專利名稱：一種內(nèi)酯的新的制法和中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是一種新的制備1R，順式-2，2-二甲基-3-甲酰基環(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯的方法和中間體。
因此，本發(fā)明的主題是制備式(Ⅰ)化合物的方法，
該方法的特征在于，用堿金屬、堿土金屬或鎂的次鹵酸鹽處理1R，順式-構(gòu)型的式(Ⅱ)化合物，以得到1R，順式-構(gòu)型的式(Ⅲ)化合物，
式(Ⅲ)化合物也可以環(huán)狀內(nèi)酯形式(Ⅲ′)存在，
式(Ⅲ)化合物的一種或另一種形式作為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物出現(xiàn)，并且是堿金屬鹽、堿土金屬鹽或鎂鹽，適當(dāng)?shù)脑?，由其中分離酸，然后，適當(dāng)?shù)脑?，分離非對(duì)映異構(gòu)體，然后用氧化劑處理非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式、分離的非對(duì)映異構(gòu)體形式或其鹽形式的式(Ⅲ)或(Ⅲ′)化合物，以得到式(Ⅰ)化合物。
堿金屬、堿土金屬或鎂的次鹵酸鹽可以是鈉、鉀、鋰、鈣或鎂的次氯酸鹽、次溴酸鹽或次碘酸鹽，優(yōu)選是次氯酸鈉。
在優(yōu)選的實(shí)施本發(fā)明方法的條件中，使用至少4當(dāng)量的堿金屬或堿土金屬的次鹵酸鹽，特別是次氯酸鈉，操作是在水相中于-10～+20℃、更特別地是-5～+5℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
此外，在堿性試劑存在下進(jìn)行操作可能是有利的，堿性試劑可以特別地選自堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，更特別是氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣。
式(Ⅲ)或(Ⅲ′)的非對(duì)映異構(gòu)體的任意分離可以通過一般方法，特別是層析法或結(jié)晶法進(jìn)行。實(shí)施例描述在下文的實(shí)驗(yàn)部分。
式(Ⅲ)或(Ⅲ′)的酸的分離可以通過(最好在用還原劑如硫代硫酸鈉中和氧化能力之后)酸化反應(yīng)介質(zhì)，然后用一般方法提取來進(jìn)行。鹽的分離可以通過(最好在中和氧化能力之后)將反應(yīng)介質(zhì)蒸干來進(jìn)行。
用來處理式(Ⅲ)或(Ⅲ′)的化合物的氧化劑具體地可以選自次鹵酸、堿金屬次鹵酸鹽、堿土金屬次鹵酸鹽、次鹵酸鎂、高錳酸鉀、鉻酸、過碘酸和堿金屬鉍酸鹽。它也可以是例如二氯化錳或過硼酸鹽。次鹵酸，特別是次氯酸是更特別優(yōu)選的。
在優(yōu)選的實(shí)施本發(fā)明方法的條件中，用作氧化劑的次鹵酸就地從置于酸介質(zhì)中的堿金屬、堿土金屬或鎂的次鹵酸鹽得到。這樣，從次氯酸鈉就地得到了次氯酸。
用來釋放次氯酸的酸優(yōu)選地選自低級(jí)鏈烷酸如乙酸或丙酸以及適當(dāng)pH值的磷酸鹽、硼酸鹽和乙酸鹽的溶液。
更特別地，本發(fā)明的主題是上面定義的方法，其特征在于，操作是在不分離式(Ⅲ)或(Ⅲ′)化合物中間體的條件下進(jìn)行的。
在這種情況下，操作條件，特別是所用的氧化劑，可以與上面已定義的相同。但是，特別優(yōu)選的是使用次鹵酸或者堿金屬或堿土金屬的次鹵酸鹽。然后，有利地是在開始時(shí)用大于4當(dāng)量的次鹵酸鹽、特別是次氯酸鈉來進(jìn)行操作。
從上面的描述可以看出，由僅在次鹵酸鹽存在(因此也作為氧化劑起作用)的條件下加入式(Ⅱ)產(chǎn)物構(gòu)成的方法包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這樣一種方法在實(shí)驗(yàn)部分具體說明。
在本發(fā)明方法的起始階段使用的式(Ⅱ)化合物是已知的，例如，參見文獻(xiàn)Agr.Biol.Chem.Vol.29，No.8，p.784(1965)。
下面的方法僅作為參考以非限定性方式具體說明本發(fā)明，即在含水介質(zhì)中次鹵酸鹽對(duì)式(Ⅱ)化合物的作用包括在3位的鏈上就地形成單和多鹵化的化合物，這些化合物構(gòu)成了形成式(Ⅲ)或(Ⅲ′)化合物的中間體。這些中間體化合物構(gòu)成了本申請(qǐng)人在與本發(fā)明同一天提交的、發(fā)明名稱也為“新的制備1R，順式-2，2-二甲基-3-甲酰基環(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯的方法和中間體”的專利申請(qǐng)的一個(gè)主題。
最后，本發(fā)明的一個(gè)主題是作為新的工業(yè)產(chǎn)品，特別是作為實(shí)施本發(fā)明方法所必需的中間體的、非對(duì)映異構(gòu)體混合物或分離的非對(duì)映異構(gòu)體形式的上述定義的式(Ⅲ)和(Ⅲ′)化合物以及它們的堿金屬鹽、堿土金屬鹽或鎂鹽。
