專利名稱：異唑基咪唑衍生物、其生產(chǎn)方法及其在藥劑中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的異噁唑基咪唑衍生物，其生產(chǎn)及在藥劑中的用途。
由EP-A-323799可知，咪唑衍生物對(duì)苯并二氮雜草受體有親合力并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有影響。另人驚奇的是，本發(fā)明的咪唑以明顯改進(jìn)的代謝穩(wěn)定性為特征，這一特征強(qiáng)化了咪唑于藥劑生產(chǎn)上的使用。
本發(fā)明涉及化學(xué)式Ⅰ的咪唑衍生物
其中R1表示氫、一任選地被取代的C1-10烴或雜芳基或環(huán)醚基團(tuán);
R2表示氫、鹵素、一任選地被取代的氨基、硝基、疊氮基、硫氰酸根或氰基基團(tuán)，一可任選地以鹵素或-OR1(R1所指如前所述)取代的直鏈或支鏈C1-10烷基基團(tuán)，且R2可為單一的或重復(fù)的;
R1和R2與氧原子一同構(gòu)成一飽和或不飽和的5-至7-員環(huán)，該環(huán)還可含有另一雜原子;
R3表示氫、一直鏈或支鏈C1-6烷基基團(tuán)或-C1-4烷氧基-C1-2烷基基團(tuán);
R4表示
其中R5表示氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-2烷基、C1-6烷氧基羰基、芐基或苯基及其酸式加成鹽。
苯基上的取代基可以是在鄰位、間位或?qū)ξ簧希襌2基團(tuán)尤其可單獨(dú)地或雙重地出現(xiàn)，R2基團(tuán)和-OR1可相同也可以不同。
鹵素應(yīng)當(dāng)理解為分別表示氟、氯、溴或碘。
作為烴基團(tuán)R1，適宜的為帶有最多達(dá)6個(gè)碳原子的任選的飽和或不飽和的直鏈或支鏈取代的烷基，此外，還可為各具有3-7個(gè)碳原子的飽和或不飽和的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基基團(tuán)，其中CH2基團(tuán)可任選地被氧原子取代，也可為具有至多10個(gè)碳原子的芳基或芳烷基基團(tuán)取代。
作為飽和的直鏈或支鏈烷基，分別指的是如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基以及戊基、己基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基等低級(jí)烷基。
作為不飽和烷基R1，優(yōu)選列出下列鏈烯基和鏈炔基1-丙烯基、2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、2-丙炔基。
作為烷基R1的取代基，適宜的為鹵素(尤其如氟、氯或溴)、羥基、C1-4烷氧基和任選地由低級(jí)烷基單基取代或雙取代的氨基。若以氟作為取代基，則認(rèn)為全氟烴基化合物是優(yōu)選的。
環(huán)烷基應(yīng)理解為分別表示飽和基團(tuán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。可以包括不飽和基團(tuán)，如環(huán)戊烯基。
若烴基指的是環(huán)烷基烷基基團(tuán)，則認(rèn)為環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基和環(huán)戊基甲基基團(tuán)是優(yōu)選的。
適宜的由氧原子間斷的環(huán)烷基基團(tuán)為環(huán)醚基團(tuán)，如3-四氫呋喃基和3-四氫吡喃基。
若烴基指芳基或芳烷基基團(tuán)，則后者可被如鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亞硫酰基、C1-4烷基磺?；虬被鶊F(tuán)做一到三重取代，其中的氨基可由C1-4烷基、?；蚧酋；芜x地單取代或雙取代。
若R2指氨基，后者可被C1-4烷基或C1-4鏈烷?；鶈稳〈螂p取代。
苯基可作為優(yōu)選的芳基提出，其可被鹵素或氰基、硝基或任意取代的氨基可選地做一或二重取代，例如，2，4-二氯苯基、2-氰基苯基、4-氨基苯基。
