專利名稱：新的肽化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的肽化合物及其鹽。具體地說(shuō)，涉及可作為糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑和血小板凝結(jié)抑制劑的新的肽化合物及其鹽，它可用作防止和/或治療下列疾病的藥物血栓形成引起的疾病(例如動(dòng)脈血栓);動(dòng)脈硬化癥;缺血性心臟病[例如心絞痛(例如持續(xù)心絞痛、間歇心絞痛包括急性梗死等)，心肌梗死(例如急性心肌梗死等)，冠狀動(dòng)脈血栓形成等];局部缺血性腦疾病例如，大腦梗死[例如，大腦血栓形成(例如，急性大腦血栓形成等)，大腦栓塞等]，瞬時(shí)大腦局部缺血，腦出血后的腦血管痙攣(例如蛛網(wǎng)膜下出血后的腦血管痙攣)等;肺血管疾病(例如肺血栓形成，肺栓塞等);末稍循環(huán)紊亂[例如閉塞性動(dòng)脈硬化，閉塞性血栓血管炎(即伯格氏癥)，Raynaud氏癥，糖尿病綜合癥(例如糖尿血管病等)，靜脈血栓形成(例如深靜脈血栓形成等)，]等等;
防治再狹窄和/或再閉鎖的藥物，例如經(jīng)皮透照冠狀血管成形術(shù)(PACA)后的再狹窄和/或再閉鎖;服用組織纖維蛋白溶酶原活性劑(TPA)后的再狹窄和/或再閉鎖等;
血栓溶解藥(例如TPA等)或抗凝藥(例如肝素等)的輔助治療藥;
血管手術(shù)、瓣膜移植、體外循環(huán)(例如外科、血液透析等)、移植等時(shí)防治血栓形成的藥物;
防治散布的靜脈內(nèi)凝血(DIC)、血栓形成的血小板減少、自發(fā)的血小板增多、炎癥(例如腎炎等)、免疫疾病等的藥物;
抑制轉(zhuǎn)移的藥物等。
本發(fā)明肽化合物可望用作細(xì)胞粘連的抑制劑，因而可望用作防治散布的靜脈內(nèi)凝血(DIC)、血栓形成的血小板減少、自發(fā)的血小板增多，炎癥(例如腎炎等)、免疫癥等的藥物;
抑制轉(zhuǎn)移的藥物等。
從而，本發(fā)明目的之一是提供可用于上述用途的新的肽化合物或其鹽。
本發(fā)明目的之二是提供所述新的肽化合物或其鹽的制備方法。
本發(fā)明目的之三是提供包含所述新的肽化合物或其鹽作為活性成分的藥用組合物。
本發(fā)明目的之四是提供所述肽化合物或其鹽防治人類或動(dòng)物上述疾病的方法。
本發(fā)明涉及的目標(biāo)肽化合物可用下面的式(Ⅰ)表示
式中R1是可帶有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基的芳基;
R2是羧基(低級(jí))烷基或被護(hù)羧基(低級(jí))烷基;
R3是羧基或被護(hù)羧基;
A1是可帶有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基的亞烷基;
A2是下式基團(tuán)
(式中R4是低級(jí)烷基)，
或下式基團(tuán)
A3是可帶有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基的低級(jí)亞烷基，l，m和n各自相同或不同，取整數(shù)0或1，前提是當(dāng)l是整數(shù)0時(shí)，A2不是下式基團(tuán)
目標(biāo)化合物(Ⅰ)或其鹽可按下述方法制備。
式中R1、R2、R3、A1、A2、A3、l、m和n如上文定義，R′a是具有被護(hù)脒基的芳基，R′b是具有脒基的芳基，R′c是具有硫代氨基甲?；姆蓟?，R2a是被護(hù)羧基(低級(jí))烷基，R2b是羧基(低級(jí))烷基，R3a是被護(hù)羧基，R3b是羧基，A3a是具有被護(hù)羧基(低級(jí))烷基的低級(jí)亞烷基或具有(被護(hù)羥基)-芳(低級(jí))烷基的低級(jí)亞烷基，A3b是具有羥基(低級(jí))烷基的低級(jí)亞烷基或具有(羥基)-芳(低級(jí))烷基的低級(jí)亞烷基，在原料化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中，有新的化合物。它們可按本領(lǐng)域的常規(guī)方法或者按類似于本說(shuō)明書(shū)下文中制備和/或?qū)嵤├姆椒ㄓ梢阎衔镏苽洹?br> 目標(biāo)化合物(Ⅰ)的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽是常規(guī)無(wú)毒鹽，包括金屬鹽，例如堿金屬鹽[如鈉鹽、鉀鹽等]和堿土金屬鹽[如鈣鹽、鎂鹽等];銨鹽;有機(jī)堿鹽[如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N-二芐基乙二胺鹽等];有機(jī)酸加成鹽[如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等];無(wú)機(jī)酸加成鹽[如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等];與氨基酸形成的鹽[如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等]等。
在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，各種定義的適當(dāng)實(shí)例詳述如下“低級(jí)”一詞意指1-6個(gè)碳原子，除非另有說(shuō)明。
適當(dāng)?shù)摹胺蓟笨砂ū交⑤粱?例如1-萘基，2-萘基)、蒽基(例如1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基等)等，其中優(yōu)選的可以是苯基。
該“芳基”可以帶有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-3個(gè))適當(dāng)?shù)娜〈?，例如脒基、被護(hù)脒基等。
“被護(hù)脒基”中適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)可包括芳(低級(jí))烷基，例如一或二或三苯基(低級(jí))烷基[例如芐基、苯乙基、1-苯基乙基、二苯甲基、三苯甲基等];如下文所述的?；?。
適當(dāng)?shù)孽；梢允怯婶人帷⑻妓?、氨基甲酸、磺酸等衍生而?lái)的脂酰基、芳?；?、芳酯?；碗s環(huán)-脂酰基。
如此釋義的適當(dāng)?shù)孽；鶎?shí)例可以是低級(jí)烷?；鵞例如甲?；?、乙?；?、丙?；?、己酰基、戊?；萞;一(或二或三)囟代(低級(jí))烷?；鵞例如氯乙酰基、三氟乙?；萞;低級(jí)烷氧羰基[例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基，叔戊氧羰基、已氧羰基等];一(或二或三)囟代低級(jí)烷氧羰基[例如氯甲氧羰基、二氯乙氧羰基、三氟乙氧羰基等];芳?；鵞例如苯甲?；?、甲苯甲?；⒍妆郊柞；⑤良柞；萞;芳(低級(jí))烷?；?，如苯基(低級(jí))烷?；鵞例如苯乙酰基、苯丙酰基等];芳氧羰基[例如苯氧羰基、萘氧羰基等];芳氧基(低級(jí))烷?；?，如苯氧基(低級(jí))烷?；鵞例如苯氧基乙?；?，苯氧基丙?；萞;芳乙醛酰基[例如苯乙醛?；?、萘乙醛?；萞;可帶有適當(dāng)取代基的芳(低級(jí))烷氧羰基，如苯基(低級(jí))烷氧羰基，它可帶有硝基或低級(jí)烷氧基[例如芐氧羰基、苯乙氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基等]，噻吩基乙?；溥蚧阴；秽阴；?，四唑基乙?；?，三唑基乙?；?，噻吩二唑基乙?；?，噻吩基丙?；缍蚧；?低級(jí)烷基磺?；鵞例如甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺?；惐酋；?、戊基磺?；?、丁基磺?；萞;芳基磺?；鵞例如苯磺?；⒓妆交酋；?、二甲苯磺?；?、萘磺?；萞;芳(低級(jí))烷基磺?；绫交?低級(jí))烷基磺?；鵞例如芐基磺酰基，苯乙基磺?；郊谆酋；萞等。
“被護(hù)脒基”的優(yōu)選實(shí)例可以是N-芳(低級(jí))烷氧基羰基脒基，較優(yōu)選的可以是N-苯基(低級(jí))烷氧基羰基脒基，更優(yōu)選的可以是N-苯基(C1-C4)烷氧羰基基，最優(yōu)選的可以是N-芐氧羰基脒基。
適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)烷基”可以是直鏈或支鏈的，如甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、異丁基、另丁基、叔丁基、戊基、己基等。其中優(yōu)選的可以是(C1-C4)烷基，適當(dāng)?shù)摹棒然?低級(jí))烷基”中的“低級(jí))烷基”部分可參照上述的“低級(jí)烷基”。
“羧基(低級(jí))烷基”的適當(dāng)實(shí)例可包括羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、3-羧基丁基、2-羧基-1，1-二甲基乙基、5-羧基戊基、6-羧基己基等，其中優(yōu)選的可以是羧基(C1-C4)烷基，更優(yōu)選的可以是羧基甲基或2-羧基乙基。
“被護(hù)羧基(低級(jí))烷基”中的適當(dāng)“被護(hù)羧基”部分可以是酯化羧基等，所述酯化羧基的酯部分的實(shí)例可以是低級(jí)烷基酯[例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、已酯、1-環(huán)丙基乙酯等]，它們還可以帶有適當(dāng)?shù)娜〈?，例如低?jí)烷酰氧基(低級(jí))烷基酯[例如乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、1-丙酰氧基乙酯、新戊酰氧基甲酯、2-丙酰氧基乙酯、已酰氧基甲酯等]，低級(jí)烷基磺?；?低級(jí))烷基酯[例如2-甲磺酰基乙酯等)或一(或二或三)囟代(低級(jí))烷基酯[例如2-磺乙酯，2，2，2-三氟乙酯等];低級(jí)鏈烯基酯[例如乙烯酯、丙烯酯等];低級(jí)炔基酯[例如乙炔酯、丙炔酯等];可帶有適當(dāng)取代基的芳(低級(jí))烷基酯[例如芐酯、4-甲氧基芐酯、4-硝基芐酯[例如芐酯、4-甲氧基芐酯、4-硝基芐酯、苯乙酯、三苯甲酯、二苯甲酯、雙(甲氧基苯基)甲酯、3，4-二甲氧苯芐酯、4-羥基-3，5-二叔丁基芐酯等];可帶有適當(dāng)取代基的芳基酯[例如苯酯、4-氯苯酯、甲苯酯、4-叔丁基苯酯、二甲基酯、萊酯、枯稀酯等]等，其中優(yōu)選的可以是一或二或三苯基(C1-C4)烷基酯，最優(yōu)選的可以是芐酯。
“被護(hù)羧基(低級(jí))烷基”中的適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)烷基”部分可參見(jiàn)上述的“低級(jí)烷基”。
所述“被護(hù)羧基(低級(jí))烷基”的適當(dāng)實(shí)例可以是苯基(低級(jí))烷氧羰基(低級(jí))烷基，其中優(yōu)選的可以是苯基(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基，更優(yōu)選的可以是芐氧羰基甲基或2-芐氧羰基乙基。
適當(dāng)?shù)摹氨蛔o(hù)羧基”可參照上文“被護(hù)羧基(低級(jí))烷基”的“被護(hù)羧基”的實(shí)例。
所述“被護(hù)羧基”的適當(dāng)實(shí)例可以是苯基(低級(jí))烷氧羰基，其中優(yōu)選的可以是苯基(C1-C4)烷氧羰基，更優(yōu)選的可以是芐氧羰基;或低級(jí)烷氧羰基，其中優(yōu)選的可以是(C1-C4)烷氧羰基，更優(yōu)選的可以是甲氧羰基或乙氧羰基。
適當(dāng)?shù)摹皝喭榛笨梢院?-12個(gè)碳原子，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞十一烷基、亞十二烷基等，其中優(yōu)選的可以是(C1-C10)亞烷基，更優(yōu)選的可以是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞庚基。
該“亞烷基”可以帶有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選的是1-3個(gè))適當(dāng)?shù)娜〈?，如氨基、被護(hù)氨基等。
所述“被護(hù)氨基”中適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)可參見(jiàn)上述“被護(hù)氨基”的實(shí)例。
“被護(hù)氨基”的優(yōu)選實(shí)例可以是低級(jí)烷?；被蛲檠豸驶被渲懈鼉?yōu)選的可以是(C1-C4)烷?；被?C1-C4)烷氧羰基氨基，最優(yōu)選的可以是乙酰氨或叔丁氧羰基氨基。
適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)亞烷基”可以包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等，其中優(yōu)選的可以是(C1-C4)亞烷基，更優(yōu)選的可以是亞甲基或亞丙基。
該“低級(jí)亞烷基”可帶有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選的是1至3個(gè))適當(dāng)?shù)娜〈?，如上述的低?jí)烷基;可帶有一個(gè)或多個(gè)下文釋義的適當(dāng)取代基的芳基(低級(jí))烷基;羥(低級(jí))烷基(例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丁基、1，1-二甲基-2-羥乙基5-羥戊基、6-羥己基等);下文釋義的被護(hù)羥基(低級(jí))烷基;[環(huán)(低級(jí))烷基]-(低級(jí))烷基(例如環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)戊基乙基、1-環(huán)己基乙基、3-環(huán)戊基丙基、2-環(huán)己基丁基、1，1-二甲基-2-環(huán)丙基乙基、5-環(huán)丁基戊基、6-環(huán)己基己基等);下文釋義的雜環(huán)(低級(jí))烷基等。
上文中關(guān)于“低級(jí)亞烷基”中的適當(dāng)?shù)摹胺?低級(jí))烷基可以包括一(或二或三)苯基(低級(jí))烷基如芐基、苯乙基、2-苯丙基、4-苯丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基，6-苯基己基，二苯基甲基、1，2-二苯基乙基、三苯甲基，1，2，3-三苯基丙基等，其中優(yōu)選的可以是苯基(C1-C4)烷基，更優(yōu)選的可以是芐基。
該“芳基(低級(jí))烷基”可帶有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至3個(gè))適當(dāng)取代基，例如羥基;被護(hù)羥基[例如芳基(低級(jí))烷氧基，其中，“芳基(低級(jí))烷基”部分可參照上文釋義;酰氧基，其中“?；辈糠挚蓞⒄丈衔尼屃x等];低級(jí)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等);等，其中優(yōu)選的可以是羥基、苯基(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基，更優(yōu)選的可以是羥基、芐氧基、甲氧基或乙氧基。
適當(dāng)?shù)摹氨蛔o(hù)羥基(低級(jí))烷基”可包括芳基(低級(jí))烷氧基(低級(jí))烷基，酰氧基(低級(jí))烷基等，其中“芳基(低級(jí))烷基”部分，“?；辈糠趾汀?低級(jí))烷基”部分可參照上文釋義。
優(yōu)選的“被護(hù)羥基(低級(jí))烷基”可以是苯基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，更優(yōu)選的可以是芐氨基甲基或1-芐氧基乙基。
“雜環(huán)(低級(jí))烷基”中適當(dāng)?shù)摹半s環(huán)”部分是指含至少一個(gè)雜原子(如氧、硫、氮原子等)的飽和或不飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。特別優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)可以是下列雜環(huán)基團(tuán)例如含1-4個(gè)氮原子的不飽和3至8員雜單環(huán)基團(tuán)，例如吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)，四唑基(例如1H-四唑基，2H-四唑基等)，二氫三嗪基(例如4，5-二氫-1，2，4-三嗪基，2，5-二氫-1，2，4-三嗪等)等;
含1至4個(gè)氮原子的飽和3-8員雜單環(huán)基團(tuán)，例如吡咯烷基，咪唑烷基、哌啶基(例如哌啶子基等)，哌嗪基等;
含1至5個(gè)氮原子的不飽和稠雜環(huán)基團(tuán)，例如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基，喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并喲嗪基(例如四唑并[1，5-b]噠嗪基等)、二氫三唑并噠嗪基等;
含1至2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-8員雜單環(huán)基團(tuán)，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、(例如1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁唑基，1，2，5-噁二唑基等)等;
含1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-8員雜單環(huán)基團(tuán)，例如嗎啉基、噁唑烷基、(例如1，3-噁唑烷基等)等;
含1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等;
含1-2個(gè)氧硫子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-8員雜單環(huán)基團(tuán)，例如1，3-噻唑基，1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基)等。
含1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-8員雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻唑烷基等;
含一個(gè)硫原子的不飽和3-8員雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻吩基等;
含1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等;
含1-2個(gè)氧原子的不飽和3-8員雜單環(huán)基團(tuán)，例如呋喃基、吡喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基等;
含1-2個(gè)氧原子的飽和3-8員雜單環(huán)基團(tuán)，例如四氫呋喃基、四氫吡喃基(例如四氫-2H-吡喃-2-基等)、間二氧雜環(huán)戊烷基等;
含1至2個(gè)氧原子的不飽和稠雜環(huán)基團(tuán)，例如異苯并呋喃基、苯并吡喃基(例如2H-苯并吡喃-3-基等)、二氫苯并吡喃基(例如3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基等)等。
優(yōu)選的“雜環(huán)”部分可以是含1至4個(gè)氮原子的不飽和3至8員雜單環(huán)基團(tuán)，更優(yōu)選的可以是吡啶基。
在“低級(jí)亞烷基”的適當(dāng)取代基中，優(yōu)選的可以是(C1-C4)烷基;可帶有1至3個(gè)羥基的苯基(C1-C4)烷基，苯基(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基;羥基(C1-C4)烷基;苯基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基;環(huán)(C5-C6)烷基(C1-C4)烷基;或吡啶(C1-C4)烷基，更優(yōu)選的可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、芐基、(4-羥苯基)甲基、(4-芐氧基苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基，(4-乙氧基苯基)甲基、羥甲基、1-羥乙基、芐氧基甲基、1-芐氧基乙基、環(huán)己基甲基、或2-吡啶基甲基。
“(羥基)-芳(低級(jí))烷基”-詞意指具有羥基的芳(低級(jí))烷基。
“(被護(hù)羥基)-芳(低級(jí))烷基”一詞意指具有被護(hù)羥基的芳(低級(jí))烷基。
下面，詳細(xì)介紹本發(fā)明目標(biāo)化合物的制備方法。
方法1目標(biāo)化合物(Ⅰ)或其鹽可以通過(guò)使化合物(Ⅱ)或其羧基活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅲ)或其氨基活性衍生物或其鹽反應(yīng)制備。
適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅱ)的羧基活性衍生物可以包括酰囟、酸酐、活化酰胺、活化酯等?；钚匝苌锏倪m當(dāng)實(shí)例可以包括酰氯、?；B氮、與下列酸的混合酸酐，例如取代的磷酸[例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、囟代磷酸等]，二烷基亞磷酸、亞硫酸，硫代硫酸，磺酸[例如甲磺酸等]，脂肪羧酸[例如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等]或芳香羧酸[例如苯甲酸等];對(duì)稱的酸酐;由咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑或1-羧基-1H-苯并三唑活化的酰胺，或活化脂[例如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亞氨基甲基[
]酯、乙烯酯、炔丙酯、對(duì)硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺?；锦ァ⒈交B氮苯酯、苯硫酯、對(duì)硝基苯基硫酯、對(duì)甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉基硫酯]或與N-羥基化合物[例如N，N-二甲基羥基胺，1-羥基-2-(1H)-吡啶酮，N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基對(duì)苯二甲酰亞胺，1-羥基-1H-苯并三唑等]的酯等。可根據(jù)待用化合物(Ⅱ)的種類選用上述活性衍生物。
