專利名稱：新化合物、含有這些新化合物的藥物組合及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明述及通式為(Ⅰ)的新化合物，
(Ⅰ)式中R表示氫原子或者直鏈或支鏈C1-6烷氧基;
R1代表氫原子或者直鏈或支鏈C1-6烷基;
R2表示氫原子或者直鏈或支鏈C1-6烷基;
R3表示氫原子;任意被一個(gè)或兩個(gè)羥基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或C4-7環(huán)烷基;
R4代表氫原子或任意被一個(gè)或兩個(gè)羥基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或者C4-7環(huán)烷基;
或者R3和R4與它們連接的氮原子共同形成任意被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基取代的4-8員環(huán)基，式如下
其中一個(gè)環(huán)碳原子可由任意一個(gè)氧原子或硫原子或N-R5基團(tuán)取代，R5指氫原子或者直鏈或支鏈C1-6脂族烷基，此4-8員環(huán)可任意與一個(gè)苯環(huán)縮合;
R6代表氫原子或C1-10?；捌潲}類以及含有這些化合物的藥物組合物。
本發(fā)明也述及制備上述新化合物和組合物的方法。
通式為(Ⅰ)的化合物至今在文獻(xiàn)中為未知。
R作為烷氧基特別指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
R1和R2可以表示如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基或異戊基。
R3和R4可特指已為R1或R2規(guī)定的基團(tuán)以及2-羥乙基或環(huán)己基。
可特指哌啶基、哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、嗎啉基、六亞甲亞胺基或1-吡咯烷基、R6可表示如乙?；虮郊柞；?。
過敏性疾病特別是支氣管哮喘的發(fā)病率仍在繼續(xù)增加。社會經(jīng)濟(jì)和環(huán)境條件，增強(qiáng)診斷的有效性以及缺乏適當(dāng)?shù)?、切?shí)的治愈治療是這些疾病增加的原因。盡管或者甚至不完全歸于提高藥物的消耗，死亡率仍呈上升趨勢。
哮喘發(fā)病特征是由于增加了呼吸道平滑肌對大多數(shù)可導(dǎo)致氣道可逆的狹窄或氣道阻塞的刺激素的敏感性。慢性哮喘最終導(dǎo)致不可逆的氣道阻塞。
這里，呼吸道非控制炎癥過程，是導(dǎo)致不可逆阻塞的原因。僅僅基于支氣管而對炎癥無效甚至不阻礙炎癥過程的治療，只不過是一種對癥治療，而實(shí)際上是有害的并可能促成死亡率的增加。
相反，抗炎治療抑制了炎癥至少是減慢了這種有害過程同時(shí)減少了用于支氣管治療所需要的次數(shù)。
就目前所用的藥物而言，一個(gè)進(jìn)一步的問題是由于其付作用，在很大程度上降低其有用性。
因此，一個(gè)好的治療應(yīng)當(dāng)由一種藥物保證，它能有效地對抗引起呼吸道平滑肌痙攣的介質(zhì)，同時(shí)具有抗炎或抗過敏作用而沒有任何不利的付作用。
由于支氣管哮喘的病理特征，有效地對抗盡可能多的致縮窄或甚至引起炎癥的介質(zhì)是很重要的。因?yàn)閮?nèi)源性物質(zhì)的許多作用是同時(shí)產(chǎn)生的。假設(shè)任何成份的具有某顯著作用都是武斷的。因此，為了治療支氣管哮喘，開發(fā)藥物，上面所述作用的每一種都同時(shí)存在是重要的。
現(xiàn)在，在對通式為A的化合物的藥理研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些物質(zhì)對抗縮窄型介質(zhì)的作用(如組胺、乙酰膽堿、5-羥色胺)，顯示出抗過敏作用和具有抗炎活性。因此，通式為(Ⅰ)的化合物有支氣管擴(kuò)張型的作用(類似于β2-拮抗物或茶堿)以及抗過敏或抗炎活性(類似于糖皮質(zhì)激素，cromolyn或nedocromyl)。
因而，通式為(Ⅰ)的化合物能廣泛地滿足上面討論的治療要求，因?yàn)樗鼈冇兄夤軘U(kuò)張、抗過敏、抗炎活性及低的毒性反應(yīng)，沒有有害的付作用(無不良反應(yīng))。
本發(fā)明也述及了一種制備通式為(Ⅰ)的新化合物的方法，式中R表示氫原子或者直鏈或支鏈C1-6烷氧基;
R1表示氫原子或者直鏈或支鏈C1-6烷基;
R2表示氫原子或者直鏈或支鏈C1-6烷基;
R3表示氫原子;任意被一個(gè)或兩個(gè)羥基或一個(gè)或者兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或C4-7環(huán)烷基;
R4表示氫原子或任意被一個(gè)或兩個(gè)羥基或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或C4-7環(huán)烷基;或R3和R4與它們連接的氮原子共同形成任意被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基取代的4-8員環(huán)基，具式
其中一個(gè)碳原子可由任意一個(gè)氧原子或硫原子或N-R5基團(tuán)代替，R5指氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6脂族烷基，此4-8員環(huán)可任意與一個(gè)苯環(huán)縮合;
R6表示氫原子或一個(gè)C1-10?；?，及它們的鹽類的制備方法，包括通式為(Ⅱ)的化合物的水解。
(Ⅱ)其中R、R1和R2如上所述而X表示鹵素離子，然后將獲得的通式為(Ⅲ)的衍生物
(Ⅲ)
其中R、R1和R2定義同上而Me表示一個(gè)金屬原子a)和一個(gè)通式為(Ⅳ)的消旋的或光活的氨基醇衍生物的反應(yīng)，
(Ⅳ)其中
如上所定義而Y表示鹵素或芳基磺?；?，或b)和一個(gè)通式為(Ⅴ)的環(huán)氧丙胺衍生物的反應(yīng)
(Ⅴ)其中
如上所定義，接下來，如果需要，通式為(Ⅰ)的活性化合物，其中R、R1、R2、R3、R4和R5均如上所述，R6表示氫原子，通過已知方法進(jìn)行?；玫酵ㄊ綖?Ⅰ)的化合物，其中R6如上所述(除了氫原子);或者采用已知方法拆分通式為(Ⅰ)的消旋化合物;或者將通式為(Ⅰ)的消旋或光活化合物轉(zhuǎn)變成它們的鹽;或者從它們的鹽中釋放通式為(Ⅰ)的游離化合物。
按照本發(fā)明的方法，通式為(Ⅱ)的化合物在含水的有機(jī)溶劑中能被水解，優(yōu)選在水的脂肪族醇中加堿-適宜的堿金屬氫氧化物。按照這個(gè)反應(yīng)優(yōu)選的例子，堿金屬氫氧化物或其水溶液加到反應(yīng)混合物中，于是，反應(yīng)在混合溶劑的沸點(diǎn)進(jìn)行。然而，這個(gè)水解反應(yīng)也可在室溫?cái)嚢柰瓿桑驗(yàn)?，通式?Ⅱ)的化合物也在較低的溫度下水解。
雖然通式為(Ⅱ)的化合物的水解甚至在加入1摩爾量的堿后就開始，但是，這個(gè)過程非常慢，因此，適合使用過量堿。當(dāng)通式為(Ⅲ)的化合物和通式為(Ⅳ)的化合物或其鹽或者和通式為(Ⅴ)的化合物的鹽反應(yīng)時(shí)，從有機(jī)堿的鹽中釋放有機(jī)堿所需的無機(jī)堿可以在水解通式為(Ⅱ)的化合物時(shí)加到反應(yīng)混合物。通式為(Ⅲ)的硫醇和通式為(Ⅳ)的化合物的鹽反應(yīng)。適合在2-6摩爾的堿存在下進(jìn)行。當(dāng)通式為(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物以其堿的形式加到反應(yīng)混合物時(shí)，所用堿的量按比例減少。
由于通式為(Ⅲ)的硫醇水解后在溶液中以鹽的形式存在，因此，它可不經(jīng)分離即與通式為(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物反應(yīng)。通式為(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物可以其固體鹽加入反應(yīng)混合物，然而，也可將通式為(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物的鹽溶于水或水和可溶于水的有機(jī)溶劑(優(yōu)選醇)的混合物中，將其溶液滴加到反應(yīng)混合物。滴加可以在回流反應(yīng)混合物時(shí)進(jìn)行或者較低溫度下也可以。通式為(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物也可用其游離堿;加的時(shí)候用不用溶劑都可以。
