專利名稱：7-氮雜異二氫吲哚基-喹諾酮和二氮雜萘酮羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過任意部分氫化的氮雜異二氫吲哚環(huán)在7-位上取代的新的喹諾酮-和二氮雜萘酮羧酸衍生物，它們的制備方法，和含這類物質(zhì)的抗菌劑和飼料添加劑。
EP343，560已經(jīng)公開了由異二氫吲哚環(huán)在7位上取代的喹諾酮-和二氮雜萘酮羧酸，例如7-(2-異二氫吲哚基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸。此外，EP424，850公開了1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1(6)-烯-8-基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉甲酸;EP 424，851公開了9-氟-3(S)-甲基-10-(3，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1(6)-烯-8-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氧氮雜萘-6-甲酸。但是，這些化合物的抗菌活性不完全。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，下式(Ⅰ)化合物及其藥用水合物和酸加成鹽以及這類羧酸為基礎(chǔ)的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽與先有技術(shù)比較，具有較高的抗菌作用，尤其是在格蘭氏陽性菌范圍，
式Ⅰ化合物中X1代表鹵素，
X2代表氫，氨基，C1-C4烷氨基，每個烷基具有1-3個碳原子的二烷氨基，羥基，C1-C4烷氧基，巰基，C1-C4烷硫基，芳硫基，鹵素或甲基，R1代表C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，2-羥乙基，2-氟乙基，甲氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，或被1或2個氟原子任意取代的苯基，R2代表氫，或代表C1-C4的且可被羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基任意取代的烷基或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-二橋氧-4-基)-甲基，Z代表以下基團
其中R3代表氫，可被羥基任意取代的C1-C3烷基，在烷氧基部分中有1-4個碳原子的烷氧羰基或C1-C3酰基，R4代表氫，羥基，
，羥甲基或
，其中R6代表氫或甲基，R5代表氫，C1-C3-烷基或環(huán)丙基，以及
A代表N或C-R7，其中R7代表H，鹵素，甲基，羥基或甲氧基，或者與R1一起形成以下結(jié)構(gòu)式的橋基，
條件是當(dāng)Z代表
則A不能是N，CH或CF，且不能與R1一起形成結(jié)構(gòu)式
的橋基。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是這樣的化合物，其中X1代表氟，X2代表氫，氨基，甲氨基，羥基，甲氧基，氟，氯，溴或甲基，R1代表C1-C3烷基，乙烯基，C3-C4環(huán)烷基，2-氟乙基或可被1或2個氟原子任意取代的苯基，R2代表氫或代表C1-C2的且可被氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的烷基或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧橋-4-基)-甲基，Z代表以下結(jié)構(gòu)式的基團，
其中R3代表氫，可被羥基任意取代的C1-C2烷基，在烷氧基部分有1-4個碳原子的烷氧羰基，或C1-C3-酰基，R4代表氫，羥基或
，其中R6代表氫或甲基，R5代表氫或甲基，以及A代表N或C-R7其中，R7代表H，氟，氯，溴，甲基或甲氧基或者與R1一起形成以下結(jié)構(gòu)式的橋基
時，A不能是N，CH或CF，且不能與R1一起形成結(jié)構(gòu)式
的橋基;以及它們的藥用水合物和酸加成鹽，和以這類羧酸為基礎(chǔ)的堿金屬鹽、堿土金屬鹽，銀鹽和鈲鹽。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是這樣的化合物，其中X1代表氟，X2代表氫，氨基，氟或溴，R1代表C1-C2烷基，環(huán)丙基或可被1或2個氟原子任意取代的苯基，R2代表氫或C1-C2烷基，Z代表以下結(jié)構(gòu)式的基團
其中R3代表氫、甲基，在烷氧基部分中有1-4個碳原子的烷氧羰基或C1-C3-酰基，R4代表H、羥基或
，其中R6代表H或甲基，R5代表氫或甲基以及A代表N或C-R7，其中R7代表H，氟、氯或甲氧基，或者也可與R1一起形成的以下結(jié)構(gòu)式的橋基
時，A不能是N，CH或CF，并且不能與R1一起形成結(jié)構(gòu)式
的橋基;以及它們的藥用水合物和酸加成鹽，和以這類羧酸為基礎(chǔ)的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽。
此外，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)式(Ⅱ)化合物
(其中A，R1，R2，X1和X2定義如上，X3代表鹵素，特別是氟或氯)與式(Ⅲ)化合物Z-H (Ⅲ)(其中Z定義如上)，在酸清除劑存在下(若合適)進行反應(yīng)，可得到式(Ⅰ)化合物。
例如，如果8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸和5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶用作為起始物，反應(yīng)途徑可由下式表示
