAT催化的，這樣，ACAT量增加，參與了膽固醇酯的過量蓄積。所以，通過抑制ACAT，可望能控制動(dòng)脈壁上膽固醇酯的過量蓄積。
同時(shí)ACAT也已知參與小腸對(duì)膽固醇的吸收。即膳食中的膽固醇和由于機(jī)體本身的適應(yīng)性進(jìn)入到小腸中的膽固醇呈與膽汁混合的狀態(tài)，以游離的膽固醇形式被吸收，在ACAT作用下被酯化，填充于乳糜微粒中，釋放到血內(nèi)。所以，通過抑制小腸內(nèi)的ACAT，可望能控制小腸對(duì)膽固醇的吸收。
本發(fā)明者多年致力于研究對(duì)動(dòng)脈壁和小腸中的ACAT有抑制活性、因而阻斷動(dòng)脈壁上過量蓄積膽固醇酯和小腸對(duì)膽固醇的吸收的化合物，將注意力放到ACAT上，以尋找出苯或嘧啶衍生物或其藥用鹽可達(dá)到該目的，如下所述。
對(duì)ACAT有抑制活性的化合物雖已提出，例如在美國(guó)專利№。4623662，4489094，4489090，4824843和4285951和日本專利公開№。134070/1983，231058/1984，41655/1985，277351/1987，258366/1987，23848/1988，253060/1988，19016/1989，93569/1989，203360/1989，6455/1990，6457/1990和6456/1990，但本發(fā)明的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與之不同。
本發(fā)明的化合物是下面通式(Ⅰ)表示的苯、吡啶或嘧啶類衍生物或其藥用鹽
式中R1代表氫或鹵素原子，低碳烷基，低碳烷氧基，硝基或氰基，用下式表示的基團(tuán)
(式中R7和R8可相同或不同，各代表氫原子或低碳烷基或低碳烷基磺酰基，u為0或是整數(shù)1或2，或者R7與R8共同與氮原子結(jié)合形成環(huán))，R1或代表下式代表的基團(tuán)-CH2OR9(R9為氫原子或低碳烷基)，或是下式的基團(tuán)-COOR10(式中R10為氫原子或低碳烷基)，或是下式的基團(tuán)
(R11和R12之間可以相同或不同，各代表氫原子或低碳烷基)，或?yàn)榛鶊F(tuán)
(t為0或是整數(shù)1或2;R13為氫原子或低碳烷基);
R2代表下式的基團(tuán)
(R14，R15和R16之間可相同或不同，各代表氫原子，烷基，環(huán)烷基，烯基或烷氧烷基，另外，R15和R16可共同與氮原子鍵合形成環(huán))，或是下式的基團(tuán)
(R17代表烷基)，或是下式的基團(tuán)-NH-R18(R18代表烷基)，或是下式的基團(tuán)
(R19代表烷基，n為整數(shù)1～3);
R3代表下式的基團(tuán)-(CH2)p-X-(CH2)m-Y(X為式-O-，-S-，
，-SO2-，-NH-，-CH2-，或-CH＝CH-;P為0或1;m是整數(shù)1-6;Y是含有1-4個(gè)氮原子的5-或6-元芳香雜環(huán)基團(tuán)，環(huán)上可以被取代，或是含有1～3個(gè)氮原子的5-或6-元飽和雜環(huán)基，環(huán)上可有取代基，或是低碳烷氧基，R3可為下式的基團(tuán)
整數(shù)1～6;R20為氫原子或低碳烷基;W的定義同Y);
A代表式
〔R6為氫原子，低碳烷基，鹵素原子，或是下式的基團(tuán)-(CH2)p-X-(CH2)m-Y(式中p，X，m和Y的意義同前)〕，或是基團(tuán)-N＝;
B代表式
〔R4為氫或鹵素原子，或?yàn)橄率降幕鶊F(tuán)-(CH2)p-X-(CH2)m-Y(式中p，X，m和Y的含義同前)〕，B或是式-N＝;
R5代表氫原子，低碳烷基或下式的基團(tuán)-(CH2)p-X-(CH2)m-Y(式中P，X，m和Y的含義同前);
R1，R4，R5和R6除了上述的含義外，R1，R4，R5和R6還可以與相鄰并彼此鍵合的碳原子一起形成一個(gè)苯環(huán)，苯環(huán)上可以有取代基。
本發(fā)明的化合物對(duì)ACAT有特異的抑制作用，ACAT是參與形成泡沫細(xì)胞的酶系中的一個(gè)，因而本發(fā)明化合物可抑制動(dòng)脈粥樣硬化的突出和發(fā)展。
本發(fā)明化合物中，通式中A為-CR6＝和B為-CR4＝的苯類衍生物是較好的。更好的苯類化合物具有下面所示的式(Ⅱ)。最好的是Ra為甲基或二甲胺基，R16為含1-6個(gè)碳原子的烷基或有2-4個(gè)碳原子的烷基，Y是哌嗪基，咪唑基或含有1-6個(gè)碳原子的低碳烷基取代的咪唑基，鹵素原子和苯基，m是整數(shù)1-6。
最重要的化合物示于實(shí)施例1，37，54，64，80，81，93，127，131，2，3和17。
本發(fā)明還提供一種組合物，是由藥理有效量的本發(fā)明衍生物和藥用載體，以及一種含有本發(fā)明衍生物的ACAT酶抑制劑。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明衍生物的藥物用途，例如對(duì)于ACAT酶抑制作用是有效的疾病的治療藥，還提供了治療此類疾病特別是動(dòng)脈粥樣硬化的治療方法。
在上述的定義中，對(duì)于R1，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13和R20的低碳烷基是按含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，正己基，異己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。其中，甲基，乙基，丙基，和異丙基是較好的，而甲基和乙基最好。
對(duì)于R1，Y和W定義的低碳烷氧基包括那些分別來自上述的低碳烷基的基團(tuán)，例如甲氧基，乙氧基和正丙氧基，其中甲氧基最好。
芳香雜環(huán)Y可以是單環(huán)或稠環(huán)，例如苯并咪唑環(huán)。
對(duì)于R7和R8定義的低碳烷磺?；械牡吞纪榛扇芜x自上述的基團(tuán)，最優(yōu)選的低碳烷磺?；羌谆酋；?。
R1，R4和R6定義的鹵素原子包括氯、溴和氟原子。
R14、R15、R16、R17、R18和R19定義的烷基最好是含有1～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，這些烷基除了上述的含1-6個(gè)碳原子的烷基外還包括正庚基，正辛基，正壬基和正癸基以及支鏈烷基。在這些烷基中，優(yōu)選的是含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中最好的是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和正戊基。
更詳細(xì)地說，定義R2的基團(tuán)為式
當(dāng)式中的R14和R15均為氫原子、R16為一烷基時(shí)為最好，其次好的是R14為氫原子，R15為甲基，R16為一烷基。在這些情況下，R16最好是1-10個(gè)碳原子的烷基，仍以含2-6個(gè)碳原子為更好。
此外，定義R2的式
或-NH-R18中的R17和R18均為如前所述的烷基，較好的是有1～10個(gè)碳原子，但更好的是4～8個(gè)碳原子的烷基。
另外，定義R14，R15和R16的環(huán)烷基，例如是含3～6個(gè)碳原子的環(huán)，即環(huán)烷基包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)庚基。
對(duì)于R14，R15和R16定義的烯基包括那些對(duì)例如R1，R5，R6，R7，R8，R9和R10定義的有1-6個(gè)碳原子的烷基分別衍生出的烯基，其中較好的實(shí)例包括有3-6個(gè)碳原子的烯基，例如烯丙基，2-丁烯基，異丁烯基，2-戊烯基和3-甲基-2-丁烯基。
對(duì)R1定義的基團(tuán)式
中R7和R8都是甲基是最好的。
R7和R8還可以共同與氮原子鍵合形成環(huán)，特別是可以形成哌啶，四氫吡咯或吡咯烷酮，環(huán)上可以被例如甲基這樣的低碳烷基取代。
當(dāng)R1是烷基時(shí)，雖可選自前面所述的烷基，但最好是個(gè)甲基。
在前面表示本發(fā)明化合物的通式(Ⅰ)中，當(dāng)A代表下式表示的基團(tuán)
〔R6代表氫原子，低碳烷基，鹵素原子或下式基團(tuán)-(CH2)p-X-(CH2)m-Y(式中p、X、m和Y的含義同前)〕，或是下式基團(tuán)-N＝，B代表下式表示的基團(tuán)
〔式中R4為氫或鹵素原子或下式基團(tuán)-(CH2)p-X-(CH2)m-Y(式中p、X、m和Y的含義同前)〕，或是-N＝，尤其是當(dāng)A為式
(式中R6的含義同前)和B為式
(式中R4的含義同前)時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的目的化合物可用如下通式表示
而當(dāng)A和B各自都是-N＝時(shí)，按本發(fā)明的目的化合物可用下式表示
再者，R1，R4，R5和R6可形成一個(gè)苯環(huán)，該苯環(huán)是由R1，R4，R5，R6與相鄰并彼此鍵合的碳原子一起形成的，苯環(huán)上且可以有取代基。特別是R1和R6，R6和R5或R5與R4可以共同形成一苯環(huán)，得到如下式表示的萘環(huán)
對(duì)于R14，R15和R16定義的烯基，是由前述的烷基衍變來的，即含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵。其中特別要提及的實(shí)例是
而且對(duì)于定義為環(huán)烷基的包括有環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。再者，對(duì)烷氧烷基定義的是在碳原子中間具有醚鍵-O-的上述的烷基，特別要提及的實(shí)例包括有如下基團(tuán)-CH2-CH2-O-CH2-CH3，-CH2-O-CH3，-CH2-O-CH2-CH3，-CH2-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3and -CH2-CH2-O-CH3.
即烷氧烷基用下式表示
式中a為整數(shù)1～6，b為0或整數(shù)1～5。
R15和R16還可以共同與氮原子鍵合，形成用
和
表示的環(huán)，環(huán)上可被低碳烷基取代，例如甲基。
對(duì)R3，R4，R5和R6定義的基團(tuán)-(CH2)p-X-(CH2)m-Y(式中X代表-O-，-S-，-SO2-，-NH-，-CH2-或-CH＝CH-;p是0或1;m是整數(shù)1～6;Y代表含有1～4個(gè)氮原子的5元或6元芳香雜單環(huán)，或者代表含有1～3個(gè)氮原子的5元或6元飽和雜單環(huán)，環(huán)上可以被取代，Y或者是低碳烷氧基)，其中X為-O-是最好的基團(tuán)，-CH2-次之。
Y優(yōu)選為含有1～4個(gè)氮原子的5元或6元芳香雜單環(huán)，或含1～3個(gè)氮原子的5元或6元飽和雜單環(huán)，環(huán)上可被取代，或是低碳烷氧基。特別要提及的含1-4個(gè)氮原子的5元或6元芳香雜單環(huán)和含1-3個(gè)氮原子的5元或6元飽和雜單環(huán)的基團(tuán)包括有
其中最好的基團(tuán)是咪唑基.
芳香雜單環(huán)基或飽和雜單環(huán)基可以有1-3個(gè)取代基，選自下述基團(tuán)(a)低碳烷基(如前述的有1-6個(gè)碳原子的烷基，例如甲基，乙基和正丙基，(b)取代的或未取代的芳基，如苯基或萘基〔取代基包括有上面定義的低碳烷基，如甲基;低碳烷氧基如甲氧基;低碳烷磺?；缂谆酋；?鹵素，如氯、溴和氟原子;硝基;低碳烷基磺酰胺基，如甲基磺酰胺基(低碳烷基的定義同上)和二(低碳烷基)磺酰胺基(低碳烷基的定義如上)如二甲基磺酰胺基〕，(c)式-(E)a-COOR21代表的基團(tuán)(E為含1-6個(gè)碳原子的亞烷基或亞烯基;R21為氫原子，組成羧酸酯基的殘基，例如低碳烷基，如甲基，或組成羧酸酰氨的殘基，例如氨基;a為0或1)，(d)式-(CH2)v-OH代表的基團(tuán)(v為0或整數(shù)1-6)，(e)鹵素原子如氯、溴和氟，(f)式-(CH2)b-NH-(CH2)c-CH3代表的基團(tuán)(b為0或整數(shù)1-4，c為0或整數(shù)1-5)，(g)式-(CH2)d-SO2R22代表的基團(tuán)(d為0或整數(shù)1-6，R22代表前已定義的低碳烷基)，(h)下式代表的基團(tuán)
(式中e是整數(shù)1-6;R23和R24相同或相異，各代表氫原子或前面定義的低碳烷基)。
上述每個(gè)雜單環(huán)或可有一個(gè)或多個(gè)取代基，而且在(b)項(xiàng)定義的芳基也可有一個(gè)或多個(gè)取代基。
再者，有1-4個(gè)氮原子的5元或6元芳雜單環(huán)基上的取代基可以同構(gòu)成雜單環(huán)的而且相鄰的碳原子共同形成一個(gè)環(huán)，成為一稠環(huán)基，用式(Ⅰ)表示的Y為這種稠環(huán)基的化合物是本發(fā)明的內(nèi)容。稠環(huán)的實(shí)例包括有
這些稠環(huán)上任意一環(huán)上都可有前述的取代基。
雖然下式代表的基團(tuán)可以有R3，R4，R5和R6中的一個(gè)-(CH2)p-X-(CH2)m-Y或多個(gè)基團(tuán)(式中p，X，m和Y的定義同前)，但最好是有R3基團(tuán)。
本發(fā)明的苯、吡啶和嘧啶類衍生物(Ⅰ)或其鹽中，一組較好的化合物用以下通式(Ⅱ)表示
式中Ra代表前已定義的低碳烷基，或式
代表的基團(tuán)(式中R7和R8可以相同或彼此不同，各代表氫原子或前已定義的低碳烷基)，特別好的是Ra為甲基，R7和R8最好的也都是甲基;R16雖然前已定義，但最好是有1-6個(gè)碳原子的烷基;m是整數(shù)1-6，最好是2-4;雖然Y已在前面定義過了，但最好是咪唑基或哌嗪基，該咪唑基可未被取代或被取代，取代基的較好的實(shí)例包括有低碳烷基，如甲基，乙基，正丙基和異丙基;鹵素原子如氯和氟;以及苯基，尤其以二-取代的咪唑基效果最好。
只要是本發(fā)明允許，作為藥物的鹽可以是任何一種藥用鹽，其實(shí)例包括有堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，銨鹽，季銨鹽例如四乙銨鹽和三甲銨內(nèi)酯鹽;堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽;無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，碳酸鹽和碳酸氫鹽;有機(jī)羧酸鹽如乙酸鹽，馬來酸鹽，乳酸鹽和酒石酸鹽;有機(jī)磺酸鹽如甲烷磺酸鹽，羥基甲烷磺酸鹽，羥基乙烷磺酸鹽，牛磺酸鹽，苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽;氨基酸鹽如精氨酸鹽，賴氨酸鹽，絲氨酸鹽，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽和甘氨酸鹽;以及胺鹽如三甲胺鹽，三乙胺鹽，吡啶鹽，普魯卡因鹽，甲基吡啶鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N′-二芐基乙二胺鹽，N-甲基葡糖胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，三-(羥甲胺基)甲烷鹽和苯乙基芐胺鹽。
現(xiàn)敘述制備本發(fā)明化合物的有代表性的方法。
制法1式(Ⅰ)中R3為-O-(CH2)m-Y基團(tuán)的化合物可用例如下面的過程制備
式中A，B，R1，R2，R5，m和Y的含義同上;Z代表一鹵素原子或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
這就是說，式(Ⅴ)化合物作為本發(fā)明的一個(gè)目的化合物是在堿的存在下按照常規(guī)的方法將通式(Ⅲ)的化合物與通式(Ⅳ)表示的化合物縮合而制得的。該堿包括有鹵化堿金屬如碘化鈉和溴化鈉。
上述縮合反應(yīng)所用的溶劑包括有醚類如四氫呋喃和二噁烷;芳烴類如苯和甲苯;脂烴類如己烷，丙酮和丁酮。
〔2〕式(Ⅴ)中Y為如下式代表的基團(tuán)的化合物
可用下面的過程制備
式中A、B、R1、R2、R5和m的含義同前;R25代表氫或鹵素原子或低碳烷基，烷氧基或烷胺基;R26代表氫原子，低碳烷基或鹵素原子。
這就是說，通式(Ⅷ)的化合物作為本發(fā)明的一個(gè)目的化合物，可通過通式(Ⅵ)所示的化合物與通式(Ⅶ)所示的化合物反應(yīng)而制得。
上述反應(yīng)一般是把大約1～5倍摩爾量的通式(Ⅶ)所示的化合物加到通式(Ⅵ)所示的化合物中，得到的混合物在溫度為0℃到回流溫度下攪拌30分鐘到72小時(shí)。反應(yīng)可用的溶劑包括有醚類如四氫呋喃和二噁烷;非質(zhì)子性極性溶劑如二甲基甲酰胺和二甲基亞砜;芳烴類如苯和甲苯;醇類如丁醇和乙醇;鹵代烴類如氯仿和二氯甲烷;有機(jī)酸類如乙酸;乙酸酯類如乙酸乙酯和乙酸甲酯;以及上述二個(gè)或多個(gè)溶劑的混合物。
制法2通式(Ⅰ)中R3為-NH-(CH2)m-Y基的化合物，例如可按以下過程制備
式中A，B，R1，R2，R5，m和Y的含義同前;R27代表氫原子或芐基，甲?；蛲榛０坊?br> 這就是說，該反應(yīng)是把通式(Ⅸ)代表的叔胺用常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成仲胺。
通式(Ⅸ)中R27為甲?；幕衔镌诖夹匀軇┖痛呋康臒o機(jī)酸如鹽酸的存在下于0℃到回流溫度下攪拌，生成作為本發(fā)明的一個(gè)目的化合物的通式(Ⅹ)表示的化合物。
通式(Ⅸ)中R27為烷基酰胺基的化合物，在醇性溶劑中與1-10倍摩爾量的堿金屬氫氧化物如荷性鉀或苛性鈉于0℃～室溫下攪拌反應(yīng)，生成為本發(fā)明目的物的通式(Ⅹ)的化合物。
制法3通式(Ⅰ)中R3為-(CH2)r+a-Y基的化合物，例如可按如下過程制備
式中A，B，R1，R2，R5，Y和Z的含義同前;r是整數(shù)1～4。
這就是說，式(ⅩⅢ)代表的化合物的制備是，在堿的存在下例如堿金屬的氫氧化物如苛性鈉或苛性鉀，于室溫到回流溫度下，按常規(guī)方法將式(Ⅺ)表示的三苯鏻化合物與通式(Ⅻ)代表的醛反應(yīng)。上述反應(yīng)所用的堿最好是例如堿金屬的氫氧化物，如苛性鈉或苛性鉀。
這樣制得的通式(ⅩⅢ)代表的化合物于室溫到100℃下在常壓到5大氣壓的氫氣流中激烈攪拌，生成本發(fā)明的一個(gè)目的物，通式(ⅩⅣ)表示的化合物。
上面反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行的，溶劑的實(shí)例包括有醚類如四氫呋喃和二噁烷;非質(zhì)子性極性溶劑如二甲基甲酰胺和二甲基亞砜;芳烴類如苯和甲苯;脂烴類如己烷;鹵代烴類如氯仿和二氯甲烷;乙酸酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯;有機(jī)酸類如乙酸;以及兩個(gè)或多個(gè)以上溶劑的混合物。
現(xiàn)在，用反應(yīng)流程圖說明R2和(或)R3可以變換的本發(fā)明目的化合物的制備過程。
在下面的反應(yīng)流程圖中，A，B，R1，R3，R5，Y，Z，m和r的定義同前;R28代表?；虬奔柞；?R29為氫或基團(tuán)-(CH2)m-Y(式中m和Y的含義同前);R30代表低碳烷基或氫或鹵素原子;R31代表氫或鹵素原子，或低碳烷基、烷氧基或烷氨基;R32代表基團(tuán)-(CH2)p-X-(CH2)m-Y(式中p，x，m和Y的含義同前);R33代表氫原子或芐基，甲?；蛲榛０坊?Ph代表苯基。
制法A
制法B
制法E
制法F
在上述制備過程中作為原料的化合物(1)是很重要的，例如可按如下過程制備制法(ⅰ)
式中R3，R4，R5，R6，R7和R8含義同前，前提是R3到R6之中至少有一個(gè)是低碳烷氧基。
制法(ⅱ)(當(dāng)R1是低碳烷基時(shí))
在本發(fā)明的化合物中，例如用下面通式(ⅩⅤ)表示的一組化合物是較好的。
式中Rb代表烷基，環(huán)烷基或鏈烯基;Rc代表氫原子或低碳烷基;Ph代表苯基，Me代表甲基。
式(ⅩⅤ)所示的這些化合物雖然能用上述方法制備，但也可用下法制備
第1步是常規(guī)的烷化反應(yīng)，例如通常在堿的存在下化合物(ⅩⅥ)與Br-CH2-CH2-CH2-Cl反應(yīng)，生成化合物(ⅩⅦ)。第2步是化合物(ⅩⅦ)轉(zhuǎn)變成甲酰胺衍生物。例如，化合物(ⅩⅦ)與Na(CHO)2反應(yīng)，然后加入堿如KOH，生成化合物(ⅩⅧ)。第3步是化合物(ⅩⅧ)轉(zhuǎn)變成咪唑衍生物(ⅩⅨ)，是在堿的存在下化合物(ⅩⅧ)與化合物Ph-CO-CHZ-Rc(ⅩⅪ)反應(yīng)(式中Rc代表低碳烷基;Z代表鹵素原子)，堿包括有堿金屬的氫氧化物如苛性鉀和苛性鈉;堿金屬的醇化物如乙醇鈉或甲醇鈉;堿金屬的氫化物如氫化鈉和氫化鉀;堿金屬如鈉和鉀;叔胺類如三乙胺和吡啶;堿金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽如碳酸鉀和碳酸氫鈉。該反應(yīng)可用的溶劑包括有醚類如四氫呋喃和二噁烷;非質(zhì)子性極性溶劑如二甲基甲酰胺和二甲基亞砜;芳烴類如苯和甲苯;醇類如丁醇和乙醇;脂肪烴類如己烷。
第3步作一較詳細(xì)地說明。目的化合物(ⅩⅨ)可如下制備將1～5倍當(dāng)量的堿加到式(ⅩⅧ)代表的化合物的溶液中，在0℃到回流溫度下攪拌得到的混合物大約1～3小時(shí)，將該反應(yīng)混合物滴加到式(ⅩⅪ)代表的化合物溶液中，為時(shí)1～3小時(shí)，在室溫到回流溫度下將得到的混合物攪拌大約1～3小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)，加入1～20倍當(dāng)量的甲酸銨或乙酸銨，加入1～20倍當(dāng)量的甲酸或乙酸和1～20倍當(dāng)量甲酰胺到得到的混合物中，得到的混合物加熱至50℃～200℃大約1～10小時(shí)。
在第4步將上面得到的化合物(ⅩⅨ)按常規(guī)方法還原成通式(ⅩⅩ)代表的化合物，式(ⅩⅩ)的化合物再與異氰酸低碳烷醇酯如異氰酸丁酯按常規(guī)方法反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成氨甲?；衔?ⅩⅤ)，這樣可得到目的化合物(ⅩⅤ)。
現(xiàn)在敘述實(shí)驗(yàn)實(shí)施例，以詳細(xì)說明本發(fā)明化合物的作用。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1.實(shí)驗(yàn)方法<離體試驗(yàn)>
對(duì)本發(fā)明的有代表性化合物檢驗(yàn)對(duì)ACAT的抑制活性，是根據(jù)F.J.Field和S.N.Mathur在J.Lipid Research，24卷，1049-1059頁(1983)中提出的離體試驗(yàn)進(jìn)行的。
受試化合物對(duì)油酰輔酶A或酰化輔酶A對(duì)膽固醇的酯化或?；饔玫囊种苹钚允怯眉彝眯∧c的微粒體作為酶源進(jìn)行評(píng)價(jià)的，測(cè)定由放射性同位素標(biāo)記的油酰輔酶A和(游離的)膽固醇生成的放射性同位素標(biāo)記的油酰膽固醇酯量。表1列出了結(jié)果，用IC50表示，即抑制50%ACAT活性時(shí)受試化合物的濃度。
<體內(nèi)試驗(yàn)>
雄性Spragne-Dawley大鼠飼以含1%膽固醇的飼料2天以造成高膽固醇癥。本發(fā)明化合物(實(shí)施例1，54，17或64)口服給大鼠按每公斤體重10mg，每日一次，血清膽固醇水平被有效地降低了。
2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1和2列出了實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1
表2
由以上結(jié)果可看出，本發(fā)明的化合物對(duì)ACAT顯示有強(qiáng)抑制活性。
因此，本發(fā)明化合物是一些有用的抗動(dòng)脈粥樣硬化癥的藥劑。特別是對(duì)于因動(dòng)脈粥樣硬化而引起的疾病，例如腦血管疾病如腦卒中和心肌梗塞具有有效的預(yù)防作用。
實(shí)施例81得到的化合物進(jìn)行的一周毒性研究，是用Sprague-Dawley大鼠，體重250～300g，化合物灌胃100mg/Kg，每日一次為時(shí)一周。對(duì)體重，血液化學(xué)分析，飼料消耗，血液學(xué)檢查，器官重量，臨床觀察，尸檢，藥物代謝酶的誘導(dǎo)作用和鏡檢均無不良反應(yīng)。在用藥期間未觀察到毒性癥候，在這種實(shí)驗(yàn)條件下，實(shí)施例81的化合物為無毒性物質(zhì)。
實(shí)施例1，2，5，80和127的化合物在同樣條件下同樣是無毒物質(zhì)。
在用同樣的毒理實(shí)驗(yàn)中，實(shí)施例1，2，5，17，80和127的化合物同樣地明顯表現(xiàn)出是沒有毒性的物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物在用作抗動(dòng)脈硬化或抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物時(shí)，可以粉劑、顆粒劑、膠囊劑或糖漿劑口服用藥，或非胃腸用藥如栓劑，注射劑、外用制劑或滴劑、成人每日劑量一般為0.1～5000mg最好是2～1000mg，該劑量可一次給或分?jǐn)?shù)次給藥，但用藥量很受癥狀和年齡的影響而變動(dòng)。
本發(fā)明的藥物制劑是用常規(guī)的載體按常規(guī)的方法制備的。
用于口服的本發(fā)明的固體制劑經(jīng)加入填料制成，必要時(shí)加入粘合劑，防腐劑，潤(rùn)滑劑，著色劑和(或)調(diào)節(jié)劑到主成份中，并將得到的混合物成形為片劑，包衣片劑，顆粒劑，粉劑或膠囊劑。