烷基中的芳烷基R1可為直鏈或支鏈且在芳基上可被任選地做一或二重取代，最好用鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或用任意的取代氨基取代。
可在芳基上被1-2個(gè)鹵原子(特別是溴或氯)取代的芳基C1-2烷基是優(yōu)選的，例如，芐基、苯乙基、α-甲基芐基。
若R1指芳香雜環(huán)基團(tuán)，后者則可為5-或6-員環(huán)并含有一到兩個(gè)雜原子(如硫、氮和/或氧)，且可由對(duì)芳基所提出的取代基取代。
可被鹵原子取代的具有一到兩個(gè)氮原子的六元環(huán)芳香雜環(huán)烴與具有一到兩個(gè)氧、硫和/或氮原子的五元環(huán)芳香雜環(huán)烴是優(yōu)選的，例如，吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑。
若R1和R2與氧原子一同形成環(huán)，則烴橋可含有1-3個(gè)碳原子(例如，亞甲基、1，2-亞乙基、亞乙基、1，2-亞丙基)以及另外一個(gè)雜原子(最好是氧)。
取代基R5的較佳實(shí)例為氫、C1-4烷基、C3-5環(huán)烷基、C1-4烷氧基-C1-2烷基并且這些取代基的定義就相應(yīng)于對(duì)于R1所指出的含義，在烷基或環(huán)烷基基團(tuán)意義下的烴基基團(tuán)R1尤以飽和且未取代者為好。
氫或OR1被認(rèn)為是取代基R2的優(yōu)選實(shí)例。
生理相容性酸式加成鹽衍生于已知的無機(jī)酸或有機(jī)酸，諸如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、二羥乙酸，以及衍生于鏈烷磺酸，諸如，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
本發(fā)明的化合物對(duì)苯并二氮雜草的已知性質(zhì)有促效、反促效和拮抗作用，并且由于其用作精神藥劑，特別是用作抗焦慮藥劑的生物效能，使之適用于人體醫(yī)藥。
化學(xué)式Ⅰ的化合物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用及其代謝穩(wěn)定性是按照本領(lǐng)域的已知方法試驗(yàn)測定的。本發(fā)明化合物的顯著性不僅在于抗焦慮效果，還在于其與EP-323799中的咪唑相比，顯示了優(yōu)越的代謝穩(wěn)定性，如下表中通過與已知的4-(5-乙基-1，2，4，-噁二唑-3-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基-苯基)-咪唑(A)便可看出。
表化合物 用鼠肝勻漿培養(yǎng)后的原子團(tuán)%A 31B 95C 71D 100A＝4-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑B＝4-(3-乙基-異噁唑-5-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑C＝4-(5-乙基-異噁唑-3-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑D＝4-(3-甲氧基甲基-異噁唑-5-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑化合物的穩(wěn)定性測量如下用750μl Krebs-Henseleit-Ringer磷酸鹽緩沖劑將測試物質(zhì)(1μg/50μl乙醇)調(diào)節(jié)到PH7.3且于室溫下與750μl肝勻漿合在一起混勻。取出這批料的250μl用作零點(diǎn)測定并將該批料在37℃水浴中伴隨著連續(xù)運(yùn)動(dòng)來培養(yǎng)。120分鐘后取出250μl的等分部分，搖動(dòng)5分鐘后用3ml二乙醚萃取，然后在冷卻條件下離心分離10分鐘，冷凍，將醚潷去并在干燥的氮?dú)饬髦懈稍?。在每一例中均將剩余物溶解?00μl乙醇中，并將溶液做HPLC分析。所用的肝取自NMRI鼠且取出后立即置于4份0.25mol蔗糖溶液中在Potter-Elvehjem混合器中均勻化。然后將此勻漿經(jīng)亞麻布過濾并用同樣的蔗糖溶液稀釋到1∶10(重量∶體積)。將溶液的等分部分在-18℃下儲(chǔ)存。