多數(shù)用作起始物的式(Ⅱ)化合物是公知的，或可由已知方法制備?？芍赋龅睦佑?-氯-1-環(huán)丙基-6-氟1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸(德國專利申請3，142，854)，1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸(歐洲專利申請113，091)，6-氯-1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸(德國專利申請3，420，743)，8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸(德國專利申請3，420743)，1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸(德國專利申請3，318，145)，5-溴-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，5-溴-1-(2，4-二氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，
1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸，6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-6-氟-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-6-氟-1，4-二氫-1-(2-羥乙基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，6，7-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-6-氟-1，4-二氫-1-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-6-氟-1，4-二氫-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉甲酸，6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-苯基-3-喹啉甲酸，7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸，7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(德國專利申請3，318，145)，9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]氧氮雜萘-6-甲酸(歐洲專利申請47，005)，8，9-二氟-6，7-二氫-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i，j]-喹啉-2-甲酸，7-氯-6-氟-1-苯基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸(歐洲專利申請153，580)，7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，6，7，8-三氟-1，4-二氫-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉甲酸(德國專利申請3，409，922)，1-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸(德國專利申請3，409，922)，
6，7，8-三氟-1，4-二氫-1-二甲氨基-4-氧代-3-喹啉甲酸(德國專利申請3，409，922)，6，7-二氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸(歐洲專利申請131，839)，7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸(歐洲專利申請131，839)，6，7，8-三氟-1-(-4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸(歐洲專利申請154，780)，6，7，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸(歐洲專利申請154，780)，6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-1-苯基-3-喹啉甲酸(歐洲專利申請154，780)，7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸，6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-乙烯基-3-喹啉甲酸，1-環(huán)丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-5-羥基-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸，
7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。
要求用作起始物的某些式(Ⅲ)的二環(huán)胺是新的，它們可按以下方法制備。
1)在強堿存在下，用5-或2-氯甲基嘧啶或氯甲基吡嗪將N-炔丙基尿烷烷基化，接著，用熱法或質(zhì)子催化法進行分子內(nèi)狄爾斯-阿德耳雜化反應(yīng)[Tetrahedron 45，6519(1989)]。
通過用氯甲酸酯?；奔谆拎骸?-氨甲基嘧啶或5-氨甲基嘧啶，然后用炔丙基鹵化物烷基化，也可得到N-炔丙基-N-吡嗪基甲基尿烷、或N-炔丙基-N-(2-嘧啶基甲基)尿烷和N-炔丙基-N-(5-嘧啶基甲基)尿烷中間體。
2)用標(biāo)準(zhǔn)方法從已知吡咯烷-3-酮制備的烯胺可以在狄爾斯-阿德耳雜化反應(yīng)中與1，2，4-三嗪反應(yīng)[Tetrahedron 39，2869(1983)]。
