專(zhuān)利名稱(chēng)：苯并雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并雜環(huán)化合物，該化合物具有優(yōu)良的加壓素拮抗活性，并且用作血管舒張藥，低血壓藥，水利尿藥，血小板凝集抑制劑。
本發(fā)明苯并雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽是在任何文獻(xiàn)中從未公開(kāi)過(guò)的新化合物，并且可用作藥物。
本發(fā)明提供下式苯并雜環(huán)化合物或其鹽
其中R1是氫原子;鹵原子;羥基;低級(jí)鏈烷酰氧基;被選自低級(jí)烷基和低級(jí)鏈烷?；我馊〈陌被图?jí)烷氧基;羧基取代的低級(jí)烷氧基;低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷氧基;或被低級(jí)烷基任意取代的氨基羰基低級(jí)烷氧基;
R4是氫原子，式-NR6R7基團(tuán)(其中R6和R7相同或不同，并且是氫原子，低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基);低級(jí)鏈烯氧基，羥基取代的低級(jí)烷基;式-O-CO-A-NR8R9基團(tuán)(其中A是低級(jí)亞烷基，R8和R9相同或不同，并且是氫原子或低級(jí)烷基，R8和R9可以與相鄰氮原子結(jié)合形成5或6元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可以插入或不插入氮原子或氧原子，其中所說(shuō)雜環(huán)可以任意含有一個(gè)低級(jí)烷基);式-O-R10基團(tuán)(其中R10是一個(gè)氨基酸殘基);低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)亞烷基;低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)烷基;羧基取代的低級(jí)烷基;式-A-CONR11R12基團(tuán)(其中A如上定義，R11和R12相同或不同，并且是氫原子，低級(jí)烷基，在哌啶環(huán)上被苯基低級(jí)烷基任意取代的哌啶基，或氨基甲酰基低級(jí)烷基，R11和R12與相鄰氮原子結(jié)合形成5或6元飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可以插入或不插入氮原子或氧原子，其中所說(shuō)雜環(huán)可以被選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基和任意含有選自低級(jí)烷基和低級(jí)鏈烷?；〈陌被我馊〈?;式
基團(tuán)(其中A如上定義，R23和R24相同或不同，并且是氫原子、低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)烷基，羧基取代的低級(jí)烷基，或在哌啶環(huán)上被一個(gè)低級(jí)烷基任意取代的哌啶基);在吡咯烷環(huán)上被一個(gè)低級(jí)烷氧羰基任意取代的吡咯烷基羰基低級(jí)烷氧基;低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)鏈烷酰氧基;式
基團(tuán)(其中A如上定義，B是低級(jí)亞烷基，R25和R26相同或不同，并且是氫原子或低級(jí)烷基);氨基取代的低級(jí)亞烷基，其中氨基部分可以被一個(gè)低級(jí)烷基任意取代;式
基團(tuán)(其中A如上述定義，R27和R28與相鄰氮原子結(jié)合形成5-或10-元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)中可插入或不插入氮原子或氧原子，其中所說(shuō)雜環(huán)可以被選自氧基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基和低級(jí)鏈烷?；我馊〈?;氰基;氰基取代的低級(jí)烷基;含有選自羥基和在苯環(huán)上被低級(jí)烷基任意取代的苯基磺酰氧基取代基的低級(jí)烷氧基;式
基團(tuán)(其中A如上定義，R29和R30與相鄰氮原子結(jié)合形成5或6元飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)插入或不插入氮原子或氧原子，其中所說(shuō)雜環(huán)可以被選自低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烷酰基，和任意含有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基任意取代);苯基磺酰氧基取代的低級(jí)烷基，其中在苯環(huán)上可以被一個(gè)低級(jí)烷基任意取代;苯二甲酰亞氨基取代的低級(jí)烷基;或氰基取代的低級(jí)亞烷基。
R5是氫原子或羥基，及R4和R5一起結(jié)合形成一個(gè)氧基，R2是氫原子，低級(jí)烷基，鹵原子或低級(jí)烷氧基，R3是式
基團(tuán)(其中R13是鹵原子，氨基甲酰基，低級(jí)烷基，哌嗪基低級(jí)烷氧基，其中哌嗪環(huán)4位被一個(gè)低級(jí)鏈烷?；〈琺是0或1到3的整數(shù))或苯基低級(jí)鏈烷酰氨基，其中苯環(huán)被1-3個(gè)選自鹵原子，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基和硝基基團(tuán)所取代，條件是R1是氫原子或鹵原子，R4是氫原子，式-NR6R7基團(tuán)(其中R6和R7如上述定義)，式
基團(tuán)(其中A如上定義，R8和R9相同或不同，并且是氫原子或低級(jí)烷基)或羥基取代的低級(jí)烷基，R5是氫原子，羥基或R4和R5一起結(jié)合形成氧基，R3是式
(其中R13是氨基甲酰基，或哌嗪基低級(jí)烷氧基，其中哌嗪環(huán)4位被一個(gè)低級(jí)鏈烷酰基取代，m如上述定義)。
本發(fā)明者已經(jīng)進(jìn)行深入地研究并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的苯并雜環(huán)化合物及其鹽具有優(yōu)良的加壓素拮抗活性。
本發(fā)明式(Ⅰ)苯并雜環(huán)化合物及其鹽具有優(yōu)良的血管減壓拮抗活性和血管舒張活性，低血壓活性，抑制肝臟中糖釋放活性，抑制腎小球膜細(xì)胞生長(zhǎng)活性，水利尿活性，血小板凝集抑制活性，及在治療或預(yù)防高血壓、浮腫、腹水、心力衰竭，腎功能失調(diào)，加壓素分泌紊亂綜合癥(SIADH)、肝硬變、低鈉血、低鉀血、糖尿病、循環(huán)失調(diào)等等疾病中用作血管舒張藥，低血壓藥、水利尿藥、血小板凝集抑制劑。
在上述式(Ⅰ)中的每個(gè)基團(tuán)具體包括下列基團(tuán)“低級(jí)烷氧基”包括具有1-6個(gè)碳原子直鏈的或支鏈的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，等等。
“低級(jí)烷基”包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基，等等。
“鹵原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“低級(jí)鏈烯基”包括具有2-6個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的鏈烯基，例如，乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基，等等。
“低級(jí)鏈烯氧基”包括具有2-6個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的鏈烯氧基，例如，乙烯氧基、烯丙氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-甲基烯丙氧基、2-戊烯氧基、2-己烯氧基、等等。
“低級(jí)亞烷基”包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的亞烷基，例如，亞甲基、亞乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基、2，2-二甲基三亞甲基、1-甲基三亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、等等。
“低級(jí)鏈烷酰氧基”包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的鏈烷酰氧基，例如，甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、叔丁基羰基氧基、己酰氧基，等等。
“羥基取代的低級(jí)烷基”包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基，該烷基被1-3個(gè)羥基取代，例如，羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2，3-二羥乙基、4-羥丁基、3，4-二羥丁基、1，1-二甲基-2-羥乙基、5-羥戊基、6-羥己基、2-甲基-3-羥丙基、2，3，4-三羥丁基，等等。
“含有低級(jí)烷基取代基的氨基羰基低級(jí)烷氧基”包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，該烷氧基含有氨基羰基，而該氨基羰基被具有1-6個(gè)碳原子的1-2個(gè)直鏈或支鏈烷基所取代，例如，甲氨基羰基甲氧基、1-乙氨基羰基乙氧基、2-丙氨基羰基乙氧基、3-異丙氨基羰基丙氧基、4-丁氨基羰基丁氧基、5-戊氨基羰基戊氧基、6-己氨基羰基己氧基、二甲氨基羰基甲氧基、3-二乙氨基羰基丙氧基、二乙氨基羰基甲氧基、(N-乙基-N-丙氨基)羰基甲氧基、2-(N-甲基-N-己氨基)羰基乙氧基，等等。
“低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)烷基”包括被具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如，甲氧羰基甲基、3-甲氧羰基丙基、乙氧羰基甲基、3-乙氧羰基丙基、4-乙氧羰基丁基、5-異丙氧羰基戊基、6-丙氧羰基己基、1，1-二甲基-2-丁氧羰基乙基、2-甲基-3-叔丁氧羰基丙基、2-戊氧羰基乙基、己氧羰基甲基，等等。
“羧基取代的低級(jí)烷基”包括烷基部分是具有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基的羧基烷基，例如，羧甲基、2-羧乙基、1-羧乙基、3-羧丙基、4-羧丁基、5-羧戊基、6-羧己基、1，1-二甲基-2-羧乙基、2-甲基-3-羧丙基，等等。
“苯環(huán)上被1-3個(gè)選自鹵原子，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基或硝基取代的苯基低級(jí)鏈烷酰氨基”包括苯基鏈烷酰氨基，其中鏈烷?；糠质蔷哂?-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基，并且苯環(huán)被1-3個(gè)選自含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基、含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷氧基、鹵原子和硝基所取代，例如，2-甲氧基苯基乙酰氨基、3-甲氧基苯基乙酰氨基、4-甲氧基苯基乙酰氨基、3-(2-乙氧基苯基)丙酰氨基、2-(3-乙氧基苯基)丙酰氨基、4-(4-乙氧基苯基)丁酰氨基、2，2-二甲基-3-(4-異丙氧基苯基)丙酰氨基、5-(4-戊氧基苯基)戊酰氨基、2，4-二甲氧基苯基乙酰氨基、4-己氧基苯基乙酰氨基、3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基、2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰氨基、3-(2，3-二甲氧基苯基)丙酰氨基、4-(3，4-二乙氧基苯基)丁酰氨基、2，5-二甲氧基苯基乙酰氨基、6-(2，6-二甲氧基苯基)己酰氨基、3，5-二甲氧基苯基乙酰氨基、3，4-二戊氧基苯基乙酰氨基、3，4，5-三甲氧基苯基乙酰氨基、2-氯苯基乙酰氨基、3-氯苯基乙酰氨基、4-氯苯基乙酰氨基、2-氟苯基乙酰氨基、3-氟苯基乙酰氨基、3-(4-氟苯基)丙酰氨基、2-(2-溴苯基)丙酰氨基、4-(3-溴苯基)丁酰氨基、5-(4-溴苯基)戊酰氨基、6-(2-碘苯基)己酰氨基、3-碘苯基乙酰氨基、3-(4-碘苯基)丙酰氨基、4-(3，4-二氯苯基)丁酰氨基、3，4-二氯苯基乙酰氨基、2，6-二氯苯基乙酰氨基、2，3-二氯苯基乙酰氨基、2，4-二氯苯基乙酰氨基、3，4-二氟苯基乙酰氨基、3-(3，5-二溴苯基)丙酰氨基、3，4，5-三氯苯基乙酰氨基、2-甲氧基-3-氯苯基乙酰氨基、2-甲基苯基乙酰氨基、3-甲基苯基乙酰氨基、4-甲基苯基乙酰氨基、3-(2-乙基苯基)丙酰氨基、2-(3-乙基苯基)丙酰氨基、4-(4-乙基苯基)丁酰氨基、5-(4-異丙基苯基)戊酰氨基、6-(3-丁基苯基)己酰氨基、3-(4-戊基苯基)丙酰氨基、4-己基苯基乙酰氨基、3，4-二甲基苯基乙酰氨基、3，4-二乙基苯基乙酰氨基、2，4-二甲基苯基乙酰氨基、2，5-二甲基苯基乙酰氨基、2，6-二甲基苯基乙酰氨基、3，4，5-三甲基苯基乙酰氨基、3-氯-4-甲基苯基乙酰氨基、3-甲氧基-4-甲基-5-碘苯基乙酰氨基、3，4-二甲氧基-5-溴苯基乙酰氨基、3，5-二碘-4-甲氧基苯基乙酰氨基、2-硝基苯基乙酰氨基、3-硝基苯基乙酰氨基、3，4-二硝基苯基乙酰氨基、3，4，5-三硝基苯基乙酰氨基，等等。
“低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)亞烷基”包括被具有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷氧羰基取代的具有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈亞烷基，例如，乙氧羰基亞甲基、2-甲氧基羰基亞乙基、3-異丙氧羰基亞丙基、2-丙氧羰基亞異丙基、4-丁氧羰基亞丁基、5-戊氧羰基亞戊基、6-己氧羰基亞己基，等等。
“通過(guò)R8和R9基團(tuán)一起與氮原子結(jié)合形成5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)，并且氮原子或氧原子可以插入或不插入雜環(huán)”包括，例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、吡咯基、咪唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡唑基、2-吡咯基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，2-二氫吡啶基、1，2，3，4-四氫吡啶基，等等。
上述被低級(jí)烷基取代的雜環(huán)”包括上面提到的被1-3個(gè)含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基取代的雜環(huán)，例如，4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3-乙基吡咯烷基、2-丙基吡咯烷基、3，4，5-三甲基哌啶基、4-丁基哌啶基、3-戊基嗎啉代、4-己基哌嗪基、2-甲基咪唑基、3-甲基-1，2，4-三唑基、3-甲基吡咯基、3-甲基吡唑基、4-甲基-1，2-二氫吡啶基，等等。
“氨基酸殘基”包括，例如，丙氨酰基、β-丙氨酰基、精氨?；?、cistathionyl、胱氨?；?、甘氨?；⒔M氨?；?、高絲氨酰基、異亮氨?；?、羊毛硫氨?；?、亮氨?；?、賴(lài)氨酰基、甲硫氨酰基、正亮氨?；⒄i氨?；B(niǎo)氨?；?、脯氨酰基、肌氨?；?、celyl、蘇氨?；?、甲狀腺原氨酰基、酪氨酰基、纈氨酰基、α-天冬氨?；?、β-天冬氨?；spartoyl、天冬酰胺酰基、α-谷氨酰基、γ-谷氨?；⒐劝滨０孵；?、cisteinyl、homocisteinyl、色氨?；⒍谆拾滨；?，等等。
“可以被選自低級(jí)烷基和低級(jí)鏈烷酰基任意取代的氨基低級(jí)烷氧基”包括含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、該烷氧基被氨基取代，而氨基任意含有1-2個(gè)選自具有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基和具有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈鏈烷?；〈?，例如，氨基甲氧基、2-氨基乙氧基、1-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基、5-氨基戊氧基、6-氨基己氧基、1，1-二甲基-2-氨基乙氧基、2-甲基-3-氨基丙氧基、乙酰氨基甲氧基、1-乙酰氨基乙氧基、2-丙酰氨基乙氧基、3-異丙酰氨基丙氧基、4-丁酰氨基丁氧基、5-戊酰氨基戊氧基、6-己酰氨基己氧基、甲酰氨基甲氧基、甲氨基甲氧基、1-乙氨基乙氧基、2-丙氨基乙氧基、3-異丙氨基丙氧基、4-丁氨基丁氧基、5-戊氨基戊氧基、6-己氨基己氧基、二甲氨基甲氧基、(N-乙基-N-丙氨基)甲氧基、2-(N-甲基-N-己氨基)乙氧基，等等。
“低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)烷氧基”包括具有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈的烷氧基，該烷氧基被含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷氧羰基取代，例如，甲氧羰基甲氧基、3-甲氧羰基丙氧基、乙氧羰基甲氧基、3-乙氧羰基丙氧基、4-乙氧羰基丁氧基、5-異丙氧羰基戊氧基、6-丙氧羰基己氧基、1，1-二甲基-2-丁氧羰基乙氧基、2-甲基-3-叔丁氧羰基丙氧基、2-戊氧羰基乙氧基、己氧羰基甲氧基，等等。
“羧基取代的低級(jí)烷氧基”包括羧基烷氧基，其中烷氧基部分是含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷氧基，例如，羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、1-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、4-羧基丁氧基、5-羧基戊氧基、6-羧基己氧基、1，1-二甲基-2-羧基乙氧基、2-甲基-3-羧基丙氧基，等等。
“在哌啶環(huán)上可以被苯基低級(jí)烷基任意取代的哌啶基”包括在哌啶環(huán)上可以被苯基烷基任意取代的哌啶基，其中烷基部分是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，哌啶基，1-芐基-4-哌啶基，1-(2-苯乙基)-3-哌啶基，1-(1-苯乙基)-2-哌啶基，1-(3-苯丙基)-4-哌啶基，1-(4-苯丁基)-4-哌啶基，1-(5-苯戊基)-4-哌啶基，1-(6-苯己基)-4-哌啶基，1-(1，1-二甲基-2-苯乙基)-3-哌啶基，1-(2-甲基-3-苯丙基)-2-哌啶基，等等。
“氨基甲酰基低級(jí)烷基”包括其中烷基部分是具有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基的氨基甲?；榛?，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，1-氨基甲酰基乙基，3-氨基甲酰基丙基，4-氨基甲?；』?，5-氨基甲酰基戊基，6-氨基甲酰基己基，1，1-二甲基-2-氨基甲酰基乙基，2-甲基-3-氨基甲?；?，等等。
“低級(jí)鏈烷酰基”包括含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈鏈烷酰基，例如，甲?；?，乙?；?，丙?；□；?，異丁酰基，戊?；?，叔丁基羰基，己?；鹊?。
“可以被選自低級(jí)烷基和低級(jí)鏈烷?；我馊〈陌被卑ū?-2個(gè)選自具有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基和含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈鏈烷?；我馊〈陌被?，例如，氨基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，己氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基，二戊氨基，二己氨基，N-甲基-N-乙基氨基，N-乙基-N-丙基氨基，N-甲基-N-丁基氨基，N-甲基-N-己基氨基，N-甲基-N-乙酰氨基，N-乙酰氨基，N-甲酰氨基，N-丙酰氨基，N-丁酰氨基，N-異丁酰氨基，N-戊酰氨基，N-叔丁基羰基氨基，N-己酰氨基，N-乙基-N-乙酰氨基，等等。
“低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)烷基”包括具有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基，該烷基被含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基取代，例如，甲氧羰基甲基，3-甲氧羰基丙基，乙氧羰基甲基，3-乙氧羰基丙基，4-乙氧羰基丁基，5-異丙氧羰基戊基，6-丙氧羰基己基，1，1-二甲基-2-丁氧羰基乙基，2-甲基-3-叔丁氧羰基丙基，2-戊氧羰基乙基，己氧羰基甲基，等等。
“羧基取代的低級(jí)烷基”包括被羧基取代的具有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基，例如，羧甲基，2-羧基乙基，1-羧基乙基，3-羧基丙基，4-羧基丁基，5-羧基戊基，6-羧基己基，1，1-二甲基-2-羧基乙基，2-甲基-3-羧基丙基，等等。
“在哌啶環(huán)上任意含有低級(jí)烷基取代基的哌啶基”包括哌啶環(huán)上被含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基任意取代的哌啶基，例如，哌啶基，1-甲基-4-哌啶基，1-乙基-3-哌啶基，1-丙基-2-哌啶基，1-丁基-4-哌啶基，1-戊基-4-哌啶基，1-己基-4-哌啶基，等等。
“在吡咯烷環(huán)上含有低級(jí)烷氧羰基的吡咯烷基羰基低級(jí)烷氧基”包括吡咯烷基羰基烷氧基，其中烷氧基部分是含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷氧基，并且吡咯烷環(huán)被含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷氧羰基所取代，例如，2-甲氧羰基-1-吡咯烷基羰基甲氧基、1-(2-乙氧羰基-1-吡咯烷基羰基)乙氧基、2-(3-丙氧羰基-1-吡咯烷基羰基)乙氧基、3-(2-丁氧羰基-1-吡咯烷基羰基)丙氧基、4-(3-戊氧羰基-1-吡咯烷基羰基)丁氧基、5-(2-己氧羰基-1-吡咯烷基羰基)戊氧基、6-(2-甲氧羰基-1-吡咯烷基羰基)己氧基，等等。
“低級(jí)烷氧羰基”包括含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基，等等。
“低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)鏈烷酰氧基”包括含有2-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈鏈烷酰氧基，該鏈烷酰氧基被含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷氧基取代，例如，甲氧基乙酰氧基、3-乙氧基丙酰氧基、2-丙氧基丙酰氧基、4-丁氧基丁酰氧基、2，2-二甲基-3-戊氧基丙酰氧基、5-己氧基戊酰氧基、6-甲氧基己酰氧基，等等。
“被低級(jí)烷基任意取代的氨基”包括被1-2個(gè)含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基任意取代的氨基，例如，氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、N-甲基-N-乙氨基、N-乙基-N-丙氨基、N-甲基-N-丁氨基、N-甲基-N-己氨基，等等。
“被低級(jí)烷基任意取代的氨基取代的低級(jí)亞烷基”包括含有1-6個(gè)碳原子氨基取代的直鏈或支鏈亞烷基，其中氨基部分可以被1-2個(gè)含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代，例如，氨基亞甲基、2-乙氨基亞乙基、3-丙氨基亞丙基、2-異丙氨基亞丙基、4-丁氨基亞丁基、5-戊氨基亞戊基、6-己氨基亞己基、3-二甲氨基亞丙基、3-(N-甲基-N-丁氨基)亞丙基、2-二戊氨基亞乙基、4-(N-甲基-N-己氨基)亞丁基，等等。
“氰基取代的低級(jí)烷基”包括氰基烷基，其中烷基部分是含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如，氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、6-氰基己基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、2-甲基-3-氰基丙基，等等。
“苯二甲酰亞氨基取代的烷基”包括苯二甲酰亞氨基取代的烷基，其中烷基部分是含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如，苯二甲酰亞氨基甲基、2-苯二甲酰亞氨基乙基、1-苯二甲酰亞氨基乙基、3-苯二甲酰亞氨基丙基、4-苯二甲酰亞氨基丁基、5-苯二甲酰亞氨基戊基、6-苯二甲酰亞氨基己基、1，1-二甲基-2-苯二甲酰亞氨基乙基、2-甲基-3-苯二甲酰亞氨基丙基，等等。
“具有一個(gè)選自羥基和在苯環(huán)上被低級(jí)烷基任意取代的苯磺酰氧基取代基的低級(jí)烷氧基”包括含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷氧基，該烷氧基被1-3個(gè)選自羥基和在苯環(huán)上被含有1-6個(gè)碳原子的烷基任意取代的苯磺酰氧基基團(tuán)所取代，例如，(2-甲基苯磺酰氧基)甲氧基、2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙氧基、3-(苯磺酰氧基)丙氧基、4-(3-甲基苯磺酰氧基)丁氧基、5-(2-乙基苯磺酰氧基)戊氧基、6-(3-丙基苯磺酰氧基)己氧基、(4-丁基苯磺酰氧基)甲氧基、2-(2-戊基苯磺酰氧基)乙氧基、1-(3-己基苯磺酰氧基)乙氧基、3-(3，4-二甲基苯磺酰氧基)丙氧基、2-(3，4，5-三甲基苯磺酰氧基)乙氧基、羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2，3-二羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、3，4-二羥基丁氧基、1，1-二甲基-2-羥基乙氧基、5-羥基戊氧基、6-羥基己氧基、2-甲基-3-羥基丙氧基、2，3，4-三羥基丁氧基，等等。
“在苯環(huán)上可以被低級(jí)烷基任意取代的苯磺酰氧基取代的低級(jí)烷基”包括含有1-6個(gè)碳原子苯磺酰氧基取代的直鏈或支鏈烷基，其中苯磺酰氧基部分的苯環(huán)上可以被1-3個(gè)含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基任意取代，例如，(2-甲基苯磺酰氧基)甲基、2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙基、3-(苯磺酰氧基)丙基、4-(3-甲基苯磺酰氧基)丁基、5-(2-乙基苯磺酰氧基)戊基、6-(3-丙基苯磺酰氧基)己基、(4-丁基苯磺酰氧基)甲基、2-(2-戊基苯磺酰氧基)乙基、1-(3-己基苯磺酰氧基)乙基、3-(3，4-二甲基苯磺酰氧基)丙基、2-(3，4，5-三甲基苯磺酰氧基)乙基，等等。
“通過(guò)R11和R12或R29和R30一起與相鄰氮原子結(jié)合形成5-或6-元飽和雜環(huán)，并且雜環(huán)中可以插入或不插入氮原子或氧原子”包括，例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代，等等。
“上面提到的被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或任意含有選自低級(jí)烷基和低級(jí)鏈烷?；〈陌被〈碾s環(huán)”包括上面提到的含有1-3個(gè)取代基的雜環(huán)基，其中取代基選自含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，及被1-2個(gè)選自含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基和含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烷酰基任意取代的氨基，例如，4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3-乙基吡咯烷基、2-丙基吡咯烷基、3，4，5-三甲基哌啶基、4-丁基哌啶基、3-戊基嗎啉代、4-己基哌嗪基、4-叔丁氧羰基哌嗪基、4-乙氧羰基哌啶基、2-甲氧羰基吡咯烷基、3-戊氧羰基嗎啉代、4-己氧羰基哌嗪基、4-乙酰氨基哌啶基、4-二甲氨基哌啶基、3-甲氨基嗎啉代、2-氨基吡咯烷基、3-(N-甲基-N-己氨基)哌嗪基、4-(N-甲基-N-乙酰氨基)哌啶基，等等。