適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅱ)的鹽及其活性衍生物可參照化合物(Ⅰ)的實(shí)例。
化合物(Ⅲ)在氨基上的適當(dāng)?shù)幕钚匝苌锟梢园⊿chiff堿型亞胺或由化合物(Ⅲ)與羰基化合物(如醛、酮等)反應(yīng)形成的互變異構(gòu)的烯胺型異構(gòu)體;由化合物(Ⅲ)與甲硅烷基化合物[如雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，雙(三甲基甲硅烷基)脲等)]形成的甲硅烷基衍生物;化合物(Ⅲ)與三氯化磷或光氣反應(yīng)形成的衍生物等。
適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅲ)的鹽及其活性衍生物可參照化合物(Ⅰ)的實(shí)例。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，所述溶劑的例子有水、醇[例如甲醇、乙醇等]、丙酮、二氧六環(huán)、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺，吡啶或其它任何對(duì)反應(yīng)無(wú)不利影響的有機(jī)溶劑。這些常規(guī)溶劑也可與水混合使用。
在該反應(yīng)中，當(dāng)化合物(Ⅲ)是以游離酸形式或其鹽形式使用時(shí)，反應(yīng)最好在常規(guī)縮合劑存在下進(jìn)行，所述縮合劑例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳化二亞胺，N，N′-二乙基碳化二亞胺，N，N′-二異丙基碳化二亞胺;N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，N，N′-羰基雙-(2-甲基咪唑);戊烯酮-N-環(huán)己基亞胺;二苯基烯酮-N-環(huán)己基亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;三烷基亞磷酸酯;焦磷酸乙酯;焦磷酸異丙酯;三氯氧化磷(磷酰氯);三氟化磷;亞硫酰氯;草酰氯;囟代甲酸低級(jí)烷基酯[例如氯甲酸乙酯，氯甲酸異丙酯等]，三苯基膦;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽;氫氧化2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑鎓分子內(nèi)鹽;1-(對(duì)氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、亞磷酰氯、甲基磺酰氯等反應(yīng)制得的所謂Vilsmeier試劑等。
反應(yīng)也可以在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，所述堿的例子有堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽;三(低級(jí))烷基胺，吡啶，N-(低級(jí))烷基嗎啉，N，N-二(低級(jí))烷基芐胺等。
反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
方法2目標(biāo)化合物(Ⅰa)或其鹽可通過(guò)使化合物(Ⅳ)或其羧基活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅴ)或其氨基活笥衍生物或其鹽反應(yīng)制備。
該反應(yīng)可按類似于上述方法1的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)方式和反應(yīng)條件[例如活性衍生物、溶劑、反應(yīng)溫度等]可參照方法1的敘述。
方法3目標(biāo)化合物(ⅠC)或其鹽可通過(guò)使化合物(Ⅰb)或其鹽進(jìn)行氨基保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng)而制備。
該反應(yīng)按常規(guī)方法(例如水解、還原等)進(jìn)行。
水解最好在堿或包括Lewis酸的酸存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A可以包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿例如堿金屬[例如鈉、鉀等]、堿土金屬[例如鎂、鈣等]，其氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽，三烷基胺[例如三甲胺、三乙胺等]，皮考啉，1，5-二氮雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷，1，8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯等。
適當(dāng)?shù)乃峥梢园ㄓ袡C(jī)酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]和無(wú)機(jī)酸[例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等]用Lewis酸，例如三囟乙酸[例如三氯乙酸、三氟乙酸等]等的消除反應(yīng)最好在陽(yáng)離子捕捉劑[例如茴香醚、苯酚等]的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，例如在水、醇[例如甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、四氫呋喃、其混合物或其它任何對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不利影響的溶劑中進(jìn)行。也可以用液體堿或酸作溶劑。反應(yīng)溫度并不重要，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
可應(yīng)用于消除反應(yīng)的還原方法包括化學(xué)還原和催化還原。
化學(xué)還原所用的適當(dāng)?shù)倪€原劑是金屬的組合[例如錫、鋅、鐵等]或金屬化合物[例如氯化鉻、乙酸鉻等]和有機(jī)或無(wú)機(jī)酸[例如富馬酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、氫氯酸、氫溴酸等]。
催化還原所用的適當(dāng)催化劑是常規(guī)催化劑，例如鉑催化劑[例如鉑板、海綿狀板、鉑黑、氧化鉑、鉑絲等]，鈀催化劑[例如海綿狀鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀/炭、膠體鈀、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇等]、鎳催化劑[例如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等]、鈷催化劑[例如還原鈷、阮內(nèi)鈷等]、鐵催化劑[例如還原鐵、阮內(nèi)鐵等]，銅催化劑[例如還原銅、阮內(nèi)銅、Ullman銅等]等。
還原通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物。此外，當(dāng)在化學(xué)還原中采用的上述酸為液體時(shí)，也可用它作溶劑。此外，催化還原中使用的適當(dāng)溶劑可以是上述溶劑和其它常規(guī)溶劑例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃等或其混合物。
該還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不重要，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
本發(fā)明的范圍還包括下列情況在R2中的被護(hù)羧基(低級(jí))烷基轉(zhuǎn)化為羧基(低級(jí))烷基;R3中的被護(hù)羧基轉(zhuǎn)化為羧基和在A3中具有被護(hù)羥基(低級(jí))烷基的低級(jí)亞烷基或具有(被護(hù)羥基)-芳(低級(jí))烷基的低級(jí)亞烷基轉(zhuǎn)化為具有羥基(低級(jí))烷基或具有(羥基)-芳(低級(jí))烷基的低級(jí)亞烷基。
方法4目標(biāo)化合物(Ⅰe)或其鹽可通過(guò)使化合物(Ⅰd)或其鹽經(jīng)過(guò)羧基保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng)制得。
該反應(yīng)可按與上述方法3類似的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)方式和反應(yīng)條件[例如堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等]可參照方法3所述。
本發(fā)明的范圍還包括下列情況R1中具有被護(hù)脒基的芳基轉(zhuǎn)化為具有脒基的芳基;R3中的被護(hù)羧基轉(zhuǎn)化為羧基;A3中具有被護(hù)羥基(低級(jí))烷基或具有(被護(hù)羥基)-芳(低級(jí))烷基的亞烷基轉(zhuǎn)化為具有羥基(低級(jí))烷基的低級(jí)亞烷基或具有(羥基)-芳(低級(jí))烷基的低級(jí)亞烷基。
方法5目標(biāo)化合物(Ⅰg)或其鹽可通過(guò)使化合物(Ⅰf)或其鹽經(jīng)過(guò)羥基保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng)制得。
該反應(yīng)可按與上述方法3類似的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)方式和反應(yīng)條件[例如堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等]可參照方法3所述。
本發(fā)明的范圍還包括下列情況R1中具有被護(hù)脒基的芳基轉(zhuǎn)化為具有脒基的芳基;R2中的被護(hù)羧基(低級(jí))烷基轉(zhuǎn)化為羧基(低級(jí))烷基，R3中的被護(hù)羧基轉(zhuǎn)化為羧基。
方法6目標(biāo)化合物(Ⅰi)或其鹽可通過(guò)使化合物(Ⅰh)或其鹽經(jīng)過(guò)羧基保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng)制得。
該反應(yīng)可按與上述方法3類似的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)方式和反應(yīng)條件[例如堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等]可參照方法3所述。
本發(fā)明的范圍還包括下列情況R1中具有被護(hù)氨基的芳基轉(zhuǎn)化為具有氨基的芳基;R2中的被護(hù)羧基(低級(jí))烷基轉(zhuǎn)化為羧基(低級(jí))烷基;A3中具有被護(hù)羥基(低級(jí))烷基或具有(被護(hù)羥基)-芳(低級(jí))烷基的亞烷基轉(zhuǎn)化為具有羥基(低級(jí))烷基的低級(jí)亞烷基或具有(羥基)-芳(低級(jí))烷基的低級(jí)亞烷基。
方法7目標(biāo)化合物(Ⅰj)或其鹽可通過(guò)使化合物(Ⅵ)或其鹽經(jīng)過(guò)硫代氨基甲酰基轉(zhuǎn)化為脒基的轉(zhuǎn)化反應(yīng)制得。
化合物(Ⅰj)和(Ⅵ)的適當(dāng)?shù)柠}可參照化合物(Ⅰ)中所列舉的鹽。
該反應(yīng)可按下述方法進(jìn)行，使化合物(Ⅵ)或其鹽與烷基化試劑[如烷基囟(例如碘甲烷、溴乙烷等)等]在適當(dāng)溶劑(例如丙酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃等)中在室溫、溫?zé)嶂良訜嵯路磻?yīng)，然后經(jīng)過(guò)或不經(jīng)過(guò)分離，使所得中間產(chǎn)物與氨或其衍生物如乙酸銨，囟化銨(例如氯化銨等)在適當(dāng)溶劑如醇(例如甲醇、乙醇等)、N，N-二甲基甲酰胺等中溫?zé)峄蚣訜岱磻?yīng)。
當(dāng)用上述方法制得的目標(biāo)化合物(Ⅰ)是游離的形式時(shí)，可按常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化為鹽的形式。另一方面，當(dāng)這樣得到的目標(biāo)化合物(Ⅰ)是鹽的形式時(shí)，也可按常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化為游離形式或另一種鹽的形式。
必須指出，目標(biāo)化合物(Ⅰ)包括由不對(duì)稱碳原子引起的立體異構(gòu)體。
為了表明目標(biāo)化合物(Ⅰ)的應(yīng)用，將本發(fā)明代表性化合物(Ⅰ)的一些藥理試驗(yàn)數(shù)據(jù)表示如下試驗(yàn)1對(duì)由二磷酸腺(ADP)引起的血小板凝結(jié)的效果試驗(yàn)化合物(1)實(shí)施例7的目標(biāo)化合物(7)試驗(yàn)方法由人血制備含3×10血小板/ml的富血小板血漿(PRP)。將25μl藥溶液加到225μl PRP中，37℃下攪拌2分鐘，加入作為凝結(jié)誘導(dǎo)劑的5μl ADP(最終為2.5μM)溶液中。用凝結(jié)儀(NKK HEMA-TRACER 1)測(cè)量凝結(jié)情況。抑制活性(試驗(yàn)化合物)用IC50值表示，所謂IC50是抑制血小板凝結(jié)反應(yīng)50%所需的劑量。藥溶劑-試驗(yàn)化合物溶于二甲基亞砜中。
試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)化合物 IC50(M)(1)′ 1.0×10-7試驗(yàn)2纖維蛋白原與血小板的結(jié)合試驗(yàn)化合物試驗(yàn)1所用的相同化合物(1)。
試驗(yàn)方法用凝膠過(guò)濾法由富血小板血漿制備經(jīng)洗滌的人血小板。用20μM ADP將洗滌過(guò)的血小板活化10分鐘，然后用0.8%二聚甲醛固定30分鐘。然后將血小板離心洗滌，懸浮于含2mM CaCl2和1mM MgCl2的HEPES-Tyrodes緩沖液中。
用100μg/mg125Ⅰ-纖維蛋白原和試驗(yàn)化合物在2×108/ml的最終濃度下同350μl血小板一起孵化。讓其在室溫下反應(yīng)30分鐘。將100μl分三部分層覆于20%蔗糖上，在10，000rpm下離心5分鐘，將血小板制片。通過(guò)用一個(gè)刀片切割管子尖部的方法回收片子，用γ計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)。
通過(guò)在50倍過(guò)量的未標(biāo)記纖維蛋白原存在下去除結(jié)合來(lái)計(jì)算特定結(jié)合。結(jié)果表示為IC50值，即抑制結(jié)合50%所需的劑量。
試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)化合物 IC50(1) 2.8×10-8試驗(yàn)3圭亞那豬血栓模型中促進(jìn)TPA的血栓溶解活性試驗(yàn)試驗(yàn)化合物(1)實(shí)施例13的目標(biāo)化合物(13)試驗(yàn)方法用脲烷(1.25g/kg i.p)將雄性Hartley圭亞那豬(500-800)麻醉。中線頸切開(kāi)后，小心曝露頸動(dòng)脈和頸靜脈，因聚乙烯導(dǎo)管(PE50;Becton Dikinson，U.S.A)給靜脈插管，以灌注藥物。在頸動(dòng)脈上套上脈沖Dopplar流動(dòng)探頭以記錄血液流速，監(jiān)控血栓形成和血栓溶解。按下述FeCl3法引發(fā)頸動(dòng)脈血栓-將浸于20% FeCl3的ADVANTEC 2號(hào)濾紙方塊(1mm×1mm)放在頸動(dòng)脈上，頸動(dòng)脈被血栓閉鎖-當(dāng)血液流速減至零時(shí)，移去濾紙，用鹽水將頸動(dòng)脈洗4次以上。洗后3分鐘注射試驗(yàn)化合物或鹽水，3分鐘以后，用r-TPA[Actilyse(商標(biāo));Boehringer Ingelheim Ltd]灌注60分鐘。
動(dòng)物分為下列兩組
第一組(5只動(dòng)物)鹽水和r-TPA，0.30mg/kg靜脈注射大丸劑+1.0mg/kg/hr靜脈輸注，第二組(5只動(dòng)物)試驗(yàn)化合物，0.32mg/kg大丸劑靜脈注射;r-TPA，0.30mg/kg靜脈注射大丸劑+1.0mg/kg/hr靜脈輸注，再灌注定義為與初始值比較，頸動(dòng)脈血液流速回復(fù)50%，記錄血液流速長(zhǎng)達(dá)90分鐘。
試驗(yàn)結(jié)果每一組動(dòng)物中，觀察到再灌注現(xiàn)象的動(dòng)物數(shù)目如下組號(hào) 觀察到再灌注現(xiàn)象的動(dòng)物數(shù)1 12 5本發(fā)明藥用組合物可以藥用制劑的形式使用，例如固體、半固體或液體形式，它含有目標(biāo)化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分與適當(dāng)用于下列用藥途徑的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體或賦形劑的混合物，所述途徑為直腸、肺(鼻或口腔吸入)、鼻、眼、外用(局部)、口服或非腸道(包括皮下、靜脈和肌內(nèi))給藥或吹入法給藥。
活性成分可以與例如通常的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒載體結(jié)合制成片劑、丸劑、錠劑、膠囊、栓劑、乳劑、軟膏劑、氣霧劑、吸入粉劑、溶液、乳液、混懸液和任何其它適用的形式。必要時(shí)還可以加入輔助劑、穩(wěn)定劑、稠化劑和差色劑和香料。
藥用組合物中目標(biāo)化合物(Ⅰ)或藥學(xué)上可接受鹽的用量應(yīng)足以對(duì)疾病的過(guò)程和狀態(tài)產(chǎn)生期望的影響。
本發(fā)明藥用組合物可按照本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備。必要時(shí)，可將本領(lǐng)域常用的提高藥物生物利用度的技術(shù)應(yīng)用于本發(fā)明藥用組合物。
將本組合物用于人或動(dòng)物時(shí)，最好采用靜脈(包括靜脈滴注)、肌內(nèi)、肺或口服給藥，或者采用吸入，包括由計(jì)量吸入器、噴霧器或干粉吸入器噴出的氣霧劑。
目標(biāo)化合物(Ⅰ)的治療有效量劑量的變化取決于待治療的具體患者的年齡和病情。靜脈給藥時(shí)，日劑量為每公斤人體重或動(dòng)物體重0.001-100mg目標(biāo)化合物(Ⅰ);肌內(nèi)給藥時(shí)，日劑量為每公斤人體重或動(dòng)物體重0.001-100mg目標(biāo)化合物(Ⅰ);口服給藥時(shí)，日劑量為每公斤人體重或動(dòng)物體重0.001-200mg目標(biāo)化合物(Ⅰ);上述劑量通常用來(lái)防治人類或動(dòng)物的上述疾病。
下列制備和實(shí)施例的目的僅在于更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明制備1將4-氰基苯酚(5.96g)、5-溴戊酸乙酸(11.5g)、碳酸鉀(7.6g)與N，N-二甲基甲酰胺(60ml)的混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。
將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用碳酸氫鈉飽和水溶液、水和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后，真空蒸發(fā)濾液用乙醚洗所得沉淀物得5-(4-氰基苯氧基)戊酸乙酯(11.21g)。
mp55-57℃IR(Nujol)2200，1725，1600，1500 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.4-1.88(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7Hz)，3.8-4.13(4H，m)，7.1(2H，d，J＝8.9Hz)，7.76(2H，d，J＝8.9Hz)MASS(M/Z)247(M+)按類似于制備1的方法，得到下列化合物(制備2和3)制備24-(4-氰基苯氧基)丁酸乙酯
mp56-57℃IR(Nujol)2220，1735，1610，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝4.7Hz)，2.00(2H，m)，2.47(2H，t，J＝4.8Hz)，4.07(4H，m)，7.09(2H，d，J＝4.6Hz)，7.76(2H，d，J＝4.6Hz)MASS(M/Z)233(M+)制備36-(4-氰基苯氧基)己酸乙酯mp45-46℃IR(Nujol)2220，1720，1590，1565 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.3-1.83(6H，m)，2.31(2H，t，J＝7.1Hz)，3.9-4.2(4H，m)，7.09(2H，d，J＝8.9Hz)，7.75(2H，d，J＝8.9Hz)MASS(M/Z)261(M+)制備4在冰水冷卻下，向5-(4-氰基苯氧基)戊酸乙酯(24.7g)的乙醇(250ml)溶液中通入氯化氫，用薄層層析檢測(cè)反應(yīng)完畢后，室溫下通入氮?dú)?，真空蒸發(fā)所得混合物，所得混合物用乙醚洗，得5-[4-｛1-(乙氧基)亞氨基乙基｝苯氧基]戊酸乙酯酸鹽(28.26g)mp110℃(dec.)IR(Nujol)1720，1635，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(3H，t，J＝7Hz)，1.5-1.9(4H，m)，2.38(2H，t，J＝7.1Hz)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，4.12(2H，t，J＝5.8Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.16(2H，d，J＝9Hz)，8.14(2H，d，J＝9Hz)，11.54(1H，br s)MASS(M/Z)293(M+free)
按類似于制備4的方法制得下列化合物(制備5和6)。
