專利名稱：新甾族衍生物及其制備和應(yīng)用以及新中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-3-酮的新的甾族衍生物，它們的制備，以及它們?cè)谥苽湓戌?4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮類甾族化合物中的應(yīng)用，以及新的中間體。
這樣，本發(fā)明的主題是具有下式(Ⅰ)的化合物
其中Hal代表氯或溴原子，R代表含有1至6個(gè)碳原子的烷基，含有7至15個(gè)碳原子的芳烷基，或甲硅烷基化的殘基，K代表具有下式的氧代基的保護(hù)基。
其中n等于2或3;式中的波紋線表示任何一種異構(gòu)體或它們的混合物。
當(dāng)R代表烷基時(shí)，它優(yōu)選是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基或己基。
當(dāng)R代表芳烷基時(shí)，它優(yōu)選是芐基或苯乙基。
當(dāng)R代表甲硅烷基化的殘基時(shí)，它是，例如三烷基甲硅烷基殘基，諸如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基或也可以是例如三苯基甲硅烷基或二苯基叔丁基甲硅烷基殘基。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的主題是上述定義的式(Ⅰ)化合物，其中Hal代表氯原子，R代表含有1至3個(gè)碳原子的烷基，K代表
的基團(tuán)，其中n等于2或3。十分具體地說，本發(fā)明的一個(gè)主題是20-氯-3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-21-羧酸甲酯。
上述定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法也是本發(fā)明的一個(gè)主題，其特征在于，在強(qiáng)酸存在下，用醋酐處理具有下式(Ⅱ)的化合物
然后用酸水解試劑處理，以便獲得具有下式(Ⅲ)的化合物
其中3位的氧代官能團(tuán)通過與具有下式的二醇，硫醇或二硫醇作用而被選擇性地封閉(保護(hù))HO-(CH2)n-OH HO-(CH2)n-SH，或HS-(CH2)n-SH式中n的定義與前相同以獲得具有式(Ⅳ)的化合物
其中K的定義與前相同，然后使(Ⅳ)與具有下式的化合物在鋅和路易斯酸存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，以獲得期望的式(Ⅰ)化合物，Hal3C-CO2R其中Hal和R的定義與前相同。
在式(Ⅱ)化合物與醋酐反應(yīng)時(shí)存在的強(qiáng)酸可以是對(duì)甲苯磺酸，甲磺酸，過氯酸，或也可以是鹽酸，氫溴酸或硫酸。最好是只用催化量。
就地形成的醋酸酯中間體的水解試劑是含水酸，特別是鹽酸，氫溴酸或硫酸，或更特別地是甲酸。
3位酮基的保護(hù)是通過在酸性介質(zhì)中與二醇，硫醇或二硫醇反應(yīng)，更特別地在催化量的濃鹽酸或氫溴酸存在的條件下與乙二硫醇進(jìn)行反應(yīng)而完成的，反應(yīng)也可以在路易斯酸存在的條件下進(jìn)行，諸如氯化鋅，四氯化鈦或三氟化硼，后者最好是用其乙醚配合物的形式。
在式(Ⅳ)化合物與三鹵乙酸酯反應(yīng)時(shí)所用的路易斯酸可以是例如氯化鋅，氯化鋁，氯化二乙基鋁，或最好是四氯化鈦。
操作最好是在一種環(huán)狀的醚，例如四氫呋喃或二噁烷中進(jìn)行。
本發(fā)明的另一主題是前面定義的式(Ⅰ)化合物在下式(A)的化合物的制備中的應(yīng)用，
其中R1代表含有1至8個(gè)碳原子的?；?，其特征在于，在堿性介質(zhì)中使式(Ⅰ)化合物與具有下式的酚反應(yīng)，
其中的Ra和Rb可以是相同的或互不相同的，代表氫原子，含有1至4個(gè)碳原子的烷基，含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基或羥基，以獲得具有下式(Ⅴ)的化合物
其中K，R，Ra和Rb的定義與前相同，使(Ⅴ)與還原劑反應(yīng)，以得到式(Ⅵ)化合物
脫去其3位氧代官能團(tuán)的保護(hù)基，然后再用環(huán)氧化試劑處理，以得到在位置17，20形成的相應(yīng)的環(huán)氧化物，后者在酸性介質(zhì)中被水解，以得到式(Ⅶ)化合物
將其羥基官能團(tuán)?；?，以得到式(Ⅶ)化合物
其中R1的定義與前相同，使該化合物與消去17α-OR1基的試劑反應(yīng)，即得到期望的式(A)化合物。
酚與式(Ⅰ)化合物的反應(yīng)是在堿存在的條件下進(jìn)行的，堿可以是例如氫氧化物或堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，特別是鈉，鉀，鋇或鈣鹽，或氫化物，醇化物，或堿金屬的氨基化物，特別是鈉，鉀或鋰鹽，也可以是烷基鋰，特別是丁基鋰。
操作是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的，例如酮諸如丙酮或甲乙酮，如果合適還可以和鹵代溶劑諸如二氯甲烷或醚類諸如二噁烷或四氫呋喃混合在一起。
當(dāng)Ra和Rb代表烷基時(shí)，它是下列基團(tuán)之一乙基，直鏈或支鏈的丙基，直鏈或支鏈的丁基，或最好是甲基，當(dāng)Ra和Rb代表烷氧基時(shí)，它是下列基團(tuán)之一乙氧基，直鏈或支鏈的丙氧基，直鏈或支鏈的丁氧基，或最好是甲氧基。
特別優(yōu)選的Ra和Rb基團(tuán)是氫，羥基和甲基。
所用的還原劑可以具體是氫化物，例如鋰和鋁的復(fù)合氫化物，二乙基氫化鈉鋁，二異丁基氫化鋁，或也可以是二氫雙(2-甲氧基-乙氧基鋁酸鈉。操作是在例如甲苯或四氫呋喃中進(jìn)行的。
所用的還原劑也可以具體是堿金屬硼氫化物，例如硼氫化鈉，如果合適可用鋰鹽或硼氫化鋰催化。
縮酮形式的被保護(hù)的3-氧代官能團(tuán)的脫保護(hù)基反應(yīng)，最好是在水存在的條件下通過酸的作用來進(jìn)行。在二硫縮酮的情況下，反應(yīng)最好是在堿例如堿金屬碳酸氫鹽存在的條件下，通過碘的作用來進(jìn)行;或者在氧化劑例如過氧化氫存在的條件下，通過催化量的碘的作用來進(jìn)行;也可以通過碘甲烷，水合乙醛酸，或金屬鹽如汞鹽或鎘鹽的作用來進(jìn)行。一般來說操作可在一種與鹵代溶劑例如二氯甲烷混合的溶劑諸如低級(jí)醇例如甲醇或乙醇中，在水存在的條件下進(jìn)行。在氧硫雜縮酮的情況下，脫保護(hù)基反應(yīng)，例如，可在醋酸/醋酸鉀緩沖液中，在大約100℃通過汞鹽例如氯化汞的作用來進(jìn)行，也可通過在這相同的條件下阮內(nèi)鎳的作用或通過熱的鹽酸-醋酸混合物作用來進(jìn)行。
環(huán)氧化試劑可以是一種過酸諸如間氯過苯甲酸，過鄰苯二甲酸，過鎢酸，也可以是過氧化氫，它們可單獨(dú)使用，也可在六氯或六氟丙酮存在的條件下使用。
環(huán)氧化試劑也可以是一種氫過氧化物，諸如叔丁基氫過氧化物，在催化量的乙酰丙酮化釩存在的條件下使用。
