專利名稱：取代的馬來酰亞胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種取代的馬來酰亞胺的制備方法。
更具體地說，本發(fā)明是關(guān)于一種通式(Ⅰ)所示的2-取代和2，3-二取代的馬來酰亞胺的制備方法，
其中R1代表烷基、芳基或雜芳基，R2代表氫、烷基、烷氧羰基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
上述的式Ⅰ所示的取代的馬來酰亞胺具有有價值的藥理學(xué)特性。例如，它們是蛋白激酶C(PKC)抑制劑(如US5057614，EPA0384349和EPA0470490所述或抗增殖劑(如DE4005970所述)。
在本文中所用的術(shù)語“烷基”是指最好含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。術(shù)語“烷氧羰基”是指在烷氧基中最好含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基等。術(shù)語“環(huán)烷基”是指最好含有3-8個碳原子且能被任意取代的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。術(shù)語“芳基”是指任意取代的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)芳環(huán)，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。術(shù)語“雜芳基”是指1個或多個碳原子已被1個或多個氮、氧和/或硫原子所取代的任意取代的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)芳環(huán)，例如吡啶、噻吩基、吲哚基、苯并噻吩基等。
按照本發(fā)明，上述的式Ⅰ所示的取代的馬來酰亞胺如下制備在堿存在下，使通式(Ⅱ)的活化乙醛酸酯
其中R1的定義如前，X代表離去原子或基團(tuán)，與通式(Ⅲ)的酰亞胺酸酯反應(yīng)，
其中R2的定義如前，R3代表烷基、芳基或三烷基甲硅烷基;Y代表氧或硫，用強(qiáng)堿處理得到的反應(yīng)產(chǎn)物(其中R2代表氫或烷基)之后，水解所得的通式(Ⅳ)所示的羥基吡咯啉酮，
其中R1、R2、R3和Y的定義如前，并使之脫水。
在式Ⅱ的活化乙醛酸酯中用X表示的離去原子或基團(tuán)可以是，例如鹵原子如氯、烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基等、五氧苯氧基、或類似的原子或基團(tuán)。在一個優(yōu)選的實施方案中，X代表鹵原子，特別是氯。
式Ⅱ的活化乙醛酸酯與式Ⅲ的酰亞胺酸酯的反應(yīng)便于在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，該有機(jī)溶劑在反應(yīng)條件下呈惰性。適宜的堿的實例有叔胺，例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-乙基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷等，吡啶及其類似物。適宜的溶劑的實例有鹵化脂族烴，例如二氯甲烷、氯仿等，任意鹵化的芳香烴，例如苯、甲苯、氯苯等，開鏈和環(huán)狀醚，例如二甲氧乙烷、叔丁基甲基醚、四氫呋喃等，甲酰胺，例如二甲基甲酰胺等，酯，例如乙酸乙酯等，和腈，例如乙腈等。反應(yīng)宜在約0℃-約40℃下，特別是在大約室溫下進(jìn)行。
當(dāng)使用其中R2代表氫或烷基的式Ⅱ的取代的乙醛酸酯時，必須用強(qiáng)堿處理所得的反應(yīng)產(chǎn)物。特別適宜的強(qiáng)堿是堿金屬醇鹽，特別是叔丁醇鉀。
式Ⅳ的羥基吡咯啉酮經(jīng)水解和脫水生成式Ⅰ的取代的馬來酰亞胺可通過用無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸等，或有機(jī)酸，例如甲磺酸、對甲苯磺酸等進(jìn)行處理，或者通過用?；噭缛宜狒?，和適宜的堿，例如吡啶進(jìn)行處理，最好在大約室溫下方便地進(jìn)行。式Ⅳ的羥基吡咯啉酮最好就地水解并脫水;也就是說，該方法最好作為所謂的“一罐”法(“one-pot”process)進(jìn)行。
式Ⅱ的活化乙醛酸酯原料是已知化合物或可按與制備已知化合物的方法類似的方法或如下列實施例所述的方法或與之類似的方法制備的已知化合物的類似物。
式Ⅲ的酰亞胺酸酯原料，在它們不是已知化合物或已知化合物的類似物的限度內(nèi)，可通過使通式(Ⅴ)的腈與通式(Ⅵ)的化合物反應(yīng)來制備，
其中R2的定義如前，
其中R3的定義如前。該反應(yīng)按已知方法，例如在氯化氫存在下進(jìn)行。
另外，其中R3代表三烷基甲硅烷基且Y代表氧的式Ⅲ所示的酰亞胺酸酯原料可通過在三乙胺存在下，使通式(Ⅶ)的酰胺與鹵代三烷基硅烷，例如氯代三甲基硅烷反應(yīng)來制備，
其中R2的定義如前。該反應(yīng)按已知方法，例如在溶劑中和在大約室溫下進(jìn)行，所說的溶劑在反應(yīng)條件下呈惰性，例如鹵化烴如二氯甲烷。
優(yōu)選的式Ⅱ所示的活化乙醛酸酯原料為其中R1代表任意取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或吲哚基，特別是通式(a)所示的3-吲哚基的式Ⅱ所示的活化乙醛酸酯原料，
其中Ra代表烷基，特別是甲基，或烷?；?，特別是乙?；琑b代表氫或烷基，特別是甲基，或Ra和Rb一起代表被酰氧烷基，特別是乙氧甲基任意取代的四亞甲基。
優(yōu)選的式Ⅲ所示的酰亞胺酸酯原料是其中R2代表任意取代的吲哚基，特別是3-吲哚基或1-烷基-3-吲哚基，最好是1-甲基-3-吲哚基，且R3代表仲烷基，特別是異丙基的式Ⅲ所示的酰亞胺酸酯原料。
