專利名稱：制備消化道收縮運(yùn)動(dòng)興奮劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明敘述了一種制備使哺乳動(dòng)物消化道收縮運(yùn)動(dòng)的興奮劑的方法。
消化道包括胃，十二指腸，小腸等對(duì)消化從口攝入的食物起著重要作用，消化道的收縮運(yùn)動(dòng)對(duì)平穩(wěn)地進(jìn)行消化是必不可少的。健康的人，自主神經(jīng)系統(tǒng)和消化道激素能有效地誘導(dǎo)消化道收縮，不僅立即在進(jìn)食之后，而且在消化道是空的，認(rèn)為不存在收縮的狀況下也是一樣。在這種空的消化道中的運(yùn)動(dòng)是從胃?jìng)鲗?dǎo)到十二指腸，再到小腸，并對(duì)清理消化道起著重要的作用，從而為下一次進(jìn)食作好準(zhǔn)備(Z.Itoh，“Iden”，33，29，1979)。
希望有一種能使消化道收縮的興奮劑，在人的消化道功能衰弱時(shí)能誘導(dǎo)消化道正常運(yùn)動(dòng)，藉以維持身體健康。
已知胃動(dòng)素(Motilin)刺激消化道收縮的消化道激素。該物質(zhì)是一種肽，由22個(gè)氨基酸構(gòu)成，是由J.C.Brown在1966年從豬十二指腸的粘膜中提取得到的(J.C.Brown等，Ga-stroenterology，50，333，1966)，并已用化學(xué)方法合成(E.Wünsch等;Zeitschriff für Natürforsh，28C，235，1973)。
不論是從天然物中提取或化學(xué)合成法，胃動(dòng)素都不能充分供應(yīng)，因此不可能大量供應(yīng)。
在調(diào)查能刺激消化道收縮并適宜大量供應(yīng)的物質(zhì)的過程中，本發(fā)明者從抗菌紅霉素A.B.C.D及F合成了多種衍生物，并發(fā)現(xiàn)所述衍生物對(duì)消化道收縮有很強(qiáng)的刺激作用。
基于這一發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明者作了極大努力并得到了本發(fā)明。
本發(fā)明提供一種制備含有下列通式的化合物或其鹽的消化道收縮運(yùn)動(dòng)的興奮劑的方法
其中R1代表氫原子或可被取代的?；?R2代表氫原子，可以被取代的?；蛲榛?R3代表氫原子或甲基;R4代表氫原子或羥基;Ra代表式
(其中Rb代表氫原子，低級(jí)烷基或環(huán)烷基，Rc代表氫原子，可以被取代的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烯基或低級(jí)炔基;或Rb及Rc與鄰近的氮原子形成一環(huán)烷氨基)或代表式
(其中Rd代表低級(jí)烷基，Re和R5可以是同樣的基團(tuán)或不同的基團(tuán)，各自代表可以被取代的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烯基或低級(jí)炔基，或Re及Rd與鄰近的氮原子形成一個(gè)環(huán)烷氨基，X-表示陰離子);當(dāng)Ra為式
代表式
其中，Z代表式
(其中R5代表氫原子，可以被取代的?；蛲榛?，R6代表氫原子，低級(jí)羧酸的?；蚩梢员煌榱蚧〈耐榛?
(其中R7代表氫原子，可以被取代的酰基或烷基)，
〔其中Y代表式B-R8(其中R8代表烷基或芳基)，
(其中R9及R10可以是相同的或不同的，各自代表氫原子或烷基或與鄰近碳原子組成環(huán)烷基團(tuán)，或R9及R10中任一個(gè)是氫原子，烷基或芳基，而另一個(gè)是二烷氨基)〕，R11及R12二者都代表氫原子或二者連在一起形成一化學(xué)鍵，或代表式
其中Z1代表式
(其中R13代表氫原子，可以被取代的?；蛲榛?，或者，當(dāng)Ra是式
代表式
其中R11，R12及Z的意義規(guī)定同上，或代表式
其中Z1的意義規(guī)定同上，或代表式
其中Z的意義規(guī)定同上，R0代表氫原子或低級(jí)烷基;附帶條件是，當(dāng)Ra是二甲基氨基，R11及R12一起形成一個(gè)化學(xué)鍵和R3是甲基時(shí)，各個(gè)R1，R2，R4，R5及R6不能同時(shí)是氫原子;當(dāng)Ra是二甲基氨基和R3是甲基時(shí)，每一個(gè)R1，R2，R4及R13不能同時(shí)是氫原子。優(yōu)選具體實(shí)例的描述。
在前面式中由R1代表的酰基，可以是羧酰基，磺酰基，亞磷?；蛄柞；?。
在前式中由R2，R5或R7代表的?；梢允囚弱；蚧酋；?。
羧?；菑聂人嵫苌鷣淼孽；鶊F(tuán)，羧酸可以是單羧酸或多羧酸，以及飽和羧酸或不飽和羧酸。
作為單羧?；鶊F(tuán)，含有1至20個(gè)碳原子的飽和或不飽和?；鶊F(tuán)(如甲酰，乙酰，丙酰，丁酰，異丁酰，戊酰，異戊酰，己酰，新戊酰，月桂酰，肉豆寇酰，棕櫚酰，硬脂酰，丙烯酰，丙炔酰，異丁烯?；?或芳基羧?；鶊F(tuán)都是比較好的，芳基羧酸包括苯羧酸，萘羧酸等等。
作為多羧酰基團(tuán)，二羧酰基團(tuán)(可以是飽和的或不飽和的?；?至6碳原子，可以任意酯化)，如乙二酸一?；?，羧基乙?；?，3-羧基丙酰基，順-3-羧基丙烯酰基，反-3-羧基丙烯?；?3-甲基-3-羧基丙烯?；?，是較好的。
磺酰基是從磺酸衍生來的?；?，例如可由通式R14SO-2表示，其中R14代表烷基，芳基，或芳烷基。烷基例如包含1至6個(gè)碳原子是較好的，他們可以是直鏈的或支鏈的。烷基的例子是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基及正-己基。芳基的例子包括苯基及萘基。芳基可以有取代基，所述取代基的例子包括低級(jí)烷基(如甲基)，低級(jí)烷氧基(如甲氧基)，鹵原子(如氟，氯，及溴)，硝基，羧基，等。
所述芳烷基的例子是2-苯乙基。
亞磷?；菑膩喠姿嵫苌鷣淼?例如可由通式
表示，其中R15代表氫原子，烷基，芳基或芳烷基。該烷基最好包含例如1至6個(gè)碳原子，并且可以是直鏈的或支鏈的。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基及正-己基。芳基的例子包含苯基，甲苯基及萘基。
芳烷基可以是芳基烷基基團(tuán)，其中芳基可以是上面提到過的芳基，而烷基包含1至3個(gè)碳原子為好，能提及的例子是甲基，乙基或丙基。
磷?；菑牧姿嵫苌鷣淼孽；?，例如可由通式(R16O)2PO-代表，其中R16與R15的意義相同?？梢员蝗〈孽；?R1，R2，R5及R7代表)中的取代基，例如可以是鹵原子，烷氧基或烷硫基。
鹵原子的例子為氯，溴，氟及碘。
作為烷氧基，可提及包括1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)，如甲氧基，乙氧基，丙氧基及丁氧基。
作為烷硫基團(tuán)，可提及包括1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)，如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲-丁硫基及叔-丁硫基。
在前面式中由R6代表的低級(jí)羧?；梢允前?至6個(gè)碳原子的單羧?；蚨圄弱；?，如甲酰，乙酰，丙酰，丁酰，異丁酰，戊酰，異戊酰，己酰，乙二酸-酰，羧基乙?；?-羧基丙?；?。
在前面式中，在由R0，R2，R5或R7代表的可以被取代的烷基中的烷基，最好包含1至3個(gè)碳原子，可以是直鏈或支鏈的。該烷基的例子包括甲基，乙基，丙基及異丙基。取代基最好是包含1至3個(gè)碳原子的烷氧基或包含2至6個(gè)碳原子的烷氧烷氧基，烷氧基的例子包含甲氧基乙氧基及丙氧基，而烷氧烷氧基的例子包括甲氧乙氧基，甲氧丙氧基，甲氧丁氧基，甲氧戊氧基，乙氧乙氧基，乙氧丙氧基，乙氧丁氧基及丙氧丙氧基在前面式中，由R6表示的，并且可以有-烷硫取代基的烷基可以是甲基。作為取代基的烷硫基可以包括由通式
代表的基團(tuán)，其中R17是低級(jí)烷基基團(tuán)，該低級(jí)烷基基團(tuán)最好包含1至3個(gè)碳原子，如甲基，乙基或丙基。
在前式中，由R8表示的烷基可以包括1至6個(gè)碳原子，最好是1至3個(gè)碳原子，其例子包含甲基，乙基及丙基。
在前式中，由R8表示的芳基，例如，為苯基，甲苯基或萘基。
在前式中，包括1至6個(gè)碳原子的由R9及R10表示的烷基，可以是直鏈的或支鏈的，其例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正-戊基和正-己基。在這些基團(tuán)中，最好是包含1至3個(gè)碳原子的直鏈烷基或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基或異丙基。
在前式中，由R9及R10代表的，與在乙縮醛鍵中碳原子一起形成環(huán)烷基的碳鏈，可以有4至5個(gè)碳原子，包括四次甲基，五次甲基等。
在前式中，由R9及R10代表的芳基的例子有苯基，甲苯基或萘基。
在前式中，由R9或R10代表的二烷基氨基通式-N(R18)2表示，其中R18代表低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基可以包括1至3個(gè)碳原子，如甲基，乙基或丙基。
在前式中，由Rb或Rd代表的低級(jí)烷基最好包含1至6個(gè)碳原子，其例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，異戊基及己基。
在前式中的Ra，由Re或Rf代表的，可以有取代基的低級(jí)烷基，最好包括1至6個(gè)碳原子，其例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基及己基。
在前式中，由Rb，Re或Rf代表的取代的或不取代的環(huán)烷基，可以包括3至7個(gè)碳原子，其例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，最好是那些具有4至6個(gè)碳原子的，即環(huán)丁基，環(huán)戊基及環(huán)己基。
由Re或Rf表示的，可以被取代的低級(jí)鏈烯基團(tuán)最好包括2至6個(gè)碳原子，其例子包括乙烯基，烯丙基，2-丁烯基，甲基烯丙基，3-丁烯基，2-戊烯基，4-戊烯基及5-己烯基，由Re或Rf代表的可以被取代的低級(jí)鏈炔基團(tuán)，最好包含2至6個(gè)碳原子，其例子包括乙炔基，炔丙基，2-丁炔-1-基，3-丁炔-1-基，3-丁炔-2-基，1-戊炔-3-基，3-戊炔-1-基，4-戊炔-2-基，及3-己炔-1-基，在前述烷基，環(huán)烷基，烯基及炔基中的取代基(每個(gè)均可以是被取代的)包括，例如，羥基，C3-6環(huán)烷基，C6-10芳基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C2-3-烷基，C3-6環(huán)烷氧基，C6-10芳氧基，C7-12芳烷氧基，C1-4烷硫基，C3-6環(huán)烷硫基，C6-10芳硫基，C7-12芳烷硫基，氨基，單C1-4烷氨基，二C1-4烷氨基，C3-6環(huán)烷氨基，C6-10芳氨基，C7-12芳烷氨基，疊氮基，硝基，鹵素，氰基，羧基，C1-4烷氧羰基，C6-10芳氧羰基，C3-6環(huán)烷氧羰基，C7-12芳烷氧羰基(在這些羰基基團(tuán)中的CO可以是縮醛化的)C1-5烷酰基，甲酰氧基，C1-4烷基亞硫?；?，C6-10芳基亞硫酰基，C1-4烷基磺酰基，C6-10芳磺酰基，C1-15烷酰氧基，磺基(sulfo)，氨基甲?；?，可取代的氨基甲?；?，氨基甲酰氧基，可取代的氨基甲酰氧基，甲酰氨基，C1-4烷酰氨基，C6-10芳羰基氨基，C1-4烷氧羰基氨基，C7-12芳烷氧羰基氨基，氧代(oxo)，環(huán)氧基，硫代(S取代CH2中的二個(gè)氫)，亞硫酰氨基，雜環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)硫基，雜環(huán)羰基氨基，雜環(huán)氧基，雜環(huán)氨基，C1-4烷氧羰基氧基，C1-4烷基磺酰氧基，C6-10芳基磺酰氧基，磺氨基，氨磺酰氨基，脲基，及甲硅烷氧基。
帶有環(huán)烷基，芳基，C1-4烷基的烷基和具有帶雜環(huán)基的基團(tuán)的烷基(它們可以取代到上面提到過的烷基，鏈烯基，鏈炔基或環(huán)烷基上)也可以有另外的取代基。這種取代基的例子是羥基，C1-4烷基(他們可以有取代基，如果是這樣則取代基與上面描述的烷基中的取代基一樣;在下文中提到的含有C1-4烷基的基團(tuán)也可有與此相同的取代基)，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，C6-10芳基氨基，疊氮基，硝基，鹵素，氧代，氰基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C6-10芳氧基羰基，C1-5烷?；?，C1-5烷酰氧基，磺基，氨基甲?；?，被取代的氨基甲?；被柞Ｑ趸?，C1-4烷酰氨基，C1-4烷氧羰基氨基及亞磺酰氨基。
在前面可取代的芳基及雜環(huán)基中的取代基例子包括羥基，C1-4烷基，C6-10芳基，C3-6環(huán)烷基，鹵素，羧基，磺基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，硝基，C1-4烷氧羰基，氨基，單C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，C1-4烷酰基氨基，C6-10芳氧基，C7-12芳烷基，C7-12芳烷氧基，C6-10芳氨基，C7-12芳烷氨基，氰基，C6-12芳氧基羰基，C7-12芳烷氧基羰基，C1-5烷?；珻1-5烷?；趸被柞；?，可以被取代的氨基甲?；杀蝗〈陌被柞Ｑ趸?，C1-4烷氧羰基-氨基及氧代。
烷基，基團(tuán)中包含的C1-4烷基或芳基(它在前面可被取代的芳基及雜環(huán)基中的取代基)，可以再有取代基，這些取代基可以包括在上面描述的烷基及芳基中具有的同樣的取代基。
在前面各個(gè)基團(tuán)中取代基的數(shù)目最好是1至3個(gè)。
這些取代基將詳述于下。
作為取代基的C1-4烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基及叔丁基。
C3-6環(huán)烷基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基及環(huán)己基。
C6-10芳基的例子包括苯基和萘基。
C1-4烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基和叔丁氧基。
C3-6環(huán)烷氧基的例子包括環(huán)丙氧基，環(huán)戊氧基及環(huán)己氧基。
C6-10芳氧基的例子包括苯氧基，萘氧基。
C7-12芳烷氧基的例子包括芐氧基，2-苯乙氧基，1-苯乙氧基。
C1-4烷硫基的例子包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基。
C3-6環(huán)烷硫基基的例子包括環(huán)丙硫基，環(huán)戊硫基，環(huán)丁硫基。
C6-10芳硫基團(tuán)的例子包括苯硫基，萘硫基。
C7-12芳烷硫基的例子包括芐硫基，2-苯乙硫基，1-苯乙硫基。
單C1-4烷氨基的例子包括甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，異丁氨基及叔丁氨基。
二C1-4烷氨基的例子包括二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基，N-甲基-N-乙基氨基，N-甲基-N-丙氨基及N-甲基-N-丁氨基。
C3-6環(huán)烷氨基的例子包括環(huán)丙氨基，環(huán)丁氨基，環(huán)戊氨基，環(huán)己氨基。