制備54-[4-｛1-(乙氧基)亞氨基甲基｝苯氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽mp102-104℃IR(Nujol)3420，1735，1610 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝4.7Hz)，1.47(3H，t，J＝4.6Hz)，2.01(2H，m)，2.48(2H，t，J＝4.8Hz)，4.09(4H，m)，4.60(2H，q，J＝4.6Hz)，7.16(2H，d，J＝4.6Hz)，8.15(2H，d，J＝4.6Hz)制備66-[4-｛1-(2-乙氧基)亞氨基甲基｝苯氧基]己酸乙酯鹽酸鹽mp107℃(dec.)IR(Nujol)1720，1600，1580，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.3-1.84(6H，m)，1.47(3H，t，J＝7Hz)，2.31(2H，t，J＝7.1Hz)，3.92-4.2(4H，m)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.16(2H，d，J＝9Hz)，8.14(2H，d，J＝9Hz)，11.54(1H，br s)MASS(M/Z)307(M+free)制備7將5-[4-｛1-(乙氧基)亞氨基甲基｝苯氧基]戊酸乙酯鹽酸鹽(28.2g)、氯化銨(4.8g)、氨的乙醇溶液(42ml)與乙醇(300ml)的混合物攪拌回流15小時(shí)。冷卻至室溫后，過(guò)濾混合物，真空蒸發(fā)濾液，用乙醚洗滌沉淀物得5-(4-氨基苯氧基)戊酸乙酯(27.28g)。
mp150-155℃(dec.)IR(Nujol)3350，1710，1660，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.5-1.85(4H，m)，2.38(2H，t，J＝7.1Hz)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，4.1(2H，t，J＝5.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.85(2H，d，J＝8.9Hz)，8.65(4H，br)MASS(M/Z)264(M+-free)按類似于制備7的方法制得下列化合物(制備8和9)。
制備84-(4-氨基苯氧基)丁酸乙酯鹽酸鹽mp81-84℃(dec.)IR(Nujol)3420，3250，3100，1720，1670，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.9-2.1(2H，m)，2.47(2H，t，J＝7.3Hz)，3.95-4.23(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.88(2H，d，J＝8.9Hz)，8.93(4H，br s)MASS(M/Z)250(M+free)制備96-(4-氨基苯氧基)己酸乙酯鹽酸鹽mp～135℃(dec.)IR(Nujol)3420，3260，3100，1720，1660，1600 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31-1.85(6H，m)，2.32(2H，t，J＝7.1Hz)，3.95-4.2(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.89(2H，d，J＝8.9Hz)，8.69(4H，br)MASS(M/Z)278(M+free)制備10向5-(4-氨基苯氧基)戊酸乙酯鹽酸鹽(14.6g)、四氫呋喃(150ml)和1N氫氧化鈉溶液的混合物中加芐氧基甲酰氯(10.4ml)，冰水冷卻1小時(shí)?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時(shí)，并用1N氫氧化鈉溶液保持PH°＝10，將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中，分離有機(jī)層，用氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后，真空蒸發(fā)濾液，所得沉淀物用乙醚洗得5-[4-(N-芐氧羰基氨基)苯氧基]戊酸乙酸(17.48g)。
mp88-90℃IR(Nujol)3420，3280，1715，1660，1590，1560 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55-1.85(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7Hz)，4.04(2H，q，J＝7Hz)，4.05(2H，t，J＝5.8Hz)，5.1(2H，s)，7.0(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.46(5H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，9.11(2H，br s)MASS(M/Z)398(M+)按類似制備10的方法制備下列化合物(制備11和12)。
制備114-[4-(N-芐氧羰基氨基)苯氧基]丁酸乙酯mp110℃-112℃IR(Nujol)3430，3290，1720，1655，1595，1565 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.84-2.1(2H，m)，2.46(2H，t，J＝7.1Hz)，3.9-4.19(4H，m)，5.12(2H，s)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23-7.5(5H，m)，7.97(2H，d，J＝8.9Hz)，9.31(2H，br s)MASS(M/Z)384(M+)制備126-[4-(N-芐氧羰基氨基)苯氧基)己酸乙酯mp96-99℃IR(Nujol)3430，3300，1725，1660，1600，1570，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.3-1.84(6H，m)，2.31(2H，t，J＝7.1Hz)，3.92-4.16(4H，m)，5.1(2H，s)，7.0(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25-7.5(5H，m)，7.99(2H，d，J＝8.9Hz)，9.12(2H，br s)MASS(M/Z)412(M+)制備13將5-[4-N-苯氧羰基氨基)苯氧基]戊酸乙酯(17.4g)的10%鹽酸(150ml)溶液與乙酸(100ml)的混合物在50℃下攪拌1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，用4N氫氧化鈉溶液將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至PH≈4.0。過(guò)濾收集沉淀物，得5-[4-(N-芐氧羰基氨基)苯氧基]戊酸(14.87g)。
mp-103℃(dec.)IR(Nujol)3300，1735，1640，1600，1560，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.53-1.85(4H，m)，2.29(2H，t，J＝7.2Hz)，4.06(2H，t，J＝5.8Hz)，5.16(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.9Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.95(2H，d，J＝8.9Hz)，9.54(1H，br)，12.07(1H，br)MASS(M/Z)370(M+)
按類似于制備13的方法制得下列化合物(制備14和15)。
制備144-[4-(N-芐氧羰基氨基)苯氧基]丁酸mp～110℃(dec.)IR(Nujol)3280，1730，1630，1600，1565，1500 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.83-2.14(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.3Hz)，4.06(2H，t，J＝6.4Hz)，5.10(2H，s)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.5(5H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，9.08(1H，br s)，12.08(1H，br s)制備156-[4-N-(芐氧羰基氨基)苯氧基]己酸mp～143℃(dec.)IR(Nujol)1730，1600，1560 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.3-1.8(6H，m)，2.24(2H，t，J＝7Hz)，4.03(2H，t，J＝6.4Hz)，5.11(2H，s)，7.0(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.55(5H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，9.22(1H，br)，12.02(1H，br)下述實(shí)施例的原料化合物和目標(biāo)化合物的分子式如下
在上述分子式中，Am(Z)代表N-芐氧羰基氨基;Am代表氨基;Asp代表L-天冬氨酸;Val代表L-纈氨酸;Sar代表絲氨酸;Leu代表L-亮氨酸;Bzl代表芐基并且Bu代表叔丁基。
實(shí)施例1向5-[4-(N-芐氧羰基氨基)苯氧基]戊酸(0.5g)、原料化合物(1)(0.61g)和1-羥基-1H-苯并三唑(0.21g)與N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(0.25ml)，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(50ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中，和4N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至PH≈9.5。分出有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后，真空蒸發(fā)濾液得目標(biāo)化合物(1)(1.08g)油狀物。
NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝6.7Hz)，1.53-1.8(4H，m)，2.16(2H，m)，2.5-2.85(2H，m)，4.01(2H，t like)，4.15-4.28(1H，m)，4.69-4.87(1H，m)，5.0-5.23(7H，m)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.5(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.2Hz)，8.25(1H，d，J＝8.1Hz)，9.1(1H，br)實(shí)施例2按類似實(shí)施例1的方法由原料化合物(2A)和原料化合物(2B)制得目標(biāo)化合物(2)。
NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.7Hz)，1.8-2.2(3H，m)，2.25(2H，t like)，2.5-2.9(2H，m)，4.01(2H，t like)，4.20(1H，m)，4.76(1H，m)，5.0-5.2(1H，m)，5.07(2H，s)，5.10(2H，s)，5.11(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.53(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝7.9Hz)，9.11(1H，br)實(shí)施例3按類似實(shí)施例1的方法由原料化合物(3A)和原料化合物(3B)制得目標(biāo)化合物(3)。
IR(Film)3300，1730，1650，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝6.7Hz)，1.3-1.8(6H，m)，1.9-2.2(3H，m)，2.5-2.9(2H，m)，4.01(2H，t like)4.13-4.25(1H，m)，4.66-4.83(1H，m)，5.0-5.15(2H，m)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.52(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.05-8.3(2H，m)，9.1(1H，br)實(shí)施例4按類似實(shí)施例1的方法由原料化合物(4A)和原料化合物(4B)制得目標(biāo)化合物(4)。
mp45-50℃IR(Nujol)3200(br)，1640，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.84(6H，d，J＝6.7Hz)，2.05(1H，m)，2.6-2.9(4H，m)，2.78 and 2.97(3H，each singlet)，3.96和4.03(2H，均為單峰)，4.18(1H，m)，4.84(1H，br s)，5.0-5.1(8H，m)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.5(15H，m)，7.96(2H，d，J＝8.9Hz)，8.13和8.60(1H，均為雙峰，
)，8.34(1H，m)，9.11(2H，br s)實(shí)施例5將原料化合物(5)(1g)和10%Pd-C(0.6g)與1N鹽酸(5ml)和四氫呋喃(10ml)混合物在充氫氣和室溫下攪拌6小時(shí)。
過(guò)濾后，真空蒸發(fā)濾液。所得物質(zhì)經(jīng)制備HPLC得目標(biāo)化合物(5)(0.374g)。
HPLC條件柱YMC-PACK R-ODS-15 S-15 120A ODS50φ×250mm洗脫劑CH3CN0.1%三氟己酸水溶液＝1∶4流速118ml/min保留時(shí)間8分鐘mp～147℃(dec.)IR(Nujol)3300，3080，1660，1600，1530 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.7Hz)，1.54-1.84(4H，m)，2.03(1H，m)，2.19(2H，t like)，2.36-2.78(2H，m)，3.97-4.2(3H，m)，4.65(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.76(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.25(1H，d，J＝7.8Hz)，9.05(2H，s)，9.14(2H，s)MASS(M/Z)451(M+1 free)實(shí)施例6按類似實(shí)施例5的方法由原料化合物(6)制得目標(biāo)化合物(4)。
HPLC條件柱YMC-PACK R-ODS-15 S-15 120A ODS50φ×250mm洗脫劑CH3CN0.1%三氟乙酸水溶液＝17∶83流速118ml/min保留時(shí)間7.355分鐘
mp～195℃(dec.)IR(Nujol)3320，3100，1665，1610，1540，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.7Hz)，1.8-2.16(3H，m)，2.3(2H，t，J＝7.3Hz)，2.3-2.8(2H，m)，3.98-4.2(3H，m)，4.65(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.9Hz)，8.30(1H，d，J＝7.7Hz)，9.03(2H，s)，9.14(2H，s)實(shí)施例7按類似實(shí)施例5的方法由原料化合物(7)制得目標(biāo)化合物(7)。
HLPC條件柱YMC-PACK R-ODS-15 S-15 120A ODS50φ×250mm洗脫劑CH3CN0.1%三氟乙酸水溶液＝1.1∶4.4流速118ml/min保留時(shí)間9.784分鐘mp-190℃(dec.)IR(Nujol)3320，3100，1670，1610，1540，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝5.7Hz)，1.3-1.85(6H，m)，1.93-2.25(3H，m)，2.36-2.79(2H，m)，3.97-4.21(3H，m)，4.5-4.76(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.23(1H，d，J＝7.8Hz)，9.0(2H，s)，9.14(2H，s)MASS(M/Z)465(M+1)實(shí)施例8按類似實(shí)施例5的方法由原料化合物(8)制得目標(biāo)化合物(8)。
HPLC條件洗脫劑CH3CN0.1%三氟乙酸水溶液＝15∶85
保留時(shí)間8.0分鐘(柱和流速與實(shí)施例5的相同)mp62-68℃IR(Nujol)3200(br)，1640 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(6H，d，J＝6.8Hz)，2.04(1H，m)，2.4-2.8(2H，m)，2.80 and 3.00(3H，each singlet)，3.8-4.2(3H，m)，4.68(1H，m)，4.94 and 5.05(2H，each singlet)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.9 and 8.00(1H，each d，J＝7.0，8.5Hz)，8.30 and 8.59(1H，each d，J＝8.0，7.9Hz)，9.03(2H，s)，9.13(2H，s)實(shí)施例9(1)按類似于實(shí)施例1的方法由2-[4-(N-芐氧羰基氨基)苯氧基]乙酸和原料化合物(9A)制得原料化合物(9B)將上述得到的原料化合物(9B)、茴香醚(20ml)和三氟乙酸(80ml)的混合物在室溫下攪拌45分鐘。
減壓下除去三氟乙酸，殘余物用乙醚研制得原料化合物(9C)(19.49g)。
mp152-156℃IR(Nujol)1630，1600，1560，1500 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.84 and 3.06(3H，each s)，4.01 and 4.19(2H，each s)，4.91 and 5.09(2H，each s)，5.34(2H，s)，7.06 and 7.08(2H，each d，J＝8.8Hz)，7.3-7.6(5H，m)，7.78(2H，d，J＝8.8Hz)
(2)按類似于實(shí)施例1的方法由上述原料化合物(9C)和原料化合物(9D)制得目標(biāo)化合物(9A)。
按類似于實(shí)施例5的方法除去目標(biāo)化合物(9A)的保護(hù)基團(tuán)得到目標(biāo)化合物(9B)mp41-45℃IR(Nujol)3250，1630，1610 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.7-1.0(6H，m)，1.3-1.7(3H，m)，2.3-2.8(2H，m)，2.80 and 3.00(3H，each s)，3.97 and 4.04(2H，each s)，4.18(1H，m)，4.67(1H，m)，5.93 and 5.05(2H，each s)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.77(2H，d，J＝8.7Hz)，7.98 and 8.17(1H，each d，J＝7.9Hz)，8.24 and 8.55(1H，each d，J＝7.9Hz)，8.95 and 9.13(4H，each s)MASS(M/Z)494(M++1)HPLC條件洗脫劑CH3CN0.1%三氟乙酸水溶液＝17∶83保留時(shí)間11.0分鐘(柱和流速與實(shí)施例5的相同)按常規(guī)方法由相應(yīng)的三氟乙酸鹽制得下列化合物(實(shí)施例10-12)實(shí)施例10目標(biāo)化合物(10)IR(Nujol)3420，3270，1690，1635，1600，1540，1480cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.3Hz)，1.8-2.2(3H，m)，2.3(2H，t，J＝7.3Hz)，2.3-2.8(2H，m)，3.96-4.2(3H，m)，4.65(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.8(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.9Hz)，8.35(1H，d，J＝7.7Hz)，9.04(2H，s)，9.24(2H，s)，12.51(1H，brs)元素分析C20H28N4O7·HCl·H2O測(cè)定值C48.93，H6.36，N11.41，Cl7.22C48.77，H6.52，N11.22，Cl6.98mp198℃(dec)實(shí)施例11目標(biāo)化合物(11)mp163℃(dec)IR(Nujol)3270，1700，1665，1630，1605，1535，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.1Hz)，1.29-1.85(6H，m)，1.91-2.23(3H，m)，2.35-2.78(2H，m)，3.98-4.2(3H，m)，4.55-4.73(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.83(2H，d，J＝8.9Hz)，8.25(1H，d，J＝7.7Hz)，8.94(2H，s)，9.20(2H，s)實(shí)施例12目標(biāo)化合物(12)mp133-140℃
IR(Nujol)3000-3300(brs)，1710(肩峰)，1630(brs)cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(6H，d，J＝6.8Hz)，2.05(1H，m)，2.80，3.01(3H，s)，2.4-2.8(2H，m)，3.8-4.2(3H，m)，4.68(1H，m)，4.94 5.06(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.8，8.0(1H，d，J＝7.0Hz，8.5Hz)，8.37，8.68(1H，d，J＝8.0Hz，7.9Hz)，9.05(2H，s)，9.24(2H，s)MASS(M/Z)480(M++1)HLPC條件柱YMC-PACK R-ODS-15 S-15 120A ODS50φ×250mm洗脫劑CH3CN0.1%三氟乙酸水溶液＝15∶85流速1ml/min保留時(shí)間8.1分鐘下文實(shí)施例13中的原料化合物和目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)式如下