將通式為(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物加入后，反應(yīng)混合物進(jìn)一步回流或在較低溫度下攪拌，如果需要，甚至在冷卻下。通式為(Ⅰ)的化合物在反應(yīng)中形成了以其游離堿的形式留在溶液中。反應(yīng)結(jié)束后，通式為(Ⅰ)的產(chǎn)物采用常規(guī)的后處理方法進(jìn)行分離。首先減壓下蒸除有機(jī)溶劑，然后，通式為(Ⅰ)的產(chǎn)物以油或結(jié)晶的形式從留下的水介質(zhì)中分出。通式為(Ⅰ)的任何結(jié)晶堿經(jīng)過濾從母液中分出而油性粗產(chǎn)品從水溶液中萃取。萃取可采用水不溶的溶劑，如醚、烴、鹵代烴以及其它常用的同類溶劑。萃取后，溶液經(jīng)干燥并減壓下蒸掉溶劑。剩余物是一個(gè)油性產(chǎn)物，在某些例子下它經(jīng)過靜置或研磨可變成結(jié)晶。通式為(Ⅰ)的堿以結(jié)晶和油狀物兩種形式存在。
通式為(Ⅰ)的粗產(chǎn)物可以作為粗堿純化，也可以用無機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化成其鹽，如果需要，得到的鹽可進(jìn)一步純化。為了純化，有機(jī)化學(xué)中常用的方法如重結(jié)晶、層析以及其它同類方法都可采用。優(yōu)選的以及藥理上可接受的鹽能夠應(yīng)用如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸作為無機(jī)酸;或檸檬酸、醋酸、甲酸、琥珀酸、乳酸、丙二酸、馬來酸、丙酸、富馬酸和抗壞血酸作為有機(jī)酸而生成。其他有機(jī)或無機(jī)酸也適合。
光學(xué)活性對映體的分離可能性包括通式為(Ⅰ)的化合物和光學(xué)活性酸形成鹽然后由得到鹽進(jìn)行結(jié)晶。這個(gè)方法在通常的拆分條件下用一個(gè)普通采用的光學(xué)活性酸如d-酒石酸及其衍生物、d-樟腦磺酸、d-樟腦酸以及同類酸得以實(shí)現(xiàn)。鹽的形成可在有機(jī)溶劑中或其混合物中進(jìn)行。析出的結(jié)晶鹽在有機(jī)溶劑、優(yōu)選在醇中(如乙醇、異丙醇)重結(jié)晶純化。拆分后，加無機(jī)堿將光學(xué)活性堿釋放出來。對映體和無機(jī)酸生成的鹽可通過加無機(jī)酸得到而不釋放堿;這些鹽也可以通過光學(xué)活性堿和無機(jī)酸反應(yīng)來形成。
含有一個(gè)C1-10?；鳛镽6的通式為(Ⅰ)的化合物通過?；ㄊ綖?Ⅰ)的化合物，其中R6是氫原子來制備。酰化是采用酰鹵或酸酐，優(yōu)選在有機(jī)或無機(jī)堿存在下用已知的方法實(shí)現(xiàn)的。這個(gè)反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行或用過量的?；瘎┳鳛槿軇?如乙酐)。所有對酰化劑是惰性的(如烴類、鹵代烴、吡啶)的溶劑對本目的是有用的。產(chǎn)物采用通常的方法，(如蒸發(fā)和重結(jié)晶)進(jìn)行分離。
通式為(Ⅱ)的起始物及其制備方法是德國專利說明書No.2，426，267上的已知方法。
通式為(Ⅳ)的化合物是已知的并可以按照J(rèn).Org.Chem.25，1424(1960)的方法制備。通式為(Ⅴ)的化合物也是已知的并按照J(rèn).Am.Chem.Soc.80，1257，(1958)的方法制備。
按照本發(fā)明的化合物的藥理作用采用下面的方法進(jìn)行了研究。
Ⅰ.對抗致痙介質(zhì)作用的研究〔J.C.Castillo et al.Exp ther.90 104(1947)的改進(jìn)方法〕在離體器官的研究按下法進(jìn)行OHF Lt/R9型豚鼠，體重300-400g，兩性兼有，用戊巴比妥麻醉。它們的氣管割下來并在平滑肌的對面縱向切開。然后，鋸齒狀地割成條狀。
器官懸浮在含有35ml Krebs溶液的器官浴中，溫度為37℃，連續(xù)通入卡波金氣體(含95%的氧氣和5%二氧化碳)。
所用的靜止負(fù)載是0.5g。在30分鐘的溫孵過程中洗滌幾次。
氣管平滑肌的張力變化是用非等滲的Grass FT-03型張力計(jì)傳感器裝置測定的。給予指定介質(zhì)(如組胺)一系列的累積劑量后，灌洗一次。達(dá)到基線后，用來試驗(yàn)的抑制劑(平喘藥)按給定濃度給藥15分鐘后，給予指定介質(zhì)的下一個(gè)系列累積劑量。若是抑制的活性，在介質(zhì)的第二個(gè)系列劑量給完后，肌肉條反應(yīng)的強(qiáng)度與第一個(gè)(控制)系列相比，是增加的。
為了鑒定競爭性拮抗作用的強(qiáng)度，PA2值按照Schield〔Br.J.Pharmacol.4，277(1949)〕的方法測定。Pd2′值按〔J.M.Van RossumArch.Int.Pharmacodyn 143，317(1963)〕計(jì)算。PA2或Pd2′的值越高，拮抗活性也越高。
茶堿作為參比藥物有下面的值對抗組胺的Pd′2值 5.80對抗乙酰膽堿Pd′2值 6.43對抗5-羥色胺Pd′2值 6.49在上面的實(shí)驗(yàn)中用本發(fā)明通式為(Ⅰ)的化合物得到的結(jié)果總結(jié)在表Ⅰ。
Ⅱ.抗過敏作用的研究1)對主動局部類過敏性反應(yīng)的影響作用按M.Koltay〔Arch.Allergy App.Immun.71，181(1983)〕的方法測定。
雌性O(shè)FA型大鼠，體重160-180g，用吸附在50μgAl(OH)3凝膠上的牛血清白蛋白(BSA)以及同時(shí)給百日咳桿菌疫苗使其致敏。
過敏反應(yīng)在注射100μgBSA到大鼠右后爪足底第14天引起。
引發(fā)反應(yīng)前和30分鐘后進(jìn)行測定。在注射BSA前一小時(shí)，將試驗(yàn)的化合物給動物口服。結(jié)果用抑制百分率表示與對照組的比較(平均%±S.E.M.)。
2)采用角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)測定急性抗炎作用〔C.A.Winker et al.Proc.Soc.Exp.Med.111，544(1962)〕。
雌性CFY型大鼠，體重100-200g，禁食24小時(shí)后用來實(shí)驗(yàn)。
炎癥是通過將0.1ml1%角叉菜膠溶液注射到大鼠右后爪足底而誘發(fā)的。
炎癥的嚴(yán)重程度是用Ugo-Basile型體積描計(jì)器來測定的。在反應(yīng)引發(fā)前及引發(fā)后的1.5、3、和4.5小時(shí)進(jìn)行測定。
在給角叉菜膠前1小時(shí)，將試驗(yàn)的化合物給動物口服。抗炎作用以抑制百分率表示與對照組的比較。
3)葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)采用S.Gourvaisier和R.Ducrot〔Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.102，33(1955)的方法。
按所述的角叉菜膠水腫試驗(yàn)方法進(jìn)行，只是在炎癥引發(fā)后30、60、90、120和180分鐘時(shí)測定。
為了用作藥物，通式為(Ⅰ)的化合物及其鹽，用制藥工業(yè)上常用的方法，加入各種添加劑，制成藥物組合物如片劑、糖衣丸、栓劑、膠囊、溶液、粉末混合物、可注射或吸入的組合物。由于通常易溶于水中，通式為(Ⅰ)的化合物鹽通常用來制備溶液，它們以可注射或可吸入的組合物用于治療。
列在后面的參比物及其藥理值用被在上面討論到的研究中。
1.抑制致痙介質(zhì)激發(fā)的豚鼠離體氣管平滑肌縮窄作用。
組胺 5-羥色胺 乙酰膽堿茶堿的Pd′25.80 6.16 6.432.對大鼠主動局部類過敏反應(yīng)的影響化合物 口服劑量 在第30分鐘時(shí)的保護(hù)作用%mg/kg甲氧萘丙酸 30 2.2BW755C 50 52.9地塞米松 0.5 45.53.角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫化合物 口服劑量 保護(hù)作用%mg/kg 1.5 3 4.5小時(shí)甲氧萘丙酸 20 33.2 44.3 40.4
