專利名稱：用作白三烯拮抗劑的含喹啉酮酸的制作方法
白三烯構(gòu)成一組自體活性激素，是在機(jī)體中由花生四烯酸生成。主要的白三烯為白三烯B4(縮寫(xiě)為L(zhǎng)TB4)，LTC4，LTD4，LTE4。這些白三烯的生物合成始于5-脂氧化酶對(duì)花生四烯酸的酶作用，生成被稱作白三烯A4(LTA4)的環(huán)氧化物，它在隨后的酶反應(yīng)步驟中轉(zhuǎn)化成別的白三烯。這一生物合成及白三烯代謝的更詳細(xì)的資料可在Leukotrienes and Lipoxygenases，編輯J.Rokach，Elsevier，阿姆斯特丹(1989)中得到，Rokach也在此書(shū)中討論到白三烯在機(jī)體中的作用及它們對(duì)各種疾病狀態(tài)的作用。
歐州專利申請(qǐng)318，093(1989.5.31)及399，818(1990.11.28)中公開(kāi)了一定程度上與本發(fā)明化合物相似的、但其中并設(shè)有脂肪酮的通式結(jié)構(gòu)。歐州專利申請(qǐng)349，062(1990.1.3)與399，291(1990.11.28，拜耳)描述了含喹啉白三烯的生物合成抑制劑，它與本化合物最明顯的區(qū)別在于喹啉部份通過(guò)醚健而不是烯健與分子的其余部份相連。在上述專利申請(qǐng)中公開(kāi)的化合物結(jié)構(gòu)如下
EP318，093Merck
本發(fā)明涉及具有白三烯拮抗劑活性的含喹啉酮酸，它們的制備方法，以及將這些化合物用于哺乳動(dòng)物(特別是人)的方法和藥物組合物。
由于本發(fā)明化合物的白三烯拮抗劑活性，這些化合物可以用作抗哮喘劑，抗過(guò)敏劑、抗炎劑及細(xì)胞保護(hù)劑。它們也可用于治療心絞痛、大腦痙攣、腎小球腎炎、肝炎、內(nèi)毒素血癥、眼色素層炎和同種移植排斥。
本發(fā)明為式Ⅰ表示的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽
其中每個(gè)R1與R2可以各自獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基，或連接于同一個(gè)碳原子上的R1和R2是3到6個(gè)碳原子的環(huán);
R3為C1-C3烷基;
R4為Cl或Br;
R5為H，Cl或Br;
x為H或Cl;
n為1到4。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為由式Ⅰa表示的式Ⅰ化合物
定義下述的縮寫(xiě)含義如下面所示AC ＝ 乙酰基n-Bu ＝ 正丁基t-Bu ＝ 叔丁基Et ＝ 乙基Me ＝ 甲基Ph ＝ 苯基Tz ＝ 1H(或2H)-四唑-5-基r.t. ＝ 室溫rac. ＝ 外消旋的THF ＝ 四氫呋喃Ms ＝ 甲基磺酸酯＝mesylateLDA ＝ 二異丙基氨基鋰DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺
Et3N ＝三乙胺DMSO ＝二甲亞砜NSAID ＝非甾族抗炎藥“低級(jí)烷基”指含1到7個(gè)碳原子的烷基。低級(jí)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等等。
光學(xué)異構(gòu)體-非對(duì)映異構(gòu)體-幾何異構(gòu)體這里描述的化合物包含一個(gè)或更多個(gè)非對(duì)稱中心，因此可能產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明意味著包括這些可能的非對(duì)映異構(gòu)體及外消旋的和拆分的對(duì)映體純形式及其藥學(xué)上可接受的鹽。
這里描述的化合物包含烯類雙健，除非另有說(shuō)明，這意味著包括E和Z兩種幾何異構(gòu)體。
鹽本發(fā)明藥物組合物包括了式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組份，其它的，也可以包括藥學(xué)上可接受的載體或任意選擇其它的治療性成份。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的堿，包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿所制得的鹽。從無(wú)機(jī)堿得到的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價(jià)鐵、二價(jià)鐵、鋰、鎂、三價(jià)錳、二價(jià)錳、鉀、鈉、鋅的鹽等等。特別優(yōu)選的為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。從藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的有機(jī)堿得到的鹽包括與一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)胺的鹽;取代的胺，包括自然界存在的胺;環(huán)胺及堿離子交換樹(shù)脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基亞乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、亞乙基二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)，葡糖胺(glucosamine)、組胺、hydrabamine、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇(tromethamine)等所生成的鹽。
當(dāng)本發(fā)明的化合物是堿性時(shí)，其鹽可由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸，包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸制得。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)一甲基苯磺酸等等。特別優(yōu)選的為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸及酒石酸。
可以理解的是，在下面將要討論到的治療方法中，當(dāng)提到式Ⅰ化合物時(shí)就意味著也包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
用途通式Ⅰ化合物拮抗白三烯作用的能力使它們可以用來(lái)防止或逆轉(zhuǎn)由白三烯在人體內(nèi)誘發(fā)的癥狀。這種對(duì)白三烯作用的拮抗預(yù)示著這種化合物及其藥物組合物可用于治療、防止或減輕哺乳動(dòng)物，特別是人體的下述癥狀1)肺不適，包括象哮喘、慢性支氣管炎及有關(guān)的氣道障礙性疾病，2)變應(yīng)性和過(guò)敏性反應(yīng)如過(guò)敏性鼻炎、接觸性皮炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎等，3)發(fā)炎如關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟炎癥，4)疼痛，5)皮膚不適如牛皮癬、特異反應(yīng)性濕癥等，6)心血管疾病如心絞痛、心肌缺血、血小板聚集等，7)由免疫學(xué)或化學(xué)(環(huán)胞酶素)病因誘導(dǎo)的局部缺血所引起的腎功能不足，8)偏頭疼或偏頭神經(jīng)痛，9)眼的疾病如眼色素層炎，10)由化學(xué)、免疫學(xué)或感染的刺激引起的肝炎，11)損傷或休克狀態(tài)如燒傷、內(nèi)毒素血癥等，12)同種移植排斥，13)防止與胞質(zhì)分裂治療用藥有關(guān)的副作用如白細(xì)胞間素Ⅱ和腫瘤壞死因子，14)慢性肺部疾病如囊纖維變性，支氣管炎及其它大、小氣道疾病，和15)膽囊炎。
因此，本發(fā)明化合物也可用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(特別是人)的一些疾病狀態(tài)如腐蝕性胃炎;腐蝕性胃粘膜炎;腹瀉;大腦痙孿;早產(chǎn);自發(fā)性流產(chǎn);痛經(jīng);局部缺血;有害因素引起的肝、胰、腎臟或心肌組織的損傷或壞死;由肝毒因素如CCl4及D-半乳糖胺引起的肝的實(shí)質(zhì)性損傷;局部缺血性腎衰竭;疾病誘導(dǎo)的肝損傷;膽汁酸鹽誘導(dǎo)的胰或胃損傷;由損傷或壓力誘導(dǎo)的細(xì)胞損害;及甘油誘導(dǎo)的腎衰竭。這些化合物也顯示出細(xì)胞保護(hù)作用。