或(Ⅰ)化合物描述在法國專利1580474中。如法國專利2396006中所揭示的，它是特別具有殺蟲活性的公知的酯的合成中重要的中間體。
下述實(shí)施例具體說明本發(fā)明，但不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例11R，順式-2，2-二甲基-3-甲酰基環(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯或(1S-(1α，2β，5α))-6，6-二甲基-4-氧代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇步驟A1R，順式-2，2-二甲基-3-(羥基羧甲基)環(huán)丙烷-1-羧酸將13.2毫升47°氯計(jì)量的次氯酸鈉的水溶液加到1克1R，順式-2，2-二甲基-3-(2-氧代丙基)環(huán)丙烷-1-羧酸在10毫升水中的溶液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后加入2.2毫升次氯酸鈉溶液，繼續(xù)攪拌30分鐘。加入硫代硫酸鈉水溶液破壞介質(zhì)的氧化能力，然后加入濃鹽酸酸化至pH2.5，用硫酸銨飽和。用二氯甲烷和乙酸乙酯提取，有機(jī)相干燥后蒸干。得到0.6克所需的酸，可以用異丙醚重結(jié)晶。
步驟B1R，順式-2，2-二甲基-3-甲?；h(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯將4克如步驟A所述得到的酸、54毫升水、26毫升乙酸和40毫升二氯甲烷混合在一起。在環(huán)境溫度和攪拌條件下，用大約30分鐘時(shí)間加入16毫升48°氯計(jì)量的次氯酸鈉水溶液。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后加入硫代硫酸鈉的水溶液破壞介質(zhì)的氧化能力。加入濃鹽酸，將介質(zhì)酸化至pH2.5，加入硫酸銨進(jìn)行飽和。用二氯甲烷提取，干燥并蒸發(fā)溶劑后，得到2.68克所需產(chǎn)物的粗品。將2克產(chǎn)物在水-甲苯混合物中制成糊狀，然后分離并干燥。得到1.6g所需的產(chǎn)物。
m.p.＝113℃。20D＝-110.5°(c＝1%，DMF)。
實(shí)施例21R，順式-2，2-二甲基-3-甲?；h(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯或(1S-(1α，2β，5α))-6，6-二甲基-4-氧代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇將20毫克實(shí)施例1步驟A中所得的酸和1毫升水在環(huán)境溫度下混合在一起，然后加入15毫克高錳酸鉀，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。除酸化以外，其余處理如實(shí)施例1步驟B那樣進(jìn)行，以大約50%的收率得到了所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例31R，順式-2，2-二甲基-3-甲?；h(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯或(1S-(1α，2β，5α))-6，6-二甲基-4-氧代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇將20毫克實(shí)施例1步驟A中所得的酸和1毫升水在環(huán)境溫度下混合在一起，然后加入稍微過量的磺鉻酸(sulphochromic)混合物。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。除了酸化以外，其余處理如實(shí)施例1步驟B那樣進(jìn)行，以大約50%的收率得到了所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例41R，順式-2，2-二甲基-3-甲?；h(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯或(1S-(1α，2β，5α))-6，6-二甲基-4-氧代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇將20毫克實(shí)施例1步驟A中所得的酸和1毫升水在環(huán)境溫度下混合在一起，然后加入20毫克過碘酸，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。除酸化以外，其余處理如實(shí)施例1步驟B那樣進(jìn)行，以大約10%的收率得到了所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例51R，順式-2，2-二甲基-3-甲?