專利名稱：咪唑并[1，2-a][吡咯并，噻吩并或呋喃并][3，2-a]吖庚因衍生物，組合物和使用方法
Ep-A-0，339，978中描述了用作PAF對抗劑，抗組胺劑和/或抗炎劑的(苯并或吡啶并)環(huán)庚雜環(huán)。
J.Med.Chem.，26(1983)，974-980中描述了一些具有精神安定性質(zhì)的1-甲基-4-亞哌啶基-9-取代的吡咯并〔2，1-b〕〔3〕苯并吖庚因衍生物。
本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上不同于現(xiàn)有技術(shù)中提到的已知化合物，即中心7員環(huán)上一定要含有稠合的咪唑環(huán)的一個氮原子，并且不同點還在于它們的良好的抗變應(yīng)活性。
本發(fā)明及新的具有下式的咪唑并〔1，2-a〕(吡咯并，噻吩并或呋喃并)〔3，2-d〕吖庚因及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體
其中每條虛線分別表示一個任意的鍵;
R1表示氫、C1-4烷基、鹵素、被羥基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的乙烯基、羥基C1-4烷基、甲?；?、羥基羰基或羥基羰基C1-4烷基;
R2表示氫、C1-4烷基、被羥基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的乙烯基、被羥基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基、羥基C1-4烷基、甲酰基或羥基羰基;
R3表示氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、苯基或鹵素;
L表示氫、C1-6烷基、被一個選自羥基、鹵素、C1-4烷氧基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷氧基、羥基羰基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基氨基、C1-4烷基氨基硫代羰基氨基、芳基、芳氧基和芳基羰基的取代基取代的C1-6烷基、被羥基和芳氧基兩者取代的C1-6烷基、C3-6鏈烯基、被芳基取代的C3-6鏈烯基;其中每個芳基是苯基，或被鹵素、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基羰基取代的苯基，或被C1-4烷氧基羰基或羥基羰基取代的苯基;或L表示下式基團-Alk-Y-Het1(a-1)，-Alk-NH-CO-Het2(a-2)或-Alk-Het(a-3);
其中Alk表示C1-4亞烷基;
Y表示O，S或NH;
Het1、Het2和Het3各自表示可任意被一個或兩個C1-4烷基取代基取代的呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基或咪唑基;可任意被甲酰基、羥基C1-4烷基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基或一個或兩個C1-4烷基取代基取代的吡咯基或吡唑基;可任意被氨基或C1-4烷基取代的噻二唑基或噁二唑基;可任意被C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羥基或鹵素取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基;以及咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-基;并且Het3也可以表示被C1-4烷基取代的4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑基，2-氧代-3-噁唑烷基，2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基或下式基團
其中R4表示氫或C1-4烷基;以及A-Z表示S-CH＝CH，S-CH2-CH2，S-CH2-CH2-CH2，CH＝CH-CH＝CH，CH2-CH2-CH2-CH2，-N(CH3)-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-O-;
X表示O，S或NR5;以及R5表示氫，C1-6烷基或C1-4烷基羰基。
前面定義中使用的鹵素解釋為氟、氯、溴和碘;C1-4烷基解釋為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基;C1-6烷基解釋為如上文定義的C1-4烷基及其具有5至6個碳原子的較高的同系物，如戊基和己基;C3-6鏈烯基解釋為具有3至6個碳原子且含有一個雙鍵的直鏈或支鏈的烴基，如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3，3-二甲基-2-丙烯基、己烯基等等;C1-4亞烷基解釋為含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基，如亞甲基、1，1-亞乙基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基等等。
上文使用的術(shù)語藥學(xué)上可接受的加成鹽解釋為式(Ⅰ)化合物可形成的無毒的，具有治療活性的加成鹽形式。具有堿性性質(zhì)的式(Ⅰ)化合物可通過用適當量的合適的酸以常規(guī)手段處理其游離堿形式而被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的具有治療活性的無毒的酸加成鹽形式。合適的酸的例子有，如無機酸，如氫鹵酸例如鹽酸、氫溴酸等類似酸，硫酸、硝酸、磷酸等;或有機酸，如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸和類似酸。
具有酸性性質(zhì)的式(Ⅰ)化合物可以相似的方法被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的具有治療活性的無毒的堿加成鹽形式。這類堿加成鹽形式的例子有，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽，以及與藥學(xué)上可接受的胺形成的鹽，胺的例子有，如氨、烷基胺、苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、hydrabamine、氨基酸(例如精氨酸，賴氨酸)。術(shù)語藥學(xué)上可接受的加成鹽也包括式(Ⅰ)化合物可形成的溶劑化物，例如水合物，乙醇化物等。
上文使用的術(shù)語立體化學(xué)異構(gòu)體形式解釋為式(Ⅰ)化合物可以具有的可能的不同異構(gòu)體以及構(gòu)象形式。除非另有揭示或說明，化合物的化學(xué)名稱意味著所有可能的立體化學(xué)和構(gòu)象的異構(gòu)體形式的混合物，該混合物包括所有基本分子結(jié)構(gòu)的非對映體，對映體和/或構(gòu)象異構(gòu)體。式(Ⅰ)化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式不管是純態(tài)形式還是彼此間的混合物形式都被認為包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的一些化合物可以不同的互變異構(gòu)形式存在，且所有這些互變異構(gòu)形式都被認為包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
重要的式(Ⅰ)化合物是下列化合物，其中R1表示氫;
R2表示氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基，甲?；蛄u基羰基;
R3表示氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基，苯基或鹵素;
L表示氫，C1-6烷基，被羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基氨基、C1-4烷基氨基硫代羰基氨基、芳基或芳氧基取代的C1-6烷基，C3-6鏈烯基，被芳基取代的C3-6鏈烯基;其中每個芳基是苯基或被鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基;或L表示下式基團-Alk-Y-Het1(a-1)，-Alk-NH-CO-Het2(a-2)或
-Alk-Het3(a-3);
其中Alk表示C1-4亞烷基;
Y表示O，S或NH;
Het1、Het2和Het3各自表示可任意被一個或兩個C1-4烷基取代基取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基或咪唑基;可任意被氨基或C1-4烷基取代的噻二唑基或噁二唑基;可任意被C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羥基或鹵素取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基;以及咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-基;并且Het3也可以表示被C1-4烷基取代的4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑基、2-氧代-3-噁唑烷基，2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基，或下式基團
其中R4表示氫或C1-4烷基;以及A-Z表示S-CH＝CH，S-CH2-CH2，S-CH2-CH2-CH2，CH＝CH-CH＝CH或CH2-CH2-CH2-CH2;
X表示O，S或NR5;以及R5表示氫或C1-6烷基。
另一組重要的式(Ⅰ)化合物是那些其中的L表示C1-4烷基或被羥基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基的化合物。
更重要的一組式(Ⅰ)化合物包括那些其中的R1、R2和R3表示氫的式(Ⅰ)化合物。
更加重要的一組式(Ⅰ)化合物是那些其中的X表示O，S或NCH3的化合物。
還有一組重要的式(Ⅰ)化合物是那些下式化合物
其中R1、R2、R3、X和L定義如式(Ⅰ)。
優(yōu)選的化合物是下列式(Ⅰ)化合物，其中R1是氫、C1-4烷基、甲?；?、羥基C1-4烷基或羥基羰基;
R2是氫或C1-4烷基;
R3是氫或C1-4烷基;以及L是氫、C1-4烷基、丙烯基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基氨基羰基氨基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、氰基苯基C1-4烷基、甲氧基苯基C1-4烷基、羥基苯基C1-4烷基、氨基羰基苯基C1-4烷基、羥基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，或L是下式基團-Alk-Y-Het1(a-1)-Alk-NH-CO-Het2(a-2)，或-Alk-Het3(a-3);
其中Het1，Het2和Het3各自表示可任意被C1-4烷基取代的噻吩基、呋喃基、噻唑基或咪唑基，嘧啶基，羥基嘧啶基或吡啶基;并且Het3也可以表示2-氧代-3-噁唑烷基，被C1-4烷基取代的4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑基，或下式基團
較優(yōu)選的化合物是那些下列優(yōu)選化合物，其中R1是氫，甲基或羥基羰基;
R2是氫;
R3是氫或甲基;以及L是氫、C1-4烷基、丙烯基、羥基C1-4烷基、甲基氨基羰基氨基C1-4烷基、羥基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、氰基苯基C1-4烷基，或L是下式基團-Alk-Y-Het1(a-1)或
-Alk-Het3(a-3);
其中Y是S或NH，以及Het1是被甲基取代的咪唑基;
Het3是2-氧代-3-噁唑烷基;被乙基取代的4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑基;吡啶基;噻吩基;呋喃基或下式基團
其中A-Z表示-S-CH＝CH-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-或-(CH2)4-。
進一步較優(yōu)選的化合物是那些其中的L是C1-4烷基，丙烯基或被羥基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基的較優(yōu)選化合物。
最優(yōu)選的化合物是6，10-二氫-7-甲基-10-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H，7H-咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因，5，6-二氫-10-(1-甲基-4-亞哌啶基)-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因，和6，10-二氫-8-甲基-10-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-呋喃并〔3，2-d〕咪唑并〔1，2-a〕吖庚因及其立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
