專利名稱：旋光氨基酮衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有中樞作用性肌肉松弛作用的旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕異噁唑及其制備方法。
至今，有關(guān)具有中樞作用性肌肉松弛作用的化合物的旋光拆分方法，使用旋光拆解試劑的技術(shù)是已知的。例如，已公開的日本專利申請NO.40779/1978公開了一種技術(shù)，它包括用旋光乙酰基苯基甘氨酸作為拆解試劑將dl-甲苯哌丙酮轉(zhuǎn)化為兩種非對映體鹽，利用其溶解度不同將這兩種非對映體鹽相互分開，然后轉(zhuǎn)化為旋光甲苯哌丙酮。此外，已公開的日本專利申請NO.225367/1988和131171/1989公開了一種技術(shù)，它包括用旋光乙?；交拾彼峄蛐馓O果酸作拆解試劑分離dl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷基-1-丙烷，然后離析旋光2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷基-1-丙烷。
本發(fā)明人現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑具有中樞作用性肌肉松弛作用，且先前遞交了涉及此事實的專利申請(已公開的日本專利申請NO.157375/1990)。此后繼續(xù)進(jìn)一步研究，作為結(jié)果，已發(fā)現(xiàn)(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑與外消旋體相比具有更值得注意的中樞肌肉松弛作用。然而，已有技術(shù)不能有效地旋光拆分3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)-丁?！钞悋f唑。
本發(fā)明的目的是通過有效旋光拆分的方法提供(+)3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑。本發(fā)明的另一目的是提供優(yōu)良的中樞肌肉松弛劑。
為解決上述問題，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)旋光磺酸，特別是旋光10-樟腦磺酸作為拆解試劑是特別有效的，本發(fā)明在此認(rèn)識的基礎(chǔ)上完成。
本發(fā)明提供了式(1)表示的
(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕異噁唑，制備旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑及其鹽的方法，它包括下述步驟在溶劑中使3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑與旋光磺酸，特別是旋光10-樟腦磺酸反應(yīng);從溶劑中主要結(jié)晶出所得兩種非對映體鹽中的一種鹽以達(dá)到拆分;然后對此相應(yīng)的非對映體鹽進(jìn)行除鹽以分離出旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑。
本發(fā)明的制備方法例如可用下面的方法來完成。那就是，將3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕異噁唑在合適的溶劑中與旋光10-樟腦磺酸反應(yīng)，制得兩種非對映體鹽，然后將溶劑濃縮或冷卻，或加入另一種能降低溶解度的溶劑，結(jié)晶出微溶的非對映體鹽，從而分離這種固體。對于所得的旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑和旋光10-樟腦磺酸形成的鹽，用合適的堿除鹽，以分離出旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑。