R＝?；S基3)也可使吡咯烷-3-酮轉(zhuǎn)化為0-烯丙基肟醚，再通過加熱進行重排，得到該等吡啶衍生物[Synthesis，1979，221]
4)也可以吡咯烷-3-酮與3-氨基丙烯醛反應(yīng)，得到該等吡啶衍生物(Tetrahedron Lett，1970，3291)。
R＝?；?，芐基5)氨基取代的二氫吡咯并吡啶可通過相應(yīng)的硝基化合物還原而得到，這可通過以下不同途徑進行a)由文獻中公知的吡咯烷-3-酮的烯胺可與5-硝基嘧啶進行狄爾斯-阿德耳雜化反應(yīng)[Tetrahedron 39，2869(1983)]。
b)該二氫吡咯并吡啶可轉(zhuǎn)化成N-氧化物，然后將該產(chǎn)物硝化。
所得氨基化合物可通過已知方法在氨基上進行單一烷基化或二烷基化。
6)通過該等二氫吡咯并嘧啶的烷基化和用硼氫化鈉還原所得嘧啶鎓鹽，可制備相應(yīng)的六氫衍生物
R＝酰基，X＝鹵素，磺酸根7)2，3-雙(氯甲基)吡嗪[Synthesis，676(1984)]可與芐胺或酰胺反應(yīng)，得到2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪。該芐基保護基可脫氫，?；Ｗo基可通過酸水解或堿水解而脫除。
R＝芐基，酰基可提到的式(Ⅲ)化合物的例子有2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，5-乙基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，5-(2-羥乙基)-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，5-(叔丁氧羰基)-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪，(Ⅱ)與(Ⅲ)的反應(yīng)(其中化合物(Ⅲ)也可以其鹽如鹽酸鹽的形式使用)最好在稀釋劑中進行，稀釋劑的例子有二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、環(huán)丁砜、乙腈、水、醇(如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，乙二醇-甲醚)或吡啶。也可以使用這些稀釋劑的混合物。
可使用的酸結(jié)合劑是所有常用的無機和有機酸結(jié)合劑。這些結(jié)合劑最好包括堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，有機胺和脒。特別合適的物質(zhì)有以下幾種三乙胺，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或過量胺(Ⅲ)。
反應(yīng)溫度可在很大范圍內(nèi)變化。一般來說，該方法是在約20-200℃進行，優(yōu)選80-180℃。
反應(yīng)可在大氣壓下進行，但也可在加壓的條件下進行。一般來說，反應(yīng)是在約1-100巴、優(yōu)選1-10巴的壓力進行的。
當(dāng)實施本發(fā)明的方法時，每摩爾化合物(Ⅱ)使用1-15摩爾、優(yōu)選1-6摩爾化合物(Ⅲ)。
在反應(yīng)過程中，游離的氨基可用合適的氨基保護基，如叔丁氧羰基或以甲亞胺基的形式保護，而且反應(yīng)中止后再次游離時采用合適的酸(如鹽酸或三氟乙酸)處理(見Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，卷E4，144頁(1983);J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry(1973)，43頁)。
為制備本發(fā)明的酯，其基礎(chǔ)物羧酸最好在過量的醇中、在強酸(如硫酸，無水氯化氫，甲磺酸，對甲苯磺酸)或酸性離子交換劑存在下，在約20-200℃、優(yōu)選約60-120℃的溫度反應(yīng)。反應(yīng)形成的水也可通過用氯仿、四氯甲烷、苯或甲苯進行共沸蒸餾而除掉。
通過在諸如二甲基甲酰胺之類的溶劑中將二甲基甲酰胺二烷基乙酸酯與其基礎(chǔ)物羧酸一起加熱，也可方便地制備酯。
可用作前物質(zhì)的5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯的制法如下使其基礎(chǔ)物羧酸(可任選在N原子上用保護基如叔丁氧羰基保護)的堿金屬鹽與4-溴甲基-或4-氯甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮在溶劑(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亞砜或四甲基脲)中在約0-100℃、優(yōu)選0-50℃溫度進行反應(yīng)。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽按傳統(tǒng)方法制備，例如將該甜菜堿溶于過量的含水酸中，并用與水可混溶的有機溶劑(如甲醇，乙醇，丙酮或乙腈)沉淀該鹽。也可以在水或醇(如乙二醇單甲醚)中加熱等當(dāng)量的甜菜堿和酸，隨后蒸發(fā)混合物至干，或吸濾掉沉淀的鹽。藥用鹽的例子有下述酸的鹽鹽酸，硫酸，乙酸，乙二醇酸，乳酸，琥珀酸，檸檬酸，酒石酸，甲磺酸，4-甲苯磺酸，半乳糖醛酸，葡萄糖酸，4，4′-亞甲基雙(3-羥基-2-萘酸)(embonicacid)，谷氨酸或天冬氨酸。
舉例來說，在低于化學(xué)計量量的堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的水溶液中溶解該甜菜堿，過濾未溶解的甜菜堿將濾液蒸發(fā)干，可得到本發(fā)明羧酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽。鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽適用作藥物。通過堿金屬鹽或堿土金屬跟合適的銀鹽(如硝酸銀)反應(yīng)，可得到相應(yīng)的銀鹽。
