專利名稱：唑烷酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于具有極好療效的噁唑烷酮衍生物。
據(jù)說，包括輕微病人在內(nèi)，目前在20到30個人中有一個患抑郁癥的病人。而且，許多人為一種抑郁狀態(tài)所苦惱，這種抑郁狀態(tài)是腦血管損傷或類似情況的后遺癥之一，因此可以把抑郁狀態(tài)和抑郁癥算在現(xiàn)代疾病內(nèi)。
為了緩解抑郁癥或抑郁狀態(tài)，以前使用三環(huán)類抗抑郁藥，如丙咪嗪和阿米替林。但是這些三環(huán)類抗抑郁藥不很令人滿意，因為它們對近40%的病人無效，并且有有害的副作用，象心動過速，低血壓，頭痛，手指顫抖，便秘和尿痛。這些副作用妨礙了它們的服用，特別是老年人。
另一方面，很早以前人們就知道單氨氧化酶(此后以MAO代表)抑制劑具有抗抑郁作用，且指出它的有效范圍比三環(huán)類抗抑郁藥的更廣。然而，酰肼類MAO抑制劑現(xiàn)在沒有被使用，因為發(fā)現(xiàn)它們引起肝功能紊亂，同時非酰肼類MAO抑制劑也極小被應用，因為它們的MAO抑制作用是不可逆的。
進一步研究后發(fā)現(xiàn)MAO分成兩類，即A型和B型，有害的副作用如起立性低血壓，頭痛，頭昏及通過與酪胺含量高的食物作用引起高血壓突發(fā)的所謂乳酪作用，主要由抑制MAO-B的作用引起。
在為尋找有可逆作用同時無嚴重的有害副作用或不與食物相作用及在這些條件下在一個廣泛的范圍內(nèi)對病人有效的功能這個目的進行了廣泛的研究后，發(fā)明人留意了MAO-A的抑制作用，并對具有這種作用的化合物作了進一步的研究。
結(jié)果，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)這個目標可通過下面描述的這些噁唑烷酮衍生物達到。本發(fā)明據(jù)此發(fā)現(xiàn)的基礎上而完成。
盡管噁唑烷酮衍生物用作藥物，已在如日本專利公開特許B的40428/1985，5391/1988，54710/1988，63671/1988，56071/1989，37354/1990，61465/1990，9106/1991及日本專利特許A的63671/1988揭示過，但是，它們在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明中的化合物是不同的。
本發(fā)明提出由下述通式(Ⅰ)代表的一類噁唑烷酮衍生物或其藥理上可接受的鹽
｛這里A和B各自代表氮原子、硫原子或氧原子，以至少A和B之一是氮原子為前提。
R1代表氫原子，鹵素原子，氰基，低級烷基，環(huán)烷基，羥烷基，烷氧烷基，氰烯基，由式
代表的基團，〔其中n和m各自代表0(零)或1到4的整數(shù)，R3和R4可能是相同的或相互不同，各自代表氫原子，羥基，低級烷基，低級烷氧基，或由式
代表的一個基團，(其中R7和R8可能是相同的或相互不同，各自代表氫原子或低級烷基，或R7和R8可能同它們鍵合的氮原子一起形成一個環(huán)，這個環(huán)可被取代)〕，一個由式
代表的基團〔其中p和q各自代表0(零)或1到4的整數(shù)，X代表一個氧原子，一個硫原子或由式＝N-OR9代表的一個基團(R9為一個氫原子或一個低級烷基)〕，一個由式
代表的基團(其中R5和R6可一樣或相互不同，各自代表一個氫原子，一個低級烷基，或一個氰烷基，或R5和R6與它們鍵合的氮原子一起形成一個環(huán)，這個環(huán)可被取代)，一個由式NC-(CH2)r-Y-(CH2)s-代表的基團(其中r和s各自代表0(零)或1到4的整數(shù)，Y代表一個氧原子，一個硫原子，一個式為-NH-的基團)，一個可能被取代的芳香基，一個可能被取代的芳烷基，一個可能被取代的雜環(huán)芳基烷基，一個氨基甲?；榛蛞粋€氰烷基氨基甲?；?，R2代表一個氫原子或一個低級烷基，由
代表的鍵代表一個單鍵或雙鍵｝。
本發(fā)明也提供了一種用于預防和治療單氨氧化酶抑制對其有效的疾病的藥物，它以上述通式(Ⅰ)的一種噁唑烷酮衍生物或其藥理上可接受的鹽作為活性成份組成。
本發(fā)明進一步提供一種藥物組合物，該組合物由治療劑量的上述通式(Ⅰ)的惡唑酮衍生物和(或)其藥理上可接受的鹽及藥理上可接受的賦形劑組成;使用上述通式(Ⅰ)的一種惡唑烷酮衍生物或其藥理上可接受的一種鹽制備某種治療單氨氧化酶抑制對其有效的疾病的制劑;也提供了一種治療方法將治療劑量的上述通式(Ⅰ)的惡唑烷酮衍生物和(或)其藥理上可接受的一種鹽給患單氨氧化酶抑制對其有效的疾病的病人服用。
本發(fā)明對單氨氧化酶A抑制對其有效的疾病，特別是服用抗抑郁劑有效的疾病有用。
現(xiàn)在將詳細描述本發(fā)明。
上述通式(Ⅰ)中的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9為低級烷基時則是1到8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，己基，異己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-甲-1-乙-丙基，1-乙-2-甲-丙基，庚基和辛基。其中，甲基，乙基，丙基和異丙基令人滿意。
R3，R4中的低級烷氧基是有一到八個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，1，2-二甲基丙氧基及己氧基。其中，甲氧基和乙氧基令人滿意。
在R1的定義中烷氧烷基是從上面描述的低級烷基衍生出的烷氧烷基。
在R1定義中的可能被取代的芳基包括苯基，萘基，甲苯基及二甲苯基。
在R1定義中的可能被取代的芳烷基是從上面描述的芳基衍生出的芳烷基。
在R1定義中的可能被取代的雜芳基是有1個或2個氮、硫或氧原子的飽和或不飽和5員或7員環(huán)。
在R1定義中的可能被取代的雜芳烷基是從上面描述的雜芳基衍生出的雜芳烷基。
在“可能被取代的芳基”，“可能被取代的芳烷基”，“可能被取代的雜芳基”，“可能被取代的雜芳烷基”中的取代基包括羥基，低級烷基，氰基，低級烷氧基，氨基，硝基，羧基，羥烷基，烷氧烷基，氰烷基和氰烯基。
在R1定義中的羥烷基是上面描述的低級烷基進一步有一個或2個羥基鍵合在它們的任意碳原子上。
在R1定義中的氰烯基的烯基是上面描述的在其兩個碳原子間有一個或多個雙鍵的低級烷基，氰基可鍵合在烯基的任一碳原子上。
