專利名稱：制備具有光學(xué)活性的假蟾毒胺醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及假蟾毒胺醇(pseudophrynaminol)的制備方法，特別是涉及具有光學(xué)活性的假蟾毒胺醇的全合成方法。
假蟾毒胺醇是一種具有下列分子式的新的生物堿，它可從澳大利亞蛙皮(Pseudpohryne coriacea)中分離出來
雖然該生物堿的生物活性尚未完全明了，但值得注意的是它的絕對(duì)構(gòu)型與毒扁豆堿一致。用計(jì)算機(jī)分子圖象模擬比較研究表明，假蟾毒胺醇與乙酰膽堿石杉?jí)A甲、毒扁豆堿等有很好的交蓋性，因而具有潛在的抗乙酰膽堿酯酶作用，可望成為治療老年性癡呆癥和重癥肌無力以及提高記憶力的新藥。由于該生物堿的用途日趨廣泛，因此從澳大利亞蛙皮中分離出的天然的假蟾毒胺醇遠(yuǎn)不能滿足研究開發(fā)、臨床試驗(yàn)之需要。近年來，歐美、日本各國都在從事開發(fā)研究這類生物堿的全合成方法及其臨床應(yīng)用，Miguel O.Mitchell等在Tetrahedron Letters第31卷第19號(hào)2681-2684頁(1990)上首次公開了假蟾毒胺醇的全合成方法，Pier Giorgio Cozzi等在Telrahedron Letters第31卷第39號(hào)5661-5664(1990)頁上闡述了假蟾毒胺醇的另一種合成方法，但采用這些方法所制得的假蟾毒胺醇均為外消旋形式，且合成路線長，研究者們業(yè)已發(fā)現(xiàn)，許多物質(zhì)在左旋體和右旋體的生物活性是不同的，故而用合成出來的外消旋形式(右旋體與右旋體的混合物)的假蟾毒胺醇進(jìn)行研究，不能真正地對(duì)其生物活性作出確切的定義，也不利于將來臨床上的應(yīng)用。這樣就急需提供一種制備具有光學(xué)活性的假蟾毒胺醇的方法以滿足研究開發(fā)之需求，同時(shí)該制備方法也應(yīng)當(dāng)具有合成途徑短，易于合成的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種合成途徑短的制備具有光學(xué)活性的假蟾毒胺醇的方法。
經(jīng)長期悉心的研究，本發(fā)明者發(fā)展了一種新的不對(duì)稱合成技術(shù)，即在合成中引入
叫做“多功能”基團(tuán)(multi-role group MRG)，如
，使接著的烷基化反應(yīng)具有選擇性，以達(dá)到不對(duì)稱合成的目的;另外可以作為保護(hù)基團(tuán)保護(hù)NH，也可以增加中間產(chǎn)物在溶劑中的溶解性及中間產(chǎn)物的穩(wěn)定性;該多功能基團(tuán)在合成具有光學(xué)活性的假蟾毒胺醇中同時(shí)也可作為確定非對(duì)映異構(gòu)體比例的指示基團(tuán)，以及作為拆分對(duì)映異構(gòu)體的拆分基團(tuán)。
順式假蟾毒胺醇具有下列兩種左旋和右旋的光學(xué)異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)流程Ⅰ的途徑可以容易地制得上述的兩種假蟾毒胺
反應(yīng)流程Ⅰ式中用的實(shí)線(-)是指位于紙平面上方的取代基，虛線(……)是指位于低平面下方的取代基;
R1為C1-C10的烷基-R＊可為任選的手性碳基團(tuán)，較為優(yōu)選的是
R可為烷基、芐基、烯芐基或式
表示的基團(tuán);
X表示氯、溴、碘。
根據(jù)本發(fā)明所提供的方法，使化合物3(取代的2-羥基吲哚)與N-(S)(-)-1-取代的咪唑酰胺類的試劑4在堿試劑存在下或無堿試劑時(shí)進(jìn)行反應(yīng)從而制得脲類化合物5。
優(yōu)選的堿試劑可為LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、甲醇鈉、EtONa、氫化鈉、鋰、鈉、氫化鉀、正丁基鋰、LDA、氫化鋰，其中氫化鈉尤為優(yōu)選。
該反應(yīng)可在-40℃至溶劑回流溫度下于諸如正己烷、無水乙醚、環(huán)己烷、無水乙醇、無水甲醇、二氯甲烷，四氯化碳四氫呋喃或二氧六環(huán)的有機(jī)溶劑中進(jìn)行約五分鐘至48小時(shí)。
接著，用RX的烷基化試劑使脲類化合物5進(jìn)行烷基化反應(yīng)。
該烷基化反應(yīng)可在室溫--78℃的溫度下，在常規(guī)的相轉(zhuǎn)移催化劑或前述堿試劑存在下攪拌10分鐘至48小時(shí)或它們的混合物而使選擇性的烷基化反應(yīng)完全，從而制得了具有光學(xué)活性的化合物6和7。
最后，在有機(jī)溶劑存在下使化合物6和7還原。所采用的還原劑可為四氫鋁鋰，H2/催化劑，〔H〕/鈀-碳，氯鉑酸/H2。
所述的有機(jī)溶劑可為常用的溶劑，較優(yōu)選的是乙醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)。