對本發(fā)明使用的溶劑沒有特別的限制，只要此溶劑能溶解3-苯基-5-〔2-(吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑和旋光10-樟腦磺酸并且能形成非對應(yīng)體鹽，在室溫至它的沸點間它能溶解易溶的和微溶的非對映體鹽，且通過濃縮、冷卻或添加另一種溶劑使微溶非對映體鹽結(jié)晶。這些溶劑較優(yōu)選的例子包括酮如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮以及醇如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。這些溶劑特別優(yōu)選的實例包括乙酸烷基酯如乙酸甲酯，乙酸乙酯和乙酸丁酯。上述所有這些，從拆分收率出發(fā)乙酸乙酯是最優(yōu)選的。
在此情況下，溶劑的量是在3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑量的1.0至50倍(V/W)寬范圍內(nèi)，優(yōu)選的是在約1至約30倍(V/W)范圍內(nèi)。
對3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑?qū)π?0-樟腦磺酸的比率沒有特別的限制，只要比率是每當(dāng)量前者對1或大于一當(dāng)量后者，然而優(yōu)選的比率是每當(dāng)量前者1.5至3當(dāng)量，更優(yōu)選2當(dāng)量后者。在此情況下，當(dāng)使用D-10-樟腦磺酸時，(-)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑作為一種微溶非對映體鹽結(jié)晶，而當(dāng)使用L-10-樟腦磺酸時，(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑作為一種微溶非對映體鹽結(jié)晶。
對生成非對映體鹽的溫度沒有特別的限制，但優(yōu)選室溫至50℃。結(jié)晶時間從約1至50小時，優(yōu)選約2至30小時。
此外，結(jié)晶溫度應(yīng)低于溶劑的沸點或更低，特別優(yōu)選在-10至40℃范圍內(nèi)。
上述降低溶解度的其它溶劑的例子包括己烷和醚。
所得非對映體鹽除鹽優(yōu)選在0至30℃，在碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、稀氫氧化鈉、稀氫氧化鉀、氨或其類似物存在下在水中進(jìn)行。所使用的堿量應(yīng)是每當(dāng)量非對映體鹽2當(dāng)量或更多。
從拆解溶液中分離旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰]異噁唑通過用憎水溶劑萃取它而完成，這些溶劑如醚，乙酸烷基酯，氯仿，二氯甲烷或己烷，然后餾出溶劑。
將旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑轉(zhuǎn)化為酸加成鹽可以通過下述方法達(dá)到將旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕異噁唑溶于醚，乙酸烷基酯，氯仿，二氯甲烷，己烷或類似物;加入1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1至10當(dāng)量無機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸，或有機(jī)酸如乙酸、草酸、苯磺酸或甲基磺酸，然后餾出溶劑和過量的酸或用過濾的方法收集結(jié)晶的旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑鹽。另外，上述的轉(zhuǎn)化為酸加成鹽還可以通過下述方法達(dá)到用上述無機(jī)酸或有機(jī)酸萃取旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕異噁唑的上述有機(jī)溶劑溶液，用有機(jī)溶劑如氯仿(酸加成鹽能溶于其中)再次萃取所得水溶液;從溶液中蒸出溶劑，或者加入有機(jī)溶劑如醚，乙酸烷基酯或己烷(旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑的酸加成鹽幾乎不溶于其中)，結(jié)晶此酸加成鹽，然后過濾收集晶體。
用上述方法可得到的旋光化合物如下(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕異噁唑及其鹽。
(-)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑及其鹽。