如前所述，式Ⅰ所示的取代的馬來酰亞胺為，例如，蛋白激酶C抑制劑，它們可用于治療和預(yù)防炎性、免疫學(xué)、支氣管肺和心血管病癥，或抗增殖劑，它們可用于治療免疫病和變應(yīng)性病。本發(fā)明使得這些取代的馬來酰亞胺能從易于得到的原料開始以良好的產(chǎn)率和純度制備出來。
下列實施例可說明本發(fā)明。
實施例1將235mg(1mmol)1，2-二甲基吲哚-3-乙醛酰氯于20ml干二氯甲烷中的溶液滴加到266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽和404mg(4mmol)三乙胺于20ml含有4A分子篩的干二氯甲烷中的溶液中。加完后，在室溫、氮氣下攪拌混合物18小時。然后加入950mg(5mmol)對甲苯磺酸并繼續(xù)攪拌1小時。過濾混合物，將濾液蒸發(fā)至干并用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作為洗脫劑經(jīng)快速硅膠色譜純化殘余物，得到257mg(70%)紅色固體狀的3-(1，2-二甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，其熔點為＞290℃。
用作原料的1-甲基-3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽如下制備在室溫下，將氯化氫吹入7.5g(44mmol)1-甲基吲哚-3-乙腈于100ml干異丙醇中的攪拌溶液。4小時后，減壓除去溶劑并用乙醚研制殘余物以得到5.17g(44%)白色固體狀的1-甲基-3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽，其熔點為133℃。
實施例2在0℃下，用4.3ml(49mmol)草酰氯逐滴處理10g(41mmol)(S)-8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚于100ml二氯甲烷中的攪拌溶液。5分鐘后，通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物懸浮于150ml甲苯中并用9.5g(41mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽(按實施例1所述的方法制得)進(jìn)行處理。將攪拌的懸浮液冷卻至0℃并用23ml(166mmol)三乙胺逐滴進(jìn)行處理。在室溫、氮氣下攪拌18小時后，使?jié)獬淼膽腋∫涸诙燃淄椤⒓妆胶?.5M鹽酸之間進(jìn)行分配。用硫酸鈉干燥有機(jī)提取物，過濾后，用15.6g(82mmol)對甲苯磺酸于100ml甲苯中的懸浮液進(jìn)行處理。將混合物在室溫下攪拌2.5小時，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以得到棕色固體。用乙醚研制，得到13.73g(72%)(S)-3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。用二氯甲烷/甲醇使樣品結(jié)晶，得到一種熔點為238-241℃的橙色固體。
用作原料的(S)-8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚如下制備用0.25g(2.05mmol)4-二甲氨基吡啶處理4.47g(20.8mmol)6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚-8-羧酸和3.9g(25mmol)1-甲醇于100ml二氯甲烷中的混合物并在冰中進(jìn)行冷卻。在10分鐘內(nèi)滴加6.08g(22.9mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺于20ml二氯甲烷中的溶液。0.5小時后，通過一個硅藻土墊過濾懸浮液并使濾液蒸發(fā)。通過快速色譜(乙醚/己烷，1∶5)得到6.09g(83%)混合的非對映異構(gòu)體油狀物。通過用乙醚/己烷(1∶9)作洗脫劑的快速硅膠色譜或通過用異丙醇分級結(jié)晶分離該異構(gòu)體。6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚-8(S)-羧酸甲酯的熔點為117-118℃，旋光度〔α〕20589＝-76.2°(C＝在氯仿中的%)。相應(yīng)的(R)異構(gòu)體的熔點為87-89℃，旋光度〔α〕20589＝-22.8°(C＝在氯仿中的%)。
在氮氣氛下，用2ml(2mmol)1M氫化鋁鋰逐滴處理0.8g(2.27mmol)6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚-8(S)-羧酸1-甲酯于15ml干四氫呋喃中的溶液。10分鐘后，在冰中冷卻混合物，相繼用5ml乙酸乙酯和30ml水進(jìn)行處理并用1M鹽酸進(jìn)行酯化。用乙醚提取混合物三次，用硫酸鈉干燥合并的提取物并蒸發(fā)。通過用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作洗脫劑的快速硅膠色譜得到(S)-8-(羥甲基)-6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚白色固體，將該固體溶于5ml二氯甲烷中，加入0.43g(4.21mmol)乙酸酐和0.9ml(6.5mmol)三乙胺并使溶液靜置17小時。使溶劑蒸發(fā)并使殘余物在5%碳酸氫鈉水溶液和乙醚之間進(jìn)行分配。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，用含水乙醇使殘余物結(jié)晶，得到0.518g(94%)(S)-8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚白色固體，其熔點為63-64℃;〔α〕20589＝-43.7°(C＝在氯仿中的%)。