除了在實施例中提到的活性化合物之外，也可制備下表中所列的活性化合物
本發(fā)明的化合物具有強有力的抗菌活性，同時毒性很低，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，特別是腸桿菌具有很寬的抗菌譜，主要抑制那些耐不同抗菌素的菌，所述抗菌素的例子有青霉素、先鋒霉素、氨基葡萄糖苷、磺胺和四環(huán)素。
這些有價值的特點使其可用作藥物，作為化學(xué)治療活性物質(zhì)和作為無機和有機物質(zhì)、特別是寬范圍的有機物，如聚合物、潤滑劑、著色物、纖維、皮革、紙和木材、食品和水的防腐劑。
本發(fā)明的化合物對寬范圍的微生物具有抑制活性。借助于它們的作用，以控制革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌以及菌狀微生物，預(yù)防、減緩和/或治療由這些病原引致的疾病。
本發(fā)明的化合物對于細(xì)菌和細(xì)菌狀微生物特別呈活性。因此，它們適于預(yù)防和化學(xué)治療人體和動物中因這些病原造成的局部和全身感染。
此外，這些化合物適用于控制因Protozoa和Helminthes引致的疾病。
本發(fā)明的化合物可用于不同的藥物制劑?？商岬降膬?yōu)選的藥物制劑是片劑、包衣片劑、膠囊、丸劑、粒劑、栓劑、溶液、懸浮液和乳狀液、糊劑、油膏、凝膠、乳脂、洗液、粉末和噴劑。
采用系列稀釋法，在Iso-Sensitest瓊脂(Oxoid)上測定最低抑制濃度。對每一試驗物，制備一組瓊脂板，這些瓊脂板具有不同的活性物濃度，且濃度隨稀釋因數(shù)加倍而降低。這些瓊脂板利用多點培養(yǎng)器(Denley)培養(yǎng)。所用的培菌液是病原的過夜培養(yǎng)體，它們以前已稀釋到一定程度，從而各培養(yǎng)點含有約104菌落形成單元。將培養(yǎng)的瓊脂板在37℃保溫，約20小時以后，讀出細(xì)菌的生長情況。MIC(Mg/ml)值指示出用肉眼觀察不到細(xì)菌生長的活性化合物的最低濃度。
下表列出了與7-(4-氨基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸(EP 343，560，實施例2)相比較，某些本發(fā)明化合物的MIC值。
實施例Z15，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶
a)N-炔丙基氨基甲酸乙酯于10℃將115g(2.1mol)炔丙胺加到1升甲苯中，加入91g溶于400ml水中的氫氧化鈉，并滴加氯甲酸乙酯239g(2.2mol)。將混合物于室溫攪拌3小時，分離出有機相，水相用甲苯萃取，有機溶液用硫酸鎂干燥并濃縮，并蒸餾濃縮液。
產(chǎn)率221g(83%理論值)沸點101℃/20mbarb)2-(N-乙氧羰基-N-炔丙基氨基甲基)嘧啶室溫將11.5g(91mmol)N-炔丙基氨基甲酸乙酯加到90ml甲苯中，加20.3g KOH粉和0.5g三乙基芐基氯化銨，并滴加13.5g(104mmol)2-氯甲基嘧啶(German Offenlegungsschrift 2，932，643)?；旌衔镉谑覝財嚢柽^夜，用吸濾法濾出鹽，濾液用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮，然后蒸餾濃縮液。
產(chǎn)率10.4g(51%理論值)沸點130℃/0.35mbarc)5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯將7.7g(35mmol)2-(N-乙氧羰基-N-炔丙基氨基甲基)嘧啶在150ml二甲苯中回流40小時。濃縮混合物，殘余物用溶劑油重結(jié)晶。
產(chǎn)率5.5g(81.7%理論值)熔點77-79℃d)5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶二鹽酸鹽將8.5g(44mmol)5，7-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯在90ml濃鹽酸中回流過夜。濃縮溶液，殘余物與丙酮一起攪拌，用吸濾的方式過濾出該鹽并在空氣中風(fēng)干。
產(chǎn)率7.5g(88%理論值)實施例Z22，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶
a)(N-乙氧羰基-N-炔丙基)-氨基甲基吡嗪將14g(0.11molN-炔丙基尿烷加到110ml甲苯中，加入25g KOH粉和0.5g三乙基芐基氯化銨，并滴加24g(22mmol，65%)氯甲基吡嗪(J.Org.Chem.38，2049(1973))?；旌衔镉谑覝財嚢柽^夜，吸濾出鹽，濾液用氯化鈉溶液洗滌，有機相用碳酸鉀干燥和濃縮，蒸餾濃縮液。
產(chǎn)率10.5g(44%理論值)沸點126℃/0.4mbar氣相色譜分析表明，產(chǎn)物純度84%。另外，它含有10%的5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯和6%的2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸乙酯。
b)2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸乙酯將10.5g(N-乙氧羰基-N-炔丙基)氨基甲基吡嗪在50ml三氟乙酸中回流15小時。將混合物倒入水中，用K2CO3使混合物呈堿性，并用二氯甲烷萃取，有機溶液用MgSO4干燥并濃縮，濃縮液用溶劑油重結(jié)晶。
產(chǎn)率6.3g(67.8%理論值)熔點103℃根據(jù)氣相色譜分析，該產(chǎn)物含6.8% 5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯異構(gòu)體。
在硅膠上用乙酸乙酯色譜分離，可分離出兩種異構(gòu)體。
