專利名稱：咪唑基鏈烯酸的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的咪唑基鏈烯酸，這種酸是血管緊張肽Ⅱ受體的拮抗物，可用于調節(jié)由血管緊張肽Ⅱ誘導或加重的高血壓病，以及用于治療充血性心力衰竭、腎衰竭和青光眼。本發(fā)明也涉及含有這些化合物的醫(yī)藥組合物以及利用這些化合物作為血管緊張肽Ⅱ的拮抗藥、抗高血壓藥劑和治療充血性心力衰竭、腎衰竭和青光眼藥劑的方法。
通稱為血管緊張肽的肽加壓激素族能對人體高血壓病病原學中蘊涵的血管加壓作用產生影響。血管緊張肽原酶-血管緊張肽體系不適當?shù)幕钚钥磥硎侵饕哐獕翰?、充血性心力衰竭及某些形式腎臟疾病的關鍵因素。血管緊張肽Ⅱ(AII)，一種已知的最有效的內源血管收縮劑，除直接作用于動脈和小動脈外，還能對由腎上腺皮質釋放出醛甾酮發(fā)揮刺激作用。從而，血管緊張肽原酶-血管緊張肽體系借助于它參與控制腎鈉的調節(jié)，在心血管血紅素停滯方面起重要作用。
用轉化酶抑制劑(如甲巰丙脯酸)來中止血管緊張肽原酶-血管緊張肽體系已被證明可用于臨床上治療高血壓病和充血性心力衰竭(Abrams，W.B.，et al.，(1984)，F(xiàn)ederation Proc.，43，1314)。對抑制血管緊張肽原酶-血管緊張肽體系最直接的方法是阻斷受體上AII的作用。有力的證據(jù)表明，AII也促使腎血管收縮和鈉潴留，這是一系列疾病的特征，如心力衰竭、肝硬變和妊娠綜合癥(Hollenberg，N.K.，(1984)，J.Cardiovas.Pharmacol.，6S176)。此外，最近的動物研究提出，抑制血管緊張肽原酶-血管緊張肽體系可能有利于阻止或減緩慢性腎衰竭的發(fā)展(Anderson S.，et al.，(1985)，J.Clin.Invest.，76，612)。還有，最近的專利申請(南非專利申請No.87/01653)要求保護AII血管緊張肽用作降低和控制哺乳動物，特別是青光眼的升高了的眼內壓。
本發(fā)明的化合物能起抑制、阻斷和拮抗激素AII的作用，并從而可用于調節(jié)和減緩血管緊張肽誘導的高血壓病、充血性心力衰竭、腎衰竭和歸因于AII作用的其他疾病。本發(fā)明的化合物給哺乳動物服用時，由于AII導致升高的血壓被降低，并且其他基于AII引起的癥狀被降到最低程度并得到控制。本發(fā)明的化合物也可預期能顯示出利尿活性。
由于認識到阻斷和抑制AII的作用具有重要性，因而刺激了合成AII血管緊張肽的其他目的。以下的參考文獻公開了一些咪唑的衍生物，這些衍生物被描述為，由于它們具有阻斷AII的活性，因而可用作降壓劑。
在美國專利4，340，598中，F(xiàn)urukawa等人公開了咪唑-5-基乙酸和咪唑-5-基丙酸。具體地說，該公開文獻包括了1-芐基-2-正丁基-5-氯代咪唑-4-乙酸和1-芐基-2-苯基-5-氯代咪唑-4-丙酸。
在美國專利4，355，040中，F(xiàn)urukawa等人公開了取代的咪唑-5-乙酸衍生物。所公開的化合物是1-(2-氯代芐基)-2-正丁基-4-氯代咪唑-5-乙酸。
在EP253，310中，Carini等人公開了某些咪唑基丙烯酸。在該專利中所述的兩種中間體是乙基3-〔1-(4-硝基芐基)-2-丁基-4-氯代咪唑-5-基〕丙烯酸酯和乙基3-〔2-丁基-4-氯代-1-(4-氨基芐基)咪唑-5-基〕丙烯酸酯。
還有，在PCT/EP86/00297中，Wareing公開了某些作為中間體的咪唑基丙烯酸酯化合物。在62頁中，通式(CX)為乙基3-〔1(-4-氟苯基)-4-異丙基-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸酯。
可作為血管緊張肽Ⅱ受體阻斷物的本發(fā)明的化合物為(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基〕甲基-2-丙烯酸和(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯，或其可藥用的鹽，以及(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基(penyl)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲磺酸酯。
本發(fā)明也涉及含有一種可藥用的載體和有效量的上述名稱化合物的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明還包括用于拮抗血管緊張肽Ⅱ受體的方法，該方法包括給所需對象服用有效量的上述名稱的化合物。通過服用這些化合物來治療高血壓病、充血性心力衰竭、青光眼和腎衰竭的方法也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明的化合物可通過本文所述的步驟來制備并用實施例加以說明。試劑、咪唑上的保護基團和官能度以及分子的其他碎片必須與所建議的化學變化一致。合成的步驟必須與咪唑上的官能團和保護基團以及分子的其他部分相容。
原料2-正丁基咪唑是現(xiàn)有技術中已知的(J.Org.Chem.454038，1980)或由已知的方法合成。例如，通過將咪唑與原甲酸三乙酯或對甲苯磺酸反應，得到1-二乙氧基正酰胺咪唑并隨后用正丁基鋰處理，得到正酰胺的2-鋰衍生物，并在合適的溶劑〔如四氫呋喃(THF)〕中用正丁基碘化物來烷基化，使咪唑轉化成2-正丁基咪唑。
通過已知的操作步驟，例如通過與取代的萘基或芐基鹵、甲磺酰酯或乙酸酯(如2-氯代芐基溴或4-羰基甲氧基芐基溴)在合適的溶劑〔如二甲基甲酰胺(DMF)〕中，在有合適的酸受體(如烷基化鈉、碳酸鉀或鈉、或金屬氫化物，較佳是氫化鈉)存在時，于反應溫度約25℃～約100℃，較佳約50℃下反應，使1-取代的萘基或芐基結合到2-正丁基咪唑分子上。通過在有乙酸鈉的乙酸溶液存在下與甲醛反應，使所獲的1-取代的萘基或芐基-2-正丁基咪唑在5位上羥甲基化，得到1-取代的萘基或芐基-2-正丁基-5-羥甲基咪唑中間體。