實施例3按照與實施例1所述類似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和213mg(1mmol)苯乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽，得到185mg(61%)熔點為230-232℃的橙色固體狀3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-苯基-1H-吡咯-2，5-二酮。
實施例4按照與實施例1所述類似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和263mg(1mmol)2-萘乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽，得到174mg(49%)熔點為269-271℃的橙色固體狀3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(2-萘基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的2-萘乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽是按照與實施例1所述類似的方法由2-萘基乙腈制得的。產(chǎn)物為180-184℃熔點的白色固體。
實施例5按照與實施例1所述類似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和269mg(1mmol)3-苯并噻吩乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽，得到196mg(55%)3-(1-苯并噻吩-3-基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮橙色固體，其熔點為238-241℃。
用作原料的3-苯并噻吩乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽如下制備按照與實施例1所述類似的方法，從苯并噻吩-3-乙腈得到3-苯并噻吩乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽奶油色固體，其熔點為93-95℃。
實施例6按照與實施例1所述類似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和294mg(1mmol)1-乙酰-3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽，得到184mg(48%)熔點為252-253℃的紅色固體狀3-(1-乙酰-3-吲哚基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的1-乙酰-3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽如下制備按照與實施例1所述類似的方法，從1-乙酰吲哚-3-乙腈得到熔點為122-125℃的白色固體狀1-乙酰-3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽。
實施例7按照與實施例1所述類似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和225mg(1mmol)3-噻吩乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽，得到105mg(58%)熔點為225-227℃的橙色固體狀3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(3-噻吩基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的3-噻吩乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽如下制備
按照與實施例1所述類似的方法，從3-噻吩乙腈得到熔點為118-119℃的米色固體狀3-噻吩乙酰亞胺酸異丙酸鹽酸鹽。
實施例8按照與實施例1所述類似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和225mg(1mmol)3-亞氨基-3-異丙氧丙酸異丙酯鹽酸鹽，得到71mg(23%)熔點為199-202℃的橙色固體狀3-(異丙氧羰基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的3-亞氨基-3-異丙氧丙酸異丙酯鹽酸鹽如下制備按照與實施例1所述類似的方法，從2-氰基乙酸異丙酯得到熔點為73-75℃的米色固體狀3-亞氨基-3-異丙氧丙酸異丙酯鹽酸鹽。
實施例9在0℃下，將165mg(1.38mmol)草酰氯加到300mg(1.24mmol)8-乙酰氧甲基-6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚于50ml二氯甲烷中的攪拌溶液中。將所得溶液攪拌15分鐘并蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于30ml甲苯中并滴加到496mg(4.96mmol)三乙胺和331mg(1.31mmol)3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽于20ml甲苯中的攪拌溶液中。18小時后，加入1.16g(6.2mmol)對甲苯磺酸并繼續(xù)攪拌1小時。然后使混合物在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)至干。通過用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作洗脫劑的快速硅膠色譜純化殘余物，得到170mg(38%)熔點為264-265℃的橙色固體狀3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽如下制備按照與實施例1所述類似的方法，從吲哚-3-乙腈得到熔點為132-134℃的米色固體狀3-吲哚-乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽。