C6-10芳氨基的例子包括苯氨基等等。
C7-12芳烷氨基的例子包括芐氨基，2-苯乙氨基及1-苯乙氨基。
鹵原子的例子包括氟，氯，溴，碘。
C1-4烷氧羰基的例子包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基和異丁氧羰基。
C6-10芳氧羰基的例子包括苯氧羰基等等。
C3-6環(huán)烷氧羰基的例子包括環(huán)丙氧羰基，環(huán)丁氧羰基，環(huán)戊氧羰基及環(huán)己氧羰基。
C7-12芳烷氧羰基包括芐氧羰基，1-苯乙氧羰基，2-苯乙氧羰基。
C1-5烷酰基的例子包括甲?；?，乙酰基，丙酰基，丁?；挛祯；?br> C1-15烷酰氧基的例子包括甲酰氧基，乙酰氧基，丁酰氧基，新戊酰氧基，戊酰氧基，己酰氧基，庚酰氧基，辛酰氧基，壬酰氧基，癸酰氧基，十一(烷)氧基，十二(烷)酰氧基，十三(烷)酰氧基，十四(烷)酰氧基，及十五(烷)酰氧基。
取代的氨基甲酰基的例子包括N-甲基氨基甲?；?，N，N-二甲基氨基甲?；?，N-乙基氨基甲?；?，N，N-二乙基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲?；?，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基，哌嗪基羰基，嗎啡啉基羰基及N-芐基氨基甲?；?。
取代的氨基甲酰氧基的例子包括N-甲基氨基甲酰氧基，N，N-二甲基氨基甲酰氧基，N-乙基氨基甲酰氧基，N-芐基氨基甲酰氧基，N，N-二芐基氨基甲酰氧基，N-芐基氨基甲酰氧基，N，N-二芐基氨基甲酰氧基，及N-苯基氨基甲酰氧基。
C1-4烷酰氨基的例子有甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基及丁酰氨基。
C6-10芳基羰基氨基基團(tuán)包括苯甲酰氨基等等。
C1-4烷氧羰基氨基的例子包括甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，丁氧羰基氨基，及叔丁氧羰基氨基。
C7-12芳烷氧羰基氨基的例子包括芐氧羰基氨基，4-甲氧芐氧羰基氨基，4-硝基芐氧羰基氨基，及4-氯芐氧羰基氨基。
磺酰氨基的例子包括甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，丁磺酰氨基，苯磺酰氨基，甲苯磺酰氨基，萘磺酰氨基，三氟甲磺酰氨基，2-氯乙磺酰氨基，和2，2，2-三氟甲磺酰氨基。
雜環(huán)基團(tuán)包括含有1至5個(gè)氮原子，氧原子，硫原子的環(huán)狀基團(tuán)，它們的例子為吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基，噻唑基，哌啶基，吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，哌嗪基，嘧啶基，吡喃基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，哚吲基，喹啉基，1，3，4-噁二唑基，噻吩并〔2，3-d〕吡啶基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，3，4-三唑基，四唑基，1，3-二氧戊環(huán)基，四唑并〔1，5-b〕噠嗪基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基及嗎啉基。
至于雜環(huán)硫基，雜環(huán)氧基，雜環(huán)氨基及雜環(huán)羰基氨基，可以舉出將上述雜環(huán)基分別連接在硫原子，氧原子，氮原子或羰基氨基上所形成的一些基團(tuán)。
C1-4烷磺酰氧基的例子包括甲磺酰氧基，乙磺酰氧基和丁磺酰氧基。
C6-10芳基磺酰氧基的例子包括苯磺酰氧基及甲苯磺酰氧基。
甲硅烷基氧基的例子包括三甲基甲硅烷氧基，叔-丁基二甲基甲硅烷氧基，及叔-丁基二苯基甲硅烷氧基。
C1-4烷基亞磺?；睦影谆鶃喕酋；?，乙基亞磺?；?，丙基亞磺?；岸』鶃喕酋；?。
C6-10芳基亞磺?；睦影ū交鶃喕酋；拜粱鶃喕酋；?。
C1-4烷基磺酰基的例子包括甲磺?；?，乙磺?；岸』酋；?。
C6-10芳基磺?；睦影ū交酋；凹妆交酋；?。
C1-4烷氧羰基氧基的例子包括甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，及叔-丁氧基羰基氧基。
前面各個(gè)基團(tuán)的另外一些特殊例子包括氯甲基，溴甲基，碘甲基，三氟甲基，氯乙基，溴乙基，碘乙基，氯丙基，羥甲基，羥乙基，羥丙基，2-羥基-2-苯乙基，環(huán)丙甲基，環(huán)丁甲基，環(huán)戊甲基，環(huán)己甲基，2-環(huán)己乙基，3-氯環(huán)丁甲基，芐基，4-氯芐基，4-硝基芐基，4-甲氧基芐基，2，4-二甲氧基芐基，3，4-二甲氧基芐基，4-甲基芐基，2-乙氧基乙基，2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基，甲氧基甲基，2，2-二甲氧基乙基，2，2-二乙氧基乙基，環(huán)丙基甲氧基甲基，環(huán)丁基甲氧基甲基，2-環(huán)丙基甲氧基乙基，2-環(huán)丁基甲氧基乙基，2-芐氧基乙基，3-芐氧基丙基，2-苯氧乙基，2-(2-苯乙氧基)乙基，3-苯基丙基，甲硫基甲基，2-甲硫基乙基，2-苯硫基乙基，2-芐硫基乙基，2-丁硫基乙基，環(huán)己硫基甲基，2-(4-吡啶硫基)乙基，氨甲基，氨乙基，2-甲基氨基乙基，2-叔-丁基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，2-環(huán)己基氨基乙基，2-芐基氨基乙基，2-疊氮乙基，硝基甲基，2-硝基乙基，氰基甲基，2-氰基乙基，4-氰基丁基，羧甲基，2-羧乙基，乙氧羰基甲基，苯氧羰基甲基，環(huán)戊氧羰基甲基，乙酰甲基，苯?；谆?-氯苯?；谆?-(4-溴苯酰基)丙基，3-甲氧基苯?；谆?，2-甲酰氧基乙基，2-甲基亞磺酰基乙基，2-苯基亞磺酰基乙基，2-甲基磺?；一?，3-苯基磺酰基丙基，2-乙酰氧基乙基，4-乙酰氧基丁基，新戊酰氧基甲基，3-磺基丙基，氨基甲?；谆?，3-氨基甲?；?，吡咯烷基(pyrrolidino)羰基甲基，2-(N-乙基-芐基氨基)乙基，2-(2-氧代吡咯烷基)乙基，2-甲酰基氨基乙基，3-甲?；被?，3-三氟乙酰氨基丙基，2-苯甲酰氨基乙基，3-叔-丁氧羰基氨基丙基，芐氧羰基氨基丙基，2，3-環(huán)氧丙基，2-硫代乙酰氨基乙基，3-磺基氨基丙基，2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基，2-，3-，4-吡啶基甲基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(4-吡啶基)丙基，糠基，3-(2-呋喃基)烯丙基，3-(2-呋喃基)丙基，2-(2-吡喃基氧基)乙基，2-(3-吲哚基)乙基，3-(1-吲哚基)丙基，3-(2-苯基咪唑基)丙基，2-嗎啉代乙基，(3-異噁唑基)甲基，2-(2-吡啶基硫基)乙基，2-(2-苯基噻唑基)乙基，2-(2-嘧啶硫基)乙基，2-(2-氨基乙硫基)乙基，2-異煙?；被一?-噻吩甲酰氨基乙基，2-呋喃甲酰氨基乙基，2-(叔-丁氧羰基氧基)乙基，3-(叔-丁氧基羰基氧基)丙基，2-甲基磺酰氧基乙基，2-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)乙基，2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基，磺基氨基甲基，2-磺基氨基乙基，脲基甲基，2-脲基乙基，氨磺?；被谆?，2-氨磺?；被一?2-甲氧基乙氧基)甲基。
在可以被取代的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鏈烯基及低級(jí)鏈炔基基團(tuán)中更好的取代基的例子包括鹵原子(如氯，溴，碘，氟)，具有1及4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基和丁氧基)，具有1至4碳原子的低級(jí)烷硫基(如甲硫基，乙硫基，丙硫基，及丁硫基)，芳基(如苯基，甲苯基，萘基等)，羥基烷氧基羰基氧基(如叔-丁氧基羰基氧基)，芳烷氧基羰基氧基(如芐氧羰基氧基)，氨基，被取代的氨基(如二甲氨基，和二乙氨基)，雜環(huán)基(環(huán)氨基)(如嗎啉代，哌啶子基，吡咯烷基及2-氧代吡咯烷基)，具有1至3個(gè)碳原子的酰氧基(如甲酰氧基，乙酰氧基，及三氟乙酰氧基)，具有1至3個(gè)碳原子的酰氨基(如乙酰氨基，及三氟乙酰氨基)，羧基，低級(jí)(C1-4)烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，及丁氧羰基)，氨基甲?；蝗〈陌被柞；?如二甲基氨基甲?；岸一被柞；?，磺基及其他。
在前式中，由Rb及Rc或Rd及Re代表的，與3′-位上的氮原子組成一含氮的環(huán)狀烷氨基的碳鏈，包含那些具有3至6個(gè)碳原子的碳鏈如三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基及六亞甲基。
在前式中，由X-代表的陰離子的例子，包括鹵離子(如碘離子，溴離子及氯離子)，硫酸根離子，磷酸根離子，硝酸根離子，甲基硫酸根離子，對(duì)-甲苯基硫酸酯負(fù)離子，苯基硫酸酯負(fù)離子，羥基離子及有機(jī)羧酸根離子(如草酸根離子，順丁烯二酸根離子，反丁烯二酸根離子，琥珀酸根離子，檸檬酸根離子，乳酸根離子，三氟醋酸根離子，乳糖酸根離子，醋酸根離子，丙酸根離子及乙基琥珀酸根離子)。
在本發(fā)明的化合物(Ⅰ)中，較好的基團(tuán)選擇為R0是氫原子，R1是氫原子或具有1至5個(gè)碳原子的烷基羧?；?R2是氫原子，具有1至5個(gè)碳原子的烷基羧?；?，具有1至5個(gè)碳原子的烷磺?；?或具有1至5個(gè)碳原子的烷硫基甲基;R3是甲基;R4是氫原子;Z是式
其中R5及R6各是氫原子，具有1至5個(gè)碳原子的烷基羧?；蚓哂?至5個(gè)碳原子的烷磺?；騌5和R6形成
或
如同Y;Rd和Re各是具有1至3個(gè)碳原子的烷基，或Rd和Re形成一環(huán)烷基;Rf是具有1至5個(gè)碳原子的未取代的或取代的烷基，具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基或炔基。
更為優(yōu)先的是，至少R5及R6中的一個(gè)是烷羧基酰基或烷硫甲基，他們每一個(gè)都要有1至5個(gè)碳原子，或Y是
，
，此時(shí)Rd和Re是有具1至3個(gè)碳原子的烷基并形成叔氨基如同Ra，R1及R2各是氫原子或具有1至5個(gè)碳原子的烷羧?；?，而且，至少R5及R6之一最好是具有1至5個(gè)碳原子的烷羧?；?，具有1至5個(gè)碳原子的烷硫甲基或具有1至5個(gè)碳原子的烷磺酰基，或Y最好是
或
，此時(shí)R1是具有1至5個(gè)碳原子的羧?；?，而R2是氫原子。
當(dāng)Ra是季胺鹽時(shí)，最好R5及R6二者都是氫或至少R5和R6之一是具有1至5個(gè)碳原子的烷?；蛲榛酋；?。
在本發(fā)明的化合物(1)中，Ra最好是季胺鹽，尤其好的是，Rd和Re與鄰近的氮原子形成5至7員的環(huán)烷氨基，如吡咯烷，哌啶，六亞甲基亞胺等等，或Rd及Re二者都是具有1至5個(gè)碳原子的烷基以及Rf是具有1至5個(gè)碳原子的烷基，具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基或鏈炔基，當(dāng)它們有取代基時(shí)，最好是羥基，羧基，C1-4烷氧羰基，鹵素，氰基，C3-5環(huán)烷基等等。至于季胺鹽的X，最好是氯，溴，碘。
本發(fā)明的化合物(1)能按下列方法來制備。
如下式表示的可以是被保護(hù)的化合物與?；瘎?，烷基化試劑，硼酸化試劑，碳酸化試劑，亞磺?；噭┗蚩s酮化試劑反應(yīng)，然后，如果需要，可以除去保護(hù)基，由此制備化合物(1)
其中R3和Ra的意義規(guī)定如上，A′代表式
(其中Z″代表式
，R11及R12的意義具有規(guī)定如上)在酸性條件下處理下式代表的化合物〔3〕或其鹽，可制得化合物〔4〕或其鹽，
其中R1，R2，R3，R4及Ra的意義規(guī)定如上，Z″′代表式
(其中R5及R6的意義規(guī)定如上)，式
(其中R7的意義規(guī)定如上)或式
(其中Y的意義規(guī)定如上);
其中R1，R2，R3，R4，Ra及Z″′的意義規(guī)定如上。
可將下式代表的化合物〔5〕進(jìn)行N-烷基化，N-鏈烯基化或N-鏈炔基化反應(yīng)來制備化合物〔1〕
其中A，R1，R2，R3及R4的意義規(guī)定如上，R9-代表-NH-Rb(其中Rb的意義規(guī)定如上或式
(其中Rd及Re的意義規(guī)定如上)。
制備化合物〔1〕，可以將化合物〔2〕進(jìn)行已知的反應(yīng)，即與?；瘎榛瘎?，硼酸化劑，碳酸化劑，亞磺?；瘎┗蚩s酮化劑反應(yīng)，如果需要接著除去保護(hù)基。
在?；磻?yīng)中所用的?；瘎┦悄芤媵弱；聂人岬幕钚匝苌铮珲；u，酸酐，酰胺化合物，活性酯或活性硫酯，這些活性衍生物的例子如下1)?；u這種酰基鹵化物的例子是酰氯和酰溴2)酸酐這種酸酐的例子包括單烷基碳酸混合酐，脂肪羧酸如醋酸，新戊酸，戊酸，異戊酸，三氯乙酸等的混合酐，芳香羧酸如苯甲酸的混合酐，及對(duì)稱酸酐。
3)酰胺化合物作為這種酰胺化合物的例子可以用其中?；B在環(huán)中氮原子上的一些化合物，如吡唑，咪唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑或苯并三唑。
4)活性酯這種活性酯的例子包括甲酯，乙酯，甲氧基甲酯，炔丙基酯，4-硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，甲磺酰基苯酯，以及與1-羥基-1H-2-吡啶酮，N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基鄰苯二甲酰亞胺生成的酯。
5)活性硫酯這種活性硫酯的例子包括與雜環(huán)硫醇(如2-吡啶硫醇或2-苯并噻唑基硫醇)生成的硫酯。
要按照羧酸的種類適當(dāng)?shù)剡x擇上面提及的活性衍生物。
在用多羧基酸的活性衍生物作為?；瘎r(shí)，除一個(gè)羧基外的其它羧基最好用酯基的形式保護(hù)起來。
?；瘎┮部梢允悄芤牖酋；幕撬岬幕钚匝苌?，例如?；u如甲磺酰氯，芐磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ龋驅(qū)ΨQ的酸酐如甲磺酸酐或?qū)妆交撬狒?br> 在烷基化反應(yīng)中，用于在4″或11位上進(jìn)行烷基化的烷基化試劑可以是相應(yīng)的烷基鹵(如烷基氯，烷基溴或烷基碘)，能在12位上進(jìn)行烷基化的可以是二甲基亞砜。
在硼酸化反應(yīng)中使用的硼酸化試劑的例子有烷基硼酸(如乙基硼酸)及芳基硼酸(如苯基硼酸)。
在碳酸化反應(yīng)中使用的碳酸化試劑的例子是碳酸亞乙酯，碳酰二咪唑及硫代羰基二咪唑能用在亞磺?；磻?yīng)中的亞磺?；瘎┑睦邮莵喠蛩醽喴一ァ?br> 可用在縮酮化反應(yīng)中的縮酮化試劑的例子是2-甲氧基丙烯，2，2-二甲氧基丙烷，1，1-二甲氧基環(huán)己烷，N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，及N，N-二甲基-乙酰胺基二甲基縮醛。
如果羧酸的活性衍生物用作酰化反應(yīng)中的?；瘎?，所用?；瘎┑牧恳匆氲孽；鶖?shù)目而改變。
只要在?；磻?yīng)中使用的溶劑與?；瘎┎黄鸱磻?yīng)，它是不受限制的，但最好是二氯甲烷，乙醚，吡啶，氯仿等等。堿的例子是叔胺，如三乙胺，二異丙基乙基胺及三芐胺，及無(wú)機(jī)鹽如碳酸鉀，反應(yīng)溫度約0℃至80℃，反應(yīng)時(shí)間約10分鐘至2星期。