任選地，為了制備上述5-羥甲基咪唑中間體，也可通過將酰亞氨醚(如戊脒甲基醚)與二羥基丙酮在液氨中于加壓下反應，以得到2-正丁基-5-羥甲基咪唑。將該中間體與乙酸酐反應，以得到1-乙酰-5-乙酰氧基甲基-2-正丁基咪唑。用2-氯芐基三氟甲烷磺酸酯或4-羰基甲氧基芐基三氟甲烷磺酸酯將雙乙酸酯中間體N-烷基化，并將得到的1-取代的-2-正丁基-5-乙酰氧基甲基咪唑用堿的水溶液(如10%氫氧化鈉溶液)處理，得到上述的5-羥甲基咪唑中間體。
通過用合適的試劑(如在四氫呋喃中的無水鉻酸-硅膠或較佳的是用活化的二氧化錳)在合適的溶劑(如苯或甲苯，或者較佳的是二氯甲烷)中，于溫度約25℃～約140℃，較佳約25℃下處理，使上述制得的中間體羥甲基氧化成醛。將咪唑-5-羧醛與合適的膦酸酯〔如三甲基-3-(2-噻吩基)-2-膦?；狨ァ撤磻?。該膦酸酯的制備方法是，例如通過在有合適的堿(如氫化鈉)存在下，在合適的溶劑(較佳是甘醇二甲醚)中，在反應溫度為約25℃～110℃，較佳在55℃下用合適的鹵化物、甲磺酰酯或乙酸酯將三烷基膦酰基乙酸酯烷基化，以得到合適的膦酸酯。咪唑-5-羧醛與膦酸酯的反應是在有合適的堿(如金屬醇鹽、氫化鋰或較佳為氫化鈉)存在下，在合適的溶劑(如乙醇、甲醇、乙醚、二噁烷、四氫呋喃，或較佳為甘醇二甲醚)中，于反應溫度約10℃～約50℃，較佳為約25℃下進行，得到反式和順式，例如(E)和(Z)，1-取代的-2-正丁基-5-CH＝C〔(2-噻吩基)甲基〕-(COO烷基)-咪唑的各種不同的混合物。這些異構體易于通過在合適的溶劑體系(較佳是己烷在乙酸乙酯中的混合物)中，經由硅膠色譜法分離。使用堿(如氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈉)，在合適的溶劑體系(例如醇或二甘醇二甲醚的水溶液)中使酯類水解成相應的酸化合物。
任選地，通過以下操作步驟制得1-取代的-2-正丁基咪唑-5-羧醛。在有堿(如碳酸鉀)存在下，在合適的溶劑(如二甲基甲酰胺)中，在溫度約20℃～50℃，較佳為約25℃下將原料2-正丁基咪唑-5-羧醛與N-烷基化保護反應劑，如氯甲基新戊酸酯(POM-Cl)反應，以在咪唑環(huán)的最低受阻氮原子上發(fā)生N-烷基化(例如POM-衍生物)。通過將上述制得的醛與鹵代甲苯化合物(如甲基-4-溴苯甲酸甲酯或甲基4-溴甲基萘-1-羧酸酯)在溫度約80℃～約125℃，較佳為約100℃下進行N-烷基化，將1-取代的萘基或芐基結合到咪唑分子上。通過堿水解，例如使用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液的兩相混合物除去咪唑環(huán)的3-氮上的保護基團，得到1-取代的正丁基咪唑-5-羧醛化合物。本發(fā)明的化合物可通過上述方法由這些5-羧醛化合物制得。
任選地，將2-正丁基咪唑原料與三甲基硅乙氧基甲基(SEM)氯化物反應，得到1-(三甲基硅)-乙氧基甲基-2-正丁基咪唑。反應是，例如在有氫化鈉存在下，在溶劑(如二甲基甲酰胺)中進行。通過，例如在合適的溶劑中，較佳是乙醚中用丁基鋰來鋰化，隨后用三丁基鹵化錫，較佳是三正丁基氯化錫在約-10℃至約35℃，較佳為約25℃下，處理鋰咪唑衍生物，制得5-三丁基錫衍生物。將1-SEM-2-正丁基-5-三丁基錫咪唑與一種在β-位上具有-離去基團(如鹵化物或三氟甲烷磺酰氧基，例如BrCR4＝C〔(2-噻吩基)甲基〕(COO烷基))的α、β-不飽和酸酯，在有膦配位體〔如雙(二苯膦基)丙烷，或三苯膦〕和鈀(Ⅱ)的化合物，或較佳的是四個(三苯膦)鈀(O)，有或沒有堿(如三丁胺)，在溫度約50℃～約150℃，較佳為約120℃下偶合。(E)和(Z)烯屬異構體都通過這一操作步驟制得，并且這些異構酯易于用色譜法通過硅膠柱分離。來自(E)和(Z)異構體的1-SEM基團，用酸(例如氯化氫水溶液)在合適的醇溶劑(如甲醇或乙醇)中水解，而1-未取代的咪唑衍生物用二叔丁基碳酸酯將其轉化成1-叔丁氧羰基(t-BOC)咪唑(Hoppe-Seyler′s Z.，Physiol.Chem.，(1976)，357，1651)。該t-BOC酯用例如，2-氯芐基三氟甲烷磺酸酯或4-甲氧羰基芐基三氟甲烷磺酸酯，在有合適的堿，較佳的是二異丙基乙胺存在下，在合適的溶劑中，較佳的是二氯甲烷，來進行烷基化并加以水解，得到1-取代的咪唑衍生物(酯)。用上述方法將(E)和(Z)異構體水解成(E)和(Z)酸。
本發(fā)明的化合物也可通過以下步驟制得。將如上所述制得的1-取代的2-正丁基咪唑-5-羧醛與丙二酸的一種取代的半酸、半酯衍生物〔如乙基2-羧基-3-(2-噻吩基)丙酸〕在有堿(如哌啶)存在下，在合適的溶劑(如甲苯)中，在溫度為約80℃～約110℃，較佳為約100℃下反應。通過如上所述的堿水解將生成的1-取代的2-正丁基-5-CH＝C(R5)COO烷基咪唑水解成本發(fā)明的相應化合物。
任選地，本發(fā)明的化合物可按如下步驟制得。將上述制得的1-取代的-2-正丁基咪唑-5-羧醛用取代的乙基或甲基酯的鋰衍生物來處理。這些鋰衍生物的制備是在合適的溶劑中，較佳是四氫呋喃中由二異丙基氨基化鋰與酸酯〔如ROOC-CH2-CH2-(2-噻吩基)〕，在約-78℃至約-10℃，較佳為約-78℃下反應。生成α-鋰衍生物，然后用咪唑-羧醛處理。將咪唑酯的中間體β-羥基轉化成甲磺酰酯或乙酯，然后將甲磺酰酯，或較佳的為乙酯，在合適的溶劑(如甲苯)中與1-2當量的1，8-重氮基-雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯，在約50℃～約110℃，較佳在約80℃下加熱，得到3-(咪唑-5-基)-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯。(E)異構體是占主要量的烯屬異構體。通過上述方法由酯制得酸。
本發(fā)明的化合物(其中咪唑環(huán)的1-位上的取代基被羧基取代)是由這些化合物形成，其中這一基團被CO2C1-C4烷基所取代，其制備步驟是，例如在NaOH或KOH的甲醇或乙醇的水溶液中進行堿水解，或在鹽酸水溶液中進行酸水解。