“上面提到的被低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烷?；虮坏图?jí)烷基任意取代的氨基取代的雜環(huán)基”包括上面提到的含有1-3個(gè)取代基的雜環(huán)基，其中取代基選自含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基，含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈鏈烷?；?，或被1-2個(gè)含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基任意取代的氨基，例如，4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基，3-乙基吡咯烷基、2-丙基吡咯烷基、3，4，5-三甲基哌啶基、4-丁基哌啶基、3-戊基嗎啉代，4-己基哌嗪基、4-乙?；哙夯?、4-己?；哙せ?、4-甲酰基哌啶基、2-丙?；量┩榛?、3-丁?；鶈徇?，4-戊酰基哌嗪基、4-乙氨基哌啶基、4-二甲氨基哌啶基、3-甲基-4-乙酰基哌嗪基、3-甲氨基嗎啉代、2-氨基吡咯烷基、3-(N-甲基-N-己氨基)哌嗪基、4-(N-甲基-N-丁氨基)哌啶基，等等。
“5-或10-元飽和或不飽和的雜單環(huán)或R27和R28一起與相鄰氮原子結(jié)合形成的雜雙環(huán)，并且雜環(huán)中可以插入或不插入氮原子或氧原子”包括，例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、咪唑基、異吲哚基、1，2，3，4，5，6，7-八氫異吲哚基，等等。
“上面提到的被氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或低級(jí)鏈烷?；〈碾s環(huán)基”包括上面提到的含有1-3個(gè)取代基的雜環(huán)基，其中取代基選自氧基，含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基，含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷氧羰基和含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈鏈烷?；?，例如，4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3-乙基吡咯烷基、2-丙基吡咯烷基、3，4，5-三甲基哌啶基、4-丁基哌啶基、3-戊基嗎啉代、4-己基哌嗪基、2-甲基嗎啉代、4-甲酰基哌啶基、4-乙酰基哌嗪基、2-丙酰基嗎啉代、3-丁?；鶈徇?、3-戊酰基吡咯烷基、4-己酰基哌啶基、3-甲基-4-乙酰基哌嗪基、3-甲基咪唑基、2-乙酰基咪唑基、4-叔丁氧羰基哌嗪基、4-乙氧羰基哌啶基、2-甲氧羰基吡咯烷基、3-戊氧羰基嗎啉代、4-己氧羰基哌嗪基、3-叔丁氧羰基咪唑基、1，3-二氧代-1，2，3，4，5，6，7-八氫異吲哚基，等等。
“氰基取代的低級(jí)亞烷基”包括被氰基取代的含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈亞烷基，例如，氰基亞甲基、2-氰基亞乙基、3-氰基亞丙基、2-氰基亞丙基、4-氰基亞丁基、5-氰基亞戊基、6-氰基亞己基，等等。
“在哌嗪環(huán)的4-位具有低級(jí)鏈烷?；倪哙旱图?jí)烷氧基”包括被哌嗪取代的含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷氧基，并且哌嗪環(huán)的4位被含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈鏈烷?；〈?，例如，3-(4-乙?；?1-哌嗪基)丙氧基，2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙氧基、(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲氧基、1-(4-丙酰基-1-哌嗪基)乙氧基、4-(4-丁?；?1-哌嗪基)丁氧基、5-(4-戊?；?1-哌嗪基)戊氧基、6-(4-己酰基-1-哌嗪基)己氧基、3-(4-甲?；?1-哌嗪基)丙氧基，等等。
本發(fā)明的苯并雜環(huán)化合物可以通過(guò)各種方法制備，例如，通過(guò)下列反應(yīng)流程所示方法。
〔反應(yīng)流程-1〕
〔其中R1、R2、R3、R4和R5如上述定義〕。
反應(yīng)流程-1的方法是用式(2)苯并雜環(huán)化合物和式(3)羧酸通過(guò)常規(guī)的酰氨鍵形成反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。酰氨鍵形成反應(yīng)可以在常用的酰氨鍵形成反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如，(ⅰ)混合酸酐方法，即羧酸(3)與烷基鹵代羧酸反應(yīng)形成混合酸酐，并將反應(yīng)產(chǎn)物與胺化合物(2)反應(yīng)的方法;
(ⅱ)活化酯方法，即，將羧酸(3)轉(zhuǎn)化為活化酯，如對(duì)硝基苯酯，N-羥基琥珀酰亞胺酯和1-羥基苯并三唑酯，等等，并且將反應(yīng)產(chǎn)物與胺化合物(2)反應(yīng)的方法;
(ⅲ)碳化二亞胺方法，即，在一種活化試劑如二環(huán)己基碳化二亞胺，羰基二咪唑等存在下，羧酸(3)與胺化合物(2)縮合的方法;
(ⅳ)其它方法，即，通過(guò)用脫水試劑如乙酸酐處理羧酸，使羧酸(3)轉(zhuǎn)化為羧酸酐，并將產(chǎn)物與胺化合物(2)反應(yīng)的方法;在高溫高壓下，羧酸(3)的酯與低級(jí)醇和胺化合物(2)反應(yīng)的方法;羧酸(3)的?；u化合物，例如羧酸酰鹵，與胺化合物(2)反應(yīng)的方法，等等。
在上述混合酸酐方法(ⅰ)中所用的混合酸酐是通過(guò)已知的Sch
tten-Baumann反應(yīng)得到的，并且不用分離反應(yīng)混合物，直接將反應(yīng)產(chǎn)物與胺化合物(2)反應(yīng)，得到所需的本發(fā)明苯并雜環(huán)化合物(1)。Sch
tten-Baumann反應(yīng)通常在一種堿性化合物存在下進(jìn)行。用于Sch
tten-Baumann反應(yīng)的堿性化合物是任何常用的化合物，包括例如，有機(jī)堿性化合物如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烯-5(DBN)，1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烯-7(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷(DABCO)等，無(wú)機(jī)堿性化合物如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等。該反應(yīng)通常在約-20至約100℃，優(yōu)選約0至約50℃下進(jìn)行約5分鐘至約10小時(shí)，優(yōu)選約5分鐘至約2小時(shí)。
這樣得到的混合酸酐與胺化合物(2)的反應(yīng)通常在約-20至約150℃，優(yōu)選約10至約50℃下進(jìn)行約5分鐘至約10小時(shí)，優(yōu)選約5分鐘至約5小時(shí)。該混合酸酐方法通常在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。用于混合酸酐方法的溶劑為任何常用溶劑，并且包括例如，鹵代烴(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)，芳香烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)，醚(例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)，酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)，非質(zhì)子極性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、六甲基磷酸三酰胺等)，或這些溶劑的混合物。在混合酸酐方法中所用的烷基鹵代羧酸包括例如，氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯，等等。在所說(shuō)方法中，羧酸(3)，烷基鹵代羧酸和胺化合物(2)通常均以等摩爾量使用，但是烷基鹵代羧酸和羧酸(3)可以各自以1至1.5摩爾比1摩爾的胺化合物(2)來(lái)使用。
在上述其它方法(ⅳ)中，如果是羧酸酰鹵與胺化合物(2)反應(yīng)的方法，則反應(yīng)通常在堿性化合物存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。堿性化合物是任何常用的堿性化合物，并且包括，例如，除上面提到的用于Sch
tten Baumann反應(yīng)中的堿性化合物外，還包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、等等。溶劑包括，例如，除用于上述混合酸酐方法中的溶劑外，還包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基-2-乙氧基乙醇、甲基-2-乙氧基乙醇等)，吡啶、丙酮、水、等等。胺化合物(2)和羧酸酰鹵的用量并不嚴(yán)格，但是通常羧酸酰鹵至少以等摩爾量使用，優(yōu)選約1至5摩爾比1摩爾胺化合物(2)。該反應(yīng)通常在約-20至約180℃，優(yōu)選在約0至約150℃下進(jìn)行約5分鐘至約30小時(shí)。
反應(yīng)流程-1的酰氨鍵形成反應(yīng)也可以通過(guò)羧酸化合物(3)與胺化合物(2)在一種縮合劑如磷化合物(例如，三苯基膦、二苯氧膦基氯化物、苯基-N-苯基磷酰胺氯化物、氯磷酸二乙酯、氰基磷酸二乙酯、二苯基膦酸疊氮化物、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸氯等)的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
該反應(yīng)通常在如上述羧酸酰鹵和胺化合物(2)反應(yīng)中所用的溶劑和堿性化合物存在下，在約-20至約150℃，優(yōu)選在約0至約100℃下進(jìn)行約5分鐘至約30小時(shí)。縮合劑和羧酸(3)以等摩爾量使用，優(yōu)選1-2摩爾比1摩爾的胺化合物(2)。
〔反應(yīng)流程-2〕
〔其中R1、R2、R4和R5如上述定義，R14是式
基團(tuán)(其中R13和m如上述定義)，或是在苯環(huán)上含有1-3個(gè)選自鹵原子、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基和硝基取代基的苯基低級(jí)鏈烷酰基]化合物(2a)和化合物(4)之間的反應(yīng)可以在與反應(yīng)流程-1中化合物(2)和化合物(3)反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。
〔反應(yīng)流程-3〕
〔其中R1、R2、R3、R6和R7如上述定義〕
通過(guò)還原進(jìn)行化合物(1c)轉(zhuǎn)化為化合物(1d)的反應(yīng)。
上述還原反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)使用氫化劑的方法進(jìn)行。氫化劑包括，例如，氫化鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉、乙硼烷，等等。使用氫化劑至少以等摩爾量，優(yōu)選1摩爾-15摩爾比1摩爾起始化合物。所說(shuō)還原反應(yīng)通常在一種適當(dāng)?shù)娜軇┤绲图?jí)醇(例如水、甲醇、乙醇、異丙醇等)，醚(例如四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二甘醇二甲醚等)，或這些溶劑的混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在約-60至約150℃，優(yōu)選-30至100℃下進(jìn)行約10分鐘至約15小時(shí)。當(dāng)用氫化鋁鋰或乙硼烷作還原劑時(shí)，優(yōu)選使用非水溶劑如四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二甘醇二甲醚等。
化合物(1c)轉(zhuǎn)化為化合物(1d)的方法通常在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢驔](méi)有溶劑，在脫水劑存在或不存在下進(jìn)行。溶劑包括，例如，醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)，芳香烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)，鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)，非質(zhì)子極性溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)，或這些溶劑的混合物。脫水劑包括，例如，用于溶劑脫水的任何常用的干燥劑(例如分子篩等)，無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸、三氟化硼等)，有機(jī)酸(例如對(duì)甲苯磺酸等)，等等。所說(shuō)反應(yīng)通常在從室溫到250℃，優(yōu)選在約50至約200℃下進(jìn)行約1至約48小時(shí)?；衔?5)的用量不很?chē)?yán)格，但是化合物(5)至少以等摩爾量，優(yōu)選以1摩爾至大大過(guò)量于1摩爾化合物(1c)的量使用。當(dāng)干燥劑被用作脫水劑時(shí)，應(yīng)該大大過(guò)量地使用，當(dāng)酸用作脫水劑時(shí)，應(yīng)該以催化量使用。
接著的還原反應(yīng)可以通過(guò)各種方法進(jìn)行，并且在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏么呋瘎┩ㄟ^(guò)催化氫化進(jìn)行。該溶劑包括，例如，水、乙酸、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)，烴(例如己烷、環(huán)己烷等)，醚(例如二甘醇二甲醚、二噁烷、四氫呋喃、乙醚等)，酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)，非質(zhì)子極性溶劑(例如二甲基甲酰胺等)，或這些溶劑的混合物。催化劑包括，例如，鈀、鈀黑、鈀-碳、鉑、氧化鉑、銅鉻鐵礦、阮內(nèi)鎳，等等。通常對(duì)1摩爾起始化合物催化劑的用量為0.02摩爾至1摩爾。還原反應(yīng)通常在約-20至約100℃，優(yōu)選約0至約70℃下在1-10個(gè)氫氣壓下進(jìn)行約0.5至約20小時(shí)。
除上述還原反應(yīng)外，該還原優(yōu)選使用氫化劑。氫化劑包括，例如，氫化鋁鋰，硼氫化鈉，乙硼烷，等等。通常對(duì)1摩爾化合物(1c)氫化劑用量至少為等摩爾量，優(yōu)選1摩爾至10摩爾。該還原反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢?、低?jí)醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)，醚(例如四氫呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚等)，二甲基甲酰胺，或這些溶劑的混合物中，在約-60至50℃，優(yōu)選約-30℃至室溫下進(jìn)行約10分鐘至約5小時(shí)。當(dāng)氫化鋰鋁或乙硼烷被用作還原劑時(shí)，優(yōu)選使用無(wú)水溶劑如乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等。
〔反應(yīng)流程-4〕
〔其中R1、R2、R3、R5和R6如上述定義，R7a是低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，R15和R16各自為氫原子或低級(jí)烷基，X是鹵原子〕化合物(1f)和化合物(6)之間的反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲性趬A性化合物的存在或不存在下進(jìn)行。
惰性溶劑包括，例如，芳香烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)，醚(例如四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等)，鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)，低級(jí)醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等)，乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺，或這些溶劑的混合物。堿性化合物包括，例如，金屬的碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)，金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)，氫化鈉、鉀、鈉、氨基鈉、金屬醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉等)，有機(jī)堿性化合物(例如吡啶、N-乙基二異丙胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、1，5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烯-7(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷(DABCO)等)等等?；衔?1f)和化合物(6)的用量不很?chē)?yán)格，但是化合物(6)至少以約等摩爾量，優(yōu)選以1摩爾至10摩爾于1摩爾化合物(1f)的量使用。該反應(yīng)通常在約0至約200℃，優(yōu)選在約0至約170℃下進(jìn)行約30分鐘至約75小時(shí)。可以將堿金屬鹵化物(例如碘化鈉、碘化鉀等)加到反應(yīng)體系中。
化合物(1f)和化合物(7)之間的反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢驔](méi)有溶劑，在還原劑的存在下進(jìn)行。溶劑包括，例如，水、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)，乙腈、甲酸、乙酸、醚(例如二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃等)，芳香烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)，或這些溶劑的混合物。還原劑包括，例如，甲酸、脂肪酸堿金屬鹽(例如甲酸鈉等)，氫化劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰等)，催化劑(例如鈀黑、鈀-碳、氧化鉑、鉑黑、阮內(nèi)鎳等)。
當(dāng)甲酸被用作還原劑時(shí)，該反應(yīng)通常在室溫至約200℃，優(yōu)選在約50℃至約150℃下進(jìn)行約1小時(shí)至10小時(shí)。甲酸用量大大過(guò)量于化合物(1f)的用量。
當(dāng)氫化劑被用作還原劑時(shí)，該反應(yīng)通常在約-30至約100℃，優(yōu)選在約0至約70℃下進(jìn)行約30分鐘至約12小時(shí)。通常對(duì)1摩爾化合物(1f)還原劑的用量為1摩爾至20摩爾，優(yōu)選1摩爾至6摩爾。當(dāng)氫化鋁鋰被用作還原劑時(shí)，優(yōu)選使用醚(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等)或芳香烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)作溶劑。
當(dāng)使用催化劑時(shí)，還原反應(yīng)通常在常壓至20大氣壓，優(yōu)選在常壓至10大氣壓的氫氣壓下，或在一種氫給體如甲酸、甲酸銨，環(huán)己烯、水合肼等存在下，在約-30至約100℃，優(yōu)選在約0至約60℃下進(jìn)行1至12小時(shí)。通常催化劑與化合物(1f)的用量比為0.1至40%(重量)，優(yōu)選為1至20%(重量)。
通?；衔?7)的用量至少為等摩爾量，優(yōu)選為1摩爾至大大過(guò)量于1摩爾化合物(1f)的量。
〔反應(yīng)流程-5〕
〔其中R1、R2、R3、X和R5如上述定義，R18是含有鹵素取代基的低級(jí)鏈烷酰氧基，或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)鏈烷酰氧基，R19是低級(jí)鏈烯氧基，式-O-CO-A-NR8R9基團(tuán)(其中A，R8和R9如上述定義)，式
基團(tuán)(其中A，R23和R24如上述定義)，在吡咯烷環(huán)上含有低級(jí)烷氧羰基的吡咯烷基羰基低級(jí)烷氧基，式
基團(tuán)(其中A，R27和R28如上述定義)，或含有取代基的低級(jí)烷氧基，該取代基選自羥基和在苯環(huán)上被低級(jí)烷基任意取代的苯磺酰氧基，R20是低級(jí)鏈烯基，式-CO-A-NR8R9基團(tuán)(其中A、R8、R9如上述定義)，式
基團(tuán)(其中A，R23和R24如上述定義)，在吡咯烷環(huán)上含有低級(jí)烷氧羰基的吡咯烷基羰基低級(jí)烷基，式
基團(tuán)(其中A，R27和R28如上述定義)，或含有取代基的低級(jí)烷基，該取代基選自羥基和在苯環(huán)上被低級(jí)烷基任意取代的苯磺酰氧基，R17是含有鹵素取代基的低級(jí)鏈烷?；虻图?jí)烷氧基取代的低級(jí)鏈烷?；场?br> 化合物(1h)和化合物(8)或化合物(9)之間的反應(yīng)在與如上所述反應(yīng)流程-4中化合物(1f)和化合物(6)之間的反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。
化合物(1h)和化合物(10)之間的反應(yīng)在與如上所述反應(yīng)流程-4中化合物(1f)和化合物(6)之間的反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。
當(dāng)化合物(1i)是式(1i)化合物，其中R18是含有鹵素取代基的低級(jí)鏈烷?；鶗r(shí)，所說(shuō)化合物(1i)可以與式(11)HNR8R9化合物(其中R8和R9如上述定義)在與如上所述反應(yīng)流程-4中化合物(1f)和化合物(6)之間的反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到式(1j)化合物，其中R19是式-O-CO-A-NR8R9基團(tuán)(其中A，R8和R9如上述定義)。
〔反應(yīng)流程-6〕
〔其中R1、R2和R3如上述定義，R20是低級(jí)烷氧基，R21是低級(jí)烷氧羰基，氰基或被低級(jí)烷基任意取代的氨基，D是低級(jí)鏈烯基，l是整數(shù)0或1。
化合物(1c)和化合物(11)之間的反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在堿性化合物存在下進(jìn)行。堿性化合物包括，例如，無(wú)機(jī)堿性化合物(例如金屬鈉、金屬鉀、氫化鈉、氨基鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等)，金屬醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，烷基鋰、芳基鋰或氨基鋰(例如甲基鋰、正丁基鋰、苯基鋰、二異丙基氨基鋰等)，有機(jī)堿性化合物(例如吡啶、哌啶、喹啉、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等)，等等。溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，包括，例如，醚(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、單甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等)，芳香烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)，脂肪烴(例如正己烷、庚烷、環(huán)己烷等)，胺(例如吡啶、N，N-二甲基苯胺等)，非質(zhì)子極性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酸三酰胺等)，醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)，等等。該反應(yīng)通常在-80至150℃，優(yōu)選在約-80至約120℃下進(jìn)行約0.5至15小時(shí)。
化合物(1k)轉(zhuǎn)化為化合物(1l)的反應(yīng)在與如上述反應(yīng)流程-3中化合物(1c)轉(zhuǎn)化為化合物(1e)的反應(yīng)相同的還原條件下進(jìn)行。當(dāng)氫化試劑被用在所說(shuō)的還原反應(yīng)時(shí)，將金屬鹵化物(例如氯化鎳等)加到反應(yīng)體系中將有利于促進(jìn)反應(yīng)。
當(dāng)化合物(1l)是式(1l)化合物，其中R21是低級(jí)烷氧羰基時(shí)，化合物(1l)轉(zhuǎn)化為化合物(1m)的反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢驔](méi)有溶劑，在酸或堿性化合物存在下進(jìn)行。溶劑包括，例如，水，低級(jí)醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)，酮(例如丙酮、甲乙酮等)，醚(例如二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等)，脂肪酸(例如乙酸、甲酸等)或這些溶劑的混合物。酸包括，例如，無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸、氫溴酸等)，有機(jī)酸(例如甲酸、乙酸、芳族磺酸等)，等等。堿性化合物包括，例如，金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等)，等等。該反應(yīng)通常在室溫至約200℃，優(yōu)選在室溫至約150℃下進(jìn)行約10分鐘至約25小時(shí)。
〔反應(yīng)流程-7〕
〔其中R1、R2、R3、R5、R11、R12和A與前面限定的相同，R22是羧基取代的低級(jí)烷基〕化合物(1n)和化合物(12)之間的反應(yīng)在與前面提到的反應(yīng)流程-1中化合物(2)和化合物(3)之間的反應(yīng)相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
〔反應(yīng)流程-8〕
〔其中R1、R2、R3、R5和R10與前面限定的相同〕化合物(1p)與化合物(13)之間的反應(yīng)在一種堿性化合物的存在下，在合適的溶劑中進(jìn)行。對(duì)反應(yīng)體系來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的情況是加入一種縮合劑，例如，二環(huán)己基碳二亞胺、碳酰二咪唑、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亞胺等。這里使用的堿性化合物和溶劑與前面所述的反應(yīng)流程-4中化合物(1f)與化合物(6)之間的反應(yīng)中使用的相同。對(duì)于1摩爾的化合物(1p)，至少要使用等摩爾的化合物(13)，優(yōu)選的范圍是1摩爾到2摩爾。該反應(yīng)通常在0到100℃時(shí)進(jìn)行，優(yōu)選的范圍是約0到約70℃，反應(yīng)時(shí)間是大約1到15小時(shí)。
選擇性地，該反應(yīng)可以按如下方式進(jìn)行。在與化合物(1p)反應(yīng)前，可以使用常用的氨基酸保護(hù)基團(tuán)將化合物(13)中R10基團(tuán)中的氨基酸殘基保護(hù)起來(lái)，這樣的保護(hù)基團(tuán)例如苯基低級(jí)烷氧羰基(例如，芐氧羰基，等)和低級(jí)烷氧羰基(例如，叔丁氧羰基，等)，隨后這些保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)常見(jiàn)的去保護(hù)基反應(yīng)來(lái)除去，這樣的反應(yīng)例如催化還原、水解等，產(chǎn)物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為化合物(1q)。
〔反應(yīng)流程-9〕
〔其中R1、R2、R3、R5、R25、R26、A和B與前面描述過(guò)的相同，R31是羥基取代的低級(jí)烷基〕化合物(1r)和化合物(16)之間的反應(yīng)可在與前面描述過(guò)的反應(yīng)流程-8中化合物(1p)和化合物(13)之間反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。
