專利名稱：雙保護的1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及β-內(nèi)酰胺抗菌素中間體的制備方法，更具體地講，涉及雙保護的7-氨基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸的制備方法。
1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸，下文稱為1-碳頭孢菌素或碳頭孢類(Carbacephs)，具有下面結(jié)構(gòu)式所表示的4，6-雙環(huán)系
其中位次編排體系是頭孢烯慣用命名體系通常使用的。
Hashimoto等人在US4335211中公開了一類具有所需抗菌活性與口服活性特征的1-碳頭孢菌素，該專利引入本文作為參考。目前正在對這些化合物就治療各種疾病例如由病原體H.influenza引起的普通上、下呼吸道感染方面的作用進行評價。被稱作loracarbef的一種這樣的化合物7-(R)-苯基甘氨酰氨基-3-氯-1-去氮雙環(huán)(4.2、0)辛-2-烯-8-酮-2-羧酸結(jié)構(gòu)如下
在實驗室試驗中它已表明具有廣譜抗菌活性。已經(jīng)證實，Loracarbef是比較穩(wěn)定的化合物，它具有高血液濃度和較長的半衰期。
迄今為止還沒有從天然來源例如作為微生物代謝物獲得這些1-碳頭孢菌素。盡管，形成這些化合物有很大的合成困難，但是考慮到其藥理學(xué)性質(zhì)，目前人們?nèi)匀粚@樣的碳頭孢菌素具有極大的興趣。因此，非常需要這些有價值的化合物及其中間體的全合成方法，特別是適于大規(guī)模生產(chǎn)、導(dǎo)致高收率和降低生產(chǎn)成本的方法。
一種較為值得注意的1-碳頭孢菌素的全合成途徑是Evans等人在US4665171中描述的不對稱途徑。Christenson等人在US4226866中概括地描述了1-碳頭孢霉烷酸及其C-3取代的甲基衍生物的制備。Hirata等人在英國專利申請2041923中描述了制備3-鹵素和3-H1-碳頭孢菌素的方法;Hatanaka等人在Tetrahedron Letters(第24卷，44期，4037-4038頁，1983)中描述了3-羥基-(+/-)-1-碳頭孢菌素的制備方法。
本發(fā)明提供了式(1)化合物的制備方法，
其中R2是氫、三鹵代(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6取代烷硫基、甲氧甲基、氨甲酰氧甲基、乙酰氧甲基、C2-C6鏈烯基、C2-C6取代的鏈烯基或鹵素;
R3是羧基保護基;
R1是下式基團
其中R4是氫或氨基保護基;該方法包括以下步驟在基本上無水的條件下，將式(2)化合物與介電常數(shù)至少約為20的極性有機非質(zhì)子性溶劑和含有0-1個氧原子的5或6元環(huán)狀叔胺堿或二甲基芐胺在一定溫度下混合一段時間，使其足以形成式(2)化合物的游離胺，
然后不需分離該游離胺，將其與下式的酰化試劑在一定溫度下混合一段時間，使其足以形成式(1)化合物
其中L是離去基團。
通過參照下面的描述可以對本發(fā)明、本發(fā)明的目的及其優(yōu)點更加了解。但是，應(yīng)該理解在不背離本發(fā)明精神或其中心特征的條件下，本發(fā)明可以以其他特定的形式具體化。
術(shù)語“鹵素”包括溴、氯、氟和碘。
本說明書中所用的術(shù)語“羧基保護基”是指當(dāng)在化合物的其它官能團上進行反應(yīng)時通常用于封閉或保護羧基的羧酸基團的酯衍生物之一。這種羧酸保護基的例子包括烯丙基、4-硝基芐基、4-甲氧芐基、3，4-二甲氧芐基、2，4-二甲氧芐基、2，4，6-三甲氧芐基、2，4，6-三甲基芐基、五甲基芐基、3，4-亞甲基二氧芐基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲苯、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、b-(三甲基甲硅烷基)乙基、b-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、對甲苯磺?；一?、4-硝基苯甲磺?；一?、烯丙基、肉桂基和1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等基團。所用的羧基保護基的種類不是關(guān)鍵的，只要衍生化的羧酸對于隨后在分子的其它位置進行反應(yīng)的條件是穩(wěn)定的，并且能夠在適當(dāng)?shù)臅r候在不破壞分子其余部分的條件下被除去。尤其重要的是不使羧基被保護的分子經(jīng)受強親核性堿的作用。這些基團進一步的例子可參見E.Haslam的“有機化學(xué)中的保護基”(J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章)和T.W.Greene的“有機合成中的保護基”(John Wiley and Sons，New York，NY，1981，第5章)。有關(guān)的術(shù)語“保護的羧基”是指被一種上述羧基保護基取代的羧基。
