專利名稱：聯(lián)苯雙酯的改進(jìn)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種降轉(zhuǎn)氨酶的有效藥物的合成方法，特別涉及一種聯(lián)苯雙酯的改進(jìn)合成方法。
聯(lián)苯雙酯經(jīng)藥理篩選具有降高血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶效果，被公認(rèn)為是一種降轉(zhuǎn)氨酶的有效藥物。聯(lián)苯雙酯的化學(xué)名稱為4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
謝晶曦等人公開了一種聯(lián)苯雙酯的合成方法(《藥學(xué)學(xué)報(bào)》，第17卷第1期，第23頁，1982年1月)，該方法是以沒食子酸(Ⅰ)為起始原料，經(jīng)甲酯化得(Ⅱ)，用硼砂與苯環(huán)上鄰位二羥基螯合再單甲醚化得(Ⅲ)，用二碘甲烷作環(huán)合劑進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得(Ⅳ)，溴化得(Ⅴ)，烏爾門反應(yīng)(Ullmann Reaction)制得聯(lián)苯雙酯(Ⅵ)。
反應(yīng)路線如下
該方法的不足之處在于(1)聯(lián)苯雙酯的總收率僅為24.9%。(2)有的反應(yīng)條件不適宜工業(yè)化生產(chǎn)，如環(huán)合反應(yīng)時(shí)用二碘甲烷，其價(jià)格昂貴;溴化反應(yīng)時(shí)，用冰醋酸作溶劑，無法回收利用;(3)在溴化反應(yīng)中，因?yàn)樗寤奈恢眠x擇性差，除2-位溴化物(Ⅴ)外，還同時(shí)產(chǎn)生6-位溴化物或2，6-二位溴化物等副產(chǎn)物，致使溴化物分離困難，影響了反應(yīng)收率。
本發(fā)明的主要目的在于為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種聯(lián)苯雙酯的改進(jìn)合成方法，該方法可簡化工藝操作步驟，提高產(chǎn)物收率，降低成本。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種用價(jià)格便宜的原料-單寧酸代替沒食子酸來合成聯(lián)苯雙酯的方法，從而為合成聯(lián)苯雙酯提供了一種新的原料，并使生產(chǎn)成本進(jìn)一步降低。
本發(fā)明涉及一種聯(lián)苯雙酯的改進(jìn)合成方法，該方法包括(1)在酸性條件下，將沒食子酸(Ⅰ)與甲醇加熱回流反應(yīng)，得到?jīng)]食子酸甲酯(Ⅱ);
(2)將步驟(1)中得到的酯化物(Ⅱ)在堿性條件下，與硼砂和硫酸二甲酯反應(yīng)，得到單甲醚(Ⅲ)(3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯);
(3)以低碳醇、二氯甲烷或氯仿作溶劑，在一定溫度下，向步驟(2)中得到的單甲醚(Ⅲ)中滴加溴素，反應(yīng)得到2-溴化物(Ⅶ)(2-溴-3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯);
(4)以二甲基甲酰胺(簡稱DMF)或二甲基亞砜(簡稱DMSO)作溶劑，將步驟(3)中得到的2-溴化物與二氯甲烷和無水碳酸鉀加熱回流反應(yīng)，得到溴化環(huán)合物(Ⅴ)(2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯);
(5)將步驟(4)中得到的溴化環(huán)合物(Ⅴ)溶于干燥DMF中，加入銅粉，在油浴中加熱反應(yīng)，得到聯(lián)苯雙酯(Ⅵ)。上述合成方法的反應(yīng)路線如下