下列段落中描述了制備式(Ⅰ)化合物的不同方法，為了簡化式(Ⅰ)化合物和在其制備中涉及的中間體的結(jié)構(gòu)式，下文中咪唑并〔1，2-a〕-(吡咯并，噻吩并或呋喃并)〔3，2-d〕吖庚因部分將以符號T表示。
式(Ⅰ)化合物可通過環(huán)化式(Ⅱ)的醇或式(Ⅲ)的酮制備。
該環(huán)化反應(yīng)是按常規(guī)方法進行的，是用合適的酸處理式(Ⅱ)或式(Ⅲ)中間體，得到活性中間體，其環(huán)化成式(Ⅰ)化合物。合適的酸是，例如，強酸，特別是過量酸體系，如甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、甲磺酸/三氟化硼、氫氟酸/三氟化硼，或路易斯酸，如氯化鋁、碘代三甲基甲硅烷、磷酰氯等。顯然，只有那些其中的L在給定反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的的式(Ⅰ)化合物才可按照上述反應(yīng)步驟制備。在過量酸的情況下，反應(yīng)最好是在過量的該酸中進行;在固體路易斯酸如氯化鋁的情況下，反應(yīng)可通過熔化起始物和試劑，最好是在有另一種鹽如氯化鈉的存在下進行。碘代三甲基甲硅烷的脫水成環(huán)反應(yīng)是按常規(guī)方法在反應(yīng)惰性溶劑如鹵代烴例如三氯甲烷中進行的。特別值得注意的是后一反應(yīng)也可以對其中的L表示C1-4烷氧基羰基的式(Ⅱ)或式(Ⅲ)中間體進行;在這種情況下，除了環(huán)化脫水作用，也可以觀察到氨基甲酸酯的解離，并得到其中的L是氫的式(Ⅰ)化合物。
在上下文敘述的制備中，反應(yīng)混合物采用現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法處置，并將反應(yīng)產(chǎn)物分離出來，如果需要，可進一步提純。
其中的三環(huán)部分的中心環(huán)不含有一任意鍵的式(Ⅰ)化合物也可以通過環(huán)化式(Ⅳ)中間體來制備。
在式(Ⅳ)和下文中，W表示一個適當?shù)碾x去基團，如鹵素(例如氯，溴等);或磺酰氧基(如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基等)。
該環(huán)化反應(yīng)適于在反應(yīng)惰性溶劑中進行，這些溶劑包括例如芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯等;鏈烷醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚，如四氫呋喃、1，4-二噁烷、二乙醚等;偶極非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等;或上述溶劑的混合物?？杉尤脒m當?shù)膲A吸收反應(yīng)過程中釋放出的酸，堿的例子包括，如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽、氫化物、氨化物、氫氧化物或氧化物如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氨基化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣等;或有機堿，例如胺，如N，N-二乙基乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉、吡啶等。在有些情況下加入碘化物鹽，優(yōu)選堿金屬碘化物是合適的。稍微提高溫度并攪拌可增加反應(yīng)速度。
在哌啶基和咪唑并〔1，2-a〕(吡咯并，噻吩并或呋喃并)〔3，2-d〕吖庚因部分之間存在一雙鍵的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-a)表示)可通過式(Ⅴ)或式(Ⅵ)的醇脫水來制備。
該脫水反應(yīng)可根據(jù)已知的現(xiàn)有技術(shù)，采用常規(guī)的脫水劑來進行。適當?shù)拿撍畡┦?，例如酸，如硫酸、磷酸、鹽酸、甲磺酸;羧酸，如乙酸、三氟乙酸和其混合物;酸酐，如乙酸酐、五氧化二磷等;其它合適的試劑如氯化鋅、亞硫酰氯、醚合三氟化硼、磷酰氯吡啶、硫酸氫鉀、氫氧化鉀或磷酰氯。該脫水反應(yīng)可任意在反應(yīng)惰性溶劑如鹵代烴例如二氯甲烷中進行。在一些情況下，該脫水反應(yīng)需加熱反應(yīng)混合物，更具體地是需加熱到回流溫度。另外，只有那些其中的L在給定的反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的式(Ⅰ-a)化合物才可按上述反應(yīng)步驟來制備。特別值得注意的是后一反應(yīng)，當使用的是其中的虛線不表示任意鍵的式(Ⅴ)中間體時，在某些情況下也可能生成在三環(huán)部分具有雙鍵而三環(huán)部分與哌啶之間是以單鍵橋連的化合物
其中L是C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-b)表示)可用許多方法轉(zhuǎn)化成L是氫的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-c)表示)。第一種方法包括用C1-4烷基氯代甲酸酯使式(Ⅰ-b)化合物脫烷基化-?；?，接著將如此得到的式(Ⅶ-a)化合物水解。
與C1-4烷基氯代甲酸酯的反應(yīng)便于在適當溶劑中，且有合適的堿存在下，通過攪拌和加熱起始物(Ⅰ-b)和其它試劑來進行。適當溶劑是，例如芳香烴，如甲苯、二甲苯、氯代苯;醚，如1，2-二甲氧基乙烷，及類似溶劑。合適的堿是，例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物，或有機堿，如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。
式(Ⅶ-a)化合物可根據(jù)常規(guī)方法在酸性成堿性介質(zhì)中水解。例如，可使用濃酸如氫溴酸、鹽酸或硫酸，或者也可以使用堿，如在水、鏈烷醇或水-鏈烷醇混合物中的堿金屬或堿土金屬氫氧化物，合適的鏈烷醇是甲醇、乙醇、2-丙醇等。為了提高反應(yīng)速度，加熱反應(yīng)混合物，特別是加熱到回流溫度是有利的。
式(Ⅰ-b)化合物也可在一適當溶劑中，在選擇性地有堿存在下，通過與α-鹵代C1-4烷基氯代甲酸酯一起攪拌并加熱而被直接轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ-c)化合物，適當?shù)娜軇┦?，例如鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷;芳香烴，如甲苯、二甲苯;醚，如1，2-二甲氧基乙烷;鏈烷醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇。堿是，例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物，或胺，如N，N-二乙基乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。
式(Ⅰ-c)化合物也可以通過脫去式(Ⅰ-d)化合物的芐基來制備，在一反應(yīng)惰性溶劑中，在有氫和適當催化劑的存在下進行催化氫化。
上述反應(yīng)的合適的催化劑是，例如，鉑-碳，鈀-碳，等。該脫芐基反應(yīng)的適當反應(yīng)惰性溶劑是，例如醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇等;酯，如乙酸乙酯等;酸，如乙酸等。
其中L不是氫的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-e)表示，L用L1表示)可通過用式L1-W(Ⅷ)的試劑將式(Ⅰ-c)化合物N-烷基化來制備。
該N-烷基化反應(yīng)便于在一反應(yīng)惰性溶劑中進行。該溶劑是，例如芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯等;鏈烷醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚，如四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，1′-氧化雙乙烷等;偶極非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等;鹵代烴，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等，或上述溶劑的混合物?？梢约尤脒m當?shù)膲A吸收反應(yīng)過程中釋放出的酸。適當?shù)膲A是，例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽、氫化物、氨化物、氫氧化物或氧化物，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氨基化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣等;或有機堿，如胺，如N，N-二乙基乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉、吡啶等。在某些情況下，加入碘化物鹽，優(yōu)選堿金屬碘化物是適宜的。稍微提高溫度并攪拌可增加反應(yīng)速度。另外，該N-烷基化反應(yīng)可以采用現(xiàn)有技術(shù)中已知的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的條件來進行。
其中L是C1-6烷基或被取代的C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物(L用L2H-基團表示，該化合物用式(Ⅰ-f)表示)也可通過用式L2＝O(Ⅸ)表示的適當酮或醛使式(Ⅰ-c)化合物進行還原性N-烷基化反應(yīng)來制備。L2＝O表示式L2H2的中間體，其中同一碳上的二個氫原子已被氧(＝O)取代，而L2是同一碳上的二價C1-6亞烷基，其可任意被取代。
該還原性N-烷基化反應(yīng)可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的還原性N-烷基化反應(yīng)步驟，通過在一適當?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中還原反應(yīng)物混合物來進行。特別是為了提高反應(yīng)速度可將反應(yīng)混合物攪拌和/或加熱。合適的溶劑是，例如水;C1-6鏈烷醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇等;酯，如乙酸乙酯、γ-丁內(nèi)酯等;醚，如1，4-二噁烷、四氫呋喃、1，1′-氧化雙乙烷、2-甲氧基乙醇等;鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷等;偶極非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等;羧酸，如乙酸、丙酸等;或上述溶劑的混合物。術(shù)語“現(xiàn)有技術(shù)中已知的還原性N-烷基化反應(yīng)步驟”指的是用氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、甲酸或其鹽如甲酸銨等還原劑進行的反應(yīng)，或者在氫氣氛下，選擇性地在提高的溫度和/或壓力下，在有一適當?shù)拇呋瘎?，如鈀-碳，鉑-碳等存在下進行的反應(yīng)。為了防止在反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中某些官能團基團上發(fā)生不需要的進一步的氫化反應(yīng)，向反應(yīng)混合物中加入一適當?shù)拇呋疚?，如噻吩，喹?硫等是有幫助的。在某些情況下，向反應(yīng)混合物中加入堿金屬鹽，如氟化鉀，乙酸鉀等鹽也是有幫助的。
其中L表示Het3-C2-4烷基基團的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-g)表示)可通過式(Ⅰ-c)化合物與式(Ⅹ)的適當烯烴進行加成反應(yīng)來制備。
其中L是2-羥基-C2-6烷基或芳氧基-2-羥基-C2-6烷基的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-h)表示)可以通過式(Ⅰ-c)化合物與其中的R6表示氫、C1-4烷基或芳氧基C1-4烷基的環(huán)氧化物(Ⅺ)進行反應(yīng)來制備。
(Ⅰ-c)分別與(Ⅹ)或(Ⅺ)的反應(yīng)可分別通過在一反應(yīng)惰性溶劑中攪拌，如果需要，并加熱反應(yīng)物來進行，該溶劑是，例如酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮;醚，如四氫呋喃;醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇;偶極非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺等。
式(Ⅶ-b)化合物可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的脫保護方法從其中L表示P-NH-C2-4烷基的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-i)表示)制備，其中的P是一保護基團，例如C1-4烷氧基羰基。