R1定義中的氨基甲酰烷基是從上面描述的低級烷基衍生出的。
R1定義中的氰烷基氨基甲?；菑纳鲜龅那柰榛苌龅?。
R1定義中的鹵素原子包括氟、氯、溴、碘原子。
R1定義中的環(huán)烷基包括有3到10個碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基。
R5和R6或R7和R8定義中的術語“可能與同它們鍵合的氮原子一起形成環(huán)”特指哌啶基和吡咯烷基及進而含有一個氮、氧或硫原子的哌啶子基和嗎啉代基。
它們的取代基包括羥基，氰基，羧基，氨基，硝基，低級烷基，低級烷氧基，羥烷基，氰烷基和氰烯基。
本發(fā)明中的藥理上可接受的鹽包括無機酸鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽和磷酸鹽;有機酸鹽，如乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽及甲苯磺酸鹽;及氨基酸鹽，如天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽。
這些化合物的某一些可能與金屬如Na、K、Ca和Mg形成鹽，這些鹽被包括在本發(fā)明中的藥理上可接受的鹽內(nèi)。
本發(fā)明中的化合物取決于取代基可能形成或光學異構(gòu)體，這些異構(gòu)體被理所當然的包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明中較好的化合物例子將在下面特地給出，以便有利于理解本發(fā)明，這決不會限制這個發(fā)明。
較好的化合物的例子是由下列的通式(A)代表的化合物及它們藥理上可接受的鹽
(這里R2，R3，R4，n和m定義同上)R2為一個氫原子或一個甲基，乙基或正丙基是好的，其中一個氫原子或一個甲基是較好的，而一個甲基是最好的。
R3和R4可能相同或相互不同，各自代表一個氫原子或一個羥基或低級烷基是好的，其中一個氫原子，或一個羥基，甲基，乙基，正丙基，正丁基或叔丁基是較好的，而一個氫原子或一個羥基或者一個甲基是最好的。
R3和R4的最好組合是由一個氫原子和一個羥基組成。其次的最好組合是由一個羥基和一個低級烷基組成，由二個氫原子組成的組合是再其次的最好組合。
n、m各自代表0(零)或1到4的整數(shù)。n和m最好的組合包括n＝3和m＝0;n＝2和m＝1;n＝1和m＝2;n＝0和m＝3;n＝2和m＝0;n＝1和m＝1;n＝0和m＝2，其中較好的組合包括n＝3和m＝0;n＝2和m＝0，而最好的組合為n＝2和m＝0。
第二個較好的化合物例子是下列通式(B)代表的和其藥理上可接受的鹽
(這里R2、R5和R6定義同上)R2為一個氫原子或一個甲基，乙基，或正丙基，其中一個氫原子和一個甲基是較好的，而一個甲基是最好的。
R5和R6可能相同或相互不同，各自代表一個氫原子或一個氰基，或是R5和R6與它們鍵合的氮原子共同形成一個環(huán)，特別當這個環(huán)是哌啶基或吡咯烷基時，這種情況是好的。這個環(huán)可能有一或二個取代基，而以一個取代基較好。較好的取代基例子包括氰基、羥基和羧基。
再其次的較好化合物的例子為下列通式(C)和其藥理上可接受的鹽
(這里R2、X、p和q定義同上)R2為一個氫原子或一個甲基，乙基或正丙基，其中一個氫原子或一個甲基是較好的，而以甲基是最好的。
X為一個硫或氧原子而以一個氧原子是最好的。
p和q獨自代表0或一個1到4間的整數(shù)。p和q好的組合包括p＝3和q＝0;p＝2和q＝1;p＝1和q＝2;p＝0和q＝3;p＝2和q＝0;p＝1和q＝1;p＝0和q＝2，其中，較好的組合包括p＝3和q＝0;p＝2和q＝0，而最好的組合為p＝2和q＝0。
在本發(fā)明的化合物中，下列化合物或其藥理上可接受的鹽具有特別優(yōu)秀的單氨氧化酶抑制效果1)3-〔2-(1-羥基-3-氰丙基)苯并噻唑-6-基〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮，
2)3-〔2-(3-氰丙基)苯并噻唑-6-基〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮，3)3-〔2-(1-羥基-4-氰丁基)苯并噻唑-6-基〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮，及4)3-〔2-(4-氰丁基)苯并噻唑-6-基〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮。
制備本發(fā)明中的化合物的典型方法現(xiàn)敘述如下制備方法1(第一步)
(這里A和B定義同上，Ra1代表從上述R1定義除鹵素原子及
基團(這里R3，R4，m和n定義同上)之外的基團中選出的一種基團，Hal代表鹵素原子)
即，通式(Ⅱ)的化合物在有堿或無堿條件下與通式(Ⅲ)的化合物反應生成通式(Ⅳ)的化合物。
可以使用任何種類的堿。較好的堿的例子包括堿金屬鹽，如碳酸鉀及碳酸氫鈉，堿金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鉀;胺，如三乙胺。
這里使用的反應溶劑是不參加該反應的任何有機溶劑。較好的是醇溶劑，如乙醇;醚溶劑，如四氫呋喃和二噁烷;及二甲酰胺。
反應溫度從大約0℃到所用溶劑的回流溫度。
(第二步)
(這里A、B和Ra1定義同上)即，第一步所得的通式(Ⅳ)的化合物用常規(guī)的方法硝化生成通式(Ⅴ)的化合物(第三步)
(這里A、B和Ra1定義同上)即，第二步所得的通式(Ⅴ)的化合物用常規(guī)的催化氫化還原生成通式(Ⅵ)的化合物。
較好的催化劑包括，如鈀/碳，氧化鉑，阮內(nèi)鎳及銠/礬土(氧化鋁)。
此中所用的反應溶劑是不參加該反應的任何有機溶劑。較好的醇溶劑，如甲醇;烴溶劑，如甲苯;醚溶劑，如四氫呋喃;N，N-二甲基甲酰胺;及乙酸乙酯。
反應溫度從大約0℃到所用溶劑的回流溫度(第四步)
(這里Ra1，R2，A和B定義同上)即，第三步所得的通式(Ⅵ)化合物用常規(guī)方法與通式(Ⅶ)的縮水甘油衍生物縮合生成通式(Ⅷ)的化合物。
根據(jù)“正四體通信”，31卷，32期，4661到4664頁(1990)中描述的一種方法，通過使用高氯酸鎂，高氯酸鈉或高氯酸鋰，化合物(Ⅷ)能以較高的收率產(chǎn)出。