〔反應(yīng)流程-10〕
〔其中R1、R2、R3、R5、R29、R30、R31和X與前述的相同，R32是苯環(huán)被低級(jí)烷基任意取代的苯磺?；琑33是苯環(huán)被低級(jí)烷基任意取代的苯磺酰氧基取代的低級(jí)烷基，R34是如下式所示的基團(tuán)
(其中A，R29和R30與前述的相同)〕化合物(1t)和化合物(17)之間的反應(yīng)可在與前述的反應(yīng)流程-4中化合物(1f)和化合物(6)之間的反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。
化合物(1u)和化合物(18)之間的反應(yīng)可在與前述的反應(yīng)流程-4中化合物(1f)和化合物(6)之間的反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。
〔其中R1、R2、R3、R5、R27、R28和R32如前所述，R36是被羥基取代的低級(jí)烷氧基，R37是被苯環(huán)上由低級(jí)烷基任意取代的苯磺酰氧基取代的低級(jí)烷氧基，R38是式
所示的基團(tuán)(其中R27、R28和A同前所述)〕化合物(1h)和化合物(19)之間的反應(yīng)是在與上述反應(yīng)流程-4中化合物(1f)和化合物(6)之間反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。
化合物(20)可在與上述反應(yīng)流程-3中化合物(1c)還原為化合物(1d)相同的條件下轉(zhuǎn)化為化合物(1w)。
化合物(1w)和化合物(17)之間的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)流程-4中化合物(1f)和化合物(6)反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。
化合物(1x)和化合物(21)之間的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)流程-4中化合物(1f)和化合物(6)反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。
起始化合物(2a)可按下述方法制備。
〔反應(yīng)流程-12〕
〔其中R1、R2、R4和R5如前所述〕化合物(2)和化合物(14)之間的反應(yīng)可在與上述反應(yīng)流程-1中化合物(2)和(3)反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。
化合物(15)可按下述方法轉(zhuǎn)化為化合物(2a)。
(A)在合適的溶劑中使用一種催化劑的還原反應(yīng);或(B)在惰性溶劑中使用一種金屬或金屬鹽和酸組成的組合物，或一種金屬或金屬鹽和堿金屬氫氧化物、硫化物或銨鹽組成的組合物等作為還原劑的還原反應(yīng)。
使用(A)方法時(shí)，溶劑包括例如水、乙酸、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇，等)，烴類(lèi)(例如，己烷、環(huán)己烷，等)，醚(例如二噁烷、四氫呋喃、乙醚、二乙二醇二甲醚，等)，酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯，等)，非質(zhì)子極性溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺，等)，或這些溶劑的混合物。催化劑包括例如鈀、鈀黑、鈀炭、鉑、氧化鉑、鉻酸銅、阮內(nèi)鎳，等。催化劑的量一般為每摩爾起始化合物用約0.02到約1摩爾。反應(yīng)通常在大約-20到150℃，優(yōu)選的情況是大約0到100℃，1到10個(gè)壓力的氫氣下進(jìn)行大約0.5到10小時(shí)。一種如鹽酸等的酸可以被加到反應(yīng)體系中去。
使用(B)方法時(shí)，使用的還原劑有鐵、鋅、錫或氯化亞錫與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸，等)組成的組合物，或鐵、硫酸鐵、鋅或錫與堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉，等)，硫化物(例如，硫化銨，等)或銨鹽(例如氨水，氯化銨，等)組成的組合物。惰性溶劑包括例如水、乙酸、甲醇、乙醇、二噁烷、等。上面還原反應(yīng)的條件可根據(jù)所用還原劑的種類(lèi)選擇，例如，用氯化亞錫和鹽酸時(shí)，反應(yīng)在約0℃到室溫下進(jìn)行約0.5到10小時(shí)較好。對(duì)于1摩爾起始化合物，至少要使用等摩爾的還原劑，通常是1摩爾到5摩爾。
R1為羥基的化合物(1)可通過(guò)R1為低級(jí)烷氧基的化合物(1)的脫烷基化來(lái)獲得。該脫烷基化反應(yīng)可通過(guò)在一種酸(例如氫溴酸、鹽酸，等)和一種溶劑(例如水、甲醇、乙醇、異丙醇，等)的混合物中進(jìn)行熱處理或者通過(guò)水解反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。其中熱處理反應(yīng)的溫度為30到150℃，優(yōu)選范圍為50到120℃。水解反應(yīng)在一種合適的溶劑中在酸存在下進(jìn)行。該溶劑包括例如水，低級(jí)烷醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)，醚(例如二噁烷、四氫呋喃等)，鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)，極性溶劑(例如乙腈等)，或這些溶劑的混合物。酸包括例如無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸、氫溴酸等)，劉易斯酸(例如三氟化硼、氯化鋁、三溴化硼等)，碘化物(例如碘化鈉、碘化鉀等)，碘化物和劉易斯酸的混合物，等。該反應(yīng)通常在室溫到150℃，優(yōu)選范圍是室溫到100℃，進(jìn)行約0.5到15小時(shí)。
本發(fā)明活性化合物(1)中，那些含有酸性基團(tuán)的化合物可通過(guò)用藥學(xué)上可接受的堿性化合物處理而方便地轉(zhuǎn)化成鹽的形式。堿性化合物包括例如金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鈣等)，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉等)堿金屬醇化物(例如甲醇鈉、乙醇鉀等)。此外，在本發(fā)明活性化合物(1)中，那些含有堿性基團(tuán)的化合物也通過(guò)用藥學(xué)上可接受的酸處理而方便地轉(zhuǎn)化成酸加成鹽。這些酸包括例如無(wú)機(jī)酸(例如硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸等)，和有機(jī)酸(例如乙酸，對(duì)甲苯磺酸、乙磺酸、草酸，馬來(lái)酸，富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸等)。與化合物(1)游離形式相同，這些鹽也可作為活性組分。
另外，本發(fā)明化合物(1)還包括立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體，這些異構(gòu)體也可作為本發(fā)明的活性組分。
通過(guò)常用的方法可將獲得的本發(fā)明化合物從反應(yīng)體系中分離并純化。分離和純化的方法有例如蒸餾法、重結(jié)晶法、柱層析、離子交換層析，凝膠層析、親合層析、制備薄層層析、溶劑萃取，等。
本發(fā)明活性化合物(1)和它們的鹽可用作血管加壓素的拮抗劑，并可以常見(jiàn)的藥學(xué)制劑的形式使用。該制劑可通過(guò)使用常見(jiàn)的稀釋劑或載體，如填充劑，增稠劑，粘合劑，增濕劑，崩解劑，表面活性劑，潤(rùn)滑劑，等來(lái)制備。根據(jù)所需效用可從各種形式中選擇藥劑，典型的藥劑有片劑，丸劑，粉劑，溶劑，懸浮劑，乳劑，顆粒劑，膠囊，栓劑，注射劑(例如溶劑，懸浮劑等)，等等。片劑中使用的載體有如賦形劑(例如乳糖，白糖，氯化鈉，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸鈣，高嶺土，結(jié)晶性纖維素，硅酸等)，粘合劑(例如水，乙醇，丙醇，單糖漿，葡萄糖溶液，淀粉溶液，白明膠溶液，羧甲基纖維素，紫膠，甲基纖維素，磷酸鉀，聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解劑(例如干淀粉，精氨酸鈉，瓊脂粉，昆布多糖粉，碳酸氫鈉，碳酸鈣，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，十二烷基硫酸鈉，硬脂酸單酸甘油酯，淀粉，乳糖等)，崩解抑制劑(例如白糖，硬脂酸甘油酯，可可脂，氫化油等)，吸收促進(jìn)劑(例如季銨堿，十二烷基硫酸鈉等)，增濕劑(例如甘油、淀粉等)，吸附劑(例如淀粉，乳糖，高嶺土，膨潤(rùn)土，膠體硅酸化物等)，潤(rùn)滑劑(例如凈化滑石，硬脂酸鹽，硼酸粉，聚乙二醇等)等。更進(jìn)一步，片劑可以是常見(jiàn)的包衣片形式，如糖衣片，明膠衣片，腸衣片，薄膜衣片，或雙層或多層片。丸劑中載體包括賦形劑(例如葡萄糖，乳糖，淀粉，可可脂，氫化植物油，高嶺土，滑石等)，粘合劑(例如阿拉伯樹(shù)膠粉，黃蓍膠粉，白明膠，乙醇等)，崩解劑(例如昆布多糖，瓊脂等)等。在栓劑中，載體有如聚乙二醇，可可脂，高級(jí)醇，高級(jí)醇酯，明膠，半合成甘油酯等。膠囊可通過(guò)以常用方法將本發(fā)明化合物和上述載體裝入硬明膠膠囊或軟膠囊中而獲得。在注射劑中，溶液，乳液或懸浮液需滅菌而且更應(yīng)使之與血液等滲。在這些溶液，乳液和懸浮液制劑中，要使用常見(jiàn)的稀釋劑，如水，乙醇，大粒凝膠，丙二醇，乙氧基異丁八烷醇，聚乙氧基化異十八烷醇，聚氧乙基脫水山梨醇脂肪酸酯等。在這種情況下，藥劑也可摻入足量的氯化鈉，葡萄糖，成甘油以使之等滲，也可摻入常見(jiàn)的增溶劑，脂，麻醉劑等。除此而外，如需要的話，藥劑中可選擇性地?fù)饺胫珓?，防腐劑，芳香劑，調(diào)味劑，甜味劑，和其它藥物。
摻入抗血管加壓劑的本發(fā)明活性化合物(活性組分)的量沒(méi)有限定，可以在一個(gè)寬的范圍內(nèi)選擇，但一般選擇范圍是約1到70%(重量比)，更優(yōu)選的范圍是約5到50%(重量比)。
本發(fā)明的抗血管加壓劑可以任何方式給藥，合適的給藥方法可根據(jù)不同的劑型，年令，性別和病人的其他條件，疾病的嚴(yán)重程度等來(lái)決定。例如，片劑，丸劑，溶液，懸浮劑，乳劑，顆粒劑和膠囊可被口服。注射劑可單獨(dú)或與常用的輔助液體(例如葡萄糖，氨基酸溶液)一起靜脈給藥，如果需要可進(jìn)一步選擇性地單獨(dú)肌肉注射給藥，皮膚內(nèi)給藥，皮下給藥或腹膜內(nèi)給藥。栓劑可直腸給藥。
本發(fā)明抗血管加壓藥的劑量可根據(jù)用法，性別和病人的其他條件，病情等來(lái)選擇，但常用范圍是每公斤病人體重每天使用本發(fā)明活性化合物約0.6到50mg。每劑量單位含活性化合物約10到1000mg。
實(shí)例本發(fā)明通過(guò)下列抗血管加壓劑的制備，用于制備活性化合物的起始化合物制備方法的參考實(shí)施例，活性化合物制備方法實(shí)施例和本發(fā)明活性化合物活性實(shí)驗(yàn)來(lái)加以說(shuō)明。
制劑1由下列組分制備薄膜包衣片。
組分 用量7-羥基-5-甲氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因 150g微晶纖維素(商品名Asahi ChemicalIndustry Co，Ltd.) 40g玉米淀粉 30g硬脂酸鎂 2g羥丙基甲基纖維素 10g聚乙二醇-6000 3g蓖麻油 40g乙醇 40g將本發(fā)明活性化合物，微晶纖維素，玉米和硬脂酸鎂混合和捏和混合物用常用的模具(R10mm)壓片以包糖衣。然后將所得片子用羥丙基甲基纖維素，聚乙二醇-6000，蓖麻油和乙醇組成的薄膜包衣劑包衣成薄膜包衣片。
制劑2由下列組分制備片劑組分 用量5-二甲氨基-1-〔4-(4-氨基甲?；郊柞０被?苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因 150g檸檬酸 1.0g乳糖 33.5g
磷酸二鈣 70.0gPullonic F-68 30.0g十二烷基硫酸鈉 15.0g聚乙烯基吡咯烷酮 15.0g聚乙二醇(聚乙二醇1500) 4.5g聚乙二醇(聚乙二醇6000) 45.0g玉米淀粉 30.0g干硬脂酸鈉 3.0g干硬脂酸鎂 3.0g乙醇 至足量將本發(fā)明活性化合物，檸檬酸，乳糖，磷酸二鈣，Pullonic F-68和十二烷基硫酸鈉混合起來(lái)。將混合物過(guò)60號(hào)篩并用含有聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇1500和6000的醇制粒。如果需要，可加醇使粉狀混合物成面團(tuán)狀塊。將玉米淀粉加入混合物中，連續(xù)攪拌混合物使之形成均勻顆粒。將所得顆粒過(guò)10號(hào)篩，放入淺盤(pán)中，然后在烘箱中于100℃下干燥12到14小時(shí)。將干燥后的顆粒過(guò)16號(hào)篩，再加入干燥的十二烷基硫酸鈉和干燥的硬脂酸鎂，將此混合物壓制成所需形狀的片子。
為了防潮將所得片芯在滑石粉中裹覆再抖落。然后將片芯涂膜。為了口服用藥，片芯要裹覆數(shù)次。為了得到圓形的光滑的片子，要用潤(rùn)滑劑進(jìn)一步涂膜和包衣。片子還要進(jìn)一步用著色包衣材料包衣以得到所需顏色的片劑。干燥后，包衣片要磨光以得到所需的有均勻光澤的片子。
制劑3
由下列組分制備一種注射劑組份 用量5-二甲氨基-1-｛4-〔2-(3-甲苯基)-乙酰氨基〕苯甲酰基｝-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因 5g聚乙二醇(分子量4000) 0.3g氯化鈉 0.9g聚氧乙烯基脫水山梨醇-油酸酯 0.4g焦亞硫酸鈉 0.1g羥苯甲酸甲酯 0.18g對(duì)羥苯甲酸丙酯 0.02g注射用蒸餾水 10.0ml將上述羥苯甲酸酯，焦亞硫酸鈉和氯化鈉溶解于上述一半體積的蒸餾水中并在80℃攪拌。所獲得的溶液冷卻到40℃，將本發(fā)明活性化合物以及聚乙二醇和聚氧乙烯基脫水山梨醇一油酸酯溶解在上述溶液中。向該溶液加注射用蒸餾水到所需體積，將該溶液用合適的濾紙過(guò)濾滅菌從而得到注射劑。
參考實(shí)例1向5-二甲氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(50g)在丙酮(400ml)和水(200ml)的混合物中的溶液中加入碳酸鉀38.8g，然后加入對(duì)硝基苯甲酰氯(40g)同時(shí)在冰冷卻下攪拌，將此混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加適量水，濾出沉淀的結(jié)晶并干燥，得到5-二甲氨基-1-(4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(71g)的淺黃色粉末，mp139-142℃。
參考實(shí)例2將10%Pd-C(5g)分散在乙醇(500ml)中，然后加入5-二甲氨基-1-(4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(64.1g)，使該混合物在常溫常壓下發(fā)生催化還原反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將10%Pd-C濾除，減壓濃縮濾液，得到5-二甲氨基-1-(4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(56.1g)的白色粉末，mp120-122℃。
參考實(shí)例3將5-羥基-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.7g)，二甲氨基吡啶(0.83g)和二甲氨基吡啶鹽酸鹽(0.72g)溶解在氯仿(15ml)中，然后加N-叔丁氧羰基-L-甲硫氨酸(0.56g)和二環(huán)己基碳化二亞胺(0.93g)并在室溫下將混合物攪拌3小時(shí)。向該混合物中加入甲醇(3ml)和乙酸(0.7ml)，然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘。濾除不溶物，向?yàn)V液中加5%硫酸氫鈉水溶液，然后用二氯甲烷萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水連續(xù)洗滌二氯甲烷層，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱層析(洗脫液;二氯甲烷∶甲醇＝150∶1)純化殘留物，得5-(N-叔丁氧羰基-L-甲硫氨酰氧基)-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(1.27g)。
1H-NMR(CDCl3)δ;1.29-2.92，3.35-5.40，6.09-6.35(共30H，m，1.45(s)，1.47(s))，6.61-8.00(12H，m)使用合適起始化合物，按照參考實(shí)例3的方法，可獲得下列化合物。
5-(N-叔丁氧羰基-L-丙氨酰氧基)-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因1H-NMR(CDCl3)δ;0.95-3.05，3.29-5.22，5.95-6.27(共23H，m)，6.86-8.17(13H，m)5-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因1H-NMR(CDCl3)δ;1.30-3.09，3.69-5.29，5.91-6.35(共21H，m)，6.77-8.48(13H，m)5-(N-叔丁氧羰基-L-甲硫氨酰氧基)-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因1H-NMR(CDCl3)δ;1.05-3.06，3.25-3.63，4.01-5.37(共26H，m)，5.97-6.28(1H，m)，6.72-8.72(13H，m)參考實(shí)例4使用合適的起始化合物，按照參考實(shí)例1相同的方法，可得到下列化合物
5-(3-羥丙氧基)-7-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;1.4-2.6(7H，m)，2.7-3.0(1H，m)，3.0-4.1(7H，m)，4.3-5.1(2H，m)，6.6-7.0(2H，m)，7.1-8.0(4H，m)5-〔3-(對(duì)甲苯磺酰氧基)丙氧基〕-7-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;1.35-2.65(9H，m)，2.65-3.0(1H，m)，3.05-3.95(5H，m)，3.95-4.45(2H，m)，4.5-5.05(2H，m)，6.6-7.05(2H，m)，7.1-8.05(8H，m)5-(2-羥乙氧基)-7-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;1.35-2.6(4H，m)，2.7-3.0(1H，m)，3.0-4.1(7H，m)，4.35-5.0(2H，m)，6.6-7.0(2H，m)，7.1-8.05(5H，m)5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙氧基〕-7-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因無(wú)色無(wú)定形物
1H-NMR(CDCl3)δ;1.35-2.6(7H，m)，2.65-2.95(1H，m)，3.0-3.95(5H，m)，4.1-5.05(4H，m)，6.55-7.05(2H，m)，7.05-7.6(4H，m)，7.65-8.0(4H，m)5-甲氧羰基甲基-7-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;1.2-1.5(1H，m)，1.5-2.3(3H，m)，2.6-2.95(2H，m)，2.95-3.25(1H，m)，3.3-4.2(7H，m)，4.45-5.15(1H，m)，6.65-6.85(1H，m)，6.85-7.0(1H，m)，7.02(1H，d，J＝1.8Hz)，7.1-8.05(3H，m)5-甲氧羰基甲基-7-氯-1-(4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色棱晶1H-NMR(CDCl3)δ;1.2-1.75(2H，m)，1.75-2.3(2H，m)，2.6-3.15(1H，m)，3.15-3.4(1H，m)，3.76(3H，s)，4.05-5.2(2H，m)，6.54(1H，d，J＝8.3Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.3Hz，2.2Hz)，7.1-7.25(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06(2H，dd，J＝8.8Hz，2Hz)5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙基〕-7-氯-1-(2-甲氧基-4-硝氧苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物
1H-NMR(CDCl3)δ;1.0-1.4(1H，m)，1.4-2.15(4H，m)，2.15-2.4(1H，m)，2.4-2.55(3H，m)，2.9-3.3(2H，m)，3.35-4.5(6H，m)，6.6-8.0(10H，m)5-氰甲基-7-氯-1-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因白色粉末1H-NMR(CDCl3)δ;1.38-2.37，2.66-4.22，4.41-4.68，5.03-5.24[共12H，m，(3.79(s))]，6.55-8.00[6H，m，(6.76(dd，J＝1.6Hz，8.3Hz))，(6.92(d，J＝1.4Hz))，(7.23(d，J＝2.0Hz))]5-乙氧羰基甲基-7-氯-1-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因白色粉末1H-NMR(CDCl3)δ;1.25-2.26，2.61-4.66，5.01-5.25[共17H，m，(1.28(3H，t，J＝7.1Hz))，(3.83(3H，s))]，6.57(1H，d，J＝9.5Hz)，6.85-7.31(4H，m)，7.63(1H，d，J＝8.3Hz)N-｛〔7-氯-1-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因-5-基〕氧甲羰基｝-L-丙氨酸甲酯黃色油1H-NMR(CDCl3)δ;1.37-1.53(3H，m)，1.54-4.25(8H，m)，4.40-5.05(3H，m)，6.65-8.35(7H，m)
N-｛〔7-氟-1-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因-5-基〕氧甲羰基｝-L-脯氨酸甲酯黃色油1H-NMR(CDCl3)δ;1.37-4.19(16H，m)，4.23-5.07(3H，m)，6.56-8.43(6H，m)5-甲氧羰基甲基-7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因黃色粉末1H-NHR(CDCl3)δ;1.50-2.31(4H，m)，2.45-5.20(5H，m)，2.57，2.61(3H，各為s)，3.75(3H，s)，6.55(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.3Hz，8.4Hz)，7.09(1H，d，J＝2.3Hz)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，dd J＝2.2Hz，8.4Hz)，8.00(1H，d，J＝2.2Hz)5-甲氧羰基甲基-7-氯-1-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因黃色粉末mp133-134℃1H-NHR(CDCl3)δ;1.05-2.28(4H，m)，2.57-3.05(2H，m)，3.06-3.32(1H，m)，3.33-3.85(1H，m)，3.74(3H，s)，4.39-4.67(1H，m)，6.78-7.19(3H，m)，7.38(1H，d，J＝8.2Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.2Hz，2.1Hz)，8.17(1H，d，J＝2.1Hz)
5-甲氧羰基甲基-7-氯-1-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因微黃色粉末mp139.5-141℃1H-NHR(CDCl3)δ;1.16-2.31(4H，m)，2.61-3.09(2H，m)，3.12-3.40(1H，m)，3.41-5.23(2H，m)，3.72(3H，s)，3.83(3H，s)，6.58(1H，d，J＝8.3Hz)，6.85-7.24(4H，m)，7.63(1H，d，J＝8.3Hz)5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙氧基〕-7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因黃色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.12-5.14(17H，m)，6.50(1H，dd，J＝16Hz，8.4Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10-8.45(8H，m)5-〔3-(對(duì)甲苯磺酰氧基)丙氧基〕-7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因微黃色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.09-3.08(13H，m)，3.09-5.18(6H，m)，6.50(1H，dd，J＝17.8Hz，8.4Hz)，6.84-8.42(9H，m)5-(2-甲氧基乙酰氧基)-7-氯-1-(4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因黃色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.7-3.2(5H，m)，3.36，3.46(共3H，s)，4.10，4.29(共2H，s)，4.7-5.2(1H，m)，6.1-6.2(1H，m)，6.57(1H，d，J＝8.3Hz)，6.9-7.1(1H，m)，7.2-7.5(1H，m)，7.5-7.6(2H，m)，8.0-8.2(2H，m)5-甲氧羰基甲基-7-氟-1-(4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色油1H-NHR(CDCl3)δ;1.22-1.70(2H，m)，1.77-2.23(2H，m)，2.65-3.04(2H，m)，3.12-3.30(1H，m)，3.75(3H，s)，4.07-4.35(1H，m)，4.40-5.18(1H，m)，6.44-6.70(2H，m)，6.80-7.05(1H，m)，7.40-7.60(2H，m)，7.95-8.10(2H，m)，8.15-8.28(1H，m)5-羥基-7-氟-1-(2-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.52-2.36(4H，m)，2.68-2.95(1H，m)，3.12(1H，brs)，3.44-4.03(3H，m)，4.65-5.17(2H，m)，6.50-6.76(2H，m)，6.80-8.03(4H，m)5-(3-嗎啉代丙氧基)-7-氟-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物
1H-NHR(CDCl3)δ;1.43-2.62(11H，m)，2.53，2.59(3H，s)，2.72-3.03(1H，m)，3.10-3.83(7H，m)，4.36-5.07(2H，m)，6.46-6.71(2H，m)，6.86-8.20(4H，m)5-〔3-(1-咪唑基)丙氧基〕-7-氟-1-(2-甲基-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色油1H-NHR(CDCl3)δ;1.37-2.63(6H，m)，2.52，2.59，2.60(共3H，s)，2.73-3.05(1H，m)，3.10-3.80(2H，m)，3.96-5.07(4H，m)，6.46-6.72(2H，m)，6.85-7.20(4H，m)，7.26-8.23(3H，m)5-甲氧羰基甲基-7-氟-1-(2-甲氧基-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.19-2.26(4H，m)，2.57-2.90(2H，m)，2.95-3.20(1H，m)，3.35-4.27(4H，m)，3.75(3H，s)，4.48-5.12(1H，m)，6.52-6.67(1H，m)，6.71-8.02(5H，m)5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙氧基〕-7-氟-1-(2-甲氧基-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色油