(其中Am，Asp和Val的意義同上)實(shí)施例13將原料化合物(13)(79g)的0.02M吡啶-乙酸緩沖液(PH＝5)(11)在離子交換樹(shù)脂柱上層析(21)，用0.5M吡啶-乙酸緩沖液(PH＝5)洗脫。
將含目標(biāo)化合物的餾分合并，減壓濃縮得目標(biāo)化合物(13)(62.54g)mp171℃(dec)IR(Nujol)3310，1650，1600，1520 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.80(6H，d，J＝6.8Hz)，1.8-2.73(7H，m)，3.8-4.25(3H，m)，4.56(1H，m)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，8.39(1H，d，J＝7.6Hz)，8.75(1.5H，s)，11.25(1.5H，s)MASS(M/Z)437(M++1)元素分析C20H28N4O71.2H2OC H N52.44 6.68 12.23測(cè)定值52.43 6.82 12.00
在上述制備31至34中，目標(biāo)化合物和原料化合物如下
(在上述分子式中，Asp，Val和Bzl如上意義)制備35在氮?dú)夥罩?，?0%氫化鈉(7.92g)的四氫呋喃(100ml)溶液于-10℃攪拌。-10℃下加5-二乙氧磷?；?3-戊酸乙酯(49.61g)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入對(duì)氰基苯甲醛(20.60g)的四氫呋喃(50ml)中，0℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入鹽水和乙酸乙酯混合物中。分出有機(jī)層，硫酸鎂干燥，用活性炭處理。過(guò)濾后，真空蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)硅膠色譜柱純化，用乙酸乙酯/正己烷＝1∶4洗脫，合并含目標(biāo)化合物的餾分，真空蒸發(fā)，得5-(4-氰基苯基)-2，4-戊二烯酸乙酯(10.04g)IR(Nujol)2250，1720，1630，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，6.18(1H，d，J＝12.5Hz)，7.13-7.49(3H，m)，7.74(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)Mass(m/z)227(M+)下列化合物(制備36和37)是按類似于制備4的方法制備的制備363-[4-｛1-(乙氧基)亞氨基甲基｝苯基]丙烯酸乙酯鹽酸鹽IR(Nujol)1720，1640，1320，1180 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66(2H，q，J＝7.0Hz)，6.86(1H，d，J＝16.0Hz)，7.59(1H，d，J＝16.0Hz)，7.79(2H，d，J＝8.7Hz)，8.18(2H，d，J＝8.7Hz)Mass(m/z)247(M+)制備375-[4-｛1-(乙氧基)亞氨基甲基｝苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯鹽酸鹽
IR(Nujol)3400，1720，1620，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.63(2H，q，J＝7.0Hz)，6.20(1H，d，J＝14.2Hz)，7.17-7.46(3H，m)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，8.15(2H，d，J＝8.5Hz)Mass(m/z)273(M+)制備38向5-[4-｛1-乙氧基)亞氨基甲基｝苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯鹽酸鹽(22.00g)的乙醇(220ml)混合物中加入9N氨的乙醇溶液(19.7ml)，回流15小時(shí)。冷卻至室溫后，真空蒸發(fā)濾液，殘留沉淀物用異丙基醚洗，得5-(4-脒基苯基)-2，4-戊二烯酸乙酯鹽酸鹽(20.15g)IR(Nujol)3400，1720，1630，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.18(1H，d，J＝14.4Hz)，7.15-7.51(3H，m)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，9.30(2H，s)，9.48(2H，s)Mass(m/z)244(M+)制備393-(4-脒基苯基)丙烯酸乙酯鹽酸鹽是按類似于制備7的方法制備的。
IR(Nujol)3400，1720，1320，1200 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，6.86(1H，d，J＝16.1Hz)，7.73(1H，d，J＝16.1Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，8.76(4H，br s)Mass(m/z)218(M+)
制備403-[4-(N-芐氧羰基脒基)苯基]丙酸是按類似于實(shí)施例26的方法制備的NMR(DMSO-d6，δ)2.56(2H，t，J＝7.4Hz)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，5.10(2H，s)，7.32-7.38(8H，m)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，9.08(1H，br s)下列實(shí)施例的原料化合物與目標(biāo)化合物如下
在上述分子式中，Am(Z)、Am、Bzl、Asp、Val、Sar和Leu在前文已分別定義，Tyr代表L-酪氨酸，Ser代表L-色氨酸、Gly代表甘氨酸、Ala代表L-丙氨酸、βAla代表β-丙氨酸、Phe代表L-苯丙氨酸、D-Val代表D-纈氨酸、Thr代表L-蘇氨酸、Ile代表L-異亮氨酸、Nle代表L-正亮氨酸、Glu代表L-谷氨酸、Me代表甲基、Et代表乙基、Ac代表乙?；?、Boc代表叔丁氧羰基。
制備16用0.1N鹽酸和0.1N氯化鈉溶液將DL-4-氰基-N-乙?；交彼?114.0g)，氯化鈷(Ⅱ)(0.63g)和?；D(zhuǎn)移酶Amano 15000(商標(biāo))(6.27g)與1N氫氧化鈉水溶液(492ml)的混合物調(diào)節(jié)至PH＝7.5，然后在33-36℃攪拌20小時(shí)，用10%鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至PH＝1，用乙酸乙酯洗，過(guò)濾收集所得沉淀物，用10%鹽酸和水洗沉淀物，得4-氰基-N-乙?；?D-苯基丙氨酸(32.00g)。
mp173-175℃[α]D(C＝1，MeOH)＝-12.9°IR(Nujol)2210，1715，1600，1520 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.78(3H，s)，2.92(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝9.8Hz)，3.15(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝4.9Hz)，4.48(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，8.25(1H，d，J＝8.2Hz)用4N氫氧化鈉水溶液將酸性水層調(diào)節(jié)至PH＝7.5，加三乙胺(32.2ml)和二碳酸二叔丁酯(83.59g)，室溫下攪拌5天，反應(yīng)混合物用10%鹽酸調(diào)節(jié)至PH＝0.6，用乙酸乙酯提取。分出有機(jī)相，用水和鹽水洗，硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)后，用正己烷洗所得沉淀物，得4-氰基-N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酸(43.50g)。
mp149-150℃[α]D(C＝1，MeOH)＝+6.1°IR(Nujol)3350，3180，2240，1730，1680，1600，1505 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.31(9H，s)，2.91(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝10.9Hz)，3.14(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝10.9Hz)，4.18(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.76(2H，d，J＝8.1Hz)實(shí)測(cè)值C 62.38，H 6.32，N 9.55理論值C 62.05，H 6.24，N 9.24制備17室溫下，將硫化氫通入4-氰基-N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酸(31.50g)的吡啶(400ml)和三乙胺(190ml)溶液兩小時(shí)，室溫下靜置過(guò)夜，用水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用濃鹽酸調(diào)節(jié)至PH＝4.5，乙酸乙酯提取。分出有機(jī)層，用稀鹽酸和水洗，硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)后，過(guò)濾收集所得沉淀物，用正己烷洗，得4-硫代氨基甲酰基-N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨基(30.31g)mp254-256℃(decomp.)[α]D(MeOH，C＝1)＝+29.40°IR(Nujol)3280，3110，1670，1605，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.32(9H，s)，2.87(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝10.3Hz)，3.05(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝4.5Hz)，4.12(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，9.43(1H，br s)，9.80(1H，br s)測(cè)定值C 55.19，H 6.32，N 8.38，S 9.99計(jì)算值C 55.53，H 6.21，N 8.63，S 9.88制備18將4-硫代氨基甲酰基-N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酸(30.06g)的碘甲烷(63.5ml)的丙酮(300ml)溶液攪拌回流40分鐘，真空除去溶劑。將所得物料溶于甲醇(300ml)中，加乙酸銨(10.71g)，混合物攪拌回流4.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，濾去沉淀物。真空蒸發(fā)濾液，殘余物用乙醇和乙醚研制，乙醚洗滌，得4-氨基-N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酸鹽酸鹽(13.83g)mp184-188℃(decomp.)IR(Nujol)1670，1600，1560 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.33(9H，s)，2.7-3.2(2H，m)，3.97(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，7.4-8.0(6H，m)Mass(m/z)308(M++1)
制備19將芐氧羰基氯的四氫呋喃(2ml)溶液加到4-氨基-N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酸鹽酸鹽(1.00g)，4N氫氧化鈉水溶液(1.15ml)、四氫呋喃(2ml)和水(10ml)的混合物中，用4N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至PH＝12-12.5。用水和乙醚稀釋反應(yīng)混合物，分出水層，用10%鹽酸中和，乙酸乙酯提取，用水和鹽水洗，硫酸鎂干燥。真空干燥后，過(guò)濾收集沉淀物，乙醚洗，得4-(N-芐氧羰基氨基-N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酸(0.53g)。
mp112-115℃IR(Nujol)3300，1680，1620，1560，1500 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.31(9H，s)，2.8-3.2(2H，m)，4.12(1H，m)，5.11(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.3-7.5(7H，m)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz)，9.14(2H，br s)制備20按類似于制備17、18和19的方法，由4-氰基-N-乙?；?D-苯基丙氨酸制得4-(N-芐氧羰基氨基-N-乙?；?D-苯基丙氨酸。
mp140-145℃(decomp.)IR(Nujol)3250(br s)，1740，1605 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.77(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝10.0Hz)，3.16(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝4.5Hz)，4.46(1H，m)，5.27(2H，s)，7.2-7.5(7H，m)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，8.32(1H，d，J＝8.2Hz)
制備21在氫氣氛中，將5-(4-氨基苯基)-2，4-戊二烯酸乙酯鹽酸鹽(20.00g)和10%Pd-C(5.00g)的乙醇(500ml)溶液的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾后，真空蒸發(fā)濾液。用乙醚洗所得沉淀物得5-(4-氨基苯基)戊酸乙酯鹽酸鹽(19.42g)。
IR(Nujol)3400，3100，1730，1660 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52-1.61(4H，m)，2.32(2H，t，J＝6.9Hz)，2.66(2H，t，J＝7.0Hz)，4.04(2H，q，J＝7.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，9.21(2H，s)，9.26(2H，s)MASS(m/z)248(M+)制備22按類似于制備21的方法制得3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽。
IR(Nujol)3350，3150，1720，1670，1210 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，2.69(2H，t，J＝7.4Hz)，2.95(2H，t，J＝7.4Hz)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，8.94(4H，br s)MASS(m/z)220(M+)按類似于制備10的方法制得下列化合物(制備23至25)制備233-[4-(N-芐氧羰基氨基)苯基]丙酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)1.15(3H，t，J＝7.1Hz)，2.65(2H，t，J＝7.4Hz)，2.91(2H，t，J＝7.4Hz)，4.03(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，7.31-7.41(7H，m)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，9.13(2H，br s)MASS(m/z)354(M+)制備245-[4-(N-芐氧羰基氨基)苯基]戊酸乙酯IR(Nujol)3450，3300，1730，1600，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.58(4H，m)，2.31(2H，t，J＝6.9Hz)，2.64(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，q，J＝7.1Hz)，5.11(2H，s)，7.23-7.40(7H，m)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，9.23(2H，br s)制備258-[4-(N-芐氧羰基氨基)苯氧基]辛酸乙酯mp93-95℃IR(Nujol)3420，3290，1720，1650，1590，1560，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.15-1.83(10H，m)，2.27(2H，t，J＝7.2Hz)，4.01(2H，t)，4.04(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，7.0(2H，d，J＝8.9Hz)，7.36(5H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，9.09(2H，br s)制備26將5-[4-(N-芐氧羰基氨基苯基)]戊酸乙酯(22.00g)的濃鹽酸(220ml)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，將濾得的沉淀物溶于水和乙酸乙酯混合物中用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至PH＝10.50，用10%鹽酸將分離出來(lái)的水層調(diào)節(jié)至PH＝4.50，用乙酸乙酯提取，分出有機(jī)層，鹽水洗，硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，真空蒸發(fā)濾液，所得沉淀物用二異丙基醚研制得5-[4-(N-芐氧羰基氨基苯基)]戊酸(12.00g)IR(Nujol)3350，3200，1700，1660，1620，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.50-1.60(4H，m)，2.23(2H，t，J＝6.9Hz)，2.64(2H，t，J＝7.0Hz)，5.10(2H，s)，7.27-7.42(7H，m)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，9.11(2H，br s)，12.01(1H，br s)MASS(m/z)355(M++1)制備27按類似于制備26的方法制得3-[4-(N-芐氧羰基氨基)苯基]丙酸NMR(DMSO-d6，δ)2.56(2H，t，J＝7.4Hz)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，5.10(2H，s)，7.32-7.38(8H，m)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，9.08(1H，br s)制備28按類似于制備13的方法制得8-[4-(N-芐氧羰基氨基)氧基]辛酸mp130℃(dec.)IR(Nujol)1760，1700，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.15-1.8(10H，m)，2.20(2H，t，J＝7.2Hz)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，5.27(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.9Hz)，7.4(5H，m)，7.88(2H，d，J＝8.9Hz)，10.0(1H，br)，12.0(1H，br)制備29將4-(4-氰基苯氧基)丁酸乙酯(4.7g)、四氫呋喃(23.5ml)和1N氫氧化鈉溶液(40.2ml)的混合物攪拌回流2小時(shí)。用10%鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至PH≈2.0小時(shí)，過(guò)濾收集所得沉淀物得4-(4-氰基苯氧基)丁酸(4.06g)mp210℃IR(Nujol)3175，2220，1730，1600，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.96(2H，m)，2.39(2H，m)，4.08(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.9Hz)，7.76(2H，d，J＝8.9Hz)，12.18(1H，s)制備30按類似于制備29的方法，制得5-(4-氰基苯氧基)戊酸mp160℃IR(Nujol)3200，2225，1720，1600，1560，1505 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-1.85(4H，m)，2.29(2H，t like)，4.05(2H，m)，7.09(2H，d，J＝6.9Hz)，7.76(2H，d，J＝6.9Hz)制備31將4-(4-氰基苯氧基)丁酸(1g)、三乙胺(0.75ml)和二苯基磷?；B氮(1.16ml)與四氫呋喃(10ml)混合物攪拌回流6小時(shí)。室溫下將原料化合物(P-31)(2.4g)加到所得混合物中，保持室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(30ml)和水(100ml)的混合物中，分出有機(jī)相用稀鹽酸飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得目標(biāo)化合物(P-31)(1.7)。