實施例10用202mg(2mmol)三乙胺和273mg(2mmol)氯甲酸異丁酯處理406mg(2mmol)1-甲基-3-吲哚基乙醛酸于20ml二氯甲烷中的攪拌溶液。0.5小時后，將該溶液滴加到533mg(2mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯和808mg(8mmol)三乙胺于50ml二氯甲烷中的攪拌溶液中。在氮氣下將所得溶液加熱回流18小時，冷卻后，用1.9g(10mmol)對甲苯磺酸進(jìn)行處理。1小時后，減壓除去溶劑并通過用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作洗脫劑的快速硅膠色譜純化殘余物，得到107mg(30%)熔點為＞310℃的橙色固體狀3，4-雙-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
實施例11在0℃、氮氣氛下，用1.81g(8.4mmol)草酰溴處理1.0g(7.6mmol)1-甲基吲哚于25ml乙醚中的攪拌溶液。1小時后，濾出棕紅色固體并使之干燥，得到1.2g1-甲基吲哚-3-乙醛酰溴。將266mg(1mmol)該溴化物于25ml二氯甲烷中的溶液滴加到266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽和404mg(4mmol)三乙胺于25ml干二氯甲烷中的攪拌溶液中。18小時后，加入950mg(5mmol)對甲苯磺酸并攪拌混合物1小時。減壓除去溶劑并通過用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作洗脫劑的快速硅膠色譜純化殘余物，得到136mg(38%)熔點為＞310℃的紅色固體狀3，4-雙-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
實施例12按照與實施例1所述類似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和283mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚硫代乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽，得到246mg(69%)熔點為＞300℃的紅色固體狀3，4-雙-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的1-甲基-3-吲哚硫代乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽如下制備將氯化氫吹入3g(17.6mmol)1-甲基吲哚-3-乙腈和6.7g(88mmol)2-丙硫醇于70ml干乙醚中的攪拌溶液2小時。使混合物靜置3天，然后用乙醚進(jìn)行稀釋。潷去乙醚，剩下的膠質(zhì)用乙醚進(jìn)行研制，得到3.76g(87%)熔點為150℃的灰色固體狀1-甲基-3-吲哚硫代乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽。
實施例13按照與實施例1所述類似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和301mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亞胺酸苯酯鹽酸鹽，得到35mg(10%)熔點為＞300℃的紅色固體狀3，4-雙-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的1-甲基-3-吲哚乙酰亞胺酸苯酯鹽酸鹽如下制備將氯化氫吹入3g(176mmol)1-甲基吲哚-3-乙腈和8.28g(88mmol)苯酚于70ml干乙醚中的溶液2小時并使所得溶液靜置4天。減壓除去溶劑，剩下的膠質(zhì)用乙醚進(jìn)行研制，得到1.4g(30%)熔點為119℃的紫紅色固體狀1-甲基-3-吲哚乙酰亞胺酸苯酯鹽酸鹽。
實施例14在氮氣氛下，將222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯于25ml二氯甲烷中的溶液滴加到138mg(1mmol)乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽和404mg(4mmol)三乙胺于25ml干二氯甲烷中的攪拌溶液中。18小時后，將混合物用水洗兩次，用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。在氮氣氣氛下將殘余物溶于25ml干甲苯中并用112mg(1mmol)叔丁醇鉀處理所得溶液。在室溫下攪拌1小時后，加入380mg(2mmol)對甲苯磺酸并繼續(xù)攪拌1小時。然后將混合物倒入水中并用二氯甲烷提取三次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)提取物并蒸發(fā)至干。通過用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)作洗脫劑的快速硅膠色譜純化殘余物，得到102mg(45%)熔點為229-231℃的黃色固體狀3-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
實施例15按照與實施例14所述類似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和361mg(1mmol)硬脂酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽，得到289mg(64%)熔點為112-114℃的黃色固體狀3-(1-十六烷基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的硬脂酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽如下制備按照與實施例1所述類似的方法，從硬脂腈得到硬脂酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽，其為白色固體，熔點為54-55℃。