對需要藥物治療的每個成年病人，根據(jù)所治療的癥狀及用藥方法，本發(fā)明旋光氨基酮衍生物的日劑量通常是由5至1000mg，優(yōu)選10至300mg。藥劑可采用任何形式，膠囊、片劑、粒劑、糖漿和粉劑可口服給藥，針劑和栓劑可口服和腸胃外給藥。藥物添加劑的實例包括賦形劑(乳糖、玉米淀粉、蔗糖、山梨醇、磷酸鈣及類似物)，粘結(jié)劑(糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素及類似物)，上光劑(硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、硅石及類似物)，崩解劑(土豆淀粉，羥甲基纖維素及類似物)，潤滑劑(十二烷基硫酸鈉及類似物)。根據(jù)藥物的劑形可相應(yīng)地用這些添加劑。
現(xiàn)在，本發(fā)明化合物將更詳細(xì)地在有關(guān)的參考例和實施例中敘述。
參考例 1〔3-苯基-5-丁?；悋f唑〕將10g(0.082mol)苯甲醛肟和9g(0.092mol)1-己炔-3-醇溶于50ml二氯甲烷中。將所得反應(yīng)溶液用冰冷卻，向此溶液中滴加58g(0.1mol)12%次氯酸鈉水溶液，同時使溶液溫度保持在15-25℃。加入完畢后，保持溶液溫度在15-25℃，將其攪拌3小時。
將49g(0.079mol)12%次氯酸鈉水溶液滴加到反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)液溫度冷至10℃，在20分鐘內(nèi)滴加入吡啶鹽酸化物水溶液(由2.8ml 6N鹽酸和1.3ml吡啶制得)。將反應(yīng)液攪拌70分鐘，然后向其中滴加49g(0.079mol)12%次氯酸鈉水溶液。
將溶液溫度冷至10℃，并于10分鐘內(nèi)滴加入吡啶鹽酸化物水溶液(由1.4ml 6N鹽酸和0.67ml吡啶制得)，接著攪拌70分鐘。然后向此溶液中滴加49g(0.079mol)12%次氯酸鈉水溶液。再將溶液溫度降至10℃，類似地加入吡啶鹽酸化物水溶液和12%次氯酸鈉水溶液。
將100ml5%亞硫酸氫鈉水溶液加入經(jīng)分離反應(yīng)溶液而得的二氯甲烷層中，接著攪拌30分鐘。用100ml水和100ml 1N鹽酸水溶液依次洗滌經(jīng)分離反應(yīng)溶液而得的二氯甲烷層。加熱洗過的二氯甲烷層并濃縮，得到殘留物，將此殘留物從40ml乙醇中重結(jié)晶，從而得到10.6g(產(chǎn)率59.6%)所需的化合物。熔點89-90℃。
參考例 2〔3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕異噁唑鹽酸化物將20g(93mmol)3-苯基-5-丁?；悋f唑和7.93g(111mmol)吡咯烷加入62g甲醇中。向此溶液中滴加9.04(111mmol)37%甲醛水溶液，同時將溶液溫度保持在20至30℃。加入結(jié)束后，將溶液攪拌1小時，將溶液溫度保持在20-30℃。
將178g乙酸乙酯加入所得反應(yīng)溶液中。再將150g水加入其中，然后進(jìn)行分離和萃取，得到有機(jī)層。將所得有機(jī)層用冰冷卻，加入178g 2N鹽酸水溶液，接著分離和萃取。用180g氯仿萃取所得水層。用120g氯仿再萃取水層，合并所得氯仿層并在無水硫酸鈉上干燥。過濾除去硫酸鈉，得氯仿液，攪拌下將294g乙酸乙酯滴加入氯仿液中。冰冷卻此溶液以沉淀出結(jié)晶，然后過濾收集此晶體，用乙酸乙酯洗滌，然后減壓干燥，得到20.8g(產(chǎn)率67%)所需無色化合物。
熔點151-153℃。
參考例 3〔3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑〕將125g(0.37mol)3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑鹽酸化物加入400ml水和300ml乙酸乙酯的混合物中。冰冷卻下進(jìn)一步向此溶液中滴加620ml 6%碳酸氫鈉水溶液，以沉淀晶體。
將100ml乙酸乙酯加入此溶液以溶解沉淀出的晶體，接著分離，從而得到乙酸乙酯層。再用500ml乙酸乙酯萃取水層，得到乙酸乙酯層。合并有機(jī)層，然后用250ml水和250ml飽和氯化鈉溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯液，過濾除去硫酸鈉。減壓濃縮所需濾液至干，從而得到110g(產(chǎn)率98.9%)所得化合物。
熔點68-69℃。