在室溫-溶劑回流溫度下使該還原反應(yīng)進(jìn)行3-6小時(shí)。
需要時(shí)，用快速硅膠柱層析來分離化合物6和7及(+)和(-)假蟾毒胺醇。
對(duì)于用快速硅膠柱層析分離化合物6和7，可采用的洗脫液為二氯甲烷/乙酸乙酯、二氯甲烷/乙醚之類的洗脫液，其比例約為98∶2-80∶20，也可用正己烷/乙酸乙酯約70∶30-30∶70。
對(duì)于用快速硅膠柱色譜層析分離(+)和(-)-假蟾毒胺醇，可選用二氯甲烷/甲醇作為洗脫液，其二氯甲烷∶甲醇的比例可為1∶1-9∶1，也可任意地添加三乙胺。
下面，我們將結(jié)合最佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方法作進(jìn)一步詳細(xì)的闡述。
預(yù)備實(shí)施例1制備取代的2-羥基吲哚(化合物3)
在0℃下向色胺(市售，30g，0.1875mol)及NaOH溶液(3M，187ml，0.561mol)在200ml乙腈(經(jīng)P2O5干燥)中的溶液內(nèi)逐漸加入氯甲酸甲酯(乙酯、丙酯、丁酯……壬基、癸基)(28.8ml，0.3762摩爾)在乙腈(174ml)中的溶液。讓溶液攪拌40分鐘，滴加入鹽酸(50% 110ml)分離出乙腈相，用CH2Cl2萃取，用無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑，用乙醇∶二氯甲烷∶己烷＝2∶1∶1重結(jié)晶得到
在0℃及攪拌條件下，于0℃下向ⅰ)步驟中制得的產(chǎn)物(12克，1當(dāng)量)在二甲亞砜(40ml，10當(dāng)量)中的溶液內(nèi)加入濃鹽酸(93ml，10當(dāng)量)。加料完成后，混合物在室溫條件下攪拌20分鐘?；旌衔镉盟♂尣⒂靡宜嵋阴?8×200ml)萃取，合并有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，除去溶劑得到油狀物的標(biāo)題化合物3。
1HNMR(200MHz，CDCl3)ppm8.30(s，1H)，7.20-7.40(m，2M)，7.10(t，1H)，6.90(d，1M)，5.25(1b，1H)，3.68(s，3H)，3.30-3.60(m，3H)，2.00-2.33(m，2M)。
總得率80%預(yù)備實(shí)施例2制備N-S-(-)-1-苯乙基咪唑-1-甲酰胺將1當(dāng)量1，1′-二咪唑甲酮溶于四氫呋喃中，加入1當(dāng)量S-(-)-1-苯乙胺，在室溫下攪拌20分鐘，用二氯甲烷(50ml×4)提取4次，再用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析洗脫(洗脫液為乙酸乙酯∶二氯甲烷95∶5)得到無色的油狀物的標(biāo)題化合物。
得率95%預(yù)備實(shí)施例3制備溴代甲基巴豆酸酯ⅰ)惕各酸(tiglic acid)甲基化
使惕各酸溶液(60g，0.6mol)、甲醇(85ml，過量)及濃硫酸(12ml)回流7小時(shí)，用醚萃取幾次，用飽和碳酸氫鈉洗至pH＝10，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑得到50.5g
產(chǎn)品。
得率80%(E)2-甲基丁-2-烯酸甲酯的溴化
使步驟ⅰ)的產(chǎn)品(50.5g，0.443mol)和NBS(90g)在四氯化碳(300ml)中的溶液回流4小時(shí)，然后至于冰箱中，濾去沉淀，減壓蒸去濾液中的溶劑，使油狀殘留物于110-112℃(16mmHg)條件下蒸餾得到淺黃色液體的標(biāo)題產(chǎn)物(60g)。
得率76%實(shí)施例1
取298毫克預(yù)備實(shí)施例1合成的取代的化合物3 2-羥基吲哚(化合物3)(1當(dāng)量)溶于8ml無水四氫呋喃中，加入56毫克的60%氫化鈉(1.1當(dāng)量)，再加入293毫克預(yù)備實(shí)施例2合成的化合物(1.07當(dāng)量)的四氫呋喃(5ml)溶液，10分鐘后，加水，用無水二氯甲烷提取四次(50×4ml)，用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，用快速柱層析提純(洗脫液為二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1)得到標(biāo)題化合物。
收率96%1HNMR(CDCl3，200MHz)譜ppm 1.60(d，3H，CHCHa)，2.02-2.41(m，2H，CH2CH2N)，3.27-3.54(m，2H，CH2N)，3.61(s，1H)，3.69(s，3H，OCH3)，4.83(b，1H，NH)CO2CH3)，5.08-5.24(m，1H，NCHCH3)，7.13-7.40(m，7H)，8.25(d，1H)，9.01(d，1H).