填料包括有乳糖，玉米淀粉，蔗糖，山梨醇，結(jié)晶性纖維素和二氧化硅;粘合劑包括有聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纖維素，甲基纖維素，阿拉伯膠，西黃蓍膠，明膠，紫膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，檸檬酸鈣，糊糖和果膠;潤(rùn)滑劑包括有硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙二醇，硅膠和硬化植物油;著色劑包括有可以允許加到藥物中的著色劑;調(diào)節(jié)劑包括有粉狀的可可，薄荷醇，芳香粉末，薄荷油，冰片，和桂皮粉。本發(fā)明的片劑和顆粒劑當(dāng)然可用糖、明膠或其它所需的物質(zhì)包衣。
本發(fā)明的注射劑是根據(jù)需要把PH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和(或)助溶劑加到主藥中，將得到的混合物按常規(guī)方法制成皮下、肌肉或靜脈注射劑。
下面敘述本發(fā)明的實(shí)施例，毋需說，本發(fā)明內(nèi)容并不只限于此。
在下面結(jié)構(gòu)式中的Me代表甲基。
實(shí)施例1N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-戊基脲
將8.85g 3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)-氯丙烷的二甲基甲酰胺溶液，滴加到含有10g 3-二甲氨基-2-(N′-戊脲基)酚，10.4g碳酸鉀和催化量的碘化鈉于二甲基甲酰胺的混懸液中?；旌衔镉?0℃攪拌2小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，蒸除掉溶劑，剩余物用苯-己烷混合液結(jié)晶，再用醋酸乙酯重結(jié)晶，得本標(biāo)題化合物12.03g(產(chǎn)率69%)，為白色結(jié)晶。
·m.p.(℃)128 to 130·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(3H，t，J＝6)，1.16～1.71(6H，m)，2.21(2H，quintet，J＝5)，2.28(3H，s)，2.78(6H，s)，3.19(2H，q，J＝5)，4.13(2H，t，J＝6)，6.19(1H，brs)，6.70(1H，brt)，6.40～7.60(9H，m)·M/Z(M+H)+464下面實(shí)施例2～36敘述的化合物的制備類似于實(shí)施例1的方法。
化合物結(jié)構(gòu)式，產(chǎn)率(%)，熔點(diǎn)(℃)，質(zhì)譜數(shù)據(jù)(M+H)+和1H-NMR(δ ppm，JHZ)列于各個(gè)化合物項(xiàng)下。
實(shí)施例2N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)36·m.p.(℃)98 to 100·M/Z(M+H)+436·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(3H，t，J＝6.0)，1.30～1.68(4H，m)，2.21(2H，quintet，J＝5.5)，2.73(6H，s)，3.21(2H，q，J＝6.0)，3.91(2H，q，J＝5.5)，4.19(2H，q，J＝5.5)，6.39(1H，brs)，6.70(1H，brt)，6.41～7.80(10H，m)實(shí)施例3N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)55·m.p.(℃)123 to 125·M/Z(M+H)+450·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(3H，t，J＝6.0)，1.37(2H，sextet，J＝6.0)，1.48(2H，quintet，J＝6.0)，2.22(2H，quintet，J＝5.0)，2.38(3H，s)，2.80(6H，s)，3.23(2H，q，J＝6.5)，3.98(2H，t，J＝5.0)，4.18(2H，t，J＝5.0)，6.21(1H，brs)，6.57～7.65(10H，m)實(shí)施例4N-〔6-N，N-二甲氨基-2-〔3-｛4-(4-甲氧苯基)-1H-1-咪唑基｝-丙氧基｝〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)34·m.p.(℃)oily substance·M/Z(M+N)+466·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(3H，t，J＝6.0)，1.32～1.65(4H，m)，2.24(2H，quintet，J＝5.0)，2.78(6H，s)，3.21(2H，q，J＝6.0)，3.80(3H，s)，3.92(2H，t，J＝5.0)，4.20(2H，t，J＝5.0)，6.29(1H，brs)，6.50～7.70(10H，m)實(shí)施例5N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)51·m.p.(℃)110 to 111·M/Z(M+H)+450·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝7.2)，1.18～1.70(6H，m)，2.26(2H，quintet，J＝6.5)，2.79(6H，s)，3.21(2H，t，J＝6.5)，3.92(2H，t，J＝6.5)，4.20(2H，t，J＝6.5)，6.22(1H，brs)，6.43～7.79(11H，m)實(shí)施例6N-〔2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基-6-N，N-二甲氨基苯基-N′-戊基脲
·yield(%)51·m.p.(℃)142 to 144·M/Z(M+H)+464·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝6.5)，1.11～1.58(6H，m)，1.65～2.16(4H，m)，2.77(6H，s)，3.17(2H，q，J＝6.5)，3.94(2H，t，J＝6.5)，4.00(2H，t，J＝6.5)，6.22(1H，brs)，6.44～7.81(11H，m)實(shí)施例7N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)乙氧基｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)48·m.p.(℃)138 to 140·M/Z(M+H)+436·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝6.5)，1.08～1.64(6H，m)，2.74(6H，s)，3.18(2H，q，J＝6.5)，4.20(2H，t，J＝6.5)，4.27(2H，t，J＝6.5)，6.16(1H，brs)，6.38～7.88(1H，m)
實(shí)施例8N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-(1，2，3-三唑基))丙氧基｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)49·m.p.(℃)129 to 131·M/Z(M+H)+451·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.89(3H，t，J＝6.0)，1.15～1.58(6H，m)，2.49(2H，quintet，J＝5.0)，2.79(6H，s)，3.20(2H，q，J＝6.0)，4.00(2H，t，J＝5.0)，4.71(2H，t，J＝5.0)，6.31(1H，brs)，6.42～7.81(10H，m)實(shí)施例9N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-甲基-5-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)45·m.p.(℃)119 to 121·M/Z(M+H)+464·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝7.2)，1.14～1.73(6H，m)，1.91(2H，quintet，J＝7.2)，2.18(3H，s)，2.78(6H，s)，3.19(2H，q，J＝7.2)，3.76(2H，t，J＝7.2)，4.16(2H，t，J＝7.2)，6.02(1H，brs)，6.42～7.46(11H，m)實(shí)施例10N-〔6-N，N-二甲氨基-2-〔3-｛2-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧基〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)53·m.p.(℃)140 to 143·M/Z(M+H)+494·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(3H，t，J＝6.0)，1.10～1.72(6H，m)，2.23(2H，quintet，J＝5.0)，2.37(3H，s)，2.79(6H，s)，3.19(2H，q，J＝6.0)，3.78(3H，s)，3.91(2H，t，J＝5.0)，4.11(2H，t，J＝5.0)，6.19(1H，brs)，6.43～7.62(9H，m)實(shí)施例11N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(5-苯基-2H-2-四唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)55·m.p.(℃)146 to 147·M/Z(M+H)+452·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(3H，t，J＝6.5)，1.09～1.68(6H，m)，2.57(2H，quintet，J＝5.0)，2.78(6H，s)，3.19(2H，q，J＝6.0)，4.01(2H，t，J＝5.0)，4.90(2H，t，J＝5.0)，6.27(1H，brs)，7.46～8.15(9H，m)實(shí)施例12N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(2-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)31·m.p.(℃)125 to 126·M/Z(M+H)+450·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.91(3H，t，J＝6.0)，1.18～1.70(6H，m)，2.13(2H，quintet，J＝6.5)，2.79(6H，s)，3.16(1H，q，J＝7.0)，3.80(2H，t，J＝6.5)，4.31(2H，t，J＝6.5)，6.00(1H，brs)，6.38～7.61(11H，m)實(shí)施例13N-〔6-N，N-二甲氨基-2-〔3-｛4-(2-萘基)-1H-1-咪唑基｝丙氧基〕〕苯基-N-戊基脲
·yield(%)33·m.p.(℃)71 to 75·M/Z(M+H)+500·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)
δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.0)，1.10～1.61(6H，m)，2.32(2H，quintet，J＝6.5)，2.76(6H，s)，3.19(2H，q，J＝6.5)，3.92(2H，t，J＝6.5)，4.27(2H，t，J＝6.5)，6.38～8.17(14H，m)實(shí)施例14N-〔6-N，N-二甲氨基-2-〔3-｛4-(4-丁苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧基〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)22·m.p.(℃)112 to 114·M/Z(M+H)+506·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝6.0)，0.89(3H，t，J＝6.0)，1.03～1.72(10H，m)，2.24(2H，quintet，J＝6.5)，2.50(2H，q，J＝6.5)，2.75(6H，s)，3.18(2H，q，J＝6.5)，3.89(2H，t，J＝6.5)，4.21(2H，t，J＝6.5)，6.35～7.63(11H，m)
實(shí)施例15N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-乙基脲
·yield(%)53·m.p.(℃)115 to 116·M/Z(M+H)+408·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝1.12(3H，t，J＝7.2)，2.24(2H，quintet，J＝6.5)，2.77(6H，s)，3.27(2H，q，d，J＝7.2，1.5)，3.88(2H，t，J＝6.5)，4.19(2H，t，J＝6.5)，6.22(1H，brs)，6.41～7.77(11H，m)實(shí)施例16N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-丙基脲
·yield(%)51·m.p.(℃)121 to 123·M/Z(M+H)+422·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.91(3H，t，J＝7.2)，1.48(2H，sextet，J＝7.2)，2.25(2H，quintet，J＝6.5)，2.78(6H，s)，3.18(2H，q，J＝6.5)，3.91(2H，t，J＝6.5)，4.21(2H，t，J＝6.5)，6.22(1H，brs)，實(shí)施例17N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-己基脲
·yield(%)48·m.p.(℃)124 to 126·M/Z(M+H)+464·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.89(3H，t，J＝7.2)，1.08～1.68(8H，m)，2.26(2H，quintet，J＝6.5)，2.79(6H，s)，3.22(2H，q，J＝6.5)，3.93(2H，t，J＝6.5)，4.21(2H，t，J＝6.5)，6.20(1H，brs)，6.42～7.78(11H，m)實(shí)施例18N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-環(huán)己基脲
·yield(%)40·m.p.(℃)129 to 131·M/Z(M+H)+462·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.91～2.10(10H，m)，2.28(2H，quintet，J＝6.5)，2.78(6H，s)，3.50(1H，m)，3.93(2H，t，J＝6.5)，4.21(2H，t，J＝6.5)，6.22(1H，brs)，6.42～7.76(11H，m)實(shí)施例19N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-環(huán)戊基脲
·yield(%)55·m.p.(℃)112 to 113·M/Z(M+H)+448·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝1.20～1.85(8H，m)，2.28(2H，quintet，J＝6.5)，2.79(6H，s)，3.93(2H，t，J＝6.5)，4.06(1H，m)，4.22(2H，t，J＝6.5)，6.25(1H，brs)，6.48～7.78(11H，m)實(shí)施例20N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-3-甲基-2-丁烯基脲
·yield(%)45·m.p.(℃)87 to 89·M/Z(M+H)+448·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)
δ ppm＝1.64(3H，s)，1.71(3H，s)，2.24(2H，quintet，J＝6.5)，2.76(6H，s)，3.36(1H，dd，J＝12.6，6.8)，3.80(1H，dd，J＝12.6，6.5)，3.91(2H，t，J＝6.5)，4.21(2H，t，J＝6.5)，4.68(1H，dd，J＝6.8，6.5)，5.17(1H，brt)，6.21～7.78(11H，m)實(shí)施例21N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-1，1-二甲基乙基脲
·yield(%)51·m.p.(℃)127 to 128·M/Z(M+H)+436·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝1.36(9H，s)，2.28(2H，quintet，J＝6.5)，2.78(6H，s)，3.91(2H，t，J＝6.5)，4.25(2H，t，J＝6.5)，6.14(1H，brs)，6.43～7.76(11H，m)
實(shí)施例22N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基己酰胺
·yield(%)34·m.p.(℃)油狀物·M/Z(M+H)+435·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.91(3H，t，J＝6.0)，1.08～1.90(6H，m)，2.36(2H，quintet，J＝6.5)，2.70(6H，s)，3.92(2H，t，J＝6.5)，4.21(2H，t，J＝6.5)，6.43～7.81(11H，m)實(shí)施例23N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)-丙氧基｝〕苯基-N′-甲基-N′-戊基脲
·yield(%)19·m.p.(℃)90 to 92·M/Z(M+H)+464·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.89(3H，t，J＝6.8)，1.12～1.80(6H，m)，2.19(2H，quintet，J＝5.6)，2.66(6H，s)，3.07(3H，s)，3.41(2H，q，J＝7.2)，3.97(2H，t，J＝5.6)，4.25(2H，t，J＝5.6)，6.11(1H，s)，6.59～7.76(10H，m)實(shí)施例24N-〔6-丁基-2-〔3-｛4-(4-甲氧苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧基〕〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)90·m.p.(℃)104 to 105·M/Z(M+H)+479·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.0)，0.91(3H，t，J＝6.0)，1.10～1.70(8H，m)，2.17(2H，quintet，J＝6.5)，2.63(2H，dd，J＝7.2，6.5)，3.18(2H，q，J＝6.5)，3.79(3H，s)，3.90(2H，t，J＝6.5)，4.13(2H，t，J＝6.5)，4.72(1H，brt)，6.00(1H，brs)，6.60～7.73(9H，m)實(shí)施例25N-〔6-(2-吡咯烷-1-酮基)-2-〔3-｛4-(4-甲氧苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧基〕〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)20·m.p.(℃)62 to 65·M/Z(M+H)+506·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝6.0)，1.18～1.32(4H，m)，2.15(2H，quintet，J＝6.5)，2.24(2H，m)，2.51(2H，t，J＝7.2)，3.12(2H，q，J＝6.5)，3.79(2H，t，J＝5.0)，3.80(3H，s)，3.81(2H，t，J＝6.5)，4.08(2H，t，J＝6.5)，4.80(1H，brs)，5.52(1H，brt)，6.65～7.81(9H，m)
實(shí)施例26N-〔6-N，N-二甲氨基-3-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′戊基脲
·yield(%)6·m.p.(℃)142 to 144·M/Z(M+H)+464·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.89(3H，t，J＝5.1)，1.23～1.78(6H，m)，2.17(2H，quintet，J＝6.1)，2.40(3H，s)，2.52(6H，s)，3.22(2H，q，J＝6.8)，3.97(2H，t，J＝6.1)，4.13(2H，t，J＝6.1)，5.18(1H，brs)，6.42～7.96(10H，m)實(shí)施例27N-〔6-N，N-二甲氨基-4-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)22
·m.p.(℃)125 to 126·M/Z(M+H)+464·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝5.8)，1.24～1.76(6H，m)，2.20(2H，quintet，J＝6.1)，2.40(3H，s)，2.63(6H，s)，3.24(2H，q，J＝6.8)，3.95(2H，t，J＝6.1)，4.18(2H，t，J＝6.1)，5.02(1H，brs)，實(shí)施例28N-〔6-N，N-二甲氨基-5-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)25·m.p.(℃)178 to 180·M/Z(M+H)+464·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.91(3H，t，J＝5.6)，1.24～1.75(6H，m)，2.27(2H，quintet，J＝6.0)，2.42(3H，s)，2.77(6H，s)，3.25(2H，q，J＝6.8)，4.01(2H，t，J＝6.0)，4.17(2H，t，J＝6.0)，4.82(1H，brt)，6.43～7.84(9H，m)，8.27(1H，brs)
實(shí)施例296-N，N-二甲氨基-5-N′-戊脲基-4-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝嘧啶
·yield(%)17·m.p.(℃)油狀物·M/Z(M+H)+466·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝6.2)，1.12～1.78(6H，m)，2.19(2H，quintet，J＝6.0)，2.33(3H，s)，3.10(6H，s)，3.17(2H，q，J＝6.8)，3.83(2H，t，J＝6.0)，3.95(2H，t，J＝6.00，5.58(1H，brs)，6.65(1H，brs)，7.21～7.71(7H，m)實(shí)施例303-N′-丁脲基-4-甲基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝吡啶
·yield(%)9
·m.p.(℃)油狀物·M/Z(M+H)+408·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.5)，1.08～1.70(4H，m)，2.21(3H，s)，2.22(2H，quintet，J＝6.5)，3.19(2H，q，J＝6.5)，3.94(2H，t，J＝6.5)，3.99(2H，t，J＝6.5)，5.78(1H，brt)，6.12(1H，d，J＝7.2)，6.83(1H，d，J＝7.2)，7.12～7.82(8H，m)實(shí)施例31N-〔6-N，N-二甲氨基-3-甲基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)50·m.p.(℃)119 to 121·M/Z(M+H)+464·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(3H，t，J＝6.5)，1.08～1.72(6H，m)，2.22(3H，s)，2.24(2H，quintet，J＝6.5)，2.70(6H，s)，3.21(2H，q，J＝7.0)，3.84(2H，t，J＝6.5)，4.25(2H，t，J＝6.5)，6.21(1H，brs)，6.65～7.82(10H，m)實(shí)施例32N-〔3，5-二溴-6-N，N-二甲氨基-2-〔3-｛4-(4-甲氧苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧基〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)65·m.p.(℃)124 to 126·M/Z(M+H)+638·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(3H，t，J＝6.0)，1.10～1.81(6H，m)，2.23(2H，quintet，J＝6.5)，2.81(6H，s)，3.21(2H，q，J＝7.0)，3.80(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.5)，4.20(2H，t，J＝6.5)，5.33(1H，brt)，6.61(1H，brs)，6.88(2H，d，J＝9.0)，7.12(1H，s)，7.22(1H，s)，7.55(1H，s)，7.61(2H，d，J＝9.0)