通過現(xiàn)有技術中已知的方法用適當?shù)挠袡C酸或無機酸形成通式(Ⅰ)化合物的可藥用的酸式加成鹽。例如，將堿在含水可溶混溶劑(如乙醇)中與合適的無機酸或有機酸反應，同時通過除去溶劑以離析出鹽，或當酸在其中是可溶的時，則在一種水不溶混的溶劑(如乙醚或氯仿)中與無機酸或有機酸反應，同時直接地分離出或通過除去溶劑離析出所需的鹽。合適酸的代表性例子為馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、雙羥萘酸(Pamoic)、琥珀酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
通過已知方法由有機堿和無機堿(包括無毒的堿金屬和堿土金屬堿，例如鈣、鋰、鈉和鉀的氫氧化物;氫氧化銨;和無毒的有機堿，如三乙胺、丁胺、哌嗪、葡甲胺、膽堿、二乙醇胺和氨基丁三醇)制得的其中R8為H的通式(Ⅰ)化合物的可藥用堿加成鹽。
通過體外和體內的方法來評價通式(Ⅰ)化合物的血管緊張肽Ⅱ拮抗物活性。通過化合物與125Ⅰ-血管緊張肽Ⅱ競爭結合在血管緊張肽Ⅱ受體上的能力并通過它對分離的兔動脈中的血管緊張肽Ⅱ收縮反應的拮抗能力來測定體外拮抗物的活性。通過化合物抑制對試驗大鼠中外源血管緊張肽Ⅱ的加壓反應以及使患了與血管緊張肽酶有關的高血壓病的大鼠血壓降低的效率來測定體內活性。
結合放射性配體結合測定是上面詳述方法的一種改進方法(Gunther et al，Circ.Res.47∶278，1980)。將得自大鼠動脈系膜的特定部分在Tris緩沖劑中用125Ⅰ-血管緊張肽Ⅱ的80pM，存在或不存在血管緊張肽Ⅱ的拮抗物，于25℃培育1小時。通過快速過濾終止培育，并用γ計數(shù)器測定收集在濾器上的結合125Ⅰ-血管緊張肽Ⅱ的受體。血管緊張肽Ⅱ拮抗物的能力以IC50表示，它是為排除50%總的特定結合的血管緊張肽Ⅱ所必需的拮抗物濃度。本發(fā)明化合物(E異構體)典型的IC50為約0.1nM～約30mM。
主動脈測定了在兔主動脈中化合物拮抗血管緊張肽Ⅱ誘導血管收縮的能力。由兔胸主動脈切取環(huán)節(jié)并將其懸浮在含有生理鹽水溶液的器官液中。將該環(huán)節(jié)固定于金屬基板上并使其與連接于記錄儀上的力轉移傳感器(force displacement transducers)相連接。在沒有拮抗物時或在用拮抗物培育30分鐘后繪制對血管緊張肽Ⅱ的積累濃度響應曲線。利用平均有效濃度通過劑量比的方法來計算出拮抗物分解數(shù)(KB)。本發(fā)明化合物(E異構體)典型的KB為約0.1nM～約0.50nM。
對試驗大鼠中血管緊張肽Ⅱ加壓反應的抑制給大鼠安裝埋藏的股動脈和靜脈導管以及胃管(Gellai etal.，Kidney Int.15∶419，1979)。手術后2～3天將大鼠放置在抑制劑中并用壓力傳感器由動脈導管連續(xù)監(jiān)控血壓并記錄在多路描記器上。在以0.1～300mg/kg的劑量按靜脈內或口服方式服用化合物之前或之后的不同時間點，比較對靜脈注射250mg/kg時平均動脈壓力發(fā)生的變化。使用為了對血管緊張肽Ⅱ的控制反應得到50%抑制(IC50)所需的化合物劑量來評價化合物的能力。
抗高血壓活性根據(jù)能夠使由于結扎左腎動脈而患了與血管緊張肽原酶有關的高血壓的試驗大鼠的平均動脈壓降低的能力，來測量這些化合物的抗高血壓活性(Cangiano et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.208∶310，1979)。使結扎腎動脈的大鼠帶有上述的埋入導管。在腎動脈結扎后的第7～8天，血漿血管緊張肽原酶的值最高，將試驗大鼠放置在抑制劑中，并在按靜脈內和口服方式服用這些化合物之前和之后連續(xù)記錄動脈壓力。以降低平均動脈壓力30mmHg(IC30)所需的化合物劑量作為一種能力的評估量。
本發(fā)明采用的眼內壓力降低效果可通過Watkins.et al.，J.Ocular Pharmacol.，1(2)∶161-168(1985)所公開的方法來測量。
將本發(fā)明的化合物摻合成方便的劑量形式，如針劑、或口服活性化合物、膠囊或片劑。采用固體或液體的藥物載體。固體載體包括淀粉、乳糖、二水合硫酸鈣、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。同樣地，載體或稀釋劑可以包括任何延長時間釋放材料，如甘油硬脂酸單酯或甘油硬脂酸二酯，單獨地或與石蠟混合使用。固體載體的量可廣泛地變化，但較佳是約25mg～約1g/每劑量單位。當使用液體載體時，制劑將以糖漿、酏劑、乳劑、軟明膠膠囊、無菌注射液體，如安瓿、或水質或非水質液體懸浮劑的形式。
對于局部眼科投藥，適用的醫(yī)藥組合物包括溶液、懸浮液、軟膏，和固態(tài)嵌入物。典型的可藥用的載體為，例如水、水與水混溶溶劑(如低級烷醇或植物油)和水溶性可眼科用的無毒聚合物(例如纖維素衍生物，如甲基纖維素)的混合物。該醫(yī)藥制劑也可含有無毒的輔助物質，如乳化劑、防腐劑、增濕劑、和稠化劑，例如，聚乙二醇;抗菌組分，如季銨化合物;緩沖成分，如堿金屬氯化物;抗氧化劑，如焦亞硫酸鈉;以及其他常規(guī)成分，如脫水山梨醇月桂酸單酯。
此外，可以使用合適的眼科媒介物作為本發(fā)明目的的載體介質，包括常規(guī)的磷酸鹽緩沖劑載體系統(tǒng)。
該醫(yī)藥組合物也可以是以固態(tài)插入物的形式。例如人們可以使用固體水溶性聚合物作為藥物的載體。也可以使用那些由乙烯乙酸乙烯酯共聚物制得的固體水不溶性插入物。
該醫(yī)藥制劑可按照常規(guī)醫(yī)藥化學技術制得，包括混合、粒化，以及對片劑的形式，必要時可加壓，或合適時采用混合、填充和溶解成分，得到所需的口服、腸胃外、或局部用藥劑產品。