操作最好是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，諸如甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，二噁烷，或也可以是乙酸乙酯。
在17，20位上的環(huán)氧化物的水解反應(yīng)，可通過酸的水溶液的作用來進(jìn)行，所用的酸特別是無機(jī)酸諸如鹽酸，硫酸或硝酸。操作也可以在緩沖介質(zhì)中進(jìn)行。
?；噭┳詈檬羌姿?，乙酸，丙酸，丁酸或苯甲酸的酸酐或酰氯，操作是在一種堿存在的條件下進(jìn)行的，堿可以是一種胺諸如三乙胺，吡啶或二甲氨基吡啶，一種醋酸鹽或堿金屬碳酸鹽。
?；噭┳詈檬且宜岽佐蛞阴Ｂ?。
在17和21位上進(jìn)行的酰化反應(yīng)可能伴隨著發(fā)生3位烯醇式的部分?；?。3-?；苌锟杀灰环N酸諸如鹽酸水溶液很容易地水解，操作可在例如二氯甲烷中進(jìn)行。
-OR1基的消去試劑是一種堿，它可以是例如堿金屬，堿土金屬或胺的鹽，特別是與?；鄬?duì)應(yīng)的酸的鈉鹽或鉀鹽。操作是在一種極性溶劑諸如二甲基甲酰胺，二甲亞砜或六甲基磷酸三酰胺中進(jìn)行，溫度最好是在90至140℃之間。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是前面定義的式(Ⅰ)化合物在前面定義的式(A)化合物的制備中的應(yīng)用，其特征在于，在堿性介質(zhì)中，在堿存在的條件下用具有下式的堿金屬亞磺酸鹽處理式(Ⅰ)化合物，以便在皂化和脫羧之后得到式(Ⅸ)化合物R2-SO2-Q其中R2代表甲基，苯基，甲苯基或二甲苯基，
其中K和R2的定義與前相同，在堿存在的條件下使(Ⅸ)與甲醛反應(yīng)，即得到式(Ⅹ)化合物
在堿性介質(zhì)中使(Ⅹ)與環(huán)氧化試劑反應(yīng)，以得到式(Ⅺ)的化合物
式(Ⅺ)化合物的環(huán)氧官能團(tuán)在堿性介質(zhì)中在R1O
離子(這里R1的定義與前相同)存在的條件下被打開，即獲得式(Ⅻ)的化合物
該化合物的3-氧代官能團(tuán)脫去保護(hù)基，即獲得所期望的式(A)化合物。
與堿金屬亞磺酸鹽的反應(yīng)是在一種堿性試劑存在的條件下進(jìn)行的，以保證在反應(yīng)條件下酯的皂化反應(yīng)得以進(jìn)行，所用的堿性試劑可以是例如堿金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉或碳酸鉀，或堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀，并且最好是過量使用。操作是在一種非質(zhì)子性的極性溶劑例如二甲基甲酰胺或二甲亞砜中進(jìn)行的，脫羧反應(yīng)最好是在接近100℃的溫度下進(jìn)行，操作也最好是在均相條件下進(jìn)行。
堿金屬亞磺酸鹽最好是用甲苯亞磺酸鈉。
與甲醛縮合時(shí)所用的堿是一種弱堿諸如鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽。也可以用一種堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，操作最好是在接近60℃的溫度下，在二甲基甲酰胺或二甲亞砜中進(jìn)行。
環(huán)氧化試劑最好是過氧化氫，操作有利地是在一種堿存在的條件下進(jìn)行，諸如堿金屬和堿土金屬，例如鈉，鉀或鋇的氫氧化物或碳酸鹽。環(huán)氧化試劑也可以是在堿性介質(zhì)中的一種過酸，被或者不被金屬諸如釩、鎢或鈦催化的叔丁基氫化過氧化物，或過硫酸氫鉀制劑。操作有利地是在一種溶劑中進(jìn)行，諸如二噁烷，四氫呋喃，也可以用甲醇-二氯甲烷混合物。環(huán)氧官能團(tuán)的開環(huán)反應(yīng)，是用R1OH酸的堿金屬鹽，銨鹽或胺鹽來進(jìn)行的。
在這個(gè)反應(yīng)的優(yōu)選實(shí)施條件中，操作是用一種醋酸鹽，諸如醋酸鈉，醋酸鉀，醋酸銨或更一般地，烷基胺的醋酸鹽來進(jìn)行的，也可以用醋酸-三乙胺的混合物。操作可以在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行，諸如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，甲基乙基砜等，也可用聚乙二醇，最好是把反應(yīng)介質(zhì)稍微加熱。
環(huán)氧官能團(tuán)的開環(huán)反應(yīng)也可以用一種堿性樹脂，最好是醋酸鹽形式的樹脂來進(jìn)行。
被保護(hù)的3-氧代官能團(tuán)的脫保護(hù)基的反應(yīng)是在上面講過的條件下進(jìn)行。
本發(fā)明的另一主題是前面定義的式(Ⅰ)化合物在前面定義的式(A)化合物的制備中的應(yīng)用，其特征在于，在堿存在的條件下用前面所定義的式R2SO2Q堿金屬亞磺酸鹽處理式(Ⅰ)化合物，以獲得式(ⅩⅢ)化合物
其中R，R2和K的定義與前相同，在堿存在的條件下用鹵化試劑處理式(ⅩⅢ)化合物，然后再經(jīng)皂化和脫羧，即得到式(ⅩⅣ)化合物
其中Hal1代表鹵素原子。
在堿存在的條件下用甲醛處理式(ⅩⅣ)化合物，以獲得前面定義的式(Ⅺ)化合物，像前面敘述過的那樣處理之，就得到所期望的化合物(A)。
與堿金屬亞磺酸鹽(最好用甲苯亞磺酸鈉)的反應(yīng)，是在反應(yīng)條件下有堿性試劑保護(hù)酯官能團(tuán)時(shí)進(jìn)行的。這種堿性試劑可以是堿金屬碳酸鹽或氫氧化物，特別是鈉或鉀的鹽，或也可以是咪唑，嗎啉，N-甲基嗎啉，三乙胺，哌啶，N-甲基哌啶，吡咯烷，N-甲基吡咯烷，磷酸三鉀，氧化鋁，三乙醇胺，哌嗪，N，N-二甲基哌嗪，六甲基二硅氮烷，二氮雜雙環(huán)辛烷，二甲基-1，2-亞丙基脲，或六亞甲基四胺。最好是用不足量的堿。
反應(yīng)最好是在非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行，諸如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或也可以在乙腈或甲基異丁基酮中進(jìn)行，溫度可在50至120℃范圍內(nèi)。
式(ⅩⅢ)化合物的鹵化反應(yīng)可以通過堿金屬次鹵酸鹽，N-鹵代琥珀酰亞胺或鹵素的中間階段而進(jìn)行，最好用次氯酸鈉或次溴酸鈉，因此Hal1最好是代表氯或溴原子。反應(yīng)是在堿存在的條件下進(jìn)行的，諸如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，特別是氫氧化鈉或氫氧化鉀，或也可以用堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，特別是鈉或鉀的鹽;操作是在室溫或低于室溫的條件下在溶劑中進(jìn)行的，溶劑可以是例如醚諸如二噁烷或四氫呋喃，或也可以是鹵化溶劑，最好是二氯甲烷或二氯乙烷;反應(yīng)可以在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下進(jìn)行，例如氯三乙基芐基化銨或溴化四丁基銨。