mp106-109℃IR(Nujol)3360，3300，3270，2225，1725，1630，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.82(6H，d，J＝5.6Hz)，1.83(2H，t，J＝6.3Hz)，2.05(1H，m)，2.4-2.8(2H，m)，3.15(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.2Hz)，4.23(1H，m)，4.61(1H，m)，5.05(2H，s)，5.10(2H，s)，6.22-6.4(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35(10H，m)，7.75(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz)FAB-MASS615(M++1)制備32按類似于制備31的方法制得目標(biāo)化合物(P-32)mp115-122℃IR(Nujol)3300，2220，1730，1625，1600，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝6.7Hz)，1.52(2H，m)，1.69(2H，m)，2.06(1H，m)，2.5-2.8(2H，m)，3.05(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.2Hz)，4.23(1H，m)，4.63(1H，m)，5.06(2H，s)，5.11(2H，s)，6.2-6.4(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35(10H，m)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，d，J＝8.3Hz)下列化合物(制備33和34)是按照類似于制備17的方法制備的。
制備33目標(biāo)化合物(P-33)mp139℃IR(Nujol)3430，3320，3200，1730，1715，1630，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝6.5Hz)，1.83(2H，t like)，2.05(1H，m)，2.4-2.8(2H，m)，3.15(2H，m)，4.03(2H，t like)，4.23(1H，m)，4.62(1H，m)，5.06(2H，s)，5.11(2H，s)，6.2-6.42(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(10H，m)，7.95(2H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝8.2Hz)，9.32(1H，s)，9.64(1H，s)制備34目標(biāo)化合物(P-34)mp～130℃IR(Nujol)NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝5.8Hz)，1.52(2H，m)，1.69(2H，m)，2.06(1H，m)，2.4-2.8(2H，m)，3.05(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.0Hz)，4.23(1H，m)，4.62(1H，m)，5.06(2H，s)，5.11(2H，s)，6.2-6.4(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35(10H，m)，7.95(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz)，9.32(1H，s)，9.64(1H，s)按類似于實(shí)施例1的方法制得下列化合物(實(shí)施例14-20)實(shí)施例14目標(biāo)化合物(14)
mp95-100℃IR(Nujol)3300，1730，1710，1650，1625，1530 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.82(6H，d，J＝6.6Hz)，1.34-1.68(4H，m)，1.92-2.22(3H，m)，2.4-2.85(4H，m)，4.1-4.29(1H，m)，4.65-4.84(1H，m)，5.05(2H，s)，5.1(4H，s)，7.1-7.52(17H，m)，7.9(2H，d，J＝8.1Hz)，8.11(1H，d，J＝8.2Hz)，8.22(1H，d，J＝7.9Hz)，9.12(2H，br s)實(shí)施例15目標(biāo)化合物(15)mp～125℃(dec.)IR(Nujol)3300，1725，1650，1605，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-1.85(4H，m)，2.14(2H，t like)，2.5-3.01(4H，m)，3.56(3H，s)，4.01(2H，m)，4.36(1H，m)，4.73(1H，m)，5.07(2H，s)，5.1(2H，s)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，6.9-7.1(4H，m)，7.24-7.5(12H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.17(2H，d，J＝6.7Hz)，8.95-9.37(2H，br)實(shí)施例16目標(biāo)化合物(16)mp～128℃(dec.)IR(Nujol)3300，1730，1640，1600，1530 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-1.83(4H，m)，2.14(2H，t)，2.5-3.05(4H，m)，3.58(3H，s)，3.69(3H，s)，4.01(2H，t like)，4.40(1H，m)，4.72(1H，m)，5.07(2H，s)，5.10(2H，s)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.50(12H，m)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)，8.1-8.29(2H，m)，9.14(1H，br s)實(shí)施例17目標(biāo)化合物(17)mp120℃(dec.)IR(Nujol)3300，1730，1640，1605，1500 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.48-1.8(4H，m)，2.13(2H，t like)，2.4-3.06(4H，m)，3.69(3H，s)，4.00(2H，t like)，4.46(1H，m)，4.73(1H，m)，5.05(4H，s)，5.10(2H，s)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17-7.5(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，d，J＝8.1Hz)，8.29(1H，d，J＝7.4Hz)，9.16(1H，br s)實(shí)施例18目標(biāo)化合物(18)mp86-90℃IR(Nujol)3300，1720，1610，1595 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.71(4H，br s)，2.22(2H，br s)，2.67(1H，dd，J＝17.4Hz，J＝5.9Hz)，3.05(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝9.2Hz)，3.7-4.2(4H，m)，4.52(4H，br s)，5.0-5.2(6H，m)，7.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.2-7.6(21H)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz)，8.69(1H，d，J＝7.4Hz)
實(shí)施例19目標(biāo)化合物(19)mp55-60℃IR(Nujol)3260，1725，1645，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.6-3.1(4H，m)，2.77;2.96(3H，s)，3.56(3H，s)，3.69(3H，s)，3.97 and 4.01(2H，s)，4.4(1H，m)，4.7-5.3(7H，m)，6.80(2H，m)，6.95-7.2(4H，m)，7.35(10H，m)，7.97(2H，d，J＝7.9Hz)，8.2-8.3(1H，m)，8.4-8.6(1H，m)實(shí)施例20目標(biāo)化合物(20)mp50-55℃IR(Nujol)3250(br)，1720，1640，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.4-3.1(4H，m)，2.76;2.95(3H，s)，3.68 and 3.69(3H，each s)，3.95 3.99(2H，s)，4.43(1H，m)，4.6-5.3(9H，m)，6.79(2H，m)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.08(2H，d，J＝8.9Hz)，7.1-7.5(15H，m)，7.95(2H，d，J＝7.9Hz)，8.32(1H，m)，8.53(1H，m)實(shí)施例21按類似于實(shí)施例1的方法制得目標(biāo)化合物(21-A)室溫下，將三氟乙酸(4ml)加到目標(biāo)化合物(21-A)粗品(0.787mmol)和茴香醚(1ml)混合物中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)后，向所得物質(zhì)中加4N鹽酸/二氧六環(huán)(5ml)，真空蒸發(fā)，殘余物用乙醚研制，乙醚洗，得目標(biāo)化合物(21-B)(0.58g)mp105-110℃IR(Nujol)1730，1650 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.80(6H，m)，2.05(1H，m)，2.65 and 2.75(3H，s)，2.6-2.9(2H，m)，3.19(2H，m)，3.6-4.4(3H，m)，4.5-4.8(2H，m)，5.09(4H，s)，5.33(2H，s)，7.2-7.6(17H，m)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，8.17;8.36(1H，d，J＝8.1Hz)，8.2-8.8(4H，m)實(shí)施例22將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基磺化二亞胺(0.61ml)加到-20℃的4-[4-(N-芐氧羰基氨基)苯氧基]丁酸(1.18g)、原料化合物(22)(2.00g)和1-羥基-1H-苯并噻唑(0.51g)與N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物中，室溫下攪拌6小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入水(300ml)和乙酸乙酯(200ml)混合物中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至PH≈10.50。分出有機(jī)相，用0.5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗，硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，真空蒸發(fā)濾液，用異丙醚洗所得沉淀物，得目標(biāo)化合物(22)(2.04g)IR(Nujol)3300，1730，1650，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.92(2H，m)，2.25(2H，t，J＝6.4Hz)，2.54-2.78(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.8Hz)，4.42(1H，m)，4.70(1H，m)，4.99(2H，s)，5.03(2H，s)，5.05(2H，s)，5.10(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24-7.39(20H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝7.4Hz)，9.11(2H，br s)MASS(m/z)905(M+)按類似于實(shí)施例22的方法制得下列化合物(實(shí)施例23-26)實(shí)施例23目標(biāo)化合物(23)IR(Nujol)3400，1740，1620，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.92(2H，m)，2.25(2H，t，J＝6.4Hz)，2.54-2.78(2H，m)，2.88-2.95(2H，m)，3.60(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.8Hz)，4.45(1H，m)，4.73(1H，m)，4.79(2H，s)，4.94(2H，s)，5.10(2H，s)，6.79(2H，d，J＝8.9Hz)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.42(15H，m)，7.99(2H，d，J＝8.9Hz)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝7.4Hz)，9.10(2H，br s)MASS(m/z)829(M++1)實(shí)施例24目標(biāo)化合物(24)IR(Nujol)3400，3300，1730，1700，1650，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.40-1.50(4H，m)，2.08(2H，t like)，2.57(2H，t like)，2.66-2.76(2H，m)，2.89-2.93(2H，m)，3.69(3H，s)，4.45(1H，m)，4.41(1H，m)，5.04(2H，s)，5.10(2H，s)，5.20(2H，s)，6.78(2H，d，J＝8.9Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.40(17H，m)，7.91(2H，d，J＝8.9Hz)，8.13(1H，d，J＝8.1Hz)，8.26(1H，d，J＝7.4Hz)，9.12(2H，br s)
實(shí)施例25目標(biāo)化合物(25)IR(Nujol)3300，1740，1700，1650，1600，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.06-1.35(4H，m)，1.39-1.51(2H，m)，2.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.49-2.77(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.70(3H，s)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，4.44(1H，m)，4.71(1H，m)，4.99(2H，s)，5.01(2H，s)，5.09(2H，s)，6.78(2H，d，J＝8.9Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24-7.39(15H，m)，7.97(2H，d，J＝8.9Hz)，8.12(1H，d，J＝8.1Hz)，8.25(1H，d，J＝7.4Hz)，9.10(2H，br s)MASS(m/z)857(M++1)實(shí)施例26目標(biāo)化合物(26)NMR(DMSO-d6，δ)0.80(3H，d，J＝6.0Hz)，0.85(3H，d，J＝6.0Hz)，1.40-1.71(7H，m)，1.99(2H，t like)，2.56-2.78(4H，m)，4.30(1H，m)，4.71(1H，m)，5.04(2H，s)，5.09(2H，s)，5.10(2H，s)，7.26-7.49(17H，m)，7.91(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.30(1H，d，J＝7.6Hz)，9.12(2H，br s)MASS(m/z)763(M++1)實(shí)施例27
目標(biāo)化合物(27)IR(Nujol)3380，3300，1740，1630，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.87-2.02(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.0Hz)，2.64-2.83(2H，m)，3.87(2H，d，J＝6.5Hz)，4.02(2H，t，J＝6.4Hz)，4.73(1H，m)，5.06(2H，s)，5.10(2H，s)，5.11(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.31-7.37(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.27-8.34(2H，m)，9.07(2H，br s)MASS(m/z)709(M++1)實(shí)施例28目標(biāo)化合物(28)NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，d，J＝7.3Hz)，1.92(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.3Hz)，2.55-2.78(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.3Hz)，4.31(1H，m)，4.72(1H，m)，5.05(2H，s)，5.06(2H，s)，5.10(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.34-7.40(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.24(1H，d，J＝8.2Hz)，8.43(1H，d，J＝7.2Hz)，9.10(2H，br s)實(shí)施例29目標(biāo)化合物(29)IR(Nujol)3300，1740，1650，1600，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.88-1.99(2H，m)，2.25(2H，t，J＝7.1Hz)，2.52-2.60(2H，m)，2.97-3.07(2H，m)，4.03(2H，t，J＝6.4Hz)，4.52(1H，m)，4.73(1H，m)，4.97(2H，s)，4.99(2H，s)，5.11(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.18-7.40(20H，m)，8.00(2H，d，J＝8.9Hz)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，8.36(1H，d，J＝7.4Hz)，9.16(2H，br s)MASS(m/z)799(M++1)實(shí)施例30目標(biāo)化合物(30)IR(Nujol)3300，1740，1650，1600，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.12(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.64(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.18-2.30(4H，m)，2.57-2.79(4H，m)，3.90-4.06(5H，m)，4.64(1H，m)，5.06(2H，s)，5.11(2H，s)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.14-7.40(15H，m)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，8.00(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，d，J＝8.1Hz)，9.12(2H，br s)MASS(m/z)765(M++1)實(shí)施例31目標(biāo)化合物(31)NMR(DMSO-d6，δ)0.68-0.95(2H，m)，1.01-1.35(5H，m)，1.39-1.61(10H，m)，2.11(2H，t)，2.60-2.75(4H，m)，4.31(1H，m)，4.71(1H，m)，5.04(2H，s)，5.07(2H，s)，5.09(2H，s)，7.26-7.37(15H，m)，7.90(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.27(1H，d，J＝7.4Hz)，9.11(2H，br s)MASS(m/z)803(M+)
實(shí)施例32目標(biāo)化合物(32)NMR(DMSO-d6，δ)0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.67(2H，m)，1.95(2H，m)，2.27(2H，t，J＝6.4Hz)，2.57-2.80(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.8Hz)，4.20(1H，m)，4.76(1H，m)，5.00(2H，s)，5.06(2H，s)，5.07(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.44(15H，m)，7.99(2H，d，J＝8.9Hz)，8.25-8.29(2H，m)，9.12(2H，br s)MASS(m/z)737(M++1)實(shí)施例33目標(biāo)化合物(33)NMR(DMSO-d6，δ)0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.34(2H，m)，1.64(2H，m)，1.92-2.10(2H，m)，2.24(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56-2.78(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.8Hz)，4.25(1H，m)，4.72(1H，m)，5.05(2H，s)，5.06(2H，s)，5.09(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.31-7.40(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.25(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，d，J＝7.4Hz)，9.10(2H，br s)實(shí)施例34目標(biāo)化合物(34)