上述反應(yīng)路線，我們稱之為方法A，其中步驟(1)簡稱為酯化反應(yīng)，得到的產(chǎn)物(Ⅱ)簡稱為酯化物;步驟(2)簡稱為甲醚化反應(yīng)，得到的產(chǎn)物(Ⅲ)稱單甲醚;步驟(3)簡稱為溴化反應(yīng)，得到的產(chǎn)物(Ⅶ)簡稱為2-溴化物;步驟(4)簡稱為環(huán)合反應(yīng)，得到的產(chǎn)物(Ⅴ)簡稱為溴化環(huán)合物;步驟(5)為烏爾門反應(yīng)(Ullmman Reaction)，得到的產(chǎn)物(Ⅵ)為聯(lián)苯雙酯。
本發(fā)明還涉及一種以單寧酸為原料合成聯(lián)苯雙酯的方法，該方法包括(1)在酸性條件下，將單寧酸與甲醇加熱回流反應(yīng)，得到?jīng)]食子酸甲酯(Ⅱ);
(2)將步驟(1)中得到的酯化物(Ⅱ)在堿性條件下，與硼砂和硫酸二甲酯反應(yīng)，得到單甲醚(Ⅲ);
(3)以低碳醇、二氯甲烷或氯仿作溶劑，在一定溫度下，向步驟(2)中得到的單甲醚(Ⅲ)中滴加溴素，反應(yīng)得到2-溴化物(Ⅶ);
(4)以DMF或DMSO作溶劑，將步驟(3)中得到的2-溴化物(Ⅶ)與二氯甲烷和無水碳酸鉀加熱回流，反應(yīng)得到溴化環(huán)合物(Ⅴ);
(5)將步驟(4)中得到的溴化環(huán)合物(Ⅴ)溶于干燥DMF中，加入銅粉，在油浴中加熱反應(yīng)，得到聯(lián)苯雙酯(Ⅵ)。
該方法的反應(yīng)路線與以沒食子酸為原料的反應(yīng)路線相同，區(qū)別在于用單寧酸代替沒食子酸，并且反應(yīng)的投料比有所不同。我們稱此方法為方法B。
為了簡化工藝操作方法，減少產(chǎn)物在母液中的損失，可將上述A和B中的步驟(1)與(2)合并在同一反應(yīng)器中進(jìn)行;將步驟(3)與步驟(4)合并在同一反應(yīng)器中進(jìn)行。
此外，在所述方法A中，為進(jìn)一步簡化工藝操作步驟在堿性條件下將沒食子酸與硼砂和硫酸二甲酯反應(yīng)，將(1)和(2)兩步反應(yīng)改為一步反應(yīng)，直接得到單甲醚(Ⅲ)，我們稱此方法為方法A’上述方法A，方法A’和方法B的甲醚化反應(yīng)投料比如下(按重量計(jì))投料 沒食子酸 氫氧化鈉: 硼砂: 硫酸二甲酯: 水方法A 1: 0.68-0.9: 1-1.4: 1.7-2: 10-12方法A' 1: 1-1.2: 1-1.2: 3-3.3: 10-12方法B 1: 0.63-0.9: 0.8-1.4: 1.5-2: 10-12
所述的甲醚化反應(yīng)的溫度控制在8～28℃，以20～25℃為佳。在上述方法A、A’和B中，所述的溴化反應(yīng)溶劑中，低碳醇包括甲醇，乙醇無水乙醇或丙醇。溴化時(shí)，滴加溴素時(shí)的反應(yīng)液溫度控制在5～30℃之間，單甲醚(Ⅲ)與溴素用量的克分子比為1∶1.02～1.1。
在上述方法A、方法A’和方法B中，環(huán)合反應(yīng)的投料比為2-溴化物∶DMF∶二氯乙烷∶無水碳酸鉀＝1g∶10ml∶4～5ml∶1.2g。
在環(huán)合反應(yīng)中，將2-溴化物溶于DMF或DMSO中，將得到的2-溴化物的DMF或DMSO溶液(上清液)滴加到加熱回流中的DMF或DMSO與二氯甲烷和無水碳酸鉀的混合物中，在二氯甲烷與DMF比例為1∶2時(shí)，反應(yīng)液的溫度為80-95℃。在環(huán)合反應(yīng)中，用無水碳酸鉀或碳酸鈉中成生成的氯化氫，并采用分水裝置，利用共沸原理分出所生成的水份，以加速環(huán)合反應(yīng)的完成。
本發(fā)明聯(lián)苯雙酯的改進(jìn)合成方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)和積極效果1、將溴化反應(yīng)提到環(huán)合反應(yīng)之前進(jìn)行，因酚羥基鄰位容易溴化，故使所需的2-位溴化物(Ⅶ)的收率明顯提高。