；h(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯或(1S-(1α，2β，5α))-6，6-二甲基-4-氧代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇將20毫克實(shí)施例1步驟A中所得的酸和1毫升水在環(huán)境溫度下混合在一起，然后加入過量的過硼酸鈉，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。除了酸化以外，其余處理如實(shí)施例1步驟B那樣進(jìn)行，以大約10%的收率得到了所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例61R，順式-2，2-二甲基-3-甲酰基環(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯或(1S-(1α，2β，5α))-6，6-二甲基-4-氧代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇將20毫克實(shí)施例1步驟A中所得的酸和2毫升二氯甲烷混合在一起。向其中加入預(yù)先通過干燥(16小時(shí)，110℃)活化的20毫克二氯化錳。將混合物攪拌回流5小時(shí)，然后冷卻。用薄層層析法進(jìn)行評(píng)估，所需產(chǎn)物的收率為大約10%。
實(shí)施例71R，順式-2，2-二甲基-3-甲?；h(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯或(1S-(1α，2β，5α))-6，6-二甲基-4-氧代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇將100毫克實(shí)施例1步驟A中所得的酸與2毫升水和1毫升乙酸混合，在環(huán)境溫度下向其中加入330毫克鉍酸鈉，將整個(gè)混合物攪拌24小時(shí)，然后在反應(yīng)介質(zhì)中用HPLC鑒定和測(cè)定所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例81R，順式-2，2-二甲基-3-(羥基羧甲基)環(huán)丙烷-1-羧酸將2.2克1R，順式-2，2-二甲基-3-(2-氧化丙基)環(huán)丙烷-1-羧酸和4毫升水在20℃混合在一起，在0-5℃下加入11.7毫升2N氫氧化鈉，然后加入9.7克65%滴定度的次氯酸鈣在30毫升水中的溶液。將混合物在0-2℃攪拌1小時(shí)，加入足以破壞介質(zhì)氧化能力的量的20%硫代硫酸鈉水溶液。然后加入濃鹽酸，將pH值調(diào)至1-2，加入15克硫酸銨，將整個(gè)混合物攪拌15分鐘，過濾，濾液用乙酸乙酯提取。干燥后，蒸發(fā)溶劑。得到2.5克所需的酸，為半結(jié)晶產(chǎn)物，混有其內(nèi)酯形式。
實(shí)施例91R，順式-2，2-二甲基-3-(羥基羧甲基)環(huán)丙烷-1-羧酸用17.15克次氯酸鋰代替次氯酸鈣溶液，按照與實(shí)施例8所述方法相似的方法進(jìn)行操作。得到2.4克所需的半結(jié)晶產(chǎn)物，其構(gòu)成為所述產(chǎn)物與其內(nèi)酯形式的混合物。
實(shí)施例101R，順式-2，2-二甲基-3-(羥基羧甲基)環(huán)丙烷-1-羧酸用61克2.2M次溴酸鈉水溶液代替次氯酸鈣溶液，按照與實(shí)施例8所述方法相似的方法進(jìn)行操作。得到3.76克所需產(chǎn)物的粗品，其形式為油狀，構(gòu)成為所述產(chǎn)物與其內(nèi)酯形式的混合物。
實(shí)施例111R，順式-2，2-二甲基-3-甲酰基環(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯將0.8克如實(shí)施例1步驟A所述得到的酸、16毫升水和4.2毫升2N氫氧化鈉混合在一起。在環(huán)境溫度下加入2.4毫升次氯酸鈉水溶液，然后加入2滴乙酸，并將混合物攪拌1小時(shí)。加入硫酸硫酸鈉的水溶液，直到氧化能力喪失，然后加入濃鹽酸，將pH值調(diào)至大約2.5，最后加入10克硫酸銨。用二氯甲烷提取，干燥有機(jī)相，然后蒸發(fā)至干。殘留物用甲苯進(jìn)行結(jié)晶，得到0.2克所需的產(chǎn)物。m.p.＝114.5℃。[α]20D＝-101°(c＝1%，DMF)。
實(shí)施例121R，順式-2，2-二甲基-3-甲?；h(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯將0.5克1R，順式-2，2-二甲基-3-(2-氧代丙基)環(huán)丙烷-1-羧酸、6.5毫升水和15.6毫升大約47°氯計(jì)量的次氯酸鈉水溶液混合在一起。將混合物在30℃加熱2小時(shí)，加入7毫升次氯酸鹽溶液，在50℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)。冷卻至5℃后，加入硫代硫酸鈉使氧化能力喪失，接著用濃鹽酸酸化至pH1，用二氯甲烷提取。