c)2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶將6g(31.2mmol)2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸乙酯和19.7g(62.4mmol)Ba(OH)2·8H2O在100ml水中回流15小時。冷卻后，吸濾出BaCO3，濃縮濾液，殘余物通過用50ml一份二噁烷沸騰的方法萃取5次。蒸發(fā)二噁烷溶液，并蒸餾殘余物。
產(chǎn)率2.3g沸點73℃/0.18mbar按照1H NMR，產(chǎn)物含有12%5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶。
d)2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶二鹽酸鹽將10.4g(51mmol)2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸乙酯與100ml濃鹽酸一起回流15小時。蒸發(fā)混合物，殘余物晶體與丙酮一起攪拌。吸濾產(chǎn)物，并在空氣中風(fēng)干。
產(chǎn)率9.8g(100%理論值)實施例Z35-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶
a)2-乙氧羰基-5-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]碘化吡啶鎓將9.6g(50mmol)2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸乙酯和6.3ml(100mmol)甲基碘在50ml乙腈中回流15小時。混合物倒入乙醚中，將沉淀的鹽吸濾出并在空氣中風(fēng)干。
產(chǎn)率15.6g(93%理論值)熔點137-138℃
b)5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸乙酯將15.3g(45.8mmol)2-乙氧羰基-5-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]碘化吡啶鎓溶于100ml無水甲醇，溶液冷卻到0℃，以每份0.5g加入7g(0.1mol)硼氫化鈉?；旌衔镫S后在室溫下攪拌2小時，加100ml水，混合物用K2CO3處理并用CHCl3萃取。有機溶液用K2CO3干燥和濃縮，并蒸餾殘余物產(chǎn)率7g(73%理論值)沸點110℃/0.35mbarc)5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶將6.3g(30mmol)5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸乙酯和18.9g(60mmol)Ba(OH)2·8H2O在75ml水中回流15小時。冷卻后，吸濾出BaCO3，濃縮濾液，殘余物通過用每份50ml二噁烷沸騰5次的方法萃取。濃縮二噁烷溶液，并蒸餾殘余物。
產(chǎn)率2.1g(46.6%理論值)沸點95℃/10mbar實施例Z42-(N-乙氧羰基-N-炔丙基-氨基甲基)嘧啶a)2-氨基甲基嘧啶在存在130ml液氨和5gPd-C(5%Pd)以及20℃和5-10巴氫氣的條件下，氫化66.2g(0.63mol)2-氰基嘧啶的1.9升乙醇溶液(Liebigs Ann，Chem，1981，333)。濾出催化劑，濃縮濾液并蒸餾殘余物。
產(chǎn)率48.8g(71%理論值)沸點82℃/4mbarb)2-乙氧羰基氨基甲基嘧啶49.5g(0.49mol)三乙胺加到49.5g(0.45mol)2-氨基甲基嘧啶的450ml甲苯溶液中，然后在冰冷卻下滴加52g(0.48mol)氯碳酸乙酯。隨后，將混合物在室溫攪拌2小時。吸濾出三乙胺鹽酸，濾液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮和蒸餾。
產(chǎn)率63.3g(77.6%理論值)沸點126℃/0.09mbarc)2-(N-乙氧羰基-N-炔丙基氨基甲基)嘧啶于室溫，將18.1g(0.1mol)2-乙氧羰基氨基甲基嘧啶加到20g(0.3mol)粉磨KOH和1.1g(5mmol)三乙基芐基溴化胺于200g甲苯中的懸液中，然后加18g(0.12mol)炔丙基溴化物(80%甲苯溶液)。之后，將混合物于室溫攪拌15小時，吸濾出該鹽，用鹽水洗濾液，用硫酸鎂干燥，濃縮和蒸餾。反應(yīng)產(chǎn)物與實施例Z1b)的相同。
產(chǎn)率18g(86%理論值)沸點138℃/0.8mbar實施例1
A.在10ml乙腈和5ml二甲基甲酰胺的混合物中，將1.45g(5mmol)1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與560mg(5mmol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和630mg(5.3mmol)5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶一起回流1小時。濃縮混合物，殘余物與水一起攪拌(pH＝7)，吸濾出沉淀的固體并于100℃真空干燥。
產(chǎn)量1.8g 1-環(huán)丙基-7-(5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
B.將1.7g(4.4mmol)步驟A的產(chǎn)物溶于20ml半濃鹽酸，過濾溶液，加入乙醇沉淀出該鹽酸鹽。吸濾出該鹽并于100℃真空干燥。
產(chǎn)量1.65g(89%理論值)1-環(huán)丙基-7-(5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽熔點280-290℃(分解)實施例2