4.葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)化合物 口服劑量 保護(hù)作用%mg/kg 30 60 90 120 180分鐘甲氧萘丙酸 20 16.9 20.1 18.9 23.3 21.6BW-755C 50 15.4 12.3 17.2 7.9 11.3地塞米松 0.5 42.7 36.8 51.1 52.1 45.5本發(fā)明通過下面非限制例子作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
實(shí)施例12-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-二乙氨基-2-羥丙基)-巰基乙腈鹽酸鹽的制備將3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-甲基〕異硫脲鎓溴化物(按我們以前的德國專利說明書No.2，426，267上的方法制備)加入80ml乙醇和20ml水的混合物，加熱溶解，加入16.0ml10%氫氧化鈉溶液并回流反應(yīng)混合物90分鐘，然后，將溶于10ml甲醇中的1.7g1-氯-3-二乙氨基-2-丙醇〔按照J(rèn) Org.Chem 25，1424(1960)由二乙胺和3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷在甲醇中反應(yīng)得到〕滴加到反應(yīng)混合物中。反應(yīng)混合物回流6小時(shí)后，減壓蒸出有機(jī)溶劑，向剩下的水-油剩余物中滴加濃鹽酸直到PH為5-6。此溶液用活性炭脫色，過濾，加10%氫氧化鈉溶液堿化。一個(gè)黃色油狀物沉淀出來，此沉淀物經(jīng)研磨可變?yōu)楣腆w。過濾干燥后，產(chǎn)物溶在20ml異丙醇中，加溶于無水乙醇中的氯化氫溶液酸化，得1.8g標(biāo)題化合物，m.p.179℃。
元素分析C20H30CIN3O3S(分子量427.99)計(jì)算值 N9.82; Cl8.28; S7.49%實(shí)測值 N9.91; Cl8.40; S7.50%實(shí)施例22-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-二乙氨基-2-羥丙基)-巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，以4.15gS-〔α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-二乙氨基-2-丙醇為反應(yīng)物，得到了2.1g標(biāo)題化合物。m.p.149℃元素分析C22H34ClN3O3S(分子量456.04)計(jì)算值 N9.22; Cl7.77; S7.03%;
實(shí)測值 N9.08; Cl7.93; S7.31%。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果的百分率 -22.9 -20.6 -11.3葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫形成的抑制50mg/kg(P.O.) 30 60 90 120 180分鐘抑制率(%) -24 -21 -25 -23 -17實(shí)施例32-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉亞基)-2-〔3-(N-甲基-N-2-羥乙基)-氨基-2-羥丙基〕-巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，以3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕-異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(N-甲基-N-2-羥乙基)-氨基-2-丙醇為起始物，得到2.6g標(biāo)題化合物，m.p136℃(無水乙醇重結(jié)晶)元素分析C19H28ClN3O4S(分子量429.96)C H N Cl S計(jì)算值 53.07 6.56 9.77 8.25 7.46%;
實(shí)測值52.82 6.82 9.40 8.13 7.50%。
實(shí)施例42-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔3-(N，N-雙-2-羥乙基)-氨基-2-羥丙基〕-巰基乙腈鹽酸鹽二水合物的制備采用實(shí)施例1描述的方法，以3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕-異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(N，N-雙-2-羥乙基)-氨基-2-丙醇為起始物，得到2.3g標(biāo)題化合物，m.p135℃(96%乙醇重結(jié)晶)元素分析C20H34ClN3O7S(分子量496.02)C H N Cl S計(jì)算值 48.43 6.91 8.47 7.15 6.46%;
實(shí)測值 48.66 6.77 8.25 7.45 6.31%。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果的百分率 -25.0 -26.0 -24.0實(shí)施例52-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔3-(N，N-雙-2-羥乙基)-氨基-2-羥丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，以4.15gS-〔α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕-異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(N，N-雙-2-羥乙基)-氨基-2-丙醇為原料，得到3.1g標(biāo)題化合物，m.p165℃(無水乙醇重結(jié)晶)元素分析C22H34ClN3O5S(分子量488.04)C H N Cl S計(jì)算值 54.14 7.02 8.61 7.27 6.57%;
實(shí)測值 54.14 7.00 8.61 7.31 6.30%。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -21.0 -16.5 -10.0實(shí)施例62-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(2-羥基-3-異丙氨基-丙基)巰基乙腈鹽酸鹽半水合物的制備采用實(shí)施例1描述的方法，以3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕-異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-異丙氨基-2-丙醇為原料，得到2.6g標(biāo)題化合物，m.p176℃(異丙醇重結(jié)晶)。
元素分析C19H28ClN3O3S·0.5H2O(分子量422.97)C H N Cl S計(jì)算值 53.95 6.91 9.94 8.38 7.58%;
實(shí)測值 53.60 6.69 10.24 8.47 7.60%。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 0 -17.0 0實(shí)施例72-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(2-羥基-3-異丙氨基-丙基)巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，以4.15gS-(α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉亞基)甲基〕-異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-異丙氨基-2-丙醇為起始物，得到2.8g標(biāo)題化合物，m.p185℃(異丙醇重結(jié)晶)。
元素分析C21H32ClN3O3S(分子量442.01)C H N Cl S計(jì)算值 57.06 7.30 9.51 8.02 7.25%;