如果用磺酸的活性衍生物作為?；磻?yīng)中的?；瘎；瘎┑牧堪凑找膈；臄?shù)目而變化。
在酰化反應(yīng)中使用的溶劑的例子是吡啶，氯仿，乙醚及二氯甲烷。堿的例子是叔胺如吡啶，三芐胺及二異丙基乙基胺，反應(yīng)溫度約0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間約10分鐘至2天。
在烷基化反應(yīng)中烷基化試劑的用量按引入烷基的數(shù)目而變化。
在烷化反應(yīng)中使用的溶劑的例子是氯仿，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，乙醚及乙醇。反應(yīng)溫度約0℃至80℃，反應(yīng)時(shí)間約15分鐘至1星期。
在4″-或11位上進(jìn)行烷基化反應(yīng)時(shí)所用的堿的例子，是叔胺如二異丙基乙基胺或吡啶，氫化鈉及氫化鉀。
在硼酸化反應(yīng)中，所用硼酸化試劑最好是一當(dāng)量或過量(摩爾比為2-3倍)，在硼酸化反應(yīng)中用的溶劑的例子是苯，甲苯，及乙醚。反應(yīng)溫度約80℃至130℃，反應(yīng)時(shí)間約1小時(shí)至5小時(shí)。
在碳酸化反應(yīng)中，按照碳酸化試劑的種類，最好使用過量2-10倍(以摩爾比計(jì))。在碳酸化反應(yīng)所用溶劑的例子為苯及甲苯。反應(yīng)溫度約25℃至130℃，反應(yīng)時(shí)間約30分鐘至1天。
如果用碳酸亞乙酯作為在碳酸化反應(yīng)中的碳酸化試劑，用的堿可以是無(wú)機(jī)鹽如碳酸鉀。
在亞磺?；磻?yīng)中，所用亞磺酰試劑稍微過量為好(摩爾比為2-3倍)，在亞磺酰化反應(yīng)中所用溶劑的例子是甲醇和乙醇。反應(yīng)溫度約20℃至30℃，反應(yīng)時(shí)間約2天至3天。用在亞磺?；械膲A可以是無(wú)機(jī)鹽如碳酸鉀。
縮酮化反應(yīng)最好是用相應(yīng)的下式化合物作為縮酮化試劑，按照縮酮交換反應(yīng)來進(jìn)行。
(其中R9及R10的意義規(guī)定如上，R代表低級(jí)烷基如甲基，乙基)。作為反應(yīng)溶劑能用鹵代碳?xì)浠衔锶缏确拢杨惾缢臍溥秽?，和酰胺類如二甲基甲酰胺，也可以用縮酮化試劑本身作為溶劑，雖然所用的縮酮化試劑通常都稍為過量(約2倍摩爾數(shù))至極大過量(約100倍摩爾數(shù))，但遇到后一縮酮化試劑時(shí)，以2至4倍的超量為好。作為催化劑吡啶的強(qiáng)酸鹽(如吡啶鎓氯化物)等更為可取。尤其在本化合物中，后一縮酮化試劑和吡啶鎓氯化物結(jié)合在一起是比較好的。反應(yīng)可以在0℃至溶劑沸點(diǎn)溫度進(jìn)行，最好是在室溫左右(約15℃至25℃)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間可以從幾個(gè)小時(shí)至72小時(shí)，一般為約12至24小時(shí)。
在上面提到的反應(yīng)中，化合物〔2〕可以被保護(hù)起來，在2′-，4″-，11及12位的羥基的活性次序是2′＞＞4″≥11＞＞12。
下面解釋引入羧?；那闆r。如果僅在2′-位?；?，化合物〔2〕的氯仿溶液與稍微過量(約2倍摩爾比)的?；瘎┘吧晕⑦^量的堿(3倍摩爾比)一起攪拌，反應(yīng)在室溫短時(shí)間內(nèi)即可完成，經(jīng)過硅膠色譜純化得所需化合物。
若僅在4″-位酰化時(shí)，在其2′-位上進(jìn)行?；纳鲜龌衔锱c?；瘎┖痛蟠筮^量的堿一起在室溫?cái)嚢?5分鐘至過夜，然后用一般方法處理并用硅膠色譜純化得到2′-O-乙?；?4″-O-酰基化合物。將上面提及的化合物的甲醇溶液在室溫下放置1至2天，在減壓下蒸去甲醇，隨即用硅膠色譜純化，得到所需的化合物。
僅在11位?；瘯r(shí)，將用上面解釋的方法制得的2′-O-乙?；?4″-甲酰基化合物與大大過量的?；噭┘皦A一起在室溫至約70℃左右攪拌數(shù)小時(shí)至幾天，得到2′-O-乙?；?4″-甲?；?11-酰化的化合物，該化合物在甲醇中加熱回流3小時(shí)至3天，得到所需化合物。
僅在12位?；瘯r(shí)，將用上面解釋的方法得到的2′-O-乙?；衔锱c三甲基氯硅烷及三芐基胺一起攪拌過夜，用一般方法處理得到2′-O-乙?；?11，4″-二-O-甲硅烷基化合物。該化合物的二氯乙烷溶液與很大過量的?；噭┘皦A在75-80℃一起攪拌兩天，得到2′-O-乙酰-11，4″-二-O-甲硅烷基-12-O-?；幕衔铮靡话惴椒ㄌ幚砑斑M(jìn)行甲醇分解，得到所需化合物。
下面將解釋引入烷基的情況，僅在4″-位烷基化時(shí)，將用上面解釋的過程使其2′-位乙?；幕衔锶茉诙燃淄橹校诒鋮s下加入烷基化劑及堿，在室溫靜置30分鐘，得到2′-O-乙?；?4″-O-烷基化合物。此化合物溶入甲醇中，然后在室溫放置一天，在減壓下濃縮溶液，用硅膠色譜純化，得到所需化合物。
僅在11位烷基化時(shí)，化合物〔2〕與過量的芐氧羰基氯及碳酸氫鈾反應(yīng)。在后一種情況，3′-二甲氨基通過?；磻?yīng)被它的甲基保護(hù)起來。將化合物溶在二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下與烷基化劑及堿反應(yīng)。然后產(chǎn)物溶于水及乙醇中，然后在鈀-碳催化劑存在下進(jìn)行氫解，在甲醛存在下進(jìn)行氫化得到所需化合物。
僅在12位烷基化時(shí)，將在2′-，4″-及11位都已按上面解釋的方法乙酰化的化合物溶于二甲亞砜中，并與極大過量的乙酸酐一起在室溫靜置96小時(shí)至1星期，在減壓下濃縮反應(yīng)液，用硅膠色譜純化，得到的化合物溶于甲醇，在50℃與氫氧化鋰一起加熱4小時(shí)，得到所需要的化合物。
較可取的保護(hù)基的例子為，2′位是乙?；?，4′位是甲酰基及甲硅烷基，11位是乙?；凹坠柰榛?。
有保護(hù)基的化合物〔2〕可用與上面解釋的方法相似制得。
如制備的化合物〔Ⅰ〕有保護(hù)基團(tuán)，需要時(shí)保護(hù)基團(tuán)可以除去。用一般方法能成功地除去保護(hù)基團(tuán)，例如按照保護(hù)基的種類可以用堿(堿水解)，用肼的方法或還原方法。在用堿的方法中，所用的堿隨保護(hù)基團(tuán)的種類及其他的條件而定，例如，堿金屬如鈉，鉀，或鋰的氫氧化物，或堿土金屬如鈣或鎂的氫氧化物，無(wú)機(jī)堿如碳酸鹽，金屬醇鹽，有機(jī)胺，有機(jī)堿如季胺鹽，或堿離子交換樹脂。如用堿在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，所用溶劑一般是親水性有機(jī)溶劑，水或兩者混合溶劑。
用還原方法，例如在還原金屬催化劑存在下進(jìn)行，則依保護(hù)基的種類及其他的條件，在催化還原反應(yīng)中可使用的催化劑包括鉑催化劑，如鉑海綿，鉑石綿，鉑黑，氧化鉑及膠體鉑;鈀催化劑如鈀海綿，鈀黑，氧化鈀，鈀-硫酸鋇，鈀-碳酸鋇，鈀-活性碳，膠體鈀，鈀-硅膠;還原鎳，氧化鎳，雷尼鎳及歐許(Urushibara)鎳。還原方法經(jīng)常在溶劑中進(jìn)行，這些溶劑通常由醇類組成如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇，或者是乙酸乙酯。
用堿方法或還原方法一般是在冷卻或加熱下進(jìn)行。
在酸性條件下處理化合物〔3〕制備化合物〔4〕的反應(yīng)中，可用有機(jī)酸進(jìn)行酸化，如醋酸，氯化吡啶鎓或?qū)妆交撬徇拎ゆf。
反應(yīng)溫度約0℃至30℃，反應(yīng)時(shí)間約30分至1小時(shí)，反應(yīng)中的pH范圍是1至6。反應(yīng)中可使用的溶劑有，例如，醋酸，氯仿，二氯甲烷或乙醚，反應(yīng)最好在攪拌下進(jìn)行。
將化合物〔5′〕進(jìn)行N-烷基化，N-烯基化或N-炔基化反應(yīng)，可制得化合物〔1′〕。化合物〔5′〕對(duì)應(yīng)于化合物〔5〕，其中Rg是式-NH-Rb(Rb的意義規(guī)定如上)?；衔铩?′〕對(duì)應(yīng)于化合物〔1〕，其中Ra是式
(Rb和Rc的意義規(guī)定如上)。
該反應(yīng)是在還原條件下，使相應(yīng)的酮或醛反應(yīng)生成化合物〔5′〕?？捎么呋€原〔見R.K.Clark Jr.和M.Flyfelder，ANTIBIOTICS AND CHEMOTHERAPY，I，483(1957)〕作為還原條件。所以，在前面還原去保護(hù)一段中敘述過的催化劑也適用于該還原反應(yīng)。尤其好的是鈀黑、鈀碳和雷尼鎳。該反應(yīng)最好在醇類(如甲醇和乙醇)、醚類(如四氫呋喃和二甲氧基乙烷)、和其含水混合液中，在氫氣存在下，冰冷卻至80℃最好是近于室溫的情況下進(jìn)行。
也可用金屬氫化物最好是硼氫化鈉、氰基硼氫鈉進(jìn)行還原反應(yīng)。
該反應(yīng)最好在溶劑中進(jìn)行如醇類(例如甲醇和乙醇)，醚類(例如四氫呋喃和二甲氧基乙烷)，腈類(例如乙腈)及其含水混合液更可取的是將反應(yīng)混合液的PH保持在中性至弱酸性(PH約3至6)，為了控制PH，最好加入緩沖溶液或無(wú)機(jī)酸(如鹽酸)、有機(jī)酸(如乙酸)或其水溶液。
金屬氫化物的用量是可變的，取決于所用的羰基化合物，可稍稍過量至約理論量的100倍，以稍稍過量至約10倍為好，隨著反應(yīng)的進(jìn)程適當(dāng)?shù)丶舆M(jìn)去。
該反應(yīng)在約-20℃至80℃進(jìn)行，最好在約0℃到30℃。
化合物〔1′〕也可在堿存在下，用化合物〔5′〕與相應(yīng)的烷基、烯基或炔基的鹵化物，酯，三氧鎓鹽等等合成而制得。
堿的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、丁基鋰、苯基鋰和氫化鈉。
在鹵化物中的鹵原子的例子包括氯、溴和碘，尤其好的是碘。
酯的例子包括硫酸酯等。
三氧鎓鹽的典型例子包括氟硼酸三甲氧鎓，氟硼酸三乙氧鎓等。
反應(yīng)試劑的用量為每一摩爾的原料化合物約1至100摩爾當(dāng)量，最好是約2至25摩爾當(dāng)量。
在反應(yīng)中使用的溶劑的例子包括鹵代烴〔如氯仿及二氯甲烷)，醚類(如乙醚及四氫呋喃)，酯類(如乙酸乙酯)，醇類(如甲醇，乙醇)等。
反應(yīng)是在冰冷(約0℃)到溶劑的沸點(diǎn)(到約100℃)，最好是在室溫(約15℃到25℃)到約80℃進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間約2到48小時(shí)。
與化合物〔1〕相應(yīng)的化合物〔1″〕，其中Ra是式
(其中Rd，Re，Rf和X-與上面規(guī)定的含義相同)可用上述化合物〔1′〕經(jīng)N-烷基化，N-烯基化或N-炔基化反應(yīng)(季銨化反應(yīng))來制備。
用于這反應(yīng)的試劑的例子有相應(yīng)的烷基，烯基或炔基的鹵化物，酯類，三氧鎓鹽類等。
鹵化物中鹵原子的例子有氯，溴和碘，最好是碘。
酯類的例子有硫酸酯等。
三氧鎓鹽類的典型例子有氟硼酸三甲氧鎓，氟硼酸三乙氧鎓等。
對(duì)每一摩爾當(dāng)量的原料化合物，反應(yīng)試劑的用量約為1到100摩爾當(dāng)量，最好是約2到25摩爾當(dāng)量。
用于反應(yīng)的溶劑的例子有鹵代烴類(如氯仿和二氯甲烷)，醚類(如乙醚和四氫呋喃)，酯類(如乙酸乙酯)，醇類(如甲醇和乙醇)等等。
反應(yīng)是在冰冷(約0℃)到溶劑沸點(diǎn)(約100℃)，最好在室溫(約15到25℃)到約80℃之間進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間約2到48小時(shí)。
季銨化可在?；磻?yīng)等以前或以后進(jìn)行，而在其以后為好。
將反應(yīng)混合物選擇性的用碳酸鈉水溶液或氯化鈉水溶液洗滌，干燥或濃縮后，加醚形成沉淀再過濾，即可分離出產(chǎn)物，這樣得到的產(chǎn)物是一種在季銨化作用中所用的試劑的陰離子的鹽。
如反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠或離子交換樹脂柱色譜，用加濃氨水的氯仿-甲醇混合液淋洗能得到一種以氫氧根離子(OH-)為陰離子的化合物。
這樣得到的化合物的陰離子可用一般的方法與其他陰離子交換。
原料化合物〔5′〕可用，例如，去(N-甲基)紅霉素A或雙〔去(N-甲基)〕紅霉素A〔E.H.Flynn等人，Journal of the American Chemical Society，77卷，3104頁(yè)(1955)，日本公開專利申請(qǐng)?zhí)?129/1972〕在酸性條件下制備。
所得的化合物〔1〕可就地用已知方法，如濃縮，改變PH，變換溶劑，溶劑提取，冷凍干燥，結(jié)晶，重結(jié)晶，蒸餾，色譜法等進(jìn)行分離和純化。
化合物〔1〕可和酸成鹽。這些酸的例子包括有機(jī)酸(如乙基丁二酸，糖肽酸，硬脂酸，丙酸，丁二酸，乳酸，三氟乙酸，乙酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，和苯磺酸)和無(wú)機(jī)酸(如硫酸，鹽酸，氫碘酸，磷酸，硝酸)。
制備化合物〔1〕的原料可按下面報(bào)導(dǎo)的方法制備，如W.Slawinski等，Journal of the Royal Nether-lands Chemical Society，94卷，236頁(yè)，1975;V.C.Stephens等，Antibiotics Annual，1958-1959 346頁(yè);P.H.Jones等，Journal of Medicinal Chemistry，15卷，631頁(yè)，1972;J.Tadanier等Journal of Qrganic Chemistry，39卷，2495頁(yè)，1974;A.Banaszek等，Roczniki Chemi，43卷，763頁(yè)，1969;C.W.Pettinga等，Journal of the American Chemical Society，76卷，569頁(yè)，1954;P.F.Wiley等，Journal of the American Chemical Society，79卷，6074頁(yè)，1957;J.Hajer等，Journal of the American Chemical Society，99卷，1620頁(yè)，1977;和J.R.Martin等，Journal of Antibiotics，35卷，426頁(yè)，1982，或用相似的方法，或?qū)⑸鲜鰠⒖假Y料中所敘述的化合物用上述的方法或一般已知的方法處理而制得。
另一方面，原料化合物脫水紅霉素A可按P、Kurath等Experientia，27卷，362頁(yè)(1971)，K.Krowichki和A.Zamojski，The Journal of Antibiotics，26卷，569頁(yè)(1973)報(bào)導(dǎo)的方法制備，而9-二氫紅霉素A的6，9-環(huán)氧化物和9-二氫紅霉素B的6，9-環(huán)氧化物可按日本公開專利申請(qǐng)?zhí)?588/1974報(bào)導(dǎo)的方法制備。
在化合物(1)中，下列化合物是新化合物用下面通式表示的化合物或其鹽
其中R1代表氫原子或可被取代的?；?R2代表氫原子，可被取代的?；蛲榛?R3代表氫原子或甲基;R4代表氫原子或羥基;Z代表式
(其中R5代表氫原子，可被取代的酰基或烷基，R6代表氫原子，低級(jí)羧酸的?；蚩杀煌榱蚧〈耐榛?，式
(其中R7代表氫原子，可被取代的酰基或烷基)，式
〔其中Y代表式B-R8(其中R8代表烷基或芳基)，
或式
(其中R9和R10，可以是相同的或不同的，各自代表氫原子或烷基，或和鄰近的碳原子組成環(huán)烷基，或R9和R10中的一個(gè)是氫原子，烷基或芳基，而另一個(gè)是二烷氨基)〕;Ra代表式