2、將甲酯化和甲醚化、溴化和環(huán)合反應(yīng)分別合并在一個(gè)反應(yīng)容器中進(jìn)行，減少了產(chǎn)物在母液中的流失，同時(shí)亦簡化了操作工藝，更有利于工業(yè)化的生產(chǎn)。
3、在溴化反應(yīng)中，用低碳醇，二氯甲烷或氯仿代替醋酸作溶劑，可對溶劑加以回收利用，從而進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本，同時(shí)可避免對環(huán)境的污染。
4、以單寧酸作起始原料，因其價(jià)格比沒食子酸便宜，盡管收率稍有下降，但總的生產(chǎn)成本還是可以進(jìn)一步降低的。
下面結(jié)合實(shí)例對本發(fā)明做詳細(xì)說明，但并不限制本發(fā)明。
實(shí)例1為便于說明，將合成聯(lián)苯雙酯的方法的全過程分三部分加以敘述第一部分合成單甲醚(Ⅲ)，按反應(yīng)條件的不同分以下四種途徑進(jìn)行(1)由沒食子酸(Ⅰ)經(jīng)甲酯化和甲醚化合成3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅲ)。
將25g(0.133mol)沒食子酸與75ml甲醇混懸，分次加入4ml(0.075mol)濃硫酸，加熱攪拌，回流4～5hr。常壓回收50～55ml甲醇(回收率為67～73%，回收后的甲醇經(jīng)干燥后可直接套用于相同反應(yīng))。殘液有固體析出，為沒食子酸甲酯(Ⅱ)。經(jīng)TLC檢查，殘液中只含極少未酯化的沒食子酸;經(jīng)HPLC含量測定，產(chǎn)物(Ⅱ)含量為95～97%，不需處理直接用于甲醚化。
將上述回收部分甲醇的所得反應(yīng)物(Ⅱ)加水200ml，混懸，冷卻，分次加入氫氧化鈉7g(0.175mol)與50ml水配成的溶液中和酯化所用的硫酸;等固體溶解后，加入33g(0.087mol)硼砂，攪拌1hr，冰水冷卻，保持反應(yīng)液溫度在8～12℃，慢慢滴加氫氧化鈉溶液(10gNaOH(0.25mol)+50ml水)，約1.5hr加完。在開始加氫氧化鈉溶液時(shí)的15～20min內(nèi)分次加入32ml硫酸二甲酯(42.6g，0.34mol)，待氫氧化鈉溶液加完后，在相同溫度下攪拌1～2hr，然后自然升溫到室溫(25～30℃)，再攪拌2～3hr，放置數(shù)小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)液的pH值為7～8，加適量氧化鈉溶液，調(diào)pH為8～9。用50ml氯仿提取一次，除去生成的副產(chǎn)物3，4，5-三甲氧基苯甲酸(Ⅷ)，重2g(粗品m.p.75-78℃)。
母液用濃鹽酸酸化，pH為3-4，用250ml醋酸丁酯分4～5次提取，合并提取液，減壓蒸餾回收230ml醋酸丁酯(可用于下次提取)。殘液置于冰箱保存，得單甲醚(Ⅲ)，過濾，用適量醋酸丁酯洗二次，干燥后重22g，熔點(diǎn)110～112℃。兩步收率，以沒食子酸計(jì)為83.5%，重量收率88%。
(2)由沒食子酸(Ⅰ)經(jīng)甲酯化和甲醚化反應(yīng)合成3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅲ)取沒食子酸50g(0.0266mol)，按途徑(1)的方法進(jìn)行甲酯化，甲醚化反應(yīng)，甲醚化反應(yīng)溫度為20～25℃，時(shí)間6hr。但不同于途徑(1)方法的是先不分離副產(chǎn)物三甲醚(Ⅷ)，而是用鹽酸直接酸化反應(yīng)液，用醋酸丁酯提取，得到42g單甲醚(Ⅲ)，熔點(diǎn)為107～110℃。將母液減壓抽干，溶于稀氫氧化鈉溶液中用氯仿提取二次，回收氯仿。得副產(chǎn)物三甲醚(Ⅷ)4.5g，粗品熔點(diǎn)75-78℃。母液用鹽酸酸化，醋酸丁酯提取，又得單甲醚(Ⅲ)1g，其板層Rf值與前部分產(chǎn)品一樣，為同一產(chǎn)物。總重量為43g，收率81.66%，重量收率86%。