實(shí)測值56.78 7.35 9.70 8.31 7.05%。
實(shí)施例82-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-叔丁氨基-2-羥基丙基)巰基乙腈鹽酸鹽的制備加80ml乙醇和20ml水于3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物中，此混合物加熱直到固體物質(zhì)溶解(1-2分鐘)。向反應(yīng)混合物中加入16.0ml10%氫氧化鈉溶液后，此混合物回流90分鐘。之后，2.02g3-叔丁氨基-1-氯-2-丙醇鹽酸鹽(按照上面所列文獻(xiàn)，叔丁胺和3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷在甲醇中反應(yīng)，然后，通過加入氯化氫的乙醇溶液，從粗堿的異丙醇溶液中沉淀出鹽，制得的鹽酸鹽m.p160℃)分批加到反應(yīng)混合物中，然后回流5小時(shí)，減壓蒸掉乙醇。剩余物為黃色油粗堿，靜置后變?yōu)榻Y(jié)晶，m.p112℃。得量為3.6g。加氯化氫的乙醇溶液到粗堿的異丙醇溶液中，得到了標(biāo)題化合物鹽酸鹽，m.p177℃。
元素分析C20H30ClN3O3S(分子量427.99)C H N Cl S計(jì)算值 56.12 7.07 9.82 8.28 7.49%;
實(shí)測值 56.40 6.87 9.82 8.38 7.72%。
實(shí)施例92-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-叔丁氨基-2-羥丙基)巰基乙腈鹽酸鹽半水合物的制備采用實(shí)施例8描述的方法，以4.15gS-〔α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和3-叔丁氨基-1-氯-2-丙醇鹽酸鹽為起始物，得到2.4g標(biāo)題化合物，m.p160℃(異丙醇重結(jié)晶)元素分析C22H34ClN3O3·0.5H2O(分子量465.05)C H N Cl S計(jì)算值 56.82 7.59 9.04 7.62 6.90%實(shí)測值 56.70 7.76 9.00 7.95 6.82%實(shí)施例102-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-環(huán)己氨基-2-羥丙基)巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基)異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-環(huán)己氨基-2-丙醇作起始物，得到2.7g標(biāo)題化合物，m.p190℃(異丙醇重結(jié)晶)。
元素分析C22H32ClN3O3S(分子量454.02)C H N Cl S計(jì)算值 58.20 7.10 9.26 7.81 7.06%實(shí)測值 58.00 7.40 9.02 7.81 6.86%角叉菜膠激發(fā)的大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果的百分率 -14.8 -13.0 -7.2葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫形成的抑制
50mg/kg(P.O) 30 60 90 120 180分鐘抑制百分率 -25 -24 -25 -27 -50實(shí)施例112-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-環(huán)己氨基-2-羥丙基)巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，用4.15gS-〔α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-環(huán)己氨基-2-丙醇為起始物，得到了2.6g標(biāo)題化合物，m.p182℃(異丙醇重結(jié)晶)。
元素分析C24H36ClN3O3S(分子量482.08)C H N Cl S計(jì)算值 59.79 7.53 8.72 7.36 6.65%;
實(shí)測值 60.02 7.50 8.65 7.16 6.45%。
實(shí)施例122-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-吡咯烷基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽半水合物的制備采用實(shí)施例1描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇為起始物，得到2.1g標(biāo)題化合物，m.p194℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C20H28ClN3O3S·0.5H2O(分子量434.98)C H N Cl S計(jì)算值 55.22 6.72 9.66 8.15 7.37%;
實(shí)測值 55.18 7.03 9.90 8.15 7.55%。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)百分率 -27.2 -18.9 -17.6葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫形成的抑制50mg/kg(P.O)30 60 90 120 180分鐘抑制百分率 -20.2 -15.6 -14.7 -14.6 -12.6實(shí)施例132-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-吡咯烷基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，用4.15gS-〔α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇為起始物，得到2.6g標(biāo)題化合物，m.p195℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C22H32ClN3O3S(分子量454.02)C H N Cl S計(jì)算值 58.20 7.10 9.26 7.81 7.06 %實(shí)測值 57.92 7.30 9.20 7.48 6.82 %
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -31.8 -21.8 -9.05實(shí)施例142-(1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙基〕巰基乙腈的制備采用實(shí)施例8描述的方法，用3.25gS-〔α-氰基-α-(1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(1-哌啶基)-2-丙醇得到2.1g標(biāo)題化合物，m.p103℃(異丙醇重結(jié)晶)。
元素分析 C19H25N3OS(分子量343.48)C H N S計(jì)算值 66.43 7.34 12.23 9.34 %;
實(shí)測值 66.17 7.14 12.50 9.24 %。
通過加氯化氫無水乙醇溶液到此堿的絕對乙醇溶液中，得到了標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p187℃。
激發(fā)局部過敏反應(yīng)的抑制在激發(fā)過敏反應(yīng)第30分鐘，按劑量50mg/kg體重口服得到的抑制率是-44.1%。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果的百分率 -20.9 -20.0 -20.0