術(shù)語“氨基保護基”是指當(dāng)在化合物的其它官能團上進行反應(yīng)時通常用于封閉或保護氨基官能團的氨基的取代基。這種氨基保護基的例子包括?；蚁┗防鐝?C1-C4烷基)乙酰乙酸酯衍生得到的那些烯胺、甲?；⑷郊谆?、苯鄰二甲酰亞氨基、三氯乙?；?、氯乙?；逡阴；?、碘乙?；⒈窖跻阴；捅揭阴；㈦逋樾捅Ｗo基如芐氧羰基、烯丙氧羰基、4-苯基芐基氧羰基、2-甲基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、4-氟芐氧羰基、4-氯芐氧羰基、3-氯芐氧羰基、2-氯芐氧羰基、2，4-二氯芐氧羰基、4-溴芐氧碳基、3-溴芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、4-氰基芐氧羰基、2-(4-聯(lián)苯基)異丙氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(對甲苯甲酰)丙-2-基氧羰基、環(huán)戊基氧羰基、1-甲基環(huán)戊基氧羰基、環(huán)己基氧羰基、1-甲基環(huán)己基氧羰基、2-甲基環(huán)己基氧羰基、2-(4-甲苯甲?；酋；?乙氧羰基、2-(甲基磺?；?乙氧羰基、2-(三苯基膦基)乙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、烯丙基氧羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并異噁唑基甲氧羰基、4-乙酰氧基芐氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、環(huán)丙基甲氧羰基、4-(去環(huán)氧)芐氧羰基、異冰片基氧羰基和1-哌啶基氧羰基等;苯甲?；谆酋；?、2-(硝基)苯亞磺酰基和二苯基膦氧化物基等氨基保護基。所用的氨基保護基的種類不是關(guān)鍵的，只要所得到的氨基對于隨后在分子的其它位置進行反應(yīng)的條件是穩(wěn)定的，并且能夠在適當(dāng)?shù)臅r候在不破壞分子其余部分的條件下被除去。優(yōu)選的氨基保護基是叔丁氧羰基、苯氧乙?；蛷?C1-C4烷基)乙酰乙酸酯衍生的烯胺。上述術(shù)語還包括頭孢菌素、青霉素和肽領(lǐng)域中所用的類似的氨基保護基。J.W.Barton在“有機化學(xué)中的保護基”(J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第2章)中、T.W.Greene在“有機合成中的保護基”(John Wiley and Sons，New York，NY，1981，第7章)中描述了上述術(shù)語所指基團的進一步例子。有關(guān)的術(shù)語“保護的氨基”是指被上述氨基保護基取代的氨基。
術(shù)語C1-C4烷基是指直鏈和支鏈烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基等烷基。術(shù)語C1-C4取代烷基是指具有取代基如氰基、羧基、鹵素、氨基、烷氧基、烷硫基、三氟甲基和三氟甲硫基的C1-C4烷基。例如，被氰基取代的C1-C4烷基是指氰甲基、氰乙基和4-氰基丁基等;被羧基取代的C1-C4烷基是指諸如羧甲基、2-羧乙基、2-羧丙基和4-羧丁基等之類的基團;被鹵素取代的C1-C4烷基是指氯甲基、溴甲基、2-氯乙基、1-溴乙基、4-氯丁基、4-氟丁基、3-氟丙基和氟甲基等;被氨基取代的C1-C4烷基是指諸如2-氨基乙基、氨基甲基、3-氨基丙基和4-氨基丁基之類的基團;被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基是指甲氧甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、乙氧甲基、3-丙氧基丙基、3-乙氧基丁基和4-叔丁氧基丁基等基團，被C1-C4烷硫基取代的C1-C4烷基是指諸如甲硫甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基丙基、4-甲硫基丁基和3-叔丁硫基丙基等之類的基團;被三氟甲基取代的C1-C4烷基是指例如2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基和4，4，4-三氟丁基等;被三氟甲硫基取代的C1-C4烷基是指例如三氟甲硫基甲基、2-三氟甲硫基乙基、2-三氟甲硫基丙基和4-三氟甲硫基丁基等取代的C1-C4烷基。
術(shù)語C1-C6烷硫基和C1-C6取代的烷硫基是指連到硫上的C1-C6烷基和取代的烷基。