反應溶劑可以是通常用于有機合成的任何有機溶劑，只要它不參加該反應。當不使用高氯酸鹽時，一種醇溶劑，如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇和正丁醇較好，反之，當使用高氯酸鹽時，乙腈較好。
反應溫度從大約0℃到所用溶劑的回流溫度。
當情況需要時，這一步也可通過使用封閉管的方法進行。
(第五步)
(這里Ra1，R2，A和B定義同上)即，第四步所得的通式(Ⅷ)的化合物與象N，N′-羰基-二咪唑和二乙基羰酰這樣的對稱羰基化合物反應生成有一個環(huán)尿烷的預想化合物(Ⅸ)這里所用的反應溶劑是不參加該反應的任何有機溶劑。較好的是如四氫呋喃這樣的醚溶劑。
反應溫度從大約0℃到所用溶劑的回流溫度。
當R1是某鹵素原子時，從第二步開始，能夠得到預想的化合物(Ⅰ)。
制備方法2當預想的化合物是由下述通式(Ⅹ)代表的時，它也可通過下列方法制得
(這里Ra1和R2定義同上)(第一步)
(這里Ra1定義同上)即，鄰氨基硫酚(Ⅺ)以常規(guī)方法與一種羧酸或其活性衍生物(Ⅻ)反應生成通式(ⅩⅢ)的苯并噻唑衍生物。
羧酸的活性衍生物的例子包括酰氯、酯和氰化物。
這里所用的反應溶劑是不參加該反應的任何有機溶劑。較好的是苯、四氫呋喃、吡啶和氯仿。
反應溫度介于大約-20℃至所用溶劑的回流溫度之間。
形成的苯并噻唑衍生物(ⅩⅢ)可經(jīng)過與制備方法1中從第二步到第五步形式相同的反應，生成預想的化合物(Ⅹ)。
制備方法3當預想的化合物由下列通式(ⅩⅣ)代表時，
(這里A，B和R2定義同上)可通過合成通式(ⅩⅤ)的化合物來合成
用制備方法2和下列的方法1或2合成通式(ⅩⅤ)的化合物
(方法1)化合物(ⅩⅤ)用一種金屬氫化物的絡合物來還原，如三叔丁氧基氫化鋁鋰或三乙氧基氫化鋁鋰只還原內(nèi)酯基的酮基，以生成一種乳醇化合物(ⅩⅥ)。盡管反應溫度可以從冰冷卻到所用溶劑的回流溫度，但室溫較佳。只要不參加反應，任何有機合成常用的有機溶劑都可使用。特別好的溶劑包括四氫呋喃，二乙醚和1，2-二甲氧基乙烷。
乳醇化合物(ⅩⅥ)在溶劑中與鹽酸羥胺反應生成肟(ⅩⅦ)，盡管反應溫度可以從冰冷卻到所用溶劑的回流溫度，但室溫較佳。只要不參加反應，任何有機合成常用的有機溶劑都可使用，特別好的溶劑包括吡啶，水，甲醇和乙醇。這些溶劑可以單獨使用或二種或二種以上混合使用。
肟(ⅩⅦ)在溶劑中與1-(三氟乙酰)咪唑反應生成預想的化合物(ⅩⅣ)。盡管反應溫度從冰冷卻到所用溶劑的回流溫度，但冰冷卻溫度較佳。只要不參加反應，任何有機合成常用的有機溶劑都可使用。特別好的溶劑包括液氨，甲醇，乙醇，正丙醇和異丙醇。
(方法2)化合物(ⅩⅤ)與氨反應生成酰胺(ⅩⅧ)，盡管反應溫度可以從冰點到所用溶劑的回流溫度，但室溫較佳，只要不參加反應，任何常用于有機合成的溶劑都適用，特別好的溶劑包括四氫呋喃，二乙醚和1，2-二甲氧基乙烷。
酰胺(ⅩⅧ)在溶劑中與三氟醋酸酐反應，然后用碳酸氫鈉處理生成預想的化合物(ⅩⅣ)。盡管反應溫度可以從冰冷卻到所用溶劑的回流溫度，但室溫為佳。只要不參加反應，任何常用于有機合成的溶劑都適用。特別好的溶劑包括1，4-二噁烷，四氫呋喃和吡啶。它們既可單獨使用也可二種或二種以上混合使用。
雖然上面描述了根據(jù)本發(fā)明制備化合物的主要方法，但是本發(fā)明的化合物也可通過上述主要方法的一種改進法來制備，在改進法中，一個硝基被引入苯環(huán)上，然后在其2位上再引入一個取代基。
2位上的取代基可經(jīng)如氧化，還原或縮合的常規(guī)方法而互換。
下述實驗實例將進一步闡明本發(fā)明的作用。
實驗實例用大鼠前腦測定MAO抑制活性MAO抑制活性用Prada等的方法測定(J.Pharmacol.Exp.Ther.，248，400-414(1989))酶反應在300微升具有下列成份的溶液中進行酶源 20微升14C標記的酶底物 80微升試驗化合物 200微升總和 300微升所用酶源是1份體積的雄性Wistar大鼠的前腦在5份體積的0.1M磷酸鉀緩沖液(PH7.4)中的懸浮液。酶源與試驗化合物混合，混合物在37℃預溫10分鐘，然后加入酶底物開始酶反應。10分鐘后，加入200微升2N的鹽酸結(jié)束該反應。
用14C標記的5-HT(血清素)和PEA(β-苯乙胺)被分別用作MAO-A和MAO-B的底物。5-HT和PEA的比放射性被分別調(diào)整為11.1MBq/mmol和29.6MBq/mmol，它們在反應中的濃度分別為200μM和20μM。
試驗化合物溶解在蒸餾水中，以得到酶反應中的預期濃度。當試驗化合物不溶于水時，則溶解在二甲亞砜中，得到10%的溶液。
二乙醚和正庚烷被分別用作MAO-A和MAO-B生成的放射代謝物的溶劑。在結(jié)束酶反應后，向反應混合物中加入3毫升溶劑，振搖10分鐘。以每分3000轉(zhuǎn)離心大約10分鐘后，下層水層在干冰/丙酮中冰凍。上層有機層經(jīng)傾析得到，其放射活性用液體閃爍計數(shù)器來測定。
結(jié)果列于表1和表2。試驗化合物對MAO-A和MAO-B的抑制活性，以10-7M和10-6M的濃度或IC50(半數(shù)抑制濃度)值表示。
上述的實驗實例，明顯表明本發(fā)明的化合物能夠選擇性地抑制MAO-A。因此本發(fā)明的化合物，即噁唑烷酮衍生物在治療MAO抑制，特別是MAO-A抑制的疾病上是有效的。這些病包括抑郁癥，抑郁神經(jīng)官能病，及腦血管損傷后遺癥之一的抑郁狀態(tài)。并且本發(fā)明的化合物具有優(yōu)秀的抗利血平作用，這提高了對上述疾病的治療效果。
此外，本發(fā)明中的化合物具有低毒性和高安全性，所以從這點來講本發(fā)明也有很高的價值。
本發(fā)明中的化合物可以片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑或吸入劑的形式服用作為治療或預防這些疾病的藥物。取決于癥狀、年齡、疾病種類等而變化的劑量通常約是0.1到1000毫克，成人每天常為1到500毫克，較常用1到100毫克，最常用劑量為5到50毫克，每天一次或分數(shù)次服用。
含有這些化合物的制劑是用普通的藥劑填充劑經(jīng)常規(guī)方法而制得。
即，固體口服制劑的制作是將賦形劑，及在需要時，粘合劑，崩解劑，潤滑劑，著色劑，矯味劑等加入活性成份中，然后把混合物作成片劑，包衣片劑，顆粒劑，粉劑或膠囊劑。