酯的皂化和脫羧反應(yīng)最好通過強(qiáng)堿，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或也可以是氫氧化鈣和氫氧化鋇的作用，如果合適可在醇類諸如甲醇或乙醇存在的條件下并任意地把溶液稍為加熱，然后再通過無機(jī)酸，例如鹽酸，硫酸，氫溴酸，硝酸，或也可以是磷酸的作用來完成。
應(yīng)當(dāng)注意，皂化和脫羧反應(yīng)可能早在式(ⅩⅢ)化合物的鹵化反應(yīng)階段就已經(jīng)部分地發(fā)生，因?yàn)辂u化是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的。
甲醛作用于式(ⅩⅣ)化合物，就地產(chǎn)生鹵代醇，它被轉(zhuǎn)化為所需的環(huán)氧化物。操作是在有機(jī)溶劑，最好是二氯甲烷中，在強(qiáng)堿存在的條件下和在相轉(zhuǎn)移試劑例如上述相轉(zhuǎn)移催化劑之一存在的條件下進(jìn)行的，具體地講，堿可用堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽，例如鈉或鉀的氫氧化物或碳酸鹽，也可以用氫氧化四甲基或四乙基銨。
本發(fā)明的另一主題是前面定義的一種或另一種用途，其特征在于，用堿金屬鹵化物處理式(Ⅺ)化合物，以獲得式(ⅩⅤ)化合物
其中Hal2代表氯，溴或碘原子，K的定義與前相同，在堿性介質(zhì)中使該化合物與酰氧化試劑反應(yīng)，以獲得前面定義的式(Ⅻ)化合物，然后再按前面敘述的方法繼續(xù)進(jìn)行合成。
堿金屬鹵化物可以是鋰，鈉或鉀的氯化物，溴化物或碘化物，最好是用溴化鋰。
操作是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的，它可以是醇類，例如甲醇，乙醇，異丙醇;或非質(zhì)子性極性溶劑，例如二甲基甲醛胺或二甲亞砜。
酰氧化試劑是R1OH酸的堿金屬鹽銨鹽或胺鹽。
最好是用一種醋酸鹽，例如鈉，鉀，銨或烷基胺類的醋酸鹽，或用醋酸-三乙胺混合物。反應(yīng)是在一種溶劑中進(jìn)行的，具體地講，溶劑可以是二甲基甲酰胺，二甲亞砜，丙酮，甲乙酮或二氯甲烷。特別優(yōu)選的是用醋酸鉀在二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。操作可在醋酸和水存在的條件下進(jìn)行。也可提及的是，用醋酸鉀在二氯甲烷中，在相轉(zhuǎn)移催化劑諸如前面提到的那些當(dāng)中的一種以及水存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明的另一主題是前面定義的式(Ⅰ)化合物在前面定義的式(A)化合物的制備中的應(yīng)用，其特征在于，用還原劑處理式(Ⅰ)化合物，以獲得式(ⅩⅥ)的化合物
其中K和Kal的定義與前相同，使該化合物與一種氧化劑反應(yīng)，以得到式(ⅩⅦ)化合物
使該化合物與酰氧化試劑作用，以得到前面定義的式(ⅩⅡ)化合物，然后像前面講過的那樣繼續(xù)進(jìn)行合成。
式(Ⅰ)化合物的還原條件和前面為式(Ⅴ)化合物指定的還原條件相同。
與式(ⅩⅥ)化合物反應(yīng)的氧化劑，可以是例如吡啶-SO3復(fù)合物，在二甲亞砜中并且有利地是在一種弱堿例如三乙胺或也許二環(huán)己基碳二亞胺存在的條件下進(jìn)行操作，或在二甲亞砜中在磷酸存在的條件下進(jìn)行操作，或也可以更一般地，用本專業(yè)熟練的技術(shù)人員所熟知的把醇官能團(tuán)氧化成醛官能團(tuán)的任何一種氧化劑。
與式(ⅩⅦ)化合物進(jìn)行反應(yīng)的酰氧化試劑可以是把式(ⅩⅤ)化合物酰氧化的上述那些試劑中的一種。
本發(fā)明的最后一個(gè)主題是，作為新的工業(yè)產(chǎn)品，特別是為前面定義的式(Ⅰ)化合物的一種或另一種用途所必需的中間體產(chǎn)物-式(B)化合物
其中K，Ra和Rb的定義與前相同，X代表CH2OH或CO2R基，R的定義與前相同;
-式(C)化合物
其中K和R2的定義與前相同，基團(tuán)＞C＝Y(jié)代表＞CH2，＞C＝CH2
基;
-如前面所定義的式(Ⅻ)化合物;
-式(D)化合物
其中K和R2的定義與前相同，Z代表-CO2R基，R的定義與前相同，或者Z代表鹵素原子;
-如前面定義的式(ⅩⅤ)化合物;
-式(E)化合物
其中K和Hal的定義與前相同，W代表-CH2OH或-CHO基。
如在例如法國(guó)專利1，241，109中已經(jīng)敘述過的那樣，式(A)化合物在合成多種治療活性化合物中是一個(gè)非常有用的中間體。
式(Ⅱ)化合物已在例如美國(guó)專利3，023，229中敘述過。
下面的實(shí)施例解釋了本發(fā)明，但不是對(duì)其施加限制。
實(shí)施例120-氯-3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-21-羧酸甲酯步驟A雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮在惰性氣體保護(hù)下，把500克9α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮和1升醋酐混合在一起，然后在室溫下加入50克對(duì)甲苯磺酸。得到的混合物攪拌3小時(shí)，然后在室溫下慢慢地加入500毫升甲酸。攪拌16小時(shí)后，把反應(yīng)混合物慢慢地傾入3.5升的水中，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)，分離出產(chǎn)物后用水洗滌并干燥，得到463.9克期望的產(chǎn)物。
〔α〕20D＝+212°(C＝1% DMF)步驟B3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-雄甾-4，9-二烯-17-酮在惰性氣體保護(hù)下把3克在步驟A中得到的產(chǎn)物，30毫升甲醇和1毫升乙二硫醇混合在一起。在20/25℃慢慢加入0.1毫升22°Be的鹽酸。將混合物冷卻到0/+5℃，然后攪拌1小時(shí)，分離出結(jié)晶，用甲醇洗滌，再用水洗滌并干燥。得到3.65克期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)179℃。
紅外光譜(CHCl3)在1733和1405Cm-1有吸收峰(17位酮基)在1645Cm-1有吸收峰(C＝C，△4)步驟C20-氯-3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-21-羧酸甲酯在攪拌和惰性氣體下把21.8克鋅粉引入150毫升四氫呋喃中，然后在-15/-20℃溫度下慢慢加入13.7毫升四氯化鈦。維持在-15℃攪拌15分鐘以后，在-20℃慢慢加入30克3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕雄甾-4，9-二烯-17-酮和15毫升三氯乙酸甲酯在150毫升四氫呋喃中形成的溶液。維持在-20℃攪拌10分鐘之后，把混合物的溫度升高到20℃，并且在1小時(shí)30分鐘后在+10/+15℃加入150毫升水-吡啶混合物(4份水，1份吡啶)。攪拌1小時(shí)，然后在+10/+15℃用濃鹽酸(50毫升)和冰冷的水(150毫升)組成的混合物把上述反應(yīng)混合物酸化，用二氯甲烷進(jìn)行萃取，有機(jī)相用水洗后干燥，蒸去溶劑，得到40克所期望產(chǎn)物的粗品。把該粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中并用硅膠-氧化鋁混合物處理;過濾后部分蒸發(fā)溶劑，加入異丙醚，再把溶劑部分蒸發(fā)，然后用冰冷卻并分離出結(jié)晶，得到兩批共35克期望的結(jié)晶狀產(chǎn)物，是兩種異構(gòu)體混合物的形式。