試驗(yàn)結(jié)果列于表中，測試物質(zhì)的量以零點(diǎn)值的百分?jǐn)?shù)給出，該量即是未從肝的代謝酶分解代謝的量。
由于本發(fā)明化合物的藥理性能，可將其配制成例如經(jīng)腸道或腸胃外使用的精神藥制劑。
為將本發(fā)明的化合物作藥劑用，將后者制成醫(yī)藥制劑形式，該藥制劑除含有用于經(jīng)腸道或腸道外給藥的活性成分外還含有適宜的藥用的有機(jī)或無機(jī)惰性載體，例如，水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚二醇油等。
藥制劑可呈固體形式(如，片劑、包覆片劑、栓劑、膠囊)或液體形式(如，溶液、懸浮劑或乳劑)。它們還任選地含有輔助配劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、改變滲透的鹽或緩沖劑。
對(duì)腸道外用藥來說，注射溶液或懸浮劑，特別是在多羥基乙氧基化蓖麻油中活性化合物的水溶液是尤其適宜的。
作為載體體系，還可使用表面活性助劑如膽汁酸的鹽或者動(dòng)物或植物磷脂，還有它們的混合物以及脂質(zhì)體或其組分。
對(duì)用于口服來說，尤其適宜的是帶有滑石和/或烴載體或粘合劑(例如，乳糖、玉米或土豆淀粉)的片劑、糖衣片劑或膠囊。也可采取液體形式，例如液汁，可任選地向其中加入增甜劑。
將本發(fā)明的化合物以0.05-10mg活性物質(zhì)的劑量單元引入生理相容性賦形劑中。
類似于用作抗焦慮藥劑的苯甲二氮
，本發(fā)明化合物以0.1-300mg/天、較佳是以1-30mg/天的劑量使用。
本發(fā)明的化學(xué)式Ⅰ的化合物的制備是按照本領(lǐng)域的已知方法進(jìn)行的，例如，在制備中a)使化學(xué)式Ⅱ的苯胺在有酸存在的情況下與化學(xué)式Ⅲ的2-氮雜二烯反應(yīng)
其中R1和R2具有在化學(xué)式Ⅰ所指的含義，
其中R3和R4具有在化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，且X和Y表示離去基團(tuán)，或b)使化學(xué)式Ⅳ的咪唑衍生物用化學(xué)式Ⅴ的芳烴芳化，
其中R3和R4具有在化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，
其中R1和R2具有在化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，且Z表示一離去基團(tuán)，或c)使化學(xué)式Ⅵ的咪唑衍生物與化學(xué)式Ⅶ的乙炔衍生物反應(yīng)生成化學(xué)式Ⅰa的異噁唑基咪唑衍生物
其中R1、R2和R3具有在化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，
其中R5具有在化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，
其中R1、R2、R3和R5具有在化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，或d)使化學(xué)式Ⅷ的咪唑衍生物與化學(xué)式Ⅸ的氧化腈反應(yīng)生成化學(xué)式Ⅰb的異噁唑基咪唑衍生物
其中R1、R2和R3具有在化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，
其中R5具有在化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，
其中R1、R2、R3和R5具有在化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，并且，可選地將R1＝H的化合物在有堿存在下醚化，或?qū)⑾趸鶊F(tuán)還原成氨基基團(tuán)然后使后者任選地烷基化或酰化或換成鹵素、疊氮化物、氰基或硫氰酸鹽，或形成酸式加成鹽。
本發(fā)明的化學(xué)式Ⅱ的苯胺與化學(xué)式Ⅲ的2-氮雜二烯生成化學(xué)式Ⅰ的咪唑衍生物的反應(yīng)是在有酸的存在下于0-150℃溫度下進(jìn)行的。離去基團(tuán)X和Y可以相同或不同;C1-3二烴基胺(如二甲胺、二乙胺和二丙胺)和環(huán)胺(如吡咯烷)尤其適宜。