式(Ⅶ-b)化合物也可以通過還原式(Ⅶ-c)化合物來制備。
該還原反應(yīng)可在含氫介質(zhì)中，在有催化劑如鈀-碳，鉑-碳，阮內(nèi)鎳等存在下，在合適的溶劑如甲醇、乙醇等之中，通過攪拌，并且如果需要，加熱起始物來進行，或用金屬氫化物，如氫化鋁鋰在醚，如四氫呋喃中進行還原反應(yīng)。
其中L是式-Alk-Y-Het1基團的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-j)表示)可通過用式(Ⅻ)的試劑將式(Ⅰ-k)化合物烷基化來制備。
另外，式(Ⅰ-j)化合物也可通過式(Ⅶ-d)化合物與式(Ⅷ)的試劑進行反應(yīng)來制備。
上述烷基化反應(yīng)可方便地在一反應(yīng)惰性溶劑如甲苯、二甲苯、2-丙酮、4-甲基-2-戊酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、1-丁醇等之中進行?？梢约尤胍贿m當?shù)膲A如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽、氫化鈉、N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺吸收反應(yīng)過程中釋放出的酸。為了提高反應(yīng)速度可將反應(yīng)混合物加熱。
其中L表示式-Alk-NH-CO-Het2基團的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-l)表示)可通過式(Ⅶ-b)化合物與式(ⅩⅣ)的羧酸或其活性官能化衍生物進行N-?；磻?yīng)來制備。
(ⅩⅣ)與(Ⅶ-b)的反應(yīng)一般可按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的?；磻?yīng)步驟來進行。例如，可以將羧酸轉(zhuǎn)化成活性衍生物，如酸酐或酰鹵化物，然后令其與(Ⅶ-b)反應(yīng);或者使(ⅩⅣ)和(Ⅶ-b)與一合適的、能形成酰胺的試劑如N，N-四亞甲基(methanetetrayl)雙〔環(huán)己胺〕，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等進行反應(yīng)。該反應(yīng)便于在一合適的溶劑中進行，該溶劑是，例如醚，如四氫呋喃;鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷;偶極非質(zhì)子傳遞溶劑等。加入堿，如N，N-二乙基乙胺等是適宜的。
其中L表示C1-4烷基氨基(硫代)羰基氨基C2-4烷基的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-m)表示)可從式(Ⅶ-b)化合物開始，通過在一反應(yīng)惰性溶劑，例如醚如四氫呋喃中與C1-4烷基異(硫)氰酸酯進行反應(yīng)來制備。
D＝S(I-m-1)D＝O(I-m-2)其中Het1表示咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-基基團且Y表示NH的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-n)表示)可根據(jù)下列反應(yīng)路線由式(Ⅶ-b)化合物制備。
異氰酸酯(Ⅶ-e)是通過(Ⅶ-b)與二硫化碳在有脫水劑(如N，N-四亞甲基雙〔環(huán)己胺〕的存在下，在反應(yīng)惰性溶劑如醚，如四氫呋喃中進行反應(yīng)制備的。異硫氰酸酯與3，4-二氨基吡啶在反應(yīng)惰性溶劑例如醚，如四氫呋喃中進行反應(yīng)，生成的硫脲用適當?shù)慕饘傺趸锶缪趸?Ⅱ)處理而被環(huán)化。在某些情況下，反應(yīng)混合物中補加少量的硫是適宜的。
(Ⅶ-e)化合物或相應(yīng)的異氰酸酯也可被用來制備式(Ⅰ-m)化合物，使(Ⅶ-e)或相應(yīng)的異氰酸酯與C1-4烷基胺在反應(yīng)惰性溶劑例如醚，如四氫呋喃中進行反應(yīng)。
D is S(I-m-1)D is O(I-m-2)其中Het1表示1-甲基-2-咪唑基，且Y表示NH的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-o)表示)可按照下列反應(yīng)路線由式(Ⅶ-b)化合物制備。
化合物(Ⅶ-b)與式(ⅩⅤ)的試劑在反應(yīng)惰性溶劑例如醇，如2-丙醇中進行反應(yīng)，然后得到的中間體(Ⅶ-g)通過用酸性水溶液，如鹽酸水溶液進行處理而被環(huán)化。
其中Het3表示2-C1-4烷氧基羰基-1-吡咯基基團的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-p)表示)可通過式(Ⅶ-b)化合物與式(ⅩⅥ)的試劑進行反應(yīng)來制備。
上述反應(yīng)最好是在有酸，如乙酸的存在下進行。在有酸或堿的存在下，式(Ⅰ-p)化合物可任意被水解成相應(yīng)的羥基羰基化合物。
其中R5是C1-6烷基或C1-4烷基羰基的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-q)表示，R5用R5-a表示)可通過其中R5是氫的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-r)表示)與式(ⅩⅦ)的試劑進行反應(yīng)來制備。
上述反應(yīng)可便利地在反應(yīng)惰性溶劑中和在有堿的存在下進行，如上文所述的由式(Ⅰ-c)化合物制備式(Ⅰ-e)化合物和由式(Ⅶ-b)中間體制備式(Ⅰ-l)化合物。
其中R1是鹵素的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-s)表示)可通過其中R1是氫的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-t)表示)與適當?shù)柠u化劑在反應(yīng)惰性溶劑中進行反應(yīng)來制備。
上述反應(yīng)中合適的鹵化劑是例如，N-鹵代的酰胺，如N-溴代琥珀酰亞胺;鹵素(dihalogenide)，如氯，溴，在有催化劑如鐵的存在下;次鹵酸如次氯酸等。該鹵化反應(yīng)的合適的反應(yīng)惰性溶劑是例如，偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。
其中R1是甲酰基的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-u)表示)可通過將式(Ⅰ-t)化合物甲?；瘉碇苽?。
該甲?；磻?yīng)可便利地在有甲酰化試劑，例如，磷酰氯和甲酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺(Vilsmeyer-Haack)，氰化鋅和鹽酸(Gatterman)，三氯甲烷和氫氧化物離子(Reimer-Tiemann)等等的存在下進行。
其中R1是羥基甲基的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-v)表示)可通過在反應(yīng)惰性溶劑中將式(Ⅰ-u)化合物還原來制備。
合適的還原劑是，例如金屬氫化物，如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等。上述還原反應(yīng)的適當?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑是，例如醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇等。
其中R1是羥基羰基的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-w)表示)可通過氧化式(Ⅰ-u)化合物來制備。
合適的氧化劑是，例如高錳酸鹽、鉻酸、氧化銀、硝酸銀等，可任意存在堿，如氫氧化鉀等。
其中R1是C1-4烷氧基羰基乙烯基的式(Ⅰ)化合物(該化合物用式(Ⅰ-x)表示)可通過式(Ⅰ-u)化合物與式(ⅩⅧ)的試劑在有堿，如吡啶、哌啶等的存在下進行反應(yīng)來制備。
在有酸或堿的存在下，式(Ⅰ-x)化合物可進一步水解成其中R1是羥基羰基乙烯基的式(Ⅰ)化合物。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的官能團轉(zhuǎn)換方法，式(Ⅰ)化合物可進一步彼此互相轉(zhuǎn)化。
例如，在有酸或堿的存在下，其中L含有C1-4烷氧基羰基部分的式(Ⅰ)化合物可水解成其中L含有羥基羰基部分的式(Ⅰ)化合物。
在一含水環(huán)境下，通過用酸如乙酸、硫酸等處理，可將其中L是氰基苯基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成其中L是氨基羰基苯基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物。
在上文描述的制備方法中涉及的式(Ⅶ-a至Ⅶ-g)化合物都是新化合物，并且特別被用作了這些制備中的中間體，因此，本發(fā)明還涉及下式的新化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體。
其中X、R1、R2和R3定義如式(Ⅰ)化合物;Q表示(C1-6烷基或苯基)氧基羰基，C1-4烷基羰基或被鹵素、氰基、氨基、異硫氰酸酯基、(4-氨基-3-吡啶基)氨基硫代羰基氨基，(CH3O)2CH-CH2-NH-C(＝NCH3)-NH，或甲基磺酰氧基取代的C1-6烷基。
特別重要的式(Ⅶ)化合物是那些其中Q表示(C1-6烷基或苯基)氧基羰基，C1-4烷基羰基或被氰基或氨基取代的C1-6烷基的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體。
下列段落中描述了幾種制備上述制備中使用的起始物的方法。
式(Ⅱ)中間體可通過還原反應(yīng)由相應(yīng)的式(Ⅲ)酮來制備。
(Ⅲ) (還原)/() (Ⅱ)該還原反應(yīng)可通過起始物酮(Ⅲ)與氫氣，在溶劑，例如醇，如甲醇、乙醇;酸，如乙酸;酯，如乙酸乙酯中，在有加氫催化劑，如鈀-碳、鉑-碳、阮內(nèi)鎳的存在下進行反應(yīng)而便利地進行。
為了提高反應(yīng)速度，可將反應(yīng)混合物加熱，并且，如果需要，可提高氫氣的壓力。
另外，式(Ⅱ)的醇也可通過用還原劑，如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等將酮(Ⅲ)還原來制備，反應(yīng)在合適的溶劑中進行，溶劑例如，醚，如1，1′-氧化雙乙烷、四氫呋喃等;醇，如甲醇、乙醇等。
其中的虛線不是一任意鍵的式(Ⅲ)酮可通過式(ⅪⅩ)的中間體與式(ⅩⅪ)的試劑(其中W表示一如上文定義的活性離去基團)進行N-烷基化反應(yīng)來制備。
該N-烷基化反應(yīng)可根據(jù)由式(Ⅰ-c)化合物制備式(Ⅰ-e)化合物中使用的步驟來進行。
式(Ⅲ)的酮可通過式(ⅪⅩ)化合物與式(ⅩⅩ)試劑的加成反應(yīng)來制備，反應(yīng)條件如上文中由式(Ⅰ-c)化合物制備式(Ⅰ-g)化合物的方法所述。
進一步地，其中的虛線不是一任意鍵的式(Ⅲ)酮也可通過式(ⅪⅩ)化合物的還原性N-烷基化來制備，反應(yīng)條件如由式(Ⅰ-c)化合物制備式(Ⅰ-f)化合物的方法所述。
式(ⅪⅩ)的中間體是通過式(ⅩⅫ)的酯與式(ⅩⅩⅢ)的被保護的咪唑衍生物在有強堿如甲基鋰、丁基鋰、氨基化鈉、二烷基氨基化鋰，如二異丙基氨基化鋰或其混合物的存在下，在反應(yīng)惰性溶劑如四氫呋喃、己烷、甲苯等，或在其混合物中進行反應(yīng)制備的。
(ⅩⅩⅢ)中，P表示可通過酸性水解除去的保護基，例如，二(C1-4烷氧基)甲基、C1-4烷氧基甲基、苯磺?；?、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、N，N-二烷氨基甲基(ⅩⅫ)和(ⅩⅩⅢ)的反應(yīng)適于在低溫下進行。例如，可在大約-80℃至-40℃的溫度下將試劑(ⅩⅩⅢ)加入到強堿中，然后，加入酯(ⅩⅫ)，并使反應(yīng)混合物溫?zé)崧潦覝?。通過非常溫和的酸性水解將得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成中間體(ⅩⅨ)，并用常規(guī)手段分離出來。
根據(jù)上文中描述的由式(Ⅰ-c)化合物制備式(Ⅰ-f)化合物的方法，其中L表示甲基的式(Ⅲ)酮可由L表示氫的酮通過與甲醛進行還原性N-烷基化反應(yīng)來制備。
其中L表示氫的式(Ⅲ)酮是根據(jù)上文描述的由式(Ⅰ-b)化合物制備式(Ⅰ-c)化合物的常規(guī)方法，通過式(Ⅲ-a)的氨基甲酸酯在酸性或堿性介質(zhì)中水解而制備的。
式(Ⅲ-a)的中間體可通過式(ⅩⅩⅣ)的酰鹵化物與式(ⅩⅩⅤ)的咪唑衍生物進行反應(yīng)來制備。
該反應(yīng)可通過在有堿如胺，如N，N-二乙基乙胺，N-甲基嗎啉等的存在下，在適當溶劑，如吡啶、乙腈或其混合物中攪拌并加熱反應(yīng)物來進行。
式(Ⅲ-c)中間體也可以由式(ⅩⅩⅥ)酯通過與式(ⅩⅩⅤ)咪唑在有強堿如甲基鋰、丁基鋰、氨基化鈉、二烷基氨基化鋰(如二異丙基氨基化鋰)或其混合物的存在下，在合適的反應(yīng)惰性溶劑，如四氫呋喃、己烷、甲苯等，或其混合物中進行反應(yīng)來制備。
該反應(yīng)是在低溫下進行的，例如，在大約-80℃至-40℃的溫度下，攪拌試劑(ⅩⅩⅤ)并加入強堿，然后加入酯，并使反應(yīng)混合物溫?zé)崧潦覝亍?