NMR(DMSO-d6，δ)0.62-0.97(2H，m)，1.01-1.18(5H，m)，1.42-1.69(6H，m)，1.94(2H，m)，2.24(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56-2.76(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.8Hz)，4.32(1H，m)，4.72(1H，m)，5.05(2H，s)，5.06(2H，s)，5.08(2H，s)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23-7.39(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.23-8.38(2H，m)，9.13(2H，br s)MASS(m/z)805(M++1)實(shí)施例35目標(biāo)化合物(35)NMR(DMSO-d6，δ)2.52-2.98(8H，m)，2.90(3H，s)，3.70(3H，s)，3.92(2H，m)，4.43(1H，m)，4.72(1H，m)，5.04(2H，s)，5.07(2H，s)，5.10(2H，s)，6.77(2H，m)，7.09(2H，m)，7.26-7.37(19H，m)，7.82-7.95(1H，m)，8.22-8.58(1H，m)，9.18(2H，br s)實(shí)施例36目標(biāo)化合物(36)
NMR(DMSO-d6，δ)0.72-0.98(2H，m)，1.01-1.38(5H，m)，1.41-1.68(6H，m)，2.60-2.88(2H，m)，2.77(3H，s)，3.98(2H，m)，4.29(1H，m)，4.80(1H，m)，5.05(2H，s)，5.06(2H，s)，5.06(2H，s)，5.09(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.33-7.37(15H，m)，7.95(2H，d，J＝8.9Hz)，8.28-8.33(1H，m)，8.46-8.60(1H，m)，9.12(2H，br s)MASS(m/z)848(M++1)實(shí)施例37在氫氣氛和室溫下，將原料化合物(37)(1.70g)和10%Pd-C(0.80g)與1N鹽酸(2.25ml)和四氫呋喃(20ml)的混合物攪拌6小時(shí)。過(guò)濾后，真空蒸發(fā)濾液，殘余物用氯化鈉等滲溶液研制，得目標(biāo)化合物(37)(0.60g)mp180-183℃IR(Nujol)3250，1670，1640，1600，1260 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.94(2H，m)，2.27(2H，t)，2.63-2.72(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，4.08(2H，t)，4.30(1H，m)，4.62(1H，m)，6.66(2H，d，J＝8.9Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(3H，m)，8.25(1H，d，J＝7.4Hz)，9.05(2H，s)，9.25(3H，m)，12.51(2H，br s)MASS(m/z)501(M+)按類似于實(shí)施例37的方法制得下列化合物(實(shí)施例38至41)實(shí)施例38目標(biāo)化合物(38)
mp204-206℃IR(Nujol)3350，3300，1670，1640，1540，1260 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.94(2H，m)，2.31(2H，t，J＝6.4Hz)，2.45-2.62(2H，m)，2.79-2.96(2H，m)，3.70(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.8Hz)，4.35(1H，m)，4.61(1H，m)，6.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10-7.16(4H，m)，7.84-7.93(3H，m)，8.26(1H，d，J＝7.8Hz)，9.09(2H，s)，9.27(2H，s)，12.00(2H，br s)MASS(m/z)515(M+)實(shí)施例39目標(biāo)化合物(39)mp163℃(dec.)IR(Nujol)3270，1700，1665，1630，1605，1535，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.1Hz)，1.29-1.85(6H，m)，1.91-2.23(3H，m)，2.35-2.78(2H，m)，3.98-4.2(3H，m)，4.55-4.73(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.83(2H，d，J＝8.9Hz)，8.25(1H，d，J＝7.7Hz)，8.94(2H，s)，9.20(2H，s)元素分析C22H32N4O7·HCl·1H2OC 50.91，H 6.79，N 10.79，Cl 6.83測(cè)定值C 51.14，H 6.81，N 10.74，Cl 6.37實(shí)施例40目標(biāo)化合物(40)IR(Nujol)3300(br)，1720，1650 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝6.7Hz)，1.35-1.7(4H，m)，1.9-2.25(3H，m)，2.33-2.8(4H，m)，4.03-4.2(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(2H，d，J＝8.2Hz)，8.28(1H，d，J＝7.7Hz)，9.16(2H，s)，9.34(2H，s)實(shí)施例41目標(biāo)化合物(41)mp87-90℃IR(Nujol)3200(br)，1640，1595，1530 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.4-3.1(4H，m)，2.77，2.97(3H，s)，3.69 and 3.70(3H，s)，3.96 4.02(2H，s)，4.33(1H，m)，4.65(1H，m)，4.93 5.06(2H，s)，6.82(2H，m)，7.12(4H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.95，8.17(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28 8.59(1H，d，J＝8.2Hz)，9.02 9.22(4H，s)MASS(m/z)558(M++1)按類似于實(shí)施例5的方法制備下列化合物(實(shí)施例42-58)實(shí)施例42目標(biāo)化合物(42)mp200-202℃IR(Nujol)3300，1640，1270 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.06-1.35(4H，m)，1.39-1.51(2H，m)，2.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.49-2.77(2H，m)，2.84-2.94(2H，m)，3.70(3H，s)，4.04(2H，t，J＝6.4Hz)，4.38(1H，m)，4.62(1H，m)，6.80(2H，d，J＝8.9Hz)，7.05-7.20(4H，m)，7.76(2H，m)，8.15(1H，d，J＝7.4Hz)，8.91-9.08(1H，br s)，9.10-9.21(2H，br s)MASS(m/z)543(M++1)實(shí)施例43目標(biāo)化合物(43)mp205-207℃IR(Nujol)3280，1640，1550，1210 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.39-1.62(4H，m)，2.10(2H，t，J＝6.5Hz)，2.40-2.62(2H，m)，2.64(2H，t)，2.77-2.97(2H，m)，3.71(3H，s)，4.33(1H，m)，4.58(1H，m)，6.80(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.83(1H，d，J＝7.7Hz)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，9.18(2H，s)，9.23(2H，s)，12.54(2H，br s)MASS(m/z)513(M++1)實(shí)施例44目標(biāo)化合物(44)mp～150℃(dec.)IR(Nujol)3300，3100，1720，1670，1610，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.51-1.84(4H，m)，2.16(2H，t like)，2.31-3.0(4H，m)，3.58(3H，s)，4.08(2H，t like)，4.35(1H，m)，4.61(1H，m)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz)，6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，d，J＝7.4Hz)，8.13(1H，d，J＝7.9Hz)，9.08(2H，s)，9.14(2H，s)MASS(m/z)529(M++1)
實(shí)施例45目標(biāo)化合物(45)mp208℃(dec.)IR(Nujol)3280，3090，1730，1705，1660，1640，1605，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.51-1.86(4H，m)，2.15(2H，t like)，2.32-3.0(4H，m)，3.58(3H，s)，3.70(3H，s)，4.07(2H，t)，4.38(1H，m)，4.60(1H，m)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.11(2H，m)，9.04(2H，s)，9.14(2H，s)MASS(m/z)543(M++1)實(shí)施例46目標(biāo)化合物(46)mp173℃(dec.)IR(Nujol)3275，1680，1620，1600，1540 cm-1NMR(DMSO-d6+TFA，δ)1.5-1.8(4H，m)，2.14(2H，t)，2.25-3.10(4H，m)，3.69(3H，s)，4.05(2H，t like)，4.32(1H，m)，4.59(1H，m)，6.80(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz)，7.85(1H，d，J＝7.7Hz)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，8.90(2H，s)，9.11(2H，s)MASS(m/z)529(M++1)
實(shí)施例47目標(biāo)化合物(47)mp162-164℃IR(Nujol)3300，3100，1660，1270，1200 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.93-2.00(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7.1Hz)，2.64-2.75(2H，m)，3.73(2H，d，J＝5.7Hz)，4.10(2H，t，J＝6.5Hz)，4.64(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.10(1H，t，J＝5.7Hz)，8.23(1H，d，J＝8.1Hz)，9.01(2H，s)，9.14(2H，s)MASS(m/z)395(M++1)實(shí)施例48目標(biāo)化合物(48)mp160-162℃IR(Nujol)3300，1670，1600，1270，1200 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25(3H，d，J＝7.3Hz)，1.95(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.1Hz)，2.42-2.72(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.4Hz)，4.14(1H，m)，4.62(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.12(1H，d，J＝7.3Hz)，8.19(1H，d，J＝7.9Hz)，8.99(2H，s)，9.14(2H，s)MASS(m/z)409(M++1)實(shí)施例49
目標(biāo)化合物(49)mp118-120℃IR(Nujol)3280，1650，1600，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.70(4H，br s)，2.19(2H，m)，2.2-2.6(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝16.6Hz，J＝5.0Hz)，3.67(2H，m)，4.08(2H，br s)，4.22(1H，m)，4.65(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.7-7.9(3H，m)，8.19(1H，d，J＝7.8Hz)，9.00 9.14(4H，s)MASS(m/z)439(M++1)實(shí)施例50目標(biāo)化合物(50)mp207-209℃IR(Nujol)3300，1720，1640，1270，1200 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.83-2.02(2H，m)，2.25(2H，t，J＝7.0Hz)，2.34-2.68(2H，m)，2.92-3.02(2H，m)，4.07(2H，t，J＝6.3Hz)，4.38(1H，m)，4.62(1H，m)，7.12-7.26(7H，m)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，7.94(1H，d，J＝7.6Hz)，8.17(1H，d，J＝7.9Hz)，8.90(2H，s)，9.12(2H，s)，12.55(2H，br s)MASS(m/z)485(M++1)實(shí)施例51目標(biāo)化合物(51)
mp172-175℃IR(Nujol)3300，3100，1660，1550，1200 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.80(3H，d，J＝6.2Hz)，0.85(3H，d，J＝6.2Hz)，1.41-1.65(7H，m)，2.13(2H，t，J＝6.4Hz)，2.40-2.71(4H，m)，4.16(1H，m)，4.58(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.9Hz)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，9.13(2H，s)，9.23(2H，s)MASS(m/z)449(M++1)實(shí)施例52目標(biāo)化合物(52)mp177-180℃NMR(Nujol)0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26-1.34(2H，m)，1.57-1.65(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.27(2H，t，J＝6.5Hz)，2.51-2.70(2H，m)，4.06-4.16(3H，m)，4.63(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，d，J＝7.9Hz)，8.87(2H，s)，9.13(2H，s)，12.4(2H，br s)MASS(m/z)437(M++1)實(shí)施例53目標(biāo)化合物(53)mp217-219℃NMR(DMSO-d6，δ)0.71-0.98(2H，m)，1.01-1.39(5H，m)，1.47-1.71(6H，m)，1.97(2H，m)，2.25(2H，t，J＝6.4Hz)，2.62-2.70(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.8Hz)，4.21(1H，m)，4.62(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，7.99(1H，d，J＝7.9Hz)，8.20(1H，d，J＝7.9Hz)，8.95(2H，s)，9.13(2H，s)，12.43(2H，br s)MASS(m/z)491(M++1)實(shí)施例54目標(biāo)化合物(54)mp220-221℃(decomp.)IR(Nujol)3300，1670，1650，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.45-1.79(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.10-2.29(4H，m)，2.37-2.68(4H，m)，3.88(1H，m)，4.09(2H，t，J＝6.4Hz)，4.52(1H，m)，7.12-7.24(7H，m)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.09(1H，d，J＝7.9Hz)，8.99(2H，s)，9.13(2H，s)，12.13(2H，br s)MASS(m/z)513(M++1)實(shí)施例55目標(biāo)化合物(55)mp186-188℃IR(Nujol)3300，1670，1210 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.72-0.98(2H，m)，1.05-1.18(5H，m)，1.39-1.71(10H，m)，2.13(2H，t like)，2.61-2.71(4H，m)，4.19(1H，m)，4.59(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.9Hz)，7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，d，J＝7.9Hz)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，9.07(2H，s)，9.23(2H，s)，12.43(2H，br s)MASS(m/z)489(M++1)
實(shí)施例56目標(biāo)化合物(56)mp65-73℃IR(Nujol)3270(br)，1650，1610，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.3-3.1(4H，m)，2.78，2.98(3H，s)，3.56(3H，s)，3.70(3H，s)，3.96 and 4.02(2H，s)，4.37(1H，m)，4.65(1H，m)，4.93，5.05(2H，s)，6.82(2H，m)，7.12(4H，m)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，8.14 8.23(1H，d，J＝7.3Hz(8.14)，J＝8.0Hz(8.23))，8.37，8.53(1H，d，J＝7.6Hz(8.37)，J＝8.0Hz(8.53))，9.00，9.13(4H，s)實(shí)施例57目標(biāo)化合物(57)mp90-92℃(dec.)IR(Nujol)1650，1300，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.58-2.98(8H，m)，2.75(3H，s)，3.71(3H，s)，3.94(2H，m)，4.32(1H，m)，4.62(1H，m)，6.81(2H，m)，7.12(2H，m)，7.47(2H，m)，7.71(2H，m)，7.90-8.18(1H，m)，8.07-8.32(1H，m)，9.04(2H，s)，9.22(2H，s)MASS(m/z)556(M++1)實(shí)施例58
目標(biāo)化合物(58)mp95-98℃IR(Nujol)3300，1650，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.73-1.00(2H，m)，1.01-1.39(5H，m)，1.42-1.69(6H，m)，2.63-3.02(2H，m)，2.79(3H，s)，4.00(1H，s)，4.04(1H，s)，4.22(1H，m)，4.65(1H，m)，4.94(1H，s)，5.04(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.77(2H，d，J＝8.9Hz)，8.00-8.18(1H，m)，8.19-8.56(1H，m)，8.86(2H，s)，9.12(2H，s)MASS(m/z)534(M++1)實(shí)施例59目標(biāo)化合物(59-A)是按類似于實(shí)施例5的方法制得的。
將目標(biāo)化合物(59-A)和1N-鹽酸(200ml)的混合物冷凍干燥。將所得粉末干燥得目標(biāo)化合物(59-B)(5.33g)。
mp198℃(dec.)IR(Nujol)3270，1690，1635，1600，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.4Hz)，1.8-2.05(3H，m)，2.3(2H，t，J＝7Hz)，2.3-2.8(2H，m)，3.97-4.22(3H，m)，4.65(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.8(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.9Hz)，8.35(1H，d，J＝7.7Hz)，9.04(2H，s)，9.24(2H，s)，12.51(1H，br s)元素分析s C20H28N4O7·HCl·1H2OC 48.93，H 6.36，N 11.41，Cl 7.22測(cè)定值C 48.77，H 6.52，N 11.22，Cl 6.98