實施例16將369mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酸五氟苯酯于20ml二氯甲烷中的溶液加到266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽和404mg(4mmol)三乙胺于25ml二氯甲烷中的攪拌溶液中。將所得溶液在氮氣下加熱回流18小時，冷卻后，用950mg(5mmol)對甲苯磺酸進(jìn)行處理。1小時后減壓除去溶劑并通過用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作洗脫劑的快速硅膠色譜純化殘余物，得到159mg(45%)熔點為＞310℃的橙色固體狀3，4-雙-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的1-甲基吲哚-3-乙醛酸五氟苯酯如下制備
將1.13g(5.5mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺加到1g(5mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酸和1.01g(5mmol)五氟苯酚于50ml干四氫呋喃中的用冰冷卻的溶液中。在氮氣氣氛下于0℃攪拌4小時后，使混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后使之靜置60小時。然后加入3ml冰乙酸，過濾所得混合物。減壓濃縮濾液并通過用二氯甲烷作洗脫劑的快速硅膠色譜純化殘余物，得到404mg(22%)熔點為168-169℃的淡黃色固體狀1-甲基吲哚-3-乙醛酸五氟苯酯。
實施例17按照與實施例14所述類似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和220mg(1mmol)環(huán)己基乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽，得到109mg(37℃)熔點為224-225℃的黃色固體狀3-環(huán)己基-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的環(huán)己基乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽如下制備按照與實施例1所述類似的方法，從環(huán)己基乙腈得到熔點為108-110℃的淡粉色固體狀環(huán)己基乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽。
實施例18將109mg(1mmol)氯代三甲基硅烷加到188mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙酰胺和110mg(1.1mmol)三乙胺于25ml干二氯甲烷中的攪拌溶液中。在室溫下0.5小時后，再加入202mg(2mmol)三乙胺，然后加入222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯于25ml干二氯甲烷中的溶液。加完后，在室溫下攪拌所得混合物18小時。然后加入950mg(5mmol)對甲苯磺酸并繼續(xù)攪拌1小時。減壓蒸發(fā)溶劑并通過用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作洗脫劑的快速硅膠色譜純化殘余物，得到49mg(14%)熔點為304-307℃的紅色固體狀3，4-雙-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
實施例19將802mg丙酮酸五氟苯酯于20ml二氯甲烷中的溶液滴加到266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽和808mg(8mmol)三乙胺于20ml二氯甲烷中的溶液中。加完后，在室溫下攪拌混合物18小時。然后加入1.9g(10mmol)對甲苯磺酸并繼續(xù)攪拌1小時。減壓除去溶劑并通過用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶8)作洗脫劑的快速硅膠色譜純化殘余物，得到24mg(10%)熔點為181℃的黃色固體狀3-甲基-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的丙酮酸五氟苯酯如下制備在0℃、氮氣下，將736mg(4mmol)五氟苯酚和825mg(4mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺加到352mg(4mmol)丙酮酸于10ml二氯甲烷中的攪拌溶液中。用40ml二氯甲烷稀釋所得混合物并在室溫下攪拌18小時。減壓除去溶劑并用5ml冷乙酸乙酯處理殘余物。過濾混合物并使濾液蒸發(fā)至干。通過用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶8)作洗脫劑的快速硅膠色譜純化殘余物，得到802mg丙酮酸五氟苯酯。
實施例20
按照與實施例1所述類似的方法，在不同的溶劑中和在各種不同的溫度下用266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽處理333mg(1mmol)〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕乙醛酰氯，得到3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。所得結(jié)果匯編于表Ⅰ中