賦形劑包括乳糖，玉米淀粉，白糖，葡萄糖，山梨醇，結(jié)晶纖維素及二氧化硅。粘合劑包括聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纖維素，甲基纖維素，阿拉伯膠，西黃蓍膠，明膠，蟲膠，羥丙基纖維素，羥丙甲基纖維素，檸檬酸鈣，糊精及果膠。潤滑劑包括硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙烯乙二醇，硅石及固化的植物油。著色劑是那些被允許作為醫(yī)藥添加劑的物質(zhì)。矯味劑包括可可粉，薄荷醇，芳香粉，薄荷油，冰片和桂皮粉。
這些片劑和顆粒劑可以理所當然地用糖、明膠或類似物適當?shù)匕隆?br> 在制備注射劑時，如需要，可將PH調(diào)節(jié)劑，緩沖劑，穩(wěn)定劑，增溶劑等加入到活性成份中，可經(jīng)常規(guī)方法制得皮下注射劑，肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射劑。
實例下列例子將進一步闡明本發(fā)明，而決不會限制該發(fā)明。
下面也給出了起始化合物的制備實例，而這些起始化合物則用于制備本發(fā)明中的預想化合物。
在下列的例子中，“Me”和“Et”分別表示甲基和乙基。
制備例12-羥甲基苯并噻唑
60克2-氨基硫酚和36.6克羥基乙酸于一封閉管中在130℃下加熱12小時，反應產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中，用硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下濃縮。殘留物用二異丙醚結(jié)晶，得到55g白色結(jié)晶的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.54(1H，t)，5.08(2H，d)，7.38(1H，t)，7.47(1H，t)，7.88(1H，d)，7.97(1H，d)制備例26-硝基-2-羥甲基苯并噻唑
制備實例1所得的41g2-羥甲基苯并噻唑溶于55毫升濃硫酸中。將24毫升濃硝酸(比重為1.42)滴加到上述溶液中，同時維持反應溫度在40℃或低于40℃。攪拌1小時后，將反應混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯提取，提取液用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮得到一固體，此固體用乙酸乙酯重結(jié)晶得到15克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.37(1H，s)，5.07(2H，s)，8.05(1H，d)，8.35(1H，dd)，8.86(1H，d)制備例36-硝基-2-苯甲酰氧甲基苯并噻唑
在10℃時將9毫升苯甲酰氯滴加到含15克在制備例2得的6-硝基-2-羥甲基苯并噻唑和11毫升三乙胺的四氫呋喃溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時后加入水。用乙酸乙酯提取后，提取液用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，所獲殘留物用硅膠柱色譜純化(溶劑為二氯甲醇/甲醇)可得10克的標題化合物。
制備例46-氨基-2-苯甲酰氧甲基苯并噻唑
將10克在制備例3中所得的6-硝基-2-苯甲酰氧甲基苯并噻唑溶解于由乙酸乙酯和乙醇(1∶1)組成的溶液中，在有1克鈀/碳催化劑的條件下氫化10個小時。此反應完成后，催化劑通過Celite硅藻土過濾除去，濾液減壓濃縮，得到8.7克標題化合物。
制備例5N-(2-苯甲酰氧甲基苯并噻唑-6-基)-2-羥基-3-甲氧丙胺
將8.7克在制備例4中所得的6-氨基-2-苯甲酰氧甲基苯并噻唑和3克縮水甘油甲醚在乙醇中回流3小時。反應混合物減壓濃縮，然后通過硅膠色譜柱(溶劑為二氯甲烷/甲醇)純化，得到6.2克的標題化合物。
制備例62-(5-氧代四氫呋喃-2-基)苯并噻唑
將600克2-氨基硫酚溶于1500毫升吡啶中，把經(jīng)625克(S)-(+)-5-氧代-2-四氫呋喃羧酸與亞硫酰氯反應所得的酰氯在用冰冷卻狀態(tài)下滴加入溶液中，室溫攪拌3小時后，反應混合物傾入冰/水中，生成的沉淀物用過濾法分離，先用水洗，然后用乙醚洗滌。用丙酮和二異丙醚重結(jié)晶，得到504克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.6～2.9(4H，m)，5.8～5.9(1H，m)，7.45(1H，t)，7.52(1H，t)，7.95(1H，d)，8.04(1H，d)制備例76-硝基-2-(5-氧代四氫呋喃基-2-)苯并噻唑
將504克在制備例6中所得的2-(5-氧代四氫呋喃基-2)苯并噻唑溶解于2000毫升濃硫酸中。在-5到0℃間將188毫升濃硝酸滴加于上述溶液中，混合物在相同條件下攪拌30分鐘。在0℃繼續(xù)攪拌2小時后，將反應混合物傾倒于30升冰/水中。沉淀物用過濾法收集，先用水洗，然后用乙醇洗滌，干燥得到488克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.6～3.0(4H，m)，5.8～6.0(1H，m)，8.13(1H，d)，8.40(1H，dd)，8.88(1H，d)制備例86-氨基-2-(5-氧代四氫呋喃基-2)苯并噻唑
將388克在制備例7中所得的6-硝基-2-(5-氧代四氫呋喃基-2)苯并噻唑懸浮于6000毫升二噁烷中，在室溫、大氣壓力及30克10%的鈀/碳催化劑存在的條件下氫化48小時。
通過過濾除去催化劑，蒸餾除去溶劑。所得固體用丙酮和二異丙醚重結(jié)晶，得到300克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.6～2.9(4H，m)，5.8～5.9(1H，m)，7.08(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.85(1H，d)制備例92-氯-6-硝基苯并噻唑