實(shí)施例152-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-哌啶基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備將3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物加熱溶于80ml乙醇和20ml水之后，加入16ml10%氫氧化鈉溶液，反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后，冷卻至室溫并將2.2g1-氯-3-(1-哌啶基)-2-丙醇鹽酸鹽隨著攪拌加到反應(yīng)混合物中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天并按實(shí)施例1的方法后處理。用這樣的方法，得到2.7g標(biāo)題化合物，m.p210℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C21H30N3O3S(分子量440.00)C H N S計(jì)算值 57.32 6.87 9.55 7.29 %;
實(shí)測值 56.99 7.01 9.32 7.43 %。
實(shí)施例162-(1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽半水合物的制備采用實(shí)施例15描述的方法，用3.25gS-〔α-氰基-α-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(4-嗎啉基)-2-丙醇鹽酸鹽為起始物，得到標(biāo)題化合物2.7g，m.p195℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C18H24ClN3O2S·0.5H2O(分子量390.93)C H N S計(jì)算值 55.30 6.44 10.75 8.20 %;
實(shí)測值 55.10 6.30 10.50 8.37 %。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.)1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -29.3 -22.2 -20.0實(shí)施例172-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例15描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(4-嗎啉基)-2-丙醇鹽酸鹽為起始物，得到標(biāo)題化合物3.3g，m.p210℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C20H28ClN3O4S(分子量441.97)計(jì)算值54.35 6.39 9.51 8.02 7.26;
實(shí)測值54.42 6.52 9.63 8.00 7.54;
對局部自動類過敏反應(yīng)的抑制口服給藥50mg/kg，對自動類過敏反應(yīng)第30分鐘時(shí)的抑制率是-53.4%。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -4.2 0 0葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫形成的抑制50mg/kg(P.O.) 30 60 90 120 180分鐘抑制百分率 27.5 32.5 32.1 32.4 20.3實(shí)施例182-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈的制備將80ml甲醇和20ml水加到4.15gS-〔α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物中后，反應(yīng)混合物加熱直到完全溶解(1-2分鐘)。加入11.0ml10%氫氧化鈉溶液后，將反應(yīng)混合物回流90分鐘。加入2.2g1-氯-3-(4-嗎啉基)-2-丙醇鹽酸鹽，此反應(yīng)混合物回流5小時(shí)。之后，蒸掉甲醇，剩余物冷卻，借此此粗堿結(jié)晶出來，得到標(biāo)題化合物3.2g，m.p97℃(無水乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C22H31N3O4S(分子量433.56)C H N S計(jì)算值 60.94 7.21 9.69 7.40 %;
實(shí)測值 60.72 7.40 9.51 7.17 %。
通過加氯化氫的乙醇溶液到上面堿的無水乙醇溶液中，此堿的鹽酸鹽沉淀出來，m.p203℃(乙醇重結(jié)晶)。
LD50i.v. 91.37mg/kg 雄性大鼠132.98mg/kg 雌性大鼠165.76mg/kg 雄性小鼠150.00mg/kg 雌性小鼠LD50P.O. 1204.59mg/kg 雄性小鼠1034.65mg/kg 雌性小鼠對皮膚表面自動類過敏反應(yīng)的抑制口服給藥50mg/kg，對自動類過敏反應(yīng)于第30分鐘時(shí)的抑制率是-31%。
角叉菜膠激發(fā)的大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -35.8 -29.3 -28.4葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫形成的抑制50mg/kg(P.O.) 30 60 90 120 180分鐘抑制百分率 29.8 38.7 30.4 26.3 28.4實(shí)施例192-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-六甲亞胺基-2-羥基丙基)巰基乙腈的制品采用實(shí)施例1描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-六甲亞胺基-2-丙醇為起始物，得到1.7g標(biāo)題化合物為黃色油。
上面堿的鹽酸鹽從乙醇溶液中沉淀出來。此鹽的結(jié)晶帶有1摩爾結(jié)晶乙醇和0.5摩爾結(jié)晶水，m.p110-112℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C22H31N3O3S·HCl·C2H5OH·0.5H2O(分子量509.10)C H N Cl S計(jì)算值56.62 7.72 8.25 6.96 6.30 %;
實(shí)測值56.66 8.05 8.20 6.70 6.65 %。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -29.0 -24.2 -19.5葡聚糖激發(fā)大鼠爪水腫形成的抑制50mg/kg(P.O) 30 60 90 120 180分鐘抑制百分率 -28.2 -26.6 -27.3 -27.8 -22.8實(shí)施例202-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例15描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)-2-丙醇為起始原料，得到3.1g標(biāo)題化合物，m.p140℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C22H30ClN3O3S·H2O(分子量506.05)C H N Cl計(jì)算值59.33 6.37 8.30 7.01 %;
實(shí)測值59.29 6.38 7.96 7.03 %。
實(shí)施例212-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙醇為起始物，得到1.7g標(biāo)題化合物，m.p243℃(90%乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C21H32Cl2N4O3S(分子量491.48)C H N S計(jì)算值 51.32 6.56 11.40 6.52 %;
實(shí)測值 51.35 6.61 11.24 6.57 %。
實(shí)施例222-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-甲基-哌嗪基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例1描述的方法，用4.15gS-〔2-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙醇為起始物，得到1.8g帶有2.5摩爾結(jié)晶水的標(biāo)題鹽酸鹽結(jié)晶，由96%乙醇重結(jié)晶，m.p220℃。