實(shí)施例33N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛4-(5-苯基-2H-2-四唑基)丁氧基｝〕苯基-N′-戊基脲
·M/Z(M+H)+466·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(3H，t，J＝6.0)，1.13～1.62(6H，m)，1.91(2H，quintet，J＝6.5)，2.30(2H，quintet，J＝6.5)，2.79(6H，s)，3.20(2H，q，J＝6.5)，4.03(2H，t，J＝6.5)，4.76(2H，t，J＝6.5)，6.25(1H，brs)，6.57～8.13(9H，m)實(shí)施例34N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛6-(5-苯基-2H-2-四唑基)己氧基｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)65·m.p.(℃)106 to 108·M/Z(M+H)+494·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.0)，1.10～1.90(14H，m)，2.10(2H，quintet，J＝6.5)，2.74(6H，s)，3.17(2H，q，J＝6.5)，3.95(2H，t，J＝6.5)，4.63(2H，t，J＝6 5)，6.24(1H，brs)，6.53～8.05(9H，m)實(shí)施例35N-〔6-N，N-二甲氨基-2-〔3-｛4-(4-甲氧苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧基〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)41·m.p.(℃)98 to 111·M/Z(M+H)+480·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝6)，1.12～1.58(6H，m)，2.25(2H，quintet，J＝6.5)，2.78(6H，s)，3.17(2H，q，J＝6.5)，3.77(3H，s)，3.88(2H，t，J＝6.5)，4.19(2H，t，J＝6.5)，6.30～7.68(11H，m)
實(shí)施例36N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)51·m.p.(℃)105 to 107·M/Z(M+H)+478·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.2)，1.05(6H，t，J＝7.2)，1.00～1.71(6H，m)，2.26(2H，quintet，J＝6.5)，3.15(4H，q，J＝7.2)，3.21(2H，q，J＝6.5)，3.92(2H，t，J＝6.5)，4.22(2H，t，J＝6.5)，6.27(1H，brs)，6.38～7.78(11H，m)實(shí)施例37N-〔6-｛4-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丁基｝-2-N，N-二甲氨基〕苯基-N′-丁基脲
將900mg乙醇鈉的乙醇溶液滴加到含有6.88g 3-二甲氨基-2-硝基芐基三苯鏻溴化物和3.22g 3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙醛的乙醇溶液中。得到的溶液加熱回流2小時(shí)，反應(yīng)完全后，蒸除溶劑，用2N NaOH萃取。水層用1N HCl調(diào)至酸性，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到的油狀物用硅膠層析純化，得6.80g 2-硝基-3-〔4-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丁烯基〕-N，N-二甲苯胺。680mg 10%pd-C加到該產(chǎn)物在乙酸乙酯的溶液，在氫氣流下進(jìn)行催化氫化，這樣得到2-二甲氨基-6-〔4-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丁基〕苯胺，為油狀物。所得油狀物溶于氯仿中得一溶液。將1.1g異氰酸丁酯滴到此溶液中，混合物加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)完畢后，濃縮反應(yīng)混合物，結(jié)晶析出，用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，得4.51g本標(biāo)題化合物。
·yield(%)69·m.p.(℃)91 to 93·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.89(3H，t，J＝6)，1.10～1.98(8H，m)，2.61(2H，t，J＝6.5)，2.62(6H，s)，3.17(2H，q，J＝7)，3.88(2H，t，J＝6.5)，5.28(1H，brt)，6.17(1H，brs)，6.73～7.77(10H，m)·M/Z(M+H)+434
下面實(shí)施例38～43敘述的化合物是按與實(shí)施例37相似的方法制備的。
每個(gè)化合物列出了化學(xué)結(jié)構(gòu)式，產(chǎn)率(%)，熔點(diǎn)(℃)，質(zhì)譜數(shù)據(jù)(M+H)+和1H-NMR(δ ppm JHZ)。
實(shí)施例38N-〔6-｛4-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丁基｝-2-N，N-二甲氨基苯基-N′-1-甲基乙基脲
·yield(%)72·m.p.(℃)122 to 124·M/Z(M+H)+420·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝1.11(6H，d，J＝6.5)，1.62(2H，quintet，J＝7.2)，1.84(2H，quintet，J＝7.2)，2.66(2H，t，J＝7.2)，2.69(6H，s)，3.94(2H，t，J＝7.2)，4.00(2H，q，J＝7.2)，5.11(1H，brt)，5.94(1H，brs)，6.86～7.77(10H，m)實(shí)施例39N-〔6-｛4-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丁基｝-2-N，N-二甲氨基〕苯基-N′-環(huán)己基脲
·yield(%)70·m.p.(℃)150 to 152·M/Z(M+H)+460·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝1.06(4H，m)，1.33(2H，m)，1.60(4H，m)，1.83(2H，quintet，J＝7.2)，1.90(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.2)，2.70(6H，s)，3.63(1H，m)，3.93(2H，t，J＝7.2)，5.18(1H，brt)，5.97(1H，brs)，6.86～7.77(10H，m)實(shí)施例40N-〔6-｛4-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丁基｝-2-N，N-二甲氨基〕苯基戊酰胺
·yield(%)65·m.p.(℃)油狀物·M/Z(M+H)+419·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)
δ ppm＝0.95(3H，t，J＝7.0)，1.42(2H，m)，1.58～1.79(4H，m)，1.84(2H，quintet，J＝6.5)，2.41(2H，t，J＝6.5)，2.61(6H，s)，2.64(2H，t，J＝6.5)，3.95(2H，t，J＝6.5)，6.90～7.76(11H，m)實(shí)施例41N-〔2-｛4-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丁基｝-6-甲基〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)36·m.p.(℃)115 to 116·M/Z(M+H)+405·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝6.0)，1.10～1.92(8H，m)，2.23(3H，s)，2.61(2H，t，J＝7.2)，3.11(2H，q，J＝7.0)，3.89(2H，t，J＝6.5)，4.48(1H，m)，6.40(1H，brs)，6.90～7.78(10H，m)實(shí)施例42N-〔6-｛4-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丁基｝-2-N，N-二甲氨基〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)35·m.p.(℃)117 to 119·M/Z(M+H)+462·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝6.8)，1.26(4H，m)，1.43(2H，quintet，J＝7.2)，1.63(2H，quintet，J＝7.2)，1.79(2H，quintet，J＝7.2)，2.37(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.2)2.68(6H，s)，3.18(2H，q，J＝6.8)，3.86(2H，t，J＝7.2)，5.24(1H，brt)，6.00(1H，brs)，6.86～7.65(8H，m)實(shí)施例43N-〔6-｛4-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丁基｝-2-N，N-二甲氨基〕苯基-N′-丙基脲
·yield(%)68·m.p.(℃)125 to 127·M/Z(M+H)+420·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)
δ ppm＝0.88(3H，t，J＝7.2)，1.47(2H，sextet，J＝7.2)，1.59(2H，quintet，J＝7.2)，1.84(2H，quintet，J＝7.2)，2.67(2H，t，J＝7.2)，3.16(2H，q，J＝6.0)，3.94(2H，t，J＝7.2)，5.23(1H，brt)，5.99(1H，brs)，6.86～7.78(10H，m)實(shí)施例44N-〔2-｛2-(1H-2-苯并咪唑基)乙基｝-6-甲基〕苯基-N′-丁基脲
將3.27g 3-甲基-2-硝基桂皮酰氯的四氫呋喃溶液滴加到3.41g鄰-苯二胺的四氫呋喃溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)使反應(yīng)完全。得到的溶液濃縮，用乙酸乙酯萃取，剩余物于乙酸中100℃加熱2小時(shí)，得3.67g 3-〔2-(1H-2-苯并咪唑基)乙烯基-2-硝基甲苯。
該產(chǎn)物于乙酸-乙醇混合液中在10%pd-C存在下進(jìn)行催化還原，生成2.30g 2-〔2-(1H-2-苯并咪唑基)乙基〕-6-甲基苯胺，該產(chǎn)物溶于氯仿成溶液，將1.08g異氰酸丁酯滴加到此溶液中，混合物加熱回流5小時(shí)。反應(yīng)畢，濃縮得到的混合物，沉淀出結(jié)晶。結(jié)晶用乙酸乙酯-己烷混合液重結(jié)晶，得2.25g本標(biāo)題化合物。
·yield(%)48·m.p.(℃)222 to 224·1H-NMR(90 MHz，DMSO)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝6.5)，1.10～1.60(4H，m)，2.19(3H，s)，3.08(4H，m)，6.02(1H，brt)，6.93～7.55(7H，m)，7.60(1H，brs)·M/Z 351(M+H)+實(shí)施例45N-〔6-｛4-(4-苯基-1H-1-咪唑基)-1-順式-丁烯基｝-2-N，N-二甲氨基〕苯基-N′-丁基脲
90mg乙醇鈉的乙醇溶液滴加到含有650mg 3-二甲氨基-2-硝基芐基三苯膦溴化物和320mg 3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙醛的乙醇溶液中。所得溶液加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)畢，混合物蒸除溶劑。剩余物用2N NaOH萃取，水層再用1N HCl酸化，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到的油狀物是順-和反-異構(gòu)體的混合物，硅膠層析純化后，得220mg 3-〔4-(4-苯基-1H-1-咪唑基)-1-順式-丁烯基〕-2-硝基-N，N-二甲基苯胺。430mg鋅加到該產(chǎn)物的乙酸溶液中，生成2-二甲氨基-6-〔4-(4-苯基-1H-1-咪唑基)-1-順式-丁烯基〕苯胺，為油狀物，將此油狀物溶解于氯仿中，滴入50mg異氰酸丁酯?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，反應(yīng)畢，濃縮混合物，析出結(jié)晶，用乙酸乙酯-己烷混合液重結(jié)晶，得190mg本標(biāo)題化合物。
·yield(%)30·m.p.(℃)108 to 110·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.0)，1.02～1.58(4H，m)，2.59(2H，m)，2.62(6H，s)，3.13(2H，q，J＝6.5)，3.95(2H，t，J＝6.5)，5.17(1H，brt)，5.76(1H，m)，6.08(1H，dd，J＝11.2)，6.40～7.81(11H，m)·M/Z 432(M+H)+實(shí)施例46N-〔6-甲基-2-｛3-(1H-2-苯并咪唑基)丙氧基｝〕苯基-N′-丁基脲
0.46cc氯化亞砜加到1g 4-(3-甲基-2-硝基苯氧基)丁酸的氯仿溶液中，混合物加熱回流1小時(shí)，生成酰氯。該酰氯的氯仿溶液滴加到580mg鄰苯二胺于氯仿的溶液中，生成800mg酰胺。該酰胺于乙酸中100℃加熱，生成650mg 3-〔3-(1H-2-苯并咪唑基)丙氧基〕-2-硝基甲苯。按常規(guī)方法將此產(chǎn)物催化還原，再與異氰酸丁酯縮合，生成500mg的本標(biāo)題化合物。
·yield(%)31·m.p.(℃)138 to 140·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.80(3H，t，J＝6.5)，1.00～1.61(4H，m)，2.21(2H，quintet，J＝6.5)，2.24(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.5)，3.17(2H，q，J＝6.5)，3.80(2H，t，J＝6.5)，5.00(1H，brt)，6.36(1H，brs)，6.48～7.55(7H，m)·M/Z 381(M+H)+下面實(shí)施例47和48中所述的化合物是按類似于實(shí)施例46的方法制備的。
每個(gè)化合物列出了結(jié)構(gòu)式，產(chǎn)率(%)，熔點(diǎn)(℃)，質(zhì)譜數(shù)據(jù)(M+H)+和1H-NMR(δppm，JHz)。
實(shí)施例47N-〔6-甲基-2-｛(1H-2-苯并咪唑基)-甲氧基｝〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)3·m.p.(℃)170 to 172·1H-NMR(90 MHz，DMSO)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝6.0)，1.02～1.60(4H，m)，2.20(3H，s)，3.05(2H，q，J＝6.5)，5.36(2H，s)，6.28(1H，brt)，6.61～7.58(8H，m)·M/Z 353(M+H)+實(shí)施例48N-〔6-甲基-2-〔｛1H-2-苯并咪唑基)甲氧基｝-甲基〕〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)27·m.p.(℃)168 to 170·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.79(3H，t，J＝6.0)，0.98～1.50(4H，m)，2.25(3H，s)，3.10(2H，q，J＝6.5)，5.41(2H，s)，5.72(2H，s)，6.10(1H，brt)，6.80～7.61(8H，m)，12.04(1H，brs)·M/Z 367(M+H)+實(shí)施例496-N，N-二甲氨基-5-N′-戊脲基-4-〔3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氨基〕嘧啶
2g三乙胺加到含2g 6-氯-4-二甲氨基-5-硝基嘧啶和1-(3-氨基丙基)-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑的二甲基甲酰胺溶液中，混合物100℃加熱1小時(shí)。反應(yīng)畢，反應(yīng)混合液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到的油狀物用硅膠層析純化，得2.46g 6-N，N-二甲氨基-5-硝基-〔3-(4-苯基-5-甲基-1H-1-咪唑基)-丙氨基嘧啶。催化還原該化合物并按常規(guī)方法與異氰酸戊酯縮合，生成1.70g本標(biāo)題化合物。
·yield(%)35·m.p.(℃)151 to 153·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)
δ ppm＝0.85(3H，t，J＝7.2)，1.18～1.43(6H，m)，2.07(2H，quintet，J＝6.5)，2.33(3H，s)，3.02(6H，s)，3.14(2H，t，d，J＝6.5，4.5)，3.50(2H，q，J＝5.6)，3.95(2H，t，J＝6.5)，4.74(1H，brt)，5.79(1H，brs)，6.35(1H，m)，7.23(1H，t，J＝7.6)，7.37(2H，t，J＝7.6)，7.53(1H，s)，7.58(2H，d，J＝7.6)，8.14(1H，s)·M/Z 381(M+H)+實(shí)施例506-N，N-二甲氨基-5-N′-戊脲基-4-〔3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙硫代〕嘧啶
0.52ml三乙胺加到含有700mg 6-氯-4-二甲氨基-5-硝基嘧啶和871mg 5-甲基-4-苯基-1-(3-丙硫代)-1H-咪唑的二甲基甲酰胺的溶液中?；旌衔镉?0℃加熱1小時(shí)，反應(yīng)畢，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到的油狀物用硅膠層析純化，得480mg 6-N，N-二甲氨基-5-硝基-4-〔3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)-丙基硫代〕嘧啶。按常規(guī)方法將產(chǎn)物催化還原，后與120mg異氰酸戊酯縮合，生成60mg的本標(biāo)題化合物。
·yield(%)3.3·m.p.(℃)油狀物·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.89(3H，t，J＝6.8)，1.28(4H，m)，1.52(2H，m)，2.14(2H，quintet，J＝6.8)，2.39(3H，s)，3.15(6H，s)，3.25(2H，q，J＝6.8)，3.99(2H，t，J＝6.8)，7.23～7.65(6H，m)，8.35(1H，s)·M/Z 482(M+H)+實(shí)施例51N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙基氨基｝〕苯基-N′-戊基脲
5.5g 3-氯-2-硝基-1-〔N-芐基-3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氨基〕苯和22.4ml 50%二甲胺水溶液于二甲基甲酰胺溶液于200℃加熱6小時(shí)。反應(yīng)畢，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到的油狀物用硅膠層析法純化得2.20g 3-N，N-二甲氨基-2-硝基-1-〔N-芐基-3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氨基〕苯。產(chǎn)物用SnCl2還原，250mg異氰酸正戊酯縮合，后用氫氧化鈀消去芐基，得到70mg本標(biāo)題化合物。
·yield(%)8.3·m.p.(℃)·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝6.5)，1.20～1.54(6H，m)，2.10(2H，quintet，J＝7.2)，2.39(3H，s)，2.68(6H，s)，3.18(2H，q，J＝7.2)，3.23(2H，t，J＝7.2)，4.05(2H，t，J＝7.2)，4.78(1H，brt)，5.00(1H，brs)，6.16(1H，brt)，6.39(1H，dd，J＝7.6，1.0)，6.49(1H，dd，J＝7.6，1.0)，7.08(1H，t，J＝7.6)，7.26(1H，t，J＝8.4)，7.40(2H，t，J＝8.4)，7.64(2H，dd，J＝8.4，1.2)·M/Z 463(M+H)+實(shí)施例52N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙基硫代｝〕苯基-N′-戊基脲
1.1g叔丁醇鉀加到1.97g 3-氯-2-硝基-N，N-二甲基苯胺和2.28g 5-甲基-4-苯基-1-(3-巰基)丙基-1H-咪唑的二甲基甲酰胺溶液中?；旌衔镉?0℃加熱1小時(shí)，反應(yīng)畢，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后，得到的油狀物用硅膠層析法純化，得690mg 2-硝基-3-〔3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙基硫代〕-N，N-二甲基苯胺。產(chǎn)物按常規(guī)方法催化還原后與88mg異氰酸戊酯縮合，得到110mg本標(biāo)題化合物，為油狀物。
·yield(%)2.3·m.p.(℃)oil·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.89(3H，t，J＝6.4)，1.29(4H，m)，1.48(2H，m)，2.20(2H，quintet，J＝6.8)，2.36(3H，s)，2.77(6H，s)，2.86(2H，t，J＝6.8)，3.21(2H，q，J＝6.8)，4.02(2H，t，J＝6.8)，6.34(1H，brs)，6.47(1H，brs)，6.97～7.64(9H，m)·M/Z 480(M+H)+實(shí)施例533-〔3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧〕-2-己基氨基-N，N-二甲基苯胺
40mg LiAlH4加到330mg在實(shí)施例22制備的目的化合物于四氫呋喃的溶液，反應(yīng)畢，反應(yīng)混合物用常規(guī)方法處理，得到的油狀物用硅膠層析法純化，得到300mg本標(biāo)題化合物。
·yield(%)91·m.p.(℃)油狀物·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(3H，t，J＝6.0)，1.32(6H，m)，2.19(2H，quintet，J＝7.0)，2.63(6H，s)，3.30(2H，t，J＝6.5)，3.89(2H，t，J＝7.0)，4.11(2H，t，J＝7.0)，6.41～7.80(11H，m)·M/Z 421(M+H)+實(shí)施例54N-〔6-甲基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-丁基脲
9.02g碳酸鉀和催化量的碘化鈉加到5g 3-甲基-2-硝基酚和7.2g 4-苯基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑的二甲基甲酰胺溶液中，混合物于100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)畢，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到的油狀物用硅膠層析法純化，得到9.91g 2-硝基-3-〔3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧〕甲苯，按常規(guī)方法將產(chǎn)物催化還原和與異氰酸丁酯縮合，生成11.2g本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為102-110℃。