1H-NHR(CDCl3)δ;1.34-1.88(2H，m)，1.95-2.38(2H，m)，2.40，2.43，2.45(共3H，s)，2.70-2.91(1H，m)，3.43-4.00(5H，m)，4.13-4.47(2H，m)，4.56-5.03(2H，m)，6.54-7.96(10H，m)5-(3-羥丙氧基)-7-氟-1-(2-甲基-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.38-2.67(8H，m)，2.53，2.59(共3H，s)，2.72-3.08(1H，m)，3.14-3.93(5H，m)，4.25-5.11(2H，m)，6.47-6.73(2H，m)，6.86-8.18(4H，m)5-〔3-(對(duì)甲苯磺酰氧基)丙氧基〕-7-氟-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.38-2.63(6H，m)，2.42，2.44(共3H，s)，2.52，2.57，2.58(共3H，s)，2.73-3.03(1H，m)，3.10-3.83(2H，m)，4.05-5.03(4H，m)，6.45-6.70(2H，m)，6.86-8.19(8H，m)5-〔3-(1-吡咯烷基)丙氧基〕-7-氟-1-(2-甲基-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因氫碘酸鹽淺黃色無(wú)定形物
1H-NHR(CDCl3)δ;1.40-1.90(2H，m)，1.95-2.63(7H，m)，2.53，2.58，2.59(共3H，s)，2.75-3.90(10H，m)，4.42-4.98(2H，m)，5.22(1H，brs)，6.47-6.68(2H，m)，6.92-7.38(2H，m)，7.56-8.32(2H，m)5-(2-羥基乙氧基)-7-氟-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色油1H-NHR(CDCl3)δ;1.38-2.63(5H，m)，2.53，2.58，2.59(共3H，s)，2.76-3.93(4H，m)，4.40-5.00(2H，m)，6.49-8.18(6H，m)5-羥基-7-氟-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色粉末1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.40-2.31(4H，m)，2.49，2.54，2.55(共3H，s)，2.62-3.43(1H，m)，4.55-5.06(2H，m)，5.77(1H，brs)，6.66-6.98(2H，m)，7.10-7.50(2H，m)，7.60-8.36(2H，m)5-羥甲基-7-氟-1-(2-甲氧基-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.13-1.40(1H，m)，1.46-2.31(3H，m)，2.40-3.50(2H，m)，2.66(1H，brs)，3.55-4.13(5H，m)，4.53-5.03(1H，m)，6.57(1H，dt，J＝8.5Hz，2.8Hz)，6.67-7.18(2H，m)，7.28-8.03(3H，m)
5-(2-羥乙基)-7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因白色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.38-2.35(7H，m)，2.36-4.00(7H，m)，4.30-4.53(1H，m)，6.57(1H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.2Hz，8.3Hz)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，d，J＝2.2Hz)，7.67-7.82(1H，m)，7.91-8.08(1H，m)5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙基〕-7-氯-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因白色粉末1H-NHR(CDCl3)δ;1.07-2.78(13H，m(2.46 s))，2.79-3.38(2H，m)，3.97-4.48(2H，m)，6.56(1H，d，J＝8.2Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.2Hz，8.2Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，d，J＝2.2Hz)，7.20-7.64(2H，m)，7.72-7.91(3H，m)，7.98(1H，d，J＝2.1Hz)參考實(shí)例5使用合適的起始化合物，按照與參考實(shí)例2相同的方法，可獲得下列化合物5-〔3-(對(duì)甲苯磺酰氧基)丙氧基〕-7-氯-1-(2-甲氧基-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因粉紅色無(wú)定形物
1H-NMR(CDCl3)δ;1.3-2.35(6H，m)，2.44(3H，s)，2.55-4.0(8H，m)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，4.5-5.15(2H，m)，5.93(1H，s)，6.1-6.45(1H，m)，6.66(1H，d，J＝8.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙氧基〕-7-氯-1-(2-甲氧基-4-氨基-苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;1.3-2.35(4H，m)，2.45(3H，s)，2.65-2.95(1H，m)，3.05-4.0(7H，m)，4.0-5.1(4H，m)，5.90(1H，brs)，6.05-6.4(1H，m)，6.64(1H，d，J＝8.3Hz)，6.75-7.15(2H，m)，7.15-7.55(3H，m)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)5-甲氧羰基甲基-7-氯-1-(2-甲氧基-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;1.15-2.3(4H，m)，2.55-3.25(3H，m)，3.3-4.05(9H，m)，4.1-4.7(1H，m)，5.85-6.45(2H，m)，6.65-6.8(1H，m)，6.8-7.4(3H，m)5-甲氧羰基甲基-7-氯-1-(4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因無(wú)色棱晶(從乙醇中重結(jié)晶)
1H-NMR(CDCl3)δ;1.15-2.3(4H，m)，2.5-3.05(2H，m)，3.05-3.3(1H，m)，3.3-4.3(6H，m)，4.35-5.3(1H，m)，6.43(2H，d，J＝8.5Hz)，6.61(1H，d，J＝8.4Hz)，6.85-7.0(1H，m)，7.0-7.4(3H，m)5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙基〕-7-氯-1-(2-甲氧基-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;1.0-2.4(6H，m)，2.46(3H，s)，2.5-4.4(10H，m)，5.85-7.25(6H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.65-7.9(2H，m)5-氰甲基-7-氯-1-(3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因白色粉末1H-NMR(CDCl3)δ;1.21-2.33，2.40-4.70，5.05-5.39(共14H，m)，6.38-7.42(4H，m)，6.43(1H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.3Hz，8.4Hz)5-乙氧羰基甲基-7-氯-1-(3-甲氧基-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因無(wú)色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;1.11-2.28[7H，m，(1，27(t，J＝7.1Hz))]，2.49-4.61，5.01-5.35(共12H，3.68(s))，6.40(1H，d，J＝8.0Hz)，6.49-7.44(4H，m)，6.95(1H，dd，J＝2.3Hz，8.3Hz)
5-甲氧羰基甲基-7-氯-(2-甲基-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因1H-NHR(CDCl3)δ;0.83-2.47(4H，m)，2.37(3H，s)，2.48-5.25(7H，m)，3.72(3H，s)，6.16(1H，d，J＝8.3Hz)，6.41(1H，s)，6.54(1H，d，J＝8.3Hz)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，7.00-7.42(1H，m)N-｛〔7-氟-1-(2-氯-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因-5-基〕氧甲基羰基｝-L-丙氨酸甲酯微黃色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;1.35-1.51(3H，m)，1.51-5.14(15H，m)，6.10-7.42(7H，m)N-｛〔7-氟-1-(2-氯-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因-5-基〕氧甲基羰基｝-L-脯氨酸甲酯微黃色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;1.33-2.64(8H，m)，2.64-3.00(1H，m)，3.01-4.44(9H，m)，4.45-5.13(3H，m)，6.12-7.46(6H，m)5-甲氧羰基甲基-7-氯-1-(2-氯-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因黃色無(wú)定形物
1H-NHR(CDCl3);1.09-2.36(4H，m)，2.45-5.19(7H，m)，3.71(3H，s)，6.12-7.50(2H，m)，6.27(1H，dd，J＝2.1Hz，8.3Hz)，6.54(1H，d，J＝2.1Hz)，6.92(1H，d，J＝2.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.1Hz，6.1Hz)5-甲氧羰基甲基-7-氯-1-(3-甲氧基-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因微黃色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.01-2.29(4H，m)，2.44-3.31(3H，m)，3.32-5.29(4H，m)，3.68，3.71(each 3H，s)，6.41(1H，d，J＝8.0Hz)，6.50-6.78(2H，m)，6.79-6.91(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04-7.24(1H，m)5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙氧基〕-7-氯-1-(2-甲基-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因黃色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.01-2.52(4H，m)，2.32(3H，s)，2.43(3H，s)，3.53-4.78(9H，m)，5.86-8.03(10H，m)5-〔3-(對(duì)甲苯磺酰氧基)丙氧基〕-7-氯-1-(2-甲基-4-氨基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因微黃色無(wú)定形物
1H-NHR(CDCl3)δ;1.13-3.03(7H，m)，2.33-2.43(6H，各為s)，3.04-5.18(8H，m)，5.98-8.07(10H，m)5-(2-甲氧基乙酰氧基)-7-氯-1-(4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因白色粉末。
mp166-169℃。
(從二氯甲烷/乙醚中重結(jié)晶)。
5-甲氧羰基甲基-7-氟-1-(4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色油1H-NHR(CDCl3)δ;1.06-2.20(4H，m)，2.40-3.22(3H，m)，3.26-4.28(3H，m)，3.71(3H，s)，4.35-5.30(1H，m)，6.23-6.45(2H，m)，6.53-6.72(2H，m)，6.75-7.20(3H，m)5-(3-嗎啉代基丙氧基)-7-氟-1-(2-甲基-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.41-2.63(10H，m)，2.33(3H，s)，2.75-3.00(1H，m)，3.32-3.92(8H，m)，4.27-5.16(2H，m)，5.98-6.75(4H，m)，6.80-7.38(2H，m)5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙氧基〕-7-氟-1-(2-甲氧基-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色油1H-NHR(CDCl3)δ;1.29-2.30(4H，m)，2.45(3H，s)，2.62-2.88(1H，m)，2.96-3.97(4H，m)，3.46(3H，s)，4.08-4.43(2H，m)，4.52-5.07(2H，m)，5.86-6.00(1H，m)，6.06-6.38(1H，m)，6.47-6.75(2H，m)，6.90-7.40(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，7.82(2H，d，J＝8.2Hz)5-〔3-(1-吡咯烷基)丙氧基〕-7-氟-1-(2-甲基-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.40-2.70(16H，m)，2.33(3H，s)，2.73-2.96(1H，m)，3.30-3.86(4H，m)，4.28-5.14(2H，m)，6.00-6.25(1H，m)，6.30-6.72(4H，m)，6.75-7.35(1H，m)5-〔2-(1，3-二氧代-1，2，3，4，5，6，7-八氫異吲哚-2-基)乙氧基〕-7-氟-1-(2-甲基-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因無(wú)色油
1H-NHR(CDCl3)δ;1.30-2.47(13H，m)，2.33(3H，s)，2.66-4.01(8H，m)，4.32-5.13(2H，m)，6.04-6.26(4H，m)，6.80-7.36(2H，m)5-甲氧羰基甲基-7-氟-1-(2-甲氧基-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因淺黃色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.41-2.15(4H，m)，2.57-3.14(3H，m)，3.35-4.31(3H，m)，3.59(3H，s)，3.74(3H，s)，4.45-5.15(1H，m)，5.88-6.17(2H，m)，6.51-7.07(4H，m)5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙基〕-7-氯-1-(2-甲基-4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因黃色無(wú)定形物1H-NHR(CDCl3)δ;1.10-2.53(13H，m(2.31，2.45各為3H，各為s))，2.54-4.46(6H，m)，5.95-6.70(3H，m)，6.71-7.56(5H，m(7.36，2H，d，J＝8.1Hz))，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)
實(shí)例1向5-二甲氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(50g)的丙酮(400ml)和水(200ml)混合物的溶液中加碳酸鉀(38.8g)，然后在冰冷卻下邊攪拌邊加入4-〔2-(2-氯苯基)乙酰氨基〕苯甲酰氯(66.5g)，將此混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加水，并用二氯甲烷萃取該混合物。用硫酸鎂干燥萃取液，減壓蒸去溶劑。用硅膠柱層析純化所得殘留物，并用甲醇重結(jié)晶，得到5-二甲氨基-1-｛4-〔2-(2-氯苯基)乙酰氨基〕苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(99.3g)的白色粉末，mp.187-189℃。
實(shí)例2向2-氯苯基乙酸(0.44g)中加入亞硫酰氯(15ml)，室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)。蒸去亞硫酰氯，產(chǎn)物再用甲苯共沸蒸餾兩次。將所得殘留物溶解在二氯甲烷(10ml)中。分別地，在冰冷卻下向5-二甲氨基-1-(4-氨基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.40g)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.36ml)，然后滴加上面得到的2-(2-氯苯基)乙酰氯溶液。加完后，將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用水洗兩次，硫酸鎂干燥，然后濃縮。用硅膠柱層析(洗脫液氯仿∶甲醇＝200∶1)純化，用甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到5-二甲氨基-1-｛4-〔2-(2-氯苯基)乙酰氨基〕苯甲酰基｝-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.29g)白色粉末，mp.187-189℃。
實(shí)例3到85
使用合適的起始化合物，以實(shí)例1和2相同的方法，可得到下面表1中的化合物。
表1
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇／乙醇熔點(diǎn)153－154.5℃形式游離實(shí)例4結(jié)構(gòu)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙醚熔點(diǎn)226-231℃形式游離實(shí)例5結(jié)構(gòu)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙醇/正己烷熔點(diǎn)224-229℃形式游離實(shí)例6結(jié)構(gòu)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚熔點(diǎn)179-181℃形式鹽酸鹽實(shí)例7結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR 分析1)實(shí)例8結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR 分析2)實(shí)例9結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR 分析3)實(shí)例10
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR 分析4)實(shí)例11
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析5)實(shí)例12結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析6)實(shí)例13
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析7)實(shí)例14結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析8)實(shí)例15
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析9)實(shí)例16
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析10)實(shí)例17結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析11)實(shí)例18結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析12)實(shí)例19
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析13)實(shí)例20結(jié)構(gòu)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)189.5-191℃形式游離實(shí)例21結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析14)
實(shí)例22結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析15)實(shí)例23
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析16)
實(shí)例24
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析17)實(shí)例25結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析18)
實(shí)例26結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析19)實(shí)例27結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析20)
實(shí)例28
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析21)實(shí)例29結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析22)
實(shí)例30
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析23)實(shí)例31結(jié)構(gòu)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)192.5-194.5℃形式游離實(shí)例32
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)210-211℃形式游離實(shí)例33結(jié)構(gòu)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)221-222℃形式游離實(shí)例34
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析24)實(shí)例35結(jié)構(gòu)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)175-176℃形式游離實(shí)例36結(jié)構(gòu)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)212-215℃形式游離實(shí)例37結(jié)構(gòu)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)210-211℃形式游離實(shí)例38
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇熔點(diǎn)217-218℃形式游離實(shí)施39
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇熔點(diǎn)245-247℃形式游離實(shí)例40
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析25)實(shí)施41
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)214-216℃形式游離實(shí)例42
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇熔點(diǎn)208.5-209℃形式游離實(shí)例43
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇熔點(diǎn)184.0-186℃形式游離實(shí)例44
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)195-196℃形式游離實(shí)例45
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)214-215℃形式游離實(shí)例46
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)145-146.5℃形式游離實(shí)例47
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)241-241.5℃形式游離實(shí)例48
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)119-120℃形式游離實(shí)例49
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)142.5-146.5℃形式游離實(shí)例50
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)145-146℃形式游離實(shí)例51結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析26)
實(shí)例52
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析27)實(shí)例53
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)199-202℃形式游離實(shí)例54
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)171-172℃形式游離實(shí)例55
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)243.5-245℃形式游離實(shí)例56
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)239-240℃形式游離實(shí)例57
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)162-163℃形式游離實(shí)例58
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)134-135℃形式游離實(shí)例59
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)177-178℃形式游離實(shí)例60
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)168-169℃形式游離實(shí)例61
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析28)
實(shí)例62
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析29)實(shí)例63
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析30)
實(shí)例64
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析31)實(shí)例65
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析32)
實(shí)例66
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析33)實(shí)例67
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析34)
實(shí)例68