紅外光譜(CHCl3)在1649Cm-1處吸收峰，C＝C(4.5)在1719-1436Cm-1處吸收峰，CO2CH31637-1605Cm-1處兩個(gè)吸收帶，C＝CNMR譜(CDCl3-400MHZ，ppm)異構(gòu)體118位CH3＝0.95 19位CH3＝1.19CO2CH3＝3.79 H11＝5.42異構(gòu)體218位CH3＝1.00 19位CH3＝1.18CO2CH3＝3.81 H11＝5.37H4＝5.49 -CH2S-＝3.30
實(shí)施例221-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮步驟A3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-20-苯氧基孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-21-羧酸甲酯在惰性氣體保護(hù)下把130毫升甲乙酮，13克20-氯-3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-21-羧酸甲酯，8.12克苯酚和11.95克碳酸鉀混合在一起。把混合物在攪拌下回流26小時(shí)，蒸出大部分溶劑，殘余物用碳酸氫鈉水溶液處理，用乙酸乙酯萃取，干燥，并蒸去溶劑。產(chǎn)物由甲醇中重結(jié)晶，得到6.85克期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝184℃。母液用硅膠進(jìn)行柱層析，用二氯甲烷-環(huán)己烷(7/3)混合溶劑洗脫，又可得到3.21克期望的產(chǎn)物，它主要是兩種異構(gòu)體的混合物。
NMR譜(CDCl3-400MHz ppm)異構(gòu)體119位CH3＝1.13(s)，18位CH3＝0.87(s)-CH2-S＝3.2至3.4-CO2CH3＝3.62(s)-H11＝5.32(d).
異構(gòu)體219位CH3＝1.20，18位CH3＝1.10-CO2CH3＝3.66-H11＝5.44(d)-H4＝5.29(s)芳香氫＝6.88.
步驟B3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-21-羥基-20-苯氧基-孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯在惰性氣體保護(hù)下把45毫升甲苯和8.3克由步驟A得到的產(chǎn)物混合在一起，把混合物冷卻到0/+5℃，并在+5/+7℃慢慢加入29毫升1.2M的氫化二異丁基鋁在甲苯中的溶液。反應(yīng)介質(zhì)在+5℃維持?jǐn)嚢?小時(shí)30分鐘，然后在+10/+15℃慢慢加入1毫升甲醇，5毫升36°Be的碳酸鈉和20毫升水，在+10℃保持1小時(shí)后，進(jìn)行過濾，濾液用水洗，再用含10%甲醇的二氯甲烷洗。傾析出有機(jī)相，用水洗，干燥并把溶劑蒸發(fā)。粗產(chǎn)物溶解在30毫升甲醇中，冰冷并分離析出的結(jié)晶，得到6.67克期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝228℃。
NMR譜(CDCl3-300MHz ppm)18位CH3＝0.85(s)，19位CH3＝1.13(s)，-CH2-S＝3.1至3.4，CH2OM＝4.16，H11＝5.33，H4＝5.47，芳香氫＝6.92(d)，6.98(t)和7.26(t)步驟C21-羥基-20-苯氧基-孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-3-酮在室溫下，把1.349克上一步得到的產(chǎn)物和13.5毫升甲醇-二氯甲烷-水以5/1/1比例組成的混合物混合在一起，把混合物攪拌30分鐘，然后加入54毫克碘。然后在3小時(shí)內(nèi)加入0.4毫升110-體積的過氧化氫，并繼續(xù)攪拌大約1小時(shí)，混合物通過加入0.2N的硫代硫酸鈉中和，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗滌，干燥，蒸去溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠進(jìn)行層析，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(6∶4)洗脫，得到1.005克期望的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝149℃。
紅外光譜(CHCl3)在1662，1613和866cm-1處的吸收峰(△4-3位酮基);
1596-1491cm-1處的吸收峰(芳環(huán)-氧)3609cm-1(游離的OH);1596cm-1處的吸收峰(1591cm-1處有肩峰)
步驟D孕甾-4，9(11)-二烯-17α，21二醇-3，20-二酮。
在惰性氣體保護(hù)下把1.5克上一步得到的產(chǎn)物與15毫升甲苯混合在一起，混合物冷卻到+5℃并加入13.8毫克乙酰丙酮釩;在+5℃，于5分鐘內(nèi)往溶液中加入0.5毫升70%的叔丁基過氧化氫，在+5℃攪拌15分鐘，然后讓溶液溫度恢復(fù)至室溫，并再攪拌1小時(shí)。然后再加入0.1毫升叔丁基過氧化氫，并攪拌2小時(shí)15分鐘，然后加入2毫升0.5M的硫代硫酸鈉溶液。攪拌15分鐘，加入6毫升2N鹽酸并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。在用含有10%乙醇的二氯甲烷提取以后，把有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。把殘余物在回流條件下溶解于乙醇-二氯甲烷混合物中，蒸出二氯甲烷，然后用冰冷卻，分離，得到1.14克產(chǎn)物，把它像上述那樣處理，這次用二氯甲烷-甲醇混合物，結(jié)果得到1.015克期望的產(chǎn)物(熔點(diǎn)＞264℃)。