(其中Rb代表氫原子，低級(jí)烷基或環(huán)烷基，Rc代表氫原子，可被取代的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，或Rb和Rc和鄰近氮原子一起成環(huán)烷氨基)，或式
(其中Rd代表低級(jí)烷基，Re和Rf可以是相同的或不同的各自代表可被取代的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烯基或低級(jí)炔基，或Re和Rf和鄰近氮原子一起成環(huán)烷氨基，和X-代表陰離子);
以及當(dāng)Ra是式
時(shí)A代表式
(其中R11和R12二者都是氫或二者一起形成化學(xué)鍵)，或當(dāng)Ra是式
時(shí)，代表式
(其中R11和R12如有上述同樣的定義)或式
(其中Ro代表氫原子或低級(jí)烷基)，附帶條件是當(dāng)Ra是二甲氨基和R3是甲基時(shí)，各個(gè)R1，R2，R4，R5和R6不同時(shí)是氫原子;當(dāng)Ra是二甲氨基和R3是甲基時(shí)，各個(gè)R1，R2，R4和R7不同時(shí)是氫原子;當(dāng)Ra是二甲氨基，R11和R12一起形成化學(xué)鍵，R1、R2和R4各自是氫原子和R3是甲基時(shí)，R5既不是氫原子也不是甲磺?；屯瑫r(shí)R6不同時(shí)是氫或Y不是
;當(dāng)Ra是二甲氨基，R11和R12一起形成化學(xué)鍵，R1是乙?；?，R2是甲酰基，R3是甲基和R4是氫原子時(shí)，R5不是氫原子也不是甲磺?；蚏6不是氫原子;當(dāng)Ra是二甲氨基，R11和R12一起形成化學(xué)鍵，R1是乙?；；?-乙氧基羰基丙?；?，R3是甲基和R4是氫原子時(shí)，R2、R5和R6不同時(shí)是氫原子;當(dāng)Ra是三甲銨游離基，R11和R12一起形成化學(xué)鍵，R1、R2和R4分別是氫原子和R3是甲基時(shí)，Y不是
;當(dāng)Ra是三甲基銨游離基，A′是式
和R3是甲基時(shí)，各個(gè)R1、R2、R4、R5和R6不同時(shí)是氫原子，各個(gè)R1、R2、R4和R7不同時(shí)是氫原子，或R1不是丙?；膊皇且已豸驶透鱾€(gè)R2、R4、R5和R6不是氫原子;當(dāng)Re或Rf中之一是被1-酰氧基取代的烷基時(shí)，和
不是式
和R1不是?；?。
上述的新化合物包括若干組化合物組1
在鹵化物中的鹵原子的例子包括氯、溴和碘，尤其好的是碘。
酯的例子包括硫酸酯等。
三氧鎓鹽的典型例子包括氟硼酸三甲氧鎓，氟硼酸三乙氧鎓等。
反應(yīng)試劑的用量為每一摩爾的原料化合物約1至100摩爾當(dāng)量，最好是約2至25摩爾當(dāng)量。
在反應(yīng)中使用的溶劑的例子包括鹵代烴〔如氯仿及二氯甲烷)，醚類(如乙醚及四氫呋喃)，酯類(如乙酸乙酯)，醇類(如甲醇，乙醇)等。
反應(yīng)是在冰冷(約0℃)到溶劑的沸點(diǎn)(到約100℃)，最好是在室溫(約15℃到25℃)到約80℃進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間約2到48小時(shí)。
與化合物〔1〕相應(yīng)的化合物〔1″〕，其中Ra是式
(其中Rd，Re，Rf和X-與上面規(guī)定的含義相同)可用上述化合物〔1′〕經(jīng)N-烷基化，N-烯基化或N-炔基化反應(yīng)(季銨化反應(yīng))來制備。
用于這反應(yīng)的試劑的例子有相應(yīng)的烷基，烯基或炔基的鹵化物，酯類，三氧鎓鹽類等。
鹵化物中鹵原子的例子有氯，溴和碘，最好是碘。
酯類的例子有硫酸酯等。
三氧鎓鹽類的典型例子有氟硼酸三甲氧鎓，氟硼酸三乙氧鎓等。
對(duì)每一摩爾當(dāng)量的原料化合物，反應(yīng)試劑的用量約為1到100摩爾當(dāng)量，最好是約2到25摩爾當(dāng)量。
化合物〔1〕或其鹽對(duì)刺激胃腸道收縮有很好的效果。而且給小鼠口服后面述及的化合物(55)在2300毫克/公斤劑量時(shí)，未發(fā)現(xiàn)致死例。所以，化合物〔1〕可認(rèn)為是低毒的。
化合物〔1〕顯出對(duì)刺激胃腸道收縮是高效低毒的，因此本發(fā)明含有化合物〔1〕的制劑可作為胃腸道收縮運(yùn)動(dòng)的興奮劑用于治療哺乳動(dòng)物(小鼠、大鼠、狗、牛、豬、人等)消化道功能障礙(噁心，嘔吐，胃炎厭食，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，膽囊和膽道疾病等等)。
本發(fā)明的消化道收縮運(yùn)動(dòng)興奮劑可給上面提到的哺乳動(dòng)物口服或非口服給藥?？诜o藥時(shí)，以化合物〔1〕形式計(jì)算，其日劑量約為0，0001-100毫克/公斤而非口服給藥如靜脈注射時(shí)，日劑量約為0，00001-10毫克/公斤。
例如，后面要說明的化合物(32)，給狗靜脈注射一1.0毫克/公斤的劑量，可誘導(dǎo)胃、十二指腸和小腸很強(qiáng)的收縮作用。這收縮運(yùn)動(dòng)比得上正常狗中最強(qiáng)的胃腸道收縮。而且，降低劑量到3微克/公斤時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生與消化間隙狀態(tài)的天然收縮相一致的收縮運(yùn)動(dòng)而不是連續(xù)的強(qiáng)收縮。
本發(fā)明的消化道收縮運(yùn)動(dòng)興奮劑可制成含有化合物〔1〕和其他組份的各種制劑，如乳劑，水混合物，片劑，溶液，粉劑，顆粒劑，膠囊，丸劑等等。所謂其他組份包括藥物學(xué)上允許用的賦形劑，崩介劑，潤(rùn)濕劑，粘結(jié)劑，分散劑，增塑劑等等。作為其他組份的例子，賦形劑的例子有乳糖，葡萄糖和白糖;崩介劑的例子有淀粉，藻酸鈉，瓊脂粉和羧甲纖維素鈣;潤(rùn)滑劑的例子有硬脂酸鎂，滑石和液體石臘，粘結(jié)劑的例子有糖漿，動(dòng)物膠溶液，乙醇和聚乙烯醇;分散劑的例子有甲基纖維素，乙基纖維素和紫膠;增塑劑的例子有甘油和淀粉。
這些制劑可用在藥物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)常用的方法制成。
本發(fā)明將用參考例和實(shí)例進(jìn)一步詳細(xì)說明，但是本發(fā)明并不受此限制。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例胃腸道收縮用下方法〔Z.Itoh，Nihon Heikatsu-KinGakkai Zasshi，13卷，33頁(yè)，1976)測(cè)定。一條重10-15公斤雜種成年狗被麻醉并打開腹腔，按照能記錄環(huán)肌收縮力的方向把力傳感器長(zhǎng)期性的縫合在胃腸道如胃體，胃竇腔，十二指腸，空腸等的漿膜上。導(dǎo)線從背部撥出并固定在皮膚上。手術(shù)后復(fù)元五天以后可開始進(jìn)行試驗(yàn)，用這方法準(zhǔn)備的狗可接受試驗(yàn)約六個(gè)月。當(dāng)力傳感器受到由傳感器縫合處的胃腸道收縮的彎曲應(yīng)力時(shí)，可以把與施加的力相應(yīng)的波形記錄在筆錄示波器上，這方法可測(cè)量收縮的性質(zhì)和大小。
狗保持在實(shí)驗(yàn)籠內(nèi)，收縮的波形可通過傳感器到多波描記器的連接導(dǎo)線直接記錄下來。胃腸道的收縮運(yùn)動(dòng)可按收縮的型式分為進(jìn)食后時(shí)期和消化間隙時(shí)期實(shí)驗(yàn)在胃的消化間隙時(shí)期和沒有收縮的不活動(dòng)時(shí)期進(jìn)行。樣品通過預(yù)先放在上靜脈腔中的硅酮管在10秒內(nèi)注入。
樣品溶于生理鹽水中使總體積為10毫升，在約10秒內(nèi)經(jīng)靜脈緩慢注入。
刺激胃腸道運(yùn)動(dòng)活性(GHSA)匯總于表1。
在表1、1′和1″中，刺激胃腸道運(yùn)動(dòng)活性(GHSA)的
分別表示能對(duì)狗誘導(dǎo)產(chǎn)生可與消化間隙中自發(fā)的收縮相比擬的胃腸道收縮運(yùn)動(dòng)所需的最低有效濃度范圍分別為0.01-0.1微克/公斤，0.1-10微克/公斤，10-30微克/公斤，30-50微克/公斤。
＊1)化合物的號(hào)碼與參考例中的號(hào)碼相對(duì)應(yīng)。
化合物＊2，＊5和＊6的制備方法在下述參考資料中敘述J.Tadanier等，Journal of Organie Chemistry 39卷，2495頁(yè)，1974。
化合物＊3的制備方法在下述參考資料中敘述W.Slawin-ski等，Journal of The Royal Netherlands Che-mical Society 94卷，236頁(yè)，1975。
化合物＊4的制備方法在下述參考資料中敘述P.Kurath等Experientia，27卷，362頁(yè)，1971。
參考例1250毫克2′-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物1)(V.C.Stephens等，Antibiotics Annual，1958-1959，346頁(yè))溶于2毫升干燥吡啶中，
在室溫并強(qiáng)烈攪拌下一次加入0.3毫升乙酰氯。攪拌15分鐘后，加入30毫升乙酸乙酯。所得的乙酸乙酯溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，再用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后得粗產(chǎn)物。
粗產(chǎn)物在硅膠色譜柱上純化，(用50∶1∶0.01的氯仿，甲醇和濃氨水混合液展開)，得到100毫克(收率38%)的2′，4″-二-O-乙?；?8，9-脫水-紅霉素A6，9-半縮酮(化合物2)，白色粉末。
參考例2用303毫克的化合物1，0.3毫升丙酰氯和2毫升干燥吡啶按實(shí)例1的方法操作，得到143毫克(收率44%)的2′-O-乙酰基-4″-O-丙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物3)，白色粉末。
參考例3303毫克的化合物1溶于1毫升干燥吡啶中并與0.07毫升苯甲酰氯一起攪拌過夜。然后采用和參考例1相同的方法得127毫克(收率37%)的2′-O-乙?；?4″-O-苯甲酰-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物4)，白色粉末。
參考例4由參考例1制得的化合物2，100毫克溶于2毫升甲醇中，室溫?cái)嚢柽^夜。蒸除溶劑后得到的粗產(chǎn)物，在硅膠柱經(jīng)色譜法(用50∶1∶0.01的氯仿，甲醇和濃氨水混合液展開)純化制得35毫克(收率37%)的4″-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物5)，白色粉末。
參考例5由參考例2得到的143毫克的化合物3溶于2毫升甲醇中，用和參考例4相同的方法處理，得83毫克白色粉末(收率61%)，為4″-O-丙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物6)。
參考例6由參考例3得到的127毫克化合物4溶于2毫升甲醇中，用和參考例4相同的方法處理，得92毫克白色粉末(收率77%)，為4″-O-苯甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物7)。
參考例759毫克2′-O-乙?；?4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物8)(J.Tadanier等，Journal of Organic Chemistry，39卷，2495頁(yè)，1974)溶于1毫升甲醇中，用和參考例4相同的方法處理，得29毫克白色粉末，即為4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物9)。
參考例8
303毫克化合物1溶于2毫升干燥吡啶中，在室溫強(qiáng)烈攪拌下一次加入0.3毫升巴豆酰氯。攪拌15分鐘后，加入30毫升乙酸乙酯。所得乙酸乙酯溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液相繼洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸去溶劑。
所得殘留物于2毫升甲醇中，室溫?cái)嚢柽^夜。蒸除溶劑后得的粗產(chǎn)物，在硅膠色譜柱上用50∶1∶0.01的氯仿、甲醇和濃氨水混合液展開)純化，得到31毫克白色粉末(收率10%)，為4″-O-巴豆酰-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物10)。
參考例9205毫克化合物1，2毫升干燥吡啶和0.3毫升丁酰氯，用和參考例8同樣的方法制得18毫克(收率8%)4″-O-丁?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物11)，為白色粉末。
參考例10303毫克化合物1，2毫升干燥吡啶和0.4毫升異戊酰氯，用與參考例8相同的方法，制得40毫克白色粉末(收率12%)，為4″-O-異戊?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物12)。
參考例11303毫克化合物1，2毫升干燥吡啶和0.4毫升乙基丙二酰氯，用與參考例8相同的方法制得40毫克白色粉末(收率12%)，為4″-O-乙基丙二?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物13)。
參考例12
205毫克化合物1溶于1毫升干燥吡啶中，和0.25毫升乙酸酐一起室溫下攪拌4天?；旌弦河?0毫升乙酸乙酯稀釋，然后先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后的殘留物溶于1毫升甲醇中，室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑后的粗產(chǎn)物，在硅膠柱上用色譜法(用50∶1∶0.01的氯仿，甲醇和濃氨水混合液展開)純化得129毫克白色粉末(收率60%)，為11，4″-二-O-乙酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物14)。
參考例13從205毫克化合物1，1毫升干燥吡啶和0.25毫升丙酸酐用參考例12相同的方法制得105毫克白色粉末(收率47%)，為11，4″-二-O-丙酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物15)。
參考例14205毫克化合物1溶于1毫升干燥吡啶中，和0.5毫升丁酸酐在室溫?cái)嚢?天。以后用和參考例12相同的方法，制得113毫克白色粉末(收率40%)，為11.4″-二-O-丁?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物16)。
參考例15205毫克化合物1溶于1毫升干燥吡啶中，和0.5毫升苯甲酰氯一起室溫下攪拌3天。以后將混合物用參考例12相同的方法處理，制得107毫克白色粉末(收率35%)，為11.4″-二-O-苯甲酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物17)。
參考例16184毫克化合物1溶于2毫升干燥吡啶中，和440毫克芐基磺酰氯一起室溫下攪拌5小時(shí)。混合物用30毫升乙酸乙酯稀釋，先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后得的殘留物溶于2毫升甲醇中，室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑后得到的粗產(chǎn)物，用硅膠色譜在硅膠柱上(50∶1∶0.01氯仿，甲醇和濃氨水混合液展開)純化，制得127毫克(收率51%)的11.4″-二-O-芐磺?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物18)，為白色粉末。