通過(guò)觀察胃腸道粘膜對(duì)強(qiáng)烈刺激的有害作用，例如對(duì)阿斯匹林或消炎痛的潰瘍生成作用的抵抗力增加可以看出化合物對(duì)動(dòng)物和人體的細(xì)胞保護(hù)作用。除了能減輕非甾族類抗炎藥對(duì)胃腸道系統(tǒng)的作用以外，對(duì)動(dòng)物的研究還表明，細(xì)胞保護(hù)性化合物可以防止由于口服強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、乙醇、高滲鹽溶液等引起的胃損傷。
有兩種試驗(yàn)方法用于測(cè)定細(xì)胞保護(hù)的能力。這兩種測(cè)定方法為(A)乙醇誘導(dǎo)的損傷試驗(yàn)以及(B)消炎痛誘導(dǎo)潰瘍?cè)囼?yàn)。它們?cè)贓P140，684中作了描述。
劑量范圍當(dāng)然，用于預(yù)防或治療的式(Ⅰ)化合物劑量大小隨著所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，所用特定的式Ⅰ化合物和服藥的方式的不同而變化。這一劑量的大小也隨著病人個(gè)體的年齡、體重及反應(yīng)的不同而變化。一般來(lái)說(shuō)，用于抗哮喘、抗過(guò)敏、抗炎藥物以及除了用于細(xì)胞保護(hù)以外的應(yīng)用，通常其日劑量范圍同使用別的細(xì)胞保護(hù)性藥物一樣，對(duì)哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)為每公斤體重約0.001mg到約100mg，優(yōu)選為每公斤體重0.01mg到約10mg，最優(yōu)選為每公斤體重0.1至1mg，可為一次劑量或多次劑量。另一方面，在某些情況下，使用的劑量也可能有必要超出這一范圍。
當(dāng)采用靜脈注射給藥時(shí)，用于抗哮喘、抗炎、抗過(guò)敏的合適劑量范圍為每公斤體重每天用大約0.001mg到約25mg式Ⅰ化合物(優(yōu)選為0.01mg至約1mg)，用于細(xì)胞保護(hù)時(shí)的劑量范圍為每公斤體重每天使用約0.1mg至約100mg(優(yōu)選為約1mg至約100mg，更優(yōu)選由約1mg至約10mg)式Ⅰ化合物。
當(dāng)采用口服給藥時(shí)，用于抗哮喘、抗炎、抗過(guò)敏的合適的劑量范圍為每公斤體重每天大約0.01mg到大約100mg，優(yōu)選范圍為大約0.1mg到大約10mg式Ⅰ化合物，用于細(xì)胞保護(hù)的合適的劑量范圍為每公斤體重每天大約0.1mg到大約100mg(優(yōu)選范圍為大約1mg到大約100mg，更優(yōu)選范圍為大約10mg到大約100mg)式Ⅰ化合物。
用來(lái)治療眼的疾病時(shí)，可以采用在可接受的眼科制劑中含有0.001-1%重量百分?jǐn)?shù)的式Ⅰ化合物的溶液或懸浮液的，適于眼睛給藥的眼科劑型。
式Ⅰ化合物用作細(xì)胞保護(hù)劑時(shí)其確切的用量特別取決于服藥是為了治愈被損害的細(xì)胞還是為了防止進(jìn)一步的損傷、也取決于被損傷細(xì)胞的性質(zhì)(例如通過(guò)腎壞死引起的胃腸道潰瘍)、以及致病劑的性質(zhì)。舉例來(lái)說(shuō)式Ⅰ化合物用于避免進(jìn)一步損傷時(shí)，應(yīng)將式Ⅰ化合物與在其它情況下可能會(huì)引起這類損傷的NSAID(例如抗炎痛)協(xié)同給藥，在這類使用中，式Ⅰ化合物的服用時(shí)間由NSAID服用時(shí)間前30分鐘至服用后30分鐘，優(yōu)選在NSAID之前或者同時(shí)服用(例如，以復(fù)合劑量形式)。
藥物組合物可以采用任何適用的給藥途徑給哺乳動(dòng)物，特別是人體提供有效劑量的本發(fā)明化合物，例如可采用口服、直腸、局部、非腸道、眼部、肺部、鼻內(nèi)等給藥方式。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮劑、溶液、膠囊、霜?jiǎng)?、軟膏劑、氣霧劑等等。
本發(fā)明的藥物組合物含有作為活性成分的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，還含有藥學(xué)上可接受的載體，并選擇性地含有其它治療成分。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指的是由藥學(xué)上可接受的，無(wú)毒的堿或酸制得的鹽，這些堿或酸包括無(wú)機(jī)堿或酸及有機(jī)堿或酸。
在任一特定情況下，雖然最適當(dāng)?shù)耐緩揭Q于被治療的疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，并且也取決于活性組分的性質(zhì)，在這些組合物中包括了適于口服、直腸、局部、非腸道(包括皮下、肌肉、靜脈)、眼部、肺部(鼻腔、頰吸入)或鼻腔給藥的成分。方便的是組合物制成單位劑量形式，并且可以藥學(xué)領(lǐng)域中任何已知的方法制備。
吸入給藥時(shí)，本發(fā)明化合物可以很方便地由加壓容器或噴霧器噴出的氣溶膠噴霧給藥。這些化合物也可以由配制的粉末給藥，粉末組合物可在吸入粉末吸入器的輔助下吸入。用于吸入法的優(yōu)選傳送藥物系統(tǒng)為計(jì)量劑量吸入(MDI)氣霧劑，這是將式Ⅰ化合物于一合適的推進(jìn)劑，如氟烴或烴類中配制成懸浮液或溶液。
式Ⅰ化合物合適的局部給藥制劑包括經(jīng)皮吸收的劑型、氣霧劑、霜?jiǎng)④浉鄤?、洗劑、粉劑等等?br> 在實(shí)際應(yīng)用中，按照傳統(tǒng)的藥物配制技術(shù)，式Ⅰ化合物可作為活性成份與藥物載體結(jié)合成緊密混合物。載體可為各種形式，這取決于給藥方法決定的制劑形式，例如口服還是非腸道(包括靜脈)給藥。在配制口服劑型時(shí)，任何通常的藥用介質(zhì)，如水、二醇類、油、醇類、香味劑、防腐劑、著色劑等可用于口服液體制劑，例如懸浮液、酏劑和溶液的情況;載體，例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘接劑、崩解劑等可用于口服固體制劑，例如粉劑、膠囊和粒劑的情況?？诜腆w制劑優(yōu)于口服液體制劑，由于服用方便，片劑和膠囊是最好的口服劑量單位形式，在這種情況下，顯然應(yīng)采用固體藥物載體。如果需要，片劑可利用標(biāo)準(zhǔn)含水或非水技術(shù)包復(fù)。
除了上面給出的通常的劑量形式，式Ⅰ化合物也可以通過(guò)控制釋放方式和/或給藥裝置用藥，如U.S.P.3，845，770;3，916，899;3，536，809;3，598，123;3，630，200及4，008，719中所述，本文參考結(jié)合了這里提到的專利公開(kāi)的內(nèi)容。
適于口服的本發(fā)明的藥物組合物可為不連續(xù)的單位如膠囊劑、扁形膠囊劑或片劑，每個(gè)都含有預(yù)定量的活性成分，或如粉劑或粒劑，或于含水液體或非含水液體中的溶液或懸浮劑、水包油乳劑或油包水乳劑。這種藥物組合物可采用任何藥學(xué)上的方法制備，但所有的方法都包括將活性成份與構(gòu)成一種或更多種必要成份的載體結(jié)合的步驟。一般來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)將活性組份與液體載體或粉狀固體載體或與這兩種載體一起緊密地、均勻地混合，接著，如果需要的話，使產(chǎn)品成形成所要求的形式。例如片劑可選擇性地選取一種或多種附加成份，通過(guò)壓制或模壓制得。壓縮的片劑可在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器上壓縮自由流動(dòng)形態(tài)，如粉末或顆粒狀的活性成分，其中選擇性的混合有粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑。模壓片劑可以用適當(dāng)?shù)臋C(jī)器將加濕的粉狀化合物與惰性液體稀釋劑的混合物模壓制得。理想的是，每片中含約2.5mg到大約500mg的活性成份，每個(gè)扁膠囊或膠囊含約2.5mg到約500mg的活性成份。