的合成將上述a)步驟制得的1當(dāng)量化合物放入燒瓶中，加入100ml甲苯，使溶液達(dá)0.1摩爾濃度，在室溫加入40%1.5當(dāng)量的四正丁基氫氧化銨水溶液，攪拌10分鐘后，加入2當(dāng)量預(yù)備實(shí)施例3制得的化合物(溴代甲基巴豆酸酯)，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，薄層層析分析表明反應(yīng)完成，加入中性緩沖溶液水洗，用二氯甲烷提取四次，然后用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得到無色油狀物的標(biāo)題化合物。用快速硅膠柱層析分離(用二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1洗脫)分別得到(-)的標(biāo)題化合物及(+)的標(biāo)題化合物，以總的產(chǎn)物為100%計(jì)，左旋形式的占53%，右旋形式占47%，收率98%。
(-)-化合物的比旋度〔α〕26D＝-20.8(C＝0.91，氯仿)1HNMR(CDCl3，200MHz)譜ppm 1.61(d，3H，CHCH3)，1.73(s，3H，C＝CCH3)，2.04-2.45(m，2H，CH2CH2N)，2.68(d，2H，CH2CH＝C)，2.72-3.05(m，2H，CH2N)，3.61(s，3H，CO2CH3)，3.65(s，3H，NCO2CH2)，4.50(tb，1H，NHCO2CH3)，5.12(m，1H，NCHCH3)，6.44(t，1H，HC＝C)，7.13-7.42(m，7H)，8.25(d，1H)，9.0(d，1H)，(+)-化合物的比旋度〔α〕26D＝+28.1(C＝0.97氯仿)1HNMR(CDCl3，200MHz)譜ppm 1.61(d，3H，CHCH3)，1.77(s，3H，C＝CCH3)，2.02-2.44(m，2H，CH2CH2N)，2.70(d，2H，CH2CH＝C)，2.75-3.06(m，2H，CH2N)，3.46(s，3H，CO2CH3)，3.70(s，3H，NCO2CH3)，4.43(tb，1H，NHCO2CH3)，5.13(m，1H，NCHCH3)，6.50(t，1H，HC＝C)，7.19-7.43(m，7H)，8.25(d，1H)，9.0(d，1H).
c)制備(-)和(+)的假蟾毒胺醇ⅰ)將b)步驟制得的1mol(-)-化合物中加入二氧六環(huán)溶液中，然后加入5mol四氫鋁鋰，加熱回流4小時(shí)，加水，過濾除去不溶物除去溶劑，經(jīng)快速硅膠柱層析提純(洗脫液為二氯甲烷/甲醇2∶1)得到(-)-假蟾毒胺醇，顏色微黃色固體。
收率76%比旋度〔α〕29D＝-82.8(C＝0.98CHCl3)光譜數(shù)據(jù)與(-)的天然品一致。
ⅱ)除了用b)步驟制得的1mol-(+)-化合物代替步驟(ⅰ)中的(-)-化合物外，其它重復(fù)步驟(ⅰ)的操作，得到(+)-假蟾毒胺醇。
收率76%比旋度〔α〕29D＝+82.1(C＝1.23，氯仿)
其它光譜數(shù)據(jù)與天然的(+)-假蟾毒胺醇一致。
實(shí)施例2a)向4ml取代的-羥基吲哚化合物3(199mg，1當(dāng)量)的二氧六環(huán)溶液中加入43mg60%氫化鉀(1當(dāng)量)。并加入5ml預(yù)備實(shí)施例2合成的化合物(196mg，1.07當(dāng)量)的二氧六環(huán)溶液，10分鐘后，加水，用二氯甲烷萃取四次(30×4ml)，用無水MgSO4干燥，蒸去溶劑得到實(shí)施例1(a)步驟所制得的化合物。
b)將1當(dāng)量的上述步驟a)所制得的化合物溶于適量甲醇鈉(1.1當(dāng)量)/甲醇溶液中，使?jié)舛冗_(dá)0.1M，將混合物置于冰浴中，冷至零度時(shí)加入2當(dāng)量預(yù)備實(shí)施例3所制得的2當(dāng)量溴代甲基巴豆酸酯，在0℃下反應(yīng)40分鐘，得到實(shí)施例1b)的標(biāo)題產(chǎn)物，用實(shí)施例1b)所述的快速硅膠柱色譜層析分離得到75.5%的左旋產(chǎn)物及24.5%的右旋產(chǎn)物。
收率54%c)除了用室溫下(氯鉑酸〔H〕)作為還原劑來代替實(shí)施例1(c)中的四氫鋁鋰外，其它與方法c)一致從而得到了(+)-假蟾毒胺醇和(-)-假蟾毒胺醇。
實(shí)施例3a)除了用氫化鋰作堿性試劑來代替實(shí)施例1a)中所用的氫化鈉外，其它均與實(shí)施例1a)的步驟相同，從而制得了實(shí)施例1a)的標(biāo)題化合物。