式(Ⅴ)的中間體可通過格利雅試劑(ⅩⅩⅦ)與式(ⅩⅩⅧ)酮在反應(yīng)惰性溶劑如四氫呋喃中進行加成反應(yīng)來制備。
(ⅩⅩⅧ)的三環(huán)酮是依次由式(ⅩⅩⅨ)中間體通過用合適的氧化劑在反應(yīng)惰性溶劑中進行氧化反應(yīng)制備的。
合適的氧化劑是，例如，二氧化錳、二氧化硒、硝酸銨鈰等。反應(yīng)惰性溶劑是，例如，鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷等。
其中的虛線不表示一任意鍵的式(ⅩⅩⅨ)化合物可由相應(yīng)的其中所說的虛線表示一任意鍵的式(ⅩⅩⅨ)化合物來制備，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的加氫步驟，例如，與氫在有加氫催化劑的存在下進行反應(yīng)。
式(ⅩⅩⅨ-a)中間體可由式(ⅩⅩⅩ)的benzazepine通過與式(ⅩⅩⅪ)的試劑進行反應(yīng)，然后將得到的中間體(ⅩⅩⅫ)在酸性介質(zhì)中環(huán)化而制備。在(ⅩⅩⅪ)中，R表示C1-4烷基，或兩個R基團連起來表示C2-6亞烷基，例如1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、2，2-二甲基-1，3-亞丙基。
(ⅩⅩⅫ)的制備是通過在反應(yīng)惰性溶劑如醇，如甲醇、乙醇等中攪拌并加熱反應(yīng)物而進行的。
環(huán)化成式(ⅩⅩⅨ-a)中間體的反應(yīng)是通過在羧酸如乙酸、丙酸中，可任意地混入無機酸如鹽酸，攪拌并加熱起始物(ⅩⅩⅫ)來進行的。
式(ⅩⅩⅨ)中間體也可以由式(ⅩⅩⅩⅢ)中間體的環(huán)化來制備。
該環(huán)化反應(yīng)是在有路易斯酸如氯化鋁等的存在下進行的。在某些情況下，向反應(yīng)混合物中補加合適量的氯化鈉是適宜的。
式(Ⅴ)中間體也可由式(Ⅲ)中間體在有酸的存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中進行環(huán)化來制備。
上述反應(yīng)中適宜的酸是，例如，路易斯酸如氯化錫(Ⅳ)等。合適的反應(yīng)惰性溶劑是，例如，鹵代烴如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。
式(Ⅵ)中間體可通過式(ⅩⅩⅩⅣ)酮與式(ⅩⅩⅨ)中間體在有如二異丙基氨基化鋰的存在下，在反應(yīng)惰性溶劑如四氫呋喃中進行反應(yīng)來制備。
式(Ⅶ-c)中間體可根據(jù)上文描述的制備式(Ⅰ-e)化合物的步驟，通過式(Ⅰ-c)化合物與式(ⅩⅩⅩⅤ)試劑進行N-烷基化來制備。
式(Ⅶ-d)中間體可由其中的Y是氧的式(Ⅰ-k)化合物通過與一鹵化劑如亞硫酰氯、三氯化磷、磷酰氯等進行反應(yīng)來制備，或通過與一磺化劑如甲磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯等進行反應(yīng)來制備。
式(ⅩⅤ)中間體可通過下列反應(yīng)順序制備。
(ⅩⅩⅩⅥ)與異硫氰酸酯的反應(yīng)可以很容易的在反應(yīng)惰性溶劑，例如醚類，如四氫呋喃等之中進行。得到的式(ⅩⅩⅩⅦ)中間體在反應(yīng)惰性溶劑，例如酮，如2-丙酮等之中甲基化。
在上文所述制備中提及的式(ⅩⅩⅨ)化合物是新的，尤其是將其研究開發(fā)作為上述制備的中間體。因此，本發(fā)明還涉及式(ⅩⅩⅨ)的新化合物，它們的加成鹽形式及其立體化學(xué)異構(gòu)形式，
其中R1、R2、R3和X如式(Ⅰ)中定義。
式(Ⅰ)化合物和某些式(Ⅶ)化合物，藥學(xué)上可接受的酸加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，特別是其中Q表示(C1-6烷基或苯基)氧羰基、C1-4烷基羰基或被氰基或氨基取代的C1-6烷基的化合物具有有用的藥理學(xué)性能，特別是它們是有效的抗變應(yīng)劑，它們的活性可用一些指示性試驗得到的結(jié)果清楚的說明。
抗組胺活性可由“保護大鼠免于48/80化合物誘導(dǎo)致死率”試驗(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，234，164-176，1978);“豚鼠的組胺誘導(dǎo)致死率”試驗(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，251，39-51，1981)來說明;寬范圍的抗變應(yīng)活性可由“大鼠陽性皮膚過敏”試驗(Drug Dev.Res.，5，137-145，1985)(對于某些化合物已用蛔蟲屬變應(yīng)原代替化合物48/80來改善本試驗)以及“狗的蛔蟲屬變應(yīng)反應(yīng)”試驗(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，251，39-51，1981和Drug Dev.Res.，8，95-102，1986)來說明。
正如在上文提到的不同試驗方法中得到的結(jié)果所證明的，本發(fā)明化合物顯示出廣譜抗變應(yīng)范圍。
本發(fā)明化合物的第二個優(yōu)點在于它們優(yōu)良的口服活性，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)經(jīng)口服給藥時本發(fā)明化合物與經(jīng)皮下給藥實際上是等效的。
對大多數(shù)本發(fā)明化合物來說一個特別重要的優(yōu)點是在治療劑量水平時它們沒有很多抗組胺和抗變應(yīng)化合物所有的討厭的副作用，鎮(zhèn)靜作用。本發(fā)明化合物的非鎮(zhèn)靜性能可由，例如由大鼠的睡-醒循環(huán)研究中得到的結(jié)果說明(Psychopharmacology，97，436-442，1989)。
本發(fā)明化合物另一有意義的特點涉及它們快速開始作用和適當?shù)淖饔脮r間。
關(guān)于它們的抗變應(yīng)性作用，式(Ⅰ)化合物和其中Q為(C1-6烷基或苯基)氧羰基、C1-4烷基羰基或氰基或氨基取代的C1-6烷基的式(Ⅶ)化合物，及其酸加成鹽在治療寬范圍的變應(yīng)性疾病時是很有用的，這些疾病例如過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性哮喘等等。
鑒于它們有用的抗變應(yīng)性作用，本發(fā)明的主題化合物可被配制成為以用藥為目的的各種藥物形式。為了制備本發(fā)明的抗變應(yīng)藥物組合物，作為活性成分的有效量的具體化合物以堿或酸加成鹽形式在混合物中與藥物可接受載體結(jié)合，載體可以采用多種多樣的形式，這取決于預(yù)期的用藥制劑形式。希望這些藥物組合物為單位劑量形式，最好是適用于口服、直腸、經(jīng)皮或從腸道注射給藥。例如在制備口服劑量形式的藥物組合物時可以使用任何有用的藥用載體，例如在口服液體制劑，如懸浮劑、糖漿、酏劑和溶液的情況下用例如水、二醇、油、醇等，在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下用例如淀粉、蔗糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。由于易于用藥，片劑和膠囊代表了最好的口服劑量單位形式，在這種情況下，顯然要使用固體藥用載體。對非腸道藥物組合物，載體通常含有無菌水，至少大部分是無菌水，雖然也有其它成分，例如為了改善溶解度會包括其它成分。注射溶液可以制備，例如其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或者鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可制得注射用懸浮劑，在這種情況下可以使用適當?shù)囊后w載體、懸浮劑等等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中載體可選擇性地包括增滲劑和/或適當?shù)臐駶檮?，并選擇性地以較小的比例與任何天然的添加劑結(jié)合，這些添加劑對皮膚不能產(chǎn)生明顯的有害作用。所說的添加劑可以有利于對皮膚給藥和/或有助于所需組合物的制備。這些組合物可以多種方式給藥，例如經(jīng)皮吸收途徑、點上給藥或軟膏。由于主題化合物的酸加成鹽比相應(yīng)的堿形式其水溶性增加，很顯然它們更適合用來制備含水組合物。
為易于用藥和劑量的一致性，最好是制成單位劑量形式的上述藥物組合物。在本說明書和權(quán)利要求書中使用的劑量單位形式是指適于一次劑量的實際分散單位，每個單位含有預(yù)定量的活性成分與所需要的藥用載體結(jié)合，其數(shù)量是由要產(chǎn)生的預(yù)計治療作用計算出來的。這些單位劑量形式的實例是片劑(包括不光滑的或包復(fù)的片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、薄片、注射液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等等，以及它們獨立的復(fù)合劑。
本發(fā)明還涉及治療溫血動物患有的所說變應(yīng)性疾病的方法，該方法是給所說的溫血動物施用抗變應(yīng)有效量的式(Ⅰ)化合物或其中Q為(C1-6烷基或苯基)氧羰基、C1-4烷基羰基或氰基或氨基取代的C1-6烷基的式(Ⅶ)化合物，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式。
一般說來，認為抗變應(yīng)有效量是由大約0.001mg/kg至約20mg/kg體重，更優(yōu)選的是由約0.01mg/kg至約5mg/kg體重。
下面的實施例是為了說明，在各方面都不限定本發(fā)明的范圍。
實驗部分A.中間體的制備實施例1a).把17.8g〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕甲磺酸酯(酯)、11.7g 1H-咪唑、14g碳酸鉀和410ml四氫呋喃的混合物在回流溫度下攪拌3天。冷卻后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，把殘余物溶于水中，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)干燥，過濾并蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)。所需餾分洗出液蒸發(fā)后，殘余物與甲苯(3X)共蒸發(fā)，將產(chǎn)物濾出并干燥，生成9.3g(61.7%)1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑(中間體1)。
b).在氮氣氛中，向攪拌并冷卻(-70℃)的5.5g1-甲基-N-(1-甲基乙基)-乙胺和100ml四氫呋喃的混合物中滴加15.0g正丁基鋰的2.5M己烷溶液，在-40℃攪拌15分鐘后，在-70℃滴加8.76g中間體1，并在1小時后再加入9.4g1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯。把反應(yīng)物先在-70℃攪拌1小時，再在室溫攪拌2小時，用水稀釋并蒸發(fā)。殘余物溶于水中，產(chǎn)物二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5→80∶20)，蒸發(fā)所需餾分的洗出液，產(chǎn)生9g(60.0%)(1-甲基-4-哌啶基)〔1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕甲酮(中間體2)。
實施例2a).向攪拌并冷卻(冰浴)的49g1-甲基-1H-吡咯-2-乙醇、47.6g N，N-二乙基乙胺和500ml二氯甲烷的混合物中分批加入34ml甲磺酰氯，在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取該產(chǎn)物。萃取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，生成85.5g(100%)1-甲基-1H-吡咯-2-乙醇甲磺酸酯(酯)(中間體3)。
b).在氮氣氛下，向攪拌的1.3ml氫化鈉的礦物油分散液(50%)與150ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中分批加入1.65g4-甲基-1H-咪唑，在室溫下攪拌1小時后，再滴加5.1g中間體3于N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，在室溫下繼續(xù)攪拌4小時，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用二氯甲烷萃取該產(chǎn)物。萃取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物在乙醇中轉(zhuǎn)化成為(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。該鹽在乙醇(2X)中重結(jié)晶，得到2g(32.7%)4-甲基-1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑-(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)，mp.137.3℃(中間體4)。
c).在氮氣氛下，向攪拌并冷卻(-70℃)的17.2g 1-甲基-N-(1-甲基乙基)乙胺和300ml四氫呋喃的混合物中分批加入42.2g正丁基鋰的2.5M己烷溶液，在-40℃攪拌15分鐘后，在-70℃滴加23.5g中間體4于100ml四氫呋喃中的溶液，在室溫下繼續(xù)攪拌1小時，然后在-70℃再加入23.3g1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯于100ml四氫呋喃中的溶液。在-70℃攪拌1小時后，再在室溫下攪拌過夜。把反應(yīng)混合物用水稀釋并蒸發(fā)。把殘余物溶于水，其產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取物經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠，CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3)。將所需餾分的洗出液蒸發(fā)得到32.2g(82.6%)〔4-甲基-1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕(1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中間體5)，mp.80.6℃。
d).在氮氣氛下向攪拌的26ml氫化鈉在礦物油中的分散液(50%)于100mlN，N-二甲基甲酰胺中的混合物分批加入31g4-甲基-1H-咪唑，1小時后滴加99.6g中間體3于100ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。繼續(xù)攪拌4小時，然后將反應(yīng)混合物傾入冰水中。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物在乙醇中轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。此鹽在乙醇＊中結(jié)晶二次，然后溶于水。用K2CO3堿化后，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取物經(jīng)干燥、過濾，用活性碳處理，再次過濾并蒸發(fā)，得到29.6g(41.2%)4-甲基-1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑。合并的母液＊經(jīng)蒸發(fā)后，將殘余物進行前述沉淀物的類似處理，殘余物再經(jīng)柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 97∶3)。所需餾分的洗出液經(jīng)蒸發(fā)后，將殘余物在2-丙酮中轉(zhuǎn)化成乙二酸鹽(1∶1)。把此鹽溶于水，再進行類似前述的處理，得到16.4g(22.8%)5-甲基-1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑(中間體6)。