下面為式Ⅰ化合物的藥物劑量形式的代表例注射懸浮液(I.M.) mg/ml式Ⅰ化合物 10甲基纖維素 5.0Tween80 0.5芐醇 9.0氯化芐烷銨鎓(Benzylkonium chloride) 1.0加注射用水至總體積1ml片劑 mg/片式Ⅰ化合物 25微晶纖維素 415providone 14.0予凝膠的淀粉 43.5硬脂酸鎂 2.5500膠囊 mg/膠囊式Ⅰ化合物 25乳糖粉末 573.5硬脂酸鎂 1.5600
氣霧劑 每罐式Ⅰ化合物 24mg卵磷脂，NF液體濃縮物 1.2mg三氯氟甲烷，NF 4.025gm二氯二氟甲烷，NF 12.15gm與其它藥物結(jié)合除了式Ⅰ化合物外，本發(fā)明的藥物組合物也可以包含其它活性成份，如環(huán)氧酶抑制劑、非甾族類抗炎藥(NSAIDs)，未梢止痛藥如苯酰吡酸二氟苯水楊酸等。式Ⅰ化合物與第二種活性成份的重量比可以變化，它取決于每種成份的有效劑量。一般，每種成份都要使用有效劑量。這樣，比如當(dāng)式Ⅰ化合物與NSAID結(jié)合時(shí)，式Ⅰ化合物與NSAID的重量比通常在約1000∶1到約1∶1000范圍內(nèi)，優(yōu)選為約200∶1到大約1∶200。式Ⅰ化合物與其它活性成份結(jié)合的用量范圍通常也在上面提到的范圍之內(nèi)，但在每種情況下，活性成份都應(yīng)該使用有效劑量。
NSAIDs可以按其特點(diǎn)分成5組(1)丙酸衍生物;
(2)乙酸衍生物;
(3)滅酸(fenamic acid)衍生物;
(4)聯(lián)苯基甲酸衍生物;以及(5)oxicams或其藥學(xué)上可接受的鹽。
可用的丙酸衍生物可以包括alminoprofen、苯噁丙酸、氯環(huán)己苯酰丙酸、氯咔唑丙酸、聯(lián)苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、fluprofen、氟聯(lián)苯丙酸、異丙苯丙酸、茚酮苯丙酸、苯酮苯丙酸、miroprofen、甲氧萘丙酸、oxaprozin、吡丙吩、prano-profen、噻丙吩、苯噻丙酸及苯噁硫丙酸。具有類似的止痛及抗炎性能的、結(jié)構(gòu)相關(guān)的丙酸衍生物也包括在該組中。
因此，這里所定義的“丙酸衍生物”為非麻醉型止痛藥/非甾族抗炎藥，它們都有一自由的-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基團(tuán)(該基團(tuán)也可任意地為藥物上可接受的鹽的形式，如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+)，典型情況是該基團(tuán)直接或通過(guò)羰基接到環(huán)系上，優(yōu)選連接于芳環(huán)系。
可用的乙酸衍生物可以包括消炎痛，為NSAID的優(yōu)選，以及醋炎痛、烯氧苯乙酸、氯環(huán)茚酸、雙氯高滅酸、二氯苯氧苯乙酸、氯苯噻唑乙酸、雙苯噻酸、乙氧茚乙酸、異丁苯乙酸、氧
乙酸、oxpinac、蘇靈大、噻庚乙酸、甲苯酰吡酸、疊氮吲酸和苯酰吡酸鈉。具有相似的止痛及抗炎性能的、結(jié)構(gòu)相關(guān)的乙酸衍生物也包括該組中。
因此，這里所定義的“乙酸衍生物”為非麻醉型止痛藥/非甾族抗炎藥，它們都含一自由的-CH2COOH基團(tuán)(該基團(tuán)也可任意地為藥物上可接受的鹽的形式，如-CH2COO-Na+)，典型情況是該基團(tuán)直接接到環(huán)系上，優(yōu)選連于芳環(huán)或雜芳環(huán)系上。
可用的滅酸衍生物可以包括氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、氮氟滅酸和鄰甲氯滅酸。具有類似的止痛和抗炎性能的、結(jié)構(gòu)相關(guān)的滅酸衍生物也包括在該組中。
因此，這里所定義的“滅酸衍生物”為非麻醉型止痛藥/非甾族抗炎藥，它們具有基本結(jié)構(gòu)如下
其上可具有多種取代基，而且自由的-COOH基也可為藥物上可接受的鹽，如-COO-Na+形式。
可被采用的聯(lián)苯基甲酸衍生物可包括二氟苯水楊酸和氟苯乙酰水楊酸。具有類似止痛和抗炎性能的、結(jié)構(gòu)相關(guān)的聯(lián)苯基甲酸衍生物也被包括在該組中。
因此，這里定義的“聯(lián)苯基甲酸衍生物”為非麻醉型止痛/非甾族抗炎藥。它具有基本結(jié)構(gòu)
其上可具有多種取代基，并且自由的-COOH基也可為藥物上可接受的鹽，如-COO-Na+的形式。
可在本發(fā)明中采用的oxicams包括異噁噻酰胺、吡氧噻嗪、噻氧噻嗪及tenoxican。具有類似的止痛及抗炎性能的，結(jié)構(gòu)相關(guān)的oxicams也被包括在該組中。
因此，這里所定義的“oxicams”為非麻醉止痛/非甾族抗炎藥，其通式如下
其中，R為芳基或雜芳基環(huán)系。
下述NSAIDS也可被采用苯酰高丙酸鈉、aminoprofen、anitrazafen、喹氨茴哌酯、醋硫葡金、芐吲酸賴氨酸酯(bendazac lysinate)、benzydanine、beprozin、溴四唑哌啶、丁苯唑酸、桂吲乙酸、環(huán)丙喹酮、氯芐叉氨酯、芐胺硫吲唑、甲吲醋肟酸、delmetacin、detomidine、dexindoprofen、diacerein、di-fisalamine、difenpyramide、emorf azone、苯乙氧茴酸、塞庚苯胺、甲嘧啶唑、etersalate、etodolac、etofenamate、fanetizole mesylate、氯環(huán)苯乙酸、苯吲柳酸、fenflumizole、戊烯苯唑酮、氟喹氨苯酯、氟胺煙酸、flunoxaprofen、fluproquazone、fopirtoline、磷酸柳酯、furcloprofen、葡炎糖、guaimesal、丁苯丙氧肟酸、三苯唑酸、isonixim、異丙茚乙酸、異噁噻酰胺、lefetamine HCl、leflunomide、氯苯甲咪唑、氯苯唑酸鈣、苯噻唑氨酯、loxoprofen、lysin clonixinate、meclofenamate sodium，meseclazone、nabumetone、異丙吲吡酮、nimesulide、苯呋丙酸、吲肟酸、苯氧氮
唑、哌異噁唑檸檬酸酯、pimeprofen、pimetacin、piproxen、氯氟吡唑酸、甲苯吡啶酮、丙谷炎痛馬來(lái)酸酯、丙喹酮、Pyridoxiprofen、噻氧噻嗪、talmetacin、氟煙酞酯、tenoxicam、thiazolinobutazone、thielavin B、tiaramide HCl、氟磺咪唑、timegadine、tolpadol、tryptamid及ufenamate。
由公司代碼表示的，下面的NSAIDs也可被采用(參見(jiàn)例如Pharmaprojects)480156S;AA861;AD1590;AFP802;AFP860;AI77B;AP504;AU8001;BPPC;BW540C;CHINOIN 127;CN100;EB 382;EL 508;F1044;GV3658;IITF 182;KCNTEI6090;KWE4;LA2851;MR714;MR897;MY309;ONO3144;PR823;PV102;PV108;R830;RS2131;SCR152;SH440;SIR133;SPAS510;SQ27239;ST281;SSY6001;TA60;TAI-901(4-苯甲?；?1，2-二氫吲哚-1-羧酸);TVX2706;U60257;UR2301，以及WY41770。
最后，可采用的NSAIDs還包括水楊酸，特別是乙酰水楊酸及苯基丁氮酮及其藥物上可接受的鹽。
除了消炎痛外，其它優(yōu)選的NSAIDs為乙酰水楊酸、雙氯高滅酸、聯(lián)苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、ibuprofen、ketoprofen、naproxen、保泰松、吡氧噻嗪、蘇靈大和甲苯酰吡酸。
含有式Ⅰ化合物的藥物組合物也可含有其它的白三烯生物合成抑制劑，如在EP138，481(1985.4.24)，EP115，394(1984.8.8)，EP136，893(1985.4.10)及EP140，709(1985.5.8)中公開(kāi)的，本文參考結(jié)合了這些內(nèi)容。
式Ⅰ化合物可與其它白三烯拮抗劑結(jié)合使用，如那些在EP106，565(1984.4.25)及EP104，885(1984.4.4)中公開(kāi)的，本文參考結(jié)合了這些內(nèi)容。式Ⅰ化合物也可與其它的本領(lǐng)域已知的白三烯拮抗劑結(jié)合使用，如那些在歐洲申請(qǐng)?zhí)?6，172(1982.7.21)及61，800(1982.6.10);和英國(guó)專利說(shuō)明書(shū)2，058，785(1981.4.15)中公開(kāi)的，本文也參考結(jié)合了這些內(nèi)容。