b)將5當(dāng)量的a)所得化合物的氫氧化鈉水溶液置于乙醇加干冰浴中，加入0.1當(dāng)量N-(4-三氟甲基芐基)辛可寧溴化物(N-(4-trifluoromethylbenzyl)bromide)-40℃下反應(yīng)四十分鐘，再經(jīng)實(shí)施例1(b)中所述的快速硅膠柱色譜層析分離，得到b)標(biāo)題化合物的左旋形式和右旋形式各為50%的產(chǎn)物。
收率90%
c)重復(fù)實(shí)施例1c)的步驟，從而制得了(+)-假蟾毒胺醇和(-)-假蟾毒胺醇。
本發(fā)明采用了與現(xiàn)有技術(shù)合成假蟾毒胺醇截然不同的合成途徑，從而首次合成出了具有光學(xué)活性的這類物質(zhì);另外，本發(fā)明的制備方法還具有反應(yīng)條件溫和，合成途徑短等顯著的特點(diǎn)。
本發(fā)明的方法除了可制備具有光學(xué)活性的假蟾毒胺醇外，也可用來制備它的類似物、衍生物。
權(quán)利要求
1.一種制備下列具有光學(xué)性的假蟾毒胺醇的方法
其特征在于該方法包括a)使式3取代的2-羥基吲哚與式4的N-S-(-)-1-取代的咪唑酰胺進(jìn)行反應(yīng)
其中R1為C1-C10烷基，R＊為手性碳基團(tuán)，反應(yīng)可得到式5的產(chǎn)物；
b)使式5化合物與烷基化試劑RX(其中R代表烷基、芐基，和或
代表的基團(tuán)，X代表氯、溴、碘)反應(yīng)，制得下式6和7化合物
c)使式6和式7化合物還原可分別制得(-)-假蟾毒胺醇和(+)-假蟾毒胺醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟(a)是在堿試劑存在下進(jìn)行的，堿試劑為氫化鈉、金屬鋰、金屬鈉、氫化鉀、氫化鋰、LOA、正丁基鋰、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、甲醇鈉、EtONa。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于步驟a)反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟(b)是在溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑或堿試劑存在下進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于步驟(b)中的反應(yīng)溫度進(jìn)一步為-78℃至室溫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)的還原反應(yīng)是在有機(jī)溶劑回流溫度下，用還原劑還原化合物6和7。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的溶劑是四氫呋喃，乙醚、二氧六環(huán)二氯甲烷，苯或甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于其中所述的還原劑為四氫鋁鋰。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在該方法進(jìn)一步包括b′)使化合物6和7經(jīng)硅膠柱色譜層析分離后，再還原，分別得到(-)-假蟾毒胺醇和(+)-假蟾毒胺醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟(b)中的烷化劑為溴代甲基巴豆酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及首次制備具有光學(xué)活性的假蟾毒胺醇(pseudophry-naminol)的方法。其特征在于先在取代的2-羥基吲哚上引入多功能基團(tuán)(multi-rolegroup，MRG)，然后進(jìn)行立體選擇地烷基化反應(yīng)，得到具有光學(xué)活性的中間產(chǎn)物，再對(duì)其進(jìn)行還原，制得了具有光學(xué)活性的假蟾毒胺醇。采用本發(fā)明的方法可以分別制得左旋和右旋的假蟾毒胺醇及其類似物或衍生物。具有反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)途徑短，易于合成等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D487/04GK1070647SQ9210858
公開日1993年4月7日 申請(qǐng)日期1992年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月30日
發(fā)明者孫偉燕, 孫紹緒, 唐宜春, 胡積青 申請(qǐng)人:孫偉燕, 孫紹緒