(3)由沒食子酸一步合成3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅲ)將沒食子酸(Ⅰ)30g(0.16mol)用250ml水混懸，加入6.4g氫氧化鈉(0.16mol)，待固體溶解，加入34g硼砂(0.089mol)，攪拌1hr，保持反應(yīng)液的溫度在24～26℃之間，分別同時(shí)滴加氫氧化鈉溶液(由28g(0.7mol)的氫氧化鈉與50ml水配制而成)和100g(0.76mol)硫酸二甲酯，在2～3hr內(nèi)加完;再攪拌3～4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)物的pH為7-8，加氫氧化鈉調(diào)pH為8～9;然后用適量醋酸丁酯提取。減壓回收溶劑后得結(jié)晶，用稀氫氧化鈉溶液洗滌該結(jié)晶，再用水洗，干燥后重2.5g，此結(jié)晶為副產(chǎn)物三甲醚(Ⅷ)，熔點(diǎn)79-81℃。
用鹽酸酸化母液，pH為3。用350ml醋酸丁酯提取4次，減壓回收溶劑后得單甲醚(Ⅲ)20.5g，熔點(diǎn)為114-116℃，收率64.71%。
(4)以單寧酸為起始原料合成單甲醚(Ⅲ)取單寧酸30g(扣除所含的10%水份，以分子式C27H24O18計(jì)算，分子量為636，相當(dāng)于0.0425mol，分子中含三個(gè)沒食子酸)溶于120mol甲醇中，加濃硫酸4ml，加熱回流5-6hr。常壓回收甲醇80-85ml(回收率66.7-71%)此時(shí)反應(yīng)物的板層顯示為單-酯化物(Ⅱ)。補(bǔ)加適量甲醇，用氫氧化鈉甲醇液中和到中性，加活性炭3g加熱回流脫色，熱濾，濾渣用甲醇洗滌，洗液合并后，可回收大部分甲醇。有固體酯化物(Ⅱ)析出。
用250ml水溶解以上酯化物，加入硼砂26g(0.068mol)，攪拌1hr，在18-24℃按照途徑(1)的方法加入氫氧化鈉溶液(12gNaOH(0.3mol)+40ml水)和35ml硫酸二甲酯(46.6g0.37mol)，進(jìn)行甲醚化反應(yīng)，然后用鹽酸酸化，pH為3。過濾除去少量黑油，用800ml氯仿提取十余次，將提取液合并，回收氯仿。殘物加適量醋酸丁酯浸泡，濾出固體再用醋酸丁酯洗滌，干燥后得到單甲醚(Ⅲ)，18.5g，熔點(diǎn)為114-116℃，收率73.25%，重量收率68.52%(以含10%水份的單寧酸計(jì)算)。母液中含副產(chǎn)物三甲醚，未進(jìn)行處理。
第二部分合成溴化環(huán)合物(Ⅴ)，按反應(yīng)條件不同分以下三種途徑進(jìn)行(1)以二氯甲烷作溴化溶劑由3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅲ)合成2-溴-3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅶ)并環(huán)合得到2-溴-3，4-次甲氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅴ)溴化反應(yīng)將24.1g(0.122mol)的3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅲ)溶于240ml二氯甲烷中，用水冷卻，維持反應(yīng)液溫度在16-20℃之間，在攪拌下滴加溴素21g(0.132mol)(此時(shí)有溴化氫放出，可用水吸收)在3-4hr內(nèi)加完，并在相同溫度下攪拌2hr，然后室溫放置數(shù)小時(shí)。蒸餾回收二氯甲烷210ml(回收率87.5%，水洗干燥后可用于相同反應(yīng))。將殘物過濾，用適量二氯甲烷洗滌，干燥后重29.2g，熔點(diǎn)為140-142℃，為2-溴-3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅶ)，收率為86.4%。該化合物在環(huán)合反應(yīng)中生成溴化環(huán)合物(Ⅴ)，從而使此結(jié)構(gòu)得到證明，母液中含少量溴化副產(chǎn)物2，6-二溴-3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯及6-溴-3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