術(shù)語C1-C4烷氧基是指例如甲氧基、正丙氧基和乙氧基等基團。術(shù)語C1-C4取代的烷氧基是指被諸如氰基、羧基、鹵素、氨基和烷硫基之類的基團取代的C1-C4烷氧基。
術(shù)語C2-C6鏈烯基是指諸如乙烯基、1-丙烯基和甲基乙烯基之類的基團。術(shù)語C2-C4取代的鏈烯基是指用諸如鹵素、C1-C4烷氧基、羥基、硝基或三鹵代(C1-C4烷基)之類的基團取代的C2-C4鏈烯基。
取代基L是在反應(yīng)條件下將離去，使得游離胺與羰基結(jié)合的基團。離去基團包括那些L為下式的基團
其中R5是C1-C6烷基，或者L是Cl;Br;I;活潑酯如對硝基苯基;通式如下的二環(huán)己基碳化二亞胺的加合物
和N3。優(yōu)選的離去基團是
下面的反應(yīng)式說明本發(fā)明的一個具體實施方案(PNB＝對硝基芐基)。
反應(yīng)式
如上所述，該方法在基本上無水的條件下進行。允許有微量的水;但是最好保持該方法的反應(yīng)盡可能干燥。
極性有機非質(zhì)子溶劑應(yīng)該具有至少約20的介電常數(shù)。這樣的介電常數(shù)至少約20的極性有機非質(zhì)子溶劑包括二甲基甲酰胺(DMF)、硝基甲烷、乙腈和二甲基亞砜(DMSO)，其中優(yōu)選DMSO和DMF。
所用的堿應(yīng)該選自可含一個氧原子的5或6元環(huán)狀叔胺或二甲基芐胺。優(yōu)選的環(huán)狀叔胺堿是N-甲基嗎啉(NMM)和N-甲基哌啶(NMP)。堿的用量優(yōu)選為約1-1.3摩爾當(dāng)量，最優(yōu)選約1.13摩爾當(dāng)量。
按照1988年5月11日公開的歐洲專利申請0266896所述方法可以制備式(1)的鹽酸鹽。
在形成游離胺(IIB)過程中，將足量的堿加至鹽酸鹽中以中和該化合物并形成游離胺。優(yōu)選的產(chǎn)生游離胺的方法是，在室溫和攪拌下，將鹽酸鹽加到DMF(其體積使最終濃度約為0.5M)和大約1-1.3當(dāng)量的NMM的混合物中，由此中和該鹽酸鹽。最初在室溫(20℃)混合約10-20分鐘，然后冷卻至約-43至-49℃。
通過下述方法可以制備式(IIA)的混合酸酐加入約1.2當(dāng)量下式的苯基甘氨酸的Dane鹽(該鹽可以按照Dane等人的方法(Angew.Chem.，74卷，873，1962)制備，其中Z是抗衡離子如鈉、鋰、鉀和銨)和足以形成約0.25M濃度的體積的DMF，并在室溫將混合物攪拌20-60分鐘。
然后將混合物冷卻到-43至-49℃并加入NMM(0.025當(dāng)量)和甲磺酸(0.05當(dāng)量)。再加入氯甲酸異丁酯(1.17當(dāng)量)并將混合物攪拌20-30分鐘，由此得到混合酸酐(IIA)。
然后，用10-20分鐘時間將冷卻的游離胺混合物(IIB)加到混合酸酐中，同時保持反應(yīng)內(nèi)溫低于-40℃。隨后，將混合物緩慢溫?zé)嶂?28℃至-32℃?？梢栽偌尤胍欢康膲A并用1至2小時的時間繼續(xù)溫?zé)嶂良s-5℃。
然后，可以使式(1)所示的雙保護頭孢菌素在7位和4位脫保護，即脫去氨基保護基和羧基保護基。脫保護的方法不受限制，并且在歐洲專利申請266896中對其進行了說明。例如，在0-5℃下，用30-45分鐘時間，將濃HCl(10.5當(dāng)量)在水中的混合物(2∶1，V∶V)加到?；芤?Ⅲ)中，在此過程中保持反應(yīng)溫度低于0℃。然后用50-70分鐘時間加入鋅粉(3.5當(dāng)量)，保持溫度低于0℃。加入約1.2當(dāng)量的HCl并用45-60分鐘時間將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌5-6小時并加入鹽酸氨基脲(1.15當(dāng)量)，接著攪拌60-75分鐘。用28%的氨水將PH調(diào)至2.9-3.1，并將混合物通過預(yù)先用DMF洗滌過的白色硅藻土載體(hyflo)墊過濾。將濾液溫?zé)嶂?6-30℃并用28%的氨水將PH調(diào)至2.9-4.2，加入晶種，在環(huán)境溫度下用數(shù)小時的時間將PH連續(xù)調(diào)至5.9-6.4。將混合物的溫度降至0-10℃，攪拌50-60分鐘后過濾，用DMF洗滌固體。
所公開的方法以高收率得到了式Ⅲ化合物，收率一般在90%以上。
應(yīng)該理解，所列取代基僅僅是例舉的而不是窮舉的，等同物也將包括在本發(fā)明的精神范圍內(nèi)。
制備1(R)-α-〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酸與2-甲基丙氧基甲酸形成的酸酐