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析35)實(shí)例69
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析36)
實(shí)例70
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析37)實(shí)例71
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析38)
實(shí)例72
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析39)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)128-130℃形式游離實(shí)例74
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)139-140℃形式游離實(shí)例75
晶形無(wú)色無(wú)定形粉末形式游離NMR分析40)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)194-196℃形式游離實(shí)例77
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)241-243℃形式游離實(shí)例78
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑二氯甲烷/乙醚熔點(diǎn)129.5-131.5℃形式游離實(shí)例79結(jié)構(gòu)
晶形白色結(jié)晶重結(jié)晶溶劑二氯甲烷/乙醚熔點(diǎn)136-138℃形式游離實(shí)例80
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)178-179℃形式游離實(shí)例81結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析41)
實(shí)例82
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析42)實(shí)例83結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析43)
實(shí)例84
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析44)實(shí)例85
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析45)
1)1H-NMR(CDCl3)δ;1.41-1.72(2H，m)，1.86-2.13(1H，m)，2.19-2.48(1H，m)，2.64-3.18(4H，m)，4.20-4.83(2H，m)，6.44-7.10(3H，m)，7.17-8.15(7H，m)，9.32(1H，brs)，9.91(1H，s)，10.72(1H，s)2)1H-NMR(CDCl3)δ;1.40-3.20(11H，m)，3.27-5.05(2H，m)，6.38-8.37(11H，m)3)1H-NMR(CDCl3)δ;1.40-3.30(14H，m)，3.30-5.20(2H，m)，6.70-8.60(11H，m)4)1H-NMR(CDCl3)δ;1.47-5.16(7H，m)，6.30-8.23(11H，m)，8.90-9.10(1H，m)，10.10-10.55(1H，m)5)1H-NMR(DMSO-d6)δ;1.30-5.28(9H，m)，6.19-8.13(11H，m)，9.44-9.60(1H，m)，10.56-10.94(1H，m)6)1H-NMR(CDCl3)δ;1.46-5.10(21H，m)，6.43-8.44(11H，m)7)1H-NMR(CDCl3)δ;1.00-2.55(10H，m)，2.33(3H，s)，2.57-3.14(1H，m)，3.39-3.78(1H，m)，3.61(2H，s)，3.84-5.20(1H，m)，6.40-7.71(12H，m)8)1H-NMR(CDCl3)δ;1.05-2.57(10H，m)，2.35(3H，s)，2.57-3.15(1H，m)，3.30-3.82(1H，m)，3.63(2H，s)，3.89-5.19(1H，m)，6.42-7.70(12H，m)
9)1H-NMR(CDCl3)δ;1.10-3.18(11H，m)，3.32-3.80(1H，m)，3.57(2H，s)，3.95-5.20(1H，m)，6.43-7.68(12H，m)，8.13-8.44(1H，m)10)1H-NMR(CDCl3)δ;1.06-3.21(11H，m)，3.31-3.90(1H，m)，3.54(2H，s)，3.90-5.18(1H，m)，6.38-7.65(12H，m)，8.26-8.62(1H，m)11)1H-NMR(CDCl3)δ;1.10-3.14(11H，m)，3.34-3.75(1H，m)，3.65(2H，s)，3.89(3H，s)，3.95-5.20(1H，m)，6.45-7.70(12H，m)，7.72-8.05(1H，m)12)1H-NMR(CDCl3)δ;1.09-3.16(11H，m)，3.35-5.20(2H，m)，3.61(2H，s)，3.78(3H，s)，6.38-7.64(12H，m)，7.70(1H，s)13)1H-NMR(CDCl3)δ;1.10-3.25(11H，m)，3.36-3.71(3H，m)，3.75-3.90(3H，m)，3.95-5.20(1H，m)，6.42-7.68(12H，m)14)1H-NMR(CDCl3)δ;1.08-3.21(11H，m)，3.36-3.79(1H，m)，3.59(2H，s)，3.91-5.19(1H，m)，6.45-7.65(12H，m)，8.04-8.35(1H，m)15)1H-NMR(CDCl3)δ;1.08-3.20(11H，m)，3.34-3.79(1H，m)，3.58(2H，s)，3.90-5.19(1H，m)，6.43-7.65(12H，m)，7.91-8.20(1H，m)
16)1H-NMR(CDCl3)δ;1.11-3.13(11H，m)，3.35-3.72(1H，m)，3.61(2H，s)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，3.94-5.20(1H，m)，6.45-7.69(11H，m)17)1H-NMR(CDCl3)δ;1.10-3.27(11H，m)，3.36-3.75(1H，m)，3.49(2H，s)，3.90-5.20(1H，m)，6.41-7.84(11H，m)，8.81-9.59(1H，m)18)1H-NMR(CDCl3)δ;1.10-3.20(11H，m)，3.35-3.66(1H，m)，3.73(2H，s)，3.91-5.20(1H，m)，6.48-7.65(11H，m)，7.68-7.94(1H，m)19)1H-NMR(CDCl3)δ;1.08-3.21(11H，m)，3.38-3.68(1H，m)，4.00(2H，s)，3.95-5.20(1H，m)，6.45-7.70(11H，m)，8.15(1H，s)20)1H-NMR(CDCl3)δ;1.08-3.25(11H，m)，3.36-3.69(1H，m)，3.91(2H，s)，3.88-5.20(1H，m)，6.45-7.72(11H，m)，7.85-8.13(1H，m)，8.85(1H，s)21)1H-NMR(CDCl3)δ;1.10-3.30(11H，m)，3.39-3.95(3H，m)，3.95-5.20(1H，m)，6.45-7.82(10H，m)，7.94-8.36(2H，m)，8.82-9.17(1H，m)22)1H-NMR(CDCl3)δ;1.06-3.11(11H，m)，3.35-3.70(1H，m)，3.62(2H，s)，3.74(3H，s)，3.86(3H，s)，3.92-5.20(1H，m)，6.45-7.67(11H，m)，7.81-8.16(1H，m)
23)1H-NMR(CDCl3)δ;1.04-5.10(17H，m)，5.96-6.17(1H，m)，6.52-7.86(11H，m)24)1H-NMR(CDCl3)δ;1.41-1.89(2H，m)，1.90-2.24(2H，m)，2.31(3H，s)，2.47-2.89(2H，m)，3.45(3H，s)，3.69(2H，s)，4.57-5.13(2H，m)，6.39-6.76(2H，m)，6.78-6.95(1H，m)，6.95-7.41(7H，m)，7.41-7.65(1H，m)25)1H-NMR(CDCl3)δ;1.45-1.92(2H，m)，1.92-2.28(2H，m)，2.50-2.96(2H，m)，3.45(3H，s)，3.81(2H，s)，4.64-5.20(2H，m)，6.28-7.12(3H，m)，7.13-7.50(5H，m)，7.50-7.64(1H，m)，7.65-7.99(1H，m)26)1H-NMR(CDCl3)δ;1.52-2.54(2H，m)，2.27(3H，s)，2.70-2.98(2H，m)，2.98-5.52(2H，m)，3.65(2H，s)，6.56-6.87(1H，m)，6.97-7.43(8H，m)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91-8.15(1H，m)27)1H-NMR(CDCl3)δ;1.76-2.40(2H，m)，2.29(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.0Hz)，3.00-5.32(2H，m)，3.69(2H，s)，6.46-8.05(10H，m)28)1H-NMR(CDCl3)δ;1.47-2.92，3.44-4.11(共21H，m)，4.66-5.12(1H，m)，5.85-6.30(1H，m)，6.61-8.10(11H，m)[α]24D＝+90°(甲醇，C＝0.2)(以鹽酸鹽形式測(cè)量)
29)1H-NMR(CDCl3)δ;1.48-2.88，3.45-4.09(共21H，m)，4.60-5.05(1H，m)，5.85-6.31(1H，m)，6.62-7.78(10H，m)，7.92-8.41(1H，m)[α]24D＝-107°(甲醇，c＝0.2)(以鹽酸鹽形式測(cè)量)30)1H-NMR(CDCl3)δ;1.21-3.06，3.40-3.87(共14H，m)，4.54-5.05(1H，m)，5.88-6.22(1H，m)，6.83-8.09，8.33-8.59，8.82-9.03(共12H，m)[α]24D＝+90℃(甲醇，c＝0.2)(以鹽酸鹽形式測(cè)量)31)1H-NMR(CDCl3)δ;1.50-3.22，3.54-3.99(共16H，m)，4.41-4.90(1H，m)，5.88-6.22(1H，m)，6.79-8.04(11H，m)，9.05-9.63(1H，m)[α]24D＝+54°(甲醇，c＝0.2)(以鹽酸鹽形式測(cè)量)32)1H-NMR(CDCl3)δ;1.51-4.12(16H，m)，4.60-5.17(1H，m)，5.89-5.29(1H，m)，6.71-8.50，9.85-10.36(共12H，m)[α]24D＝-68°(甲醇，c＝0.2)(以鹽酸鹽形式測(cè)量)33)1H-NMR(CDCl3)δ;1.04-4.63(20H，m)，6.42-7.74(11H，m)
34)1H-NMR(DMSO-d6)δ;1.08-2.23(4H，m)，2.23-2.55(6H，m)，2.55-3.00(3H，m)，3.00-5.10(3H，m)，6.68-7.90(10H，m)，10.13-10.50(1H，m)35)1H-NMR(CDCl3)δ;1.49-2.43(3H，m)，2.43-2.61(6H，m)，2.61-2.92(2H，m)，2.92-3.99(3H，m)，4.48-4.97(1H，m)，5.80(1H，brs)，6.44(1H，brs)，6.53-7.83(11H，m)36)1H-NMR(CDCl3)δ;1.43-2.38(3H，m)，2.38-2.77(8H，m)，2.77-3.33(8H，m)，3.33-5.10(2H，m)，6.36-8.04(11H，m)37)1H-NMR(CDCl3)δ;1.43-2.13(2H，m)，2.13-2.63(7H，m)，2.63-3.75(2H，m)，3.75-4.82(4H，m)，4.97-5.50(2H，m)，5.83-6.15(1H，m)，6.51-7.73(11H，m)38)異構(gòu)體A無(wú)色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;0.95-4.18，4.61-5.18(共19H，m)，5.85-6.29(1H，m)，6.90-8.35(12H，m)異構(gòu)體B無(wú)色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;0.94-4.33，4.61-5.23(共19H，m)，5.84-6.28(1H，m)，6.76-7.91(11H，m)，9.25-9.76(1H，m)
39)異構(gòu)體A無(wú)色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;1.46-2.98，3.22-4.05(共21H，m)，4.67-5.19(1H，m)，5.79-6.22(1H，m)，6.50-7.81(11H，m)[α]24D＝+112°(甲醇，c＝0.2)(以鹽酸鹽形式測(cè)量)異構(gòu)體B無(wú)色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;1.42-2.98，3.30-4.01(共21H，m)，4.58-5.20(1H，m)，5.85-6.21(1H，m)，6.43-8.14(11H，m)[α]24D＝-143°(甲醇，c＝0.2)(以鹽酸鹽形式測(cè)量)40)1H-NMR(CDCl3)δ;1.30-2.30(4H，m)，2.31(3H，s)，2.95-3.54(3H，m)，2.71(2H，s)，2.80-4.60(2H，m)，5.01-5.39(2H，m)，5.70-6.05(1H，m)，6.41-6.63(1H，m)，6.80-7.43(9H，m)，7.50-7.67(1H，m)41)1H-NMR(CDCl3)δ;1.49-1.97(2H，m)，2.02-2.30(2H，m)，2.30-2.61(12H，m)，2.68-2.95(1H，m)，3.11-3.49(2H，m)，3.62-3.86(2H，m)，4.68-5.15(1H，m)，5.90-6.19(1H，m)，6.41-6.60(1H，m)，6.60-7.02(3H，m)，7.05-7.40(6H，m)，7.40-7.52(1H，m)
42)1H-NMR(CDCl3)δ;1.55-1.94(2H，m)，1.95-2.59(14H，m)，2.60-2.91(1H，m)，2.91-3.47(2H，m)，3.75(2H，s)，4.60-5.20(1H，m)，5.90-6.22(1H，m)，6.40-6.66(1H，m)，6.72-7.41(9H，m)，7.77-8.04(1H，m)43)1H-NMR(CDCl3)δ;1.53-1.94(2H，m)，2.00-2.25(2H，m)，2.25-2.52(9H，m)，2.58-2.92(1H，m)，3.07-3.41(2H，m)，3.53(3H，s)，3.60-3.91(2H，m)，4.66-5.13(1H，m)，6.39-7.55(10H，m)，7.60-7.80(1H，m)44)1H-NMR(CDCl3)δ;1.62-1.98(2H，m)，1.98-2.58(11H，m)，2.64-2.98(1H，m)，2.99-3.44(2H，m)，3.44-3.60(3H，m)，3.72(2H，s)，4.60-5.21(1H，m)，5.91-6.28(1H，m)，6.44-7.10(4H，m)，7.10-7.49(5H，m)，7.72(1H，s)，8.00-8.36(1H，m)45)異構(gòu)體A無(wú)色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;0.67-3.62，4.67-5.20(共22H，m)，5.87-6.31(1H，m)，6.49-7.85(11H，m)[α]24D＝-133°(甲醇，c＝0.2)(以鹽酸鹽形式測(cè)量)異構(gòu)體B無(wú)色無(wú)定形物1H-NMR(CDCl3)δ;0.81-3.65，4.65-5.18(共22H，m)，5.86-6.28(1H，m)，6.44-8.03(11H，m)[α]24D＝+126°((甲醇，c＝0.2)(以鹽酸鹽形式測(cè)量)
實(shí)例86向四氫呋喃(200ml)中加入氫化鈉(60%，0.85g)，然后在冰冷卻下邊攪拌邊滴加二乙基膦?；宜嵋阴?4.68ml)，將此混合物在冰冷卻下繼續(xù)攪拌10分鐘，向反應(yīng)混合物中加入5-氧代-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(2.10g)，將此混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水中(200ml)，用乙酸乙酯(300ml)萃取。萃取液用鹽水(300ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。用硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)純化所得殘留物，得到5-乙氧羰基亞甲基-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(2.22g)的E-型化合物和Z-型化合物的混合物的無(wú)色無(wú)定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ;1.04-5.10(17H，m)，5.96-6.17(1H，m)，6.52-7.86(11H，m)實(shí)例87將5-乙氧羰基亞甲基-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基〕苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.30g)和六水合氯化鎳(0.55g)溶入四氫呋喃/甲醇(1∶1)(30ml)混合液中，在冰冷卻下邊攪拌邊在此混合物中慢慢地加入硼氫化鈉(0.26g)，然后，在冰冷卻下將混合物繼續(xù)攪拌10分鐘。用硅藻土濾掉不溶物，濃縮濾液。用硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)純化殘留物，得到5-乙氧羰基甲基-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.13g)的無(wú)色無(wú)定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ;1.04-4.63(20H，m)，6.42-7.74(11H，m)實(shí)例88向5-羥基-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基〕苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(1.0g)，二甲氨基吡啶(1.26g)和二甲氨基吡啶鹽酸鹽(1.10g)的氯仿(20ml)溶液中加入N-芐氧羰基-L-纈氨酸(672mg)和雙環(huán)己基碳化二亞胺(1.42g)，將此混合物在室溫下攪拌7小時(shí)。向混合物中加入甲醇(3ml)和乙酸(0.7ml)，再將混合物在室溫下攪拌30分鐘。濾去不溶物，向?yàn)V液中加入5%硫酸氫鈉水溶液，并進(jìn)一步用二氯甲烷萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水連續(xù)洗滌萃取液，并用硫酸鎂干燥之，減壓蒸去溶劑，得到5-N-芐氧羰基-L-纈氨酰氧基-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(2.0g)粗品。將產(chǎn)物溶于乙酸(15ml)和乙酸乙酯(15ml)混合液中，加入5%pd-C(0.3g)。將混合物在常溫常壓下發(fā)生氫化反應(yīng)。反應(yīng)后濾出催化劑，濃縮濾液。用硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯)純化殘留物，得到5-L-纈氨酰氧基-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因的異構(gòu)體A(0.48g)和異構(gòu)體B(0.47g)。
異構(gòu)體ARf值0.3(展開(kāi)劑乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)1H-NMR(CDCl3)δ;0.67-3.62，4.67-5.20(共22H，m)，5.87-6.31(1H，m)，6.49-7.85(11H，m)[α]24D＝-133°(甲醇，C＝0.2)(以鹽酸鹽測(cè)量)異構(gòu)體BRf值0.4(展開(kāi)劑乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)1H-NMR(CDCl3)δ;0.81-3.65，4.65-5.18(共22H，m)，5.86-6.28(1H，m)，6.44-8.03(11H，m)[α]24D＝+126°(甲醇，C＝0.2)(以鹽酸鹽測(cè)量)實(shí)例89將5-(N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酰氧基)-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(1.27g)，三氟乙酸(2.5ml)和苯甲醚(0.6ml)的均勻溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下盡量蒸去三氟乙酸，用0.2N氫氧化鈉水溶液酸化殘留物，并用二氯甲烷萃取之。水洗二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥并濃縮。用硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯)純化殘留物，得到5-(L-甲硫氨酰氧基)-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因的異構(gòu)體A(0.34g)和異構(gòu)體B(0.35g)。
異構(gòu)體A無(wú)色無(wú)定形物
Rf值0.5(展開(kāi)劑乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)1H-NMR(CDCl3)δ1.47-2.92，3.44-4.11(共21H，m)，4.66-5.12(1H，m)，5.85-6.30(1H，m)，6.61-8.10(11H，m)〔α〕24D＝+96°(甲醇，C＝0.2)(以鹽酸鹽測(cè)量)異構(gòu)體B無(wú)色無(wú)定形物Rf值0.4(展開(kāi)劑乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)1H-NMR(CDCl3)δ;1.48-2.88，3.45-4.09(共21H，m)，4.60-5.05(1H，m)，5.85-6.31(1H，m)，6.62-7.78(10H，m)，7.92-8.41(1H，m)〔α〕24D＝-107°(甲醇，C＝0.2)(以鹽酸鹽測(cè)量)實(shí)例90-203以實(shí)例1和2相同的方法，使用合適的起始化合物可得到表2中的化合物。
表2
實(shí)例90
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式二鹽酸鹽NMR分析46)
實(shí)例91
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析144)實(shí)例92結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析47)
實(shí)例93
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析48)實(shí)例94
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析49)
實(shí)例95
晶形微黃色無(wú)定形物形式游離NMR分析50)實(shí)例96
晶形微黃色無(wú)定形物形式游離NMR分析51)
實(shí)例97
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑二氯甲烷/乙醚熔點(diǎn)149-152℃形式游離實(shí)例98
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析96)
實(shí)例99
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析52)
晶形無(wú)色針晶重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚/正己烷熔點(diǎn)182-184℃形式游離實(shí)例101
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析53)實(shí)例102
晶形無(wú)色棱晶重結(jié)晶溶劑乙醇熔點(diǎn)191-193℃形式游離實(shí)例103
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式二鹽酸鹽NMR分析131)實(shí)例104
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析54)
實(shí)例105
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯熔點(diǎn)243.5-244.5℃形式游離實(shí)例106
晶形無(wú)色針晶重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚熔點(diǎn)164-166℃形式游離實(shí)例107
晶形無(wú)色棱晶形式游離NMR分析132)實(shí)例108
晶形無(wú)色針晶重結(jié)晶溶劑甲醇/乙醚熔點(diǎn)141-144℃形式游離實(shí)例109結(jié)構(gòu)
晶形黃色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析55)實(shí)例110結(jié)構(gòu)
晶形黃色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析56)
實(shí)例111
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析57)實(shí)例112
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析58)
實(shí)例113
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚熔點(diǎn)254-258℃形式游離實(shí)例114結(jié)構(gòu)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙醇熔點(diǎn)258-261℃形式游離實(shí)例115
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析133)實(shí)例116結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析134)
實(shí)例117
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析108)實(shí)例118
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析109)
實(shí)例119
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙醇/水熔點(diǎn)260-263℃(分解)形式游離實(shí)例120
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析110)
實(shí)例121
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析111)實(shí)例122
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析112)
實(shí)例123
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析59)實(shí)例124
晶形淺黃色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析60)
施例125
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析61)實(shí)例126
晶形無(wú)色棱晶重結(jié)晶溶劑乙醇/二氯甲烷熔點(diǎn)213-215.5℃形式游離實(shí)例127
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析62)實(shí)例128
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式二鹽酸鹽NMR分析63)
實(shí)例129
晶形淺黃色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析64)實(shí)例130