如上所述本發(fā)明以醫(yī)藥劑量單位的化合物的劑量是選自0.01～200mg/kg活性化合物，較佳是1～100mg/kg范圍的有效而且是無毒的劑量。所選擇的劑量是按每天1～6次以口服、直腸用、局部施用、注射、或者連續(xù)輸注，以對需要拮抗血管緊張肽Ⅱ受體的病人給藥。對人體給藥的口服劑量單位較佳的是含有1～500mg活性化合物。對腸胃外給藥最好是使用較低劑量。然而，當對病人安全和方便時，也可以按較高劑量口服。局部的制劑含有選自0.0001-0.1(W/V%)，較佳是選自0.0001-0.01的活性化合物。給人眼施藥的局部劑量單元方式在50ng-0.05mg之間，較佳的為50ng～5mg之間的活性化合物。
當按照本發(fā)明的方法來服用本發(fā)明的化合物時，不會產生任何不能接受的毒理學作用。
本發(fā)明有關拮抗哺乳動物(包括人類)中的血管緊張肽Ⅱ受體的方法包括給需要這種拮抗作用的對象施用有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的產生抗高血壓活性的方法和治療充血性心力衰竭、青光眼和腎衰竭的方法包括給需要的對象服用有效量的本發(fā)明化合物以產生所述活性。
本發(fā)明化合物的預期的等同物是那些化合物，即其他性質與本發(fā)明的化合物相應而取代基加在這些化合物的任何未取代的位置上，條件是這些化合物具有本發(fā)明化合物的醫(yī)藥用途。
以下實施例說明了本發(fā)明的化合物及醫(yī)藥組合物的制備方法。這些實施例不是為了限制按照如上所述和如下要求保護的本發(fā)明的范圍。
實施例1(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)2-正丁基-1-(2-氯-苯基)甲基-1H-咪唑通過Curtis和Brown(J.Org.Chem.，(1980)，45，20)的方法將咪唑轉化成1-二乙氧基原酰胺衍生物。將咪唑(12.8g，0.19mol)和118.4g(0.8mol)三乙基原甲酸酯在有1g對甲苯磺酸存在下反應，得到20.6(61%)bp.65-70℃(0.1mm)的1-二乙氧基原酰胺咪唑。將這一產物(24.0g，0.14mol)溶解在無水四氫呋喃(250ml)中，冷卻至-40℃并于-40℃至-35℃下添加正丁基鋰(0.14mol，56.4ml，2.5M己烷溶液)。15分鐘后于-40℃下添加正丁基碘(31.1g，0.169mol)，并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物在醚和0.3N鹽酸之間進行分配，并用稀鹽酸反復萃取有機層。用碳酸氫鈉溶液中和合并的水萃取液，然后用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂脫水并濃縮。在Kugelrohr設備上快速蒸餾，得到14.8g(85%)2-正丁基咪唑。
將2-正丁基咪唑(9.7g，0.078mol)溶于甲醇(50ml)中并向該溶液逐滴添加甲氧基鈉〔來自在甲醇(250ml)中的氫化鈉(2.31g，0.0934mol)〕。一小時后，將該溶液蒸發(fā)至干，并將鈉鹽溶于無水二甲基甲酰胺(150ml)中并添加2-氯芐基溴(16.3g，0.079mol)。將該混合物在50℃下于氬氣中加熱17小時，注入冰水并將產物萃取入乙酸乙酯中。將萃取液洗滌、干燥并濃縮，得到18.5g粗產品，將該產品用2∶1乙酸乙酯/己烷通過硅膠色譜分離，得到11.9g(61%)油狀2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑。用4∶1乙酸乙酯/己烷在硅膠上進行薄層色譜分離，所獲的Rf值為0.59。
(ⅱ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑方法1將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑(95.5g，0.384mol)、37%甲醛(500ml)、乙酸鈉(80g)和乙酸(60ml)在氬氣中加熱回流40小時。在真空中將反應混合物濃縮，并將殘留物與500ml的20%氫氧化鈉溶液一起攪拌4小時，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。洗滌、干燥并濃縮萃取液。用乙酸乙酯為10%的甲醇/乙酸乙酯溶液梯度洗脫，通過600g硅膠將粗產物(117g)進行快速色譜分離，得到8.3g原料、24.5g原料和產物的混合物，以及44g(41%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)-甲基-5-羥甲基-1H-咪唑;mp86-88℃(由乙酸乙酯中)。進一步的洗提獲得了雙(4，5-羥甲基)衍生物;mp.138～140℃(由乙酸乙酯)。
方法2將戊脒鹽甲基醚鹽酸鹽(250g，1.66mol)和二羥基丙酮(150g，0.83mol)的混合物溶解于液氨中并使其在壓力容器中于室溫下靜置過夜，然后在65℃和375psi壓力下加熱4小時。使氨蒸發(fā)，將殘留物溶解于甲烷(3L)中。將得到的漿料與添加的乙腈(1L)一起回流。乘熱由固體氯化銨中傾瀉出溶液。重復這一步驟，用活性炭處理合并的乙腈萃取液，熱過濾并在真空下濃縮濾液，得到深色油狀物2-正丁基-5-羥甲基咪唑(253g，1.63mol，98%)。
在-15℃下用乙酸酐(400ml)處理所獲的粗醇(253g)，隨后在攪拌下加溫至室溫，接著繼續(xù)攪拌19小時。在減壓下蒸發(fā)乙酸酐，將殘留物溶于二氯甲烷中，用5%碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機相。用硫酸鈉將萃取液脫水并濃縮，得到323g(83%)1-乙酰-乙酸基甲基-2-正丁基咪唑。
通過以下步驟將這一雙乙酸酯N-烷基化。向溶于二氯甲烷(200ml)的三氟甲烷磺酸酐(120ml，0.71mol)在-78℃下于氬氣氛中在20分鐘一段時間內添加二異丙基乙胺(128ml，0.73mol)和2-氯芐基醇(104g，0.72mol)的二氯甲烷(350ml)溶液。在-78℃下再攪拌20分鐘后，隨后在20分鐘內用溶于二氯甲烷(300ml)的1-乙酰-4-乙酸基甲基-2-正丁基咪唑(146g，0.61mol)處理這一溶液。然后在室溫下將該混合物攪拌18小時并將溶劑蒸發(fā)，殘留的2-正丁基-5-乙酸基甲基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑不經提純即進行乙酸酯基團的水解。