該反應(yīng)的進(jìn)行使得，例如，在有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸)中的苯胺衍生物和氮雜二烯首先在室溫下被攪拌，而后加熱至該反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)。
該酸可同時(shí)用作反應(yīng)劑又作為溶劑。不過，也可加入諸如醇、醚、酮、酯(如乙酸乙酯)、烴(如甲苯)或鹵代烴(如四氯化碳)等溶劑。
酸量可在寬范圍內(nèi)變化，但應(yīng)過量使用。最好選擇相對(duì)于苯胺和氮雜二烯3-10倍過量的酸。
使反應(yīng)成功進(jìn)行并不嚴(yán)格要求苯胺與氮雜二烯的摩爾比。通常，反應(yīng)物采用大致相同的摩爾量，而較佳為1mol苯胺對(duì)1-3mol氮雜二烯的定量比。本發(fā)明的反應(yīng)基本還可在含有催化量的無機(jī)酸(如硫酸、鹽酸、高氯酸)或有機(jī)酸(如對(duì)甲苯磺酸和三氟乙酸)的上述溶劑中進(jìn)行。
本發(fā)明方法a)的優(yōu)點(diǎn)在于在單一操作步驟中僅有一個(gè)異構(gòu)體形成的咪唑衍生物的化學(xué)選擇性合成。
例如，按照N.W.Gilman et al.，J.Heteroeycl.Chem.14，1157(1977)所述的方法，可將化學(xué)式Ⅳ的咪唑衍生物進(jìn)行N-芳基化。關(guān)于這一點(diǎn)，必須將化學(xué)式Ⅴ的芳烴用至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和一個(gè)離去基團(tuán)取代。作為吸電子基團(tuán)，尤以NO2和CN為宜，而作為離去基團(tuán)Z，以鹵素，特別是氟和碘為宜。方法b)的芳化是在有堿存在下并任選地有相轉(zhuǎn)移催化劑、丁基鋰或二異丙酰胺鋰存在下進(jìn)行的，所述堿如堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物，最好用堿金屬氫化物。
對(duì)反應(yīng)來說，溫度適宜在-78℃-100℃，最好在0℃-50℃。
作為芳化用溶劑，適宜的為非質(zhì)子傳遞極性溶劑例如，二乙醚、四氫呋喃等脂族醚和環(huán)醚以及和二甲基甲酰胺。
化學(xué)式Ⅵ和Ⅸ的氧化腈與化學(xué)式Ⅶ和Ⅷ的乙炔衍生物的反應(yīng)可按照K.B.G.Torsell所述的方法(K.B.G.Torsell，Nitrile Oxides，Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis，1988 VCH Verlagsgesellschaft mbH)進(jìn)行。采取這一方式，作為規(guī)則，首先產(chǎn)生氧化腈，而后該氧化腈在不發(fā)生異構(gòu)的情況下與乙炔衍生物反應(yīng)。
氧化腈與乙炔的摩爾比可在寬范圍內(nèi)變化。一般，采用大致相同的反應(yīng)物摩爾量，但采用較高含量的乙炔衍生物常常也是有利的。
該反應(yīng)在-78℃-150℃下，最好在-20℃至50℃下于非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行。
作為溶劑，適宜的如，脂族醚或環(huán)醚(如二乙醚、四氫呋喃，二噁烷)、鹵代烴(如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿)、烴類(如己烷、戊烷)以及二甲基甲酰胺、二甲亞砜。
若起始化合物為氣態(tài)的，例如乙炔，則在反應(yīng)中使用相應(yīng)的液態(tài)化合物是有利的，其具有隨后易于解理的基團(tuán)。作為易于解理基團(tuán)，適宜的如三烴基甲硅烷基基團(tuán)。按照已知方法，解理發(fā)生于反應(yīng)混合物形成之前，例如，通過在室溫下加入堿。適宜的堿例如是堿金屬氫氧化物和堿金屬醇化物(如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鉀或乙醇鉀)或氟化物(如氟化銫或氟化四正丁銨)。