環(huán)合反應(yīng)將29.2g2-溴化合物(Ⅶ)溶于60mlDMF中。另將230mlDMF與100ml二氯甲烷置于反應(yīng)瓶中，加入22g(0.16mol)無水碳酸鉀，加熱回流下在2-3 hr內(nèi)滴加上述溴化物(Ⅶ)的DMF溶液，反應(yīng)液溫度在80-95℃之間(可通過適當(dāng)調(diào)整DMF與二氯甲烷的比例，以維持此溫度)，并配置分水裝置，分出生成的水份后，使溶劑回流入反應(yīng)瓶中，等加完溴化物后，再回流1-1.5hr。板層檢查，待反應(yīng)完畢后，常壓回收二氯甲烷約30-50ml(回收率30-50%，不需處理，可用于下次相同反應(yīng))，然后減壓回收DMF 240ml(含二氯甲烷，回收率83%，不用處理，可直接用于下次相同反應(yīng))，減壓蒸餾時(shí)，應(yīng)維持壓力在40mm汞柱左右，加熱溫度不超過100℃。殘液傾入200ml冷水中(含1gNaOH)，攪拌得松散固體28g，熔點(diǎn)為94-96℃。用200ml95%乙醇結(jié)晶，活性炭脫色，回收大部分乙醇，得固體，過濾用1∶1的二氯甲烷、乙醇混合溶劑洗滌，得18.5g，熔點(diǎn)102-105℃。濃縮母液又得4.5g，熔點(diǎn)為101-103℃，共得2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅴ)23g。收率75.63%。兩步收率以單甲醚(Ⅲ)計(jì)算為65.5%。
(2)以甲醇作溴化溶劑合成化合物(Ⅶ)和(Ⅴ)將20g(0.101mol)的單甲醚(Ⅲ)溶于100ml甲醇中，保持反應(yīng)液溫度為15-17℃時(shí)，滴加5.7ml溴素(17.8g，0.111mol)，2.5hr加完;再攪拌1hr，自然升溫到22℃，攪拌1hr，加入11g無水碳酸鉀細(xì)粉(0.08mol)使反應(yīng)液為中性，水浴60℃時(shí)，減壓蒸去甲醇，盡量抽干，得溴化物(Ⅶ)粗品。用40mlDMF溶解溴化物，靜置，傾出清液(為溴化物(Ⅶ)的DMF溶液)。
將160mlDMF、80ml二氯甲烷及15g無水碳酸鉀(0.018ml)加入傾出清液后留有殘物的反應(yīng)瓶中一起加熱回流，按第二部分途徑(1)的環(huán)合反應(yīng)方法滴加上述溴化物(Ⅶ)的DMF溶液，同法反應(yīng)，處理后得到溴化環(huán)合物(Ⅴ)26g。用120ml95%乙醇結(jié)晶，活性炭脫色，得(Ⅴ)的粗品17.2g，熔點(diǎn)為101-102℃，收率以單甲醚(Ⅲ)計(jì)算為58.93%。
(3)以二氯甲烷做溴化溶劑，在同一反應(yīng)器內(nèi)完成單醚(Ⅲ)的溴化、環(huán)合兩步反應(yīng)取40g單甲醚(Ⅲ)(0.202mol)溶于400ml二氯甲烷中，優(yōu)選反應(yīng)液溫度在12-14℃之間邊攪拌邊滴加34g溴素(0.213mol)，2小時(shí)內(nèi)加完，自然升溫至18-24℃，再攪拌1.5-2hr，加20g無水碳酸鉀將反應(yīng)液中和到中性。常壓回收二氯甲烷320ml(回收率80%)。殘液加80mlDMF，充分?jǐn)嚢枋逛寤锶芙?，傾出溶解的清液(溴化物的DMF溶液)，固體部分(為無機(jī)鹽)留于瓶中加入320mlDMF，160ml二氯甲烷和28g無水碳酸鉀，加熱回流(反應(yīng)液溫度在80-95℃之間)采用第二部分途徑(1)的方法滴加上述分出的溴化物的DMF溶液，同法反應(yīng)，處理后得松散固體53g，熔點(diǎn)為93-96℃，用240ml95%乙醇結(jié)晶，活性炭脫色，得到溴化環(huán)合物(Ⅴ)38g，熔點(diǎn)102-104℃。收率以單甲醚(Ⅲ)計(jì)算為65.1%。