元素分析C23H36Cl2N4O3S·2.5H2O(分子量564.57)C H N S計(jì)算值 48.93 7.32 9.92 5.68 %;
實(shí)測值 48.96 7.05 10.15 6.05 %。
實(shí)施例232-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-乙酰氧基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備將80ml苯和32ml乙酸酐加到4.8g2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈之后，反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，減壓下蒸發(fā)至干。將剩余物溶于異丙醇并加氯化氫的無水乙醇溶液酸化給出4.72g標(biāo)題鹽酸鹽，m.p204℃(無水乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C22H30ClN3O5S(分子量484.01)C H N Cl S計(jì)算值54.59 6.25 8.68 7.33 6.63 %;
實(shí)測值54.37 6.16 8.90 7.41 6.39 %。
角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -33.8 -30.9 -29.5實(shí)施例242-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-乙酰氧基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈的制備將50ml苯和20ml乙酸酐加入3.0g2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈之后，反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，減壓下蒸發(fā)至干。加入醚，剩余物結(jié)晶出來，給出2.47g標(biāo)題化合物，m.p133℃(異丙醇重結(jié)晶)。
元素分析C24H33N3O5(分子量475.59)計(jì)算值 N 8.84; S 6.74%;
實(shí)測值 N 8.71; S 6.66%。
乙酰膽堿縮窄作用的抑制Pd′25.025-羥色胺縮窄作用的抑制Pd′25.05角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -25.8 -20.3 -20.0
實(shí)施例252-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-苯甲酰氧基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈的制備將40ml苯、1.0g三乙胺和1.5g苯甲酰氯加入4.06g2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈之后，反應(yīng)混合物回流45分鐘，然后冷卻過濾。濾液蒸發(fā)后，向剩余物加入乙酸乙酯結(jié)晶出來得到3.25g標(biāo)題產(chǎn)物，m.p144℃(異丙醇重結(jié)晶)。
元素分析C27H31N3O5S(分子量509.61)C H N S計(jì)算值 63.63 6.13 8.25 6.29 %;
實(shí)測值 64.03 6.37 8.58 6.37 %。
乙酰膽堿縮窄作用的抑制Pd′24.81角叉菜膠激發(fā)大鼠爪水腫試驗(yàn)結(jié)果50mg/kg(P.O.) 1.5 3 4.5小時(shí)保護(hù)效果百分率 -26.6 -17.7 -16.0實(shí)施例262-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-苯甲酰氧基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備將40ml苯、1.0g三乙胺及1.5g苯甲酰氯加入4.34g2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈中，反應(yīng)混合物回流45小時(shí)，然后冷卻。過濾后減壓蒸掉溶劑，剩余物溶于異丙醇并加氯化氫的絕對乙醇溶液酸化。借此結(jié)晶出標(biāo)題鹽酸鹽3.77g，m.p.207℃(乙醇重結(jié)晶)。
元素分析C29H36ClN3O5S(分子量574.13)C H N Cl S計(jì)算值 60.66 6.32 7.32 6.18 5.59 %;
實(shí)測值 60.80 6.37 7.22 6.24 5.88 %。
乙酰膽堿縮窄作用的抑制Pd2′4.81實(shí)施例27(-)-2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈d-樟腦磺酸鹽的制備將含有8.0g2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈和溶于50ml絕對醇中的3.9gd-樟腦磺酸混合物加熱直到固體物質(zhì)全部溶解(幾分鐘)。冷卻后析出的結(jié)晶過濾并用40ml熱無水乙醇重結(jié)晶給出5.0g標(biāo)題鹽，m.p172℃將氫氧化鈉加入此樟腦磺酸鹽的水溶液中，堿游離出來。此堿的熔點(diǎn)為97℃，〔α〕＝-11.3°(C＝1，氯仿)。
產(chǎn)物的鹽酸鹽可從無水乙醇溶液中通過加無水的氯化氫乙醇溶液沉淀出來。
實(shí)施例28a)(+)-2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備將實(shí)施例27中所述的鹽析出后的乙醇母液，減壓下蒸發(fā)至干并加水至剩余物中。得到的溶液用10%氫氧化鈉溶液堿化后析出的黃色油狀物萃取到氯仿中。此氯仿溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸掉溶劑，剩余物溶于無水乙醇并加氯化氫的乙醇溶液酸化。得到2.65g標(biāo)題化合物，m.p201℃(絕對乙醇重結(jié)晶)，〔α〕＝7.7℃(C＝1，水)。
b)(+)-2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈1-樟腦磺酸鹽的制備采用實(shí)施例27所述方法，用8.0g2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈和3.9g1-樟腦磺酸為起始物，得到5.2g標(biāo)題樟腦磺酸鹽，m.p169-170℃(無水乙醇重結(jié)晶)。
實(shí)施例292-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備將4ml10%氫氧化鈉溶液和6ml乙醇加入0.48g2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-乙酰氧基-3-(4-嗎啉基)-丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽(實(shí)施例23的產(chǎn)物)中，此反應(yīng)混合物回流30分鐘，然后，減壓下蒸出乙醇油狀剩余物結(jié)晶出來，過濾，用水洗滌并干燥。得到的產(chǎn)物經(jīng)加熱溶于5ml無水乙醇，加無水氯化氫乙醇的溶液酸化此溶液并得到0.4g與實(shí)施例17產(chǎn)物完全相同的標(biāo)題鹽酸鹽，m.p.210℃實(shí)施例302-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備將4ml10%氫氧化鈉溶液和6ml乙醇加入0.48g2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-乙酰氧基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈(實(shí)施例24的產(chǎn)物)中，此反應(yīng)混合物回流30分鐘。蒸出溶劑后，剩余物用氯仿萃取。有機(jī)溶液用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，經(jīng)加熱將剩余物溶于5ml無水乙醇并用氯化氫的無水乙醇溶液酸化，得到0.38g與實(shí)施例18的產(chǎn)物完全相同的標(biāo)題鹽酸鹽，m.p.203℃。