本發(fā)明的方法c)和d)的優(yōu)點(diǎn)在于在單一步驟中形成異構(gòu)體的異噁唑衍生物的化學(xué)選擇合成。按照本領(lǐng)域的已知方法進(jìn)行R1＝H時(shí)化學(xué)式Ⅰ的化合物的任選的后續(xù)醚化。例如，可使反應(yīng)衍生物R1x在有堿存在下并任選地有相轉(zhuǎn)移催化劑存在下在極性溶劑中于室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍進(jìn)行反應(yīng)。作為反應(yīng)基團(tuán)X，尤其適宜的是鹵原子(如氯、溴、碘)以及甲磺?；蚣妆交酋；Ｗ鳛閴A，適宜的為堿金屬化合物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀等。
硝基向氨基的反應(yīng)可在催化條件下進(jìn)行，例如，在標(biāo)準(zhǔn)壓力或H2壓力條件下于室溫下的極性溶劑中進(jìn)行氫化。作為催化劑，可采用載在呈細(xì)碎狀的碳或鉑載體上的鈀，與鹵素構(gòu)成的化合物最好用阮內(nèi)鎳作催化劑。適于反應(yīng)的極性溶劑如，醇或醚如甲醇、乙醇、二乙醚、四氫呋喃或其混合物。
氰基的引入可借助Sandmeyer反應(yīng)來進(jìn)行例如，由氨基化合物與亞硝酸鹽形成的中間產(chǎn)物重氮鹽可在Cu-I氰化物存在下與堿金屬氰化物反應(yīng)。
鹵原子(氯、溴或碘)借助氨基的引入也可按照Sandmeyer法進(jìn)行，即與亞硝酸鹽中間形成的重氮鹽與Cu(I)氯化物或Cu(I)溴化物在相應(yīng)酸(鹽酸或氫溴酸)的存在下發(fā)生反應(yīng)，或使重氮鹽與碘化鉀發(fā)生反應(yīng)。
氟的引入是順利的，例如，借助四氟硼酸重氮鹽的Balz-Schiemann反應(yīng)進(jìn)行。
疊氮基或硫氰酸根基團(tuán)的引入也可借助重氮鹽或堿金屬疊氮化物或堿金屬硫氰酸鹽的Sandmeyer反應(yīng)來進(jìn)行。
若要求將氨基烷基化或?；砂凑胀ǔ５姆椒?，例如用烷基鹵或?；u將基烷基化或?；?。
為形成生理相容性酸式加成鹽，將化學(xué)式Ⅰ的化合物溶解于少量醇中并混以所要求酸的濃縮溶液。
至此尚未講述起始化合物的產(chǎn)生，該化合物為已知的或可按類似于本文所述的已知化合物或方法來制備。例如，根據(jù)Liebigs Ann.Chem.1980，344，和Liebigs Ann.Chem.1986，1749所述來進(jìn)行2-氮雜二烯的合成。
化學(xué)式Ⅵ和Ⅸ的氧化腈可按照如EP-A-305322和K.B.G.Torsell Nitrile Oxides，Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis 1988所述來制備。用作起始物質(zhì)的化學(xué)式Ⅷ的乙炔主要為已知物質(zhì)，或可按照L.Brandsma，Preparative Acetylenic Chemistry，Second Edition，1988制備。
下面實(shí)例用來解釋本發(fā)明方法。
2-氮雜二烯的制備氮雜二烯1
a)3-乙基-5-(N-二甲氨基亞甲基氨基甲基)-異噁唑在80℃(浴液溫度)下，將9克5-氨基甲基-3-乙基-異噁唑在12ml不含水分的二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛中攪拌8小時(shí)。在145℃和0.03乇下于一球管上蒸餾后，獲得12.8g(理論值的98%)所要求的產(chǎn)物。
b)(E.Z)-1-二甲氨基-3-(3-乙基-異噁唑-5-基)-4-(1-吡咯烷基)-2-氮雜戊-1，3-二烯將12.7g3-乙基-5-(N-二甲氨基亞甲基氨基甲基)-異噁唑、11.4ml二甲基乙酰胺-二甲基乙縮醛90%和5.8ml吡咯烷在80℃(浴溫)下攪拌24小時(shí)。通過在210℃-220℃和0.1乇下球管蒸餾，獲得4.17g(21%理論量)的成形產(chǎn)物。
氮雜二烯2a)3-甲氧基甲基-5-(N，N-二甲氨基亞甲基氨基甲基)-異噁唑按照氮雜二烯1a)進(jìn)行合成。
b)(E.Z)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基甲基-異噁唑-5-基)-4-(1-吡咯烷基)-2-氮雜戊-1，3-二烯按照氮雜二烯1b)進(jìn)行合成。