實施例21按照與實施例1所述類似的方法，用甲苯作為溶劑并使用不同的堿，使333mg(1mmol)〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕乙醛酰氯與266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰胺酸異丙酯鹽酸鹽反應(yīng)，得到3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。結(jié)果匯編于表Ⅱ中。
實施例22在0℃下，用1.27g(10mmol)草酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液處理2.43g(10mmol)(S)-8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚(按實施例2所述方法制得)于15ml二氯甲烷中的攪拌溶液。將溶液攪拌15分鐘，然后先用2.67g(10mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亞胺酸異丙酯鹽酸鹽(按實施例1所述的方法制得)，再用10ml二氯甲烷進(jìn)行處理。用5.05g(10mmol)三乙胺處理所得混合物，使之溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。然后用水洗滌混合物，用亞硫酸鎂干燥有機(jī)層并使之蒸發(fā)至干。將殘余物溶于30ml吡啶中，用冰冷卻并用2.10g(10mmol)三氟乙酸酐逐滴進(jìn)行處理2-3分鐘。15分鐘后，真空蒸發(fā)溶劑并使殘余物在二氯甲烷和2M鹽酸之間進(jìn)行分配。用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)層，用亞硫酸鎂干燥并使之蒸發(fā)。用30ml甲醇研制殘余物并過濾除去固體。用甲醇洗滌產(chǎn)物并使之干燥，得到2.45g(52%)熔點為238-241℃的紅色固體狀(S)-3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氫吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(Ⅰ)所示的取代的琥珀酰亞胺的方法
其中R1代表烷基、芳基或雜芳基，R2代表氫、烷基、烷氧羰基、芳基或雜芳基，該方法包括在堿存在下使通式(Ⅱ)的活化乙醛酸酯與通式(Ⅲ)的酰亞胺酸酯反應(yīng)，
其中R1的定義如前，X代表離去原子或基團(tuán)，
其中R2的定義如前，R3代表烷基、芳基或三烷基甲硅烷基，Y代表氧或硫，在用強(qiáng)堿處理所得的其中R2代表氫或烷基的反應(yīng)產(chǎn)物之后，水解所得的通式(Ⅳ)的羥基吡咯啉酮并使之脫水
其中R1、R2、R3和Y的定義如前。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中使用通式Ⅱ的活化乙醛酸酯，式中R1代表任意取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或吲哚基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R1代表通式(a)的3-吲哚基
式中Ra代表烷基或烷?；?，Rb代表氫或烷基或者Ra和Rb一起代表被酰氧烷基任意取代的四亞甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中Ra代表甲基或乙?；琑b代表氫或甲基或者Ra和Rb一起代表被乙氧甲基任意取代的四亞甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中使用式Ⅱ的活化乙醛酸酯，式中Ⅹ代表鹵原子，特別是氯原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中使用式Ⅲ的酰亞胺酸酯，式中R2代表任意取代的吲哚基，特別是3-吲哚基或1-烷基-3-吲哚基，優(yōu)選1-甲基-3-吲哚基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的方法，其中使用式Ⅲ的酰亞胺酸酯，式中R3代表仲烷基，特別是異丙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的方法，其中式Ⅱ的活化乙醛酸酯與式Ⅲ的酰亞胺酸酯的反應(yīng)是在叔胺或吡啶存在下進(jìn)行的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的方法，其中用堿金屬醇鹽，特別是用叔丁醇鉀處理所得的其中R2代表氫或烷基的反應(yīng)產(chǎn)物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的方法，其中式Ⅳ的羥基吡咯啉酮的水解和脫水是通過用無機(jī)酸或有機(jī)酸處理，或通過在堿存在下用酰化試劑處理進(jìn)行的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的方法，其中反應(yīng)步驟是作為一罐法進(jìn)行的。
12.權(quán)利要求1所給定的式Ⅰ所示的取代的馬來酰亞胺的制備方法，參照實施例基本上如前所述。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備式I所示的取代的馬來酰亞胺的方法，式中R
文檔編號C07D409/14GK1072409SQ9211270
公開日1993年5月26日 申請日期1992年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1991年11月4日
發(fā)明者C·H·希爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司