·yield(%)84·m.p.(℃)102 to 110·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.80(3H，t，J＝6.5)，0.99～1.58(4H，m)，2.21(2H，quintet，J＝6.5)，2.18(3H，s)，3.06(2H，q，J＝6.8)，3.72(2H，t，J＝6.5)，3.96(2H，t，J＝6.5)，5.43(1H，brs)，6.39～7.75(11H，m)·M/Z 407(M+H)+下面實(shí)施例55～62所敘述的化合物按類似于實(shí)施例54的方法制備。
每個(gè)化合物列出了結(jié)構(gòu)式，產(chǎn)率(%)，熔點(diǎn)(℃)，質(zhì)譜數(shù)據(jù)(M+H)+和1H-NMR(δppm，JHz)。
實(shí)施例55N-〔6-甲基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-甲基-N′-丁基脲
·yield(%)17·m.p.(℃)油狀物·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.93(3H，t，J＝6.0)，1.22～1.78(4H，m)，2.22(2H，quintet，J＝6.5)，2.23(3H，s)，3.01(3H，s)，3.35(2H，t，J＝6.5)，3.98(2H，t，J＝6.5)，4.10(2H，t，J＝6.5)，5.81(1H，brs)，6.58～7.78(10H，m)·M/Z 421(M+H)+實(shí)施例56N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(4-甲氧苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基戊酰胺
·m.p.(℃)oily substance·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(3H，t，J＝6.0)，1.10～1.82(4H，m)，2.09(2H，t，J＝7.2)，2.16(3H，s)，2.22(2H，quintet，J＝6.5)，3.76(3H，s)，3.84(2H，t，J＝6.5)，4.02(2H，t，J＝6.5)，6.46～7.83(10H，m)·M/Z 422(M+H)+
實(shí)施例57N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(4-甲氧苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)34·m.p.(℃)油狀物·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝6.0)，1.11～1.50(4H，m)，2.13(2H，quintet，J＝6.5)，2.23(3H，s)，3.13(2H，q，J＝6.5)，3.78(3H，s)，3.82(2H，t，J＝6.5)，4.08(2H，t，J＝6.5)，5.01(1H，brt)，6.24(1H，brs)，6.53～7.70(9H，m)·M/Z 437(M+H)+實(shí)施例58N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(4-甲氧苯基)-1H-1-咪唑基｝苯基辛酰胺
·yield(%)33·m.p.(℃)91 to 94·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.0).1.12～1.50(10H，m)，2.18(3H，s)，2.16(2H，t，J＝7.0)，2.23(2H，quintet，J＝6.5)，3.78(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.5)，4.11(2H，t，J＝6.5)，6.53～7.78(10H，m)·M/Z 464(M+H)+實(shí)施例59N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(2-反式-甲氧羰基乙烯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)55·m.p.(℃)169 to 171·1H-NMR(90 MHz，DMSO)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.5)，1.09～1.54(4H，m)，2.16(2H，quintet，J＝6.5)，2.20(3H，s)，3.05(2H，q，J＝6.5)，3.66(3H，s)，3.84(2H，t，J＝6.5)，4.17(2H，t，J＝6.5)，6.20(1H，brt)，6.30(1H，d，J＝16.5)，6.75(1H，dd，J＝7.5，1.5)，6.76(1H，dd，J＝7.5，1.5)，7.02(1H，t，J＝7.5)，7.16(1H，brs)，7.52(1H，d，J＝16.5)，7.57(1H，s)，7.67(1H，s)·M/Z 415(M+H)+實(shí)施例60N-〔6-甲基-2-｛3-(4，5-二甲基-1H-1-咪唑基)-丙氧｝〕-N′-丁基脲
·yield(%)6·m.p.(℃)151 to 153·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.89(3H，t，J＝7.0)，1.11～1.60(4H，m)，2.12(3H，s)，2.14(3H，s)，2.22(2H，quintet，J＝6.5)，2.30(3H，s)，3.18(2H，q，J＝6.5)，3.87(2H，t，J＝6.5)，4.02(2H，t，J＝6.5)，4.78(1H，brt)，5.64(1H，brs)，6.61(1H，dd，J＝7.5，1.5)，6.80(1H，dd，J＝7.5，1.5)，7.08(1H，t，J＝7.5)，7.30(1H，s)·M/Z 359(M+H)+實(shí)施例61N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(2-甲氧羰乙基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)78·m.p.(℃)113 to 115·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝7.0)，1.10～1.58(4H，m)，2.08(2H，quintet，J＝6.5)，2.18(3H，s)，2.40～2.72(4H，m)，3.04(2H，q，J＝6.5)，3.56(3H，s)，3.79(2H，t，J＝6.5)，6.18(1H，brt)，6.60～7.02(4H，m)，7.08(1H，brs)，7.40(1H，s)·M/Z 417(M+H)+實(shí)施例62N-〔6-甲基-2-｛3-(2-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)41·m.p.(℃)120 to 122·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.81(3H，t，J＝6.8)，0.98～1.52(4H，m)，1.99(2H，quintet，J＝6.5)，2.19(3H，s)，3.03(2H，q，J＝6.8)，3.68(2H，t，J＝6.5)，4.15(2H，t，J＝6.5)，4.98(1H，brt)，5.94(1H，brs)，6.38～7.50(10H，m)·M/Z 407(M+H)+實(shí)施例63N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(4-甲氧苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-(2-丁氨基)乙酰胺
5.4g碳酸鉀和催化量的NaI加到3g 3-甲基-2-硝基酚和6.3g 4-(4-甲氧)苯基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑的二甲基甲酰胺溶液中。混合物100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)畢，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到的油狀物用硅膠層析法純化，得3.0g 2-硝基-3-〔3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基甲苯。該產(chǎn)物按常規(guī)方法經(jīng)催化還原，再與1.26g溴代乙酰氯縮合，生成3.43g 2-(2-溴乙酰胺基)-3-〔3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)-丙氧〕甲苯。該產(chǎn)物與8cc丁胺于苯中的溶液回流加熱2小時(shí)，得到2.8g本標(biāo)題化合物，為油狀物。
·yield(%)32·m.p.(℃)油狀物·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(3H，t，J＝6.0)，1.12～1.66(4H，m)，1.92(1H，m)，2.18(2H，quintet，J＝6.5)，2.26(3H，s)，2.68(2H，t，J＝6.5)，3.41(2H，s)，3.80(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.5)，4.15(2H，t，J＝6.5)，6.68～7.88(9H，m)，8.79(1H，brs)·M/Z 407(M+H)+實(shí)施例64N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1-哌嗪基)-丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
480mg 1-苯基哌嗪于二甲基甲酰胺的溶液滴加到1g N-｛6-N，N-二甲氨基-2-(3-氯丙基)｝苯基-N′-戊基脲，810mg碳酸鉀和催化量的碘化鈉的二甲基甲酰胺混懸液?；旌衔镉?0℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)畢，混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，剩余物用苯-己烷混合液結(jié)晶，乙酸乙酯重結(jié)晶，得500mg本標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶。
·yield(%)37·m.p.(℃)148 to 150·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.91(3H，t，J＝6.0)，1.15～1.74(6H，m)，2.01(2H，quintet，J＝6.5)，2.58(2H，t，J＝6.5)，2.64(4H，m)，2.78(6H，s)，3.20(4H，m)，4.09(2H，t，J＝6.5)，6.34(1H，brs)，6.51～7.38(9H，m)·M/Z 468(M+H)+以下的實(shí)施例65～77所述的化合物用類似于實(shí)施例64的方法制備。
每個(gè)化合物都列出了化學(xué)結(jié)構(gòu)式，產(chǎn)率(%)，熔點(diǎn)(℃)，質(zhì)譜數(shù)據(jù)(M+H)+和1H-NMR(δ ppm，JHz)。
實(shí)施例65N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(2-苯乙氨基)丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)30·m.p.(℃)171 to 173·1H-NMR(90 MHz，DMSO)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝6.0)，1.32(6H，m)，1.92(2H，quintet，J＝6.5)，2.67(6H，s)，2.90(6H，m)，2.95(2H，q，J＝7.0)，4.02(2H，t，J＝6.5)，6.28(1H，brt)，6.50～7.31(9H，m)·M/Z 427(M+H)+實(shí)施例66N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1-哌嗪基基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)66·m.p.(℃)129 to 131·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6 0)，1.10～1.61(6H，m)，1.65～2.40(11H，m)，2.56(4H，m)，2.76(6H，s)，3.10(4H，m)，4.07(2H，t，J＝6.5)，6.27(1H，brs)，6.56～7.32(9H，m)·M/Z 467(M+H)+實(shí)施例67N-〔6-N，N-二甲氨基-2-(3-(1H-1-苯并咪唑基)-丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·m.p.(℃)137 to 139·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.0)，1.10～1.70(6H，m)，2.35(2H，quintet，J＝6.5)，2.75(6H，s)，3.20(2H，q，J＝6.5)，3.83(2H，t，J＝6.5)，4.46(2H，t，J＝6.5)，6.38～7.32(8H，m)，7.68(1H，brt)，7.80(1H，brs)·M/Z 424(M+H)+實(shí)施例68N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(2H-2-(1，23-三唑基))丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)41·m.p.(℃)149 to 151·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.91(3H，t，J＝6.0)，1.38(6H，m)，2.62(2H，quintet，J＝6.5)，2.80(6H，s)，3.23(2H，q，J＝7.0)，4.03(2H，t，J＝6.5)，4.99(2H，t，J＝6.5)，6.37(1H，brt)，6.58～7.92(8H，m)·M/Z 425(M+H)+實(shí)施例69N-2-〔3-｛4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基｝丙氧〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)43·m.p.(℃)180 to 181·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.89(3H，t，J＝7.6)，1.38(2H，q，J＝7.6)，1.53(2H，q，J＝7.6)，1.61(4H，m)，2.43(2H，quintet，J＝7.2)，3.28(2H，q，J＝7.2)，3.30(2H，t，J＝7.2)，3.56(4H，m)，4.05(2H，t，J＝7.2)，6.72～8.41(10H，m)·M/Z 445(M+H)+實(shí)施例70N-2-〔3-｛4-(4-氯代苯基)-1-哌嗪基｝丙氧〕萘基-N′-丁基脲
·yield(%)27·m.p.(℃)170 to 172·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.82(3H，t，J＝6.5)，0.98～1.51(4H，m)，2.00(2H，quintet，J＝6.5)，2.42～2.72(6H，m)，3.00～3.30(6H，m)，4.21(2H，t，J＝6.5)，4.50(1H，brt)，6.24(1H，brs)，6.78～8.04(10H，m)實(shí)施例71N-〔5-(1，1-二甲基乙基)-2-〔3-｛4-(4-氯代苯基)-1-哌嗪基｝丙氧｝〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)12·m.p.(℃)172 to 174·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.5)，1.27(9H，s)，1.62(4H，m)，1.95(2H，quintet，J＝6.5)，2.38～2.63(6H，m)，3.00～3.36(6H，m)，4.01(2H，t，J＝6.5)，5.16(1H，brt)，6.66～7.28(7H，m)，8.02(1H，d，J＝1.5)·M/Z 501(M+H)+實(shí)施例72N-〔6-甲基-2-｛3-(1H-1-苯并咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)38·m.p.(℃)149 to 151·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.83(3H，t，J＝6.5)，1.00～1.60(4H，m)，2.19(2H，quintet，J＝6.5)，2.27(3H，s)，3.16(2H，q，J＝6.5)，3.77(2H，t，J＝6.5)，4.31(2H，t，J＝6.5)，4.98(1H，brt)，6.30(1H，brs)，6.51(1H，dd，J＝7.2，1.5)，6.76(1H，dd，J＝7.2，1.5)，6.99(1H，t，J＝7.2)，7.02～7.85(5H，m)·M/Z 381(M+H)+實(shí)施例73N-〔2-〔3-｛4-氯代苯基)-1-哌嗪基｝丙氧〕-5-丙氧〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)9·m.p.(℃)178 to 179·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.93(6H，t，J＝6.5)，1.21～1.81(6H，m)，2.02(2H，quintet，J＝6.5)，2.40～2.75(8H，m)，3.00～3.38(6H，m)，4.02(2H，t，J＝6.5)，5.02(1H，brt)，6.65～7.24(7H，m)，7.80(1H，d，J＝1.5)·M/Z 487(M+H)+
實(shí)施例74N-〔4，5-二甲基-2-〔3-｛4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基｝丙氧〕〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)31·m.p.(℃)190 to 192·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.91(3H，t，J＝6.5)，1.08～1.70(4H，m)，1.95(3H，s)，2.04(2H，quintet，J＝6.5)，2.19(3H，s)，2.30～2.77(6H，m)，3.00～3.34(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6.5)，4.95(1H，brt)，6.59(1H，s)，6.63(1H，brs)，6.73(2H，d，J＝7.2)，7.15(2H，d，J＝7.2)，7.61(1H，d，J＝1.5)·M/Z 473(M+H)+實(shí)施例75N-〔5-(1H-1-咪唑基)-2-〔3-｛4-(4-氯苯基基)-1-哌嗪基｝丙氧〕〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)27·m.p.(℃)139 to 141·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.5)，1.10～1.64(4H，m)，1.90(2H，quintet，J＝6.5)，2.30～2.71(6H，m)，2.81～3.42(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6.5)，6.33(1H，brt)，6.62～7.93(10H，m)，8.46(1H，brs)·M/Z 511(M+H)+實(shí)施例762-N-〔1-〔3-｛4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基｝丙氧〕〕萘基-N′-丁基脲
·yield(%)11·m.p.(℃)138 to 140·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝6.8)，1.05～1.68(4H，m)，2.10(2H，quintet，J＝6.5)，2.58～2.88(6H，m)，3.01～3.38(6H，m)，4.06(2H，t，J＝6.5)，5.56(1H，brt)，6.67～8.18(11H，m)·M/Z 495(M+H)+
實(shí)施例77N-2-｛3-(1H-1-苯并咪唑基)丙氧｝-萘基-N′-丁基脲
·m.p.(℃)135 to 137·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.80(3H，t，J＝7.2)，0.99～1.58(4H，m)，2.28(2H，quintet，J＝6.5)，3.17(2H，q，J＝6.8)，3.94(2H，t，J＝6.5)，4.39(2H，t，J＝6.5)，4.70(1H，brt)，6.39(1H，brs)，6.99～8.02(10H，m)·M/Z 417(M+H)+實(shí)施例78N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(2-反式-羧乙烯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-丁基脲
將5m50%NaOH加到按實(shí)施例1敘述的制備本發(fā)明的一個(gè)目的化合物的同樣方法在實(shí)施例59制出的化合物的甲醇溶液中，混合物于室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)畢，反應(yīng)混合物用乙酸調(diào)成酸性，氯仿萃取。氯仿層用飽和食鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯結(jié)晶，得560mg本標(biāo)題化合物。
·yield(%)88·m.p.(℃)189 to 191·1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.5)，1.10～1.58(4H，m)，2.10(2H，quintet，J＝6.5)，2.19(3H，s)，3.06(2H，q，J＝6.5)，3.82(2H，t，J＝6.5)，4.18(2H，t，J＝6.5)，6.21(1H，brt)，6.24(1H，d，J＝16.5)，6.76(2H，dd，J＝7.2，1.5)，7.02(1H，t，J＝7.2)，7.16(1H，brs)，7.52(1H，d，J＝16.5)，7.58(1H，s)，7.68(1H，s)·M/Z 401(M+H)+下面實(shí)施例79敘述的化合物用類似于實(shí)施例78所述的方法制備。
該化合物列出了結(jié)構(gòu)式，產(chǎn)率(%)，熔點(diǎn)(℃)，質(zhì)譜數(shù)據(jù)(M+H)+和1H-NMR(δ PPm JHz)實(shí)施例79N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(2-羧乙基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)52·m.p.(℃)146 to 149·1H-NMR(90 MHz，DMSO)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.0)，1.10～1.49(4H，m)，2.11(2H，quintet，J＝6.5)，2.18(3H，s)，2.38～2.72(4H，m)，3.08(2H，q，J＝6.5)，3.82(2H，t，J＝6.5)，4.09(2H，t，J＝6.5)，6.23(1H，brt)，6.60～7.48(6H，m)·M/Z 403(M+H)+實(shí)施例80N-〔6-甲基-2-(3-｛5-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-丁基脲
將186g(0.709mol)1-(3-氯丙基)-5-異丙基-4-苯基-1H-咪唑于500ml二甲基甲酰胺的溶液、103g(0.744mol)碳酸鉀和10g(67.6mmol)碘化鈉加到150g(0.676mol)2-丁脲基-3-甲基苯酚于500ml二甲基甲酰胺的溶液中，混合物于80℃攪拌7小時(shí)。反應(yīng)畢，將乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物中，混合物用水洗滌2次，飽和食鹽水溶液洗一次，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，剩余物用硅膠層析純化，乙酸乙酯-乙醇混合液重結(jié)晶，得115g本標(biāo)題化合物。
·yield(%)38·m.p.(℃)122 to 123·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝7.4)，1.26(6H，d，J＝7.2)，1.29(2H，m)，1.43(2H，quintet，J＝7.6)，2.29(3H，s)，2.31(2H，quintet，J＝6.0)，3.19(2H，q，J＝7.2)，3.28(1H，heptet，J＝7.2)，4.04(2H，t，J＝5.6)，4.22(2H，t，J＝6.4)，4.81(1H，brs)，5.58(1H，brs)，6.70～7.49(9H，m)·M/Z 449(M+H)+實(shí)施例81N-〔6-甲基-2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)-丙氧｝〕苯基-N′-丁基脲或N-〔2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-甲基〕苯基-N′-丁基脲