將300克2-氯苯并噻唑溶解于1500毫升濃硫酸中，然后在0至10℃間將134毫升濃硝酸滴加于上述溶液中，攪拌1小時后，將反應混合物傾倒于冰/水中，沉淀物用過濾法收集獲得，先用水洗，然后用丙酮洗滌，干燥得到380克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d)，8.39(1H，dd)，8.76(1H，d)制備例10N-(6-硝基苯并噻唑基-2)異哌啶甲酸乙酯
將68克在制備例9中所得的2-氯-6-硝基苯并噻唑和50克異哌啶甲酸乙酯溶解于300毫升乙醇和300毫升四氫呋喃中，將50克碳酸氫鈉加入該溶液中，加熱回流3小時后傾入冰/水中，用乙酸乙酯提取后用食鹽水溶液洗滌，所得溶液減壓濃縮并用柱層離純化，得到106克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，1.8～2.0(2H，m)，2.0～2.1(2H，m)，2.6～2.7(1H，m)，3.3～3.4(2H，m)，4.1～4.2(2H，m)，4.18(2H，quart)，7.50(1H，d)，8.20(1H，dd)，8.50(1H，d)制備例11N-(6-硝基苯并噻唑基-2)異哌啶甲酸
將106克在制備例10中所得的N-(6-硝基苯并噻唑基-2)-異哌啶甲酸乙酯溶于300毫升乙醇中。將150毫升5M的氫氧化鈉水溶液加入上述溶液中并將該混合物加熱3小時。反應混合物倒入稀鹽酸中，過濾收集沉淀物，先用水洗，然后用乙醚洗滌，干燥得到96克標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.6～1.8(2H，m)，1.9～2.1(2H，m)，2.5～2.7(1H，m)，3.2～3.5(2H，m)，4.0～4.2(2H，m)，7.47(1H，d)，8.13(1H，dd)，8.70(1H，d)制備例12N-(6-硝基苯并噻唑基-2)異哌啶甲酰胺
將90克在制備例11中所得的N-(6-硝基苯并噻唑基-2)-異哌啶甲酸懸浮于500毫升四氫呋喃和1000毫升的二甲基甲酰胺中。將100毫升三乙胺加入該懸浮液中，然后將45毫升氯甲酸異丁酯在低于-20℃下滴加入上述懸浮液中。攪拌20分鐘后，在-40℃時將100毫升濃氨水加入該混合物中并攪拌20分鐘。反應混合物傾入冰/水中，形成的沉淀物用過濾收集，先用水洗，然后用乙醚洗滌，干燥，得到75克的標題化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.5～1.7(2H，m)，1.9～2.0(2H，m)，2.5～2.7(1H，m)，3.2～3.4(2H，m)，3.9～4.1(2H，m)，7.47(1H，d)，8.13(1H，dd)，8.78(1H，d)制備例13N-(6-硝基苯并噻唑基-2)-4-氰基哌啶
將75克在制備例12中所得的N-(6-硝基苯并噻唑基-2)-異哌啶甲酰胺溶解于700毫升二甲基甲酰胺中。將50克對苯磺酰氯加入該溶液中，該混合物在110℃加熱20分鐘，傾入冰/水中，并用氫氧化鈉中和。形成的沉淀物過濾收集，先用水洗，然后用乙醚洗滌，干燥，得到60克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.0～2.2(4H，m)，3.0～3.1(1H，m)，3.7～3.8(2H，m)，3.9～4.0(2H，m)，7.52(1H，d)，8.20(1H，dd)，8.50(1H，d)制備例14N-(6-氨基苯并噻唑基-2)-4-氰基哌啶
將60克在制備例13中所得的N-(6-硝基苯并噻唑基-2)-4-氰基哌啶溶解于2000毫升的二噁烷中，在大氣壓，室溫及3克10%鈀/碳催化劑存在的條件下氫化2小時。然后用過濾法除去催化劑，溶液減壓濃縮，得到51克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.9～2.1(4H，m)，2.8～3.0(1H，m)，3.5～3.6(2H，m)，3.70(2H，m)，3.7～3.9(2H，m)，6.70(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.37(1H，d)
實例13-(2-苯甲酰氧甲基苯并噻唑基-6)-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮
制備例5所得的6.2gN-(2-苯甲酰氧甲基苯并噻唑基-6)-2-羥基-3-甲氧丙基胺和4g1，1′-羰基-二咪唑在四氫呋喃中回流3小時。然后滴加0.5毫升水，再將該溶液回流1小時。把反應混合物傾倒入冰/水中，用乙酸乙酯提取，並用硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮溶液。殘留物用硅膠柱層析(溶劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到4g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.45(3H，s)，3.68(2H，d)，4.03(1H，dd)，4.14(1H，t)，4.80(1H，m)，5.73(2H，s)，7.49(2H，m)，7.62(2H，m)，8.08(1H，d)，8.13(2H，m)，8.28(1H，d)實例23-(2-羥甲基苯并噻唑基-6)-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮
把例1中得到的4.7克3-(2-苯甲酰氧甲基苯并噻唑基-6)-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮溶解在甲醇/二噁烷(1∶1)的溶劑中。向該溶液中加入7.5毫升2N的NaOH水溶液，把混合物充分攪拌2小時。在減壓下除去甲醇，然后向殘余物中加水。用乙酸乙酯提取，接著用硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮溶液，得到3.25克標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.44(3H，s)，3.68(2H，d)，4.02(1H，dd)，4.14(1H，t)，4.80(1H，m)，5.06(2H，d)，7.52(1H，dd)，7.90(1H，d)，8.21(1H，d)實例33〔(2-氰甲氧甲基苯并噻唑基)-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮
例2中所得的3-(2-羥甲基苯并噻唑基-6)-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮0.6g，0.15毫升的溴乙腈和1.5毫升的2N NaOH水溶液在四氫呋喃中室溫下充分攪拌3小時，在加水，並用乙酸乙酯提取，用硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮溶液。產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(溶劑正己烷/乙酸乙酯)純化得到0.35克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.45(3H，s)，3.68(2H，d)，4.02(1H，dd)，4.14(1H，t)，4.46(2H，s)，4.80(1H，m)，5.03(2H，s)，7.60(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.28(1H，d)實例43-〔(2-氰甲氨甲基苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮
例2所得的3-(2-羥甲基苯并噻唑基-6)-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮0.6克和五氯化磷0.47克在二氯甲烷中用冰冷卻下充分攪拌1小時，然后倒入冰/水中，用乙酸乙酯提取。有機層用水洗，用硫酸鈉干燥，再在減壓下濃縮給出一油狀殘留物，殘留物用二甲基甲酰胺溶解。把鹽酸氰甲胺0.21克和三乙胺0.61毫升加到這個溶液中，該溶液在60℃加熱下攪拌24小時，冷卻，接著加水，用乙酸乙酯提取，有機層在減壓下濃縮，用硅膠柱層析(溶劑二氯甲烷/甲醇)純化得到0.2克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.45(3H，s)，3.68(2H，d)，3.78(2H，d)，4.03(1H，dd)，4.16(1H，t)，4.37(2H，d)，4.81(1H，m)，7.56(1H，dd)，7.97(1H，d)，8.28(1H，d)
實例53-〔2-(5-氧代四氫呋喃基-2)苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮
把2，000毫升乙醇加到300克從制備例8所得的6-氨基-2-(5-氧代四氫呋喃基-2)苯并噻唑和146克(S)-(-)縮甘油甲醚中，混合物回流加熱10小時，溶劑在減壓下蒸走，加8升乙酸乙酯到殘余物中。將所得溶液通過硅膠柱，流出液在減壓下濃縮，得到一油狀的混合物，將其溶解于2，500毫升的四氫呋喃中。把166克1，1-羰基二咪唑加到這個溶液中，混合物加熱回流2小時。然后小心地加入200毫升水，混合物加熱回流1小時，在減壓下將反應液濃縮至約是原體積的1/3，然后倒入冰/水中，用乙酸乙酯提取后，溶液用稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液，食鹽水溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，產(chǎn)品用硅膠柱層析(二氯甲烷/乙醇)純化得到166克標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.6～2.9(4H，m)，3.43(3H，s)，3.68(2H，d)，4.0～4.2(2H，m)，4.7～4.9(1H，m)，5.8～5.9(1H，m)，7.88(1H，m)，8.00(1H，d)，8.24(1H，m)
實例63-〔2-(5-氧代四氫呋喃基-2(S)〕苯并噻唑基-6-5(R)-甲氧甲基-2-噁唑烷酮
將2.1毫升的(S)-(-)-縮甘油甲基醚溶解在25毫升的乙腈中，向該溶液中加入5.2克的高氯酸鎂，混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入5克從制備例8所得的6-氨基-2-(5-氧代四氫呋喃基-2)-苯并噻唑，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后把反應液倒入水中，用乙酸乙酯提取后，有機層用飽和食鹽水洗并干燥。蒸走溶劑得到一油狀物，將其溶解于30毫升四氫呋喃中，向該溶液加入4.3克的1，1-羰基二咪唑，將所得溶液回流加熱1小時，冷卻反應液，然后減壓濃縮。用二氯甲烷進行溶劑替換，接著水洗，干燥，之后減壓蒸走溶劑。所得殘余物用硅膠柱層析純制，然后用丙酮/異丙醚重結(jié)晶，得到3.8克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.6～2.9(4H，m)，3.43(3H，s)，3.68(2H，d)，4.0～4.2(2H，m)，4.7～4.9(1H，m)，5.8～5.9(1H，m)，7.68(1H，m)，8.00(1H，d)，8.24(1H，m)
實例73-〔2-(5-羥基四氫呋喃基-2)苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮
把160克從例5中得到的3-〔2-(5-氧代四氫呋喃基-2)-苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮溶解在3000毫升四氫呋喃中，然后把含1M的三叔丁氧基氫化鋁鋰的900毫升四氫呋喃溶液滴加其中?；旌衔锸覝財嚢?小時，倒入冰/水中，用稀鹽酸中和，乙酸乙酯提取后，提取液用碳酸氫鈉溶液，然后用食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物用硅膠柱色譜(二氯甲烷/乙醇)純制得到72克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.0～2.8(4H，m)，3.44(3H，s)，3.68(2H，d)，4.0～4.2(2H，m)，4.7～4.9(1H，m)，5.42(1/2H，t)，5.60(1/2H，quart)，5.73(1/2H，br.s)，5.85(1/2H，br.s)，7.5～7.6(1H，m)，7.9～8.0(1H，m)，8.2～8.3(1H，m)實例83-〔2-(1-羥基-3-羥肟丙基)苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮
將72克在例7中制得的3-〔2-(5-羥基四氫呋喃基-2)苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮溶解于150毫升吡啶中。在室溫下將18.6克鹽酸羥胺加入該溶液中，并攪拌10分鐘，然后傾入冰/水中。用乙酸乙酯提取后，依次用稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和食鹽水溶液洗滌，產(chǎn)物用硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，所得固體用丙酮/二異丙醚重結(jié)晶，得到73克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.0～2.3(2H，m)，3.42(3H，s)，3.6～3.8(2H，m)，4.0～4.2(2H，m)，4.8～4.9(1H，m)，5.0～5.1(1H，m)，5.85(1/4H，d)，6.00(3/4H，d)，7.5～7.7(1H，m)，7.90(1H，d)，8.20(1H，d)，10.05((3/4H，s)，10.40(1/4H，s)實例93-〔2-(1(S)-羥基-3-氰丙基)苯并噻唑基-6〕-5(R)-甲氧甲基-2-噁唑烷酮
將73克在例8中所得的3-〔2-(1-羥基-3-羥肟丙基)苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮溶解于800毫升四氫呋喃中，在用冰冷卻狀態(tài)下將90克三氟乙酰咪唑滴加入該溶液中，該混合物在室溫攪拌4小時。將反應液傾入到碳酸氫鈉的水溶液中。用乙酸乙酯提取后，用食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，所得固體用丙酮/水重結(jié)晶，得到51克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.1～2.4(2H，m)，2.5～2.7(2H，m)，3.42(3H，s)，3.6～3.7(2H，m)，3.9～4.1(2H，m)，3.60(1H，d)，4.7～4.9(1H，m)，5.1～5.2(1H，m)，7.50(1H，dd)，7.83(1H，d)，8.15(1H，d)熔點74至75℃實例103-〔2-(1(S)-羥基-3-氨甲酰丙基)苯并噻唑基-6〕-5(R)-甲氧甲基-2-噁唑烷酮
在-78℃將50毫升液氨放于一封閉管中，然后加入2.9克的3-〔2-(5-羥基四氫呋喃基-2)苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮，密封后在室溫攪拌3小時，將氨慢慢蒸發(fā)掉。將丙酮加入殘余物中，過濾分出沉淀的晶體，干燥，得到2.6克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.90(1H，m)，2.20(3H，m)，3.35(3H，s)，3.60(2H，m)，3.85(1H，t)，4.20(1H，t)，4.80～4.90(2H，m)，6.25(1H，d)，6.80(1H，bs)，7.30(1H，bs)，7.75(1H，d)，7.90(1H，d)，8.20(1H，s)熔點170～171℃實例113-〔2-(1(S)-羥基-3-氰丙基)苯并噻唑基-6〕-5(R)-甲氧甲基-2-噁唑烷酮
將2.0克的3-〔2-(1(S)-羥基-3-氨甲酰丙基)-苯并噻唑基-6〕-5(R)-甲氧甲基-2-噁唑烷酮懸浮在20毫升的1，4-二噁烷和3.6毫升的吡啶的液體混合物中。然后冰冷卻下，將2.0毫升的三氟醋酸酐在20分鐘內(nèi)滴加進去。所得混合物室溫下攪拌2小時，再把反應液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取后，有機層先用稀鹽酸洗，然后用飽和食鹽水洗，並干燥，蒸掉溶劑，所得殘余物用丙酮/水結(jié)晶，得到1.6克的標題化合物。
實例123-〔2-(1-羥基-4-氰丁基)苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮
將3.48克在例5中制得的3-〔2-(5-氧代四氫呋喃基-2)苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮溶解于20毫升的無水四氫呋喃中，并將該溶液冷卻至-50℃。然后將30毫升1.0M的二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液滴加進去。攪拌30分鐘后進行常規(guī)處理并重結(jié)晶，得到2.8克的3-〔2-(1，4-二羥丁基)苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80(2H，m)，2.00(2H，m)，3.40(3H，s)，3.60～3.80(4H，m)，3.95(1H，t)，4.10(1H，t)，4.80(1H，m)，5.10(1H，m)，7.50(1H，dd)，7.80(1H，d)，8.05(1H，d)熔點137～138℃
將所得的2.8克3-〔2-(1，4-二羥丁基)苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮溶解于20毫升無水二氯甲烷中，并將1毫升無水三乙胺加入該溶液中。在冰冷卻下，將0.6毫升甲磺酰氯緩慢加入該溶液中。攪拌30分鐘后，將100毫升二乙醚加入到該反應混合物中。濾除不溶物，然后蒸走溶劑。將所得粗產(chǎn)物溶解于15毫升二甲亞砜中。將1.5克氰化鉀加入該溶液中，并在80℃反應3小時。將反應液冷卻后，進行常規(guī)處理并純化，得到1.5克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.90(2H，m)，2.0～2.2(2H，m)，2.40(2H，t)，3.40(3H，s)，3.65(2H，m)，4.00(1H，t)，4.15(1H，t)，4.80(1H，m)，5.10(1H，m)，7.50(1H，m)，7.90(1H，t)，8.20(1H，m)實例13(R)-3-〔2-(4-氰基哌啶基)苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮鹽酸鹽