實施例 1〔(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑鹽酸化物〕(1)(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑L-10-樟腦磺酸鹽將10g(0.03mol)3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑鹽酸化物溶于60ml水和70ml乙酸乙酯的混合物中。向此溶液中滴加72ml6%碳酸氫鈉水溶液。將反應(yīng)液攪拌10分鐘，接著分離得到有機(jī)層。再用60ml乙酸乙酯萃取水層，將所得有機(jī)層與先前得到的有機(jī)層合并，然后在無水硫酸鈉上干燥此溶液。然后過濾除去硫酸鈉，將14.2g(0.06mol)L-10-樟腦磺酸｛〔α〕20D＝21°(C＝2，水)｝加入所得濾液，將其攪拌30分鐘以溶解它。冰冷卻下將反應(yīng)液攪拌6小時以沉淀出晶體，過濾收集晶體，用乙酸乙酯洗滌，然后減壓干燥，從而得到所需的(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕異噁唑L-樟腦磺酸鹽。
產(chǎn)量(重量)9.5g產(chǎn)率(比率)42%熔點115.8-116.3℃〔α〕20D＝-14.4°(C＝0.5，乙醇)光學(xué)純度98.7%ee(2)(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑鹽酸化物將9.4g(12.3mol)(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕異噁唑L-10-樟腦磺酸鹽溶液54ml水和54ml乙酸乙酯的混合物中。向此溶于中滴加30ml10%碳酸鈉水溶液。將此反應(yīng)液攪拌10分鐘，接著分離得到有機(jī)層。用15ml10%碳酸鈉水溶液和15ml水洗滌所得有機(jī)層。將28ml 2N鹽酸水溶液加入此有機(jī)層，接著分離并萃取以得到水層。用15ml 2N鹽酸水溶液再萃取有機(jī)層，得到水層，將此水層與先前得到的水層合并。將17.6ml氯仿加入合并的水溶液中，接著萃取，得到氯仿層。再用17.6ml氯仿萃取水層，將所得氯仿層與先前得到的氯仿層合并。然后在無水硫酸鈉上干燥這樣得到的氯仿溶液。然后過濾除去硫酸鈉，將106ml乙酸乙酯加到氯仿溶液中。冰冷卻下將此溶液攪拌3小時。過濾收集沉淀出的晶體，然后用乙酸乙酯洗滌，從而得到所需的(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑鹽酸化物。
產(chǎn)量(重量)3.4g產(chǎn)率(比率)82%熔點158-159.5℃〔α〕20D＝+29°(C＝0.5，水)光學(xué)純度99.9%ee或更高NMR(CDCl3，δPPM);0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.77-1.83(1H，m)，1.88-1.97(1H，m)，1.98-2.11(2H，m)，2.11-2.23(2H，m)，2.70-2.78(1H，m)，2.79-2.95(1H，m)，3.33(1H，m)，3.47-3.64(1H，m)，3.68-3.71(1H，m)，3.83-3.87(1H，m)，4.33-4.38(1H，m)，7.48-7.50(3H，m)，7.76(1H，s)，7.87-7.90(2H，m)元素分析(C18H22N2O2·Hcl)計算值 C64.57，H6.92，N8.37，Cl10.59實測值 C64.51，H6.96，N8.20，Cl10.42實施例 2〔(-)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕異噁唑鹽酸化物〕(1)(-)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑D-10-樟腦磺酸鹽將10g(33.3mmol)3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕異噁唑溶于200ml乙酸乙酯中。將11.5g(67mmol)D-10-樟腦磺酸｛〔α〕20D＝+19.9°(C＝2，水)｝加入所得溶液中，接著攪拌30分鐘以溶解它。冰冷卻下將此溶液攪拌2小時，沉淀出結(jié)晶，過濾收集晶體，用乙酸乙酯洗滌，然后減壓干燥，從而得到所需的(-)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷甲基)丁?！钞悋f唑D-樟腦磺酸鹽。
