專利名稱：3，4-脫氫哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的、具有抗偏頭疼活性的3-取代3，4-脫氫哌啶衍生物。
已發(fā)現(xiàn)的通式1的3，4-脫氫哌啶衍生物
其中R1是一個(gè)氫原子或一個(gè)具有1-3碳原子的烷基;
Y是式2表示的基團(tuán)
其中R2的化學(xué)式是基團(tuán)-(CH2)n-C(＝X)-NR3R4，-(CH2)n-SO2-NR3R4，-(CH2)n-NR5-C(＝X)-R6或-(CH2)n-NR5-SO2-R6，其中R3，R4和R5相互獨(dú)立代表氫或(1-3C)烷基，R6是(1-3C)烷基，X代表O或S;n為0-4;
R是氫或(1-3C)烷基，
血清素1-類似物的(部分的)興奮活性可以用來治療偏頭疼所說的式1化合物的前藥和其酸加鹽也屬于本發(fā)明。前藥應(yīng)理解為是指這些化合物的衍生物，其本身并無活性，在移去一個(gè)易移去基團(tuán)，即一個(gè)酯基團(tuán)或醚基團(tuán)后可以得到式1的活性的化合物。
當(dāng)出現(xiàn)手性中心時(shí)兩種不同的對映體或外消旋物都屬于本發(fā)明。
與本發(fā)明化合物形成藥物可接受的鹽的適宜的酸的例子如，鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、有機(jī)酸、像檸檬酸、延胡索酸、酒石酸、乙酸、馬來酸、苯甲酸、p-甲苯磺酸、甲磺酸等類似的酸。
本發(fā)明的化合物顯示出了一種有趣的血清素1-類似物的(部分的)興奮活性。具有這種活性的化合物是潛在的抗偏頭疼的藥物。
這種抗偏頭疼活性通過以下的實(shí)驗(yàn)方式來確定。通過5-HT1類似物受體的刺激，血清素引起豬的A基底的隔離條依賴于濃度的收縮(Naunyn Schmiedeberg′s Arch.of Pharmacol.1990，Suppl如Vol.341。R 89)。
本發(fā)明的化合物在如下劑量是活性的，口服給藥，其劑量是0.1至100毫克/公斤之間。
該化合物可以制成適合于人們按傳統(tǒng)方法應(yīng)用的形式，也就是說配制成適合于這一目的的組合物并優(yōu)選的為口服給藥。
本發(fā)明的新化合物可以用已知的合成類似化合物的方法獲得，R1如上面給出，Y是式3表示的基團(tuán)的式(1)化合物
其中n，R，R3，和R4如上定義，例如可以通過將式(4)的化合物
其中R7是(1-3C)烷基或芐基，與丁基鋰反應(yīng)，隨后a)與CO2反應(yīng)，然后將如此得到的羧化物轉(zhuǎn)化為酰胺，或b)通過與一個(gè)異氰酸烷基酯反應(yīng)，或c)以帶有適宜官能團(tuán)的溴化烷基衍生物烷基化來得到。
R1如上定義，Y是式5表示的基團(tuán)的式(1)化合物
其中n，R和R5如上定義，Q是式-(C＝X)-R6或-SO2-R6基團(tuán)，其中基團(tuán)X和R4如上定義可以通過對根據(jù)上面a)、b)、c)所得到的化合物采用LiAlH4進(jìn)行還原，給出相應(yīng)的酰胺，然后與適當(dāng)?shù)孽；蚧腔瘎┓磻?yīng)來制備。
R1如上定義，Y是式6表示的基團(tuán)的式1化合物
其中n，R，R3和R4如上定義，可以通過式7相應(yīng)的亞磺酸的鋰鹽
其中R如上定義，R7是(1-3c)烷基或芐基根據(jù)“合成”(1986)，1031;“合成”(1986)，852和Bull Chem.Soc Jpn 43(1970)，1256中所描述的方法制備。
為了根據(jù)這些方法獲得最終的化合物，其中R1是氫，必須采用已知的脫芐基方法將保護(hù)性芐基基團(tuán)移去。
理在參考下面專門的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述。
實(shí)施例12-(N-甲基氨基甲酰基)-7-(3，4-脫氫哌啶基-3)-苯并〔b〕噻吩將15.25克(50mmol)的7-(N-芐基-3，4脫氫-哌啶基-3)-苯并〔b〕噻吩(可以以EP0398413描述的方式獲得)溶解到150ml的無水四氫呋喃中，溶液冷卻到-70℃。然后加入1.1當(dāng)量溶于正己烷中的丁基鋰，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，之后滴加溶于四氫呋喃(50ml)的異氰酸甲酯(6ml)溶液。將反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌30分鐘并在室溫下過夜。向反應(yīng)混合物中倒入500ml的水，并且乙酸乙酯(3×200ml)提取。用水(2×200ml)和鹽水(200ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥并蒸干。