-干燥有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。
-得到0.215克所需產(chǎn)物的粗品，可以在甲苯中結(jié)晶進(jìn)行純化。
以這種方法，得到了與上一實(shí)施例所得相同的結(jié)晶。
實(shí)施例131R，順式-2，2-二甲基-3-甲酰基環(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯將30克1R，順式-2，2-二甲基-3-(2-氧代丙基)環(huán)丙烷-1-羧酸和60毫升水在環(huán)境溫度下混合在一起，加入119毫升2N氫氧化鈉。在0-2℃向所得溶液中加入433毫升51°氯計(jì)量的次氯酸鈉水溶液。將混合物攪拌1小時(shí)30分鐘，然后與329毫升乙酸和90毫升水的溶液和30毫升二氯乙烷混合。在環(huán)境溫度下攪拌后，用硫代硫酸鈉溶液處理混合物，直到氧化能力被破壞，加入濃鹽酸將pH值調(diào)至3。用二氯甲烷提取，接著用水洗滌，干燥。得到27克結(jié)晶狀所需產(chǎn)物的粗品，可以如實(shí)施例11或12所說明的那樣進(jìn)行純化。
實(shí)施例141R，順式-2，2-二甲基-3-甲?；h(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯將3克1R，順式-2，2-二甲基-3-(2-氧代丙基)環(huán)丙烷-1-羧酸作為起始原料，使用1.6當(dāng)量的2N氫氧化鈉和6當(dāng)量的次氯酸鈉，如實(shí)施例13所述的那樣進(jìn)行操作。將溶液與30毫升水和55克二水合磷酸一鈉的溶液和30毫升二氯乙烷混合。如實(shí)施例13那樣繼續(xù)操作，以64%的收率得到了所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例151R，順式-2，2-二甲基-3-(羥基羧甲基)環(huán)丙烷-1-羧酸和相應(yīng)的內(nèi)酯或(1S-(1α，2β，5α))-6，6-二甲基-4-氧代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸的非對(duì)映異構(gòu)體的分離使用按照上述相應(yīng)實(shí)施例中的一個(gè)或另一個(gè)所得到的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。將30克混合物在環(huán)境溫度下用2當(dāng)量的2N氫氧化鈉處理。將pH值調(diào)至1后，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相蒸干，殘留物由酸的混合物構(gòu)成。將該殘留物在0℃用二氯甲烷進(jìn)行結(jié)晶。將這樣得到的13克產(chǎn)物溶于10倍體積的當(dāng)量鹽酸溶液中，加熱至50℃保持1小時(shí)。用乙酸乙酯提取這樣得到的內(nèi)酯混合物，蒸發(fā)至干，殘留物在0℃用4倍體積的乙醚進(jìn)行結(jié)晶。得到1.8克內(nèi)酯非對(duì)映異構(gòu)體之一。
m.p.＝177℃。20D＝-100°(c＝1%，DMF)。
NMR譜(CDCl3，250MHz)1.20(s)和1.26(s)孿CH3;2.09(d，J＝6)和2.38(m)H1和H3/順式環(huán)丙基;5.12(d，J＝6)-CH-O。
將1.2克該對(duì)映體溶于10倍體積的2N氫氧化鈉中，在環(huán)境溫度拌2小時(shí)。然后在0℃下加入純鹽酸將pH值調(diào)至1，接著用乙酸乙酯提取，蒸發(fā)至干，殘留物用乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物進(jìn)行結(jié)晶。得到0.8克酸非對(duì)映異構(gòu)體之一。
m.p.＝176℃。20D＝+9°(c＝1%，DMF)。
NMR譜(DMSO，250MHz)1.13(s)和1.25(s)孿CH3;1.32(m)和1.51(d，J＝8.5)H3和H1(順式環(huán)丙基);4.39(d，J＝10.5)-CHOH;5.24和12.08其它流動(dòng)吸收。
通過在0℃用10倍體積的二氯甲烷對(duì)酸的混合物進(jìn)行結(jié)晶，將所得產(chǎn)物用乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物(5/15)重結(jié)晶，可以得到另一種酸非對(duì)映異構(gòu)體。
m.p.＝144℃。[α]20D＝-82.3°(c＝1%，DMF)。
NMR譜(DMSO，250MHz)1.09(s)和1.24(s)孿CH3;1.31(m)和1.45(d，J＝8.5)H3和H1/順式環(huán)丙基;4.29(d，J＝10.5)CHOH(R或S)。