參考例17227毫克化合物1溶于2毫升干燥吡啶中，和527毫克對(duì)甲苯磺酰氯一起在50℃攪拌2天。該混合液用和參考例16相同的方法處理，制得81毫克白色粉末(收率26%)，為11.4″-二-O-對(duì)甲苯磺?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物19)。
參考例189克8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮環(huán)-11，12-碳酸酯(化合物20)(W，Slawinski等，Journal of the Royal Netherlands chemical Society，94卷，236頁(yè)，1975)溶于100毫升氯仿中，和4毫升吡啶及3毫升乙酸酐一起室溫下攪拌45分鐘。該反應(yīng)溶液先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得定量的基本純的2′-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮環(huán)-11，12-碳酸酯，為白色粉末(化合物21)。
參考例19把235毫克參考例18得到的化合物21溶于1毫升干燥吡啶中，和0.5毫升丁酸酐一起室溫下攪拌2天。反應(yīng)溶液用30毫升乙酸乙酯稀釋，先后用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后得粗產(chǎn)物。
粗產(chǎn)物用硅膠色譜柱(用50∶1∶0.01的氯仿，甲醇和濃氨水混合液展開)純化，得78毫克白色粉末(收率31%)，為2′-O-乙?；?4″-O-丁?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮-環(huán)-11，12-碳酸酯(化合物22)。
參考例20將59毫克自參考例19得的化合物22溶于1毫升甲醇中室溫?cái)嚢柽^夜。蒸除溶劑后的粗產(chǎn)物用硅膠色譜柱(50∶1∶0.01氯仿，甲醇和濃氨水混合液展開)純化，制得40毫克白色粉末(收率72%)，為4″-O-丁?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮-環(huán)-11，12-碳酸酯(化合物23)參考例2179毫克11-O-甲磺?；?2′-O-乙?；?4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物24)(J.Tadaniel等Jonrnal of Organic Chemistry，39卷，2495頁(yè)，1974.)溶于1毫升甲醇中，室溫?cái)嚢柽^夜。蒸除溶劑后的粗產(chǎn)物用硅膠色譜柱(50∶1∶0.01氯仿，甲醇和濃氨水混合液展開)純化，制得40毫克白色粉末(收率52%)，為11-O-甲磺?；?4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物25)。
參考例22150毫克化合物1溶于2毫升干燥吡啶中，在冰冷卻和攪拌下加入46微升甲磺酰氯。加完后，冰冷卻下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后用與參考例16相同方法處理，得123毫克白色粉末(收率78%)，為11，4″-二-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物26)。
低分辨質(zhì)譜(SIMS)M/e872(M+H)+從參考例1到22所得化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜值匯總于表2和表3。
參考例23將200毫克8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物27)(V.C.StePhens等，Antibiotics Annual 1958-1959，346頁(yè))溶于3.4毫升氯仿中，然后加入0.22毫升無(wú)水吡啶和0.34毫升丁酸酐，室溫放置20分鐘。反應(yīng)液用20毫升氯仿稀釋，用20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和20毫升水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥CHCl3層，減壓濃縮得無(wú)色玻璃狀物。該物用硅膠柱色譜法純化，用混合溶劑CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝40∶1∶0.01展開得209毫克(收率95.2%)白色粉末，為2′-O-丁酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物28)。
Rf值0.36(CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝10∶1∶0.01)，載體硅膠(Merck，西德)，高分辨質(zhì)譜785，4936(C41H71NO13的計(jì)算值785，4921)。
在以后的例子中薄層色譜也用同樣的載體。
表2中，ph是苯基而E+是乙基。
化合物的號(hào)碼與參考例中的相對(duì)應(yīng)。
參考例24將200毫克2′-O-乙酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物29)(V.C.Stephens等，Antibiotics Annual，1958-1959，346頁(yè))溶于4毫升無(wú)水吡啶，在冰冷卻下加入0.12毫升甲磺酰氯。30分鐘后，用制備化合物28同樣的方法得到無(wú)色玻璃狀物，該物不經(jīng)純化溶于8毫升甲醇中，室溫放置。一天后，將反應(yīng)液減壓濃縮得無(wú)色玻璃狀物。該物用硅膠柱色譜純化，用混合展開劑CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝30∶1∶0.01得116毫克(收率52.3%)白色粉末為4″-O-甲磺酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物30)。
Rf值0.20(CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝10∶1∶0.01)，高分辨質(zhì)譜793.427(C38H67NO14S的計(jì)算值793.427)。
參考例25將300毫克2′-O-乙?；?4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物31)(＝化合物8)(Journal of the Chemical Society，39卷，2495頁(yè)，1974)溶于8.1毫升CHCl3中，和5毫克4-二甲氨基吡啶，15毫升三乙胺和1.2毫升乙酸酐一起加熱回流。3天后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用制備化合物28同樣的方法制得淺黃色玻璃狀物。該物不經(jīng)純化溶于12毫升甲醇中加熱回流。三天后將溶液冷至室溫，減壓濃縮得到淺黃色玻璃狀物。該物用硅膠柱色譜純化，用混合展開劑體系CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝50∶1∶0.01，制得136毫克(收率44.5%)的白色粉末為11，12-二-O-乙酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物32)。
Rf值0.15(CHCl3∶CH3OH∶濃NH40H＝10∶1∶0.01)，低分辨質(zhì)譜，M+799，高分辨質(zhì)譜799.4703(C41H69NO14的計(jì)算值799.4713)。
參考例26將300毫克化合物31溶于8.1毫升CHCl3中，然后加入5毫克4-二甲氨基吡啶，2.2毫升三乙胺和2.2毫升丙酸酐，用制備化合物32同樣的方法制得68毫克(收率21.5%)的白色粉末，為11，12-二-O-丙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物33)。
Rf值0.16(CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝10∶1∶0.01)高分辨質(zhì)譜827.502(C43H73NO14計(jì)算值827.502)參考例27將300毫克化合物31溶于8.1毫升CHCl3中，然后加入5毫克4-二甲氨基吡啶，2.2毫升三乙胺和2.6毫升丁酸酐，用制備化合物32同樣的方法處理得到141毫克(收率43.2%)的白色粉末為11，12-二-O-丁酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物34)。
Rf值0.18(CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝10∶1∶0.01)低分辨質(zhì)譜M+855，高分辨質(zhì)譜855.5343(C45H77NO14的計(jì)算值855.5339)。
參考例28將1克化合物31溶于10毫升甲苯中，和929毫克硫代碳酰雙咪唑加鹽回流，4小時(shí)后，冷至室溫，用制備化合物28同樣方法處理得黃色玻璃狀物。該物用硅膠柱色譜純化，所用展開劑體系為CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝100∶1∶0.01，得373毫克(收率36.0%)的白色粉末，為2′-O-乙?；?4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮-環(huán)-11，12-硫代碳酸酯(化合物35)。
Rf值0.45(CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝10∶1∶0.01)，高分辨質(zhì)譜827.4091(C41H65NO14S計(jì)算值827.4121)。
參考例29將100毫克化合物35溶于4毫升甲醇，加熱回流。三天后冷至室溫，減壓濃縮得無(wú)色玻璃狀物。該物用硅膠柱色譜純化，所用展化劑體系為CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝50∶1∶0.01，得到63毫克(收率68.8%)的白色粉末為8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮-環(huán)-11，12-硫代碳酸酯(化合物36)。
Rf值0.20(CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝10∶1∶0.01)，高分辨質(zhì)譜757.4061(C38H63NO12S的計(jì)算值757.407)。
參考例30將170毫克化合物27溶于1.1毫升甲醇中，然后加入213毫克碳酸鉀和27微升亞硫酸亞乙酯，室溫?cái)嚢琛?天后，用制備化合物28同樣的方法制得無(wú)色玻璃狀物。該物用硅膠柱色譜法純化，所用展開劑體系為CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝10∶1∶0.01，得到72毫克(收率39.8%)的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮-11，12-亞硫酸酯(化合物37)，白色粉末。
Rf值0.09(CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝10∶1∶0.01)，高分辨質(zhì)譜761.401(C37H63NO13S的計(jì)算值761.401)參考例31將200毫克化合物29溶于10毫升苯中，和32毫克苯基硼酸一起加熱回流。2小時(shí)后，溶液冷至室溫，用制備化合物28同樣的方法制得216毫克(收率97.8%)2′-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮-11，12-苯基硼酸酯(化合物38)，白色粉末。
該化合物很純，不需純化。
Rf值0.40(CHCl3∶CH3OH2∶濃NH4OH＝10∶1∶0.01)。
參考例32將216毫克在參考例31中制得的化合物38溶于8.6毫升甲醇中，室溫放置。一天后，將溶液減壓濃縮，得到無(wú)色玻璃狀物。所得玻璃狀物用硅膠柱色譜純化，所用展化劑體系為CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝50∶1∶0.01，得到199毫克(收率97.0%)的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮-11，12-苯基硼酸酯(化合物39)，白色粉末。
Rf值0.40(CHCl3∶CH3OH∶濃NH4H＝10∶1∶0.01)。
參考例33將1.40克化合物29溶于14毫升干燥吡啶中，然后加入1.1毫升三甲基氯硅烷室溫放置。2小時(shí)后，用制備化合物28同樣的方法處理，得到1.50克(收率90.0%)的無(wú)色玻璃狀物，2′-O-乙?；?11，4″-二-O-三甲基硅基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物40)。
Rf值0.43(CHCl3∶CH3OH∶濃NH40H＝10∶1∶0.01)。
參考例34將750毫克化合物40溶于3毫升1，2-二二氯乙烷中，然后冷卻下加入2.40克三芐基胺和0.72毫升乙酰氯，10分鐘后，攪拌加熱至75℃。三天后，用制備化合物28同樣的方法處理溶液，得到淺黃色固體。得到的固體不經(jīng)純化，溶于30毫升甲醇，加熱至50℃一天后冷至室溫，減壓濃縮得淺黃色固體。該固體用硅膠柱色譜純化，所用展開劑體系為CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝50∶1∶0.01，得到163毫克(收率25.9%)12-O-乙?；?8.9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物41)，白色粉末。
Rf值0.15(CHCl3，CH3OH∶濃NH4OH＝10∶1∶0.01)，高分辨質(zhì)譜757.460(C39H67NO13計(jì)算值757.460)。
參考例35將800毫克化合物40溶于3.2毫升1，2-二氯乙烷中，然后在冷卻下加入2.56克三芐基胺和0.85毫升丙酰氯，10分鐘后攪拌下加熱至75℃。三天后，將溶液用制備化合物30同樣的方法處理，得273毫克(收率39%)的12-O-丙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物42)，白色粉末。
Rf值0.17(CHCl3∶CH30H∶濃NH4OH＝10∶1∶0.01)，高分辨質(zhì)譜771，476(C40H69NO13計(jì)算值771.476)。
參考例36將400毫克化合物29溶于0.8毫升二氯甲烷中，然后冷卻下加入0.2毫升N，N-二異丙基乙基胺和0.22毫升甲氧基乙氧基甲基氯化物，10分鐘后，室溫下放置。三小時(shí)后，用制備化合28同樣的方法得到無(wú)色玻璃狀物。該玻璃狀物用硅膠柱色譜純化，所用展開劑體系為CHCl3∶CH30H∶濃NH4OH＝100∶1∶0.01，得250毫克(收率56.0%)的2′-O-乙?；?4″-O-甲氧基乙氧基甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物43)，白色粉末。