用10%氫氧化鈉溶液(700ml)處理粗2-正丁基-5-乙酸基甲基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑(250g)的甲醇(200ml)溶液，并在蒸汽浴上將該混合物加熱4小時。冷卻后添加二氯甲烷，分離有機相，用水洗滌，然后脫水并濃縮。殘留物溶于醚中，冷卻，并加入晶種，得到粗產物。將其置于乙酸乙酯中重結晶，得到176g2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑，mp.86-88℃。這一物質在所有方面與由方法1制得的產物相同。
(ⅲ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-羧醛將2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羥甲基-1H-咪唑(5.4g，0.0194mol)的甲苯(25ml)溶液加入活性二氧化錳(27g)的二氯甲烷(325ml)懸浮液中。將該懸浮液在室溫下攪拌17小時。過濾掉固體并濃縮濾液，用6∶4己烷/乙酸乙酯通過硅膠快速色譜分離，得到4.16g(78%)油狀2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-羧醛。NMR和IR與其結構相符。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸方法A(a)三甲基3-(2-噻吩基)-2-膦?；狨⑷届?6.81g，0.026mol)加入2-噻吩甲醇(2.28g，0.02mol)的四氯化碳(25ml)溶液中，然后將該溶液回流3小時。用己烷(60ml)稀釋冷卻后的反應混合物，急冷并過濾。將經濃縮的濾液(4.6g)用7∶3己烷/乙酸乙酯通過硅膠柱進行快速色譜分離，得到油狀的2-氯甲基噻吩(1.52g，57%)。
用三甲基膦?；宜狨?1.87g，10.3mmol)的甘醇二甲醚(5ml)溶液，在氬氣氛中逐滴處理氫化鈉(0.271g，11.3mmol)在無水甘醇二甲醚(40ml)的懸浮液。將得到的混合物在室溫下攪拌1.5小時。然后添加2-氯甲基-噻吩(1.5g，11.3mmol)，并將混合物在65℃下攪拌18小時。將該反應混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配，用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水并濃縮成1.9克油狀物。將該油狀物通過4∶1乙酸乙酯/己烷硅膠色譜分離，得到800mg(28%)三甲基3-(2-噻吩基)-2-膦?；狨?。
(b)甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯將三甲基3-(2-噻吩基)-2-膦酰基丙酸酯的甘醇二甲醚(3ml)溶液在氬氣氛中逐滴加到氫化鈉(69mg，2.87mmol)的甘醇二甲醚(5ml)懸浮液中。當氣體發(fā)生已減退時，將該混合物加熱至50℃維持15分鐘。添加2-正丁基-1-(2-氯苯基)-甲基-1H-咪唑-5-羧醛(0.53g，1.92mmol)甘醇二甲醚(3ml)溶液，并將該混合物在60～65℃攪拌5小時。將冷卻后的反應混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配，用水洗滌有機層，脫水、濃縮并通過硅膠快速色譜分離，得到336mg(41%)油狀的甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯，其NMR與烯烴的反式或E式完全相符。
(c)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸用10%氫氧化鈉溶液(4ml)處理甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯(336mg，0.783mmol)的乙醇(10ml)溶液，將該溶液在25℃下攪拌3小時。將PH調至5并沉淀出固體。用水稀釋該混合物，冷卻并過濾，得到309mg固體。將其置乙酸乙酯中結晶，得到195mg(60%)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸;mp.177-179℃。
方法B(a)甲基3-(2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(2-噻吩基)甲基丙酸酯將正丁基鋰(7.3ml，0.0183mol的2.5M甲苯溶液)在氬氣氛中加入保持在-78℃下的二異丙胺(1.96g，0.0194mol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液中，將該混合物攪拌10分鐘。而后，添加甲基3-(2-噻吩基)丙酸酯(2.83g，0.0166mol)的四氫呋喃(2ml)溶液，將該混合物在-78℃下攪拌30分鐘。添加2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-羧醛(3g，0.0111mol)的四氫呋喃(4ml)溶液，將所獲的混合物在-78℃下攪拌30分鐘。將反應混合物在飽和氯化銨溶液和醚之間進行分配，用鹽水洗滌有機萃取液，用無水硫酸鎂脫水并濃縮成6.67g粗產物。將該產物用4∶1乙酸乙酯/己烷通過硅膠快速色譜分離，得到4.03g(81%)甲基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)-甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(2-噻吩基)甲基-丙酸酯。