晶形微黃色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析65)
實(shí)例131
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析66)實(shí)例132結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析116)
實(shí)例133
晶形無(wú)色針晶重結(jié)晶溶劑二氯甲烷/甲醇熔點(diǎn)202.5-203.5℃形式游離實(shí)例134結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色針晶重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/乙醚熔點(diǎn)164-167℃形式游離實(shí)例135
晶形淺黃色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析67)實(shí)例136
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析68)
實(shí)例137
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析69)實(shí)例138
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析70)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙醇/水熔點(diǎn)260-261℃形式游離實(shí)例140
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析113)
實(shí)例141結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析114)實(shí)例142結(jié)構(gòu)
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析115)
實(shí)例143
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式二鹽酸鹽NMR分析71)實(shí)例144
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析72)
實(shí)例145
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析73)實(shí)例146
晶形淺黃色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析74)
實(shí)例147
晶形淺黃色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析75)實(shí)例148
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式二鹽酸鹽NMR分析76)
實(shí)例149
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑二氯甲烷/乙醚熔點(diǎn)190-193℃形式游離實(shí)例150
晶形無(wú)色棱晶重結(jié)晶溶劑乙醇/正己烷熔點(diǎn)168-175℃形式游離NMR分析146)
晶形無(wú)色棱晶重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/乙醚熔點(diǎn)153-155℃形式游離實(shí)例152
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析77)
實(shí)例153
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析78)實(shí)例154
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析79)
實(shí)例155
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析117)實(shí)例156
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析118)
實(shí)例157
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析80)
晶形無(wú)色針晶重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚熔點(diǎn)99-102℃形式游離實(shí)例159
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析81)實(shí)例160
晶形微黃無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析82)
實(shí)例161結(jié)構(gòu)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/乙醚熔點(diǎn)227℃形式游離NMR分析102)
實(shí)例162結(jié)構(gòu)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/正己烷熔點(diǎn)231-232℃形式游離NMR分析101)
實(shí)例163
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析119)實(shí)例164
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析120)
實(shí)例165
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析121)實(shí)例166
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析122)
實(shí)例167
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析123)實(shí)例168
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析124)
實(shí)例169
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚熔點(diǎn)196℃形式鹽酸鹽實(shí)例170
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析83)
實(shí)例171
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚熔點(diǎn)182-183℃形式鹽酸鹽實(shí)例172
晶形無(wú)色棱晶重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚熔點(diǎn)193-195℃(分解)形式鹽酸鹽實(shí)例173
晶形無(wú)色棱晶重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚熔點(diǎn)190-193℃(分解)形式鹽酸鹽實(shí)例174
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚熔點(diǎn)208-209℃形式鹽酸鹽實(shí)例175
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙醇/丙酮/乙醚熔點(diǎn)215-217℃形式鹽酸鹽實(shí)例176
晶形無(wú)色針晶重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚熔點(diǎn)222-224℃形式二鹽酸鹽
晶形無(wú)色針晶重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚熔點(diǎn)214-216℃形式二鹽酸鹽
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚熔點(diǎn)254-256℃形式鹽酸鹽實(shí)例180
晶形無(wú)色針晶重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚熔點(diǎn)148-150℃形式游離實(shí)例181
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式鹽酸鹽NMR分析145)
實(shí)例182
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析125)實(shí)例183
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析126)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑乙醇/乙醚熔點(diǎn)186-188℃形式鹽酸鹽實(shí)例185
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑二氯甲烷/乙醚熔點(diǎn)239.5-240.5℃形式游離實(shí)例186結(jié)構(gòu)
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑二氯甲烷/乙醚熔點(diǎn)253-255℃形式游離實(shí)例187
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析127)
實(shí)例188
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析128)實(shí)例189
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析129)
實(shí)例190
晶形白色粉末重結(jié)晶溶劑二氯甲烷/乙醚熔點(diǎn)185-187.5℃形式游離實(shí)例191
晶形淺黃色油形式游離NMR分析84)
實(shí)例192
晶形淺黃色無(wú)定形物形式游離NMR分析85)實(shí)例193
晶形淺黃色無(wú)定形物形式游離NMR分析86)
實(shí)例194
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析87)實(shí)例195
晶形白色粉末熔點(diǎn)145-147℃形式游離實(shí)例196
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析88)實(shí)例197
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析89)
實(shí)例198
晶形淺黃色無(wú)定形物形式游離NMR分析90)實(shí)例199
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析91)
實(shí)例200
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析92)實(shí)例201
晶形白色粉末形式游離NMR分析93)
實(shí)例202
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析94)實(shí)例203
晶形無(wú)色粉末形式游離NMR分析95)
實(shí)例204
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析97)實(shí)例205
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析98)
實(shí)例206
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析99)實(shí)例207
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析100)
實(shí)例208
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析103)實(shí)例209
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析104)
實(shí)例210
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析105)實(shí)例211
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析106)
實(shí)例212
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析107)實(shí)例213
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析130)
實(shí)例214
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析135)實(shí)例215
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析136)
實(shí)例216
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析137)實(shí)例217
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析138)
實(shí)例218
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析139)實(shí)例219
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析140)
實(shí)例220
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析141)實(shí)例221
晶形無(wú)色無(wú)定形物形式游離NMR分析142)
實(shí)例222結(jié)構(gòu)
晶形白色無(wú)定形物形式游離NMR分析143)
46)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.35-2.45(12H，m)，2.55-2.95(3H，m)，3.1-4.0(4H，m)，4.05-4.45(1H，m)，4.5-4.8(1H，m)，5.95-6.3(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.05-7.8(9H，m)，8.17(3H，brs)，8.90(3H，brs)，10.25-10.6(1H，m)47)1H-NHR(CDCl3)δ;1.22-2.52(10H，m)，2.70-3.05(1H，m)，3.30-5.10(8H，m)，6.60-8.05(12H，m)48)1H-NHR(CDCl3)δ;1.21-2.46(7H，m)，2.70-2.95(1H，m)，2.95-5.60(7H，m)，6.60-8.32(11H，m)，8.60-9.40(1H，m)49)1H-NHR(CDCl3)δ;1.35-2.52(10H，m)，2.70-3.02(1H，m)，3.02-5.05(8H，m)，6.60-7.85(11H，m)，7.85-8.23(1H，m)50)1H-NHR(CDCl3)δ;1.44-2.51(11H，m)，2.67-3.77(7H，m)，3.88-5.00(4H，m)，6.66-9.05(11H，m)51)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.02-1.43(3H，m)，1.43-4.98(10H，m)，6.80-8.25(11H，m)，10.35-10.72(1H，m)，12.37-13.00(1H，m)
52)1H-NHR(CDCl3)δ;1.15-5.30｛20H，m[1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.50(s)，3.73(3H，s)]｝，6.50-7.61(9H，m)，8.32(1H，brs)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz)53)1H-NHR(CDCl3)δ;1.21-5.34[15H，m(2.50(s)，3.78(s))]，5.91-8.78[13H，m(6.56(1H，d，J＝8.3Hz))]54)1H-NHR(CDCl3)δ;1.06-4.66，5.02-5.26，5.54 5.79〔共25H，m(2.48(s)，2.56(s)，3.98(s))〕，6.61-7.64，8.04-8.39，8.57-8.76(共12H，m)55)1H-NHR(CDCl3)δ;1.26-4.82(19H，m)，5.68(1H，t，J＝7.1Hz)，6.64-7.47(9H，m)，7.80-8.30(2H，m)56)1H-NHR(CDCl3)δ;1.26-4.68(19H，m)，5.58(1H，t，J＝6.9Hz)，6.63-8.50(11H，m)57)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.02-2.04(4H，m)，2.33，2.40(共3H，s)，2.50-4.22(14H，m)，2.75，2.77(共3H，s)，4.29-4.68(2H，m)，6.73-7.78(10H，m)，10.30，10.50(共1H，brs)，11.50(1H，brs)
58)1H-NHR(CDCl3)δ;1.0-1.4(1H，m)，1.4-2.25(3H，m)，2.25-3.3(12H，m)，3.35-4.15(4H，m)，4.3-4.95(1H，m)，6.6-8.0(10H，m)，8.6-9.25(1H，m)59)1H-NHR(CDCl3)δ;1.2-2.35(6H，m)，2.35-2.6(6H，m)，2.6-2.95(1H，m)，3.1-4.05(5H，m)，4.05-4.45(2H，m)，4.45-5.1(2H，m)，6.55-6.8(1H，m)，6.8-7.55(11H，m)，7.6-7.95(3H，m)60)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.3-2.45(9H，m)，2.6-2.85(1H，m)，2.9-4.1(14H，m)，4.4-4.8(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.0-7.75(10H，m)，10.25-10.55(1H，m)，11.01(1H，brs)61)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.2-2.45(8H，m)，2.6-2.85(1H，m)，3.2-4.0(6H，m)，4.2-4.8(4H，m)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，7.0-8.0(11H，m)，9.05-9.3(1H，m)，10.2-10.55(1H，m)62)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.10-2.48(12H，m)，2.65-4.10(13H，m)，4.48-5.00(2H，m)，6.58-7.22(2H，m)，7.22-7.86(8H，m)，10.29，10.45(共1H，brs)，11.07(1H，brs)
63)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.24-1.82(3H，m)，1.82-2.48(9H，m)，2.66-3.94(3H，m)，4.22-4.93(2H，m)，6.63-7.98(14H，m)，9.08，9.18(共1H，brs)，10.29，10.44(共1H，brs)64)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.2-2.45(13H，m)，2.6-2.8(1H，m)，2.8-3.8(10H，m)，3.83(1H，d，J＝7.2Hz)，4.4-4.8(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.0-7.75(9H，m)，10.2-10.8(2H，m)65)1H-NHR(DMSO-d6)δ;0.96-2.63(19H，m)，2.63-4.04(6H，m)，4.07-4.95(2H，m)，6.57-7.99(11H，m)，10.29，10.44(共1H，brs)，10.49(1H，brs)66)1H-NHR(CDCl3)δ;1.44-2.59(10H，m)，2.60-5.25(3H，m)，6.42-8.33(11H，m)67)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.2-2.3(9H，m)，2.3-2.45(3H，m)，2.6-2.8(1H，m)，2.8-3.9(14H，m)，3.9-4.15(1H，m)，4.3-4.8(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95-7.7(9H，m)，10.2-10.5(1H，m)，10.95(1H，brs)68)1H-NHR(DMSO-d6)δ;0.97-2.62[15H，m(2.07，3H，s)]，2.63-4.19(13H，m)，4.31-5.01(2H，m)，6.54-8.07(10H，m)，10.30，10.46(共1H，brs)，10.98(1H，brs)69)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.02-2.15(4H，m)，2.15-2.48(6H，m)，2.80(3H，s)，2.64-3.88[10H，m(2.80，3H，s-樣)]，3.95-4.78(3H，m)，6.45-8.12(10H，m)，10.26，10.47(共1H，brs)，11.30(1H，brs)70)1H-NHR(CDCl3)δ;1.3-1.8(2H，m)，1.85-2.35(2H，m)，2.35-2.6(6H，m)，2.65-2.9(1H，m)，3.35-4.0(5H，m)，4.1-5.05(4H，m)，6.5-6.8(1H，m)，6.8-7.6(10H，m)，7.6-8.05(4H，m)71)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.25-2.45(9H，m)，2.55-2.85(1H，m)，2.9-4.1(15H，m)，4.3-4.8(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.0-7.8(9H，m)，9.84(2H，brs)，10.15-10.55(1H，m)，12.02(1H，brs)72)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.3-2.15(3H，m)，2.15-2.45(4H，m)，2.6-2.85(1H，m)，3.0-4.25(15H，m)，4.45-4.9(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.0-7.75(9H，m)，10.25-10.6(1H，m)，11.05-11.65(1H，m)
73)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.15-2.2(4H，m)，2.25-2.4(3H，m)，2.6-2.85(1H，m)，3.0-3.95(4H，m)，3.95-4.15(1H，m)，4.35-4.8(4H，m)，6.6-6.95(1H，m)，6.95-8.0(12H，m)，9.15-9.45(1H，m)，10.25-10.6(1H，m)74)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.3-2.2(7H，m)，2.2-2.45(4H，m)，2.55-2.85(1H，m)，2.85-4.25(11H，m)，4.25-4.85(5H，m)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.0-7.8(9H，m)，10.25-10.6(1H，m)，11.45-12.0(1H，m)75)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.3-2.2(7H，m)，2.2-2.45(4H，m)，2.55-2.9(1H，m)，2.9-4.15(11H，m)，4.4-4.9(2H，m)，6.8-7.0(1H，m)，7.0-7.8(9H，m)，10.2-10.7(1H，m)，10.88(1H，brs)76)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.3-2.1(3H，s)，2.15-2.45(4H，m)，2.55-2.85(1H，m)，2.9-4.25(15H，m)，4.4-4.85(2H，m)，6.75-7.0(1H，m)，7.0-7.9(9H，m)，9.90(2H，brs)，10.2-10.55(1H，m)，11.65-12.50(1H，m)77)1H-NHR(DMSO-d6)δ;0.94-2.05(4H，m)，2.45-4.90(22H，m)，2.77(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，6.94-7.77(9H，m)，10.52，10.72(共1H，brs)，11.47(1H，brs)78)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.0-2.3(8H，m)，2.4-3.2(1H，m)，3.2-4.2(6H，m)，4.2-4.8(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95-7.8(9H，m)，10.5-10.75(1H，m)，10.86(1H，brs)79)1H-NHR(DMSO-d6)δ;0.9-1.3(1H，m)，1.3-2.0(3H，m)，2.05-2.45(3H，m)，2.55-3.3(6H，m)，3.3-4.55(10H，m)，6.8-7.8(10H，m)，9.51(2H，brs)，10.2-10.6(1H，m)80)1H-NHR(DMSO-d6)δ;0.75-2.25(10H，m)，2.25-4.4(13H，m)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，6.9-7.9(14H，m)，8.25-8.8(1H，m)，10.45-10.85(1H，m)，10.85-11.35(1H，m)81)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.07-2.10(4H，m)，2.19-2.62(3H，m)，2.62-4.72(16H，m)，6.60-7.84(10H，m)，10.48，10.68(共1H，brs)，11.32(1H，brs)82)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.04-2.68[13H，m(2.08，3H，s)]，2.68-4.24(13H，m)，4.32-5.00(2H，m)，6.54-7.91(10H，m)，10.29，10.44(共1H，brs)，11.14(1H，brs)83)1H-NHR(DMSO-d6)δ;1.02-2.59[16H，m(2.09，3H，s-樣)]，2.59-3.83(9H，m)，3.87-4.63(2H，m)，6.56-8.12(10H，m)，10.27，10.45(共1H，brs)，11.00(1H，brs)84)1H-NHR(CDCl3)δ;1.34(3H，t，J＝5.6Hz)，1.55-2.3(3H，m)，2.46(3H，s)，2.8-3.9(6H，m)，4.24(2H，q，J＝5.6Hz)，5.96(1H，s)，6.6-7.6(10H，m)，8.10(1H，s)85)1H-NHR(CDCl3)δ;1.3-2.6(28H，m)，2.6-2.9(1H，m)，3.0-4.0(5H，m)，4.3-5.1(2H，m)，6.6-7.6(10H，m)，7.70(1H，brs)86)1H-NHR(CDCl3)δ;1.1-2.25(4H，m)，2.55-3.15(3H，m)，3.3-4.0(7H，m)，4.05-5.1(1H，m)，6.7-7.9(10H，m)，8.3-8.75(1H，m)87)1H-NHR(CDCl3)δ;1.3-2.9(23H，m)，3.25-4.0(9H，m)，4.3-5.1(2H，m)，6.6-7.55(10H，m)，7.6-7.95(1H，m)88)1H-NHR(CDCl3)δ;1.15-2.2(4H，m)，2.5-3.3(3H，m)，3.4-3.9(4H，m)，4.3-5.25(1H，m)，6.45-6.7(1H，m)，6.8-7.05(1H，m)，7.05-7.6(8H，m)，7.6-7.8(1H，m)，8.1-8.4(1H，m)89)1H-NHR(CDCl3)δ;1.2-2.5(7H，m)，2.55-3.25(3H，m)，3.3-3.85(4H，m)，4.35-5.2(1H，m)，6.59(1H，d，J＝6.7Hz)，6.95(1H，dd，J＝6.7Hz，1.6Hz)，7.11(1H，d，J＝1.7Hz)，7.15-8.05(9H，m)90)1H-NHR(CDCl3)δ;0.95-2.35(6H，m)，2.35-2.6(6H，m)，2.6-3.3(2H，m)，3.35-5.05(6H，m)，6.55-6.8(1H，m)，6.8-8.15(14H，m)91)1H-NHR(CDCl3)δ;1.2-2.2(4H，m)，2.35(3H，s)，2.55-3.05(2H，m)，3.05-3.25(1H，m)，3.45-3.75(1H，m)，4.2-5.15(1H，m)，6.45-6.6(1H，m)，6.75-6.95(1H，m)，7.0-8.05(9H，m)，8.15-8.45(1H，m)92)1H-NHR(CDCl3)δ;1.2-2.2(4H，m)，2.5-3.0(2H，m)，3.0-3.25(1H，m)，3.3-3.75(1H，m)，4.2-5.2(1H，m)，6.45-6.65(1H，m)，6.8-7.0(1H，m)，7.0-7.5(8H，m)，7.55(1H，d，J＝6.9Hz)，8.4-8.6(1H，m)93)1H-NHR(CDCl3)δ;1.15-1.45(1H，m)，1.45-2.4(5H，m)，2.4-2.7(3H，m)，3.05-3.35(2H，m)，3.45-4.1(5H，m)，4.35-5.2(1H，m)，6.6-7.6(10H，m)，7.6-7.8(3H，m)，7.8-8.05(2H，m)94)1H-NHR(CDCl3)δ;1.23-2.30，2.56-3.98，4.27-5.65[共16H，2.47(3H，s)，3.72(3H，s)]，6.61(1H，d，J＝8.3Hz)，6.18-7.57(8H，m)，8.15(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.1Hz)95)1H-NHR(CDCl3)δ;1.56-5.10(6H，m)，2.50(3H，s)，3.80(3H，s)，5.59(1H，s)，6.51-6.86(2H，m)，6.91-7.06(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.19-7.58(5H，m)，8.15(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.4Hz)96)1H-NMR(DMSO-d6)δ;1.2-2.2(3H，m)，2.35(3H，s)，2.83(6H，s)，2.7-3.2(1H，m)，3.3-3.6(3H，m)，4.29(2H，s)，4.2-5.1(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8.2Hz)，7.0-7.8(10H，m)，10.4-10.6(1H，m)，10.6-10.9(1H，br)97)1H-NMR(CDCl3)δ;0.88-4.12(16H，m)，1.44，1.46，1.48(9H，各為s)，2.45，2.51(6H，各為s)，4.31-4.62(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.2Hz)，6.78-8.31(10H，m)98)1H-NMR(CDCl3)δ;0.81-2.98(5H，m)，2.35，2.37，2.43，2.49(9H，各為s)，3.02-4.75(6H，m)，6.61(1H，dd，J＝18Hz，8.