含有式Ⅰ化合物的藥物組合物也可以包含作為第二種活性成份的前列腺素拮抗劑，如那些在EP11，067(1980.5.28)中公開(kāi)的，或血栓烷拮抗劑，如那些在美國(guó)專利4，237，160中公開(kāi)的。它們也可以包含組氨酸脫羧酶抑制劑，如a-氟甲基組氨酸，它在美國(guó)專利4，325，961中作了描述。式Ⅰ化合物也可以有效地與H1-或H2-受體拮抗劑結(jié)合，如acetamazole、在EP40，696(1981.12.2)中公開(kāi)的氨基噻二唑、及苯海拉明、甲氰咪胍、famotidine、framamine、噻吡二胺、鹽酸異丙嗪、糖硝烯二胺、丁苯哌丁醇及其類似化合物，比如在美國(guó)專利4，283，408;4，362，736;及4，394，504中公開(kāi)的化合物。本發(fā)明藥物組合物也可包含K+/H+ATP酶抑制劑，如美國(guó)專利4，255，431中公開(kāi)的omeprazole等。式Ⅰ化合物也可以有用地與大多數(shù)細(xì)胞穩(wěn)定劑結(jié)合，如1，3-雙(2-羧基色酮-5-基氧)-2-羥基丙烷及在英國(guó)專利說(shuō)明書(shū)1，144，905和1，144，906中描述的相關(guān)化合物。另一有用的藥物組合物是式Ⅰ化合物與5-羥色胺拮抗劑的結(jié)合，這些拮抗劑如二甲麥角新堿，在Nature，Vol.316，p126-131，1985中描述的5-羥色胺拮抗劑等。這一段中提及的每一種都參考結(jié)合到本文中。
其它優(yōu)良的藥物組合物包括式Ⅰ化合物與下述藥物結(jié)合抗膽堿能藥如溴化異丙托品，支氣管擴(kuò)張藥如β-激動(dòng)劑(beta agonist)、舒喘寧、異丙喘寧、叔丁喘寧、酚丙喘寧等，抗哮喘藥如茶堿、膽茶堿及enprofylline，鈣拮抗劑硝基吡啶、硫氮
酮、硝吡乙甲酯、成脈安、硝苯吡酯、felodipine等及皮質(zhì)類甾醇類，強(qiáng)的松龍、甲基強(qiáng)的松龍、倍他米松、地塞米松、氯地米松等。
合成方法本發(fā)明化合物可以按下面的方法制備，溫度采用攝氏溫度。
流程1醛Ⅱ(U.S.P4，851，409，例24，步驟1)與乙烯基溴化鎂在一合適的溶劑，如甲苯、THF、醚或這些溶劑的混合物中反應(yīng)。這樣得到的烯丙基甲醇Ⅲ在乙酸鈀催化系統(tǒng)催化下，與芳香鹵化物Ⅳ偶聯(lián)，得到酮酯Ⅴ。利用復(fù)合物Ⅵ〔J.Am.Chem.Soc.104，5551-3(1987)〕及硼烷，在THF溶液中還原Ⅴ的酮基，得到非對(duì)映體Ⅶ。
Ⅶ中的酯基可通過(guò)先與2當(dāng)量的MeOH，再與8當(dāng)量的烷基格氏試劑反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化成酮(Ⅸ)。在這個(gè)反應(yīng)中使用少量的MeOH可以提高產(chǎn)率。另外，Ⅶ可以與N，O-二甲基羥胺反應(yīng)，生成N-甲基N-甲氧基酰胺Ⅷ，將其與烷基格氏試劑反應(yīng)生成酮Ⅸ。通過(guò)一系列的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)，包括醇的甲基磺酸酯的生成及在堿性條件下由被硫醇Ⅹ取代，可將酮醇Ⅸ轉(zhuǎn)化成Ⅺ(Ⅰ)。
很明顯，對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在帶有芐基碳的硫上具有反式立體化學(xué)的化合物Ⅺ可由還原催劑Ⅵ的反式立體異構(gòu)體獲得，或者通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)(Synthesis，1-28，1981)使Ⅶ或Ⅸ上的立構(gòu)中心轉(zhuǎn)向而獲得。
流程2合成Ⅺ的另一方法包括在把Ⅶ的酯基轉(zhuǎn)化成酮基之前，先引入帶有酸側(cè)鏈的硫。在此方法中，用與流程1中所述類似的方法可得到中間體Ⅻ和ⅩⅢ。
流程3流程3指出了制備有代表性的，在含酸側(cè)鏈硫基上光學(xué)活性的前體的方法，用二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)、三苯膦(Ph3P)和硫羥乙酸(HSAC)處理由市場(chǎng)購(gòu)得的醇ⅩⅣ可使其轉(zhuǎn)化成中間體ⅩⅤ。
ⅩⅣ的非對(duì)映選擇性甲基化可以通過(guò)與LDA形成二價(jià)陰離子并與碘甲烷反應(yīng)完成。所得到的甲基化的醇被轉(zhuǎn)化成ⅩⅥ，經(jīng)過(guò)常規(guī)的去甲基化及水解步驟，將ⅩⅥ轉(zhuǎn)化成硫醇ⅩⅦ。
很顯然，對(duì)本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，從立體化學(xué)上與ⅩⅣ相反的醇開(kāi)始，可以得到ⅩⅤ及ⅩⅦ相反的異構(gòu)體。
流程4醇Ⅸ的甲磺酸酯ⅩⅧ可以在一合適的溶劑，如四氫呋喃、甲醇、叔丁醇或其混合物中，用ⅩⅤ或肼處理，得到中間體ⅪⅩ。后者在標(biāo)準(zhǔn)狀況下水解，得到產(chǎn)物ⅩⅩ(Ⅰ)。對(duì)本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，與ⅩⅤ相應(yīng)的硫醇基也可以用于相同的步驟，這很顯然的。
流程1
流程2
流程4
代表化合物表1列出了本發(fā)明的代表化合物。
表1
實(shí)施例 立體編號(hào) R4R5(CR1R2)n＊ R3酮的位置 X1 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H2 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH2CH32- H3 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH33- H4 Cl H rac-CH(CH3)CH2(R) CH32- H5 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- 4-Cl6 Cl H CH2(S)CH(CH2CH3) (S) CH32- H7 Cl H (S)CH(CH3)CH2(R) CH32- H8 Cl H (R)CH(CH3)CH2(R) CH32- H9 Cl H CH2C(CH3)2CH2(R) CH32- H10 Cl H (S)CH(CH3)CH2CH2(R) CH32- H11 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH34- H12 Cl H (S)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H13 Cl H (R)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H14 Br H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H15 Cl H (S)CH(CH3)(S)CH(CH3) (R) CH32- H16 Cl Cl CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H17 Cl H CH2C(CH2CH2)CH2(R) CH32- H
測(cè)定生物活性試驗(yàn)本發(fā)明化合物的白三烯拮抗劑的性質(zhì)將利用下面的試驗(yàn)評(píng)估。對(duì)豚鼠肺膜、豚鼠氣管中LTD4受體結(jié)合的研究以及對(duì)被麻醉的豚鼠的整體研究在T.R.Jones等人的Can.J.Physiol.Pharmacol.，67，17-28(1989)中，對(duì)這三種實(shí)驗(yàn)作了完整的描述。
哮喘鼠試驗(yàn)取近交系的哮喘鼠。采用雌鼠(190-250g)和雄鼠(260-400g)。
五級(jí)，結(jié)晶并且凍干的蛋白蛋白可從Sigma Chemical Co.，圣路易斯得到。氫氧化鋁可從Regis Chemical Company，芝加哥得到。二甲麥角新堿馬來(lái)酸氫鹽由Sandoz Ltd.，巴塞爾，提供。