(b)甲基3-乙酸基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基丙酸酯用4-二甲基氨基吡啶(0.386g，3.16mmol)處理甲基3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(2-噻吩基)-甲基丙酸酯(4.03g，9.02mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。然后，逐滴添加乙酐(8.5ml，9.02mmol)到攪拌著的該混合物中。將該混合物攪拌18小時，添加水(35ml)，再將該混合物攪拌1小時，然后用醚和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。用鹽水洗滌醚層，用無水硫酸鎂脫水并蒸發(fā)，得到標題的油狀3-乙酸基衍生物(4.37g，99%)。
(c)甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯用1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)(3.2ml，21.4mmol)處理甲基3-乙酸基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)-甲基丙酸酯(4.36g，8.92mmol)與無水甲苯(80ml)的混合物，并將所獲的溶液于80℃下在氬氣氛中加熱3小時。蒸發(fā)掉溶劑，用醚研制殘留物并添加活性炭。過濾后，將濾液濃縮成6.29g油狀物，并用65∶35己烷/乙酸乙酯進行硅膠色譜分離，得到2.89g(76%)甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)-甲基-2-丙烯酸酯，其NMR和TLC(50%乙酸乙酯與己烷混合物，在硅膠上)與按方法A制得的產物相同。
(d)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按方法A(ⅲ)將這種酯2.88g，6.71mmol)進行堿水解，得到2.59g(93%)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸;mp.175-177℃，它與得自方法A的產物相同。
實施例2(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)通過實施例1〔方法2(ⅱ)，和方法B(ⅲ)和(ⅳ)〕的步驟，使用4-甲酯基芐基醇代替2-氯芐基醇，制得標題化合物;mp.250-253℃。
(ⅱ)制備甲磺酸單酯將標題化合物3600g加入裝在20加侖玻璃襯反應器中的2-丙醇(54L)中。將攪拌后的懸浮液冷卻至約8℃。快速地將甲磺酸(2448g)加入激烈攪拌著的懸浮液中，原料很快溶解，并在兩分鐘內得到清澈溶液。觀察到稍微放熱，溫升至約11℃。在另外三分鐘內，有一種細小，白色的固體開始由溶液中沉淀出來。將懸浮液在3℃下攪拌5.5小時并通過離心過濾來收集固體。在用10L2-丙醇洗滌后，將產物在真空中于45℃下干燥至恒重4.21kg(產率92%，未經分析校正)。
將該粗產物(4.20kg)以固體形式加入裝在10加侖玻璃襯反應器內的12.6L攪拌著的冰醋酸中。將該漿料加熱至80℃，得到均勻的溶液。通過一個帶內襯的過濾器趁熱將該溶液過濾，用4.2L補充的乙酸洗滌反應器和過濾器的內襯。在另一個10加侖的玻璃襯反應器中將合并的乙酸溶液攪拌，同時緩慢冷卻至25℃。在約45℃時開始出現(xiàn)固體的沉淀。在2.5小時后用42L乙酸乙酯稀釋該懸浮液，以兩個相等部分先后加入，在兩次添加操作之間有一小時的間隔。將該懸浮液再攪拌18小時以使沉淀完全。通過離心過濾收集固體產物并用10L乙酸乙酯洗滌。在真空中于40℃下干燥至恒重，回收到3.80kg產物，mp.251-252℃(90.4%，未經分析校正)。
實施例3(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)甲基3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(4-吡啶基)甲基丙酸酯在氬氣氛中向保持在-78℃下的二異丙胺(3.58ml，25.6mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液添加正丁基鋰(10.2ml，25.6mmol的2.5M甲苯溶液)，將該混合物攪拌10分鐘。然后，將甲基3-(4-吡啶基)丙酸酯(4.22g，25.6mmol)(它的制備是通過在有氫化鈉的乙二醇二甲醚溶液存在下使4-吡啶基羧醛與三甲基磷?；宜狨シ磻S后在乙酸乙酯溶液(98%)中于3個大氣壓的氫氣中用10%的鈀/碳使雙鍵催化氫化，得到飽和酯)加入四氫呋喃(40ml)中并將該混合物于-78℃下攪拌30分鐘。添加2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-羧醛(5.9g，21.3mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液并于-78℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。將該反應混合物在飽和氯化銨溶液和醚之間進行分配，用鹽水洗滌有機萃取液，用硫酸鎂脫水，然后濃縮并用5%甲醇的乙酸乙酯溶液，通過硅膠快速色譜分離，得到3.32g(30%)甲基3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)-甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(4-吡啶基)甲基丙酸酯。用5%甲醇的乙酸乙酯溶液在硅膠上的TLC顯示出Rf為0.79的均勻產物。