產(chǎn)量(重量)11.8g產(chǎn)率(比率)46%熔點120-121℃〔α〕20D＝+17°(C＝0.5，乙醇)光學(xué)純度96%ee(2)(-)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕異噁唑鹽酸化物將7.0g(9.2mmol)(-)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑D-10-樟腦磺酸鹽溶于40ml水和40ml乙酸乙酯的混合物中。向其中加入22ml 10%碳酸鈉水溶液，接著攪拌10分鐘。分離反應(yīng)液，得到有機(jī)層。用11ml10%碳酸鈉水溶液洗滌得到的有機(jī)層。用17ml 2N鹽酸水溶液兩次萃取有機(jī)層，然后合并所得的水層。用12ml氯仿兩次萃取水溶液，合并氯仿層。在無水硫酸鈉上干燥所得氯仿溶液。過濾除去硫酸鈉，向氯仿溶液中滴加72ml乙酸乙酯。然后于室溫下將此溶液攪拌1小時，于冰冷卻下再攪拌1小時。過濾收集沉淀出的晶體，從而得到需要的(-)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕異噁唑鹽酸化物。
產(chǎn)量(重量)2.5g產(chǎn)率(比率)81%熔點145-146℃〔α〕20D＝-27°(C＝0.5，水)光學(xué)純度99.85%或更高NMR(CDCl3，δPPM);0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.77-1.82(1H，m)，1.88-1.98(1H，m)，2.06-2.14(2H，m)，2.14-2.24(2H，m)，2.71-2.73(1H，m)，2.81-2.88(1H，m)，3.32(1H，bd)，3.47(1H，bs)，3.61-3.64(1H，m)，3.66-3.69(1H，m)，4.34-4.40(1H，m)，7.48-7.52(3H，m)，7.75(1H，s)，7.89-7.91(2H，m)元素分析(C18H22N2O2·HCl)計算值 C64.57，H6.92，N8.37，Cl10.59實測值 C64.65，H6.79，N8.03，Cl10.81實施例 3〔(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑鹽酸化物〕在實施例2(1)中過濾收集(-)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑D-10-樟腦磺酸鹽時得到濾液，向其中加入54ml水和滴加45ml10%碳酸鈉水溶液。攪拌10分鐘后，分離反應(yīng)液得有機(jī)層。用20ml10%碳酸鈉水溶液洗滌得到的有機(jī)層，用20ml水進(jìn)一步洗滌。將40ml 2N鹽酸水溶液加入有機(jī)層，接著分離和萃取以得到水層。用30ml2N鹽酸水溶液再次萃取有機(jī)層得到水層，然后將此水層與先前所得水層合并。將40ml氯仿加入此水溶液中，接著萃取以得到氯仿層。將40ml氯仿加入上述水層，然后萃取此溶液以得到氯仿層，將它與先前得到的氯仿層合并。將這樣得到的氯仿液在無水硫酸鈉上干燥。過濾除去硫酸鈉，然后將240ml乙酸乙酯滴加入此氯仿液。將此溶液于冰冷卻下攪拌3小時。過濾收集沉淀出的晶體，然后用乙酸乙酯洗滌，得4.5g(光學(xué)純87%ee)所需(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕異噁唑鹽酸化物。將4.5g此鹽酸化物溶于40ml氯仿中。將120ml乙酸乙酯滴加入此溶液，接著于冰冷卻下攪拌3小時。過濾收集沉淀出的晶體，從而得到所需的(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基〕丁?！钞悋f唑鹽酸化物。
產(chǎn)量(重量)3.6g產(chǎn)率(比率)59%熔點158-159℃〔α〕20D＝+28°(C＝0.5，水)光學(xué)純度99.5%ee評估例用下面的動物試驗證實本發(fā)明旋光氨基酮衍生物的中樞作用性肌肉松弛作用，骨胳肌輸入放電作用，急性毒性。
1.去大腦強(qiáng)直松弛作用使用Ono等〔H.Ono等，Gen、Pharmacol.，18，57(1987)〕提出的方法，已經(jīng)研究了本發(fā)明旋光氨基酮衍生物對大鼠大腦射頻損傷引起的大腦強(qiáng)直的強(qiáng)直松弛作用。