第三部分由溴化環(huán)合物(Ⅴ)合成聯(lián)苯雙酯(Ⅵ)將25.5g(0.088mol)2-溴-3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅴ)溶于20ml干燥過的DMF中，加入10g(0.16mol)銅粉，在油浴中加熱，溫度控制在180-190℃之間，當(dāng)反應(yīng)液溫度為160℃時(shí)連續(xù)加熱2hr，TLC檢查，等原料全部消失，將反應(yīng)物傾入微酸性的水溶液中，得固體，干燥后重量為35g。用120ml二氯甲烷溶解上述固體，加2g活性炭，加熱回流10-15min，放置沉淀，加硅藻土助濾劑過濾，用二氯甲烷洗二次，用適量無水硫酸鈉干燥，然后過3g氧化鋁柱(＜1∶8)回收大部分二氯甲烷。加95%乙醇，蒸出剩余二氯甲烷，熱濾，用熱乙醇洗2-3次，得聯(lián)苯雙酯(Ⅵ)白色固體16.16g，熔點(diǎn)為179-181℃，收率為87.64%。
權(quán)利要求
1.一種聯(lián)苯雙酯(4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-，2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯)的改進(jìn)合成方法，該方法包括(1)在酸性條件下，將沒食子酸(Ⅰ)與甲醇加熱回流反應(yīng)，得到?jīng)]食子酸甲酯(Ⅱ)；(2)將步驟(1)中得到的酯化物(Ⅱ)加入溫度為15-30℃的水冷卻，在堿性條件下，與硼砂和硫酸二甲酯反應(yīng)，得到單甲醚(Ⅲ)(3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯)；(3)以低碳醇、二氯甲烷或氯仿作溶劑，在一定溫度下，向步驟(2)中得到的單甲醚(Ⅲ)中滴加溴素，反應(yīng)得到2-溴化物(Ⅶ)(2-溴-3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯)；(4)以DMF或DMSO作溶劑，將步驟(3)中得到的2-溴化物與二氯甲烷和無水碳酸鉀或碳酸鈉，加熱回流反應(yīng)，得到溴化環(huán)合物(Ⅴ)(2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯)；(5)將步驟(4)中得到的溴化環(huán)合物(Ⅴ)溶于干燥DMF中，加銅粉，在油浴中加熱反應(yīng)，得到聯(lián)苯雙酯。
2.如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)合成方法，其特征在于將步驟(1)與步驟(2)合并在同一反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行。
3.如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)合成方法，其特征在于將步驟(3)與步驟(4)合并在同一反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求1或2所述的改進(jìn)合成方法，其特征在于所述的甲醚化反應(yīng)的投料比(按重量計(jì))為沒食子酸∶氫氧化鈉∶硼砂∶硫酸二甲酯∶水＝1∶0.68～0.9∶1～1.4∶1.7～2∶10～12。
5.如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)合成方法，其特征在于在堿性條件下，將沒食子酸與硼砂和硫酸二甲酯反應(yīng)，同時(shí)進(jìn)行甲酯化、甲醚化反應(yīng)，直接得到單甲醚(Ⅲ)。