Rf值0.43(CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝10∶1∶0.01)高分辨質(zhì)譜845.513(C43H75NO15的計(jì)算值845.513)。
參考例37將從參考例36制得的150毫克化合物43溶于6毫升甲醇中，室溫放置。一天后，減壓濃縮反應(yīng)液得無(wú)色玻璃狀物，該物用硅膠柱色譜純化，所用展開劑體系為CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝30∶1∶0.01，得85毫克(收率59.6%)的4″-O-甲氧基-乙氧基甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物44)，白色粉末。
Rf值0.27(CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝10∶1∶0.01)，高分辨質(zhì)譜803.502(C41H73NO14的計(jì)算值803.502)。
參考例23-37中所得化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜匯總于表4和5。
參考例38將300毫克化合物27溶液3毫升干燥吡啶中，加入0.4毫升乙酸酐。反應(yīng)混合物在50℃加熱24小時(shí)。反應(yīng)液倒入10毫升冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿(3×10毫升)提取產(chǎn)物。提取液以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜〔Mcrk Art 7734硅膠20克;洗脫溶劑∶氯仿-甲醇(50∶1)〕純化得290毫克的11，2′，4″-三-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物45)，白色粉末。
Rf值0.38(CHCl3∶CH3OH＝20∶1)。
參考例39將從參考例38制得的290毫克化合物45溶于3毫升干燥二甲亞砜中，加入1毫升乙酸酐。反應(yīng)混合物室溫放置96小時(shí)，減壓
表4中Ph是苯基，Si是甲硅烷基。
化合物號(hào)碼與參考例中的相對(duì)應(yīng)。
(＜2毫米Hg)濃縮，殘留物溶于20毫升氯仿中。所得氯仿液用10毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜〔Merck Art 7734硅膠20克;洗脫溶劑氯仿-甲醇(50∶1)〕純化，得173毫克11，2′4″-三-乙酰基-12-O-甲硫基甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物46)，白色粉末。
Rf值0.39(CHCl3∶CH3OH＝20∶1)。
參考例40將從參考例39制得的173毫克化合物46溶于5毫升甲醇中，加入20毫克氫氧化鋰。反應(yīng)液在50℃加熱攪拌4小時(shí)。減壓濃縮后，殘留物溶解在20毫升氯仿中。氯仿溶液用10毫升水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜〔Merck Art 7734硅膠15克;洗脫劑氯仿-甲醇(30∶1)〕，純化制得118毫克的12-O-甲硫基甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物47)，白色粉末。
Rf值0.16(CHCl3∶CH3OH＝10∶1)。
參考例41將300毫克化合物8溶于3毫升干燥吡啶中，加入0.3毫升乙酸酐。混合物在50℃加熱24小時(shí)。反應(yīng)溶液倒入10毫升冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿(3×10毫升)提取生成物。提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物用硅膠柱色譜法〔Merck Art 7734硅膠20克，洗脫溶劑氯仿-甲醇(50∶1)〕純化制得195毫克11，2′-二-O-乙?；?4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物48)，白色粉末。
Rf值0.37(CHCl3∶CH3OH＝10∶1)，高分辨質(zhì)譜827.4680(C42H69NO15的計(jì)算值827.4663)。
參考例42將從參考例41制得的195毫克化合物48溶于5毫升甲醇中，溶液加熱回流一小時(shí)。減壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜〔Merck Art 7734硅膠20克，洗脫溶劑氯仿-甲醇(30∶1)〕將粗品純化，制得155毫克11-O-乙?；?4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物49)，白色粉末。
Rf值0.28(CHCl3∶CH3OH＝10∶1)。
參考例43將參考例41制得的210毫克化合物48溶于5毫升甲醇，溶液加熱回流45小時(shí)。然后減壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜(Merck Art 7734硅膠20克，洗脫溶劑氯仿-甲醇(30∶1)〕純化粗品，得158毫克11-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物50)，白色粉末。
Rf值0.21(CHCl3∶CH3OH＝10∶1)。
參考例44將參考例42制得的155毫克化合物49用參考例43同樣的方法處理，得到115毫克11-O-乙-?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物50)，白色粉末。
參考例45將300毫克化合物8溶于3毫升干燥吡啶中，加入0.3毫升乙酸酐。反應(yīng)混合物在50℃加熱24小時(shí)。反應(yīng)液倒入10毫升冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿(3×10毫升)提取生成物。提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。殘留物溶于5毫升甲醇，加熱回流45小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化制得156毫克11-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物50)，白色粉末。
參考例46300毫克化合物8和0.3毫升丙酸酐按參考例45方法反應(yīng)，用甲醇除去保護(hù)基。粗品用硅膠柱色譜法〔Merck Art 7734硅膠20克，洗脫溶劑氯仿-甲醇(30∶1)〕純化制得152毫克11-O-丙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物51)，白色粉末。
Rf值0.21(CHCl3∶CH3OH＝10∶1)參考例47300毫克化合物8和0.3毫升丁酸酐反應(yīng)，按照參考例45方法除去保護(hù)基后，得粗產(chǎn)物。粗品用硅膠柱色譜〔Merck Art 7734硅膠20克，洗脫溶劑氯仿-甲醇(30∶1)〕純化，制得146毫克11-O-丁酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物52)，白色粉末。
Rf值0.21(CHCl3∶CH3OH＝10∶1)。
參考例48將300毫克化合物8和0.3毫升苯甲酰氯進(jìn)行反應(yīng)，按照參考例45的方法除去保護(hù)基后，得粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物用硅膠柱色譜〔Me-rck Art 7734硅膠20克，洗脫溶劑氯仿-甲醇(30∶1)〕
在表6中，Ph為苯基化合物的號(hào)碼與參考例中的相對(duì)應(yīng)。
純化，制得155毫克11-O-苯甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物53)，白色粉末。
Rf值0.20(CHCl3∶CH3OH＝10∶1)。
參考例49將200毫克紅霉素A溶于2毫升CHCl3中，加入78微升2-甲氧基丙烯和64毫克吡啶鎓氯化物，室溫放置。一天后反應(yīng)液用20毫升CHCl3稀釋，20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和20毫升水洗滌。CHCl3層無(wú)水硫酸鈉干燥和減壓濃縮得無(wú)色玻璃狀物。該物用硅膠柱色譜法，用展開溶劑體系CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝30∶1∶0.01，純化，得194毫克(94.0%)的11，12-O-異亞丙基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物54)，無(wú)色粉末。
Rf值0.14(CHCl3∶CH3OH∶濃NH4OH＝10∶1∶0.01)，高分辨質(zhì)譜755.4856(C40H69NO12的計(jì)算值755.4815)。
參考例38-49得到的化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜匯總于表6和7。
參考例50100毫克化合物27溶于1毫升氯仿中，加入40微升碘甲烷攪拌二小時(shí)。蒸除絕大多數(shù)溶劑后，加入5毫升乙醚，將產(chǎn)生的沉淀過濾，沉淀用乙醚洗滌并干燥，得到65毫克(收率54%)的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮甲基碘(化合物55)，白色粉末。
參考例51
用30毫克化合物32和15微升碘甲烷，按照參考例50同樣的方法處理得到18毫克(收率51%)白色粉末狀的11，12-二-O-乙酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮甲基碘(化合物56)參考例52用79毫克11-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物57)和29微升碘甲烷，按參考例50的同樣方法處理，得到55毫克(收率58%)白色粉末狀的11-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮甲基碘(化合物58)。
參考例53用78毫克化合物25和59微升碘甲烷，按參考例50的同樣方法處理，得到67毫克(收率74%)淺黃色粉末狀的11-O-甲黃?；?4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮甲基碘。
參考例54200毫克化合物27溶于4毫升氯仿中，然后向溶液中加入0.5毫升碘乙烷將混合物回流20小時(shí)。在減壓下蒸除絕大部分溶劑后，加入10毫升乙醚并將產(chǎn)生的沉淀過濾。沉淀用乙醚洗滌干燥后得到145毫克(收率60%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基碘(化合物60)。
參考例55200毫克化合物27溶于4毫升氯仿中，然后加入0.5毫升碘丙烷，將混合物回流48小時(shí)。按參考例54同樣方法處理后，得到120毫克(收率48%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮丙基碘(化合物61)。
參考例56200毫克化合物(1)和0.2毫升碘甲烷用參考例50同樣方法進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，得到154毫克(收率65%)白色粉末狀的2′-O-乙酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮甲基碘(化合物62)。
參考例50到56得到的化合物的結(jié)構(gòu)式和它們的物理性質(zhì)分別列于表8和表9。
參考例57100毫克化合物27溶于2毫升干燥乙醚中，在0℃加入73微升二異丙基乙基胺和33微升戊酰氯?；旌衔餃?zé)岬绞覝?，在同樣溫度下攪?5分鐘，隨后加入25毫升乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨后用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水(20∶1∶0.01)純化，得到96毫克(收率86%)白色粉末狀的2′-O-戊?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物63)。
參考例58用50毫克化合物27，37微升二異丙基乙基胺和20微升己酰氯，按參考例57的同樣方法處理，得到53毫克(收率94%)白色粉末狀的2′-O-己酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物64)。
參考例59
用100毫克化合物27，73微升二異丙基乙基胺和93毫克花生四烯酰氯，按參考例57的同樣方法處理，得到104毫克(收率73%)白色粉末狀的2′-O-花生四烯酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物65)。
參考例60用100毫克化合物27，73微升二異丙基乙基胺和34微升異戊酰氯，按參考例57的同樣方法處理，得到100毫克(收率89%)白色粉末狀的2′-O-異戊?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物66)。
參考例61用100毫克化合物27，73微升二異丙基乙基胺和27微升巴豆酰氯，按參考例57的同樣方法處理，得到87毫克(收率79%)白色粉末狀的2′-O-巴豆?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物67)。
參考例62用100毫克化合物27，73微升二異丙基乙基胺和33微升苯甲酰氯，按參考例57的同樣方法處理，得到87毫克(收率75%)白色粉末狀的2′-O-苯甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物68)。
參考例63200毫克化合物27溶于4毫升氯仿中然后加入150微升二異丙基乙基胺。混合物加熱到50℃后，加入32微升甲磺酰氯并將混合物攪拌25分鐘，隨后再次加入20微升甲磺酰氯。攪拌15分鐘后，混合物冷至室溫，用30毫升乙酸乙酯稀釋。此混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氫化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后得到的殘留物用硅膠色譜純化(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水(60∶1∶0.01))，得到53毫克2′-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物69)(收率24%)和52毫克(收率21%)11，2′-二-O-甲磺酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物70)。
參考例64100毫克化合物27溶于1毫升干燥吡啶中，加入0.3毫升二苯氯磷酸酯并將混合物攪拌過夜?；旌衔镉?0毫升乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥蒸除溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化〔展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水(10∶1∶0.01)〕得到43毫克(收率33%)白色粉末狀的2′-O-二苯基磷?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物71)。