150g 2-丁脲基-3-甲基苯酚和168g 1-(3-氯丙基)-5-乙基-4-苯基-1H-咪唑溶解于1000ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入催化量的碘化鈉和187g碳酸鉀，混合物于80℃加熱4小時(shí)，后加入3升水，混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用食鹽水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，剩余物經(jīng)硅膠層析，用苯/丙酮(2∶1→0∶1)洗脫，得161g本標(biāo)題化合物。
·yield(%)55·m.p.(℃)114 to 115·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.84(3H，t，J＝7.2)，1.17～1.29(2H，m)，1.19(3H，t，J＝7.4)，1.33～1.41(2H，m)，2.09～2.16(2H，m)，2.22(3H，s)，2.74(2H，q，J＝7.6)，3.10～3.16(2H，m)，3.88(2H，t，J＝5.4)，4.04(2H，t，J＝6.6)，5.31(1H，brs)，6.41(1H，brs)，6.62(1H，d，J＝7.6)，6.79(1H，d，J＝7.6)，7.02(1H，t，J＝7.6)，7.20～7.62(8H，m)，7.49(1H，s)·M/Z 435(M+H)+下面實(shí)施例82～147敘述的化合物按類似于實(shí)施例81的方法制備。
各化合物列出了化學(xué)結(jié)構(gòu)式，產(chǎn)率(%)，熔點(diǎn)(℃)，質(zhì)譜數(shù)據(jù)(M+H)+和1H-NMR(δ PPm JHz)。
實(shí)施例82N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)-丙氧｝〕苯基-N′-2，2-二甲基丙基脲
·yield(%)39·m.p.(℃)150 to 151·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.84(9H，s)，2.26(2H，quintet，J＝5.6)，2.30(3H，s)，2.37(3H，s)，2.99(2H，d，J＝6.4)，3.97(2H，t，J＝5.6)，4.13(3H，t，J＝5.6)，4.82(1H，brt)，5.70(1H，brs)，6.68～7.63(9H，m)·M/Z 435(M+H)+實(shí)施例83N-〔6-甲基-2-｛3-(5-羥甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-3-甲基丁基脲
·yield(%)47·m.p.(℃)154 to 155·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(6H，d，J＝6.8)，1.31(2H，q，J＝7.6)，1.53(1H，m)，2.30(3H，s)，2.33(2H，quintet，J＝5.2)，3.22(2H，q，J＝6.8)，4.03(2H，t，J＝5.2)，4.26(2H，t，J＝5.2)，4.49(1H，brt)，4.50(1H，brt)，4.78(2H，s)，5.80(1H，brs)，6.72～7.74(9H，m)·M/Z 451(M+H)+實(shí)施例84N-〔6-甲基-2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)-丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)47·m.p.(℃)108 to 109·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.2)，1.20～1.48(9H，m)，2.27(2H，quintet，J＝6.4)，2.29(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.2)，3.18(2H，q，J＝7.2)，3.98(2H，t，J＝6.4)，4.15(2H，t，J＝6.4)，4.75(1H，brt)，5.61(1H，brs)，6.68～7.65(9H，m)·M/Z 449(M+H)+實(shí)施例85N-〔6-硝基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)-丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)53·m.p.(℃)135 to 136·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝7.2)，1.18～1.41(6H，m)，2.27(2H，quintet，J＝5.2)，2.38(3H，s)，3.04(2H，q，J＝7.2)，4.09(2H，t，J＝5.2)，4.15(2H，t，J＝5.2)，6.03(1H，brt)，6.90(1H，brs)，6.92～7.64(9H，m)·M/Z 466(M+H)+實(shí)施例86N-〔6-N，N-二甲氨基甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·m.p.(℃)103 to 105·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝7.2)，1.21～1.56(6H，m)，2.22(2H，quintet，J＝6.0)，2.36(6H，s)，2.39(3H，s)，2.75(1H，brt)，3.20(2H，q，J＝7.2)，3.60(2H，s)，3.96(2H，t，J＝6.0)，4.22(2H，t，J＝6.0)，6.07(1H，brs)，6.82～7.65(9H，m)·M/Z 478(M+H)+實(shí)施例87N-〔6-氯-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)-丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)56·m.p.(℃)92 to 93·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.2)，1.19～1.51(6H，m)，2.21(2H，quintet，J＝5.6)，2.38(3H，s)，3.17(2H，q，J＝7.2)，3.98(2H，t，J＝5.6)，4.14(3H，t，J＝5.6)，4.83(1H，brt)，5.95(1H，s)，6.74～7.64(9H，m)·M/Z 455(M+H)+實(shí)施例88N-〔2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-甲硫代〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)5.0·m.p.(℃)111 to 112·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝7.2)，1.18～1.51(6H，m)，2.18(2H，quintet，J＝5.2)，2.38(3H，s)，2.39(3H，s)，3.18(2H，q，J＝7.2)，3.90(2H，t，J＝5.2)，4.09(2H，t，J＝5.2)，4.83(1H，brt)，6.02(1H，brs)，6.61～7.64(9H，m)·M/Z 467(M+H)+實(shí)施例89N-〔6-氰基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)16·m.p.(℃)45 to 50·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.92(3H，t，J＝7.2)，1.10～1.79(6H，m)，2.31(2H，quintet，J＝6.4)，2.41(3H，s)，4 06(2H，t，J＝6.4)，4.12(2H，q，J＝7.2)，4.15(2H，t，J＝6.4)，6.91～7.65(9H，m)，7.72(1H，brs)·M/Z 446(M+H)+實(shí)施例90N-〔2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑基)丙氧｝-6-磺酰甲基〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)40·m.p.(℃)175 to 176·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)
δ ppm＝0.86(3H，t，J＝6.8)，1.23～1.52(6H，m)，2.19(2H，quintet，J＝5.6)，2.38(3H，s)，3.11(3H，s)，3.21(2H，q，J＝6.8)，3.99(2H，t，J＝5.6)，4.14(3H，t，J＝5.6)，5.46(1H，brt)，7.10(1H，brs)，7.10～7.64(9H，m)·M/Z 499(M+H)+實(shí)施例91N-甲基-N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)33·m.p.(℃)108 to 109·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.84(3H，t，J＝6.8)，1.15～1.45(6H，m)，2.22(2H，m)，2.84(6H，s)，3.03(1H，dt，J＝6.9，6.5)，3.16(3H，s)，3.34(1H，dt，J＝6.8，6.4)，3.88(2H，m)，4.17(2H，t，J＝6.4)，4.51(1H，brt)，6.41～7.76(10H，m)·M/Z 464(M+H)+
實(shí)施例92N-〔6-氟-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)-丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)46·m.p.(℃)128 to 129·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝7.2)，1.12～1.47(6H，m)，2.25(2H，quintet，J＝5.2)，2.38(3H，s)，3.14(2H，q，J＝7.2)，4.02(2H，t，J＝5.2)，4.14(2H，t，J＝5.2)，5.07(1H，brt)，5.75(1H，brs)，6.60～7.66(9H，m)·M/Z 439(M+H)+實(shí)施例93N-〔6-甲基-2-｛3-(5-氯-4-苯基-1H-1-咪唑基)-丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)38
·m.p.(℃)133 to 134·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝6.8)，1.18～1.50(6H，m)，2.28(2H，quintet，J＝5.6)，2.30(3H，s)，3.19(2H，q，J＝6.8)，3.95(2H，t，J＝5.6)，4.23(2H，t，J＝5.6)，4.52(1H，brt)，5.63(1H，brs)，6.68～7.96(9H，m)·M/Z 455(M+H)+實(shí)施例94N-〔2-｛3-(5-氯-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧-6-磺酰甲基｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)25·m.p.(℃)175 to 177·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝7.2)，1.24～1.60(6H，m)，2.26(2H，quintet，J＝6.0)，3.09(3H，s)，3.26(2H，q，J＝7.2)，4.00(2H，t，J＝6.0)，4.27(2H，t，J＝6.0)，4.99(1H，brt)，6.98(1H，brs)，7.11～7.96(9H，m)·M/Z 519(M+H)+實(shí)施例95N-〔6-甲基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)28·m.p.(℃)121 to 122·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝6.8)，1.17～1.50(6H，m)，2.27(2H，quintet，J＝5.6)，2.29(3H，s)，3.18(2H，q，J＝6.8)，3.94(2H，t，J＝5.6)，4.20(2H，t，J＝5.6)，4.57(1H，brt)，5.63(1H，brs)，6.68～7.75(10H，m)·M/Z 421(M+H)+實(shí)施例96N-〔6-甲基-2-｛3-(4-羥甲基-5-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)58·m.p.(℃)114 to 116·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝7.2)，1.15～1.46(6H，m)，2.30(3H，s)，2.32(2H，quintet，J＝5.2)，3.20(2H，q，J＝7.2)，4.04(2H，t，J＝5.2)，4.26(2H，t，J＝5.2)，4.53(1H，brt)，4.54(1H，brt)，4.78(2H，s)，5.77(1H，brs)，6.73～7.74(9H，m)·M/Z 451(M+H)+實(shí)施例97N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(2-甲基苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)45·m.p.(℃)90 to 91·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝7.2)，1.17～1.44(6H，m)，2.25(2H，quintet，J＝6.0)，2.29(3H，s)，2.41(3H，s)，3.17(2H，q，J＝7.2)，3.94(2H，t，J＝6.0)，4.22(2H，t，J＝6.0)，4.63(1H，brt)，5.71(1H，brs)，6.68～7.80(9H，m)·M/Z 435(M+H)+實(shí)施例98N-〔6-甲基-2-｛3-(2-羥甲基-5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)17·m.p.(℃)171 to 172·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.2)，1.18～1.48(6H，m)，2.11(2H，quintet，J＝6.4)，2.30(3H，s)，2.33(3H，s)，3.18(2H，q，J＝7.2)，3.95(2H，t，J＝6.4)，4.15(2H，t，J＝6.5)，4.78(2H，s)，4.82(1H，brt)，6.04(1H，brt)，6.13(1H，brs)，6.66～7.55(8H，m)·M/Z 465(M+H)+
實(shí)施例99N-〔6-甲基-2-｛3-(2-(N-戊基)氨甲基-5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基｝丙氧〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)7·m.p.(℃)126 to 127·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(6H，t，J＝7.2)，1.13～1.56(12H，m)，1.70(1H，brt)，2.22(2H，quintet，J＝5.6)，2.31(3H，s)，2.37(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.2)，3.14(2H，q，J＝7.2)，3.87(2H，s)，4.03(2H，t，J＝5.6)，4.22(2H，t，J＝5.6)，4.71(1H，brt)，5.86(1H，brs)，6.68～7.62(8H，m)·M/Z 534(M+H)+實(shí)施例100N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(2-硝基苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)28·m.p.(℃)96 to 97·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝7.2)，1.15～1.48(6H，m)，2.24(2H，quintet，J＝6.4)，2.31(3H，s)，3.18(2H，q，J＝7.2)，3.91(2H，t，J＝6.4)，4.20(2H，t，J＝6.4)，4.61(1H，brt)，5.72(1H，brs)，6.70～7.88(9H，m)·M/Z 466(M+H)+實(shí)施例101N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲氧甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕-苯基-N′-戊基脲
·yield(%)143 m.p.(℃)116 to 117·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.2)，1.09～1.50(6H，m)，2.30(3H，s)，2.31(2H，quintet，J＝6.0)3.18(2H，q，J＝7.2)，3.35(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.0)，4.24(2H，t，J＝6.0)，4.51(2H，s)，4.72(1H，brt)，5.74(1H，brs)，6.68～7.63(9H，m)·M/Z 465(M+H)+實(shí)施例102N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(2-甲烷磺酰苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)14·m.p.(℃)100 to 101·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.84(3H，t，J＝7.2)，1.15～1.50(6H，m)，2.28(2H，quintet，J＝6.0)，2.31(3H，s)，2.96(3H，s)，3.16(2H，q，J＝7.2)，3.95(2H，t，J＝6.0)，4.26(2H，t，J＝6.0)，4.66(1H，brt)，5.77(1H，brs)，6.72～8.18(9H，m)·M/Z 499(M+H)+
實(shí)施例103N-〔6-甲基-2-｛3-(5-乙氧羰基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)40·m.p.(℃)111 to 112·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝7.2)，1.17(3H，t，J＝7.2)，1.19～1.50(6H，m)，2.30(2H，quintet，J＝5.6)，2.31(3H，s)，3.21(2H，q，J＝7.2)，3.94(2H，t，J＝5.6)，4.20(2H，q，J＝7.2)，4.56(2H，t，J＝5.6)，4.64(1H，brt)，5.84(1H，brs)，6.69～7.63(9H，m)·M/Z 493(M+H)+實(shí)施例104N-〔2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-磺酰甲基〕苯基-N′-3-甲基丁基脲
·yield(%)23
·m.p.(℃)190 to 191·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.89(6H，d，J＝6.4)，1.41(2H，q，J＝6.8)，1.62(1H，m)，2.21(2H，quintet，J＝6.4)，2.40(3H，s)，3.10(3H，s)，3.26(2H，q，J＝6.8)，4.04(2H，t，J＝6.4)，4.16(2H，t，J＝6.4)，5.12(1H，brt)，6.99(1H，brs)，7.12～7.65(9H，m)·M/Z 499(M+H)+實(shí)施例105N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(2-硝基苯基)-1H-1-咪唑基｝-丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)41·m.p.(℃)181 to 182·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝7.2)，1.18～1.50(6H，m)，2.29(2H，quintet，J＝6.0)，2.31(3H，s)，3.22(2H，q，J＝7.2)，3.94(2H，t，J＝6.0)，4.24(2H，t，J＝6.0)，4.56(1H，brt)，5.73(1H，brs)，6.70～8.52(9H，m)·M/Z 466(M+H)+實(shí)施例106N-〔2-｛3-(5-氯-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝6-磺酰甲基〕苯基-N′-3甲基丁基脲
·yield(%)23·m.p.(℃)186 to 187·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(6H，d，J＝6.4)，1.41(2H，q，J＝6.8)，1.64(1H，m)，2.27(2H，quintet，J＝5.6)，3.10(3H，s)，3.30(2H，q，J＝6.8)，4.00(2H，t，J＝5.6)，4.27(2H，t，J＝5.6)，5.01(1H，brt)，6.99(1H，brs)，7.12～7.95(9H，m)·M/Z 519(M+H)+實(shí)施例107N-〔6-甲基-2-｛3-(5-氯-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-3-甲基丁基脲
·yield(%)38·m.p.(℃)136 to 137·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(6H，d，J＝6.4)，1.33(2H，q，J＝7.2)，1.61(1H，m)，2.28(2H，quintet，J＝6.4)，2.30(3H，s)，3.21(2H，q，J＝7.2)，3.95(2H，t，J＝6.4)，4.23(2H，t，J＝6.4)，4.47(1H，brt)，5.63(1H，brs)，6.69～7.95(9H，m)·M/Z 455(M+H)+實(shí)施例108N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)86·m.p.(℃)93 to 94·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝7.2)，1.21～1.45(6H，m)，2.21(2H，quintet，J＝5.6)，2.38(3H，s)，2.84(3H，s)，3.16(2H，q，J＝7.2)，3.94(2H，t，J＝5.6)，4.13(2H，t，J＝5.6)，4.85(1H，brt)，5.40(1H，brs)，6.21～7.64(9H，m)·M/Z 450(M+H)+實(shí)施例109N-〔2-｛3-(5-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-磺酰甲基〕苯基-N′-3-甲基丁基脲
·yield(%)29·m.p.(℃)191 to 192·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(6H，d，J＝6.4)，1.28(6H，d，J＝7.2)，1.39(2H，q，J＝7.6)，1.63(1H，m)，2.29(2H，quintet，J＝5.6)，3.10(3H，s)，3.25(2H，q，J＝7.6)，3.28(1H，septet，J＝7.2)，4.11(2H，t，J＝5.6)，4.23(2H，t，J＝5.6)，5.17(1H，brt)，6.89(1H，brs)，7.16～7.61(9H，m)·M/Z 527(M+H)+