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz，2.3Hz)，7.08-8.40(9H，m)99)1H-NMR(CDCl3)δ;1.33-3.00(7H，m)，2.41，2.43，2.46(9H，各為s)，3.05-5.14(6H，m)，6.57(1H，d，J＝8.2Hz)，6.71(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82-8.28(13H，m)100)1H-NMR(CDCl3)δ;0.83-2.52(4H，m)，2.42，2.45(3H，各為s)，2.56-5.18(5H，m)，3.72(3H，s)，6.57(1H，d，J＝8.3Hz)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，7.06(1H，dd，J＝5.7Hz，2.3Hz)，6.67-8.49(8H，m)101)1H-NMR(DMSO-d6)δ;1.06-2.14(4H，m)，2.39(3H，s)，2.48-3.65(4H，m)，4.21-4.50(1H，m)，6.75(1H，d，J＝8.2Hz)，6.94(1H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.2Hz，8.2Hz)，7.14-7.82(7H，m)，10.44，10.64(1H，各為s)，12.42(1H，brs)102)1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ;1.00-2.21(4H，m)，2.54-2.99(2H，m)，2.42，2.49(3H，各為s)，3.00-5.14(3H，m)，6.78-8.23(11H，m)，10.04，10.29(1H，各為s)103)1H-NMR(CDCl3)δ;1.05-2.23(4H，m)，2.24-5.07(5H，m)，2.43，2.49(3H，各為s)，3.71(3H，s)，6.75-9.00(11H，m)104)1H-NMR(CDCl3)δ;0.78-2.31(4H，m)，2.48-3.35(3H，m)，3.36-5.39(2H，m)，3.73，3.75(各為3H，各為s)，6.61(1H，d，J＝8.3Hz)，6.35-7.93(8H，m)，8.35(1H，d，J＝8.4Hz)，8.61，8.86(1H，各為s)105)1H-NMR(CDCl3)δ;1.03-2.28(4H，m)，2.50-3.33(3H，m)，3.34-5.48(2H，m)，3.73，3.75(各為3H，各為s)，6.62(1H，d，J＝8.3Hz)，6.43-7.82(8H，m)，8.18-8.70(2H，m)106)1H-NMR(CDCl3)δ;1.02-2.30(4H，m)，2.49-3.40(3H，m)，3.41-5.42(2H，m)，3.73(3H，s)，6.61(1H，d，J＝8.2Hz)，6.34-7.99(8H，m)，8.33(1H，d，J＝8.3Hz)，8.61，8.86(1H，各為s)107)1H-NMR(CDCl3)δ;0.98-2.35(4H，m)，2.36-5.47(5H，m)，3.72(3H，s)，6.61(1H，d，J＝8.2Hz)，6.47-7.91(9H，m)，8.12-8.72(1H，m)108)1H-NMR(CDCl3)δ;1.20-3.18(11H，m)，2.33(3H，s)，2.47(3H，s)，2.48(3H，s)，3.20-5.12(6H，m)，6.40-7.93(11H，m)109)1H-NMR(CDCl3)δ;1.21-2.22(2H，m)，2.35-3.21(3H，m)，2.46(3H，s)，2.48(3H，s)，2.98(3H，s)，3.15(3H，s)，3.45-4.63(4H，m)，6.47-7.83(11H，m)110)1H-NMR(CDCl3)δ;1.42-2.95(16H，m)，2.40(3H，s)，2.46(3H，s)，3.35-4.45(3H，m)，4.50-5.03(2H，m)，6.51-8.02(11H，m)
111)1H-NMR(CDCl3)δ;1.43-2.96(12H，m)，7.42(3H，s)，2.47(3H，s)，3.36-3.83(7H，m)，4.32-5.08(2H，m)，6.51-7.76(11H，m)112)1H-NMR(CDCl3)δ;1.42-2.60(9H，m)，2.45(3H，s)，2.66-3.83(4H，m)，4.03-5.13(3H，m)，6.50-8.39(14H，m)113)1H-NMR(CDCl3)δ;1.10-1.38(1H，m)，1.23(6H，d，J＝5.6Hz)，1.53-2.09(3H，m)，2.13-3.46(3H，m)，2.53(3H，s)，3.56-4.52(6H，m)，6.32-8.21(12H，m)114)1H-NMR(CDCl3)δ;1.45-2.10(3H，m)，2.13-3.40(4H，m)，2.39(3H，d，J＝4.7Hz)，2.53(3H，s)，3.42-4.68(5H，m)，6.38-7.59(10H，m)，7.79(1H，brs)，8.16(1H，brs)115)1H-NMR(CDCl3)δ;1.13-2.21(3H，m)，2.41-3.24(2H，m)，2.45(3H，s)，2.99，3.14(共6H，s)，3.47-4.65(4H，m)，6.53-8.14(11H，m)116)1H-NMR(CDCl3)δ;1.06-2.54(8H，m)，2.33(3H，s)，2.45(3H，s)，2.57-5.02(12H，m)，6.53-8.38(11H，m)117)1H-NMR(CDCl3)δ;1.42-2.36(14H，m)，2.36(3H，s)，2.46(3H，s)，2.86-3.96(5H，m)，4.43-5.03(1H，m)，6.52-8.33(1H，m)，6.54-7.58(10H，m)，7.80(1H，brs)118)1H-NMR(CDCl3)δ;1.37-2.90(15H，m)，2.33(3H，s)，2.47(3H，s)，3.38-3.99(5H，m)，4.31-5.08(2H，m)，6.56-7.98(11H，m)119)1H-NMR(CDCl3)δ;1.20-2.81(9H，m)，2.33(3H，s)，2.47(3H，s)，2.85-3.93(7H，m)，4.43-5.21(1H，m)，6.53-6.87(3H，m)，7.15-7.86(9H，m)120)1H-NMR(CDCl3)δ;1.22-2.21(4H，m)，2.42-3.24(3H，m)，2.47(3H，s)，2.98(3H，s)，3.15(3H，s)，3.58-4.03(1H，m)，4.40-5.22(1H，m)，6.53-6.72(3H，m)，7.13-7.67(9H，m)121)1H-NMR(CDCl3)δ;1.21-2.23(8H，m)，2.40-4.10(7H，m)，2.47(3H，s)，4.35-5.22(2H，m)，6.53-6.85(3H，m)，7.13-7.70(9H，m)122)1H-NMR(CDCl3)δ;1.08-2.63(9H，m)，2.32，2.34(共3H，s)，2.63-4.11(10H，m)，4.35-5.06(1H，m)，6.53-8.24(11H，m)123)1H-NMR(CDCl3)δ;1.11-2.28(4H，m)，2.45-3.23(3H，m)，3.01(3H，s)，3.16(3H，s)，3.45-4.15(4H，m)，4.38-5.07(1H，m)，6.53-8.16(11H，m)124)1H-NMR(CDCl3)δ;1.06-2.23(8H，m)，2.50-4.12(7H，m)，3.76(3H，s)，4.34-5.10(2H，m)，6.52-8.23(11H，m)125)1H-NMR(CDCl3)δ;1.04-2.10(8H，m)，2.16-3.25(6H，m)，2.28(3H，s)，2.30(3H，s)，2.44，2.51(共3H，s)，3.36-4.18(5H，m)，4.32-5.02(2H，m)，6.50-7.90(10H，m)，8.32，8.64(共1H，brs)126)1H-NMR(CDCl3)δ;1.06-2.17(10H，m)，2.45，2.51(共3H，s)，2.47-3.06(2H，m)，3.13-4.06(8H，m)，4.30-5.00(2H，m)，6.52-7.82(10H，m)，8.36，8.72(共1H，brs)127)1H-NMR(CDCl3)δ;1.12-2.20(8H，m)，1.91，1.93(共3H，s)，2.34-3.41(5H，m)，2.44(3H，m)，3.55-4.13(3H，m)，4.32-5.25(2H，m)，5.96-7.55(11H，m)，8.16，8.23(共1H，brs)，8.52(1H，brs)128)1H-NMR(CDCl3)δ;1.06-2.20(8H，m)，1.92，1.93(共3H，s)，2.36-3.30(5H，m)，2.43，2.52(共3H，m)，3.46-4.09(6H，m)，4.35-5.03(1H，m)，6.00-7.58(10H，m)，8.25(1H，brs)，8.44(1H，brs)
129)1H-NMR(CDCl3)δ;1.06-2.25(8H，m)，1.90(3H，s)，2.35-3.30(5H，m)，3.36-4.07(7H，m)，4.30-4.97(1H，m)，6.23-7.92(10H，m)，8.83(1H，brs)，9.90(1H，brs)130)1H-NMR(CDCl3)δ;1.28-2.55(12H，m)，2.34(3H，s)，2.42(3H，s)，2.65-2.94(2H，m)，3.03-3.98(5H，m)，4.35-5.03(2H，m)，6.50-8.54(11H，m)131)1H-NMR(CDCl3)δ;1.22-3.04，3.15-3.89(total25H，m)，4.65-5.21(1H，m)，5.86-6.33(1H，m)，6.49-7.78(8H，m)，8.01-8.52(2H，m)132)1H-NMR(CDCl3)δ;1.23-3.23(7H，m)，2.35(3H，m)，4.64-5.01(1H，m)，6.32(1H，dd，J＝2.6Hz，8.4Hz)，6.50(1H，d，J＝8.4Hz)，6.66(1H，d，J＝2.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14-7.80(4H，m)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，9.40(1H，brs)，10.32(1H，s)133)1H-NMR(CDCl3)δ;1.25-3.36(11H，m)，2.31(6H，s)，2.40(3H，s)，3.92(2H，t，J＝5.0Hz)，4.77-5.00(1H，m)，6.42(1H，dd，J＝2.1Hz，6.9Hz)，6.52(1H，d，J＝6.9Hz)，6.75(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98-7.61(8H，m)，8.42(1H，s)134)1H-NMR(CDCl3)δ;1.35-3.16(9H，m)，1.91(3H，s)，2.43(3H，m)，3.25-3.58(2H，m)，3.76-4.12(2H，m)，4.80-5.09(1H，m)，5.06(1H，brs)，6.42(1H，dd，J＝2.2Hz，6.8Hz)，6.56(1H，d，J＝6.8Hz)，6.74(1H，d，J＝2.2.Hz)，6.98-7.64(8H，m)，7.96(1H，s)135)1H-NMR(CDCl3)δ;1.17-2.17(4H，m)，2.43(3H，s)，2.53-3.21(3H，m)，3.31-3.82(1H，m)，3.71(3H，s)，4.31-5.20(1H，m)，6.50-6.73(2H，m)，6.77-7.53(8H，m)，7.99，8.00，8.08(共1H，brs)136)1H-NMR(CDCl3)δ;1.18-2.15(4H，m)，2.34(3H，s)，2.52-3.27(3H，m)，3.47-3.73(1H，m)，4.22-5.18(1H，m)，6.50-6.72(2H，m)，6.78-6.94(1H，m)，7.07-7.50(7H，m)，8.45(2H，brs)137)1H-NMR(CDCl3)δ;1.11-2.23(7H，m)，2.45(3H，s)，2.46(3H，s)，2.63-3.82(4H，m)，4.10-5.20(3H，m)，6.55-7.83(10H，m)138)1H-NMR(CDCl3)δ;1.13-2.09(4H，m)，2.36(6H，s)，2.56-3.68(4H，m)，4.28-5.13(1H，m)，5.92(1H，brs)，6.55-7.66(10H，m)，8.17(1H，brs)139)1H-NMR(CDCl3)δ;1.12-1.41(4H，m)，1.43-2.18(3H，m)，2.28-3.03(3H，m)，2.44(3H，s)，3.32-3.90(1H，m)，3.60(3H，s)，4.02-4.96(3H，m)，6.55-7.56(10H，m)，8.53(1H，brs)140)1H-NMR(CDCl3)δ;1.10-2.12(4H，m)，2.53-3.03(3H，m)，3.34-3.95(1H，m)，4.27-4.95(1H，m)，6.53-7.70(10H，m)，8.57，8.59，8.86(共1H，brs)141)1H-NMR(CDCl3)δ;1.13-2.13(4H，m)，2.45(3H，s)，2.53-3.14(3H，m)，3.27-4.10(4H，m)，4.30-5.02(1H，m)，6.52-7.05(5H，m)，7.07-7.53(5H，m)，8.70(1H，brs)，9.13(1H，brs)142)1H-NMR(CDCl3)δ;1.08-2.15(4H，m)，2.50-3.12(3H，m)，3.25-4.02(4H，m)，4.28-5.00(1H，m)，6.52-7.05(5H，m)，7.11-7.67(5H，m)，8.91(1H，brs)，9.13(1H，brs)143)1H-NMR(CDCl3)δ;1.12-2.75(16H，m)，2.76-3.92(3H，m)，3.93-4.42(1H，m)，6.32-8.25(15H，m)144)1H-NMR(CDCl3)δ;1.47-2.17(3H，m)，2.32-2.92(8H，m)，2.92-4.57(6H，m)，5.17(1H，brs)，5.76(1H，brs)，6.17-8.14(12H，m)145)1H-NMR(DMSO-d6)δ;1.38-5.08[25H，m(2.36，s-like)]，6.60-9.20(12H，m)，10.29，10.43(共1H，brs)146)1H-NMR(DMSO-d6)δ;0.91-2.16(4H，m)，2.22-4.98(8H，m)，6.61-7.85(12H，m)，10.35-10.81(1H，m)
實(shí)例223將二甲氨基吡啶(0.41g)和二甲氨基吡啶鹽酸鹽(0.35g)加熱溶入5-羥甲基-7-氯-1-〔4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.4g)的氯仿(10ml)溶液中，然后在室溫并攪拌下加入N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽(0.15g)并進(jìn)一步加入二環(huán)己基碳二亞胺(0.46g)。該混合物室溫下攪拌過(guò)夜。向混合物中加入甲醇(1.3ml)和乙酸(0.4ml)，于室溫下將混合物再攪拌兩小時(shí)。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)液中，用二氯甲烷萃取該混合物，將萃取液用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，用硅膠柱層析(洗脫液乙酸甲酯)純化殘留物，然后加入鹽酸/甲醇混合物。將此混合物在室溫下攪拌1小時(shí)得到5-〔(2-二甲氨基乙酰氧基)甲基〕-7-氯-1-〔4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽(0.36g)的無(wú)色無(wú)定形物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ;1.2-2.2(3H，m)，2.35(3H，s)，2.83(6H，s)，2.7-3.2(1H，m)，3.3-3.6(3H，m)，4.29(2H，s)，4.2-5.1(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8.2Hz)，7.0-7.8(10H，m)，10.4-10.6(1H，m)，10.6-10.9(1H，br)實(shí)例224向5-乙氧羰基甲氧基-7-氯-1-〔4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(2.2g)的四氫呋喃(50ml)溶液中室溫下邊攪拌邊加入硼氫化鋰(0.28g)，將此混合物回流30分鐘。將反應(yīng)溶液倒入稀鹽酸中，用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥萃取液并在減壓下蒸去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析(洗脫液二氯甲烷∶甲醇＝100∶1→50∶1)純化所得殘留物，用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得5-(2-羥乙氧基)-7-氯-1-〔4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(1.6g)的白色粉末，mp.185-187.5℃。
實(shí)例225將5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙氧基〕-7-氟-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.4g)，N-甲基哌嗪(0.38ml)和碘化鈉(0.3g)分散在二甲基甲酰胺(10ml)中，室溫下將混合物攪拌3天。濃縮反應(yīng)混合物，然后加水。用乙酸乙酯萃取該混合物并用碳酸鈉干燥萃取液，然后用硅膠柱層析(洗脫液二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化之，得5-〔2-(4-甲基-1-哌嗪基)-乙氧基〕-7-氟-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.15g)的無(wú)色無(wú)定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ;1.37-2.90(15H，m)，2.33(3H，s)，2.47(3H，s)，3.38-3.99(5H，m)，4.31-5.08(2H，m)，6.56-7.98(11H，m)實(shí)例226向5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙基〕-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因(0.25g)的無(wú)水二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中加入碘化鈉(0.178g)和4-乙?；哙?0.152g)，室溫下將此混合物攪拌一小時(shí)。然后再將該混合物在50℃加熱2小時(shí)，在60℃繼續(xù)加熱3小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入1N鹽酸和乙醚，收集水層并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和之，然后用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用水洗滌后干燥并蒸去溶劑。向所得殘留物中加入鹽酸/乙醇，得到5-〔2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙基〕-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽(150mg)的無(wú)色無(wú)定形物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ;1.02-2.59[16H，m(2.09，3H，s-樣)]，2.59-3.83(9H，m)，3.87-4.63(2H，m)，6.56-8.12(10H，m)，10.27，10.45(共1H，brs)，11.00(1H，brs)實(shí)驗(yàn)1V1受體結(jié)合試驗(yàn)所用的大鼠肝臟血漿膜制劑可根據(jù)Ichihara法〔參考Akira Ichihara，J.Bio.Chem.，258，9283(1983)〕來(lái)制備，含〔3H〕-Arg-加壓素的血漿膜(50000dpm，2×10-10M)和一種受試化合物(60μg，10-8-10-4M)在含5mM MgCl2，1mM EDTA和0.1%BSA的100mM Tris-HCl緩沖液pH8.0(250μl)中于37℃恒溫10分鐘。恒溫后，將混合物用玻璃過(guò)濾器(GF/F)過(guò)濾三次以分離與加壓素結(jié)合的膜制劑，然后用緩沖液(5ml)洗滌。移去玻璃過(guò)濾器，混入液體閃爍試劑。與膜結(jié)合的〔3H〕-加壓素的量可通過(guò)液體閃爍記數(shù)器測(cè)量，受試化合物抑制效果的比率可根據(jù)下面等式評(píng)價(jià)。
抑制率(％)＝100－ (C1-B1)/(Co-B1) ×100C1定量受試化合物存在下與膜結(jié)合的〔3H〕-加壓素的量。
Co無(wú)受試化合物存在時(shí)與膜結(jié)合的〔3H〕-加壓素的量。
B1過(guò)量加壓素(10-6M)存在時(shí)，與膜結(jié)合的〔3H〕-加壓素的量。
這個(gè)結(jié)果可用IC50值表示，它是達(dá)到50%抑制率所需受試化合物的濃度。
其結(jié)果如表3所示。
受試化合物1. 5-二甲氨基-1-〔4-(3-氨基甲?；郊柞０被?-苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因2. 5-二甲氨基-1-｛4-〔2-(2-甲苯基)乙酰氨基〕苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因3. 5-二甲氨基-1-｛4-〔2-(2-氯苯基)乙酰氨基〕苯甲酰基｝-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因4. 5-二甲氨基-1-｛4-〔2-(2-甲氧苯基)-乙酰氨基〕苯甲酰基｝-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因5. 5-二甲氨基-1-｛4-〔2-(2-氟苯基)-乙酰氨基〕苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因6. 5-二甲氨基-1-｛4-〔2-(2，6-二氯苯基)-乙酰氨基〕苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因7. 5-二甲氨基-1-｛4-〔2-(2-硝基苯基)-乙酰氨基〕苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因8. 5-二甲氨基-7-羥基-1-〔2-氯-4-(2-氯苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因9. 5-(L-丙氨酰氧基)-1-〔2-氯-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽10. 5-(L-甲硫氨酰氧基)-1-〔2-氯-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽11. 5-二甲氨基-7-乙酰氧基-1-〔2-氯-4-(2-氯苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因12. 5-(L-脯氨酰氧基)-1-〔2-氯-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽(實(shí)例64)13. 5-(L-甲硫氨酰氧基)-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽(實(shí)例61)14. 5-(L-甲硫氨酰氧基)-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽(實(shí)例72的異構(gòu)體A)15. 5-(L-纈氨酰氧基)-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽(實(shí)例86的異構(gòu)體A)16. 5-羥基-7-氯-1-｛2-甲基-4-〔2-(2-甲苯基)乙酰氨基〕苯甲酰基｝-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因17. 5-(2-嗎啉代乙酰氧基)-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽18. 5-羥基-7-氯-1-｛2-甲氧基-4-〔2-(2-甲苯基)乙酰氨基〕苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因19. 5，7-二羥基-5-羥甲基-1-〔2-氯-4-(2-氯苯甲酰氨基〕苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因20. 5-二甲氨基-7-二甲氨羰基甲氧基-1-〔2-氯-4-(2-氯苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因21. 5-乙氧羰基甲氨基羰基甲氧基-7-氟-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因22. 5-羧甲氨基羰基甲氧基-7-氟-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因23. 5-〔(2-β-甲氧羰基)-1-吡咯烷基羰基甲氧基〕-7-氟-1-〔2-氯-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因24. 5-(2-甲氧乙酰氧基)-7-氯-1-〔4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因25. 5-〔2-(二甲氨基乙酰氧基)甲基〕-7-氯-1-〔4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽26. 5-乙氧羰基甲基-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯吖庚因27. 5-〔(4-甲基-1-哌嗪基)羰甲基〕-7-氯-1-〔3-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因28. 5-氨基甲酰基甲基-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-氯苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因29. 5-(L-賴(lài)氨酰氧基)-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因二鹽酸鹽30. 5-〔(4-哌啶基)氨基羰基甲基〕-7-氯-1-〔3-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽31. 5-羧甲基-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-氯苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H苯并吖庚因