實(shí)施例312-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備將3.85gS-〔α-氰基-α-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物溶于80ml甲醇和20ml水的混合物中，加入11.0ml10%氫氧化鈉溶液，此反應(yīng)混合物回流2小時(shí)并將溶于5ml甲醇中的1.44g1，2-環(huán)氧-3-(1-哌啶基)丙烷(按J.Am.Chem Soc 80，1257(1958)所述方法制備〕滴加到此熱溶液中。反應(yīng)混合物再回流5小時(shí)。減壓蒸出甲醇反應(yīng)混合物按實(shí)施例1所述方法處理，得到2.3g與實(shí)施例15的產(chǎn)物完全相同的標(biāo)題鹽酸鹽，m.p.210℃(無水乙醇重結(jié)晶)。
實(shí)施例322-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基〕巰基乙腈鹽酸鹽的制備采用實(shí)施例31描述的方法，用4.15gS-〔α-氰基-α-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)甲基〕異硫脲鎓溴化物和1.41g1，2-環(huán)氧-3-(1-哌啶基)丙烷得到2.6g標(biāo)題鹽酸鹽，m.p192℃。
權(quán)利要求
1.通式為(I)的消旋的或光活的異喹啉衍生物，及其鹽類以及通式為(I)的游離化合物的水合物及其鹽類的水合物
(I)式中R指氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷氧基；R1代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷氧基；R2表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷氧基；R3表示氫原子；一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)羥基或/和一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基任意取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；或一個(gè)C4-7環(huán)烷基；R4表示氫原子或一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)羥基或/和一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基任意取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；或一個(gè)C4-7環(huán)烷基；或R3和R4與它們連接的氮原子共同形成一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基任意取代的4-8員環(huán)基，式如下
其中，一個(gè)碳原子可以任何一個(gè)氧原子或硫原子或N-R5基取代，這里R5表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6脂族烷基，此4-8員環(huán)可任意與一個(gè)苯環(huán)縮合；R6表示氫原子或一個(gè)C1-10?；?。
2.權(quán)利要求1中的消旋或光活化合物，其中R表示一個(gè)甲氧基或乙氧基R1和R2是氫原子，R3表示一個(gè)異丙氧基及R4表示氫原子;或者
表示一個(gè)嗎啉基和R6是氫原子或一個(gè)苯甲?；?。
3.權(quán)利要求1的消旋或光活化合物，其中R、R1、R2和R6如權(quán)利要求1中所述以及
表示一個(gè)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或六次甲亞胺基。
4.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-二乙氨基-2-羥丙基)巰基乙腈及其鹽酸鹽。
5.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-二乙氨基-2-羥丙基)巰基乙腈及其鹽酸鹽。
6.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔3-(N-甲基-N-2-羥乙基)氨基-2-羥基丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
7.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔3-(N，N-雙-2-羥乙基)氨基-2-羥丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽以及其鹽酸鹽的2水合物。
8.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔3-(N，N-雙-2-羥乙基)氨基-2-羥丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽以及其鹽酸鹽的2水合物。
9.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(2-羥基-3-異丙氨基丙基)巰基乙腈或其鹽酸鹽以及其鹽酸鹽的半水合物。
10.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(2-羥基-3-異丙氨基丙基)巰基乙腈或其鹽酸鹽。
11.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-叔丁氨基-2-羥丙基)巰基乙腈或其鹽酸鹽。
12.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-叔丁氨基-2-羥丙基)巰基乙腈及其鹽酸鹽和其鹽酸鹽的半水合物。
13.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-環(huán)己氨基-2-羥丙基)巰基乙腈及其鹽酸鹽。
14.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-環(huán)己氨基-2-羥丙基)巰基乙腈及其鹽酸鹽。
15.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基〕巰基乙腈及鹽酸鹽以及其鹽酸鹽的半水合物。
16.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-吡咯烷基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
17.2-(1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
18.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
19.2-(1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽以及其鹽酸鹽的半水合物。
20.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
21.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
22.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-(3-六次甲亞胺基-2-羥丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽以及其鹽酸鹽的半水合物。
23.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽以及其鹽酸鹽單水合物。
24.2-(6，7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
25.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽以及其鹽酸鹽的水合物。