在室溫下，在100ml三頸圓底燒瓶中將1.50g苯基甘氨酸的鈉Dane鹽和24.6ml DMF混合。在氮氣氛下將混合物攪拌15分鐘，然后用干冰/丙酮浴將其冷卻至約-44℃至-50℃。用注射器向混合物中加入N-甲基嗎啉(0.012ml，0.109mmol)，然后還是用注射器加入甲磺酸(0.016ml，0.25mmol)。再用注射器緩緩加入氯甲酸異丁酯(0.72g，0.68ml，5.27mmol)，形成混合酸酐。在氮氣氛下在約-44℃至-50℃將所得白色懸浮液攪拌25分鐘，此時固體幾乎完全溶解。
實施例13-氯-7-〔〔〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酰基〕氨基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯
用10ml DMF和N-甲基嗎啉(0.58ml，5.27mmol)將7β-氨基-3-氯-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸對硝基芐基酯鹽酸鹽(2.15g，5.27mmol)漿化，形成游離胺。然后將游離胺混合物冷卻至約-45至-49℃。
然后在氮氣氛和攪拌下，用10分鐘時間將游離胺混合物滴加到制備1的混合酸酐混合物中。向冷卻浴中加入CO2，并且不時地停止滴加以保持溫度低于-44℃。加完后，在約-44至-50℃和氮氣氛下攪拌混合物。
1小時后，用15分鐘時間將混合物溫?zé)嶂?18℃，并加入另一份N-甲基嗎啉(0.064ml)。在約-18至-14℃繼續(xù)攪拌15分鐘，然后用10分鐘時間將混合物溫?zé)嶂?℃。在0℃將混合物攪拌20分鐘。
制備2(R)-α-〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酸與2-甲基丙氧基甲酸形成的酸酐
采用下述用量及與制備1相同的條件苯基甘氨酸的Dane鹽 1.79g，6.59mmolDMF 26.4ml(0.25M)N-甲基嗎啉 0.014ml，0.127mmol甲磺酸 0.017ml，0.262mmol氯甲酸異丁酯 0.83ml，6.40mmol實施例23-氯-7-〔〔〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酰基〕氨基〕-3-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯
采用下述用量與實施例1相同的條件鹽酸鹽 2.40g，5.494mmolDMF 7.5ml，(0.72M)N-甲基嗎啉(第一份) 0.66ml，1.1當(dāng)量(第二份) 0.06ml，0.1當(dāng)量標(biāo)題產(chǎn)物的收率 94.5%。
實施例33-氯-7-〔〔〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙?；嘲被?8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯將苯基甘氨酸的鈉Dane鹽(20.96g，0.0773mol，1.2當(dāng)量)置于一個1升的燒瓶中，向其中加入309ml DMF。將此混合物在室溫下攪拌約30分鐘。在此期間，攪拌下將7β-氨基-3-氯-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸對硝基芐基酯鹽酸鹽(27.68g，90.3%純，0.0644mol)緩緩加到128ml DMF和NMM(7.40g，8.0ml，1.135當(dāng)量)的溶液中。當(dāng)加完鹽酸鹽后，將此混合物在室溫攪拌20分鐘。然后將兩種混合物都冷卻到-45至-49℃。
用注射器向Dane鹽混合物中加入NMM(0.18ml，0.00164mol，0.02當(dāng)量)和甲磺酸(0.21ml，0.00322mol，0.05當(dāng)量)。然后用約1分鐘時間向Dane鹽混合物中加入氯甲酸異丁酯(10.38g，0.0760mol，1.18當(dāng)量)。加完后反應(yīng)內(nèi)溫度升到-47℃至-43℃。然后在-43至-47℃將Dane鹽混合物攪拌30分鐘。然后用約15分鐘時間將鹽酸鹽混合物加到Dane鹽混合物中。攪拌反應(yīng)混合物使溫度緩緩升至-29℃。用注射器向混合物中加入NMM(0.71ml)并繼續(xù)攪拌1小時，使最終溫度升至-13℃。移去冷卻浴，用15分鐘時間使混合物溫?zé)嶂?5℃。標(biāo)題產(chǎn)物的收率為91.6%。
實施例43-氯-7-〔〔〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙?；嘲被?8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯在250ml帶攪拌的三頸瓶中，加入142.5ml DMF和7.82gNMM。在劇烈攪拌下用20分鐘時間分小批向混合物中加入27.5Bgm的7β-氨基-3-氯-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯-4-羧酸對硝基芐基酯鹽酸鹽。在約20-25℃攪拌反應(yīng)物10-20分鐘，冷卻到-44至-49℃。