實(shí)施例110N-〔2-｛3-(5-(1-甲基乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-磺酰甲基〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)35·m.p.(℃)167 to 168·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝7.2)，1.26(6H，d，J＝6.8)，1.21～1.54(6H，m)，2.28(2H，quintet，J＝6.0)，3.10(3H，s)，3.21(2H，q，J＝7.2)，3.28(1H，septet，J＝6.8)，4.11(2H，t，J＝6.0)，4.23(2H，t，J＝6.0)，5.23(1H，brt)，7.01(1H，brs)，7.16～7.60(9H，m)·M/Z 527(M+H)+實(shí)施例111N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)24·m.p.(℃)oily substance·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝7.2)，1.23～1.45(6H，m)，2.28(2H，m)，2.27(3H，s)，3.16(2H，q，J＝7.2)，3.70(6H，s)，3.83(3H，s)，3.99(2H，t，J＝5.2)，4.20(2H，t，J＝5.2)，5.25(1H，brt)，5.74(1H，brs)，6.17(2H，s)，6.65～7.69(5H，m)·M/Z 511(M+H)+實(shí)施例112N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(2，4-二氟苯基)-1H-1-咪唑基〕丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)10·m.p.(℃)147 to 148·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝7.6)，1.22～1.46(6H，m)，2.47(2H，quintet，J＝6.0)，2.30(3H，s)，3.18(2H，q，J＝7.6)，3.91(2H，t，J＝6.0)，4.20(2H，t，J＝6.0)，4.65(1H，brs)，5.86(1H，brs)，6.67～8.09(8H，m)·M/Z 457(M+H)+實(shí)施例113N-〔6-甲基-2-｛3-(5-氯-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-2，2-二甲基丙基脲
·yield(%)51·m.p.(℃)171 to 172·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(9H，s)，2.27(2H，q，J＝5.6)，3.01(2H，d，J＝6.4)，3.95(2H，t，J＝5.6)，4.21(2H，t，J＝5.6)，4.64(1H，brt)，5.72(1H，brs)，6.70～7.93(9H，m)·M/Z 455(M+H)+實(shí)施例114N-〔2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-磺酰甲基〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)28·m.p.(℃)160 to 161·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝6.6)，1.23～1.40(7H，m)，1.51(2H，m)，2.24(2H，quintet，J＝6.4)，2.81(2H，q，J＝7.6)，3.10(3H，s)，3.24(2H，q，J＝6.8)，4.05(2H，t，J＝5.6)，4.17(2H，t，J＝6.8)，5.14(1H，brs)，6.99(1H，brs)，7.14～7.66(9H，m)·M/Z 513(M+H)+實(shí)施例115N-〔6-甲基-2-｛3-(4-苯基-5-丙基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)19·m.p.(℃)107 to 108·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.2)，0.96(3H，t，J＝7.6)，1.20～1.32(4H，m)，1.44(2H，quintet，J＝7.2)，1.60(2H，sextet，J＝7.6)，2.25(2H，quintet，J＝6.4)，2.28(3H，s)，2.73(2H，t，J＝8.0)，3.17(2H，q，J＝6.8)，3.97(2H，t，J＝5.4)，4.13(2H，t，J＝6.4)，4.79(1H，brs)，5.66(1H，s)，6.67～7.64(9H，m)·M/Z 463(M+H)+實(shí)施例116N-〔2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-磺酰甲基〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)20·m.p.(℃)184 to 185·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.91(3H，t，J＝7.2)，1.34(2H，sextet，J＝7.2)，1.49(2H，quintet，J＝7.2)，2.21(2H，quintet，J＝5.8)，2.40(3H，s)，3.10(3H，s)，3.25(2H，q，J＝7.2)，4.02(2H，t，J＝5.4)，4.16(2H，t，J＝6.6)，5.19(1H，brs)，6.99(1H，s)，7.12～7.64(9H，m)·M/Z 485(M+H)+
實(shí)施例117N-〔2-｛3-(5-羥甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧基｝-6-磺酰甲基〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)28·m.p.(℃)179 to 180·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.89(3H，t，J＝7.0)，1.29～1.55(6H，m)，2.34(2H，quintet，J＝5.6)，2.57(3H，brs)，3.12(3H，s)，3.23(2H，t，J＝7.2)，4.07(2H，t，J＝5.2)，4.30(2H，t，J＝6.6)，4.66(2H，s)，7.15～7.65(9H，m)·M/Z 515(M+H)+實(shí)施例118N-〔6-甲基-2-｛3-(5-苯基-4-丙基-1H-1-咪唑基)-丙氧｝苯基-N′-戊基脲
·yield(%)38·m.p.(℃)78 to 80
·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.83(3H，t，J＝7.6)，0.87(3H，t，J＝6.8)，1.26(4H，m)，1.46(2H，quintet，J＝7.0)，1.60(2H，sextet，J＝7.6)，1.95(2H，quintet，J＝6.0)，2.29(3H，s)，2.42(2H，t，J＝7.6)，3.18(2H，q，J＝6.8)，3.72(2H，t，J＝5.6)，4.08(2H，t，J＝6.4)，4.80(1H，brs)，5.46(1H，brs)，6.54～7.50(9H，m)·M/Z 463(M+H)+實(shí)施例119N-〔6-甲基-2-｛3-(1H，8H，9H-萘并〔2，1-d〕-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)35·m.p.(℃)146 to 147·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝7.0)，1.26(4H，m)，1.44(2H，quintet，J＝7.2)，2.20(2H，quintet，J＝6.0)，2.27(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.8)，3.01(2H，t，J＝7.8)，3.92(2H，t，J＝5.4)，4.14(2H，t，J＝6.4)，4.58(1H，brs)，5.59(1H，brs)，6.65～7.74(8H，m)·M/Z 447(M+H)+實(shí)施例120N-〔6-甲基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕-苯基-N′-3-甲基丁基脲
·yield(%)58·m.p.(℃)55 to 57·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(6H，d，J＝6.4)，1.31(2H，q，J＝7.2)，1.54(1H，m)，2.19(2H，m)，2.26(3H，s)，3.19(2H，q，J＝6.0)，3.39(2H，t，J＝5.4)，4.14(2H，t，J＝6.4)，4.78(1H，brs)，6.04(1H，brs)，6.64～7.73(10H，m)·M/Z 421(M+H)+實(shí)施例121N-〔6-甲基-2-〔3-｛5-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-甲基丁基脲
·yield(%)42·m.p.(℃)136 to 137·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(6H，d，J＝6.8)，1.27(6H，d，J＝7.2)，1.33(2H，q，J＝6.8)，1.55(1H，m)，2.29(3H，s)，2.31(2H，quintet，J＝6.0)，3.21(2H，q，J＝60)，3.28(1H，heptet，J＝7.2)，4.04(2H，t，J＝5.6)，4.22(2H，t，J＝6.4)，4.81(1H，brs)，5.62(1H，brs)，6.72～7.49(9H，m)·M/Z 463(M+H)+實(shí)施例122N-〔2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-磺酰甲基〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)28·m.p.(℃)142 to 143
·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.89(3H，t，J＝6.8)，1.28～1.54(6H，m)，2.50(2H，quintet，J＝5.4)，3.12(3H，s)，3.27(2H，q，J＝6.8)，3.99(2H，t，J＝5.4)，4.24(2H，t，J＝6.4)，5.10(1H，brs)，7.01～7.75(11H，m)·M/Z 485(M+H)+實(shí)施例123N-〔6-甲基-2-〔3-｛5-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)29·m.p.(℃)132 to 134·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.2)，1.22～1.48(6H，m)，1.26(1H，d，J＝7.2)，2.30(2H，quintet，J＝6.4)，2.29(3H，s)，3.18(2H，q，J＝5.8)，3.28(1H，heptet，J＝7.2)，4.03(2H，t，J＝5.4)，4.22(2H，t，J＝6.6)，4.85(1H，brs)，5.63(1H，brs)，6.68～7.49(9H，m)·M/Z 463(M+H)+
實(shí)施例124N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(1-甲基乙基)-5-苯基-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)11·m.p.(℃)127 to 128·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝7.0)，1.18(6H，d，J＝6.4)，1.20～1.50(6H，m)，1.98(2H，quintet，J＝5.2)，2.28(3H，s)，2.79(1H，heptet，J＝6.4)，3.19(2H，q，J＝5.8)，3.74(2H，d，J＝5.2)，4.04(2H，d，J＝6.4)，4.85(1H，brs)，5.39(1H，brs)，6.54～7.52(9H，m)·M/Z 463(M+H)+實(shí)施例125N-〔2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-磺酰甲基〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)31·m.p.(℃)148 to 149·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.92(3H，，t，J＝7.2)，1.36(2H，sextet，J＝7.2)，1.53(2H，quintet，J＝7.2)，2.26(2H，quintet，J＝5.6)，3.11(3H，s)，3.28(2H，q，J＝7.2)，4.00(2H，t，J＝5.6)，4.25(2H，t，J＝6.4)，4.97(1H，brs)，6.96(1H，brs)，7.11～7.75(10H，m)·M/Z 471(M+H)+實(shí)施例126N-〔2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)87·m.p.(℃)115 to 116·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝7.2)，1.15～1.37(6H，m)，2.29(2H，quintet，J＝5.6)，2.35(3H，s)，3.00(2H，dt，J＝7.2，6.0)，4.08～4.15(4H，m)，6.26(1H，brs)，6.43(1H，brt，J＝7.2)，6.72～8.15(10H，m)·M/Z 421(M+H)+
實(shí)施例127N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)47·m.p.(℃)130 to 134·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.0)，1.19～1.46(6H，m)，2.20(2H，m)，2.28(3H，s)，2.37(3H，s)，3.15(2H，q，J＝6.6)，3.94(2H，t，J＝5.6)，4.12(2H，t，J＝6.4)，4.77(1H，brt)，5.80(1H，brs)，6.66～7.64(9H，m)·M/Z 435(M+H)+實(shí)施例128N-〔2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕-萘基-N′-戊基脲
·yield(%)97·m.p.(℃)157 to 161·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.82(3H，t，J＝7.4)，1.12～1.42(6H，m)，2.27(2H，quintet，J＝10.0)，2.41(3H，s)，3.16(2H，q，J＝6.0)，4.11(2H，t，J＝5.6)，4.20(2H，t，J＝6.4)，4.55(1H，brt)，6.00(1H，brs)，7.20～8.04(12H，m)·M/Z 471(M+H)+實(shí)施例129N-〔6-羥基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)44·m.p.(℃)120 to 121·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)
δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.8)，1.20～1.41(6H，m)，2.36(3H，s)，2.36～2.42(2H，m)，3.00～3.05(2H，m)，4.16～4.21(4H，m)，5.88(1H，brs)，6.32(1H，d，J＝8.0)，6.63(1H，d，J＝8.4)，6.89(1H，t，J＝8.0)，7.10～7.59(6H，m)，7.78(1H，s)，10.52(1H，brs)·M/Z 437(M+H)+實(shí)施例130N-〔6-甲氧基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)34·m.p.(℃)127·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.0)，1.05～1.51(6H，m)，2.12～2.21(2H，m)，2.37(3H，s)，3.19(2H，q，J＝7.0)，3.82(3H，s)，3.95(2H，t，J＝5.6)，4.12(2H，t，J＝6.0)，5.42(1H，brt)，5.98(1H，brs)，6.50～7.64(8H，m)·M/Z 451(M+H)+
實(shí)施例131N-〔6-乙基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)19·m.p.(℃)122 to 124·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.2)，1.18～1.46(6H，m)，1.19(3H，t，J＝7.6)，2.19～2.26(2H，m)，2.40(3H，s)，2.68(2H，q，J＝7.6)，3.13～3.21(2H，m)，3.95(2H，t，J＝5.4)，4.15(2H，t，J＝6.6)，4.51(1H，m)，5.54(1H，brs)，6.70～7.65(9H，m)·M/Z 449(M+H)+實(shí)施例132N-〔2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-丙基〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)36·m.p.(℃)116 to 1211H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝7.2)，0.96(3H，t，J＝6.0)，1.19～1.36(4H，m)，2.19～2.30(2H，m)，2.40(3H，s)，2.60～2.67(2H，m)，3.14～3.21(2H，m)，3.97(2H，t，J＝5.6)，4.17(2H，t，J＝6.6)，4.62(1H，brt)，5.65(1H，brs)，6.70～7.66(9H，m)·M/Z 463(M+H)+實(shí)施例133N-〔6-羥甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)13·m.p.(℃)oily substance·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝6.8)，1.21～1.36(4H，m)，1.50～1.60(2H，m)，2.18～2.25(2H，m)，2.39(3H，s)，3.28～3.36(2H，m)，4.03(2H，t，J＝5.6)，4.23(2H，t，J＝6.8)，5.08(3H，s)，6.59～7.65(9H，m)·M/Z 433(M-OH)+實(shí)施例134N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(4-硝基苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·m.p.(℃)174 to 175·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，s)，1.19～1.35(4H，m)，1.41～1.51(2H，m)，2.30(3H，s)，3.19～3.24(2H，m)，3.96(2H，t，J＝5.6)，4.25(2H，t，J＝6.6)，4.50(1H，brt)，5.65(1H，brs)，6.72(1H，d，J＝7.8)，6.91(1H，d，J＝7.8)，7.15(1H，t，J＝7.8)，7.42(1H，s)，7.57(1H，s)，7.88(1H，d，J＝11.2)，8.22(1H，d，J＝11.2)·M/Z 466(M+H)+實(shí)施例135N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(4-氯苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)35·m.p.(℃)141 to 144·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.0)，1.19～1.35(4H，m)，1.44(2H，quintet，J＝7.0)，2.21～2.29(2H，m)，2.30(3H，s)，3.19(2H，dt，J＝6.0，7.2)，3.94(2H，t，J＝5.6)，4.20(2H，t，J＝6.4)，4.54(1H，brt)，5.65(1H，brs)，6.66～7.68(9H，m)·M/Z 455(M+H)+實(shí)施例136N-〔6-甲基-2-｛3-(4-甲基-5-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)32·m.p.(℃)oily substance·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)
δ ppm＝0.87(3H，t，J＝6.0)，1.20～1.51(6H，m)，1.90～1.98(2H，m)，2.17(3H，s)，2.30(3H，s)，3.13～3.21(2H，m)，3.72(2H，t，J＝5.4)，4.13(2H，t，J＝6.2)，4.77(1H，brt)，5.53(1H，brs)，6.55～7.54(9H，m)·M/Z 435(M+H)+實(shí)施例137N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
·m.p.(℃)oily substance·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.84(3H，t，J＝6.8)，1.17～1.29(4H，m)，1.42(2H，quintet，J＝7.2)，2.15～2.22(2H，m)，2.27(3H，s)，3.16(2H，q，J＝6.8)，3.83～3.90(2H，m)，3.85(3H，s)，3.88(6H，s)，4.14(2H，t，J＝6.4)，4.89(1H，brs)，6.17(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝8.0)，6.84(1H，d，J＝8.0)，6.98(2H，s)，7.08(1H，t，J＝8.0)，7.18(1H，s)，7.49(1H，s)·M/Z 511(M+H)+實(shí)施例138N-〔6-(1-甲基乙基)-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)24·m.p.(℃)153 to 154·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝7.0)，1.19(6H，d，J＝6.8)，1.19～1.30(4H，m)，1.39～1.46(2H，m)，2.19～2.26(2H，m)，2.41(3H，s)，3.15～3.20(2H，m)，3.33(1H，septet，J＝6.8)，3.95(2H，t，J＝5.4)，4.16(2H，t，J＝6.4)，4.61(1H，brt)，5.63(1H，brs)，6.69～7.64(9H，m)·M/Z 463(M+H)+實(shí)施例139N-〔6-甲基-2-｛3-(5-氯-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)54·m.p.(℃)151 to 155·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝7.2)，1.24～1.48(4H，m)，2.28～2.34(2H，m)，2.28(3H，s)，3.16～3.22(2H，m)，3.94(2H，t，J＝5.4)，4.23(2H，t，J＝6.4)，4.69(1H，brs)，5.85(1H，brs)，6.68～7.95(9H，m)·M/Z 441(M+H)+實(shí)施例140N-〔2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-磺酰甲基〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)57·m.p.(℃)171 to 172·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)
δ ppm＝0.88(3H，t，J＝7.2)，1.23～1.52(7H，m)，2.23～2.31(2H，m)，2.82(2H，q，J＝7.6)，3.11(3H，s)，3.19～3.24(2H，m)，4.07(2H，t，J＝5.4)，4.30(2H，t，J＝6.6)，5.69(1H，brs)，7.12～7.60(9H，m)，8.08(1H，brs)·M/Z 499(M+H)+實(shí)施例141N-〔2-｛3-(5-氯-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-磺酰甲基〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)23·m.p.(℃)183 to 186·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(3H，t，J＝7.4)，1.29～1.52(4H，m)，2.21～2.30(2H，m)，3.11(3H，s)，3.20～3.27(2H，m)，3.96(2H，t，J＝5.6)，4.25(2H，t，J＝6.4)，5.38(1H，brs)，7.08～7.94(10H，m)3 M/Z 505(M+H)+實(shí)施例142N-〔6-甲基-2-｛3-(5-羥甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)40·m.p.(℃)128 to 130·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.84(3H，t，J＝7.4)，1.20～1.41(4H，m)，2.10～2.19(2H，m)，2.25(3H，s)，3.15(2H，q，J＝6.4)，3.86(2H，t，J＝5.0)，4.12(2H，t，J＝7.4)，4.67(2H，s)，5.00(1H，brs);6.42(1H，brs)，6.63(1H，d，J＝8.0)，6.82(1H，d，J＝8.0)，7.09(1H，t，J＝8.0)，7.21～7.67(9H，m)·M/Z 437(M+H)+實(shí)施例143N-〔2-｛3-(5-羥甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-磺酰甲基〕苯基-N′-丁基脲