通過在10倍體積的當(dāng)量鹽酸溶液中于50℃加熱上述所得的酸2小時(shí)，然后冷卻，用甲乙酮提取，再蒸發(fā)至干，可以得到相應(yīng)的內(nèi)酯。
m.p.＝100℃。[α]20D＝-63.7°(c＝1%，DMF)。
NMR譜(CDCl3，250MHz)1.23(s)孿CH3;2.08(d，J＝6)和2.31(d，J＝6)H1和H3/順式環(huán)丙基);4.71(s)-CHO R或S;8.36(s)OH-。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法，
該方法的特征在于，用堿金屬、堿土金屬或鎂的次鹵酸鹽處理1R，順式-構(gòu)型的式(II)化合物，以得到1R，順式-構(gòu)型的式(III)化合物，
式(III)化合物也可以環(huán)狀內(nèi)酯形式(III′)存在，
式(III)化合物的一種或另一種形式作為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物出現(xiàn)，并且是堿金屬鹽、堿土金屬鹽或鎂鹽，適當(dāng)?shù)脑?，由其中分離酸，然后，適當(dāng)?shù)脑挘蛛x非對(duì)映異構(gòu)體，然后用氧化劑處理非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式、分離的非對(duì)映異構(gòu)體形式或其鹽形式的式(III)或(III′)化合物，以得到式(I)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，次鹵酸鹽是鈉、鉀、鋰、鈣或鎂的次氯酸鹽、次溴酸鹽或次碘酸鹽，特別是次氯酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，使用至少4當(dāng)量的次鹵酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，操作在水相中于-5℃至+5℃進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，操作在堿性試劑存在下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于，堿性試劑選自堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，特別是選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，氧化劑選自次鹵酸、堿金屬次鹵酸鹽、堿土金屬次鹵酸鹽、次鹵酸鎂、高錳酸鉀、鉻酸、過碘酸和堿金屬鉍酸鹽，特別是次鹵酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于，次鹵酸從置于酸介質(zhì)中的堿金屬、堿土金屬和鎂的次鹵酸鹽就地得到。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于，氧化劑是從置于酸介質(zhì)中的次氯酸鈉就地得到的次氯酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其特征在于，酸選自低級(jí)鏈烷酸，特別是乙酸和丙酸，以及磷酸鹽、硼酸鹽和乙酸鹽的溶液。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，操作是在不分離式(Ⅲ)或(Ⅲ′)化合物中間體的條件下進(jìn)行的。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于，氧化劑是如權(quán)利要求7-10任一項(xiàng)所定義或得到的。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的方法，其特征在于，在開始時(shí)，使用大于4當(dāng)量的量的次鹵酸鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于，在開始時(shí)，使用大于4當(dāng)量的量的次氯酸鈉。
15.呈非對(duì)映異構(gòu)體混合物或分離的非對(duì)映異構(gòu)體形式的權(quán)利要求1中定義的式(Ⅲ)和(Ⅲ′)化合物以及它們的堿金屬鹽、堿土金屬鹽或鎂鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的制備1R，順式-2，2，-二甲基-3-甲酰基環(huán)丙烷-1-羧酸的內(nèi)酯的方法和中間體。
文檔編號(hào)C07C51/09GK1072930SQ9211285
公開日1993年6月9日 申請(qǐng)日期1992年11月7日 優(yōu)先權(quán)日1991年11月8日
發(fā)明者F·布里翁, C·科拉丹特, J·拉古阿達(dá)特, J·索爾 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司