參考例65用100毫克化合物27，1毫升吡啶和0.2毫升二乙基氯磷酸酯，按參考例64的同樣方法處理得到25毫克(收率21%)白色粉末狀的2′-O-二乙基磷?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物72)。
參考例66157毫克化合物(8)溶于1毫升干燥吡啶中，加入0.2毫升戊酸酐，并將混合物在50℃攪拌2星期，混合物冷卻到室溫后，用30毫升乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后得到的殘留物溶于6毫升甲醇，隨后在50℃攪拌3小時(shí)。冷卻到室溫后加入0.4毫5%碳酸氫鈉水溶液將混合物再攪拌6小時(shí)，濃縮到體積約為2毫升后，濃縮液用30毫升乙酸乙酯稀釋并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨后用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化〔展開溶劑氯仿-甲醇∶濃氨水(10∶1∶0.1)〕，得到91毫克(收率57%)白色粉末狀的11-O-戊?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物73)。
參考例67用157毫克化合物8，1毫升干燥吡啶和0.2毫升己酸酐，按參考例66的同樣方法處理得到98毫克(收率60%)白色粉末狀的11-O-己?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物74)。
參考例57得到的化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜值見表10。
參考例681.00克去(N-甲基)紅霉素A(參考文獻(xiàn)日本公開專利申請(qǐng)?zhí)?129/1972)溶于5毫升冰乙酸中，溶液攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入20毫升用冰冷卻的濃氨水中，此混合物各用10毫升氯仿提取3次。氯仿溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。殘留物用硅膠色譜純化〔展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水(10∶1∶0.1)〕，得到830毫克(收率85%)白色粉末狀的去(N-甲基)-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，(化合物75)。
參考例69將930毫升雙-〔去(N-甲基)〕紅霉素A(參考文獻(xiàn)日本公開專利申請(qǐng)?zhí)?129/1972)按參考例68的同樣方法處理，得到770毫克(收率85%)白色粉末狀的雙-〔去(N-甲基)-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物76)。
參考例70400毫克乙基-去甲-紅霉素A〔參考文獻(xiàn)R、K、Clark、Jr，等人，Antibiotics and Clemotherapy VLL卷，483頁(yè)，(1957)〕按參考例68的同樣方法處理，得到327毫克(收率84%)白色粉末狀的乙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物77)。
參考例71168毫克丁基-去甲-紅霉素A〔參考文獻(xiàn)R.K.Clark，Jr，等人，Antibiotics and Chemotherapy VLL卷，483頁(yè)，(1957)〕按參考例68的同樣方法處理，得到99毫克(收率60%)白色粉末狀的丁基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物78)參考例7288毫克化合物77溶于2毫升氯仿中，然后向溶液中加入1毫升碘乙烷并將混合物在80℃攪拌14小時(shí)，減壓下蒸去絕大部分溶劑后，加入5毫升乙醚并將形成的沉淀過濾，此沉淀用乙醚洗滌，干燥，得到72毫克(收率67%)白色粉末狀的乙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9半縮酮乙基碘化物(化合物79)。
參考例73
376毫克化合物76溶于5毫升甲醇中，加入138毫克碳酸氫鈉和1.0毫升1，4-二溴丁烷，此混合物在50℃攪拌8小時(shí)，反應(yīng)混合物用30毫升乙酸乙酯稀釋，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化〔洗脫液氯仿-甲醇-濃氨水(10∶1∶0.1)〕得到158毫克(收率39%)白色粉末狀的去(二甲氨基)-3′-吡咯子基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物80)。
參考例74用63毫克化合物80和0.1毫升碘甲烷，按參考例50同樣操作處理，得到70毫克(收率93%)白色粉末狀的去(二甲氨基)-3′-吡咯子基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮甲基碘化物(化合物81)。
參考例75120毫克化合物27溶于1毫升氯仿中，然后加入0.5毫升2-溴乙醇和0.5毫升二異丙基乙基胺，此混合物攪拌2天。蒸除溶劑后，加入5毫升乙醚并將形成的沉淀過濾。沉淀用10毫升乙醚洗滌并干燥，得到119毫克(收率84%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮2-羥乙基溴化物(化合物82)。
參考例76150毫克化合物27溶于1毫升氯仿中，然后加入0.5毫升烯丙基溴和0.25毫升二異丙基乙基胺，將混合物攪拌一天，溶劑蒸除后，加入5毫升乙醚，過濾形成的沉淀，沉淀用10毫升乙醚洗滌，干燥后，得到134毫克(收率76%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮烯丙基溴化物(化合物83)。
參考例68到76中得到的化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜值列于表11。
參考例77100毫克9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(化合物84)(參考文獻(xiàn)日本公開專利公布號(hào)1588/1972)溶于1毫升氯仿中，然后加入0.6毫升碘甲烷，混合物加熱回流1.5小時(shí)。蒸除溶劑后，加入5毫升乙醚，過濾形成的沉淀，沉淀用10毫升乙醚洗滌，干燥后得到85毫克(收率71%)白色粉末狀的9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧化物甲基碘化物(化合物85)。
參考例78100毫克化合物84溶于1毫升氯仿中，然后加入0.6毫升碘乙烷，混合物加熱回流2天。蒸除溶劑后，加入5毫升乙醚，過濾形成的沉淀。沉淀用10毫升乙醚洗滌，干燥后得到90毫克(收率74%)白色粉末狀的9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧化物乙基碘化物(化合物86)。
參考例79100毫克化合物84溶于1毫升氯仿中，然后加入0.7毫升碘丙烷，混合物加熱回流2天，蒸除溶劑后，加入5毫升乙醚，過濾形成的沉淀。沉淀用10毫升乙醚洗滌，干燥后，得到87毫克(收率70%)白色粉末狀的9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧化物丙基碘化物(化合物87)。
參考例80100毫克化合物84溶于1毫升氯仿中，然后加入1.0毫升碘丁烷，將混合物加熱回流1天。蒸除溶劑后，加入5毫升乙醚，過
濾形成的沉淀。沉淀用10毫升乙醚洗滌，干燥后得到95毫克(收率76%)白色粉末狀的9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧化物丁基碘化物(化合物88)。
參考例77到80得到的化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振值列于表12。
參考例81200毫克化合物27溶于4毫升氯仿中，然后加入0.3毫升芐基氯，將混合物加熱回流48小時(shí)。隨后，按參考例54的同樣方法處理，得到122毫克(收率52%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮芐基氯化物(化合物89)參考例82200毫克化合物57溶于4毫升氯仿中，然后加入0.5毫升碘乙烷，將混合物加熱回流20小時(shí)。隨后，按參考例54的同樣方法處理，得到134毫克(收率56%)淺黃色粉末狀的11-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基碘化物(化合物90)。
參考例83200毫克化合物57溶于4毫升氯仿中，然后加入0.5毫升碘丙烷將混合物加熱回流20小時(shí)。隨后，按參考例54的同樣方法處理，得到126毫克(收率52%)淺黃色粉末狀的11-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮丙基碘化物(化合物91)。
參考例84200毫克化合物27溶于4毫升氯仿中，然后加入0.5毫升
溴乙烷將混合物加熱回流48小時(shí)。隨后，按參考例54的同樣方法處理得到189毫克(收率82%)白色粉末狀的8，9脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基溴化物(化合物92)。
參考例81-84得到的化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜值見表13。
參考例85用68毫克脫水紅霉素A(化合物93)〔參考文獻(xiàn)P.Kurath，等人，Experientia，27卷，362頁(yè)(1971)〕和0.2毫升碘乙烷，按參考例54的同樣方法處理，得到69毫克白色粉末狀的脫水紅霉素A乙基碘化物(化合物94)(收率75%)。
參考例86用105毫克化合物(93)和0.3毫升碘丙烷，按參考例55的同樣方法處理，得到93毫克淺黃色粉末狀的脫水紅霉素A丙基碘化物(化合物95)(收率72%)。
參考例87用105毫克化合物(93)和0.5毫升芐基氯，按參考例55的同樣方法處理，得到(收率75%)脫水紅霉素A芐基氯化物(化合物96)。
參考例85-87得到的化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜值列于表14。
參考例88206毫克化合物76溶于3毫升甲醇中，然后加入76毫克碳酸氫鈉和0.5毫升碘乙烷，將混合物在50℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物用30毫升乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液
洗滌，乙酸乙酯溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水(50∶1∶0.1)〕得到98毫克(收率44%)二乙基-二去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物9)和47毫克(收率22%)的乙基-參考例89-二去甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物98)。
用550毫克化合物76，1.6毫升的1，5-二溴戊烷和202毫克碳酸氫鈉，按參考例73的同樣方法處理，得到327毫克(收率54%)白色粉末狀的去(二甲氨基)-3′-哌啶基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物99)參考例90用78毫克化合物97和1毫升碘乙烷，按參考例72的同樣方法處理，得到15毫克(收率16%)的二乙基-二去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基碘化物(化合物100)，淺黃色粉末。
參考例91用93化合物80和1毫升碘乙烷，按參考例72的同樣方法處理，得到94毫克(收率84%)的去(二甲胺基)-3′-吡咯烷子基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基碘(化合物101)，淺黃色粉末。
參考例9283毫克化合物99和0.5毫升碘甲烷溶于0.5毫升氯仿中，在40℃攪拌9小時(shí)。以后，按參考例50的同樣方法處理，得到84毫克(收率85%)淺黃色粉末狀的去(二甲胺基)-3′哌啶子基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮甲基碘化物(化合物102)。
參考例93用94毫克化合物99和1毫升碘乙烷，按參考例72的同樣方法處理，得到33毫克(收率29%)的去(二甲胺基)-3′-哌啶子基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基碘化物(化合物103)，淺黃色粉末。
參考例94用50毫克化合物27和0.6毫升炔丙基溴，按參考例50的同樣方法處理，得到52毫克(收率89%)的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物(化合物104)，白色粉末。
參考例95用111毫克化合物32和0.12毫升炔丙基溴，按參考例50的同樣方法處理，得到111毫克(收率87%)的11，12-二-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物(化合物105)，白色粉末。
參考例88-95得到的化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜值列于表15。
參考例96120毫克11-O-甲基紅霉素A(參考文獻(xiàn)日本公開專利公布號(hào)192294/1982)溶于6毫升冰乙酸中，溶液攪拌一個(gè)半小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入15毫升用冰冷卻的濃氨水中。此混合物各用10毫升氯仿提取3次，氯仿提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。殘留物用硅膠色譜純化〔展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水(20∶1∶0.01)〕得到95毫克(收率75%)的11-O-甲基-8，
9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物106)，白色粉末。
參考例97125毫克11-O-乙基紅霉素A(參考文獻(xiàn)日本公開專利公布號(hào)192294/1982)按參考例96的同樣方法處理，得到102毫克(收率84%)的11-O-乙基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物107)，白色粉末。
參考例98120毫克化合物48溶于3.2毫升氯仿中，然后加入2毫克4-二甲胺基吡啶，0.86毫升三乙胺和0.86毫升丙酸酐，加熱回流3天，反應(yīng)混合物冷到室溫，用得到化合物28的同樣方法處理，得到淺黃色玻璃狀物。此物未經(jīng)純化溶于6毫升甲醇中，加熱回流3天。溶液冷卻到室溫減壓濃縮得到淺黃色玻璃狀物。此物質(zhì)經(jīng)硅膠柱色譜純化，用氯仿-甲醇-濃氨水＝50∶1∶0.01體系為展開溶劑，得到65毫克(收率55%)白色粉末狀的11-O-丙?；?12-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物108)。