·yield(%)50
·m.p.(℃)180 to 183·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.90(3H，t，J＝7.2)，1.25～1.52(4H，m)，2.12～2.34(2H，m)，3.10(3H，s)，3.23(2H，q，J＝6.0)，4.00(2H，t，J＝5.2)，4.27(2H，t，J＝6.2)，4.66(3H，s)，5.56(1H，brs)，7.07～7.69(11H，m)·M/Z 501(M+H)+實(shí)施例144N-〔2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-磺酰甲基〕苯基-N′-環(huán)己基脲
·yield(%)17·m.p.(℃)202 to 203·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝1.06～1.19(5H，m)，1.54～1.74(3H，m)，1.86～1.98(2H，m)，2.16～2.21(2H，m)，2.39(3H，s)，3.12(3H，s)，3.53～3.63(1H，m)，3.99(2H，t，J＝5.2)，4.17(2H，t，J＝6.6)，5.41(1H，brs)，7.09～7.66(10H，m)·M/Z 511(M+H)+
實(shí)施例145N-〔6-甲基-2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-3-甲基丁基脲
·yield(%)54·m.p.(℃)110 to 111·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(6H，d，J＝6.6)，1.22(3H，t，J＝7.6)，1.27～1.35(2H，m)，1.50～1.60(1H，m)，2.19～2.23(2H，m)，2.27(3H，s)，2.74～2.80(2H，m)，3.16～3.22(2H，m)，3.94(2H，t，J＝5.6)，4.11(2H，t，J＝6.6)，4.93(1H，brs)，5.97(1H，brs)，6.65～7.64(8H，m)，7.50(1H，s)·M/Z 449(M+H)+實(shí)施例146N-〔6-甲基-2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-2，2-二甲基丙基脲
·yield(%)47·m.p.(℃)oily substance·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.83(9H，s)，1.88(3H，t，J＝7.4)，2.11～2.20(2H，m)，2.25(3H，s)，2.74(2H，q，J＝7.4)，2.98(2H，d，J＝6.0)，3.91(2H，t，J＝5.4)，4.06(2H，t，J＝6.8)，5.31(1H，brs)，6.28(1H，brs)，6.61～7.63(8H，m)，7.50(1H，s)·M/Z 449(M+H)+實(shí)施例147N-〔6-甲基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-2，2-二甲基丙基脲
·yield(%)48·m.p.(℃)159 to 161·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)
δ ppm＝0.81(9H，s)，2.07～2.14(2H，m)，2.26(3H，s)，2.98(2H，d，J＝6.4)，3.82(2H，t，J＝5.6)，4.06(2H，t，J＝6.6)，5.19(1H，brs)，6.43(1H，brs)，6.60～7.72(8H，m)，7.14(1H，d，J＝1.4)，7.48(1H，d，J＝1.4)·M/Z 421(M+H)+實(shí)施例148N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-丁基脲
將430mg異氰酸丁酯于氯仿中的溶液滴加到1.16g 6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝苯胺的氯仿溶液中，滴畢，混合物加熱回流5小時(shí)。反應(yīng)畢，蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到1.56g本標(biāo)題化合物。
·yield(%)100·m.p.(℃)139 to 140·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝7.2)，1.21～1.47(4H，m)，2.26(2H，quintet，J＝5.6)，2.29(3H，s)，2.38(3H，s)，3.16(2H，q，J＝7.2)，3.96(2H，t，J＝5.6)，4.15(2H，t，J＝5.6)，4.67(1H，brt)，5.63(1H，brs)，6.67～7.65(9H，m)·M/Z 421(M+H)+下面實(shí)施例149～152中敘述的化合物按類似于實(shí)施例148所述的方法制備。
各化合物列出了化學(xué)結(jié)構(gòu)式，產(chǎn)率(%)，熔點(diǎn)(℃)，質(zhì)譜數(shù)據(jù)(M+H)+和1H-NMR(δ PPm，JHZ)。
實(shí)施例149N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-環(huán)己基脲
·yield(%)57·m.p.(℃)166 to 167·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.97～1.97(10H，m)，2.23(2H，quintet，J＝5.6)，2.29(3H，s)，2.39(3H，s)，3.63(1H，m)，3.96(2H，t，J＝5.6)，4.14(2H，t，J＝5.6)，4.51(1H，brd)，5.62(1H，brs)，6.67～7.65(9H，m)·M/Z 447(M+H)+
實(shí)施例150N-〔2-｛2-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)｝乙氧甲基-6-甲基〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)60·m.p.(℃)72 to 73·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.84(3H，t，J＝7.6)，1.19～2.04(6H，m)，2.16(3H，s)，2.32(3H，s)，3.00(2H，q，J＝7.6)，3.68(2H，t，J＝5.2)，4.09(2H，t，J＝5.2)，4.34(2H，s)，4.80(1H，brs)，5.89(1H，brs)，7.07～7.65(9H，m)·M/Z 435(M+H)+實(shí)施例151N-〔6-甲基-2-｛2-羥基-3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)｝丙氧〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)32·m.p.(℃)182 to 184·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝6.8)，1.20～1.50(6H，m)，2.30(3H，s)，2.39(3H，s)，3.18(2H，m)，3.86(1H，m)，4.10(4H，m)，6.70～7.60(9H，m)·M/Z 451(M+H)+實(shí)施例152N-〔2-｛2-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)｝乙基硫甲基-6-甲基〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)64·m.p.(℃)130 to 131·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.2)，1.20～1.50(6H，m)，2.25(3H，s)，2.31(3H，s)，2.72(2H，t，J＝6.8)，3.14(2H，q，J＝6.4)，3.59(2H，s)，3.95(2H，t，J＝6.8)，4.70(1H，brs)，6.50(1H，brs)，7.00～7.70(9H，m)·M/Z 451(M+H)+
實(shí)施例153N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)｝丙氧〕苯基-N′，N′-(戊烷-1，5-二基)脲
1.60g N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)-丙氧｝〕苯基-鄰-苯基烏拉坦(由6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝苯胺得到)的甲苯溶液和930g哌啶加熱回流30分鐘。反應(yīng)畢，濃縮反應(yīng)混合物，柱層析純化，乙酸乙酯/乙醇/己烷混合物重結(jié)晶，得到900mg本標(biāo)題化合物。
·yield(%)57·m.p.(℃)167 to 168·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝1.52～1.68(6H，m)，2.22(2H，quintet，J＝6.0)，2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，3.47(4H，m)，4.03(2H，t，J＝6.0)，4.08(2H，t，J＝6.0)，5.90(1H，brs)，6.68～7.63(9H，m)·M/Z 433(M+H)+
下面實(shí)施例154～161所述的化合物按類似于實(shí)施例153的方法制備。
各化合物列出了化學(xué)結(jié)構(gòu)式，產(chǎn)率(%)，熔點(diǎn)(℃)，質(zhì)譜數(shù)據(jù)(M+H)+和1H-NMR(δ PPm，JHZ)。
實(shí)施例154N-〔6-甲基-2-｛3-(4-甲基-5-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-3-甲氧基丙基脲
·yield(%)49·m.p.(℃)123 to 124·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝1.71(2H，quintet，J＝6.0)，2.21(2H，quintet，J＝6.0)，2.30(3H，s)，2.38(3H，s)，3.15(3H，s)，3.30(2H，q，J＝6.0)，3.39(2H，t，J＝6.0)，3.95(2H，t，J＝6.0)，4.13(2H，t，J＝6.0)，5.22(1H，brt)，5.71(1H，brs)，6.68～7.64(9H，m)·M/Z 437(M+H)+實(shí)施例155N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-2-乙氧基乙基脲
·yield(%)44·m.p.(℃)121 to 122·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝1.12(3H，t，J＝7.2)，2.22(2H，quintet，J＝6.0)，2.30(3H，s)，2.38(3H，s)，3.38(2H，q，J＝7.2)，3.43(2H，t，J＝7.2)，3.47(2H，q，J＝7.2)，3.96(2H，t，J＝6.0)，4.13(2H，t，J＝6.0)，5.01(1H，brt)，5.78(1H，brs)，6.69～7.64(9H，m)·M/Z 437(M+H)+實(shí)施例156N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′，N′-(3-甲基戊烷-1，5-二基)脲
·yield(%)77·m.p.(℃)123 to 124
·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.96(3H，d，J＝6.8)，1.10～1.21(2H，m)，1.58(1H，m)，1.67(2H，m)，2.21(2H，quintet，J＝5.6)，2.24(3H，s)，2.37(3H，s)，2.86(2H，t，d，J＝13.2，2.8)，4.02(2H，t，J＝5.6)，4.06(2H，m)，4.09(2H，t，J＝5.6)，5.91(1H，brs)，6.68～7.63(9H，m)·M/Z 447(M+H)+實(shí)施例157N-〔2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-磺酰甲基〕苯基-N′-己基脲
·yield(%)41·m.p.(℃)171 to 172·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝6.8)，1.19～1.54(8H，m)，2.21(2H，quintet，J＝5.2)，2.40(3H，s)，3.11(3H，s)，3.25(2H，q，J＝6.8)，4.02(2H，t，J＝5.2)，4.16(2H，t，J＝5.2)，5.21(1H，brt)，7.01(1H，brs)，7.11～7.65(9H，m)·M/Z 513(M+H)+實(shí)施例158〔2-〔N-｛2-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)乙基｝氨甲酰基〕-6-甲基〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)45·m.p.(℃)179 to 180·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝6.8)，1.16～1.41(6H，m)，2.17(3H，s)，2.34(3H，s)，3.06(2H，q，J＝6.8)，3.51(2H，q，J＝6.0)，4.03(2H，t，J＝6.0)，5.27(1H，brt)，7.09～7.58(9H，m)，7.72(1H，brs)，7.79(1H，brt)·M/Z 448(M+H)+實(shí)施例159N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)硫代丙基｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)51·m.p.(℃)111 to 113·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝7.2)，1.18～1.50(6H，m)，2.09(2H，quintet，J＝6.8)，2.30(3H，s)，2.36(3H，s)，2.84(2H，t，J＝6.8)，3.18(2H，q，J＝7.2)，4.07(2H，t，J＝6.8)，4.46(1H，brt)，5.90(1H，brs)，7.08～7.77(9H，m)·M/Z 451(M+H)+實(shí)施例160N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-3-甲基丁基脲
·yield(%)54·m.p.(℃)127 to 128
·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(6H，d，J＝6.4)，1.31(2H，q，J＝7.2)，1.55(1H，m)，2.20(2H，quintet，J＝6.4)，2.27(3H，s)，2.37(3H，s)，3.19(2H，q，J＝6.4)，3.94(2H，t，J＝6.4)，4.12(2H，t，J＝6.4)，4.70(1H，brt)，5.78(1H，brs)，6.66～7.63(9H，m)·M/Z 435(M+H)+實(shí)施例161N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-己基脲
·yield(%)61·m.p.(℃)139 to 140·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝6.0)，1.17～1.46(8H，m)，2.23(2H，quintet，J＝5.6)，2.30(3H，s)，2.39(3H，s)，3.15(2H，q，J＝6.0)，3.96(2H，t，J＝5.6)，4.14(2H，t，J＝5.6)，4.65(1H，brt)，5.62(1H，brs)，6.67～7.65(9H，m)·M/Z 449(M+H)+
實(shí)施例162N-〔2-｛2-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)｝乙基亞磺酰甲基-6-甲基〕苯基-N′-戊基脲
12mg間-氯過苯甲酸的二氯甲烷溶液，于-78℃下滴加到24mg N-〔2-｛2-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)乙基硫代甲基-6-甲基｝苯基-N′-戊基脲的二氯甲烷溶液中，滴畢，反應(yīng)混合物的溫度使自發(fā)上升，并攪拌反應(yīng)混合物2.5小時(shí)，反應(yīng)完全后，加入乙醚，并加入1M亞硫酸氫鈉以破壞過量的過酸?；旌衔镉?M Na2CO3洗滌2次，有機(jī)層用飽和食鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，剩余物用柱層析純化，得18mg本標(biāo)題化合物，為無定形物質(zhì)。
·yield(%)73·m.p.(℃)116 to 118·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.8)，1.20～1.60(6H，m)，2.29(3H，s)，2.38(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.0)，3.18(2H，q，J＝6.4)，3.85(1H，m)，4.26(2H，m)，4.35(1H，m)，4.71(1H，brs)，7.00～7.62(9H，m)·M/Z 467(M+H)+
下面的實(shí)施例163敘述的化合物用類似于實(shí)施例162的方法制備。
該化合物列出了化學(xué)結(jié)構(gòu)式，產(chǎn)率(%)，熔點(diǎn)(℃)，質(zhì)譜數(shù)據(jù)(M+H)+和1H-NMR(δ ppm，JHZ)。
實(shí)施例163N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙基亞磺?；潮交?N′-戊基脲
·yield(%)97·m.p.(℃)oily substance·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝6.8)，1.20～1.50(6H，m)，2.01(2H，m)，2.18(3H，s)，2.37(3H，s)，2.83(1H，dt，J＝13.2，7.2)，3.02(1H，dt，J＝13.2，7.2)，3.15(2H，m)，4.01(2H，t，J＝7.2)，5.58(1H，brs)，7.0～7.60(9H，m)·M/Z 467(M+H)+實(shí)施例164N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)-丙基亞磺酰基｝〕-苯基-N′-戊基脲
在冰冷卻下將540mg間-氯過苯甲酸加到700mg N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙基硫代｝〕苯基-N′-戊基脲的二氯甲烷溶液中。30分鐘后，混合物溫度升至室溫，攪拌1小時(shí)，反應(yīng)畢，加入亞硫酸氫鈉水溶液以破壞過量的過酸。混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用1N氫氧化鈉洗滌，再用飽和食鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，剩余物經(jīng)柱層析純化，得560mg本標(biāo)題化合物，為無定形物質(zhì)。
·Yield(%)74·m.p.(℃)45 to 47·1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.87(3H，t，J＝6.8)，1.18～1.52(6H，m)，2.15(2H，quintet，J＝7.2)，2.32(3H，s)，2.34(3H，s)，3.14(2H，t，J＝7.2)，3.17(2H，q，J＝6.8)，4.01(2H，t，J＝7.2)，5.10(1H，brt)，7.21～7.83(10H，m)·M/Z 483(M+H)+下面實(shí)施例165-166所述的化合物用類似于實(shí)施例164的方法制備。
各化合物列出了化學(xué)結(jié)構(gòu)式，產(chǎn)率(%)，熔點(diǎn)(℃)，質(zhì)譜數(shù)據(jù)(M+H)+和1H-NMR(δ ppm JHZ)。
實(shí)施例165N-〔2-｛2-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)｝乙基磺酰甲基-6-甲基〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)85·m.p.(℃)168 to 170·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.88(3H，t，J＝6.8)，1.27～1.63(6H，m)，2.31(3H，s)，2.42(3H，s)，3.18(2H，q，J＝6.0)，3.38(2H，t，J＝6.8)，1.19(2H，s)，4.40(2H，t，J＝6.8)，6.61(1H，brs)，7.10～7.65(9H，m)·M/Z 483(M+H)+實(shí)施例166N-〔6-甲基-2-｛3-(4-甲磺酰甲基-5-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)51·m.p.(℃)108 to 110·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.2)，1.18～1.50(6H，m)，2.31(3H，s)，2.34(2H，quintet，J＝5.6)，2.57(3H，s)，3.18(2H，q，J＝7.2)，4.04(2H，t，J＝5.6)，4.40(2H，t，J＝5.6)，4.66(2H，s)，4.78(1H，brt)，5.99(1H，brs)，6.71～7.79(9H，m)·M/Z 513(M+H)+實(shí)施例167N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(2-甲磺酰氨基)苯基-1H-1-咪唑基)｝丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
100mg pd-c加到1.18g N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(2-硝基苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲的乙醇溶液，氫氣中進(jìn)行催化還原。這樣得到1.10g N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(2-氨基苯基)-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲。在冰冷卻下該產(chǎn)物的二氯甲烷溶液中滴加入0.53cc三乙胺和660mg甲磺酸酐的二氯甲烷溶液，混合物攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，再攪拌1小時(shí)，反應(yīng)畢，混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯液經(jīng)硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑，剩余物經(jīng)柱層析純化，得370mg本標(biāo)題化合物，為無定形物質(zhì)。
·yield(%)39·m.p.(℃)65 to 70·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.85(3H，t，J＝7.2)，1.18～1.50(6H，m)，2.72(2H，quintet，J＝5.6)，2.32(3H，s)，2.90(3H，s)，3.20(2H，q，J＝7.2)，3.93(2H，t，J＝5.6)，4.24(2H，t，J＝5.6)，4.45(1H，brt)，5.73(1H，brs)，6.67～7.68(9H，m)·M/Z 514(M+H)+下面實(shí)施例168～172所述的化合物，用類似于實(shí)施例167所述的方法制備。
各化合物列出了化學(xué)結(jié)構(gòu)式，產(chǎn)率(%)，熔點(diǎn)(℃)，質(zhì)譜數(shù)據(jù)(M+H)+和1H-NMR(δ ppm，JHZ)。
實(shí)施例168N-〔2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-三氟甲磺酰氨基〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)46·m.p.(℃)111 to 113·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)