NMR譜(CDCl3+氘代吡啶-300MHz，ppm)18位CH3＝0.62(s)，19位CH3＝1.33(s)-CO-CH2-OH＝4.35(d)和4.79(d)-H11＝5.55(d)-H4＝5.74(s)，其它質(zhì)子＝5.71步驟E17α，21-二乙酰氧基-孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮將4克按照上一步敘述的方法所得到的產(chǎn)物，0.15克二甲氨基吡啶，16毫升甲苯和5.9克醋酐在惰性氣體保護(hù)下混合在一起。把混合物加熱回流20小時(shí)，冷卻后加入1毫升水并進(jìn)行蒸發(fā)直到蒸干。殘余物溶解于二氯甲烷中并加入1.2毫升22°Be的鹽酸。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用水洗，干燥并蒸發(fā)至干。得到4.9克期望的產(chǎn)物的粗品，把它在氧化鋁存在的條件下溶解于40毫升二氯甲烷。攪拌10分鐘后，進(jìn)行過濾，加入大約1體積的甲醇，溶液加熱濃縮直到開始有結(jié)晶析出。冷卻并分離出結(jié)晶，用甲醇洗滌并干燥，得到2.9克期望的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)不存在OH在1735cm-1處吸收(-OAC)，1665和1614cm-1處吸收(△4-3位酮基)步驟F21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮在惰性氣體保護(hù)下把180毫升二甲基甲酰胺和3克醋酸鉀混合在一起，把混合物加熱至沸點(diǎn)，慢慢蒸出60毫升二甲基甲酰胺，得到的混合物冷卻到115℃時(shí)，引入30克上一步得到的產(chǎn)物。然后把混合物在115℃維持3小時(shí)，蒸出部分溶劑，混合物冷卻到大約40℃，并在維持?jǐn)嚢璧臈l件下加入200毫升水。在室溫下攪拌1小時(shí)，分離出形成的結(jié)晶并干燥。把它們?nèi)芙庥?0毫升甲醇中，加熱到45℃，然后冷卻到0℃，分離出結(jié)晶并干燥，得到16.2克期望的產(chǎn)物。
〔α〕20D＝+166°±2.5°(C＝1%，DMF)實(shí)施例321-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮步驟A3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-17-〔〔(4-甲基苯基)-磺?；?甲基〕-雄甾-4，9(11)，16-三烯在惰性氣體保護(hù)和室溫條件下，把12毫升二甲基甲酰胺，200毫克苯酚，300毫克碳酸鉀，2克甲苯亞磺酸鈉和2克在實(shí)施例1中得到的產(chǎn)物混合在一起，混合物在105℃加熱22小時(shí)，然后加入0.7克碳酸鉀和1.5毫升水。混合物維持在100℃1小時(shí)，然后加入10毫升2N碳酸鈉溶液，并把混合物再在100℃維持4小時(shí)。冷卻到10℃以后，把反應(yīng)混合物慢慢傾入60毫升2N鹽酸中，攪拌30分鐘，然后分離出產(chǎn)物。把它溶解在二氯甲烷中，用水洗，干燥，蒸出溶劑。殘余物在硅膠上層析，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(比例8∶2)洗脫，產(chǎn)物再用甲醇重結(jié)晶，得到1.65克期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝198℃紅外光譜(CHCl3)在1643cm-1處吸收(△4)，還有1598，1494，1317，1303和1150cm-1的吸收峰(甲苯磺?；?NMR譜(CDCl3-400MHz ppm)18位CH3＝0.63(s)，19位CH3＝1.16(s)，H11＝5.37，H4＝5.49，H16＝5.77，乙二基上的H＝3.20至3.40(m)，芳香環(huán)上的H＝7.33(d)，7.75(d)(J＝8Hz)，對(duì)甲苯磺?；系腃H3＝2.45(s)，H20＝1.01，1.44和1.77至2.42(m)，3.76(d)和3.82(d)(J＝15Hz)步驟B3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-20-〔(4-甲苯基)-磺?；?孕甾-4，9(11)，16，20-四烯在室溫和惰性氣體保護(hù)下，把1.5毫升二甲基甲酰胺，0.3克步驟A中得到的產(chǎn)物，0.1克碳酸鉀和0.1克多聚甲醛混合在一起。把混合物攪拌20小時(shí)，然后在大約60℃加熱3小時(shí)。冷卻到+10℃以后加入10毫升水，攪拌30分鐘后分離出產(chǎn)物。把結(jié)晶溶解在二氯甲烷中，干燥并蒸去溶劑，殘余物在硅膠上進(jìn)行層析，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(7∶3)洗脫，得到0.28克期望的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)不存在OHNMR譜(CDCl3-300MHz ppm)18位CH3＝0.67(s)，19位CH3＝1.15(s)，H11＝5.34(m)，H4＝5.48，乙二基上的H＝3.20至3.40，H16＝6.40(m)，H21＝5.94和6.48，芳環(huán)上的H＝7.28(d)和7.68(d)，對(duì)甲苯磺?；系腃H3＝2.42(s)。
步驟C20，21-環(huán)氧-3，3-〔(1，2-乙二基)雙(硫)〕-20-〔(4-甲苯基)-磺酰基〕-孕甾-4，9(11)，16-三烯在室溫和惰性氣體保護(hù)下，把2克按步驟B所述的方法得到的產(chǎn)物，12毫升二噁烷和2毫升水混合在一起，在PH值大約為11的條件下于1小時(shí)內(nèi)同時(shí)加入3.23毫升2N碳酸鈉溶液和0.39毫升50%的過氧化氫。將整個(gè)混合物在室溫下攪拌，兩小時(shí)后加入0.3毫升2N碳酸鈉溶液和0.06毫升50%過氧化氫，然后在7小時(shí)以后，再加入0.03毫升50%過氧化氫。在室溫放置16小時(shí)以后，把反應(yīng)介質(zhì)傾入飽和氯化鈉水溶液中，并用二氯甲烷進(jìn)行提取。提取液用0.5M硫代硫酸鈉溶液洗滌，再用水洗，干燥并蒸去溶劑，殘余物在硅膠上進(jìn)行層析，用二氯甲烷-己烷混合物(8∶2)洗脫，得到1.55克期望的產(chǎn)物。
NMR譜(CDCl3-300MHz ppm)18位CH3＝0.31(s)和0.66(s)，19位CH3＝1.12(s)和1.13(s)苯環(huán)上的CH3＝2.44(s)和2.47(S)，CH2-O環(huán)氧化物＝2.85(d)，2.99(d)和3.68(d)，硫縮酮基＝3.2至3.4，H11＝5.19和5.32，H4＝5.47，H16＝6.29(m)和6.39(m)，
-SO2＝7.33(m)和7.73(m)。
步驟D21-乙酰氧基-3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-孕甾-4，9(11)，16-三烯-20-酮在惰性氣體保護(hù)下把7.5毫升聚乙二醇，1克步驟C中得到的產(chǎn)物和0.8克醋酸鈉混合在一起?；旌衔镌谠?8℃的浴中加熱2小時(shí)45分鐘，冷卻到0/+5℃后傾入冰冷的水中，然后攪拌30分鐘，分出結(jié)晶，用水洗滌，并溶解于二氯甲烷中。溶液干燥后蒸發(fā)至干，殘余物重新溶解在二氯甲烷中，加入異丙醚并蒸除二氯甲烷，冷卻后分離出形成的結(jié)晶。
濾液蒸發(fā)至干，殘余物在硅膠上進(jìn)行層析，用二氯甲烷洗脫，得到0.62克期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝172℃。