6.如權(quán)利要求1或5所述的改進(jìn)合成方法，其特征在于所述的甲酯、甲醚化一步同時(shí)反應(yīng)投料比(按重量計(jì))為沒食子酸∶氫氧化鈉∶硼砂∶硫酸二甲酯∶水＝1∶1～1.2∶1～1.2∶3～3.3∶10～12。
7.一種如權(quán)利要求1所述的聯(lián)苯雙酯的改進(jìn)合成方法，該方法包括(1)在酸性條件下，將單寧酸與甲醇加熱回流反應(yīng)得到?jīng)]食子酸甲酯(Ⅱ)，(2)將步驟(1)中得到的酯化物(Ⅱ)在堿性條件下，與硼砂和硫酸二甲酯反應(yīng)，得到單甲醚(Ⅲ);(3)以低碳醇、二氯甲烷或氯仿作溶劑，在一定溫度下，向步驟(2)中得到的單甲醚(Ⅲ)中滴加溴素，反應(yīng)得到2-溴化物(Ⅶ);(4)以DMF或DMSO作溶劑，將步驟(3)中得到2-溴化物(Ⅶ)與二氯甲烷和無水碳酸鉀加熱回流，反應(yīng)得到溴化環(huán)合物(Ⅴ);(5)將步驟(4)中得到的溴化環(huán)合物(Ⅴ)溶于干燥DMF中，加入銅粉，在油浴中加熱反應(yīng)，得到聯(lián)苯雙酯。
8.如權(quán)利要求7所述的改進(jìn)合成方法，其特征在于將步驟(1)與步驟(2)合并在同一反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求7或8所述的改進(jìn)合成方法，其特征在于所述的甲醚化反應(yīng)的投料比為(按重量計(jì))單寧酸∶氫氧化鈉∶硼砂∶硫酸二甲酯∶水＝1∶0.63-0.9∶0.8～1.4∶1.5～2∶10～12。
10.如權(quán)利要求7所述的改進(jìn)合成方法，其特征在于將步驟(3)與步驟(4)合并在同一反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行。
11.如權(quán)利要求1或7所述的改進(jìn)合成方法，其特征在于所述的低碳醇包括甲醇，乙醇，無水乙醇或丙醇。
12.如權(quán)利要求1或7所述的改進(jìn)合成方法，其特征在于單甲醚(Ⅲ)與溴素的重量克分子比為∶單甲醚∶溴素＝1∶1.02～1.1。
13.如權(quán)利要求1或7所述的改進(jìn)合成方法，其特征在于滴加溴素時(shí)的反應(yīng)液溫度控制在5～30℃之間。
14.如權(quán)利要求1或7所述的改進(jìn)合成方法，其特征在于步驟(2)所述的反應(yīng)溫度在8～28℃之間，優(yōu)選20～25℃。
15.如權(quán)利要求1或7所述的改進(jìn)合成方法，其特征在于步驟(4)中的反應(yīng)投料比為2-溴化物∶DMF∶二氯甲烷∶無水碳酸鉀＝1g∶10ml∶4-5ml∶1.2g。
全文摘要
本發(fā)明涉及降轉(zhuǎn)氨酶藥物聯(lián)苯雙酯的改進(jìn)合成方法，該方法以沒食子酸或單寧酸為起始原料，經(jīng)酯化，醚化反應(yīng)后，先進(jìn)行溴化反應(yīng)，然后再進(jìn)行環(huán)合、烏爾門反應(yīng)，制得聯(lián)苯雙酯，該方法的特點(diǎn)在于將溴化的反應(yīng)提到環(huán)合反應(yīng)之前進(jìn)行，溴化位置的選擇性提高，因而使該方法的總收率達(dá)40％以上。此外，將酯化與醚化、溴化與環(huán)合分別合并在同一反應(yīng)器中進(jìn)行，可進(jìn)一步達(dá)到簡化操作手續(xù)，減少產(chǎn)物流失，降低生產(chǎn)成本，提高收率的目的。
文檔編號(hào)C07D319/08GK1073438SQ9111166
公開日1993年6月23日 申請日期1991年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月20日
發(fā)明者鄭多楷 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所