26.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-乙酰氧基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
27.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-乙酰氧基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈。
28.2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-苯甲酰氧基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈。
29.2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-苯甲酰氧基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈及鹽酸鹽。
30.(-)-2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈(+)-樟腦磺酸鹽。
31.(+)-2-(6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉亞基)-2-〔2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基〕巰基乙腈及其鹽酸鹽。
32.一種制備通式為(Ⅰ)的消旋或光活異喹啉衍生物和它的鹽以及式(Ⅰ)的游離化合物的水合物及其鹽的方法，
(Ⅰ)式中R表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷氧基;R1表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷基;R2表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷基;R3表示氫原子;一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)羥基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基任意取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或一個(gè)C4-7環(huán)烷基;R4表示氫原子或者一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)羥基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基任意取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或R3和R4與它們連接的氮原子共同形成一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基任意取代的4-8員環(huán)基，具有式
其中一個(gè)碳原子可以任意一個(gè)氧原子或硫原子或N-R5取代，這里R5表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6脂族烷基，此4-8員環(huán)可任意與一個(gè)苯環(huán)縮合;R6表示氫原子或一個(gè)C1-10?；?該方法包括通式為(Ⅱ)的化合物的水解，
(Ⅱ)其中R、R1和R2象上面所規(guī)定的，而X表示一個(gè)鹵素離子，得到的通式為(Ⅲ)的衍生物，
(Ⅲ)其中R、R1和R2象上面所規(guī)定的而Me表示一個(gè)金屬原子，然后再a).與通式為(Ⅳ)的消旋或光活氨基醇衍生物反應(yīng)，
(Ⅳ)其中
象上面所規(guī)定的而Y表示鹵素或芳基磺?；?，或b).與通式為(Ⅴ)的環(huán)氧丙胺衍生物反應(yīng)
(Ⅴ)其中
象上面所規(guī)定的，還有，如果需要，將得到通式為(Ⅰ)的活性化合物，其中R、R1、R2、R3、R4和R5如上面所定而R6表示氫原子，通過已知方法進(jìn)行?；磻?yīng)得到通式為(Ⅰ)的化合物，其中R6如上面所定，除氫原子之外;或通過已知方法拆分通式為(Ⅰ)的消旋化合物;或轉(zhuǎn)變通式為(Ⅰ)的消旋或光活化合物為其鹽;或從它們的鹽中釋放出通式為(Ⅰ)的游離化合物;或從其鹽中釋放出通式為(Ⅰ)的游離的消旋或光活化合物。
33.如權(quán)利要求32的方法，包括通式為(Ⅲ)的化合物不經(jīng)分離地分別與通式為(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物反應(yīng)。
34.一種藥物組合，包括通式為(Ⅰ)的消旋或光活異喹啉衍生物作為活性成分，
(Ⅰ)其中，R表示氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷氧基;R1代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷氧基;R2表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷氧基;R3表示氫原子;一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)羥基或/和一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基任意取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或一個(gè)C4-7環(huán)烷基;R4表示氫原子或一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)羥基或/和一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基任意取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;或一個(gè)C4-7環(huán)烷基;或R3和R4與它們連接的氮原子共同形成一個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基和/或一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基任意取代的4-8員環(huán)基，式如下
其中，一個(gè)碳原子可以任何一個(gè)氧原子或硫原子或N-R5基取代，這里R5表示氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-6脂族烷基，此4-8員環(huán)可任意與一個(gè)苯環(huán)縮合;R6表示氫原子或一個(gè)C1-10?；蛘咚巹W(xué)可接受的通式為(Ⅰ)的鹽類或通式為(Ⅰ)的游離化合物的水合物或者其鹽與載體和/或制藥工業(yè)上常用的添加劑混合。
35.一種制備藥物組合物的方法，包括將作為活性成分的通式按權(quán)利要求32的方法所制備的通式為(Ⅰ)的消旋或光活異噻啉衍生物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求34所規(guī)定或其制學(xué)可接受的鹽或者藥劑學(xué)可接受的通式為(Ⅰ)的游離化合物的水合物或其鹽與載體和/或制藥工業(yè)常用的添加劑的混合并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锝M合物。
全文摘要
本發(fā)明述及了通式為(I)的新化合物，及其鹽類和水合物以及含有這些化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D217/16GK1061409SQ9111074
公開日1992年5月27日 申請日期1991年11月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月14日
發(fā)明者卡爾曼·塔卡思, 易勞納·科思·尼·阿澤特, 思特萬·何穆茨, 亞諾思·奧里, 馬里阿·H·帕坡, 奧爾特·博策, 皮特·瑟克里·考末茨, 馬里阿·薩鮑, 玖第·瑟里迪, 薩巴·沃特斯, 勞安德·得博里森尼, 約瑟?！じ郀? 奧坦·卡布爾 申請人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司