紅外光譜(CHCl3)醋酸酯在1748cm-1共軛酮基-C＝C在1589cm-1△4在1644cm-1NMR譜(CDCl3-300MHz ppm)18位CH3＝0.85(s)，19位CH3＝1.19(s)，OAC＝2.19(s)，
，5.05(d，J＝16)，H11＝5.45(m)，H4＝5.50，H16＝6.76(m)步驟E21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮在室溫下把1克步驟D中得到的產(chǎn)物和12毫升甲醇-水-二氯甲烷混合物(比例5∶1∶2)混合在一起，加入0.042克碘，攪拌15分鐘，然后在3小時(shí)內(nèi)加入0.32毫升50%過氧化氫。形成的混合物維持?jǐn)嚢?6小時(shí)，然后加入6毫升0.2N的硫代硫酸鈉溶液。用二氯甲烷進(jìn)行提取，提取液用水洗，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠上進(jìn)行層析，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(比例1∶1)混合物洗脫，得到0.66克期望的產(chǎn)物，由異丙醚中重結(jié)晶，熔點(diǎn)＝128℃。
紅外光譜(CHCl3)在1748cm-1(醋酸根)及1684，1664，1614和1590cm-1(共軛酮基)等處吸收。
NMR譜(CDCl3-300MHz ppm)18位CH3＝0.89(s)，19位CH3＝1.36(s)，H11＝5.55(m)，H4＝5.76(d)，H21＝4.91和5.06(d，J＝16Hz)。
實(shí)施例421-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮步驟A3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-20-〔(4-甲苯基)-磺?；?孕甾-4，9(11)，16-三烯-21-羧酸甲酯。
在室溫和惰性氣體保護(hù)下，把60毫升二甲基甲酰胺，25毫升甲苯，10克甲苯亞磺酸鈉，1克苯酚，2克碳酸鈉和0.56毫升三〔2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基〕胺混合在一起?；旌衔锉３衷诩妆交亓鞯臏囟?，進(jìn)行蒸餾以除去水。得到的混合物冷卻到90/100℃，加入10克實(shí)施例1中獲得的產(chǎn)物?；旌衔镌诖蠹s100℃維持10小時(shí)，加入2克甲苯亞磺酸鈉，并繼續(xù)加熱6小時(shí)?；旌衔锢鋮s到5/10℃并慢慢傾入含有7克磷酸二氫鈉的500毫升冰水中。用二氯甲烷進(jìn)行提取，有機(jī)相用水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠上進(jìn)行層析，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(90∶10)洗脫，得到9.9克期望的產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)吸收在1743cm-1(C＝O)，1330，1148cm-1(SO2)，1598，1493cm-1(芳環(huán))，1645cm-1(C＝C-△4)NMR譜(CDCl3-400MHz ppm)18位CH3＝0.65(s)，19位CH3＝1.17(s)-H14＝1.04和1.45至2.45(m)苯環(huán)上CH3＝2.45(s)-S-CH2-CH2-S＝3.24至3.40(m)COOCH3＝3.66和3.72(2s)-H20＝4.53和4.55(2s)-H11＝5.38(m)-H4＝5.50(s)-H16＝6.00和6.15(2s)，苯環(huán)上的H2和H5＝7.33(d，J＝8Hz)，苯環(huán)上的H2和H6＝7.72和7.77(2d，J＝8Hz)。
步驟B17-〔氯-〔(4-甲苯基)-磺?；?甲基〕-3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-雄甾-4，9(11)，16(17)-三烯在惰性氣體保護(hù)下把14毫升二噁烷和6.4克步驟A中得到的產(chǎn)品混合在一起。在20/25℃慢慢加入由13毫升次氯酸鈉和3.4克片狀碳酸鉀所組成的混合物，并把整個(gè)反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)30分鐘。然后冷卻到+10℃，慢慢加入1.4克帶5H2O的硫代硫酸鈉在1.4毫升水中的溶液，再加入1.4毫升32°Be的氫氧化鈉溶液，把溫度提升到20/25℃，然后再提升到40℃維持3小時(shí)。冷卻到10℃后，慢慢加入60毫升2N鹽酸。在冰浴中攪拌1小時(shí)，濾出形成的結(jié)晶，用水洗滌后溶解于二氯甲烷中，把溶液干燥后蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在硅膠上進(jìn)行層析，用二氯甲烷洗脫，得到3.73克期望的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)近似為250℃。
NMR譜(CDCl3-300MHz ppm)
18位CH3＝0.75和0.81，19位CH3＝1.19(S)，甲苯上的CH3＝2.47-S-CH2-CH2-S＝3.2至3.4-SO2-CH-＝5.01和5.04-H11＝5.41-H4＝5.50-H16＝6.20和6.41，
-SO2-芳環(huán)上的H＝7.36(d)，7.83(d，已分辨)步驟C20，21-環(huán)氧-3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-20-〔(4-甲苯基)-磺?；?孕甾-4，9(11)，16-三烯在+10℃，在惰性氣體保護(hù)下，把2.7毫升二氯甲烷，0.55克步驟B中得到的產(chǎn)物，0.2克多聚甲醛，0.03克氯化芐基三乙基銨，2毫升32°Be的氫氧化鈉溶液混合在一起。在攪拌下使混合物升溫至20/25℃，2小時(shí)30分鐘之后，加入0.075克多聚甲醛并繼續(xù)攪拌1小時(shí)?；旌衔飪A入飽和的氯化鈉水溶液中，用二氯甲烷提取，提取液干燥后蒸發(fā)至干，殘余物在硅膠上進(jìn)行層析，用二氯甲烷洗脫，得到0.462克期望的產(chǎn)物。
NMR譜(CDCl3-ppm)18位CH3＝0.31-0.66;19位CH3＝1.12-1.13;H11＝5.19(d)至5.32;S-CH2-CH2-S＝3.24(m，-1H)至3.36;H4＝5.47;H16＝6.30和6.39;環(huán)氧化物的CH2＝2.86(d)，2.99(d)，3.68;甲苯基上的CH3＝2.44(d)-2.47，芳環(huán)上H是7.33(d)和7.73(d)。
步驟D21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮按照實(shí)施例3中步驟D和E中所指出的方法進(jìn)行操作，即獲得期望的產(chǎn)物。