e).在氮氣氛下，向攪拌并冷卻(-70℃)的12g1-甲基-N-(1-甲基乙基)乙胺和350ml四氫呋喃的混合物中分批加入29.2g正丁基鋰的2.5M己烷溶液。在-40℃攪拌15分鐘后，在-70℃滴加16.4g中間體6的四氫呋喃溶液。在-70℃繼續(xù)攪拌1小時，再滴加16.4g1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯的四氫呋喃溶液。整個體系在-70℃攪拌1小時并在室溫下攪拌過夜，用水稀釋，蒸發(fā)，殘余物在水和二氯甲烷之間分配，分離水層并用二氯甲烷再萃取，合并的有機層經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3→95∶5)。把所需餾分的洗出液蒸發(fā)，得到18g(65.8%)〔5-甲基-1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕(1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中間體7)。
實施例3向攪拌的和冷卻(冰浴)的9.3g中間體(1)、19g N，N-二乙基乙胺和150ml乙腈的混合物中滴加34.8g4-氯代羰基-1-哌啶羧酸乙酯，使溫度保持在20℃以下。在室溫攪拌2小時，并在回流溫度下攪拌4小時后，再分批加入16ml50%NaOH。在回流溫度下繼續(xù)攪拌0.5小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，把殘余物溶于水，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，把產(chǎn)物濾出，干燥，得到25g(100%)4-〔〔1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕羰基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中間體8)。
實施例4a).向攪拌和冷卻(0℃)的于90ml二氯甲烷中的13g2-噻吩乙醇和15.3g N，N-二乙基乙胺的混合物中滴加8.6ml甲磺酰氯。繼續(xù)攪拌0.5小時，然后反應(yīng)混合物用冰水洗滌、干燥、過濾并蒸發(fā)，殘余物溶于二異丙醚，再次蒸發(fā)反應(yīng)物，得到20g(95.7%)2-噻吩乙醇甲磺酸酯(中間體9);
用相似的方法還制得1H-吡咯-2-乙醇甲磺酸酯(中間體10);以及5-甲基-2-呋喃乙醇甲磺酸酯(中間體11);
b).在氮氣氛下，向攪拌和冷卻(-70℃)的132g(1-甲基乙基)-2-丙胺于3540ml四氫呋喃中的混合物中分批加入340g正丁基鋰的2.5M己烷溶液。在-40℃攪拌15分鐘后，把混合物冷卻至-70℃，再滴加入170g1-(1，1-二乙氧基甲基)-1H-咪唑。在此溫度下把反應(yīng)混合物攪拌1小時，再滴加283g4-(乙氧基羰基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯。反應(yīng)混合物先在-70℃攪拌1小時，再在室溫下攪拌18小時?；旌衔镉?0ml水分解，在＜10℃下用鹽酸酸化(pH4-5)，然后在10℃攪拌15分鐘并用碳酸鉀處理。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶于水，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。萃取物經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3CN85∶15)。把所需餾分的洗出液蒸發(fā)，再用乙腈結(jié)晶以后得到182g(65%)4-〔(1H-咪唑-2-基)羰基〕-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，mp.148.3℃(中間體12);
用類似方法還制得(1H-咪唑-2-基)(1-甲基-4-哌啶基)甲酮，mp.143.6℃(中間體13);
c).在氮氣氛下，向攪拌著的4.3g氫化鈉于礦物油中的分散液(50%)和200ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入19.5g中間體(12)，在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物加熱至60℃，向其中滴加14.4g中間體(9)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在60℃攪拌過夜。然后反應(yīng)混合物用水分解，其產(chǎn)物用4-甲基-2-戊酮萃取。萃取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)，將所需餾分的洗出液蒸發(fā)，得到15.7g(57.5%)4-〔〔1-〔2-(2-噻吩基)乙基)-1H-咪唑-2-基〕羰基〕-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(中間體14);
以類似方法還制得(1-甲基-4-哌啶基)〔1-〔2-(1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕甲酮(中間體15);
〔1-〔2-(2-呋喃基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕(1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中間體16);以及〔1-〔2-(5-甲基-2-呋喃基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕(1-甲基-4-哌啶基〕甲酮(中間體17);
d).將8.5g中間體(14)、25ml2-丙醇/HCl和150ml甲醇的混合物在回流溫度下攪拌15分鐘，冷卻后，濾出沉淀的產(chǎn)物，干燥后得到7g(89%)(4-哌啶基)〔1-〔2-(2-噻吩基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕甲酮二氫氯化物;mp.236.4℃(中間體18);
e).在有3g10%鈀-碳催化劑存在下，將18.1g中間體(18)、5g聚氧化亞甲基、15g乙酸鉀、2ml噻吩、150ml甲醇的混合物氫化。氫化后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，將殘余物溶于水、二氯甲烷和氫氧化銨(ammonium hydroxyde)。攪拌15分鐘后，將分離出的水相用二氯甲烷再萃取，將合并的二氯甲烷層干燥、過濾、蒸發(fā)，得到15.1g(100%)(1-甲基-4-哌啶基)(1-〔2-(2-噻吩基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕甲酮(中間體19)。
實施例5a).通過置于冰浴中的50ml乙醇鼓泡過量的氫氯酸氣體，然后加入23.3g噻吩-3-基乙腈并在冰浴中繼續(xù)攪拌1小時。混合物在冰箱中放置過夜，然后在40℃中用二異丙醚蒸發(fā)。殘余物在二乙醚中攪拌，將沉淀物濾出并在室溫下干燥，得到28.8g(73.6%)噻吩-3-基乙亞胺酸O-乙基酯氫氯化物(中間體20);
b).15℃下，向28.8g中間體(20)于150ml1，2-二甲氧基乙烷的溶液中分批加入14.7g 2，2-二甲氧基乙胺。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，并蒸發(fā)，得到37.1g(100%)N-(2，2-二甲氧基乙基)噻吩-3-基-乙脒(ethanimidamide)-氫氯化物(中間體21);
c).在氮氣氛下攪拌37.1g中間體(21)在150ml乙酸中的混合物，然后分批加入27g甲磺酸并將反應(yīng)物攪拌過夜。把混合物傾入冰中并用氫氧化鈉堿化，濾去沉淀，用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取水層，有機層經(jīng)分離，干燥，過濾并蒸發(fā)，把沉淀物和殘余物合并，得到13.8g(60%)4H-噻吩并〔2，3-d〕吖庚因-5-胺(中間體22);
d).將12.35g中間體(22)和15.9g2，2-二甲氧基乙胺于100ml甲醇中的混合物在回流溫度下攪拌過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到18.9g(100%)N-(2，2-二甲氧基乙基)-4H-噻吩并〔2，3-d〕吖庚因-5-胺(中間體23);
e).將18.9g中間體(23)在260ml乙酸和35ml鹽酸中的混合物在70℃攪拌16小時，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶于水，將其用氫氧化鈉堿化，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。萃取物經(jīng)分離、干燥，過濾和蒸發(fā)，將殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。所需餾分的洗出液經(jīng)蒸發(fā)后，干燥殘余物，得到4.6g(13%)10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因(中間體24);
f).將4.6g中間體(24)和23g二氧化錳在250ml三氯甲烷中的混合物在回流溫度下攪拌48小時。混合物用硅藻土熱過濾，蒸發(fā)濾液，殘余物用乙腈結(jié)晶，過濾、干燥，得到2.55g(51.6%)10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-a〕吖庚因-10-酮;
mp267.0℃(中間體25);
g).在氮氣氛下向少許結(jié)晶碘、1.5g鎂屑和10ml四氫呋喃的混合物中加入1.2ml溴乙烷。將反應(yīng)體系加熱至回流溫度，滴加8g 4-氯-1-甲基-哌啶于30ml四氫呋喃中的溶液，回流1小時后再分批加入30ml四氫呋喃和10.1g中間體(25)，并繼續(xù)回流30分鐘。冷卻后，加入NH4Cl水溶液，產(chǎn)物用三氯甲烷萃取。萃取物經(jīng)分離、干燥，過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物干燥后得到9.9g(65.5%)(±)-10-(1-甲基-4-哌啶基)-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因-10-醇(中間體26)。
實施例6a).在常壓，50℃下，在有3g10%鈀-碳催化劑存在下使500ml甲醇中的34g(1H-咪唑-2-基)(4-哌啶基)甲酮二氫溴化物、20g苯甲醛和15g乙酸鉀與1ml噻吩的甲醇溶液(4%)的混合物氫化，在吸收了計算量的氫氣以后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物在二氯甲烷和NH4Cl水溶液之間分配，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機層經(jīng)干燥、過濾、蒸發(fā)。殘余物溶于水，用鹽酸酸化，并用二異丙醚洗滌二次。水相用50%NaOH堿化，用二氯甲烷萃取三次，干燥、過濾、蒸發(fā)合并的有機相。殘余物在二異丙醚中攪拌、過濾、干燥，得到22.3g(83%)(1H-咪唑-2-基)(1-(苯甲基)-4-哌啶基)甲酮;mp.121.0℃(中間體27);
b).在氮氣氛下，向攪拌著的24g氫化鈉(50%)和1300ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中分批加入130g中間體(27)，并繼續(xù)攪拌1.5小時，然后滴加113g噻吩-2-基-乙醇甲磺酸酯于200ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在60℃攪拌過夜后，把混合物用冰分解并蒸發(fā)，殘余物溶于二氯甲烷并用水洗滌。把有機層干燥、過濾、蒸發(fā)，殘余物溶于水，用鹽酸酸化，用二異丙醚洗滌二次，水層用50%NaOH堿化，用二氯甲烷萃取三次。有機層干燥、過濾、蒸發(fā)后，生成190g(100%)〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕〔1-〔2-(2-噻吩基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕甲酮(中間體28);
用相似的方法還制得〔1-〔2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基〕-1H-咪唑-2-基〕〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕甲酮(中間體29);
c).在氮氣氛下向攪拌的40g中間體(28)于250ml1，2-二氯乙烷的溶液中滴加50ml氯化錫(Ⅳ)?；亓?小時后，把混合物用冰-乙醇浴冷卻。反應(yīng)混合物用冰分解，用50%NaOH堿化，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次，有機層用水洗滌、干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)98∶2)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在二異丙醚中攪拌，得到20.8g(54.8%)(±)-6，10-二氫-10-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕-5H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因-10-醇;mp.189.0℃(中間體30);
用類似方法還制得(±)-6，10-二氫-10-〔1-甲基-4-哌啶基)-5H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因-10-醇，mp.160.0℃(中間體31);
(±)-6，10-二氫-8-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶基)-5H-呋喃并〔3，2-d〕咪唑并〔1，2-a〕吖庚因-10-醇，mp.206.4℃(中間體32);
(±)-6，10-二氫-10-(1-甲基-4-哌啶基)-5H-呋喃并〔3，2-d〕咪唑并〔1，2-a〕吖庚因-10-醇，mp.190.3℃(中間體33)。
實施例7a).把4.2g2，2-二甲氧基乙胺，3.6g異硫氰酸合甲烷和100ml四氫呋喃的混合物攪拌過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到7.1g(99%)N-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-甲基硫脲，為油狀殘余物(中間體34);
b).把7.1g中間體(34)、8.5g碘甲烷和100ml 2-丙酮攪拌過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到12.8g(99%)N-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-甲基氨基硫代亞氨酸甲酯(carbamimidothioate)-氫碘化物(中間體35)。
實施例8在氮氣流中使22.3g4′-甲基-(1，1′-聯(lián)苯基)2-羰酸甲酯溶于900ml四氯化碳，然后加入17.8gl-溴-2，5-吡咯烷二酮和催化量的過氧化二苯甲酰。在氮氣氛中回流攪拌2.5小時后，冷卻、過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液，得到730g(100%)4′-(溴甲基)〔1，1-聯(lián)苯基〕-2-羧酸甲酯，為粗殘渣(中間體36)。
B.最終化合物制備實施例9把8g中間體(2)和40ml甲磺酸的混合物在80℃攪拌6小時，冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中。把產(chǎn)物用氫氧化鈉處理并用二氯甲烷萃取，萃取物經(jīng)干燥、過濾、蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在二乙醚中攪拌，過濾沉淀的產(chǎn)物，并在4-甲基-2-戊酮中重結(jié)晶，得到0.81g(10.8%)6，10-二氫-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亞基)-5H，7H-咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因;mp.186.8℃(化合物2)。