用乙醚麻醉每只Wistar雄性鼠(體重300-400g)，然后固定在體視頻閃觀測器上。按照佩菜格利尼體視頻閃觀測器腦圖譜，將損傷脈沖發(fā)生器的電極(Radionics Company制造)加強(qiáng)至APO，L±1.5，V-3。當(dāng)電極保持觸點溫度80℃時，施加約25mA的高頻電流180秒鐘，以使相應(yīng)于在上丘和下丘之間割切的腦干的左右兩部分均遭損傷。將強(qiáng)直的鼠的腹部位置固定，記錄后肢伸肌的每次延伸反射的張力。假設(shè)用藥前的張力為100%，強(qiáng)直抑制率以百分率表示(100- (用藥后張力)/(用藥前張力) ×100)靜脈內(nèi)施用試驗化合物3至6mg/kg。結(jié)果列于下表1內(nèi)。
表1
試驗化合物劑量強(qiáng)直抑制(mg/kg,i.v.)(%)
1.(+)形式 3 596 782.(-)形式 3 336 533.外消旋 3 566 65
2.對骨胳肌輸入的放電作用在氨基甲酸乙酯和α-氯醛糖混合麻醉下，從每只Wastar鼠(9至10周令，日本鼠)分離出小腿三頭肌。除控制小腿三頭肌的神經(jīng)支外，切除所有坐骨神經(jīng)支。將脊髓進(jìn)行椎板切除術(shù)，切除L6根或更少。接著切除同側(cè)的L4和L5后根并從中樞端分離，切除L4和L5前根以消除高位中樞的影響。從小腿三頭肌來的神經(jīng)纖維僅從L5后根分離。將20克張力加到小腿三頭肌末稍端，記錄神經(jīng)的每次發(fā)放頻率。假設(shè)用藥前的發(fā)放頻率是100%，神經(jīng)的發(fā)放頻率用百分?jǐn)?shù)表示(100- (最大抑制的發(fā)放頻率)/(用藥前的發(fā)放頻率) ×100)靜脈內(nèi)施用試驗化合物6至12mg/kg。結(jié)果列于表2內(nèi)。
表2
試驗化合物劑量發(fā)放頻率(mg/kg,i.v.)(%)
1.(+)形式 6 28 12 142.(-)形式 6 833.外消旋形式 6 4612 27
3.急性毒性使用ddy雄性小鼠(體重25-30g)。每種試驗化合物腹膜內(nèi)給藥，72小時后，觀檢小鼠是活著或死亡。
計算50%死亡劑量LD50(mg/kg)。結(jié)果列于下表3。
表3
試驗化合物 LD50(mg/kg)
1.(+)形式 3862.(-)形式 7603.外消旋形式 445
按照由去大腦強(qiáng)直松弛作用表示的中樞作用性肌肉松弛作用(表1)，顯然，與外消旋形式和(-)形式相比，(+)形式優(yōu)良得多。此外，抑制骨胳肌輸入放電作用對松弛肌棱的異常張力是很有效的。與外消旋形式和(-)形式相比，(+)形式在抑制骨胳肌輸入放電功能方面(表2)更為優(yōu)秀。涉及急性毒性，(+)形式基本與外消形式相等。因此，很清楚(+)-3-基基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁?！钞悋f唑是很優(yōu)良的中樞作用性肌肉松弛劑。
權(quán)利要求
1.一種在溶劑存在下，用旋光磺酸作拆解試劑拆解3-苯基-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰]異噁唑的旋光拆分方法。
2.按照權(quán)利要求1的旋光拆分方法，其中拆解試劑是旋光10-樟腦磺酸。
3.按照權(quán)利要求1的旋光拆分方法，其中用于旋光拆分的溶劑是乙酸烷基酯。
全文摘要
在溶劑如乙酸烷基酯中，使3-苯基-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰]異唑與旋光10-樟腦磺酸反應(yīng)，生成微溶于溶劑中的非對映體鹽，隨后分離此鹽。然后，將此非對映體鹽除鹽，作為鹽酸化物分離，經(jīng)提純得到旋光氨基酮衍生物。按照此方法，可從外消旋體氨基酮衍生物中以高純度、高得率得到旋光氨基酮衍生物，從而提供一種優(yōu)良的中樞作用性肌肉松弛劑。
文檔編號C07D261/08GK1065265SQ92101679
公開日1992年10月14日 申請日期1992年2月26日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月26日
發(fā)明者棚田英樹, 逆井一也, 梶谷征太郎, 大戶范雄, 堀込和利, 水智彰 申請人:三井東壓化學(xué)株式會社