用色譜法(硅膠/乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)提純后，得到2-(N-甲基氨基甲酰基)-7-(N-芐基-3，4脫氫哌啶基-3)-苯并〔b〕噻吩。
將所得到的化合物(9.6克)溶于1.2-二氯乙烷(100ml)，將該溶液冷卻到0℃。
加入5.8ml 1-氯乙基氯甲酸酯(53mmol)后，將反應(yīng)混合物在回流溫度加熱2小時(shí)。
芐基氯蒸發(fā)后，加入100ml的甲醇，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。
將溶劑蒸發(fā)并用色譜法(硅膠/乙酸乙酯∶甲醇∶氨＝95∶4.5∶0.5)提純殘余物，得到1.7克2-(N-甲基氨基甲?；?-7-(3，4-脫氫哌啶基-3)-苯并〔b〕噻吩，熔點(diǎn)是173℃(游離堿)，202℃(延胡索酸鹽)。
同時(shí)也制備了下面的化合物
實(shí)施例Ⅱ至Ⅴ的化合物是以泡沫狀形式獲得的，借助1H-核磁共振光譜，通過取代基R2中的其它質(zhì)子，將這些化合物給予鑒定。
s＝單峰d＝兩峰t＝三重峰bs＝寬的單峰。
權(quán)利要求
1.式1的3，4-脫氫哌啶衍生物及其前藥和可藥用的酸加成鹽
其中R1是一個(gè)氫原子或一個(gè)具有1-3碳原子的烷基；Y是通式2表示的基團(tuán)
其中R2的化學(xué)式是基團(tuán)-(CH2)n-C(=X)-NR3R4，-(CH2)n-SO2-NR3R4，-(CH2)n-NR5-C(=X)-R6或-(CH2)n-NR5-SO2-R6，其中R3，R4和R5各自獨(dú)立代表氫或(1-3C)烷基，R6是(1-3C)烷基，X代表O或S；以及n為0-4；R是氫或(1-3C)烷基。
2.一種包括以3，4-脫氫哌啶衍生物作為活性物質(zhì)的藥物組合物，其特征在于組合物中包括至少一種權(quán)利要求1所述的化合物。
3.一種制備具有抗偏頭疼活性的組合物的方法，其特征在于將權(quán)利要求1所述的化合物制成適合于給藥的形式。
4.一種制備3，4-脫氫哌啶衍生物的方法，其特征在于權(quán)利要求1所述的化合物是根據(jù)已知的類似化合物的合成方法制備的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于R1如權(quán)利要求1中定義，Y是式3表示的基團(tuán)的式1化合物
其中n，R，R3和R4定義如權(quán)利要求1，通過以式4的化合物
其中R7是(1-3C)烷基或芐基，與丁基鋰以隨后的反應(yīng)獲得a)與CO2反應(yīng)，然后將羧化物轉(zhuǎn)化為酰胺，或b)通過與一個(gè)異氰酸烷基酯反應(yīng)，或c)以帶有適當(dāng)官能團(tuán)的溴代烷基衍生物的烷基化，以及任意移去保護(hù)性的芐基R7。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于R1如權(quán)利要求1定義，Y是式5基團(tuán)表示的式1化合物
其中n、R和R5如權(quán)利要求1中定義，Q為-(C＝X)-R6或-SO2-R6基團(tuán)，其中X、R3、R4和R6如權(quán)利要求1中定義，通過對根據(jù)權(quán)利要求5a、b或c的方法所得到的化合物用LiAlH4還原，隨后與適當(dāng)?shù)孽；蚧腔瘎┓磻?yīng)來制備，而且，如果存在的話，移去保護(hù)性的芐基R7。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于其中R1如權(quán)利要求1定義，Y是式6基團(tuán)表示的式1化合物
其中R、R3、R4和n如權(quán)利要求1定義，通過以已知的方式從式7的亞磺酸鋰鹽制備
其中R如權(quán)利要求1定義，R7是(1-3C)烷基或芐基，以及如果存在的話，移去保護(hù)性芐基R7。
8.一種治療偏頭疼的方法，其特征在于使用權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組新的3，4-脫氫哌啶衍生物其化學(xué)式為這些化合物具有有趣的血清素1-類似物(部分的)興奮活性并能用來治療偏頭疼。
文檔編號(hào)C07D333/52GK1070644SQ9210597
公開日1993年4月7日 申請日期1992年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月15日
發(fā)明者A·胡爾肯堡, K·J·范沙爾多普, R·范赫斯, I·V·韋恩加登 申請人:杜法爾國際研究公司