實(shí)施例1a)4-(3-乙基-異噁唑-5-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑?qū)?.6g氮雜二烯1在冷卻條件下溶解于12ml冰醋酸中并于室溫?cái)嚢?5分鐘。然后加入2.2g3-苯氧基苯胺并將該混合物在室溫下攪拌48小時(shí)且在100℃下攪拌3小時(shí)。將冰醋酸餾除并將殘余物用NaHCO3溶液混合，再用乙酸乙酯萃取。用柱色譜法提純粗產(chǎn)物。獲得1.53g(37%理論量)熔點(diǎn)為97℃的標(biāo)題化合物(異丙醚)。
類似于實(shí)施例1a)，可獲得b)4-(3-甲氧基甲基-異噁唑-5-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑通過氮雜二烯2的反應(yīng);產(chǎn)物熔點(diǎn)83℃(異丙醚)。
c)4-(3-乙基-異噁唑-5-基)-5-甲基-〔3-(4-氯苯氧基)-苯基〕-咪唑通過與呈油狀的氮雜二烯1反應(yīng)。
實(shí)施例2a)5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑-4-碳醛將4.13g5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑-4-腈溶解于200ml甲苯中。在-60℃到-70℃下注入15mlDibah(在甲苯中含1.2mol)。將其在-70℃下攪拌2小時(shí)，在-70℃注入2.5ml水并使該混合體回升至室溫。用2N鹽酸溶液將該混合體調(diào)至PH4再用甲苯和乙酸乙酯萃取該混合物。將有機(jī)相合并，在MgSO4上干燥。用柱色譜法純化后，獲得2.46g(59%理論量)呈油狀的標(biāo)題化合物。
b)5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑-4-碳醛肟，氫氯化物將2.23g5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑-4-碳醛溶解于60ml乙醇中并混以0.70g氯化羥基銨。將該混合物在80℃(浴溫)下攪拌2.5小時(shí)。餾除溶劑并將殘留物溶解在3ml乙醇中。結(jié)晶分離出產(chǎn)物。獲得2.46g(93%的理論量)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為183℃。
c)4-(5-甲氧基甲基-異噁唑-3-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑?qū)?60mg5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑-4-碳醛肟，氫氯化物溶解在4ml二甲基甲酰胺中。在0℃下加入0.28ml三乙胺并在1小時(shí)以內(nèi)注入于2ml二甲基甲酰胺中含360mgN-溴丁二酰亞胺的溶液。然后，加入1.7ml甲基炔丙醚和0.28ml三乙胺，并在室溫下攪拌該混合物14小時(shí)。再加入2ml二甲基甲酰胺中的360mgN-溴丁二酰亞胺和0.28ml三乙胺并在室溫下攪拌混合物18小時(shí)。蒸發(fā)濃縮后，將其混以水并用乙酸乙酯萃取。將已被蒸發(fā)濃縮的提取液混以二乙醚并過濾。用柱色譜法提純?yōu)V液。獲得230mg(32%理論量)的油狀標(biāo)題化合物。
類似于實(shí)施例2 c)，可獲得d)4-(5-乙基-異噁唑-3-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑通過與1-紫鉚黃酮反應(yīng)，獲油狀產(chǎn)物。
e)4-(5-乙基-異噁唑-3-基)-5-甲基-1-〔3-(4-氯苯氧基)-苯基〕-咪唑與1-紫鉚黃酮反應(yīng)，產(chǎn)物熔點(diǎn)95℃。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的咪唑衍生物，
式中R1指氫，任選取代的C1-10烴或雜芳基或一環(huán)醚基團(tuán)；R2表示氫，鹵原子，任選取代的氨基、硝基、疊氮基、硫氰酸根或氰基基團(tuán)，任選地以鹵原子或一OR1(R1所指如前所述)取代的直鏈或支鏈C1-10烷基基團(tuán)，且R2可為單獨(dú)的或多重的；R1和R2與氧原子一同構(gòu)成一飽和或不飽和的5-至7-員環(huán)，該環(huán)還可含有另一雜原子；R3表示氫，一直鏈或支鏈C1-6烷基基團(tuán)或-C1-4烷氧基-C1-2烷基基團(tuán)；R4表示