實(shí)施例60將原料化合物(60)(0.7g)的四氫呋喃溶液與1N氫氧化鈉水溶液(3.49ml)在室溫下攪拌2小時(shí)。用10%鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物至PH≈5.0，過(guò)濾收集所得沉淀物，得目標(biāo)化合物(60)(0.5g)mp～220℃(dec.)IR(Nujol)3280，1650，1605，1550，1490 cm-1NMR(DMSO-d6+TFA，δ)1.5-1.85(4H，m)，2.19(2H，t)，2.3-3.0(4H，m)，4.08(2H，t)，4.31(1H，m)，4.61(1H，m)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，8.98(2H，s)，9.13(2H，s)MASS(m/z)515(M++1)元素分析C25H30N4O8·2H2OC 54.53，H 6.22，N 10.17測(cè)定值C 54.32，H 6.04，N 10.08實(shí)施例61在冰冷卻條件下，乙酸酐(0.066ml)加到原料化合物(61)(0.53g)和三乙胺(0.20ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中，室溫下攪拌4小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取，分出有機(jī)相，用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得目標(biāo)化合物(61-A)(粗品)(該化合物未分離)按類似于實(shí)施例5的方法，由上述的化合物(61-A)得到下述的目標(biāo)化合物(61-B)。
mp86-94℃IR(Nujol)1640(br s)，1530 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(6H，m)，1.71，1.76(3H，s)，2.04(1H，m)，2.80 3.03(3H，s)，2.4-3.2(4H，m)，3.8-5.1(5H，m)，7.49(2H，m)，7.72(2H，m)，7.6-8.6(3H，m)，9.15，9.26(4H，s)MASS(m/z)535(M++1)HLPC條件柱YMC-PACK R-ODS-15 S-15 120A ODS50×250mm洗脫劑CH CN0.1%三氟乙酸＝15∶85流速118(ml/min)保留時(shí)間7.6分鐘實(shí)施例62按類似于實(shí)施例37和13的方法，由原料化合物(62)制得目標(biāo)化合物(62)mp175-177℃(dec.)IR(Nujol)3300，1640，1600，1260 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.75(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.72(2H，m)，1.94(2H，m)，2.31(2H，t)，2.60-2.68(2H，m)，3.90(1H，m)，4.07(2H，t)，4.56(1H，m)，7.09(2H，d，J＝8.9Hz)，7.56(1H，d，J＝6.6Hz)，7.72(2H，d，J＝8.9Hz)，8.38(1H，d，J＝7.6Hz)，8.75(2H，br s)，11.18(2H，br s)MASS(m/z)423(M++1)實(shí)施例63按類似于實(shí)施例22的方法，由原料化合物(63-A)和(63-B)制得目標(biāo)化合物(63)IR(Nujol)3300，1720，1640，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.91(2H，m)，2.24(2H，t，J＝7.1Hz)，2.73-2.96(2H，m)，3.11-3.15(2H，m)，3.57(3H，s)，3.98-4.04(3H，m)，4.65-4.72(1H，m)，5.06(2H，s)，5.11(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.18-7.26(2H，m)，7.34-7.40(10H，m)，7.64-7.72(1H，m)，7.99(2H，d，J＝8.9Hz)，8.24(1H，d，J＝8.1Hz)，8.37(1H，d，J＝7.6Hz)，8.46(1H，d，J＝4.0Hz)，9.15(2H，br s)MASS(m/z)724(M++1)實(shí)施例64按類似于實(shí)施例5的方法制得目標(biāo)化合物(64)mp120-125℃IR(Nujol)3300，1740，1660，1200 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.91(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.2Hz)，2.53-2.67(2H，m)，3.20-3.33(2H，m)，3.60(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，4.55(1H，m)，4.72(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.9Hz)，8.02(1H，m)，8.19(1H，d，J＝7.8Hz)，8.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.63(1H，d，J＝4.9Hz)，9.13(2H，s)，9.16(2H，s)
MASS(m/z)500(M++1)實(shí)施例65按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(65-A)和原料化合物(65-B)制得目標(biāo)化合物(65-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(65-A)制得目標(biāo)化合物(65-B)mp50-54℃(decomp.)IR(Nujol)1640(br)，1520 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，m)，2.07(1H，m)，2.4-2.8(2H，m)，2.79 3.00(3H，s)，3.8-4.2(3H，m)，4.7(1H，m)，4.94，5.06(2H，s)，7.13(2H，d，J＝7.4Hz)，7.78(2H，d，J＝7.4Hz)，7.87，8.05(1H，d，J＝8.8Hz)，8.27，8.57(1H，d，J＝8.0Hz)，9.00，9.13(4H，s)實(shí)施例66按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(66-A)和原料化合物(66-B)制得目標(biāo)化合物(66-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(66-A)制得目標(biāo)化合物(66-B)
mp67-72℃IR(Nujol)1640(br)，1530(br)cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(6H，m)，2.05(1H，m)，2.3-2.8(2H，m)，2.82 3.03(3H，s)，3.74，3.89(2H，s)，3.8-4.2(3H，m)，4.68(1H，m)，7.4(2H，m)，7.7(2H，m)，7.8 7.97(1H，m d(J＝8.5Hz))，8.3 8.52(1H，d，J＝7.9Hz)，9.24 9.28(4H，s)MASS(m/z)464(M++1)實(shí)施例67按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(67-A)和原料化合物(67-B)制得目標(biāo)化合物(67-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(67-A)制得目標(biāo)化合物(67-B)mp52-56℃IR(Nujol)1660(br)，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，m)，2.05(1H，m)，2.4-3.0(6H，m)，2.78，2.96(3H，s)，3.9-4.2(3H，m)，4.66(1H，m)，7.48(2H，m)，7.71(2H，m)，7.7，7.92(1H，m d(J＝8.5Hz))，8.28，8.46(1H，each d，J＝7.9Hz)，9.15，9.24(4H，each s)MASS(m/z)478(M++1)實(shí)施例68按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(68-A)和原料化合物(68-B)制得目標(biāo)化合物(68-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(68-A)制得目標(biāo)化合物(68-B)
mp88-94℃IR(Nujol)1610(br s)，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，m)，1.71，1.76(3H，s)，2.08(1H，m)，2.80，3.03(3H，s)，2.4-3.2(4H，m)，3.8-5.1(5H，m)，7.49(2H，m)，7.72(2H，m)，7.6-8.6(3H，m)，9.18，9.26(4H，s)MASS(m/z)535(M++1)實(shí)施例69按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(69-A)和原料化合物(69-B)制得目標(biāo)化合物(69-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(69-A)制得目標(biāo)化合物(69-B)mp84-91℃IR(Nujol)1650(br)，1610，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.05(3H，d，J＝6.1Hz)，2.4-2.8(3H，m)，2.80，3.01(3H，s)，3.9-4.2(3H，m)，4.7(1H，m)，4.95，5.06(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.58，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)m)，7.78(2H，d，J＝8.9Hz)，8.38，8.70(1H，d，J＝8.1Hz)，9.0-9.3(4H，m)MASS(m/z)482(M++1)實(shí)施例70按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(70-A)和原料化合物(70-B)制得目標(biāo)化合物(70-A)
按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(70-A)制得目標(biāo)化合物(70-B)mp～178℃(dec.)IR(Nujol)3300，3100，1725，1660，1640，1610，1540，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，d，J＝6.7Hz)，1.8-2.1(3H，m)，2.29(2H，t)，2.3-2.76(2H，m)，3.63(3H，s)，4.0-4.2(3H，m)，4.65(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝8.2Hz)，8.27(1H，d，J＝7.7Hz)，9.04(2H，s)，9.14(2H，s)FAB-MASS451(M++1)實(shí)施例71按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(71-A)和原料化合物(71-B)制得目標(biāo)化合物(71-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(71-A)制得目標(biāo)化合物(71-B)mp～169℃(dec.)IR(Nujol)3280，3100，1710，1660，1600，1540，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.8Hz)，1.16-1.8(10H，m)，1.94-2.2(3H，m)，2.33-2.8(2H，m)，3.9-4.25(3H，m)，4.65(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.70(1H，d，J＝8.7Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.21(1H，d，J＝7.8Hz)，8.97(2H，s)，9.13(2H，s)
實(shí)施例72按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(72-A)和原料化合物(72-B)制得目標(biāo)化合物(72-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(72-A)制得目標(biāo)化合物(72-B)mp～210℃(dec.)IR(Nujol)3300，3080，1660，1630，1540，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.3(3H，t，J＝6.9Hz)，1.51(4H，m)，2.1(2H，t)，2.3-3.1(6H，m)，3.97(2H，q，J＝6.9Hz)，4.34(1H，m)，4.59(1H，m)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，d，J＝7.7Hz)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，9.24(4H，s)實(shí)施例73按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(73-A)和原料化合物(73-B)制得目標(biāo)化合物(73-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(73-A)制得目標(biāo)化合物(73-B)
mp145℃(dec.)IR(Nujol)3320，3100，1660，1610，1530，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.02(3H，d，J＝6.3Hz)，1.97(2H，m)，2.31(2H，t)，2.35-2.8(2H，m)，3.95-4.25(4H，m)，4.68(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.55(1H，d，J＝8.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.34(1H，d，J＝7.9Hz)，8.98(2H，s)，9.13(2H，s)實(shí)施例74按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(74-A)和原料化合物(74-B)制得目標(biāo)化合物(74-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(74-A)制得目標(biāo)化合物(74-B)mp136℃(dec.)IR(Nujol)3300，3100，1720，1670，1540，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.02(3H，d，J＝6.3Hz)，1.53(4H，m)，2.15(2H，t)，2.35-2.9(4H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.65(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，8.24(1H，d，J＝7.9Hz)，9.15(2H，s)，9.23(2H，s)實(shí)施例75按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(75-A)和原料化合物(75-B)制得目標(biāo)化合物(75-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(75-A)制得目標(biāo)化合物(75-B)
mp198℃(dec.)IR(Nujol)3280，1630，1600，1540，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，m)，1.34-1.72(3H，m)，1.97(2H，m)，2.15-2.8(4H，m)，3.9-4.27(3H，m)，4.57(1H，m)，7.11(2H，d，J＝8.8z)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，8.29(1H，d，J＝7.8Hz)，8.82(1.5H，s)，10.9(1.5H，s)實(shí)施例76按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(76-A)和原料化合物(76-B)制得目標(biāo)化合物(76-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(76-A)制得目標(biāo)化合物(76-B)mp204℃(dec.)IR(Nujol)3275，1625，1535，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.7-1.0(6H，m)，1.0-1.57(2H，m)，1.74(1H，m)，1.98(2H，m)，2.34(2H，t)，2.3-2.8(2H，m)，3.97(1H，m)，4.09(2H，t like)，4.56(1H，m)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(2H，d，J＝7.8Hz)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz)，8.39(1H，d，J＝7.6Hz)，8.73(1.5H，s)，11.29(1.5H，s)實(shí)施例77按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(77-A)和原料化合物(77-B)制得目標(biāo)化合物(77-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(77-A)制得目標(biāo)化合物(77-B)
IR(Nujol)3275，3080，1700，1630，1600，1540，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.7-1.0(6H，m)，1.0-1.51(2H，m)，1.7(5H，m)，2.19(2H，t)，2.25-2.79(2H，m)，3.97-4.25(3H，m)，4.63(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.76(1H，d，J＝9.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，8.24(1H，d，J＝7.7Hz)，9.02(2H，s)，9.13(2H，s)，12.52(1.5H，s)實(shí)施例78按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(78-A)和原料化合物(78-B)制得目標(biāo)化合物(78-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(78-A)制得目標(biāo)化合物(78-B)mp～188℃(dec.)IR(Nujol)3300，3080，1655，1600，1530，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.7-0.92(6H，m)，1.0-1.8(9H，m)，2.14(2H，t)，2.35-2.77(2H，m)，3.94-4.27(3H，m)，4.63(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，8.12(1H，d，J＝7.7Hz)，8.83(2H，s)，9.13(2H，s)實(shí)施例79按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(79-A)和原料化合物(79-B)制得目標(biāo)化合物(79-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(79-A)制得目標(biāo)化合物(79-B)
mp196-200℃IR(Nujol)3300，1710，1640，1615，1540，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(3H，br s)，1.22(4H，m)，1.62(2H，m)，1.96(2H，m)，2.29(2H，m)，2.2-2.8(2H，m)，4.09(3H，m)，4.62(1H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，m)，8.24(1H，m)，9.10 and 9.40(4H，s)實(shí)施例80按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(80-A)和原料化合物(80-B)制得目標(biāo)化合物(80-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(80-A)制得目標(biāo)化合物(80-B)mp216℃(dec.)IR(Nujol)3275，1680，1630，1600，1540，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.81(3H，t)，1.19(4H，m)，1.4-1.8(2H，m)，1.85-2.1(2H，m)，2.2-2.9(4H，m)，3.93(1H，m)，4.08(2H，m)，4.56(1H，m)，7.09(2H，d，J＝8.9Hz)，7.57(1H，d，J＝6.9Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，8.37(1H，d，J＝7.9Hz)，8.75(2H，s)，11.19(2H，s)實(shí)施例81按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(81-A)和原料化合物(81-B)制得目標(biāo)化合物(81-A)