激發(fā)以及隨后的對(duì)呼吸的記錄在一透明的塑料盒中進(jìn)行，該盒內(nèi)部的尺寸為10×6×4英寸;盒頂是活動(dòng)的。使用時(shí)，這個(gè)盒子由四個(gè)夾子牢固固定，并且用軟橡皮墊圈密封。在箱子每個(gè)底的中心將DeVilbiss噴霧器(No.40)通過(guò)密封圈插入其中，并且盒子的各底上都有出口。在盒子的一底上插入一Fleisch No.0000呼吸速度描記器，并將其與Grass體積壓力轉(zhuǎn)換器(PT5-A)連接，后者再通過(guò)一合適的連接體與一Beckman型R Dynograph連接。當(dāng)氣溶膠化抗原時(shí)，出口開(kāi)放并且呼吸速度描記器與箱室分離。當(dāng)記錄呼吸方式時(shí)，出口關(guān)閉，呼吸速度描記器與室連接。為了激發(fā)，在每一個(gè)噴霧器中放入2ml3%抗原的鹽溶液，用一個(gè)小波特(Potter)隔膜泵的壓縮空氣生成氣霧劑，泵的操作條件10psi，流速8升/分。
通過(guò)注射(皮下)在鹽水中含有1mg EA及200mg氫氧化鋁的1ml懸浮液，鼠可被致敏。它們?cè)谥旅艉?2到24天內(nèi)使用。為了清除應(yīng)答產(chǎn)生的5-羥色胺組分，在用氣霧劑激發(fā)前五分鐘，應(yīng)以靜脈注射3.0mg/kg二甲麥角新堿對(duì)鼠進(jìn)行預(yù)處理。接著，將鼠露置于鹽水中的3%EA氣霧劑中整1分鐘，再記錄呼吸狀況30分鐘，由呼吸記錄測(cè)定連續(xù)呼吸困難的持續(xù)時(shí)間。
通常，或者在激發(fā)前1-4小時(shí)口服化合物，或者在激發(fā)前2分鐘靜脈注射。它們可溶解于鹽水或1%的甲基纖維素中，也可以懸浮在1%甲基纖維素中。注射體積為1ml/kg(靜脈)或10ml/kg(口服)。口服處理前鼠一定要饑餓過(guò)夜。用與僅以載體處理的對(duì)照組相比，能減少呼吸困難癥狀的持續(xù)時(shí)間的能力測(cè)定化合物的活性。通常，要以一系列劑量評(píng)價(jià)一化合物并測(cè)定其ED50。ED50的定義為減少癥狀持續(xù)時(shí)間50%的劑量(mg/kg)。
經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的、清醒的松鼠猴的肺部力學(xué)實(shí)驗(yàn)步驟包括將經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的鼠猴放在椅上，置于氣溶膠暴露的室中。為了對(duì)照，肺部力學(xué)呼吸參數(shù)的測(cè)量要記錄30分鐘，以確定當(dāng)天猴子的正常對(duì)照值?？诜r(shí)，化合物可溶解或懸浮于1%的甲基纖維素溶液(methylcellulose，65HG，400cps)中，按1ml/kg體重的體積給藥。以氣霧劑方式給藥時(shí)，可采用DeVilbiss超聲噴霧器。用白三烯D4(LTD4)或蛔蟲(chóng)屬抗原氣霧劑對(duì)猴子激發(fā)時(shí)，預(yù)處理的時(shí)間在5分鐘到4小時(shí)之間變化。
激發(fā)后，對(duì)各個(gè)呼吸參數(shù)，包括氣道阻力(RL)和動(dòng)力學(xué)順應(yīng)性(Cdyn)，將每分鐘的數(shù)據(jù)由計(jì)算機(jī)以其與對(duì)照值的變化百分?jǐn)?shù)計(jì)算出來(lái)，每種試驗(yàn)化合物的結(jié)果最少在激發(fā)后要連續(xù)記錄60分鐘，然后將其與先前得到的猴子的原始資料對(duì)照值進(jìn)行比較。此外，對(duì)每只猴來(lái)說(shuō)，激發(fā)后60分鐘的所有數(shù)值(以前的原始值及實(shí)驗(yàn)值)是各自平均的，也用來(lái)計(jì)算實(shí)驗(yàn)化合物對(duì)LTD4或蛔蟲(chóng)屬抗原應(yīng)答的抑制百分比。為了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，做了配對(duì)T一實(shí)驗(yàn)。(參考McFarlane，C.S.等，prostaglandins，28173-182，1984，McFarlane，C.S.等，Agents Actions 2263-68，1987)。
對(duì)變應(yīng)性羊的誘導(dǎo)支氣管縮小的預(yù)防A.理論已知對(duì)特定抗原〔豬蛔蟲(chóng)(Ascaris suum)〕敏感的一些變應(yīng)性羊?qū)ξ爰ぐl(fā)應(yīng)答，產(chǎn)生急性的和遲發(fā)性的支氣管反應(yīng)。急性、遲發(fā)性支氣管應(yīng)答反應(yīng)的時(shí)間過(guò)程與在哮喘應(yīng)答反應(yīng)中觀察到的時(shí)間過(guò)程相近，這兩種應(yīng)答反應(yīng)中藥理學(xué)的改變也同在人體上發(fā)現(xiàn)的相近。抗原對(duì)這些羊的作用主要是觀察其在大氣道上的作用，并且很方便的監(jiān)測(cè)肺循環(huán)阻力或特定肺循環(huán)阻力的變化。
B.方法動(dòng)物準(zhǔn)備成年羊，平均體重35kg(范圍18-50kg)使用的所有動(dòng)物必須滿足兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)a)。對(duì)豬蛔蟲(chóng)提取物(Greer Diagnostics，Lenois，NC)的1∶1，000或1∶10，000稀釋液的皮膚反應(yīng)正常;以及b)。對(duì)豬蛔蟲(chóng)的吸入激發(fā)產(chǎn)生先前的支氣管縮小和遲發(fā)性支氣管障礙(Abraham，W.M.，Delehung，J.C.，Yerger，L.和Merchette，B.，Am.Rev.Resp.Dis.，1983，128，839-44)。
對(duì)氣道力學(xué)的測(cè)量未經(jīng)鎮(zhèn)靜的羊被限制一個(gè)小車上，使它們的頭部處于易于被固定的位置。在用2%的利多卡因溶液對(duì)鼻子通道進(jìn)行局部麻醉后，將一氣球?qū)Ч芡ㄟ^(guò)一個(gè)鼻孔插入食管深處，然后在可彎曲的光纖維支氣管鏡的引導(dǎo)下，插入一套著的氣管內(nèi)管。胸膜壓力可由食管中的球狀導(dǎo)管估計(jì)(內(nèi)裝1ml空氣)。該管的放置使得吸氣產(chǎn)生一負(fù)壓偏移，同時(shí)伴有可以清楚覺(jué)察到的心原性振蕩。氣管側(cè)壓的測(cè)量可以通過(guò)一側(cè)口導(dǎo)管(內(nèi)部尺寸2.5mm)插到鼻氣管頂端的遠(yuǎn)端。經(jīng)過(guò)肺部的壓力，氣管的壓力和胸膜壓力之差是用一差動(dòng)壓力轉(zhuǎn)換器(DP45;Validyne Corp.，Northridge，CA)測(cè)量的。當(dāng)測(cè)量肺循環(huán)阻力(RL)時(shí)，鼻氣管管子的最遠(yuǎn)端與呼吸速度描記器(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)相連接。通過(guò)示波器(Model DR-12，Electronics for Medicine，white Plains，NY)記錄流量和經(jīng)肺的壓力信號(hào)。示波器與-PDP-11 Digital計(jì)算機(jī)(Digital Equipment Corp.，Maynard，MA)相連，從經(jīng)過(guò)肺部的壓力、呼吸的體積和流量聯(lián)機(jī)計(jì)算RL，其中，呼吸的體積是通過(guò)積分得到的。為了測(cè)定RL，需分析10-15次呼吸。胸廓的氣體體積(Vtg)可在身體體積描計(jì)器中測(cè)定，以得到特定的肺循環(huán)阻力(SRL＝RL·Vtg)。
氣霧劑傳送系統(tǒng)豬蛔蟲(chóng)提取物(1∶20)的氣霧劑用一可任意放置的藥物噴霧器(Raindrop ，Puritan Bennett)產(chǎn)生，所生成氣溶膠的質(zhì)量中值氣體動(dòng)力學(xué)直徑為6.2μM(幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差2.1)，用電子大小分析儀(Model 3030，Thermal Systems，St.Paul，MN)測(cè)定。從噴霧器噴出的物質(zhì)被直接導(dǎo)入一塑料T一形管，它的一端連接在鼻氣管的管上，另一端連在一Harvard呼吸器的吸氣部份。氣溶膠的傳送流速為每20分鐘500毫升潮式體積。每只安慰劑組和藥物試驗(yàn)組的羊都接受了同樣劑量的抗原。