δ ppm＝0.87(3H，t，J＝7.2)，1.18～1.44(6H，m)，2.37(2H，quintet，J＝4.5)，2.39(3H，s)，3.05(2H，q，J＝7.2)，4.03(1H，brt)，4.15(2H，t，J＝4.5)，4.18(2H，t，J＝4.5)，5.98(1H，brs)，6.64～7.58(9H，m)，7.78(1H，s)·M/Z 568(M+H)+實(shí)施例169N-〔6-甲磺酰氨基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)59·m.p.(℃)123 to 124·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.92(3H，t，J＝7.2)，1.24～1.57(6H，m)，2.36(2H，quintet，J＝4.8)，2.38(3H，s)，2.49(3H，s)，3.15(2H，q，J＝7.2)，4.12(2H，t，J＝4.8)，4.20(2H，t，J＝4.8)，5.77(1H，brs)，6.60～7.75(10H，m)，8.82(1H，brs)·M/Z 514(M+H)
實(shí)施例170N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(4-二甲磺酰氨基)苯基-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)19·m.p.(℃)140 to 142·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.0)，1.18～1.50(6H，m)，2.22～2.30(2H，m)，2.31(3H，s)，3.20(2H，m)，3.41(6H，s)，3.80(2H，t，J＝7.2)，4.20(2H，t，J＝6.6)，4.59(1H，brt)，5.85(1H，brs)，6.68～7.82(9H，m)·M/Z 592(M+H)+實(shí)施例171N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(4-甲磺酰氨基)苯基-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)13·m.p.(℃)86 to 88·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.82(3H，t，J＝7.2)，1.16～1.29(4H，m)，1.37～1.48(2H，m)，2.13～2.26(2H，m)，2.37(3H，s)，2.90(3H，s)，3.19(2H，q，J＝6.8)，3.88(2H，t，J＝5.4)，4.12(2H，t，J＝6.8)，4.94(1H，brs)，6.41(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝8.0)，6.83(1H，d，J＝8.0)，7.08(1H，t，J＝8.0)，7.13(1H，d，J＝0.8)，7.20(2H，d，J＝8.8)，7.27(1H，s)，7.50(1H，d，J＝0.8)，7.58(2H，d，J＝8.8)·M/Z 514(M+H)+實(shí)施例172N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(3-甲磺酰氨基)苯基-1H-1-咪唑基)丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
·yield(%)40·m.p.(℃)165 to 167·1H-NMR(400 MHz，DMSO)δ ppm＝0.84(3H，t，J＝6.0，1.20～1.50(6H，m)，2.17(2H，quintet，J＝5.6)，2.19(3H，s)，2.95(3H，s)，3.08(2H，q，J＝6.0)，3.34(3H，s)，3.85(2H，t，J＝5.6)，4.21(2H，t，J＝5.6)，6.25(1H，brt)，6.74～7.65(10H，m)，9.66(1H，s)·M/Z 514(M+H)+實(shí)施例173N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基硫代甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
240mg硫代甲醇鈉加入520mg N-〔6-甲基-2-｛3-(5-氯甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲的二甲基甲酰胺溶液中，反應(yīng)混合物于100℃攪拌30分鐘。反應(yīng)畢，混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。剩余物經(jīng)柱層析純化并用乙酸乙酯重結(jié)晶，得270mg本標(biāo)題化合物。
·yield(%)51·m.p.(℃)128 to 130·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.2)，1.18～1.50(6H，m)，1.98(3H，s)，2.29(3H，s)，2.34(2H，quintet，J＝6.0)，3.19(2H，q，J＝7.2)，3.88(2H，s)，4.01(2H，t，J＝6.0)，4.27(2H，t，J＝6.0)，4.78(1H，brt)，5.74(1H，brs)，6.69～7.68(9H，m)·M/Z 481(M+H)+實(shí)施例174N-〔6-甲基-2-〔3-｛4-(N，N-二甲氨基甲基)-5-苯基｝丙氧〕〕苯基-N′-戊基脲
0.2cc氯化亞砜和0.38cc三乙胺加到800mg N-〔6-甲基-2-｛3-(4-羥甲基-5-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-丙基脲的氯仿溶液中，混合物加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)畢，蒸除溶劑和過量的試劑，得到N-〔6-甲基-2-｛3-(4-氯甲基-5-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲，該產(chǎn)物的二甲基甲酰胺溶液中加入8cc二甲胺?；旌衔锸覝叵聰嚢?小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，剩余物溶于甲苯，再加入500mg正戊胺，混合物加熱回流1小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，剩余物經(jīng)柱層析純化，得460mg本標(biāo)題化合物，為油狀物。
·yield(%)54·m.p.(℃)油狀物·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝6.8)，1.19～1.51(6H，m)，2.14(6H，s)，2.28(3H，s)，2.31(2H，quintet，J＝6.0)，3.18(2H，q，J＝6.8)，3.56(2H，s)，4.00(2H，t，J＝6.0)，4.32(2H，t，J＝6.0)，4.82(1H，brt)，5.63(1H，brs)，6.67～7.63(9H，m)·M/Z 478(M+H)+實(shí)施例175N-〔6-甲基-2-｛3-(4-羧基-5-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
10倍當(dāng)量的10N氫氧化鈉加到5.52g N-〔6-甲基-2-｛3-(4-羧乙基-5-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲的乙醇溶液中?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時(shí)，反應(yīng)畢，反應(yīng)混合物用濃鹽酸中和，氯仿萃取，氯仿層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，析出的結(jié)晶用乙醚洗滌數(shù)次，得5.07g本標(biāo)題化合物。
·yield(%)98·m.p.(℃)131 to 132·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.82(3H，t，J＝7.6)，1.18～1.48(6H，m)，2.21(2H，quintet，J＝5.6)，2.30(3H，s)，3.16(2H，t，J＝7.6)，3.90(2H，t，J＝5.6)，4.00(1H，brs)，4.51(2H，t，J＝5.6)，6.67～7.75(11H，m)·M/Z 465(M+H)+實(shí)施例176N-〔6-甲基-2-｛3-(4-氨甲?；?5-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
0.071cc氯化亞砜加到300mg N-〔6-甲基-2-｛3-(4-羧基-5-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲的二氯甲烷溶液中?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，蒸除溶劑和過量的氯化亞砜。剩余物溶于氯仿中，冰冷卻下向其中滴入10倍當(dāng)量的氨水，混合物劇烈攪拌以使其反應(yīng)，反應(yīng)畢，混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得280mg本標(biāo)題化合物。
·yield(%)93·m.p.(℃)176 to 177·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.84(3H，t，J＝7.2)，1.18～1.50(6H，m)，2.27(2H，quintet，J＝6.0)，2.30(3H，s)，3.17(2H，q，J＝7.2)，3.97(2H，t，J＝6.0)，4.56(2H，t，J＝6.0)，4.80(1H，brt)，5.97(1H，brs)，6.02(1H，brs)，6.45(1H，brs)，6.69～7.64(9H，m)·M/Z 464(M+H)+實(shí)施例177N-〔6-氨基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)-丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
催化量的鈀-碳加到5g N-〔6-硝基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)-丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲的乙醇-乙酸混合液的溶液中。混合物在5大氣壓氫氣中回流攪拌。反應(yīng)畢，濃縮混合物，用氯仿萃取，氯仿層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，濃縮氯仿層，析出結(jié)晶，該結(jié)晶用乙酸乙酯重結(jié)晶，得3.86g本標(biāo)題化合物。
·yield(%)83·m.p.(℃)86 to 87·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝0.86(3H，t，J＝7.2)，1.22～1.46(6H，m)，2.23(2H，quintet，J＝6.0)，2.39(3H，s)，3.15(2H，q，J＝7.2)，3.96(2H，t，J＝6.0)，4.13(2H，t，J＝6.0)，5.15(1H，brt)，5.56(1H，brs)，6.23～7.64(9H，m)·M/Z 436(M+H)+實(shí)施例178N-〔6-甲基-2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-丁基脲
(1)合成6-甲基-2-(3-氯丙氧基)硝基苯或2-(3-氯丙氧基)-6-甲基-硝基苯
90.3g碳酸鉀加到50g 3-甲基-2-硝基苯酚和51.5g 1-溴-3-氯丙烷于300cc二甲基甲酰胺的溶液中，混合物加熱60℃攪拌2小時(shí)使其反應(yīng)，反應(yīng)畢，混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，濃縮，得到73.82g本標(biāo)題化合物，為油狀物，產(chǎn)率98%。
(2)合成6-甲基-2-(3-N-甲酰氨基丙氧基)-硝基苯或2-(3-N-甲酰氨基丙氧基)-6-甲基硝基苯
(1)項(xiàng)中制備的63.82g 2-(3-氯丙氧基)-6-甲基-硝基苯的二甲基甲酰胺溶液，31.7g二甲酰氨鈉和4.17g碘化鈉加熱100℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)畢，混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，剩余物用乙醇重結(jié)晶，得到66.80g 2-(3-N，N-二甲酰氨基丙氧基)-6-甲基-硝基苯，產(chǎn)率90%，該產(chǎn)物溶解于乙醇中，加入300mg氫氧化鉀，混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，反應(yīng)畢，混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。得到的結(jié)晶用乙醚和己烷洗滌，得到51.19g本標(biāo)題化合物，產(chǎn)率86%。
(3)合成6-甲基-2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧)硝基苯
3.67g氫化鈉加到(2)項(xiàng)中制備的20g 2-(3-N-甲酰氨基丙氧)-6-甲基硝基苯的二甲基甲酰胺溶液中，混合物60℃加熱攪拌1小時(shí)，后于1小時(shí)中將其滴入到2-溴丁酰苯的二甲基甲酰胺溶液中，滴畢，混合物攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。得到的油狀物中加入6.65g甲酸銨、1.6g甲酸和2.1g甲酰胺，混合物于120℃加熱攪拌2小時(shí)，然后加入乙醚和水，混合物劇烈攪拌15分鐘，于0℃放置1小時(shí)，使析出結(jié)晶，濾集此結(jié)晶，用水和乙醚洗滌，得到8.2g本標(biāo)題化合物，產(chǎn)率27%。
·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝1.22(3H，t，J＝7.2)，2.18(2H，quintet，J＝6.5)，2.34(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.2)，3.98(2H，t，J＝6.5)，4.07(2H，t，J＝6.5)，6.76～7.63(9H，m)·M/Z 366(M+H)+(4)合成2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-甲基苯胺
將300mg 10%鈀-碳加到(3)項(xiàng)中制備的8.2g 6-甲基-2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧)硝基苯的乙酸乙酯-乙醇混合液的溶液中進(jìn)行催化氫化還原，還原完全后，混合物過濾，濾液蒸除溶劑，得到6.36g本標(biāo)題化合物，為油狀物，產(chǎn)率85%。
·1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm＝1.23(3H，t，J＝7.2)，2.18(3H，s)，2.36(2H，quintet，J＝6.5)，2.81(2H，q，J＝7.2)，4.10(2H，t，J＝6.5)，4.23(2H，t，J＝6.5)，4.30～4.60(2H，m)，6.62～7.63(8H，m)，8.06(1H，brs)·M/Z 336(M+H)+(5)合成N-〔6-甲基-2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-丁基脲或N-〔2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-甲基〕苯基-N′-丁基脲
1.90g異氰酸丁酯滴加到(4)項(xiàng)中制備的6.36g 6-甲基-2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝苯胺的氯仿溶液中，混合物加熱回流24小時(shí)，反應(yīng)畢，濃縮反應(yīng)混合物，剩余物用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到8.21g本標(biāo)題化合物，產(chǎn)率100%。
該產(chǎn)物的熔點(diǎn)，1H NMR(400 MHz，CDCl3)和M/Z數(shù)據(jù)與實(shí)施例81的化合物的數(shù)據(jù)相同。
在上面實(shí)施例80，82，84和127中制備的化合物，可按實(shí)施例178的類似方法制備。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)表示的苯、吡啶或嘧啶類衍生物或其藥用鹽。
式中R1代表氫或鹵素原子，低碳烷基，低碳烷氧基，硝基或氰基，式
代表的基團(tuán)(式中R7和R8可相同或彼此不同，各代表氫原子或低碳烷基或低碳烷磺?；瑄為0或整數(shù)1或2；或者R7與R8共同與氮原子鍵合，可形成一環(huán))，式-CH2OR9代表的基團(tuán)(式中R9代表氫原子或低碳烷基)，式-COOR10代表的基團(tuán)(式中R10代表氫原子或低碳烷基)，式
代表的基團(tuán)(式中R11和R12可相同或彼此不同，各代表氫原子或低碳烷基)，或式
代表的基團(tuán)(式中t為0或整數(shù)1或2；R13代表氫原子或低碳烷基)；R2代表用式
表示的基團(tuán)(式中R14，R15和R16可彼此相同或不同，各代表氫原子，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基或烷氧烷基；R15和R16可共同與氮原子鍵合，形成環(huán))，式
代表的基團(tuán)(式中R17代表烷基)，式-NH-R18代表的基團(tuán)(R18代表烷基)，或式
代表的基團(tuán)(R19代表烷基；n為整數(shù)1～3；R3代表式-(CH2)p-X-(CH2)m-Y表示的基團(tuán)(其中X代表-O-，
，-S-，-SO2-，-NH-，-CH2-，或-CH=CH-；P是0或1；m是整數(shù)1～6；Y是含有1～4個(gè)氮原子的5元或6元芳香雜環(huán)，環(huán)上可有取代基，Y或是含有1～3個(gè)氮原子的5元或6元飽和雜環(huán)，環(huán)上可以有取代基，Y或是低碳烷氧基)，式
代表的基團(tuán)(式中V代表-O-，-S-，
，-SO2-，-NH-或-CH2-；q和s各代表整數(shù)1～6；R20代表氫原子或低碳烷基；W的含義同Y)；A代表式
表示的基團(tuán)(式中R6為氫原子，低碳烷基，鹵素原子或式-(CH2)p-X-(CH2)m-Y代表的基團(tuán)(式中p，X，m和Y的含義同上)，或式-N=代表的基團(tuán)，B代表式
表示的基團(tuán)，式中R4代表氫原子或鹵素原子，或式-(CH2)p-X-(CH2)m-Y表示的基團(tuán)(其中p，X，m和Y的含義同上)，或是基團(tuán)-N=；以及R5代表氫原子，低碳烷基或式
－Y表示的基團(tuán)(式中p，x，m和Y的含義同上)；此外，R1，R4，R5和R6除上述定義外，R1，R4，R5和R6還可以與相鄰并彼此鍵合的碳原子一起形成苯環(huán)，苯環(huán)上可以有取代基。
2.按權(quán)利要求1的衍生物或其藥用鹽，其特征是，A為-CR6＝，B為-CR4＝，是苯的衍生物。
3.按照權(quán)利要求1的衍生物或其藥用鹽，其特征是，A是-CR6＝，B是-N＝，為吡啶衍生物。
4.按照權(quán)利要求1的衍生物或其藥用鹽，其特征是A和B都是-N＝，是嘧啶衍生物。
5.按照權(quán)利要求1的衍生物或其藥用鹽，其特征是，如下通式表示苯的衍生物
式中Ra代表低碳烷基或式-NR7R8表示的基團(tuán)(R7和R8可彼此相同或不同，各代表氫原子或低碳烷基);R16代表氫原子，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基或烷氧烷基;M是整數(shù)1～6;Y代表含有1～4個(gè)氮原子的5元或6元芳香雜環(huán)，環(huán)上可被取代，或代表含有1～3個(gè)氮原子的5元或6元飽和雜環(huán)，環(huán)上可被取代，Y或者是低碳烷氧基。
6.按照權(quán)利要求5的苯衍生物或其藥用鹽，其特征是，Ra是甲基。
7.按照權(quán)利要求5的苯衍生物或其藥用鹽，其特征是，Ra為二甲氨基。
8.按照權(quán)利要求5的苯衍生物或其藥用鹽，其特征是，R16是含1～6個(gè)碳原子的烷基。
9.按照權(quán)利要求5的苯衍生物或其藥用鹽，其特征是，R16是有2～4個(gè)碳原子的烷基。
10.按照權(quán)利要求5的苯衍生物或其藥用鹽，其特征是，Y是咪唑基，咪唑基上可以有取代基。
11.按照權(quán)利要求5的苯衍生物或其藥用鹽，其特征是，Y是咪唑基，咪唑環(huán)上可有低碳烷基，鹵素原子或苯基取代。
12.按照權(quán)利要求5的苯衍生物或其藥用鹽，其特征是，Y是有雙取代基的咪唑基，取代基可選自有1～6個(gè)碳原子的低碳烷基，鹵素原子和苯基。
13.按照權(quán)利要求5的苯衍生物或其藥用鹽，其特征是，Ra是甲基，R16是有1～6個(gè)碳原子的烷基，M是整數(shù)1～6，Y是可以有取代基的咪唑基。
14.按照權(quán)利要求5的苯衍生物或其藥用鹽，其特征是，Ra是甲基，R16是有2～4個(gè)碳原子的烷基，M是整數(shù)1～6，Y是咪唑基，咪唑基上可有一個(gè)或多個(gè)取代基，取代基選自有1～6個(gè)碳原子的低碳烷基，鹵素原子和苯基。
15.按照權(quán)利要求5的苯衍生物或其藥用鹽，其特征是，Y是可以有取代基的哌嗪基。
16.按照權(quán)利要求5的苯衍生物或其藥用鹽，其特征是，具有下式的N-〔2-｛3-(5-乙基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝-6-甲基〕苯基-N′-丁基脲
17.按照權(quán)利要求5的苯衍生物或其藥用鹽，其特征是，選自如下的化合物N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-丁基脲
N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-丁基脲
N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-己基脲
N-〔6-｛4-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丁基｝-2-N，N-二甲氨基〕苯基-N′-丁基脲
N-〔6-甲基-2-｛3-(4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-丁基脲
N-〔6-N，N-二甲氨基-2-｛3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
N-〔6-甲基-2-〔3-｛5-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-1-咪唑基｝丙氧〕〕苯基-N′-丁基脲
N-〔6-甲基-2-｛3-(5-氯-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
N-〔6-甲基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
N-〔6-乙基-2-｛3-(5-甲基-4-苯基-1H-1-咪唑基)丙氧｝〕苯基-N′-戊基脲
18.一種藥物組合物，其特征是，含有權(quán)利要求1中的苯、吡啶或嘧啶衍生物或其藥用鹽和藥用載體。
19.一種ACAT酶的抑制劑，其特征是，作為有效成份的是在權(quán)利要求1中的苯、吡啶或嘧啶衍生物或其藥用鹽。
20.對(duì)ACAT酶的抑制作用是一種有效的疾病的治療藥，其特征是，作為有效成份的是在權(quán)利要求1中的苯、吡啶或嘧啶衍生物或其藥用鹽。
21.抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，其特征是，作為有效成份的是在權(quán)利要求1中的苯、吡啶或嘧啶衍生物或其藥用鹽。
22.對(duì)ACAT酶的抑制作用是一種有效的疾病的治療方法，其特征是，服用有效治療量的在權(quán)利要求1中的苯、吡啶或嘧啶衍生物或其藥用鹽。
23.按照權(quán)利要求22的治療疾病的方法，其特征是，該疾病為動(dòng)脈粥樣硬化癥。
全文摘要
具有下式的苯、吡啶或嘧啶的衍生物是新的有用的抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥劑，式中R
文檔編號(hào)C07D401/12GK1060466SQ9110918
公開日1992年4月22日 申請(qǐng)日期1991年9月25日 優(yōu)先權(quán)日1990年9月25日
發(fā)明者木村禎治, 渡邊信久, 高瀨保孝, 林憲司, 松井誠(chéng), 生田博憲, 山岸洋二, 赤坂光二, 田中弘, 大塚一正, 佐伯隆生, 小串基治, 藤森徹, 齊藤勛 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社