按實施例1A的類似方法，用2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶(86%純度，含12%5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶異構(gòu)體)，得到1-環(huán)丙基-7-(2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，它混有約10%的實施例1A的異構(gòu)體產(chǎn)物。
熔點246-249℃(分解)(用二甲基甲酰胺重結(jié)晶)實施例3
將282mg(1mmol)7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸和240mg(2mmol)5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶在室溫在3ml乙腈中攪拌1小時。吸濾出未溶的固體，用乙腈和水洗滌，并于100℃真空干燥。
產(chǎn)量170mg(46%理論值)1-環(huán)丙基-(5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸熔點275-280℃(分解)實施例4
在1.8g(1.6mmol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1.7g(9mmol)2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶鹽酸鹽存在下，將1.33g(5mmol)1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸在10ml乙腈和5ml二甲基甲酰胺的混合物中回流5小時。冷卻懸浮液，吸濾出沉淀物，用約50ml水洗滌并于100℃真空干燥。
產(chǎn)量1.52g(83%理論值)1-環(huán)丙基-7-(2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，熔點297-300℃(分解)。
實施例5
與實施例4類似，用5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶鹽酸鹽進行反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-(5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]-吡啶-6-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，其熔點為300-304℃(分解)。
實施例6
與實施例3類似，用2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶(86%)，得到1-環(huán)丙基-7-(2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸，其熔點275-280℃(分解)。
實施例7
A.R2＝C2H5B.R2＝HxHClC.R2＝H
A.將850mg(2.7mmol)1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯在5ml二甲基甲酰胺和10ml乙腈中的溶液與370mg(3.3mmol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和570mg(3.8mmol)5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶一起回流7小時。蒸發(fā)混合物，殘余物與水一起攪拌，吸濾出不溶的產(chǎn)物，用水洗滌和100℃真空干燥。
產(chǎn)量790mg(60%理論值)1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯。
熔點163-165℃(分解)(用乙二醇-甲醚)B.將500mg(1.2mmol)步驟A的產(chǎn)物在4ml冰乙酸和3ml濃鹽酸的混合物中回流2小時。濃縮混合物，殘余物與乙醇一起攪拌，吸濾出鹽酸鹽，用乙醇洗滌并于100℃真空干燥。
產(chǎn)量180mg(35%理論值)1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽。
熔點274-275℃(分解)C.在實施例19A的條件下，使850mg(3mmol)1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸反應(yīng)。
產(chǎn)量1g(83%理論值)1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸熔點210-213℃(分解)將這種甜菜堿溶于半濃的鹽酸，真空蒸發(fā)該溶液并與乙醇一起攪拌殘余物，得到的鹽酸鹽與實施例19B的產(chǎn)物相同。
實施例8
在10ml乙腈和5ml二甲基甲酰胺的混合物中，將900mg(3mmol)8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與370mg(3.3mmol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和495mg(3.3mmol)5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶回流1小時。
冷卻懸浮液，吸濾出沉淀物，水洗并于80℃真空干燥。
產(chǎn)率1g(80%理論值)8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸熔點215-217℃(分解)(用乙腈重結(jié)晶)實施例9
與實施例7A類似，用1-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸進行反應(yīng)，得到1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-5-甲基-7-(5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸，熔點270-273(分解)。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的喹諾酮-和二氮雜萘酮甲酸衍生物以及其藥用水合物和酸加成鹽以及堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽
其中X1代表鹵素，X2代表氫，氨基，C1-C4烷氨基，每個烷基具有1-3個碳原子的二烷氨基，羥基，C1-C4烷氧基，巰基，C1-C4烷硫基，芳硫基，鹵素或甲基，R1代表C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，2-羥乙基，2-氟乙基，甲氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，或被1或2個氟原子任意取代的苯基，R2代表氫，或代表C1-C4的且可被羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基任意取代的烷基或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-二橋氧-4-基)-甲基，Z代表以下基團
其中R3代表氫，可被羥基任意取代的C1-C2烷基，在烷氧基部分有1-4個碳原子的烷氧羰基或C1-C3?；琑4代表氫，羥基，
，羥甲基或
其中R6代表氫或甲基，R5代表氫，C1-C3-烷基或環(huán)丙基，以及A代表N或C-R7，其中R7代表H，鹵素，甲基，羥基或甲氧基，或者與R1一起形成以下結(jié)構(gòu)式的橋基，
則A不能是N，CH或CF，且不能與R1一起形成結(jié)構(gòu)式
-CH3的橋基。
2.按照權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中X1代表氟，X2代表氫，氨基，甲氨基，羥基，甲氧基，氟，氯，溴或甲基，R1代表C1-C3烷基，乙烯基，C3-C4環(huán)烷基，2-氟乙基或可被1或2個氟原子任意取代的苯基，R2代表氫或代表C1-C2的且可被氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的烷基，或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧橋-4-基)-甲基，Z代表以下結(jié)構(gòu)式的基團，
其中R3代表氫，可被羥基任意取代的C1-C2烷基，在烷氧基部分有1-4個碳原子的烷氧羰基或C1-C3-?；琑4代表氫，羥基或
，其中R6代表氫或甲基，R5代表氫或甲基以及A代表N或C-R7其中，R7代表H，氟，氯，溴，甲基或甲氧基，或者與R1一起形成以下結(jié)構(gòu)式的橋基
時，A不能是N，CH或CF且不能與R1一起形成結(jié)構(gòu)式
的橋基;以及它們的藥用水合物和酸加成鹽，以及堿金屬鹽、堿土金屬鹽，銀鹽和鈲鹽。
3.按照權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中X1代表氟，X2代表氫，氨基，氟或溴，R1代表C1-C2烷基，環(huán)丙基或可被1或2個氟原子任意取代的苯基，R2代表氫或C1-C2烷基，Z代表以下結(jié)構(gòu)式的基團;
其中R3代表氫、甲基，在烷氧基部分中有1-4個碳原子的烷氧羰基或C1-C3-?；?，R4代表H、羥基或
，其中R6代表H或甲基，R5代表氫或甲基以及A代表N或C-R7，其中R7代表H，氟、氯或甲氧基，或者可與R1一起形成的以下結(jié)構(gòu)式的橋基
時，A不能是N，CH或CF，并且不能與R1一起形成結(jié)構(gòu)式
的橋基;以及它們的藥用水合物和酸加成鹽，以及堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽。
4.8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]-吡啶-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸。
5.1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-5-甲基-7-(5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸。
6.2-(N-乙氧羰基-N-炔丙基-氨甲基)嘧啶。
7.5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯。
8.(N-乙氧羰基-N-炔丙基-氨甲基)吡嗪。
9.5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶。
10.2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪。
11.制備權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于可在酸清除劑存在下，使式(Ⅱ)化合物
(其中A，R1，R2，X1和X2定義如權(quán)利要求1，X3代表鹵素，特別是氟或氯)與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)Z-H (Ⅲ)其中Z定義如權(quán)利要求1。
12.含有按照權(quán)利要求1-5的化合物的藥物。
13.權(quán)利要求1-5的化合物在制備藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及由任選部分氫化的氮雜異二氫吲哚環(huán)在7-位取代的新型喹諾酮-和二氮雜萘酮甲酸衍生物，它們的制備方法和含有這類物質(zhì)的抗菌劑及飼料添加劑。
文檔編號C07D519/00GK1068114SQ9210454
公開日1993年1月20日 申請日期1992年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1991年6月27日
發(fā)明者U·彼得森 申請人:拜爾公司