實(shí)驗(yàn)原始記錄在抗原激發(fā)前，應(yīng)先得到SRL的基線測(cè)量值，注入試驗(yàn)化合物也應(yīng)早于激發(fā)前1小時(shí)，接著重復(fù)測(cè)量SRL，隨后羊經(jīng)歷了用豬蛔蟲(chóng)抗原進(jìn)行的吸入激發(fā)。SRL值測(cè)量應(yīng)在激發(fā)后立即進(jìn)行并在激發(fā)后1、2、3、4、5、6、6.5、7、7.5和8小時(shí)時(shí)進(jìn)行。服用安慰劑和藥物試驗(yàn)至少隔開(kāi)14天。在更進(jìn)一步的研究中，羊被給予大藥丸劑量的試驗(yàn)化合物，接著在如上所述用蛔蟲(chóng)屬抗原激發(fā)前0.5-1小時(shí)和在激發(fā)后8小時(shí)以后，再注入試驗(yàn)化合物。
統(tǒng)計(jì)分析通過(guò)Kruskal-Wallis One way ANOVA試驗(yàn)來(lái)比較對(duì)照組和藥物處理組動(dòng)物對(duì)抗原的即刻急性反應(yīng)及最高峰的遲發(fā)性反應(yīng)的情況。
通過(guò)下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了進(jìn)一步解釋，這些例子只是說(shuō)明，并非限制。所有的溫度都為攝氏溫度。
實(shí)施例13-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-乙?；交?丙基)硫)-2(S)-甲基丙酸鈉步驟11-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-醇在0℃，向3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛(U.S.P.4，851，409，實(shí)施例24，步驟1)(100g，0.34mol)于甲苯(700ml)中的除氣懸浮液中，緩緩地加入1.0M乙烯基溴化鎂的甲苯/THF(370ml，0.37mol)溶液。在0℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)后，通過(guò)緩慢地加入飽和NH4Cl溶液(150ml)，接著加水(500ml)、HOAc(50ml)，使反應(yīng)驟停。產(chǎn)物用EtOAc萃取，兩相體系經(jīng)硅藻土過(guò)濾移去不溶性沉淀。水相用EtOAc(100ml)再萃取，將合并的有機(jī)相用水洗滌，再以鹽水洗滌，所得溶液經(jīng)干燥(MgSO4)、蒸發(fā)，給出暗黃色殘留物，經(jīng)快速色譜(EtOAc∶己烷＝1∶5接著1∶3)純化后，從柱分級(jí)得到的產(chǎn)品過(guò)濾得到米色固體(67.6g，mp＝110-112℃)。而濾液經(jīng)濃縮，殘留物用EtOAc/己烷1∶4重結(jié)晶得到第二部份產(chǎn)物15.1g。
步驟22-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯將步驟1產(chǎn)品(50.3g，156mmol)，n-Bu4NCl(86.0g，312mmol)，LiOAc·2H2O(41.2g，390mmol)，LiCl(6.84g，156mmol)，Pd(OAc)2(1.00g，4.7mmol)與2-碘代苯甲酸甲酯(41.00g，156mmol)的DMF(300ml)的除氣懸浮液，在90℃下攪拌3小時(shí)，待暗紅色溶液冷卻到室溫后傾入2L冰水中。產(chǎn)品經(jīng)熱EtOAc萃取，Na2SO4干燥，過(guò)濾濃縮至干后，溶解到600ml熱甲苯中，并經(jīng)一小硅膠塞(1L)過(guò)濾。標(biāo)題化合物最后用EtOAc∶己烷1∶1(1.2L)重結(jié)晶，在EtOAc∶己烷1∶3(400ml)溶液中將母液重結(jié)晶，可以得到第二部份標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 3.40(4H，s)，3.92(3H，s)，7.25-7.52(6H，m)，7.63(1H，d)，7.70-7.82(3H，m)，7.95(2H，d)8.05(1H，br s)，8.11(1H，d)，8.29(1H，br s).
步驟32-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3(R)-羥基丙基)苯甲酸甲酯在-20℃下，將(S)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并(1，2-C)(1，3，2)硼雜噁唑(oxazaborole)甲硼烷復(fù)合物(J.Am.Chem.Soc.，104，5551-5553(1987)，6.34g，21.8mmol)的無(wú)水四氫呋喃(20ml)溶液滴加到步驟2得到的酮(33.1g，72.6mmol)的THF(300ml)溶液中。然后，緩慢地加入1.0M BH3·THF(108ml)，再在3-4小時(shí)中，使反應(yīng)混合物緩慢地升溫到-5℃，再將混合物加到冰冷的25%NH4OAc溶液中。產(chǎn)物用熱EtOAc萃取，Na2SO4干燥，濃縮至干并與甲苯共蒸發(fā)兩次。將產(chǎn)物溶解在熱甲苯中，用甲苯及EtOAc∶甲苯10∶90和15∶85，通過(guò)二氧化硅(約400ml)過(guò)濾，最后，產(chǎn)物以水合物形式由含4ml水的甲苯中重結(jié)晶出來(lái)。
〔α〕D+29.50(C＝1.82，CHCl3)。
步驟43-(2-乙?；交?-1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙醇在0℃，將1.5M MeMgBr在甲苯∶THF1∶1(130ml，195mmol)中的溶液滴加到步驟3得到的羥基酯(11.04g，24.1mmol)(在EtOAc中干燥，用甲苯汽提除水)和MeOH(2.0mL，49.4mmol)的240ml無(wú)水四氫呋喃溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，傾入冰冷的25%NH4OAc中。產(chǎn)物經(jīng)EtOAc萃取，Na2SO4干燥，用EtOAc∶甲苯10∶90及15∶85，通過(guò)二氧化硅快速色譜純化。
〔α〕D+23.8°(C＝1.04，CHCl3)。
步驟51-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(甲磺酰氧基)丙基)苯基)乙基酮在-40℃下，把甲磺酰氯(1.25mL，16.2mmol)及Et3N(2.8mL，20mmol)順序加入到步驟4得到的羥基酮(6.157g，13.44mmol)的135mL CH2Cl2溶液中，該混合物在-40℃下攪拌30分鐘，接著在0℃下攪拌1小時(shí)。加入飽和的NaHCO3溶液，得到的標(biāo)題甲磺酸酯化合物在CH2Cl2中萃取，用Na2SO4干燥、濃縮，最后所剩的痕量水通過(guò)與甲苯共蒸發(fā)兩次除去。所得甲磺酸酯以此形式用于步驟7。
步驟63-巰基-2-(S)-甲基丙酸在K2CO3(7.5g，55mmol)的50mL甲醇的懸浮液中，通氮鼓泡15分鐘除去氣體。接著，冷卻到-5℃，加入NaBH4(38mg，1mmol)。5分鐘后，加入3-(乙酰硫基)-2-(S)-甲基丙酸(4g，25mmol)。移去冷浴。當(dāng)反應(yīng)達(dá)到室溫時(shí)，慢慢加入冰HOAC(7.5ml，125mmol)并將反應(yīng)混合物傾入10%HCl水溶液(25ml)及鹽水(25ml)的混合液中。用2×50ml CH2Cl2萃取，接著用10%鹽酸(10ml)，鹽水(10ml)洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥、蒸發(fā)后得一黃色殘留物，在100℃/15mmHg Kugelrohr蒸餾，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.30(3H，d)，1.58(1H，t)，2.8(3H，m)，10.3(1H，very br s).D-26.8°(c＝2.0，MeOH).(Chem.Pharm.Bull 1982，30，3139 中報(bào)導(dǎo)為[α]D-27.6°(c＝2.0，MeOH).