按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(81-A)制得目標(biāo)化合物(81-B)mp～175℃(dec.)IR(Nujol)3300，3100，1660，1600，1530，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.87(9H，s)，1.45-1.71(2H，m)，1.94(2H，m)，2.27(2H，t)，2.3-2.8(2H，m)，4.09(2H，t)，4.21(1H，m)，4.59(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.82(2H，d，J＝8.9Hz)，8.02(1H，d，J＝8.2Hz)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，9.06(2H，s)，9.14(2H，s)實(shí)施例82按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(82-A)和原料化合物(82-B)制得目標(biāo)化合物(82-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(82-A)制得目標(biāo)化合物(82-B)mp～202℃(dec.)IR(Nujol)3270，3075，1690，1640，1600，1530，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.68(4H，m)，2.15(2H，t)，2.3-2.75(2H，m)，2.78-3.15(2H，m)，4.07(2H，t)，4.39(1H，m)，4.6(1H，m)，7.05-7.37(7H，m)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.92(1H，d，J＝7.7Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，9.1(2H，s)，9.14(2H，s)，12.58(1H，s)FAB-MASS499(M++1)
實(shí)施例83按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(83-A)和原料化合物(83-B)制得目標(biāo)化合物(83-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(83-A)制得目標(biāo)化合物(83-B)mp168-170℃(dec.)IR(Nujol)3300，1670，1200 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21-1.38(2H，m)，1.40-1.68(4H，m)，2.12(2H，t)，2.63-2.71(6H，m)，4.15(1H，m)，4.61(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.9Hz)，7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.92(1H，d，J＝7.9Hz)，8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，9.01(2H，s)，9.22(2H，s)，12.41(2H，br s)MASS(m/z)435(M++1)實(shí)施例84按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(84-A)和原料化合物(84-B)制得目標(biāo)化合物(84-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(84-A)制得目標(biāo)化合物(84-B)IR(Nujol)3280，3100，1650，1605，1530，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.88(6H，d，J＝6.8Hz)，1.6-2.44(9H，m)，3.9-4.2(3H，m)，4.38(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，9.05(2H，s)，9.14(2H，s)
實(shí)施例85按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(85-A)和原料化合物(85-B)制得目標(biāo)化合物(85-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(85-A)制得目標(biāo)化合物(85-B)mp～199℃(dec.)IR(Nujol)3320，3100，1700，1660，1610，1530，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，d，J＝6.6Hz)，2.05(1H，m)，2.5-2.8(2H，m)，4.12(1H，m)，4.68(2H，s)，4.74(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.96(1H，d，J＝9.5Hz)，8.48(1H，d，J＝8Hz)，9.04(2H，s)，9.16(2H，s)，12.54(1H，s)實(shí)施例86按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(86-A)和原料化合物(86-B)制得目標(biāo)化合物(86-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(86-A)制得目標(biāo)化合物(86-B)mp～150℃(dec.)IR(Nujol)3300，3100，1660，1610，1540，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.82(3H，d，J＝6.2Hz)，0.87(3H，d，J＝6.2Hz)，1.25-1.85(9H，m)，2.13(2H，t)，2.3-2.75(2H，m)，4.07(2H，t)，4.19(1H，m)，4.61(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz)，8.11(1H，d，J＝8.0Hz)，8.96(2H，s)，9.13(2H，s)實(shí)施例87按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(87-A)和原料化合物(87-B)制得目標(biāo)化合物(87-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(87-A)制得目標(biāo)化合物(87-B)mp189-191℃IR(Nujol)1665，1615，1525，1495cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.91(9H，s)，1.97(2H，m)，2.2-2.6(3H，m)，2.70(1H，dd，J＝16.7Hz，J＝5.9Hz)，4.0-4.2(3H，m)，4.66(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.66(1H，d，J＝9.2Hz)，7.83(2H，d，J＝8.9Hz)，8.40(1H，d，J＝7.6Hz)，9.16 and 9.21(4H，s)MASS(m/z)451.2(M++1)實(shí)施例88按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(88-A)和原料化合物(88-B)制得目標(biāo)化合物(88-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(88-A)制得目標(biāo)化合物(88-B)mp76-82℃IR(Nujol)1640，1520 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)0.92 and 0.93(9H，each s)，2.3-2.8(2H，m)，2.80 and 3.00(3H，each s)，3.8-4.2(3H，m)，4.73(1H，m)，4.94 and 5.06(2H，each s)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.78(2H，d，J＝8.9Hz)，7.6-8.0(1H，m)，8.37 and 8.65(1H，each d，J＝7.8Hz and 7.7Hz)，9.08 and 9.14(4H，each s)MASS(m/z)494(M++1)實(shí)施例89按類似于實(shí)施例1的方法，由原料化合物(89-A)和原料化合物(89-B)制得目標(biāo)化合物(89-A)按類似于實(shí)施例5的方法，由上面得到的目標(biāo)化合物(89-A)制得目標(biāo)化合物(89-B)mp～170℃(dec.)IR(Nujol)3320，1700，1660，1610，1540，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.87(6H，d，J＝6.7Hz)，2.05(1H，m)，2.34(2H，t like)，2.35-2.8(2H，m)，3.34(2H，m)，4.12(1H，m)，4.61(2H，s)，4.64(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，8.2(1H，t like)，8.32(1H，d，J＝7.7Hz)，9.03(2H，s)，9.16(2H，s)實(shí)施例90按類似于制備18的方法，由原料化合物(90)制得目標(biāo)化合物(90)mp～210℃(dec.)
IR(Nujol)3300，1730，1650，1600，1550 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝6.4Hz)，1.82(2H，t)，2.05(1H，m)，2.4-2.8(2H，m)，3.14(2H，m)，4.05(2H，t)，4.23(1H，m)，4.6(1H，m)，5.06(2H，s)，5.10(2H，s)，6.25-6.4(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.34(10H，m)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，d，J＝8.3Hz)FAB-MASS632(M+1)實(shí)施例91按類似于制備18的方法，由原料化合物(91)制得目標(biāo)化合物(91)mp190℃(dec.)IR(Nujol)3300，3100，1725，1670，1630，1610，1550，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝5.7Hz)，1.53(2H，m)，1.71(2H，m)，2.06(1H，m)，2.4-2.8(2H，m)，3.06(2H，m)，4.07(2H，t，J＝6.1Hz)，4.22(1H，m)，4.62(1H，m)，5.06(2H，s)，5.11(2H，s)，6.2-6.4(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35(10H，m)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，d，J＝8.3Hz)，9.03(2H，s)，9.14(2H，s)按類似于實(shí)施例5的方法制得下列化合物(實(shí)施例92和93)。
實(shí)施例92目標(biāo)化合物(92)mp～188℃(dec.)IR(Nujol)3300，1710，1650，1600，1550 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝5.4Hz)，1.85(2H，t，J＝6.4Hz)，1.9-2.28(1H，m)，2.35-2.72(2H，m)，3.17(2H，m)，4.05(1H，m)，4.10(2H，tlike)，4.49(1H，m)，6.42(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，9.0(2H，s)，9.23(2H，s)MASS452(M+1)實(shí)施例93目標(biāo)化合物(93)mp～183℃(dec.)IR(Nujol)3310，1700，1650，1635，1600，1560，1540，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝5.7Hz)，1.4-1.8(4H，m)，2.04(1H，m)，2.3-2.5(2H，m)，3.07(2H，m)，4.0-4.2(3H，m)，4.48(1H，m)，6.2-6.45(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，9.02(2H，s)，9.14(2H，s)，12.51(1H，br s)實(shí)施例94將原料化合物(94)(6.89g)溶于1N鹽酸(116ml)中，冷凍干燥。將所得粉末干燥得目標(biāo)化合物(94)(4.34g)mp133-140℃IR(Nujol)1620-1660(br)，1530 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(6H，d，J＝6.8Hz)，2.04(1H，m)，2.2-2.8(2H，m)，2.80，3.0(3H，s)，3.8-4.2(3H，m)，4.6(1H，m)，5.06
5.41(2H，each s)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80-8.20(1H，m)，8.27 and 8.68(1H，d，J＝7.8Hz)，9.0 and 9.25(4H，s)MASS(m/z)480(M++1)實(shí)施例95用氨水將原料化合物(95)(19.61g)與水(50ml)的混合物調(diào)節(jié)至PH＝6.05，將混合物冷凍干燥。將所得粉末干燥，得目標(biāo)化合物(95)(19.17g)mp167-170℃IR(Nujol)3260，1640(br)，1540，1485 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.80(6H，d，J＝4.9Hz)，2.03(1H，m)，2.2-2.8(2H，m)，2.80 and 3.03(3H，s)，3.8-4.7(4H，m)，4.94 and 5.04(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(1H，m)，7.73(2H，m)，8.45 and 8.72(1H，m)MASS(m/z)480(M++1)
權(quán)利要求
1.下式肽化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
式中R1是可帶有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基的芳基；R2是羧基(低級(jí))烷基或被護(hù)羧基(低級(jí))烷基；R3是羧基或被護(hù)羧基；A1是可帶有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基的亞烷基；A2是下式基團(tuán)
(式中R4是低級(jí)烷基)，或下式基團(tuán)A3是可帶有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基的低級(jí)亞烷基，l，m和n各自相同或不同，取整數(shù)0或1，前提是當(dāng)l是整數(shù)0時(shí)，A2不是下式基團(tuán)
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是可帶有1-3個(gè)適當(dāng)取代基的芳基，所述取代基選自脒基和被護(hù)脒基，A1是可帶有1-3個(gè)適當(dāng)取代基的亞烷基，所述取代基選自氨基和被護(hù)氨基，和A3是可帶有1-3個(gè)適當(dāng)取代基的亞烷基，所述取代基選自低級(jí)烷基;可帶有1-3個(gè)選自羥基、被護(hù)羥基和低級(jí)烷氧取代基的芳(低級(jí))烷基;羥基(低級(jí))烷基;被護(hù)羥基(低級(jí))烷基;[環(huán)(低級(jí))烷基]-(低級(jí))烷基和雜環(huán)(低級(jí))烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是帶有脒基或被護(hù)脒基的苯基;A1是亞烷基;A3是可帶有低級(jí)烷基的低級(jí)亞烷基;可帶有羥基、被護(hù)羥基或低級(jí)烷氧基的苯基(低級(jí))烷基;羥基(低級(jí))烷基;被護(hù)羥基(低級(jí))烷基;[環(huán)(低級(jí))烷基]-(低級(jí))烷基或吡啶基(低級(jí))烷基;l是整數(shù)1;m的n各為整數(shù)0。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是帶有脒基的苯基，R2是羧基(低級(jí))烷基，R3是羧基，A3是帶有低級(jí)烷基的亞烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是4-脒基苯基，R2是羧甲基，R3是羧基，A1是亞丙基，和A3是帶有異丙基的亞甲基。
6.下式肽化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法
其中R1是可帶有1個(gè)或多個(gè)取代基的芳基，R2是羧基(低級(jí))烷基或被護(hù)羧基(低級(jí))烷基，R3是羧基或被護(hù)羧基，A1是可帶有1個(gè)或多個(gè)取代基的亞烷基，A2是下式基團(tuán)
(其中R4是低級(jí)烷基)，或下式基團(tuán)A3是可帶有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基的低級(jí)亞烷基，l，m和n各自相同或不同，取整數(shù)0或1，前提是當(dāng)l是整數(shù)0時(shí)，A2不是下式基團(tuán)該方法包括(ⅰ)使下式化合物
(其中R1，A1，l和m按上文定義)或其羧基活性衍生物或其鹽與下式化合物
(其中R2、R3、A2、A3和n各自如上文定義)或其氨基活性衍生物或其鹽反應(yīng)，或者，(ⅱ)使下式化合物
(其中R1，A1，A2，l和m按上文定義)或其羧基活性衍生物或其鹽與下式化合物
(其中R2、R3、和A3各自如上文定義)或其氨基活性衍生物或其鹽反應(yīng)，得到下式化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、A1、A2、A3、l和m各自如上文定義，或者
(其中R2，R3，A1，A2，A3，l，m和n自自如上文定義，且R1a是帶有被護(hù)脒基的芳基)或其鹽經(jīng)過(guò)脒基保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng)，得到下式化合物或其鹽
其中R2、R3、A1、A2、A3、l、m和n各自如上文定義，且R1b是帶有脒基的芳基，或者，(ⅳ)使下式化合物
(其中R1，R3，A1，A2，A3，l，m和n各自如上文定義，且R2a是被羧基(低級(jí))烷基)或其鹽經(jīng)過(guò)羧基保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng)，得到下式化合物或其鹽
其中R1、R3、A1、A2、A3、l、m和n各自如上文定義，且R2b是羧基(低級(jí))烷基，或者(ⅴ)使下式化合物或其鹽
其中R1，R2，R3，A1，A2，l，m和n各自如上文定義，且R3a是帶有被護(hù)羥基(低級(jí))烷基的亞烷基或帶有(被護(hù)羥基)-芳(低級(jí))烷基的低級(jí)亞烷基，經(jīng)過(guò)羥基保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng)，得到下式化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、A1、A2、l、m和n如上文定義，且A3b是帶有羥基(低級(jí))烷基的低級(jí)亞烷基或帶有(羥基)-芳(低級(jí))烷基的低級(jí)亞烷基，或者(ⅵ)使下式化合物
(其中R1，R2，A1，A2，A3，l，m和n各自如上文定義，且R3a是被護(hù)羧基)或其鹽經(jīng)過(guò)羧基保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng)，得到下式化合物或其鹽
其中R1、R2、A1、A2、A3、l、m和n各自如上文定義，且R3b是羧基，或者，(ⅶ)使下式化合物
(其中R2、R3、A1、A2、A3、l、m和n如上文定義，且R1c是帶有硫代氨基甲?；姆蓟?或其鹽經(jīng)過(guò)硫代氨基甲?；螂呋霓D(zhuǎn)化反應(yīng)，得到下式化合物或其鹽
其中R2、R3、A1、A2、A3、l、m和n各自如上文定義，且R1b是帶有脒基的芳基。
7.一種藥用組合物，包括作為活性成分的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，還混有藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
8.用權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽制造藥物。
9.將權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用作藥物。
10.一種防治由下列情況引起的疾病的方法血栓形成;再狹窄或再閉鎖;血管手術(shù)、瓣膜移植、體外循環(huán)或移植時(shí)的血栓形成;散布的血管內(nèi)凝結(jié);血栓形成的血小板減少;自發(fā)的血小板增多;炎癥;免疫疾病或轉(zhuǎn)移;或者作溶解血栓藥或抗凝藥的輔藥;該方法包括將權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予人類或動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的肽化合物及其鹽，它們可作為糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑和血小板凝結(jié)抑制劑。
文檔編號(hào)C07K1/02GK1066660SQ9210324
公開(kāi)日1992年12月2日 申請(qǐng)日期1992年5月12日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月13日
發(fā)明者高杉?jí)? 田中明人, 酒井裕義, 石川貴敏 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社