在攪拌下，向1升三頸瓶中加入375ml DMF和23g苯基甘氨酸的鈉Dane鹽，并在20-30℃攪拌10-20分鐘。將混合物冷卻到-44至-49℃。保持溫度在-40至-49℃，向Dane鹽混合物中加入0.18g NMM和0.341g甲磺酸。然后迅速加入11.4g氯甲酸異丁酯。在-44至-49℃攪拌混合物25分鐘。
攪拌25分鐘后，用10-15分鐘時間向Dane鹽混合物中加入中和過的鹽酸鹽溶液，同時保持溫度在-40至-45℃。用1小時將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?28至-32℃，加入0.718g NMM。在-5至-10℃將反應(yīng)混合物溫?zé)?0分鐘。
權(quán)利要求
1.制備式(1)化合物的方法，
其中R1是下式基團
其中R4是氫或氨基保護基；R2是氫、三鹵代(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6取代烷硫基、氨甲酰氧基甲基、乙酰氧甲基、C2-C6鏈烯基或C2-C6取代的鏈烯基；R2是羧基保護基；該方法包括以下步驟在基本上無水的條件下，將式(2)化合物與介電常數(shù)至少約為20的極性有機非質(zhì)子溶劑和選自含有0-1個氧原子的5或6元環(huán)狀叔胺和二甲基芐胺的堿在一定溫度下混合一段時間，使其足以形成式(2)化合物的游離胺堿，
然后不需分離該游離胺堿，使其與下式的?；噭┰诨緹o水的條件和一定溫度下混合一段時間，使其足以形成式(1)化合物，
其中L是離去基團。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中R2是氯。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中堿是N-甲基嗎啉。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中L是下式基團
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中混合步驟是在約-43至-49℃溫度下進行的。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中還包括脫去式(1)化合物的4′位和/或7位的保護基的步驟。
7.制備式(1)化合物的方法
其中R1是下式基團
其中R4是氫或氨基保護基;R2是氫、三鹵代(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6取代烷硫基、氨甲酰氧基甲基、乙酰氧甲基、C2-C6鏈烯基或C2-C6取代的鏈烯基;R3是羧基保護基;該方法包括以下步驟在基本上無水的條件下，將式(2)化合物與選自二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、硝基甲烷和乙腈或其混合物的極性有機非質(zhì)子溶劑和選自N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶和二甲基芐胺的堿在一定溫度下混合一段時間，使其足以形成式(2)化合物的游離胺堿，
然后不需分離該游離胺堿，將其與下式的混合酸酐在基本上無水的條件下和一定溫度下反應(yīng)一段時間，使其足以形成式(1)化合物，
其中L是下式的離去基團
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中R2是氯。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中堿是N-甲基嗎啉，用量為約1-1.3摩爾當(dāng)量。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中N-甲基嗎啉的用量是約1.13當(dāng)量。
11.按照權(quán)利要求9的方法，其中混合步驟是在約-43至-49℃溫度下進行的。
12.按照權(quán)利要求7的方法，其中還包括脫去式(1)化合物的4和/或7位的保護基的步驟。
全文摘要
制備7-保護氨基-4-保護羧基-3-鹵-1-碳頭孢菌素的方法，該方法包括以下步驟將該碳頭孢菌素的鹽酸鹽與介電常數(shù)至少約為20的極性有機非質(zhì)子溶劑和選自含有0—1個氧原子的5或6元環(huán)狀叔胺和二甲基芐胺的堿混合，形成碳頭孢菌素的游離胺，然后不需分離該游離胺，將其與?；噭┗旌?，得到雙保護的碳頭孢菌素。
文檔編號C07D463/00GK1066655SQ9210323
公開日1992年12月2日 申請日期1992年5月6日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月10日
發(fā)明者R·A·貝里隆德 申請人:伊萊利利公司