實施例10在氮氣氛下向攪拌并冷卻(0℃)的20g中間體(8)和200ml三氯甲烷的混合物中滴加30ml三甲基甲硅烷基碘。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，再回流過夜。冷卻至0℃后，滴加200ml甲醇。將產(chǎn)物蒸發(fā)，殘余物溶于水并用碳酸鉀處理。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，干燥、過濾、蒸發(fā)萃取物，殘余物用柱色譜法純化(硅膠CH2Cl2/CH3OH/NH390∶10)，蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物溶于2-丙酮并用活性碳處理。濾去沉淀，蒸發(fā)濾液，殘余物在乙酸乙酯中煮沸。冷卻后，濾出沉淀的產(chǎn)物(部分1)，蒸發(fā)濾液(部分2)，把合并的二部分在乙醇中轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽，得到6.7g(31.9%)5，6，7，10-四氫-7-甲基-10-(4-哌啶亞基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.206.0℃(化合物1)。
實施例11在氮氣氛下把50ml三氟甲磺酸加入到在冰浴中冷卻的2.5g中間體(19)中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌7天，然后在35℃攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾入粉碎的冰中，然后用氫氧化鈉處理，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。萃取物經(jīng)干燥、過濾、蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH395∶0∶5→93∶0∶7和CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH390∶10∶1→90∶10∶2)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在乙醇中轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽，將該鹽濾出并在乙醇中重結(jié)晶，得到0.63g(19.1%)5，6-二氫-10-(1-甲基-4-哌啶亞基)-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1);mp.227.2℃(化合物6)。
實施例12把6g中間體(2)和100ml2，2，2-三氟乙酸的混合物回流攪拌1.5小時，冷卻后把反應(yīng)混合物傾入冰水中并用氫氧化鈉堿化。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)分離、干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3)96∶0∶4→90∶10∶2)，蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物用柱色譜法純化(amino;CH2Cl2/CH3OH 98∶2)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在二異丙醚中結(jié)晶，得到0.4g(7%)(±)-7，10-二氫-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因;mp.143.1℃(化合物18)。
實施例13氮氣氛中，0℃下向攪拌的30g中間體(30)和450ml二氯甲烷的混合物中滴加11g亞硫酰氯于50ml二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌過夜后，使反應(yīng)混合物冷至0℃，再滴加50ml氨的甲醇溶液(7N)。將反應(yīng)物攪拌1小時，再加入100ml冰水。在劇烈攪拌后，將有機層分離，并干燥、過濾、蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)，蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在乙腈和二異丙醚混合物中重結(jié)晶，得到5.1g(17.6%)6，10-二氫-10-〔1-(苯甲基)-4-哌啶亞基〕-5H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因，mp.177.7℃(化合物77)。
實施例14在回流溫度下向9.9g中間體(26)和150ml磷酰氯的混合物中小心加入幾滴水。在回流溫度下攪拌2小時后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶于水并用氫氧化鈉堿化。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)分離、干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物由乙腈中結(jié)晶，得到4.15g(44%)10-(1-甲基-4-哌啶亞基)-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因，mp.136.4℃(化合物9)。
實施例15將12.1g中間體(31)和100ml磷酰氯的混合物回流攪拌8小時，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，把殘余物傾入冰水中，并用氫氧化鈉堿化。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3)90∶10∶1)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，把殘余物在異丙醇中轉(zhuǎn)化成氫氯化物鹽，得到2.1g(14%)(±)-10-(1-甲基-4-哌啶基)-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因二氫氯化物-水合物，mp.240.9℃(化合物41)。
實施例16a).把17g化合物(9)、25.2g氯甲酸乙酯、750ml甲苯和18g N，N-二乙基乙胺的混合物在回流溫度下攪拌3小時，蒸發(fā)混合物，將殘余物溶于水，用50%氫氧化鈉堿化。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取二次，萃取物經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，再加入25.2g氯甲酸乙酯和12g N，N-二乙基乙胺在500ml甲苯中的溶液并在回流溫度下繼續(xù)攪拌3小時。蒸發(fā)混合物，殘余物溶于水，用50%氫氧化鈉堿化，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次，將合并的有機層用水洗滌、干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物在二異丙醚中攪拌、濾出并在乙腈中重結(jié)晶，得到11.7g4-(10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)-1-哌啶羧酸乙酯;mp.193.5℃(化合物19)。
b).把11.7g化合物(19)、19.0g氫氧化鉀和170ml2-丙醇的混合物在回流溫度下攪拌6小時，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，把殘余物溶于水并用乙酸中和。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在乙腈中轉(zhuǎn)化成氫氯化物鹽(1∶1)，將該鹽濾出、干燥，得到2.5g(24.0%)10-(4-哌啶亞基)-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因一氫氯化物(化合物28)。
實施例17在22g化合物(6)的堿和500ml1，2-二氯乙烷的冷卻混合物(冰浴)中滴加22g1-氯乙基氯甲酸酯，同時進行冷卻。在室溫攪拌1小時，在回流溫度攪拌2小時后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶于500ml甲醇并在回流溫度下攪拌1小時。再次蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶于水，并用50%氫氧化鈉堿化。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取物經(jīng)干燥、過濾、蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5→92∶8)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在甲醇中轉(zhuǎn)化為環(huán)己烷氨基磺酸鹽(1∶1)，將該鹽濾出、干燥，得到14.63g(42.2%)6，10-二氫-10-(4-哌啶亞基)-5H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因環(huán)己烷氨基磺酸鹽(1∶1)，mp.＜250℃(分解)(化合物17)。
實施例18在室溫，常壓下，在有2g10%鈀-碳催化劑存在下使6.8g化合物(31)和200ml甲醇的混合物氫化。在吸收了計算量的氫以后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，殘余物在二異丙醚中攪拌，將沉淀濾出并干燥，得到4.5g(84.8%)(±)-5，6，7，10-四氫-7-甲基-10-(4-哌啶基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因半水合物，121.6℃(化合物36)。
實施例19將2.75g6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮、3.1g化合物(1)的堿、1.6g碳酸鈉和100ml4-甲基-2-戊酮的混合物在回流溫度下攪拌72小時。冷卻后加入水，攪拌反應(yīng)物。分離出的水層用二氯甲烷萃取，將合并的有機層干燥、過濾、蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在乙腈中結(jié)晶，將沉淀濾出并干燥，生成1.70g(32.7%)6-〔2-〔4-(5，6-二氫-7-甲基-10(7H)-咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)-1-哌啶基〕乙基-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮，mp.201.4℃(化合物5)。
實施例20把1.2g2-乙烯基吡啶、2.7g化合物(1)的堿和150ml正丁醇的混合物在回流溫度下攪拌過夜，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH90∶10)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，把殘余物在2-丙醇中轉(zhuǎn)化成(E)-丁烯二酸鹽(1∶1)，把該鹽濾出、干燥，得到0.81g(16%)5，6，7，10-四氫-7-甲基-10-〔1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕-4-哌啶亞基〕咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因半水合物(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)，mp.172.9℃，(化合物53)。
實施例21a).常壓下，50℃，在有1g10%鈀-碳催化劑存在下，使2g化合物(36)、1g聚氧化亞甲基、150ml甲醇和1ml噻吩的甲醇溶液(4%)的混合物氫化，在吸收了計算量的氫以后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物溶于水，并加入NH4OH水溶液。把整個體系攪拌30分鐘，其產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次，把合并的有機層干燥、過濾、蒸發(fā)，殘余物在二異丙醚中攪拌，得到1.4g(70%)(±)5，6，7，10-四氫-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因;mp.163.9℃(化合物37);
b).氮氣氛中將4.0g化合物(1)、15ml2-丙酮和30ml乙酸的混合物在室溫下攪拌2小時，在30分鐘內(nèi)向其中分批加入2.25g四氫硼酸鈉。在室溫下攪拌過夜，之后，反應(yīng)混合物用水分解，并用15%氫氧化鈉溶液處理。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)干燥、過濾、蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)96∶5)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在乙腈中結(jié)晶。把產(chǎn)物濾出并干燥，得到3.06g(67%)5，6，7，10-四氫-7-甲基-10-〔1-(1-甲基乙基)-4-哌啶亞基〕咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因;mp.178.3℃，(化合物88)。
實施例22通過攪拌的8.8g化合物(1)的堿和200ml甲醇的混合物用環(huán)氧乙烷鼓泡3小時，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在乙醇中被轉(zhuǎn)化成(E)-丁烯二酸鹽(1∶1)。將該鹽濾出、干燥，得到6.43g(45.9%)4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)-1-哌啶乙醇(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)半水合物，mp.210.3℃(化合物64)。
實施例23在氮氣氛中于室溫向攪拌的0.58g氫化鈉在礦物油中的分散液(50%)和100ml N，N-二甲基乙酰胺的混合物中分批加入2.7g化合物(10)，在室溫攪拌1小時后，把混合物冷卻至0℃，并滴加0.79g乙酰氯的N，N-二甲基乙酰胺的溶液(0℃)。然后，將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，把混合物傾入碳酸氫鈉與水的混合物中。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)干燥、過濾、蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在乙腈中結(jié)晶，生成0.37g(12%)7-乙?；?5，6，7，10-四氫-10-(1-甲基-4-哌啶亞基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因，mp.198.0℃(化合物30)。
實施例24在冷卻狀況下向40ml N，N-二甲基甲酰胺中滴加6.15g磷酰氯，攪拌30分鐘，之后再分批加入8.5g化合物(2)，同時冷卻。把溫度提高至30℃，將混合物攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入冰水中，用碳酸鉀堿化。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取物經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在乙腈中結(jié)晶，把產(chǎn)物過濾、干燥，得到5.41g(58%)5，6，7，10-四氫-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亞基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-8-甲醛;mp.203.2℃(化合物12)。