(ⅱ)甲基3-乙酸基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)丙酸酯將甲基3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羥基-2-(4-吡啶基)甲基丙酸酯(3.32g，7.5mmol)、二氯甲烷(50ml)、4-二甲氨基吡啶(150mg，1.3mmol)、乙酸酐(7.1ml，75mmol)形成的溶液在室溫下攪拌18小時。添加水(5ml)，將該混合物攪拌2小時，然后用二氯甲烷和5%碳酸氫鈉溶液稀釋。用5%碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機相，然后脫水并濃縮，得到4g粗的標題化合物。用5%甲醇乙酸乙酯的硅膠TLC顯示出它基本是Rf為0.86的一種單質物質。沒有檢出原料。該物質不用進一步提純。
(ⅲ)甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸酯將甲基3-乙酸基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)丙烯酸酯(7.5mmol)、甲苯(50ml)和1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-十一碳-7-烯(DBU)(3.4ml，22.5mmol)的混合物在氬氣氛中于90℃下加熱18小時。用乙醚稀釋冷卻后的混合物，并用鹽水洗滌、脫水并濃縮成3.1g(97%)標題化合物。NMR顯示，反式或E異構體是主要產物。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)-甲基-2-丙烯酸用10%氫氧化鈉溶液處理甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)-甲基-2-丙烯酸酯(3.1g，7.3mmol)的乙醇(16ml)溶液并將該混合物在25℃下攪拌18小時。將該溶液在真空中濃縮，添加水，將pH值調至6.5并將生成的固體濾出，用水洗滌并在甲醇/醚中結晶，得到0.48g(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸;mp.178-182℃(d)。
實施例4(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)2-正丁基-5-羥甲基-4-碘代咪唑將N-碘代琥珀酰亞胺(148.75g，0.661mol)加入到攪拌著的2-正丁基-4-羥甲基咪唑(100.78g，0.652mol)的500ml無水乙醇溶液中。20分鐘后，將該溶液加熱至40-45℃維持45分鐘，用2.5升水稀釋，并急冷。通過過濾收集結晶產物，用水洗滌，并干燥，得到174.5g(95%)晶體;mp.166-166.5℃。
(ⅱ)2-正丁基-4-碘代咪唑-5-羧醛使用收集器將174.1g(0.62mol)2-正丁基-5-羥甲基-4-碘代咪唑和360g(4.14mol)二氧化錳在3升二氯甲烷中的混合物在攪拌下回流24小時以除去水。將熱的反應混合物通過硅藻土Celite
過濾，然后用4.5升沸騰的二氯甲烷洗滌。將合并的濾液濃縮至干，將殘留物按兩次溶于150ml甲醇中并將所獲溶液濃縮至干。將殘留物溶于130ml甲醇中并急冷。在出現(xiàn)結晶后，緩慢添加700ml水。將該混合物急冷，通過過濾收集固體，并用水洗滌，得到145.2g(84%)產物;mp.104-105℃。
(ⅲ)甲基-4-〔(2-正丁基-5-甲酰-4-碘代-1H-咪唑-1-基)甲基〕萘-1-羧酸酯將29.53g(0.214mol)粉末碳酸鉀、60.00g(0.214mol)2-正丁基-4-碘代咪唑-5-羧醛和65.68g(0.235mol)甲基4-溴甲基萘-1-羧酸酯(E.A.Dixon，A.Fischer，and F.P.Robinson，Can.J.Chem.59，2629(1981))在600ml二甲基甲酰胺中的懸浮液在氬氣氛中于70℃下攪拌5小時。補充添加6.56g(0.0235mol)該溴甲基酯并將懸浮液于70℃下再攪拌15小時。將該反應混合物倒入水中并通過過濾收集生成的固體，用水洗滌，并用250ml沸騰的甲醇研制數(shù)次，得到86.8g(85%)固體物;mp.177.5～179℃。
(ⅳ)甲基4-〔(2-正丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基〕萘-1-羧酸酯將40.0g(83.9mmol)甲基4-〔(2-正丁基-5-甲酰-4-碘代-1H-咪唑-1-基)甲基〕-萘-1-羧酸酯、9.07g(92.4mmol)乙酸鉀和6.0g10%的鈀/碳在1.2升乙酸乙酯中的懸浮液進行氫化處理2小時。通過過濾除去固體物然后再添加8.0g10%的鈀/碳和9.01g(92.4mmol)乙酸鉀。在將該反應混合物再氫化2小時后，通過過濾除去固體并將溶液濃縮至約1/3體積。用碳酸鈉水溶液洗滌乙酸乙酯溶液，用硫酸鎂脫水，并在真空中濃縮，得到油狀物，該油狀物產生結晶。將其置二氯甲烷-己烷中重結晶，得到25.77g(87.6%)無色晶體;mp.95.5-97℃。
(ⅴ)甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲酯基-萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯按照實施例3的步驟由25.0g甲基4-〔(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基〕萘-1-羧酸酯制備標題化合物，得到22.12g(56%)鹽酸鹽產物，mp.217-218℃。
(ⅵ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基丙烯酸將含有14.46g(26.14mmol)甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲酯基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯、8.38g(2.09mmol)氫氧化鉀在165ml乙醇和85ml水中的混合物的漿液在室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮和用水稀釋，得到400ml清澈溶液。用鹽酸調節(jié)pH至4.03，得到晶體物質，將該晶體置甲醇中重結晶，得到9.89g(80%)部分水合物形式的無色晶體;mp.218-219℃。