實(shí)施例521-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮步驟A21-溴-3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-孕甾-4，9(11)，16-三烯-2-酮在惰性氣體保護(hù)下把1.55克實(shí)施例4的步驟C中得到的產(chǎn)物與8毫升二氯甲烷混合在一起，在-1/+1℃溫度下往混合物中加入0.95克溴化鋰，再加入0.18毫升甲醇。在攪拌下把混合物于-1/+1℃維持7小時(shí)，然后在不超過22℃的條件下加入6毫升水。攪拌10分鐘后，傾析出有機(jī)相，用水洗滌，用活性炭脫色并干燥。這些即得到所期望產(chǎn)物的二氯甲烷溶液，就以這種形式用于下一步反應(yīng)中。
通過把溶劑蒸發(fā)掉，可析離出所得到的產(chǎn)物的用作分析的試樣。
NMR譜(CDCl3-300MHz ppm)18位的CH3＝0.85(s);19位的CH3＝1.20(s);硫縮酮＝3.2至3.4;COCH2-X＝4.17;H11＝5.46;H4＝5.50;H16＝6.83(m)步驟B21-乙酰氧基-3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-孕甾-4，9(11)，16-三烯-20-酮把按步驟A所述方法制得的21-溴代產(chǎn)物的二氯甲烷溶液約9.5毫升蒸發(fā)至原來體積的一半，然后加入4毫升二甲基甲酰胺并繼續(xù)蒸餾出二氯甲烷。然后在大約25℃和惰性氣體保護(hù)下往懸浮液中加入0.8克醋酸鉀，0.08毫升醋酸和0.04毫升水，把整個(gè)反應(yīng)混合物在攪拌下于25℃維持1小時(shí)。然后在大約60℃加熱1小時(shí)，再慢慢加入1.4毫升水?；旌衔锉焕鋮s到20℃，分離出結(jié)晶，用水-二甲基甲酰胺混合物洗，干燥，得到1.54克期望的產(chǎn)物，與實(shí)施例3步驟D得到的產(chǎn)物相同，并且可按實(shí)施例3中敘述的方法提純。
步驟C21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮按實(shí)施例3的步驟E所指出的方法進(jìn)行操作，即得到期望的產(chǎn)物。
實(shí)施例621-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮步驟A20-氯-3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-21-羥基-孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯在惰性氣體保護(hù)下把100毫升甲苯和6克實(shí)施例1中得到的產(chǎn)物混合在一起，將混合物冷卻到-20℃并慢慢加入38毫升氫化二異丁基鋁。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后慢慢加入3毫升甲醇和50毫升水。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入2N鹽酸，用乙酸乙酯進(jìn)行提取，有機(jī)相用水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物在20毫升異丙醚中調(diào)成糊狀，冰冷，過濾，并將產(chǎn)物干燥，得到5.113克期望的產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝198℃。
NMR譜(CDCl3-300MHz ppm)18位CH3＝0.88和0.90;19位CH3＝1.18(s)-H11＝5.40(m)和5.49(m)- -S-CH2-CH2-S＝3.2至3.4-H4＝5.5-CH2OH-4.19(m)-4.27(dd)和4.40(dd).
步驟B20-氯-3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-21-醛在室溫和惰性氣體保護(hù)下，把1克步驟A中得到的產(chǎn)物，6毫升二甲亞砜和3，3毫升三乙胺混合在一起，15分鐘后，在維持溫度在+20/+22℃的條件下慢慢加入1.47克吡啶-SO2復(fù)合物。在該溫度繼續(xù)攪拌16小時(shí)，把反應(yīng)混合物傾入15毫升2N鹽酸和20毫升冰冷的水所組成的混合物中，并攪拌30分鐘。分出不溶解的部份，用水洗滌，并溶解于二氯甲烷中。有機(jī)溶液經(jīng)干燥后蒸發(fā)掉溶劑，殘余物在硅膠上進(jìn)行層析，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(8∶2)混合物洗脫，再由5毫升異丙醚中重結(jié)晶后，得到0.622克期望的產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝230℃NMR譜(CDCl3-300MHz ppm)18位CH3＝0.99(s)-1.08(s);19位CH3＝1.20(s);H11＝5.44(m);-S-CH2-CH2-S-＝3.2至3.4(m);H4＝5.52(s);CHO的H＝9.73(s)-9.91(s);H16和其它H＝1.40至2.95(m)。
步驟C21-乙酰氧基-3，3-〔(1，2-乙二基)-雙(硫)〕-孕甾-4，9(11)，16-三烯-20-酮在惰性氣體保護(hù)下把10毫升二甲亞砜和0.7克醋酸鈉混合在一起，把混合物加熱到60℃，慢慢加入1.2克步驟B中得到的產(chǎn)物，混合物在攪拌下于70℃維持3小時(shí)，冷卻，加入20毫升飽和氯化鈉水溶液，整個(gè)反應(yīng)物攪拌30分鐘后分離，殘余物用水洗滌，溶解于二氯甲烷中。然后干燥并蒸去溶劑。殘余物在硅膠上層析，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(8∶2)洗脫，得到0.89克期望的產(chǎn)物，它由異丙醚中重結(jié)晶，熔點(diǎn)＝183℃。
NMR譜(CDCl3-300MHz ppm)18位CH3＝0.85(s);19位CH3＝1.19(s);H11＝5.45(d);-S-CH2-CH2-S＝3.2至3.4;H4＝5.50(s);乙?；腃H3＝2.19(s);21位的CH2＝4.91(d;J＝16)-5.06(d;J＝16)。
步驟D21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3.20-二酮用上述步驟C中得到的產(chǎn)物作原料，按實(shí)施例3中步驟E所指出的方法進(jìn)行操作，即得到期望的產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.制備具有式(Ⅰ)化合物的方法，
其中Hal代表氯或溴原子，R代表含有1至6個(gè)碳原子的烷基，含有7至15個(gè)碳原子的芳烷基，或甲硅烷基化的殘基，K代表具有下式的氧代基的保護(hù)基
其中m值等于2或3；式中的波紋線表示任何一種異構(gòu)體或它們的混合物；本方法的特征在于，在強(qiáng)酸存在的條件下，用醋酐處理下式(Ⅱ)的化合物，然后用酸水解試劑處理，以便獲得具有下式(Ⅲ)的化合物