實施例25在3g化合物(12)于100ml甲醇的混合物中分批加入3g四氫硼酸鈉，攪拌1小時后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，把殘余物溶于水。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取物經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)93∶7→90∶10)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物于乙腈中煮沸，把產(chǎn)物濾出、干燥，得到1.27g(42.8%)5，6，7，10-四氫-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亞基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-8-甲醇，mp.213.8℃，(化合物13)。
實施例26在攪拌的6g化合物(12)的100ml水溶液中滴加6g氫氧化鉀的40ml水溶液，然后滴加6g硝酸銀的40ml水溶液，同時加熱至60℃，混合物在60℃攪拌24小時。用硅藻土過濾混合物，并用水洗滌二次，濾液用二氯甲烷洗滌三次，把水層與活性碳一起攪拌，用硅藻土過濾混合物，將其蒸發(fā)至±60ml，并用柱色譜法純化(HPLC Lichroprep RP-18;H2O/CH3CN 95∶5)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在乙腈和水的混合物中重結(jié)晶，殘余物在水中重結(jié)晶并用活性碳處理，得到1.6g(24%)5，6，7，10-四氫-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亞基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-8-羧酸-水合物;mp.209.0℃(化合物87)。
實施例27a).把1.55g化合物(12)、1.32g β-乙氧基-β-氧代丙酸、0.1ml哌啶和30ml吡啶的混合物在回流溫度下攪拌8小時，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，把殘余物傾入水中。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取物經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，把殘余物干燥，得到1.7g(89.4%)(E)-3-〔5，6，7，10-四氫-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亞基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-8-基〕-2-丙烯酸乙酯(化合物43);
b).在1.7g化合物(43)和20ml四氫呋喃的混合物中滴加0.56g氫氧化鉀的50ml水溶液，攪拌過夜后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷洗滌二次。中和后，混合物用柱色譜法純化(HPLC Lichroprep Rp18;洗出液1)H2O 100%;2)CH3CN 100% 3)CH3OH)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在乙腈和4-甲基-2-戊酮的混合物中結(jié)晶，把結(jié)晶濾出、干燥，得到0.4g(21.1%)(E)-3-〔5，6，7，-10-四氫-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亞基)咪唑并〔1，2-a)吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-8-基〕2-丙烯酸倍半水合物;mp.220.0℃，(化合物44)。
實施例28將5.6g化合物(2)、3.6g1-溴-2，5-吡咯烷二酮和50ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫攪拌過夜，然后把反應(yīng)混合物傾入冰水中并用碳酸鉀堿化。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次，把合并的有機相干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物溶于水并用50%氫氧化鈉堿化，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取物經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物在乙腈和二異丙醚混合物(1/10)中重結(jié)晶，得到1.7g(23.5%)8-溴-5，6，7，10-四氫-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亞基)咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因;mp.179.2℃(化合物42)。
實施例29把經(jīng)氨飽和的3g化合物(16)和400ml甲醇的混合物在常壓下，20℃，在有1g阮內(nèi)鎳存在下進行氫化，在吸收了計算量的氫氣后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到4g(100%)4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)-1-哌啶乙胺(化合物26)。
實施例30把1g2-氯嘧啶、3g化合物(26)、0.8g碳酸氫鈉和100ml乙醇的混合物在回流溫度下攪拌過夜。冷卻后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶于二氯甲烷，用水洗滌、干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5→90∶10)，蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物在2-丙醇中煮沸并轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽。把該鹽溶于水，用50%氫氧化鈉堿化，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取物經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，然后加入100ml 3% NaOH溶液和50ml1，4-二噁烷，把整個體系于室溫下攪拌過夜?；旌衔镉眉妆捷腿∪?，用二氯甲烷萃取二次，合并的有機層經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物在乙腈中重結(jié)晶，得到1.4g(35.9%)N-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)-1-哌啶基〕乙基〕-2-嘧啶胺;mp.202.0℃(化合物27)。
實施例31a).將4.64g2，5-二乙氧基-2-四氫呋喃羧酸乙酯、4.1g化合物(26)和100ml乙酸的混合物在80℃攪拌2小時，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶于水并用碳酸鉀堿化。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/C2H5OH 96∶4→92∶8)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物由乙腈中結(jié)晶，得到2.35g(41%)1-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)1-哌啶基〕乙基〕-1H-吡咯-2-羧酸乙酯;mp.161.5℃，(化合物80)。
b).把1.65g化合物(80)、25.0ml 1N氫氧化鈉溶液、100ml水和40ml四氫呋喃的混合物回流攪拌過周末，反應(yīng)混合物用二氯甲烷洗滌，用25ml 1.0N鹽酸處理，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取物經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物在甲醇中結(jié)晶，得到0.3g(19.5%)1-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)-1-哌啶基〕乙基〕-1H-吡咯-2-羧酸(化合物89)。
實施例32在攪拌的1.1g3-呋喃羧酸、2g N，N-二乙基乙胺和150ml二氯甲烷的混合物中加入2.6g碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓。在室溫攪拌1小時后，加入3.1g化合物(26)并繼續(xù)攪拌3小時。然后，用水洗滌混合物，將有機層分離、干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。所需餾分的洗出液經(jīng)蒸發(fā)后，把殘余物懸浮在二異丙醚中，將沉淀濾出、干燥，得到1.82g(44%)N-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)-1-哌啶基〕乙基〕-3-呋喃羧酰胺半水合物，mp.138.1℃(化合物50)。
實施例33將0.7g異氰酸甲酯、3.1g化合物(26)和150ml四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)混合物，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。所需餾分的洗出液經(jīng)蒸發(fā)后，把殘余物懸浮于二異丙醚，將產(chǎn)物濾出、干燥，得到0.84g(22%)N-甲基-N′-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)-1-哌啶基〕乙基〕脲半水合物，mp.126.2℃(化合物52)。
實施例34a).將6.4g N-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-甲基硫代氨基亞胺酸甲酯-氫碘化物、6.2g化合物(26)和150ml2-丙醇的混合物在回流溫度下攪拌過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到9.1g(100%)N-(2，2-二甲氧基乙基)-N″-甲基-N′-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)-1-哌啶基〕乙基〕胍(化合物59)。
b).把9.1g化合物(59)和150ml 10%鹽酸的混合物在回流溫度下攪拌2小時，把反應(yīng)混合物傾入冰水并用氫氧化鈉堿化，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;甲苯/1，4-二噁烷/CH3OH/NH4OH 45∶25∶25∶5)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，在乙醇中把殘余物轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)，把該鹽濾出并干燥，得到1.18g(9%)N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)-1-哌啶乙胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)半乙醇酸鹽，mp.222.4℃(化合物60)。
實施例35a).在-10℃下向攪拌的9.6g二硫化碳、3.3g二環(huán)己基碳化二亞胺和100ml四氫呋喃的混合物中滴加5g化合物(26)的四氫呋喃溶液(溫度為-10℃)。在室溫攪拌1小時后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到5.6g(100%)5，6，7，10-四氫-10-〔1-(2-異硫氰酰乙基)-4-哌啶亞基〕-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因(化合物83);
b).將1.75g2，3-吡啶二酮、5.6g化合物(83)和150ml四氫呋喃的混合物回流溫度下攪拌過夜，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到7.3g(100%)N-(4-氨基-3-吡啶基-N′-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)-1-哌啶基〕乙基〕硫脲(化合物84);
c).將7.3g化合物(84)、4.6g氧化汞(Ⅱ)、少量硫粉結(jié)晶和150ml用氨飽和的甲醇的混合物在回流溫度下攪拌2小時，反應(yīng)混合物用硅藻土過濾并蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物懸浮于二異丙醚中，將產(chǎn)物過濾并干燥，得到1.47g(21.4%)N-〔2-〔4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)-1-哌啶基〕乙基〕-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-胺半水合物，mp.175.2℃(化合物85)。
實施例36將2.2g 1H-1-甲基-2-咪唑硫醇、7.1g化合物(73)、2.7g碳酸鉀和200ml2-丙酮的混合物在回流溫度下攪拌8小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶于水，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取物經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸發(fā)所需餾分的洗出液，殘余物由乙腈中結(jié)晶，將產(chǎn)物濾出并干燥，得到0.87g(11%)5，6，7，10-四氫-7-甲基-10-〔1-〔2-〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代〕乙基〕-4-哌啶亞基〕咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因，mp.199.5℃(化合物74)。
實施例37在3.7g化合物(68)的10ml四氫呋喃溶液中滴加0.6g氫氧化鉀的30ml水溶液，在室溫下攪拌過夜后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，水層用二氯甲烷洗滌二次。將水層用活性碳處理，用硅藻土過濾并用5N鹽酸中和，將沉淀濾出并干燥，得到2g(57%)4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡咯并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)-1-哌啶丙酸半水合物，mp.＞260℃(化合物69)。
實施例38將1.3g化合物(55)、5ml乙酸、5ml硫酸和5ml水的混合物在回流溫度下攪拌2小時。將混合物傾入冰水中并用NH4OH堿化，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，萃取物經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸發(fā)所需餾分洗出液，殘余物由乙腈中結(jié)晶，得到0.33g(24.6%)4-〔2-〔4-(5，6-二氫-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因-10-亞基)-1-哌啶基〕乙基〕苯甲酰胺，mp.196.0℃(化合物57)。
用實施例9-38所述的制備方法制備列于表1-3的所有化合物，如“實施例號”一行所示。
表1
s＝單鍵d＝雙鍵
C.組合物實施例下面的制劑是本發(fā)明適于溫血動物系統(tǒng)或局部給藥的單位劑量形式的具體藥物組合物舉例。
在所有實施例中用作“活性組分”(A.I.)的是式(Ⅰ)化合物或其中Q表示(C1-6烷基或苯基)氧羰基、C1-4烷基羰基或由氰基或氨基取代的C1-6烷基的式(Ⅵ)化合物，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或它們的立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