將22克在制備例14中所得的N-(6-氨基苯并噻唑基-2)-4-氰基哌啶和11.2毫升(R)-(-)縮水甘油甲基醚溶于400毫升乙醇中，并將此溶液加熱回流10小時。減壓除去乙醇后，先將300毫升四氫呋喃，再將17克1，1′-羰基-二咪唑加到殘余物中，并將此混合物加熱回流30分鐘，然后加入50毫升水，所得溶液加熱回流30分鐘。把反應液濃縮至原始體積的1/3，傾倒入冰/水中。用乙酸乙酯提取后，提取液用水洗，產(chǎn)物用硫酸鎂干燥。減壓蒸掉溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/乙醇)純化，得到6.2克的標題化合物(游離態(tài))。
產(chǎn)物用含有氯化氫的甲醇處理，得到標題化合物(鹽酸鹽)。
1H-NMR(free，CDCl3)δ1.9～2.1(4H，m)，2.9～3.0(1H，m)，3.42(3H，s)，3.6～3.7(4H，m)，3.8～4.1(4H，m)，4.7～4.8(1H，m)，7.25(1H，dd)，7.50(1H，d)，8.08(1H，d)熔點178到179℃例14到例52列于表3至表9的化合物系按實例1至例13相同的方法制得。
權利要求
1.由下列通式(Ⅰ)代表的噁唑烷酮衍生物或其藥理上可接受的鹽
{這里在至少A、B之一為氮原子前提下，A和B各自代表一個氮、硫或氧原子，R1代表氫原子，鹵素原子，低級烷基，環(huán)烷基，羥烷基，烷氧烷基，氰烯基，由式
-代表的基團[其中n和m各代表0(零)和從1到4間的一個整數(shù)，R3和R4可能相同或相互不同，各自代表氫原子，羥基，低級烷基，低級烷氧基，或由式
代表的基團(其中R7和R8可能相同或相互不同，各自代表氫原子，低級烷基，或R7和R8同它們鍵合的氮原子可能一起形成一個環(huán)，這個環(huán)可能是被取代的)]，一個由式
-代表的基團[其中p′和q各自代表0(零)或1到4間的一個整數(shù)，X代表氧原子、硫原子或由式=N-OR9代表的基團(R9是氫原子或低級烷基)]，由式
-代表的基團(其中R5和R6可能相同或相互不同，各代表氫、低級烷基或氰烷基，或R5和R6同它們鍵合的氮原子可能一起形成一個環(huán)，這個環(huán)可能被取代)，或者由式NC-(CH2)r-Y-(CH2)s-代表的基團(其中r和s各代表0(零)或1到4間的一個整數(shù)，Y代表氧，硫或由式-NH-代表的基團)，可能被取代的芳香基，一個可能被取代的芳烷基，可能被取代的雜芳基，可能被取代的雜芳烷基，氨甲酰烷基或一個氰烷基氨甲酰基，R2代氫原子或低級烷基，由
表示的鍵代表一個單鍵或雙鍵｝。
2.根據(jù)權利要求1，A代表硫原子，B代表氮原子的噁唑烷酮衍生物或其藥理上可接受的鹽。
3.根據(jù)權利要求1，A代表氮原子，B代表硫原子的噁唑烷酮衍生物或其藥理上可接受的鹽。
4.根據(jù)權利要求1，通式(Ⅰ)代表的化合物是3-〔2-(1-羥基-3-氰丙基)-苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮的噁唑烷酮衍生物或其藥理上可接受的鹽。
5.根據(jù)權利要求1，通式(Ⅰ)代表的化合物為3-〔2-(3-氰丙基)-苯并噻唑-6-基〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮的噁唑烷酮衍生物或其藥理上可接受的鹽。
6.根據(jù)權利要求1，通式(Ⅰ)代表的化合物是3-〔2-(1-羥基-4-氰丁基)-苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮的噁唑烷酮衍生物或其藥理上可接受的鹽。
7.根據(jù)權利要求1，通式(Ⅰ)代表的化合物為3-〔2-(4-氰丁基)-苯并噻唑基-6〕-5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮的噁唑烷酮衍生物或其藥理上可接受的鹽。
8.用于預防或治療單氨氧化酶抑制對其有效的疾病的藥物，它含有如同權利要求1提出的噁唑烷酮衍生物和/或其藥理上可接受的鹽作為活性成份。
9.用于預防和治療單氨氧化酶A抑制對其有效的疾病的藥物，它含有如同權利要求1要求的噁唑烷酮衍生物或/和其藥理上可接受的鹽作為活性成份。
10.含有如權利要求1要求的噁唑烷酮衍生物和/或其藥理上可接受的鹽作為活性成份的抗抑郁劑。
11.由如權利要求1要求的噁唑烷酮衍生物和/或其藥理上可接受的鹽及藥理上可接受的賦形劑組成的藥物組合物。
12.將如權利要求1要求的噁唑烷酮衍生物和/或其藥理上可接受的鹽用于制備單氨氧化酶抑制對其有效的疾病的治療劑。
13.將權利要求1要求的噁唑烷酮衍生物和/或其藥理上可接受的鹽用于制備單氨氧化酶A抑制對其有效的疾病的治療劑。
14.將權利要求1要求的噁唑烷酮衍生物和/或其藥理上可接受的鹽用于制備抗抑郁劑。
15.治療方法，其中將治療劑量的權利要求1要求的噁唑烷酮衍生物和/或其藥理上可接受的鹽給藥于患有單氨氧化酶抑制對其有效的疾病的患者。
16.治療方法，其中將治療劑量的權利要求1要求的噁唑烷酮衍生物和/或其藥理上可接受的鹽給藥于患有單氨氧化酶A抑制對其有效的疾病的患者。
17.治療方法，其中將治療劑量的權利要求1要求的噁唑烷酮衍生物和/或其藥理上可接受的鹽給藥于患有抗抑郁劑對其有效的疾病的患者。
全文摘要
由通式(I)代表的具有單氨氧化酶抑制作用的唑烷酮衍生物或其藥理上可接受的鹽。式中各基團定義詳見說明書。
文檔編號C07D263/57GK1071665SQ92112329
公開日1993年5月5日 申請日期1992年10月22日 優(yōu)先權日1991年10月23日
發(fā)明者赤坂光三, 梶原彰治, 長戶哲, 飯村洋一, 吉田一郎, 佐佐木淳, 水野正則, 窪田篤彥, 加賀谷孝樹, 小松真理子 申請人:衛(wèi)材株式會社