其中R5表示氫，C1-5烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-5烷氧基，C1-4烷氧基-C1-2烷基，C1-5烷氧基羰基，芐基或苯基及其酸式加成鹽。
2.4-(3-乙基-異噁唑-5-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑4-(3-甲氧基甲基-異噁唑-5-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑4-(5-甲氧基甲基-異噁唑-3-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑4-(5-乙基-異噁唑-3-基)-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-咪唑4-(3-乙基-異噁唑-5-基)-5-甲基-〔3-(4-氯苯氧基)-苯基〕-咪唑4-(5-乙基-異噁唑-3-基)-5-甲基-1-〔3-(4-氯苯氧基)-苯基〕-咪唑
3.權(quán)利要求1所述的化學(xué)式Ⅰ的化合物，其中R2為氫。
4.以權(quán)利要求1-3的化合物為基的藥劑。
5.制造如權(quán)利要求1的化學(xué)式Ⅰ的化合物的方法，其中a)使化學(xué)式Ⅱ的苯胺在有酸存在下與化學(xué)式Ⅲ的2-氮雜二烯反應(yīng)，
式中R1和R2具有化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，
式中R3和R4具有化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，且X和Y表示離去基團(tuán)，或b)使化學(xué)式Ⅳ的咪唑衍生物用化學(xué)式Ⅴ的芳烴芳化，
式中R3和R4具有化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，
式中R1和R2具有化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，且Z表示一離去基團(tuán)，或c)使化學(xué)式Ⅵ的咪唑衍生物與化學(xué)式Ⅶ的乙炔衍生物反應(yīng)生成化學(xué)式Ⅰa的異噁唑咪唑衍生物
式中R1、R2和R3具有化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，≡-R5(Ⅶ)，式中R5具有化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，
式中R1、R2、R3和R5具有化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，或d)使化學(xué)式Ⅷ的咪唑衍生物與化學(xué)式Ⅸ的氧化腈反應(yīng)生成化學(xué)式Ⅰb的異噁唑基咪唑衍生物，
式中R1、R2和R3具有化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，
式中R5具有化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，
式中R1、R2、R3和R5具有化學(xué)式Ⅰ中所指的含義，然后，可任選地將R1＝H的化合物在有堿存在下醚化，或?qū)⑾趸鶊F(tuán)還原成氨基基團(tuán)，然后任選地使后者烷基化或?；驌Q成鹵素、疊氮化物、氰基或硫氰酸鹽，或形成酸式加成鹽。
6.一種制做藥劑的方法，其中將按照權(quán)利要求5生產(chǎn)的化學(xué)式Ⅰ的化合物與藥用賦形劑混合。
全文摘要
本申請(qǐng)描述了化學(xué)式I的4-異唑基-咪唑衍生物以及其制備方法和其在藥劑中的用途
文檔編號(hào)C07DGK1066848SQ9210341
公開日1992年12月9日 申請(qǐng)日期1992年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1991年4月12日
發(fā)明者M·庫格, R·拉塞, H·施奈德, R·施米切, L·特斯金 申請(qǐng)人:舍林股份公司