32. 5-二甲氨基羰基甲基-7-氯-1-〔3-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因33. 5-(3-二甲氨基亞丙基)-7-氟-1-〔2-氯-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽34. 5-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽35. 5-(3-嗎啉代丙氧基)-7-氟-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因36. 5-〔3-(1-咪唑基)丙氧基〕-7-氟-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因37. 5-〔3-(對(duì)甲苯磺酰氧基)丙氧基〕-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因38. 5-氰基-7-氯-1-〔3-氯-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因39. 5-氰甲基-7-氯-1-〔3-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因40. 5-〔2-(4-乙?；?1-哌嗪基)乙氧基〕-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽41. 5-〔(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基〕-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因42. 5-甲氨基羰基甲基-7-氟-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因43. 5-〔2-(1-哌嗪基)乙氧基〕-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因二鹽酸鹽44. 5-〔(4-甲基-1-哌嗪基)羰甲基〕-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-氯苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽45. 5-〔(4-二甲氨基-1-哌啶子基)羰基甲基〕-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-氯苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽46. 5-〔(4-甲基-1-哌嗪基)甲基〕-7-氟-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因47. 5-〔2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基〕-7-氟-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H苯并吖庚因48. 5-〔(1-芐基-4-哌啶子基)氨基羰基甲基〕-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-氯苯甲酰氨基)-苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽49. 7-氯-1-〔2-甲氧基-4-｛2-〔4-(4-乙?；?1-哌嗪基)丁氧基〕苯甲酰氨基｝苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因50.5-〔(1-吡咯烷基)羰基甲基〕-7-氟-1-〔4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因51. 5-二甲氨基羰基甲基-7-氟-1-〔2-甲氧基-4-(2-溴苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因52. 5-〔(1-哌嗪基)羰基甲基〕-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽53. 5-〔2-(1-乙?；?1-哌嗪基)乙基〕-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽54. 5-〔2-(4-二甲氨基-1-哌啶子基)乙基〕-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因二鹽酸鹽55. 5-〔2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基〕-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因二鹽酸鹽56. 7-氯-1-〔3-甲氧基-4-｛2-〔4-(4-乙?；?1-哌嗪基)丁氧基〕苯甲酰氨基｝苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因57. 7-氯-5-〔(4-哌嗪基)氨基羰基甲氧基〕-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因鹽酸鹽58. 5-〔(1-哌嗪基)羰基甲基〕-7-氟-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因59. 5-〔(1-甲基-4-哌啶子基)氨基羰基甲氧基〕-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因60. 5-〔(4-乙酰氨基-1-哌啶子基)羰基甲基〕-7-氟-1-〔2-甲氧基-4-(2-溴苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因61. 5-(2-羥基乙氧基)-7-氯-1-〔4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因62. 5-(氨基甲酰基甲氨基羰基甲基)-7-氯-1-〔2-甲基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因63. 5-〔(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基〕-7-氯-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因表3實(shí)驗(yàn)化 IC50實(shí)驗(yàn)化 IC50合物號(hào) (μM) 合物號(hào) (μM)6 0.12 13 0.02014 0.22 15 0.1816 0.32 17 0.02118 0.055 24 0.01825 0.021 26 0.07727 0.034 28 0.03029 0.04 30 0.03132 0.011 33 0.08434 0.009 37 0.2138 0.16 39 0.04440 0.073 42 0.1643 0.070 44 0.02445 0.008 46 0.08947 0.33 48 0.03750 0.11 51 0.01852 0.016 54 0.05455 0.062 56 0.00758 0.095 60 0.04561 0.019 63 0.030
實(shí)驗(yàn)2V2受體結(jié)合試驗(yàn)所用的大鼠腎臟血漿膜制劑可根據(jù)O.Hechter法〔參考J.Bio.Chem.，253，3211(1978)〕來(lái)制備，將含〔3H〕-Arg-加壓素的血漿膜(100000dpm，4×10-10M)和一種受試化合物(0.6mg，10-10-10-5M)在含5mM Mgcl2，1mM EDTA和0.1%BSA的100mM Tris-HCl緩沖液pH8.0(250μl)中于4℃恒溫3小時(shí)。恒溫后將混合物用玻璃過(guò)濾器(GF/F)過(guò)濾以分離與加壓素結(jié)合的膜制劑，然后用緩沖液(5ml)洗滌兩次。移去玻璃過(guò)濾器，混入液體閃爍試劑。與膜結(jié)合的〔3H〕-加壓素的量可通過(guò)液體閃爍記數(shù)器測(cè)量，受試化合物抑制效果的比率可根據(jù)下面等式評(píng)價(jià)。
抑制率(％)＝100－ (C1-B1)/(Co-B1) ×100C1定量受試化合物存在下與膜結(jié)合的〔3H〕-加壓素的量。
C0無(wú)受試化合物存在時(shí)與膜結(jié)合的〔3H〕-加壓素的量B1過(guò)量加壓素(10-6M)存在時(shí)與膜結(jié)合的〔3H〕-加壓素的量其結(jié)果可用IC50值表示，它是達(dá)到50%抑制率所需受試化合物的濃度。
其結(jié)果如表4所示。
表4實(shí)驗(yàn)化 IC50實(shí)驗(yàn)化 IC50合物號(hào) (μM) 合物號(hào) (μM)1 0.56 2 0.0183 0.061 4 0.0615 0.059 6 0.0247 0.14 8 0.259 0.017 10 0.08311 0.11 12 0.00913 0.006 14 0.01115 0.014 16 0.00417 0.012 18 0.00419 2.8 20 5.621 0.006 22 0.01823 0.011 24 0.00725 0.004 26 0.00927 0.007 28 0.00229 0.006 30 0.00931 0.019 32 0.00433 0.002 34 0.00635 0.0062 36 0.007637 0.0054 38 0.1539 0.014 40 0.00741 0.013 42 0.00643 0.006 44 0.00645 0.004 46 0.009
表4(續(xù))實(shí)驗(yàn)化 IC50實(shí)驗(yàn)化 IC50合物號(hào) (μM) 合物號(hào) (μM)47 0.008 48 0.01249 0.052 50 0.01551 0.003 52 0.00653 0.029 54 0.00455 0.012 57 0.00958 0.016 59 0.00960 0.010 61 0.01662 0.003 63 0.010實(shí)驗(yàn)3體內(nèi)加壓素拮抗活性為了試驗(yàn)大鼠清醒時(shí)口服給藥后本發(fā)明化合物的加壓素拮抗活性，可作如下實(shí)驗(yàn)。在戊巴比妥麻醉下將導(dǎo)管插入雄性SD-大白鼠(體重300-450g)的腹主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈中。幾天后，在通過(guò)壓電測(cè)量變換器測(cè)量腹主動(dòng)脈插管血壓的情況下，以靜脈給藥的方式，將加壓素(30mU/kg)給到清醒的大白鼠體內(nèi)。將試驗(yàn)化合物溶解在聚乙二醇或水中，或懸浮于5%阿拉伯樹(shù)膠溶液中，然后對(duì)大鼠強(qiáng)制口服給藥。
在使用加壓素8小時(shí)后以30分鐘的間隔定期測(cè)量大鼠舒張壓的增加值。受試化合物對(duì)由加壓素(30mU/kg)導(dǎo)致的舒張壓增加的抑制效果的比率(%)可根據(jù)未用受試化合物時(shí)靜脈給入加壓素(30mU/kg)產(chǎn)生的舒張壓增加來(lái)評(píng)估。
其結(jié)果可用ID50值表示，它是達(dá)到50%抑制率所需受試化合物的口服劑量。
其結(jié)果如表5所示。
表5實(shí)驗(yàn)化合物號(hào) ID50(mg/kg)63 3.4實(shí)驗(yàn)4體內(nèi)利尿活性將本發(fā)明受試化合物溶于聚乙二醇400或水中，或懸浮于5%阿拉伯樹(shù)膠溶液中。將此混合物強(qiáng)制口服給藥于未處理的，自由的雄性SD-大白鼠(體重300-400g)。服藥后將大鼠放在代謝籠中，每隔2小時(shí)測(cè)量大鼠自發(fā)排出的尿量，在此期間大鼠可自由地進(jìn)食和飲水。
在對(duì)照組，用溶劑代替受試化合物溶液(或懸浮劑)服用。
結(jié)果可用ED3表示，它是在最初2小時(shí)內(nèi)能使試驗(yàn)化合物處理組排出的尿量比對(duì)照組排出的尿量多三倍的受試化合物的口服劑量。
結(jié)果如表6所示。
表6實(shí)驗(yàn)化合物號(hào) ED3(mg/kg)41 1.463 3.權(quán)利要求
1.一種下式苯并雜環(huán)化合物或其鹽，
其中R1是氫原子；鹵原子；羥基；低級(jí)鏈烷酰氧基；被選自低級(jí)烷基和低級(jí)鏈烷酰基任意取代的氨基低級(jí)烷氧基；羧基取代的低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)烷氧基；或可以被低級(jí)烷基任意取代的氨基羰基低級(jí)烷氧基，R4是氫原子；式-NR6R7基團(tuán)(其中R6和R7)相同或不同，并且是氫原子，低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基)；低級(jí)鏈烯氧基；羥基取代的低級(jí)烷基；式-O-CO-A-NR8R9基團(tuán)(其中A是低級(jí)亞烷基，R8和R9相同或不同，并且是氫原子或低級(jí)烷基，R8和R9一起與相鄰氮原子結(jié)合形成5-或6-元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)中可以插入或不插入氮原子或氧原子，其中所說(shuō)雜環(huán)可以任意含有低級(jí)烷基取代基)；式-O-R10基團(tuán)(其中R10是氨基酸殘基)；低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)亞烷基；低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)烷基；羧基取代的低級(jí)烷基；式-A-CONR11R12基團(tuán)(其中A如上述定義，R11和R12相同或不同，并且是氫原子，低級(jí)烷基，在哌啶環(huán)上可以被苯基低級(jí)烷基任意取代的哌啶基，或氨基甲酰基低級(jí)烷基，R11和R12一起與相鄰氮原子結(jié)合形成5-或6-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)中可以插入或不插入氮原子或氧原子，其中所說(shuō)雜環(huán)可以被選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基和任意含有選自低級(jí)烷基和低級(jí)鏈烷?；〈陌被我馊〈?；
R23和R24相同或不同，并且是氫原子，低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)烷基，羧基取代的低級(jí)烷基，或在哌啶環(huán)上可以被低級(jí)烷基任意取代的哌啶基)；在吡咯烷環(huán)上被低級(jí)烷氧羰基取代的吡咯烷基羰基低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)鏈烷酰氧基；
B是低級(jí)亞烷基，R25和R26相同或不同，并且是氫原子或低級(jí)烷基)；氨基取代的低級(jí)亞烷基，其中氨基部分可以被低級(jí)烷基任意取代；式
基團(tuán)(其中A如上述定義，R27和R28一起與相鄰氮原子結(jié)合形成5-或10-元飽和的或不飽和的雜單環(huán)或雜雙環(huán)，該雜環(huán)可以插入或不插入氮原子或氧原子，其中所說(shuō)雜環(huán)可以被選自氧基。低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基和低級(jí)鏈烷?；我馊〈?；氰基；氰基取代的低級(jí)烷基；含有選自羥基和在苯環(huán)上被低級(jí)烷基任意取代的苯磺酰氧基取代基的低級(jí)烷氧基；
基團(tuán)(其中A如上述定義，R29和R30一起與相鄰氮原子結(jié)合形成5-或6-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)中可以插入或不插入氮原子或氧原子，其中所說(shuō)雜環(huán)可以被選自低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烷?；腿我夂械图?jí)烷基取代基的氨基基團(tuán)任意取代)；在苯環(huán)上可以被低級(jí)烷基任意取代的苯磺酰氧基取代的低級(jí)烷基；苯二甲酰亞氨基取代的低級(jí)烷基；或氰基取代的低級(jí)亞烷基，R5是氫原子或羥基，和R4和R5可以一起結(jié)合形成氧基，R2是氫原子，低級(jí)烷基，鹵原子或低級(jí)烷氧基，R3是式
基團(tuán)(其中R13是氫原子，氨基甲?；图?jí)烷基，在哌嗪環(huán)4位上被低級(jí)鏈烷?；〈倪哙夯图?jí)烷氧基，m是0或1-3的整數(shù))或在苯環(huán)上被1-3個(gè)選自鹵原子，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基和硝基基團(tuán)所取代的苯基低級(jí)鏈烷酰氨基，條件是R1是氫原子或鹵原子，R4是氫原子，式-NR6R7基團(tuán)(其中R6和R7如上述定義)，式
基團(tuán)(其中A如上述定義，R8和R9相同或不同，并且是氫原子或低級(jí)烷基)或羥基取代的低級(jí)烷基，和R5是氫原子，羥基或R4和R5一起結(jié)合形成氧基，R3是式
基團(tuán)(其中R13是氨基甲?；?，或在哌嗪環(huán)4位上被低級(jí)鏈烷酰基取代的哌嗪基低級(jí)烷氧基，和m如上述定義)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R1是氫原子或鹵原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R1是羥基，低級(jí)鏈烷酰氧基，可以被選自低級(jí)烷基和低級(jí)鏈烷酰氧基任意取代的氨基低級(jí)烷氧基，羧基取代的低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)烷氧基或可以任意含有一個(gè)低級(jí)烷基取代基的氨基羰基低級(jí)烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R4是氫原子;式-NR6R7基團(tuán)(其中R6和R7如權(quán)利要求1中定義);低級(jí)鏈烯氧基;低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)亞烷基;低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)烷基;羧基取代的低級(jí)烷基;在吡咯烷環(huán)上含有一個(gè)低級(jí)烷氧羰基取代基的吡咯烷基羰基低級(jí)烷氧基;低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)鏈烷酰氧基;氨基取代的低級(jí)亞烷基，其中氨基部分可以被低級(jí)烷基任意取代;氰基;氰基取代的低級(jí)烷基;含有選自羥基和在苯環(huán)上被低級(jí)烷基任意取代的苯磺酰氧基取代基的低級(jí)烷氧基;在苯環(huán)上可以被低級(jí)烷基任意取代的苯磺酰氧基取代的低級(jí)烷基;苯二甲酰亞氨基取代的低級(jí)烷基;或氰基取代的低級(jí)亞烷基。
5.根據(jù)權(quán)2的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R4是羥基取代的低級(jí)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R4是式-OCO-A-NR8R9基團(tuán)(其中A，R8和R9如權(quán)利要求1中定義)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R4是式-O-R10基團(tuán)(其中R10如權(quán)利要求1中定義)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R4是式-ACONR11R12基團(tuán)(其中A，R11和R12如權(quán)利要求1中定義)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R4是式
基團(tuán)(其中A，R23和R24如權(quán)利要求1中定義)或式
基團(tuán)(其中A，B，R25和R26如權(quán)利要求1中定義)。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R4是式
基團(tuán)(其中A，R27和R28如權(quán)利要求1中定義)。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R4是式
基團(tuán)(其中A，R29和R30如權(quán)利要求1中定義)。
12.根據(jù)權(quán)利要求3的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R4是式-A-CO-NR11R12基團(tuán)(其中A，R11和R12如權(quán)利要求1中定義)。
13.根據(jù)權(quán)利要求3的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R4是式
基團(tuán)(其中A，R27和R28如權(quán)利要求1中定義)。
14.根據(jù)權(quán)利要求3的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R4是式
基團(tuán)(其中A，R29和R30如權(quán)利要求1中定義)。
15.根據(jù)權(quán)利要求4至14中任一權(quán)利要求的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R5是氫原子，R2是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，和R3是式
基團(tuán)(其中R13是鹵原子或低級(jí)烷基，m如權(quán)利要求1中定義)。
16.根據(jù)權(quán)利要求4-14中任一權(quán)利要求的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R5是氫原子，R2是氫原子或鹵原子，和R3是式
基團(tuán)(其中R13是鹵原子或低級(jí)烷基，m如權(quán)利要求1中定義)。
17.根據(jù)權(quán)利要求4-14中任一權(quán)利要求的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R5是氫原子，R2是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R3是式
基團(tuán)(其中R13是氨基甲?；蛟谶哙涵h(huán)4位上含有低級(jí)鏈烷?；〈倪哙夯图?jí)烷氧基，m如權(quán)利要求1中定義)。
18.根據(jù)權(quán)利要求4-14中任一權(quán)利要求的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R5是氫原子，R2是氫原子或鹵原子，和R3是式
基團(tuán)(其中R13是氨基甲?；蛟谶哙涵h(huán)4位上含有低級(jí)鏈烷?；〈倪哙夯图?jí)烷氧基及m如權(quán)利要求1中定義)。
19.根據(jù)權(quán)利要求2或3中任一權(quán)利要求的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R5是羥基。
20.根據(jù)權(quán)利要求2或3中任一權(quán)利要求的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R3是在苯環(huán)上含有1-3個(gè)選自鹵原子，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基和硝基取代基的苯基低級(jí)鏈烷酰氨基。
21.根據(jù)權(quán)利要求6的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R8和R9相同或不同，并且是氫原子或低級(jí)烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求6的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R8和R9一起與相鄰氮原子結(jié)合形成5-或6-元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)中可以插入或不插入氮原子或氧原子，其中所說(shuō)雜環(huán)可以任意含有低級(jí)烷基取代基。
23.根據(jù)權(quán)利要求8的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R11和R12相同或不同，并且是氫原子，低級(jí)烷基，在哌啶環(huán)上任意含有苯基低級(jí)烷基的哌啶基，或氨基甲?；图?jí)烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求8的苯并雜環(huán)化合物或其鹽，其中R11和R12一起與相鄰氮原子結(jié)合形成5-或6-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)中可以插入或不插入氮原子或氧原子，其中所說(shuō)雜環(huán)可以任意含有選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基和被選自低級(jí)烷基和低級(jí)鏈烷?；我馊〈陌被〈?。
25.7-氯-5-〔(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基〕-1-〔2-甲氧基-4-(2-氯苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因。
26.7-氯-5-〔(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基〕-1-〔2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因。
27.7-氯-5-二甲氨基羰基甲基-1-〔2-甲氧基-4-(2-氯苯甲酰氨基)苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因。
28.7-氯-5-〔2-(4-乙?；?1-哌嗪基)乙氧基〕-1-〔2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因。
29.7-氯-5-〔2-(4-乙?；?1-哌嗪基)乙基〕-1-〔2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氫-1H-苯并吖庚因。
30.一種加壓素拮抗組合物，該組合物含有如權(quán)利要求1中所述的式1化合物或其藥物上可接受的鹽作為活性組分，該活性組分與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。
31.一種制備如權(quán)利要求1中所述的式(1)化合物的方法，該方法包括下列步驟(a)式(2)化合物
其中R1，R4和R5如權(quán)利要求1中的定義，與式(3)化合物反應(yīng)
其中R2和R3如權(quán)利要求1中定義，得到式(1)化合物，(b)式(2a)化合物
其中R1，R2，R4和R5如權(quán)利要求1中定義，與式(4)化合物反應(yīng)，其中R14是式
(其中R13和m如權(quán)利要求1中定義)或在苯環(huán)上含有1-3個(gè)選自鹵原子，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基和硝基取代基的苯基低級(jí)鏈烷?；?。
全文摘要
下式新的苯并雜環(huán)化合物或其鹽其中RR-O-CO-A-NR
文檔編號(hào)C07D521/00GK1066653SQ92103409
公開(kāi)日1992年12月2日 申請(qǐng)日期1992年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1991年4月19日
發(fā)明者小川英則, 近藤一見(jiàn), 山下博司, 中矢賢治, 小松一, 田中理紀(jì), 北野和良, 富永道明, 藪內(nèi)洋一 申請(qǐng)人:大制藥株式會(huì)社