步驟73-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-乙酰苯基)丙基)硫基-2(S)-甲基丙酸在0℃下，向步驟6的硫醇(2.01g，16.7mmol)的15ml無(wú)水DMSO∶THF2∶1的溶液中，加入60%NaH的油溶液(1.62g，40.5mmol)，所得混合物升溫至室溫后靜置15分鐘。向這樣得到的懸浮液中加入10ml無(wú)水THF，再加入步驟5中的甲磺酸酯(13.44mmol)的25ml無(wú)水DMSO溶液。攪拌2小時(shí)后，把反應(yīng)混合物傾入冰冷的25%NH4OAc中。產(chǎn)品用EtOAc∶THF1∶1的溶液萃取，萃取物用鹽水洗滌、Na2SO4干燥。殘留物用EtOAc∶甲苯∶HOAc7.5∶92.5∶1及10∶90∶1在二氧化硅上進(jìn)行快速層析，得到油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ 1.12(3H，d)，2.20(2H，q)，2.43(1H，dd)，2.53(3H，s)，2.54-2.85(3H，m)，2.94(1H，m)，4.02(1H，t)，7.26-7.35(2H，m)，7.47-7.56(5H，m)7.64(1H，br d)，7.63-8.04(6H，m)，8.35(1H，d).
步驟8向步驟7的酸(4.77g，8.77mmol)的EtOH液中加入1N NaOH(8.8ml)，蒸去溶劑，將產(chǎn)物溶于水中并冷凍干燥得到標(biāo)題化合物。
元素分析C32H29ClNO3SNa·0.6H2O計(jì)算值C，66.62;H，5.28;N，2.43。
實(shí)測(cè)值C，66.60;H，5.09;N，2.41。
實(shí)施例2-16采用在流程1-4中描述過(guò)的工藝，可以制備化合物例2-6。用類似的方法，也可以制備實(shí)施例7-16的化合物。
實(shí)施例17(R)-1-(((3-(2-乙酰苯基)-1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙基)硫)甲基)-環(huán)丙烷乙酸鈉鹽步驟11-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-醇在0℃，向3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛(U.S.P4，851，409，例24，步驟1)(100g，0.34mol)的甲苯(700mL)的除氣懸浮液中，緩緩地加入1.0M乙烯基溴化鎂的甲苯/THF(370mL，0.37mol)溶液。在0℃下攪拌一小時(shí)后，通過(guò)緩慢地加入飽和NH4Cl溶液(150mL)，接著加水(500mL)，HOAc(50mL)，使反應(yīng)驟停。產(chǎn)物用EtOAc萃取，兩相體系經(jīng)硅藻土濾去不溶性沉淀。水相用EtOAc再萃取，合并有機(jī)相后用水，接著用鹽水洗滌。溶液經(jīng)干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到暗黃色的殘留物，通過(guò)快速色譜(EtOAc∶己烷1∶5接著1∶3)純化。產(chǎn)物經(jīng)柱分級(jí)過(guò)濾得到米色固體67.6g，mp＝110-112℃)。而濾液經(jīng)濃縮，殘留物用EtOAc/己烷1∶4重結(jié)晶，得到第二部份產(chǎn)物15.1g。
步驟22-(3-(3-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-2-丙烯基-1-醇(步驟1，50.30g，156mmol)，LiOAc·2H2O(41.2g，404mmol)，LiCl(6.84g，161mmol)，Pd(OAc)2(1.00g，4.45mmol)及2-溴苯甲酸甲酯(33.5g，156mmol)的300ml DMF 的除氣懸浮液，在95℃下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并加入1.8L水。所得產(chǎn)物經(jīng)熱EtOAc萃取，Na2SO4干燥及濃縮，溶解在甲苯中，用甲苯經(jīng)二氧化硅過(guò)濾。然后在1.2L EtOAc∶己烷1∶1的溶液中重結(jié)晶，得到65.57g標(biāo)題化合物。母液在400ml EtOAc∶己烷1∶3溶液中重結(jié)晶，進(jìn)一步得到8.30g標(biāo)題物質(zhì)(總產(chǎn)率86%)。
步驟3(S)2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯甲酸甲酯向冷卻到-25℃的(-)-B-氯代二異松蒎甲硼烷(72.2g，0.225mol)的THF(300mL)溶液中，滴加步驟2得到的酮(68.5g，0.15mol)的THF(350mL)溶液。所得到的橙紅色溶液在15℃下攪拌過(guò)夜，并在攪拌的同時(shí)將其傾入冰冷的水中。收集形成的沉淀，用水和EtOAc洗滌二次。得到的固體在CH2Cl2(2.5L)和6%二乙醇胺的水溶液(1.2L)中分配。有機(jī)相經(jīng)鹽水洗滌，Na2SO4干燥后，蒸發(fā)掉溶劑，加入700mL MeOH。在劇烈攪拌下緩緩地加入70mL水使產(chǎn)品結(jié)晶。收集固體，用MeOH∶H2O10∶1的溶液洗滌得到標(biāo)題化合物(44.7g，65%)。
1H NMR(CDCl3)δ 2.10(2H，m)，3.12(3H，m)，3.90(3H，S)，4.75(1H，t)，7.22 to 7.55(8H，m)，7.67(4H，m)，7.92(1H，d)，8.10(2H，m).
步驟4(S)-N-甲基-N-甲氧基2(3-(3-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯甲酰胺向步驟3的羥基酯(4.519g，9.5mmol)及N，O-二甲基羥基胺氫氯化物(2.777g，28.5mmol)的95ml無(wú)水THF中，在0℃下，在約40分鐘內(nèi)滴加入3M EtMgBr的Et2O溶液(22mL，66mmol)?；旌衔镌?℃攪拌30分鐘后傾入冰冷的飽合NH4Cl中，產(chǎn)物經(jīng)EtOAc萃取，Na2SO4干燥及濃縮，最后得到標(biāo)題化合物。
步驟5(S)-1-(2-(1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-1-羥基丙基)苯基)乙基酮在0℃，向步驟4的羥酰胺(3.70g，7.60mmol)的80ml THF溶液中緩慢滴加1.5M MeMgBr的THF∶甲苯1∶3(25mL，37mmol)的溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加到冷的飽和NH4Cl中。產(chǎn)物用EtOAc萃取Na2SO4干燥并濃縮，用EtOAc∶甲苯15∶85及20∶80溶液，通過(guò)硅膠的快速色譜純化，最后得到標(biāo)題化合物。
〔α〕D＝-24.0°(C＝1，CHCl3)。
步驟6(S)-1-(2-(1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-1-(甲磺酰氧基)丙基)苯基)乙基酮該甲磺酸酯可以利用步驟5中的醇，采用例1步驟5中相同的步驟制得。
1H-NHR(CDCl3)δ 8.12(1H，d)，8.08(1H，d)7.75-7.25(13H，m)5.65(1H，d)，3.10-2.90(2H，m)2.77(3H，s)，2.59(3H，s)，2.60(3H，s)2.45-2.15(2H，m).
步驟71，1-環(huán)丙烷二甲醇在N2氣氛中，將氫化鋁鋰(50g，1.32mol)的THF溶液1.6L冷卻到-18℃。用50分鐘，將1，1-環(huán)丙烷二羧酸二乙酯(175g，0.94mol)的THF溶液1.2L滴入，在這樣的滴速下，反應(yīng)的內(nèi)溫保持在10℃以下。接著，移去冷浴，15分鐘后，溫度達(dá)到15℃。通過(guò)小心地依次加入50mL H2O、50mL15%NaOH，150mL H2O，使得反應(yīng)驟停。當(dāng)反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)成白色，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾床用4L THF洗滌。蒸發(fā)得到油狀物，經(jīng)蒸餾得到81g(0.79mol，84%)無(wú)色油狀標(biāo)題化合物，b.p.131-138℃/15mmHg。
1H NMR(CDCl3)δ0.48(4H，s)，3.30(2H，s)，3.58(4H，s)。
步驟81-(羥甲基)環(huán)丙烷甲基苯甲酸酯向冷卻到0℃的步驟7的二醇(81g，0.79mol)及吡啶(96mL，1.19mol)的CH2Cl2溶液(1L)中，慢慢地加入苯甲酰氯(121mL，1.03mol)。反應(yīng)混合物升溫到室溫過(guò)夜，然后傾入NH4Cl水溶液中。產(chǎn)品用CH2Cl2萃取、鹽水洗滌、Na2S2O4干燥。殘留油先用2∶1的己烷∶EtOAc，再用1∶2的己烷∶EtOAc經(jīng)快速色譜純化，首先得到116g(產(chǎn)率47%)的二酯，接著得到89g(產(chǎn)率54%)的標(biāo)題醇。
1H NMR(CDCl3)δ 0.65(4H，m)，2.20(1H，t)，3.53(2H，d)，4.35(2H，s)，7.45(2H，m)，7.60(1H，m)，8.07(2H，m).