實施例39 口服滴劑在60-80℃將500g A.I.溶于0.5l2-羥基丙酸和1.5l聚乙二醇，冷卻至30-40℃后，加入35l聚乙二醇，并將混合物充分攪拌。然后加入1750g糖精鈉于2.5l純水中的溶液，并在攪拌的同時加入2.5l可可粉調(diào)味劑和適量聚乙二醇，加至體積為50l，給出A.I.含量為10mg/ml的口服滴劑，把得到的溶液裝入適當容器中。
實施例40 口服溶液把9g4-羥基苯甲酸甲酯和1g4-羥基苯甲酸丙酯溶于4l沸騰的純水中。在3l這樣的溶液中先溶入10g2，3-二羥基丁二酸，然后再溶入20g A.I.。把后面的溶液與前一溶液的余留部分合并，再加入12l1，2，3-丙三醇和3l70%山梨糖醇溶液。將40g糖精鈉溶于0.5l水，并加入2ml山莓香料和2ml醋梨香料，把后一溶液與前面的溶液合并，加入適量水使體積達到20l，得到每茶匙(5ml)含5mg A.I.的口服溶液。將得到的溶液裝入適當容器中。
實施例41 膠囊把20g A.I.、6g十二烷基硫酸鈉、56g淀粉、56g乳糖、0.8g膠體二氧化硅和1.2g硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。接著把所得混合物裝入1000個適當硬度的明膠膠囊中，每個含有20mg A.I.。
實施例42 包膜片劑片芯制備把100g A.I.、570g乳糖和200g淀粉充分混合，然后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90 )的200ml水溶液增濕，將濕潤的粉末混合物過篩、干燥、再過篩，然后再加入100g微晶纖維素(Avicel )和15g氫化植物油(sterotex )。把整個體系充分混合，壓成片，得到10，000片，每片含10mg活性成分。
包復(fù)在10g甲基纖維素(Methocel 60 HG )于75ml變性乙醇的溶液中加入5g乙基纖維素(Ethocel 22CPS )于150ml二氯甲烷的溶液，然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。把10g聚乙二醇溶融并溶于75ml二氯甲烷中，把后一溶液加入前一溶液，然后再加入2.5g十八烷酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮著色懸浮液(Opaspray K-1-2109 )，將該體系均化，在包復(fù)設(shè)備中用上面得到的混合物將片芯包復(fù)。
實施例43 注射液把1.8g4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g4-羥基苯甲酸丙酯溶于大約0.5l注射用沸水中，冷卻到大約50℃以后，在攪拌的同時加入4g乳酸、0.05g丙二醇和4g A.I.，把溶液冷卻至室溫，補入適量注射用水至1l，得到4mg A.I./ml的溶液，把溶液過濾滅菌(U.S.P.ⅩⅦp.8ll)，裝入無菌容器。
實施例44 栓劑把3g A.I.溶于3g2，3-二羥基丁二酸的25ml聚乙二醇400的溶液中，將12g表面活性劑(SPAN )和適量三甘油酯(Witepsol 555 )至300g一起熔融，把后一混合物與前面的溶液充分混合，把得到的混合物在37-38℃傾入模具中得到100粒栓劑，每個含有30mg A.I.。
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體
其中每個虛線分別表示一個任意的鍵；R1表示氫，C1-4烷基，鹵素，被羥基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的乙烯基，羥基C1-烷基，甲?；?，羥基羰基或羥基羰基C1-4烷基；R2表示氫，C1-4烷基，被羥基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的乙烯基，被羥基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基，羥基C1-4烷基，甲?；蛄u基羰基；R3表示氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基，苯基或鹵素；L表示氫；C1-6烷基；被一個選自羥基，鹵素，C1-4烷基氧基，羥基羰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷氧基，羥基羰基C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基氨基，C1-4烷基氨基硫代羰基氨基，芳基，芳氧基和芳基羰基的取代基取代的C1-6烷基；被羥基和芳氧基兩者取代的C1-6烷基；C3-6鏈烯基；被芳基取代的C3-6鏈烯基；其中的每個芳基是苯基或被鹵素，氰基，羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基羰基取代的苯基，或被C1-4烷氧基羰基或羥基羰基取代的苯基；或者L表示下式基團-Alk-Y-Het1(a-1)，-Alk-NH-CO-Het2(a-2)或-Alk-Het3(a-3)；其中Alk表示C1-4亞烷基；Y表示O，S或NH；Het1，Het2和Het3各自表示可任意被一個或兩個C1-4烷基取代基取代的呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基或咪唑基；可任意被甲酰基，羥基C1-4烷基，羥基羰基，C1-4烷氧基羰基或被一個或兩個C1-4烷基取代基取代的吡咯基或吡唑基；可任意被氨基或C1-4烷基取代的噻二唑基或噁二唑基；可任意被C1-4烷基，C1-烷氧基，氨基，羥基或鹵素取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基；咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基；并且Het3也可以表示被C1-4烷基取代的4，5-二氫-5-氧代-1噁-四唑基，2-氧代-3-噁唑烷基，2，3-二氫-2-氧代-1
-苯并咪唑-1-基，或下式的基團
其中R4表示氫或C1-4烷基；以及A-Z表示S-CH=CH，S-CH2-CH2，S-CH2-CH2-CH2，CH=CH-CH=CH，CH2-CH2-CH2-CH2，-N(CH3)-C(CH3)=CH-或-CH=C(CH3)-O-；X表示O，S或NR5；以及R5表示氫，C1-6烷基或C1-4烷基羰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L是C1-4烷基或被羥基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，C1-4烷基，甲?；u基C1-4烷基或羥基羰基;R2是氫或C1-4烷基;R3是氫或C1-4烷基;以及L是氫，C1-4烷基，丙烯基，羥基C1-4烷基，C1-4烷基氨基羰基氨基C1-4烷基，苯基C1-4烷基，氰基苯基C1-4烷基，甲氧基苯基C1-4烷基，羥基苯基C1-4烷基，氨基羰基苯基C1-4烷基，羥基羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，或L是下式基團-Alk-Y-Het1(a-1)，-Alk-NH-CO-Het2(a-2)或-Alk-Het3(a-3);其中Het1，Het2和Het3各自表示可任意被C1-4烷基取代的噻吩基，呋喃基，噻唑基或咪唑基;嘧啶基;羥基嘧啶基或吡啶基;并且Het3也可以表示2-氧代-3-唑烷基，被C1-4烷基取代的4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑基，或下式基團
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是氫，甲基或羥基羰基;R2是氫;R3是氫或甲基;以及L是氫，C1-4烷基，丙烯基，羥基C1-4烷基，甲基氨基羰基氨基C1-4烷基，羥基羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，氰基苯基C1-4烷基;或者L是下式基團-Alk-Y-Het1(a-1)，或-Alk-Het3(a-3);其中Y是S或NH，以及Het1是被甲基取代的咪唑基;Het3是2-氧代-3-噁唑烷基;被乙基取代的4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑基;吡啶基;噻吩基;呋喃基或下式基團
其中A-Z表示-S-CH＝CH-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-或-(CH2)4-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所說的化合物選自6，10-二氫-7-甲基-10-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H，7H-咪唑并〔1，2-a〕-吡咯并〔3，2-d〕吖庚因，5，6-二氫-10-(1-甲基-4-亞哌啶基)-10H-咪唑并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-d〕吖庚因和6，10-二氫-8-甲基-10-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-呋喃并〔3，2-d〕咪唑并〔1，2-a〕吖庚因及其立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
6.一種藥物組合物，含有作為活性成分的治療有效量的如權(quán)利要求1至5中任何一項所定義的化合物和藥物上可接受的載體。
7.一種制備如權(quán)利要求6中要求的藥物組合物的方法，其特征在于將治療有效量的如權(quán)利要求1至5中任何一項所要求保護的化合物與藥物載體充分混合。
8.一種為患有變應(yīng)性疾病的病人治療的方法，該方法包括向所說病人施用抗變應(yīng)有效量的如權(quán)利要求1至5中任何一項所要求保護的化合物。
9.具有下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體
其中每個虛線分別表示一個任意的鍵;X表示O，S或NR5，其中R5表示氫，C1-6烷基或C1-4烷基羰基;R1表示氫，C1-4烷基，鹵素，被羥基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的乙烯基，羥基C1-4烷基，甲?；?，羥基羰基或羥基羰基C1-4烷基;R2表示氫，C1-4烷基，被羥基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的乙烯基，被羥基羰基或C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基，羥基C1-4烷基，甲?；蛄u基羰基;R3表示氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基，苯基或鹵素;Q表示(C1-6烷基或苯基)氧基羰基，C1-4烷基羰基或被鹵素，氰基，氨基，異硫氰酸酯基，(4-氨基-3-吡啶基)氨基硫代羰基氨基，(CH3O)2CH-CH2-NH-C(＝NCH3)-NH或甲磺酰氧基取代的C1-6烷基。
10.制備如權(quán)利要求1至5中任何一項所定義的化合物的方法，其特征在于a)在有酸的存在下使式(Ⅱ)的醇或式(Ⅲ)的酮環(huán)化;
b)使式(Ⅳ)中間體(其中W表示一活性離去基團)環(huán)化，生成其中的三環(huán)部分的中心環(huán)不含有一任意鍵的式(Ⅰ)化合物;
c).在有脫水劑的存在下，使式(Ⅴ)或式(Ⅵ)的醇脫水，生成其中在哌啶基和三環(huán)部分之間存在雙鍵的式(Ⅰ)化合物;
d).在有脫水劑的存在下，使式(Ⅴ)的醇(其中在三環(huán)部分的中心環(huán)上不含有任意的鍵)脫水，生成在三環(huán)部分具有雙鍵，而三環(huán)部分和哌啶是以單鍵橋接的式(Ⅰ)化合物;
e).在有堿的存在下，使式(Ⅰ-b)中間體(其中-T表示下式的咪唑并〔1，2-a〕(吡咯并，噻吩并或呋喃并)〔3，2-d〕吖庚因部分)與C1-4烷基氯代甲酸
酯在反應(yīng)惰性溶劑中進行反應(yīng)，生成式(Ⅶ-a)化合物，
后者在有酸或堿的存在下可被水解成式(Ⅰ-c)化合物;
f).使式(Ⅰ-b)化合物與α-鹵代-C1-4烷基氯代甲酸酯在反應(yīng)惰性溶劑中進行反應(yīng)，生成式(Ⅰ-c)化合物;g).在有氫和催化劑的存在下，使式(Ⅰ-d)化合物在反應(yīng)惰性溶劑中，通過催化氫化而脫去芐基;
h)在有堿或無堿存在下，使式(Ⅰ-c)化合物與式(Ⅷ)的試劑在反應(yīng)惰性溶劑中進行N-烷基化反應(yīng);
i).在有堿的存在下，使式(Ⅰ-c)化合物與式L2＝0(Ⅸ)的試劑(其中L2表示可任意被取代的在同一碳原子上的二價C1-6亞烷基基團)在反應(yīng)惰性溶劑中進行還原性N-烷基化反應(yīng);
j).使式(Ⅰ-c)化合物與式(Ⅹ)的試劑在反應(yīng)惰性溶劑中進行反應(yīng);
k)使式(Ⅰ-c)化合物與式(Ⅺ)的環(huán)氧化物(其中R6表示氫，C1-4烷基或芳氧基C1-4烷基)在反應(yīng)惰性溶劑中進行反應(yīng);
l).在有堿的存在下，使式(Ⅰ-k)化合物與式(Ⅻ)的試劑在反應(yīng)惰性溶劑中進行反應(yīng);
m).在有堿的存在下，使式(Ⅶ-d)化合物與式(ⅩⅢ)的試劑在反應(yīng)惰性溶劑中進行反應(yīng);
n).使式(Ⅶ-b)化合物與式(ⅩⅣ)的羧酸在反應(yīng)惰性溶劑中進行N-?；磻?yīng);
o).使式(Ⅶ-b)化合物與C1-4烷基異(硫)氰酸酯在反應(yīng)惰性溶劑中進行反應(yīng);
D＝S(I-m-1)D＝O(I-m-2)p).在有脫水劑的存在下，使式(Ⅶ-b)化合物與二硫化碳反應(yīng)，生成式(Ⅶ-e)化合物，
后者可與3，4-二氨基吡啶在反應(yīng)惰性溶劑中進行反應(yīng)，生成式(Ⅶ-f)化合物，
后者可在有金屬氧化物存在下環(huán)化成式(Ⅰ-n)化合物;
q).使式(Ⅶ-e)化合物或相應(yīng)的異氰酸酯與C1-4烷基胺在反應(yīng)惰性溶劑中進行反應(yīng);
r).使式(Ⅶ-b)化合物與式(ⅩⅤ)的試劑在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)，生成式(Ⅶ-g)化合物，
后者在酸性水溶液中被環(huán)化成式(Ⅰ-o)化合物;
s).式(Ⅶ-b)化合物與式(ⅩⅥ)的試劑在有酸的存在下進行反應(yīng)，生成式(Ⅰ-p)化合物;
t).使式(Ⅰ-r)化合物與式(ⅩⅦ)的試劑(其中R5-a是C1-6烷基或C1-4烷基羰基)在反應(yīng)惰性溶劑中進行反應(yīng);
u).使式(Ⅰ-t)化合物與鹵化劑一起在反應(yīng)惰性溶劑中進行鹵化反應(yīng);
v).在有甲?；噭┐嬖谙拢故?Ⅰ-t)化合物甲?；?，生成式(Ⅰ-u)化合物;
后者可任意在反應(yīng)惰性溶劑中被還原劑還原成相應(yīng)的醇;
w)使式(Ⅰ-u)化合物與氧化劑在反應(yīng)惰性溶劑中進行反應(yīng);
x).在有堿的存在下，使式(Ⅰ-u)化合物與式(ⅩⅧ)的試劑進行反應(yīng)，生成式(Ⅰ-x)化合物，
在有酸或堿的存在下，后者可任意被水解成相應(yīng)的羥基羰基化合物;以及如果需要，可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知官能團轉(zhuǎn)換反應(yīng)使式(Ⅰ)化合物相互彼此轉(zhuǎn)化，進一步地，如果需要，可用酸或堿處理，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成具有治療活性的無毒的加成鹽形式;或者相反地，分別用堿或酸將鹽轉(zhuǎn)化成游離堿或酸;和/或制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及了新的咪唑并[1，2-a](吡咯并，噻吩并或呋喃并)[3，2-d]吖庚因及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體。
文檔編號C07D491/14GK1068116SQ92104830
公開日1993年1月20日 申請日期1992年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1991年6月13日
發(fā)明者F·E·揚森斯, G·S·M·迪爾斯, J·E·利恩內(nèi)斯, L·P·庫伊曼斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司