實施例5(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-〔(2-噻吩基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯用2.0g(50mmol)氫氧化鈉的30ml水溶液處理5.0g(14.27mol)甲基4-〔(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基〕萘-1-羧酸酯的60ml乙醇溶液。在25℃下攪拌18小時后，將反應混合物在真空中濃縮，用50ml水稀釋，用12N鹽酸將pH調節(jié)至3.15。過濾經急冷的混合物，得到4.71g白色晶體;mp.183-184℃。將其置乙酸乙酯中重結晶，得到不同的晶體形式;mp.134-135℃。
向27.2g(0.119mol)乙基2-羧基-3-(2-噻吩基)丙酸酯的250ml苯溶液添加4.71g(14mmol)上述的醛-酸、3.58g(42mmol)哌啶和10ml吡啶，并使用捕集器將該溶液回流18小時以除去水。然后在真空下除去揮發(fā)物，添加甲苯，并再次除去揮發(fā)物。用2.5%碳酸氫鈉溶液和己烷處理殘留物，使其分離出一種油狀物。添加乙酸乙酯，得到兩液相。將水相過濾，用12N鹽酸將其pH值調至3.86并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂將該乙酸乙酯溶液脫水并在真空中濃縮，得到凝膠，將該凝膠溶于乙醚中，然后用醚的HCl酸化。用醚研制所獲的膠，得到5.32g細小的白色晶體;mp.180-181.5℃，于176℃軟化(鹽酸鹽)。
實施例6通過篩選、混合并將藥物充填入硬質的明膠膠囊中，制得供口給藥的活性通式(Ⅰ)化合物的口服藥劑形式，其成分比例如下所示。
成分 含量(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲磺酸酯 100mg硬脂酸鎂 10mg乳糖 100mg實施例7將蔗糖二水合硫酸鈣和口服用活性通式(Ⅰ)的化合物混合，并用10%明膠溶液?；?。將濕的顆粒過篩、干燥，與淀粉、滑石和硬脂酸一起混合，過篩并加壓成片劑。
成分 含量(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-萘-1-基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸 75mg二水合硫酸鈣 100mg蔗糖 15mg淀粉 8mg滑石 4mg硬脂酸 2mg實施例8將(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，乙酯50mg分散在25ml生理鹽水中，制備注射用制劑。
實施例9將以下所示比例的成分在無菌條件下混合，制得用于給藥的通式(Ⅰ)化合物的局部眼科溶液。
成分 含量(mg/ml)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲磺酸酯 1.0磷酸氫二鈉 10.4磷酸氫二鈉 2.4氯代丁醇 5.0羥基丙醇甲基纖維素 5.0無菌水 q.s.ad 1.0ml1.0N氫氧化鈉 q.s.ad pH7.4應該理解，本發(fā)明不限于以上所說明的實施例，同時保留對所說明的實施例和在權利要求的范圍內作出的各種變化方案的權利。
權利要求
1.一種化合物，該化合物是(E)-3-[2-正丁基-1-{(4-羧基萘-1-基)甲基}-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸或其可藥用的鹽。
2.一種化合物，該化合物是(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸、乙酯或其可藥用的鹽。
3.一種化合物，該化合物是(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲磺酸酯。
4.一種含有一種藥物載體和權利要求1化合物的醫(yī)藥組合物。
5.一種含有一種藥物載體和權利要求2化合物的醫(yī)藥組合物。
6.一種含有一種藥物載體和權利要求3化合物的醫(yī)藥組合物。
7.一種治療高血壓病的方法，該方法包括給需要的對象服用有效量的權利要求1的化合物。
8.一種治療高血壓病的方法，該方法包括給需要的對象服用有效量的權利要求2的化合物。
9.一種治療高血壓病的方法，該方法包括給需要的對象服用有效量的權利要求3的化合物。
10.一種治療充血性心力衰竭的方法，該方法包括給需要的對象服用有效量的權利要求1的化合物。
11.一種治療充血性心力衰竭的方法，該方法包括給需要的對象服用有效量的權利要求2的化合物。
12.一種治療充血性心力衰竭的方法，該方法包括給需要的對象服用有效量的權利要求3的化合物。
13.一種治療腎衰竭的方法，該方法包括給需要的對象服用有效量的權利要求1的化合物。
14.一種治療腎衰竭的方法，該方法包括給需要的對象服用有效量的權利要求2的化合物。
15.一種治療腎衰竭的方法，該方法包括給需要的對象服用有效量的權利要求3的化合物。
全文摘要
咪唑基鏈烯酸血管緊張肽II受體拮抗物，可用于調節(jié)高血壓病和治療充血性心力衰竭、腎衰竭和青光眼，含有這些拮抗物的醫(yī)藥組合物，以及利用這些化合物以產生哺乳動物中血管緊張肽II受體拮抗物的方法。
文檔編號C07D409/14GK1070645SQ9211088
公開日1993年4月7日 申請日期1992年8月14日 優(yōu)先權日1991年8月14日
發(fā)明者R·M·基南, J·魏因斯托克 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司