步驟91-(苯甲酰氧甲基)環(huán)丙烷乙腈向冷卻到-40℃的步驟8的醇(80g，0.388mol)及三乙胺(162mL，1.16mol)的CH2Cl2(1.5L)的溶液中，加入甲磺酰氯(75mL，0.504mol)。反應(yīng)混合物在20分鐘內(nèi)升溫到-10℃，接著傾入NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。殘留油溶入DMSO(1.5L)中，分批加入氰化鈉(86g，1.76mol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，然后傾入NaHCO3水溶液中，用Et2O萃取。有機(jī)相用鹽水洗，Na2SO4干燥后，蒸掉溶劑得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(4H，m)，2.62(2H，s)，4.27(2H，s)，7.48(2H，m)，7.60(1H，m)，8.08(2H，m).
步驟101-(羥甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯將步驟9的腈(0.388mol)溶解于乙醇(400mL)中，加入8N KOH(800mL)，反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜。蒸掉大部份乙醇，再向其中加入冰。在0℃(溶液內(nèi)部不應(yīng)超過(guò)10℃)滴加濃HCl(600mL)直到pH
1。酸性溶液用EtOAc萃取二次，有機(jī)相用鹽水洗滌2次，用Na2SO4干燥。蒸掉溶劑，所得固體溶于THF(500mL)中，0℃下，將重氮甲烷的Et2O溶液(約1.7L，0.85mol)加入，直到黃色保持不變，通過(guò)TLC也無(wú)酸檢出。蒸掉溶劑，殘余油用1∶1到2∶1的EtOAc∶己烷溶液，經(jīng)過(guò)快速色譜純化，得到28.2g(產(chǎn)率50%)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 0.55(4H，m)，2.45(2H，s)，2.55(1H，t)，3.5(2H，d)，3.70(3H，s).
步驟111-(乙酰硫甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯向冷卻到-40℃、步驟10的醇(28.2g，0.20mol)及三乙胺(82mL，0.59mol)的二氯甲烷溶液(1L)中，加入甲磺酰氯(43.5mL，0.3mol)。反應(yīng)混合物在20分鐘內(nèi)升溫到-10℃后，加入NaHCO3水溶液。產(chǎn)物用CH2Cl2萃取、鹽水洗滌、Na2SO4干燥。將甲磺酸酯(0.053mol)的一部份溶于DMF(180mL)中，冷卻到0℃，加入新制備的硫羥乙酸銫(J.Org.Chem.，51，3664，(1986))(22g，0.11mol)，該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。把反應(yīng)混合物傾入NaHCO3水溶液中并用Et2O萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。殘留油用10∶1的己烷∶EtOAc溶液，經(jīng)快速色譜純化，得到7.5g，70%的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(4H，m)，2.30(2H，s)，2.35(3H，s)，3.03(2H，s)，3.70(3H，s).
步驟12(R)-1-(((3-(2-乙酰苯基)-1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙基)硫)甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯在0℃，向步驟11得到的1-(乙酰硫甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯(364mg，1.8mmol)的4mL乙腈除氣溶液中，加入肼(90μL，2.8mmol)。該溶液在0℃下攪拌30分鐘，然后在0℃，把它通過(guò)注射器轉(zhuǎn)移到甲磺酸酯(由步驟6中得到)(608mg，1mmol)及Cs2CO3(1g，3mmol)的3mL CH3CN溶液中。反應(yīng)混合物在攪拌下升溫到室溫，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?0分鐘。為了加工，反應(yīng)混合物被傾入冷NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取。將EtOAc溶液分離，用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥。粗產(chǎn)品用6∶1甲苯∶EtOAc溶液，通過(guò)快速色譜純化，得到490mg(84%)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，d)，8.01(1H，d)，7.70-7.10(13H，m)，3.83(1H，t)，3.56(3H，s)，3.0-2.68(2H，m)，2.48(4H，s)，2.40(2H，s)，2.38-2.28(2H，AB-System)2.18-2.04(2H，m)，0.47-0.30(4H，m).
步驟13(S)-1-(((3-(2-乙?；交?-1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙基)硫)環(huán)丙烷乙酸室溫下，向甲基酯(從步驟12中得到)(490mg，0.84mmol)于甲醇(12ml)和THF(4ml)的溶液中，加入NaOH(2M，2ml)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌6小時(shí)，用HOAc中和，并在EtOAc及鹽水二者中分配，分離EtOAc層，用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品首先用2.5∶1的己烷∶EtOAc液，再用2.5∶1∶0.05的己烷∶EtOAc∶HOAc，經(jīng)過(guò)快速色譜純化，得到412mg(86%)的標(biāo)題酸。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d)，8.01(1H，d)，7.73-7.10(13H，m)，3.90(1H，t)，3.05-2.74(2H，m)，2.67(1H，d)，2.61(1H，d)，2.51(3H，s)，2.36-2.23(2H，m)，2.11(2H，q)，0.50-0.44(4H，m).
如實(shí)施例1，步驟8所述由步驟13得到的酸制備標(biāo)題化合物。
元素分析C34H31ClNNaO3S·2H2O計(jì)算值C，65.01;H，5.62;N，2.23。
實(shí)測(cè)值C，65.03;H，5.45;N，2.19。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥物上可接受的鹽
其中每個(gè)R1與R2可各自獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基，或連接到同一個(gè)碳原子的R1和R2是3-6個(gè)碳原子的環(huán)；R3為C1-C3烷基；R4為Cl或Br；R5為H、Cl或Br；X為H或Cl；n為1-4。
2.權(quán)利要求1的下式化合物
3.如權(quán)利要求1的化合物，其中取代基如下
實(shí)施例 立體編號(hào) R4R5(CR1R2)n＊ R3酮的位置 X1 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H2 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH2CH32- H3 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH33- H4 Cl H rac-CH(CH3)CH2(R) CH32- H5 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- 4-Cl6 Cl H CH2(S)CH(CH2CH3) (S) CH32- H7 Cl H (S)CH(CH3)CH2(R) CH32- H8 Cl H (R)CH(CH3)CH2(R) CH32- H9 Cl H CH2C(CH3)2CH2(R) CH32- H10 Cl H (S)CH(CH3)CH2CH2(R) CH32- H11 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH34- H12 Cl H (S)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H13 Cl H (R)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H14 Br H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H15 Cl H (S)CH(CH3)(S)CH(CH3) (R) CH32- H16 Cl Cl CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H17 Cl H CH2C(CH2CH2)CH2(R) CH32- H
4.化合物3-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-乙?；交?丙基)硫)-2(S)-甲基丙酸鈉。
5.藥物組合物，含有治療有效量的權(quán)利要求1化合物及藥物上可接受的載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中還含有有效量的第二種活性成份，選自非甾族抗炎藥;未梢止痛劑;環(huán)氧化酶抑制劑;白三烯拮抗劑;白三烯生物合成抑制劑;H1-或H2-受體拮抗劑;抗組胺劑;前列腺素拮抗劑;和ACE拮抗劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中權(quán)利要求1化合物與所述的第二種活性成份的重量比范圍大約為1000∶1到1∶1000。
8.一種在哺乳動(dòng)物中防止SRS-A或白三烯的合成、作用或釋放的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1化合物。
9.一種治療哺乳動(dòng)物哮喘的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
10.一種治療哺乳動(dòng)物眼睛炎癥的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
全文摘要
具有通式Ⅰ的化合物
文檔編號(hào)C07D215/18GK1065062SQ9210207
公開(kāi)日1992年10月7日 申請(qǐng)日期1992年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月21日
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