其中的3位的氧代官能團(tuán)通過與具有下式的二醇，硫醇或二硫醇作用而被選擇性地封閉(保護(hù))HO-(CH2)n-OH，HO-(CH2)n-SH或HS-(CH2)n-SH式中n的定義與權(quán)利要求1中所說的相同，以獲得具有下式(Ⅳ)的化合物
其中K的定義與權(quán)利要求1中所說的相同，然后使(Ⅳ)與具有下式的化合物在鋅和路易斯酸存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，以獲得期望得到的式(Ⅰ)化合物，其中Hal和R的定義同上。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于，用具有下式的二硫醇作為3位氧代官能團(tuán)的保護(hù)基，其中n值等于2或3，并且使具有下式的化合物與式(Ⅳ)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中R是含有1至3個(gè)碳原子的烷基。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，醋酐與具有式(Ⅱ)的化合物反應(yīng)時(shí)存在的強(qiáng)酸是對(duì)甲苯磺酸;酸水解試劑是甲酸;3位氧代官能團(tuán)的保護(hù)試劑是乙二硫醇，它在有催化量的濃氫溴酸或鹽酸存在下使用;所用的路易斯酸是四氯化鈦。
4.按照權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，用乙硫醇作為氧代官能團(tuán)的保護(hù)基，并且式(Ⅳ)化合物是和三氯乙酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)。
5.權(quán)利要求1中定義的具有式(Ⅰ)的化合物在具有下式(A)的化合物的制備中的應(yīng)用，
其中R1代表含有1至8個(gè)碳原子的?；?，其特征在于，把所說的式(Ⅰ)化合物用下面兩種方法之一進(jìn)行處理-在堿性介質(zhì)中，與具有下式的酚反應(yīng)
其中Ra和Rb可以相同或不相同，代表氫原子，含有1至4個(gè)碳原子的烷基，含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基，或羥基;以獲得具有下式(Ⅴ)的化合物
其中K和R的定義與權(quán)利要求1中的相同，Ra和Rb的定義如前，使(Ⅴ)與還原劑進(jìn)行反應(yīng)，以獲得具有下式(Ⅵ)的化合物
它的3位氧代官能團(tuán)在脫去保護(hù)基后，用環(huán)氧化試劑處理，以得到在17，20位的相應(yīng)的環(huán)氧化物，它再在酸性介質(zhì)中被水解以獲得具有下式(Ⅶ)的化合物
將它的羥基官能團(tuán)酰化，以得到具有式(Ⅷ)的化合物
其中R1的定義同前，使(Ⅷ)與消去17-α-OR1基的試劑反應(yīng)，即得到期望的式(A)化合物;-或者在堿性介質(zhì)中，在堿的存在下，與具有下式的堿金屬亞磺酸鹽反應(yīng)R2-SO2-Q其中R2代表甲基，苯基，甲苯基或二甲苯基，在皂化和脫羧以后，得到具有下式(Ⅸ)的化合物
其中K和R2的定義同前，使它在堿的存在下與甲醛作用，以得到具有式(Ⅹ)的化合物
使它在堿性介質(zhì)中與環(huán)氧化試劑反應(yīng)，以得到具有式(Ⅺ)的化合物
它的環(huán)氧功能團(tuán)在堿性介質(zhì)中并在其中R1的定義同前的R1O離子存在的條件下被打開，得到具有式(Ⅻ)的化合物
將它的3位氧代官能團(tuán)脫保護(hù)，以得到期望的式(A)化合物;或者使式(Ⅺ)化合物與堿金屬鹵化物反應(yīng)，以得到具有式(ⅩⅤ)的化合物
其中Hal2代表氯，溴或碘原子，K的定義與前相同，使它在堿性介質(zhì)中與酰氧化試劑反應(yīng)，以得到上面定義的式(Ⅻ)化合物，然后如上述那樣繼續(xù)進(jìn)行合成;或者在堿存在的條件下，與前面定義的具有下式的堿金屬亞磺酸鹽反應(yīng)，R2SO2Q以獲得具有式(ⅩⅢ)的化合物
其中R，R2和K的定義同前，把它在堿存在的條件下用鹵化試劑處理，然后再經(jīng)皂化和脫羧，即得到具有式(ⅩⅣ)的化合物
其中Hal1代表鹵素原子，它在堿存在的條件下用甲醛處理，即得到上面定義的具有式(Ⅺ)的化合物，后者像上述的那樣處理就得到所需的具有式(A)的化合物，或者也可以用還原劑處理，得到具有式(ⅩⅥ)的化合物
其中K和Hal的定義同前，使它和氧化劑反應(yīng)，以得到具有式(ⅩⅦ)的化合物
使(ⅩⅦ)與酰氧化劑作用以得到上述定義的具有式(ⅩⅡ)的化合物，然后按上述的方法繼續(xù)合成以得到所需的式(A)化合物。
6.按照權(quán)利要求5的用途，其特征在于-Ra和Rb代表氫原子，羥基或甲基，-?；噭┦谴佐蛞阴Ｂ?，-堿金屬亞磺酸鹽是甲苯亞磺酸鈉，-環(huán)氧環(huán)的開環(huán)反應(yīng)是在醋酸根離子存在的條件下進(jìn)行的，-堿金屬鹵化物是溴化鋰，-酰氧化試劑是醋酸鉀，-所用的鹵化試劑是次氯酸鈉或次溴酸鈉，
7.一種新的用作工業(yè)產(chǎn)物的具有式(F)的化合物
其中K的定義與權(quán)利要求1中的相同，L代表下式基團(tuán)，
其中Ra和Rb可以相同或不相同、各代表氫原子，含有1至4個(gè)碳原子的烷基，含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基，或羥基，M代表-CH2OH或-CO2R基，其中的R代表含有1至6個(gè)碳原子的烷基，含有7至15個(gè)碳原子的芳烷基，或甲硅烷基化的殘基，或者是，L代表氯或溴原子，而M代表-CH2OH基或-CHO基，波紋線表示任何一種異構(gòu)體形式或它們的混合物。
8.一種新的作為工業(yè)產(chǎn)物的具有式(G)的產(chǎn)物
其中K的定義與權(quán)利要求1中的相同，C-P基代表CH2，C＝CH2或
基，而C-丁基代表C-SO2R2基;或者是，C-P基代表C＝O基，而C-丁基代表C-CH2OR1基或C-CH2-Hal2基;或者是，C-P基代表-C
SO2R2基，而C-丁基代表C
CO2R基或C-Hal1基，R1代表含有1至8個(gè)碳原子的?；?，R2代表甲基，苯基，甲苯基或二甲苯基，R代表含有1至6個(gè)碳原子的烷基，含有7至15個(gè)碳原子的芳烷基或甲硅烷基化的殘基，Hal1代表鹵素原子，特別是氯或溴原子，Hal2代表氯，溴或碘原子，波紋線表示任何一種異構(gòu)體形式或它們的混合物。
全文摘要
公開了新的孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-3-酮的甾族衍生物，它們的制備方法，它們?cè)谠戌?4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮類甾族化合物的制備中的應(yīng)用及新的中間體。
文檔編號(hào)C07J7/00GK1066852SQ9210392
公開日1992年12月9日 申請(qǐng)日期1992年5月23日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月23日
發(fā)明者F·布里翁, J·布恩迪亞, C·迪奧萊茨, M·維瓦特 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司