Rf值0.16(氯仿∶甲醇∶濃氨水＝10∶1∶0.01)，低分辨質(zhì)譜M+813，高分辨質(zhì)譜813，486計(jì)算值(C42H71NO14)813，487)參考例99120毫克化合物48溶于3.2毫升氯仿，然后加入2毫克4-二甲胺基吡啶，0.86毫升三乙胺和0.86毫升丁酸酐，用制備化合物108的同樣方法處理，得到75毫克(收率63%)白色粉末狀的11-O-丁酰基-12-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物109)。
Rf值0.16(氯仿-甲醇-濃氨水＝10∶1∶0.01)低分辨質(zhì)譜M+827，高分辨質(zhì)譜827，502。
計(jì)算值(C43H73NO14)827，502)。
參考例100100毫克化合物32溶于1毫升氯仿中，加入0.5毫升溴乙烷加熱回流2天。隨后按參考例50的同樣方法處理，得到98毫克(收率86%)白色粉末狀的11，12-二-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基溴化物(化合物110)。
參考例101150毫克化合物27溶于1毫升氯仿中，然后加入1毫升溴乙酸酯和0.5毫升二異丙基乙基胺，將混合物攪拌6小時(shí)。蒸除溶劑后，加入5毫升乙醚并過濾形成的沉淀。沉淀用10毫升乙醚洗滌，干燥后得到145毫克(收率80%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮甲氧碳基甲基溴化物(化合物111)。
參考例102150毫克化合物27溶于1毫升氯仿，然后加入200毫克溴乙酸和0.5毫升二異丙基乙基胺，將混合物加熱回流6小時(shí)。蒸除溶劑后，加入5毫升乙醚，過濾形成的沉淀。沉淀用10毫升乙醚洗滌，干燥后得到127毫克(收率71%)的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮羧甲基溴化物(化合物112)，白色粉末。
參考例103150毫克化合物27溶于1毫升氯仿中，然后加入0.5毫升一氟乙基溴，將混合物加熱回流5天。隨后，按參考例75的同樣方法處理，得到135毫克(收率76%)的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮2-氟乙基溴化物(化合物113)，白色粉末。
參考例104150毫克化合物27溶于1毫升氯仿中，然后加入0.5毫升溴乙腈，將混合物室溫放置5小時(shí)。隨后，按參考例75的同樣方法處理，得到165毫克(收率94%)的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮氰甲基溴化物(化合物114)，白色粉末。
參考例96-104得到的化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜值列于表16參考例105用200毫克9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(化合物84)(參考文獻(xiàn)日本公開專利公布號(hào)，1588/1972)和0.5毫升烯丙基溴，按參考例50的同樣方法處理，得到190毫克白色粉末狀的9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧化物烯丙基溴化物(化合物115)。
參考例106用200毫克9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(化合物84)和0.5毫升炔丙基溴，按參考例50的同樣方法處理，得到195毫克(收率84%)白色粉末狀的9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧化物炔丙基溴化物(化合物116)。
參考例105和106得到的化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜值見表17。
參考例107505毫克化合物75溶于5毫升甲醇中，然后加入121毫克碳酸氫鈉和68.5微升烯丙基溴，混合物在50℃攪拌2小時(shí)，此
反應(yīng)混合物用35毫升乙酸乙酯稀釋，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化〔(洗脫液氯仿-甲醇-濃氨水10∶1∶0.1)〕得到72毫克(收率67%)的烯丙基-去甲-8，9脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物117)，白色粉末。
參考例108用105毫克化合物75，25毫克碳酸氫鈉和14.7微升炔丙基溴，用參考例107的同樣方法處理，得到66毫克(收率60%)的炔丙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物118)，白色粉末。
參考例109105毫克化合物75分散在1毫升甲醇中，然后加入0.29毫升二異丙基乙基胺和0.29毫升1-碘丙烷，混合物在50℃攪拌22小時(shí)。此反應(yīng)混合物用20毫升乙酸乙酯稀釋，溶 氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿-甲醇-濃氨水(50∶1∶0.1))得到84毫克的丙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物 率75%)。
參考例110用105毫克化合物75，0.26毫升二異丙基乙基胺和0.21毫升溴乙醇，用參考例109的同樣方法處理，得到94毫克(收率84%)2-羥乙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9半 (化合物120)，白色粉末的。
參考例111用351毫克化合物75，0.87毫升二異丙基乙基胺和2毫升2-碘丙烷，用參考例109的同樣方法處理，得到101毫克(收率27%)白色粉末狀的-異丙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物121)。
參考例112用351毫克化合物75，0.87毫升二異丙基乙基-胺和2.2毫升異丁基溴，用參考例109的同樣方法處理，得到52毫克(收率14%)白色粉末狀的異丁基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物122)。
參考例1131.0克化合物76分散在10毫升甲醇中，加入2.5毫升二異丙基乙基胺和1.3毫升烯丙基溴，混合物在50℃攪拌40分鐘。減壓除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿-甲醇-濃氨水(50∶1∶0.1))得到337毫克(收率30%)白色粉末狀的二丙基-二去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物123)和256毫克(收率24%)白色粉狀末的烯丙基-二去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物124)。
參考例114500毫克化合物76分散在5毫升甲醇中，加入0.64毫升二異丙基乙基胺和0.33毫升炔丙基溴，混合物在50℃攪拌1小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿-甲醇-濃氨水(100∶1∶0.1))，得到114毫克(收率21%)白色粉末狀的二炔丙基-二去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物125)和252毫克(收率45%)白色粉末狀的炔丙基-二去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物126)。
參考例115用256毫克化合物124，0.61毫升二異丙基乙基胺和0.31毫升炔丙基溴，用參考例109的方法處理，得到207毫克(收率77%)白色粉末狀的N-烯丙基-N-炔-丙基-二去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物127)。
參考例116用100毫克化合物117和0.1毫升烯丙基溴，用參考例50的方法處理，得到110毫克(收率94%)白色粉末狀的烯丙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮烯丙基溴化物(化合物128)。
參考例117用100毫克化合物117和0.1毫升炔丙基溴，用參考例50的同樣方法處理，得到102毫克(收率85%)白色粉末狀的烯丙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物(化合物129)。
參考例118用61毫克化合物118和0.1毫升炔丙基溴，按參考例50的同樣方法處理，得到51毫克(收率72%)白色粉末狀的炔丙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物(化合物130)。
參考例119用99毫克化合物123和0.1毫升烯丙基溴，按參考例50的同樣方法處理，得到16毫克(收率14%)白色粉末狀的二烯丙基-二去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮烯丙基溴化物(化合物131)。
參考例12061毫克化合物123溶于1毫升甲醇中，然后加入12毫克碳酸氫鈉和81.9微升炔丙基溴，混合物在室溫?cái)嚢?天。以后按參考例50的同樣方法處理，得到32毫克(收率39%)白色粉末狀的二烯丙基-二去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物(化合物132)。
參考例121用101毫克化合物126，24毫克碳酸氫鈉和0.1毫升炔丙基溴，按參考例120的同樣方法處理，得到38毫克(收率30%)白色粉末狀的二炔丙基-二去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物(化合物133)。
參考例122用50毫克化合物121和0.1毫升碘甲烷，按參考例50的同樣方法處理，得到52毫克(收率86%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮異丙基碘化物(化合物134)。
參考例123用29毫克化合物122，和0.4毫升碘甲烷，按參考例50的同樣方法處理，得到30毫克(收率86%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮異丙基碘化物(化合物135)。
參考例124150毫克化合物27溶于3毫升氯仿中，然后加入1毫升丁基碘，混合物加熱回流3天。以后按參考例50的同樣方法處理得到121毫克(收率64%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮丁基碘化物(化合物136)。
參考例125150毫克化合物27溶于2毫升氯仿中，然后加入0.3毫升環(huán)丙基-甲苯溴，混合物加熱回流2天。以后按參考例50的同樣方法處理，得到145毫克(收率81%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮環(huán)丙基-甲基溴化物(化合物137)。
參考例126150毫克化合物27溶于2毫升氯仿中，然后加入0.5毫升巴豆基溴，將混合物在室溫放置6小時(shí)。以后按參考例50的同樣方法處理，得到175毫克(收率98%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮巴豆基溴化物(化合物138)。
參考例127150毫克化合物27溶于1.5毫升氯仿中，然后加入0.5毫升2，3-二溴丙烯，混合物室溫放置1天，以后按參考例50的同樣方法處理得到111毫克(收率58%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮2-溴烯丙基溴化物(化合物139)。
參考例128150毫克化合物27溶于3毫升氯仿中，然后加入0.5毫升炔丙基氯，將混合物加熱回流1天。按參考例50的同樣方法處理，得到156毫克(收率94%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基氧化物(化合物140)參考例107-128得到的化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜值列于表18。
參考例12973.5毫克化合物32溶于0.8毫升甲醇中，然后加入0.2毫升水，接著加入66.4毫克的CH3COONa·3H2O。反應(yīng)混合物在50℃加熱，再加入26毫克碘并攪拌。為了保持反應(yīng)混合物的pH在8到9，在10分鐘，30分鐘和1小時(shí)后，分別加入0.4毫升1N氫氧化鈉水溶液，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后將溶液倒入100毫升稀氨水中，生成的產(chǎn)物用氯仿提取。提取液用稀氨水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，減壓蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜〔洗脫液氯仿-甲醇-濃氨水(15∶1∶0.1)〕純化，得到51毫克(收率70%)白色粉末狀的11，12二-O-乙?；?去-N-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物141)。
參考例130用79毫克化合物141，0.17毫升二異丙基乙基胺和0.16毫升碘乙烷，按參考例109的同樣方法處理，得到30毫克(收率37%)白色粉末狀的11，12，-二-O-乙?；?N-乙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物142)。
參考例131用500毫克化合物20，468毫克CH3COONa·3H2O和170毫克碘，以參考例129相同的方法處理，得413毫克(收率84%)白色粉末狀的去-N-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，
9-半縮酮環(huán)11，12-碳酸酯(化合物143)。
參考例132用350毫克化合物143，0.84毫升二異丙基乙基胺和0.77毫升碘乙烷，以參考例109相同的方法處理，得254毫克(收率69%)白色粉末狀的N-乙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮環(huán)11，12碳酸酯(化合物144)。
參考例133用24.8毫克8，9-脫水紅霉素B6，9-半縮酮(參考P.Kurath等，Experientia，27卷362頁(yè)1971年)和0.2毫升溴乙烷，以參考例100相同的方法處理，得20毫克(收率69%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素B6，9-半縮酮乙基溴化物(化合物145)。
參考例134用24.7毫克8，9-脫水紅霉素B6，9-半縮酮和0.05毫升炔丙基溴，以參考例50相同的方法處理，得24毫克(收率83%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素B6，9-半縮酮炔丙基溴化物(化合物146)。
參考例135用50毫克化合物54和0.3毫升炔丙基溴，以參考例50相同的方法處理，得54毫克(收率93%)白色粉末狀的11，12-O-異亞丙基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物(化合物147)。
參考例136用50毫克化合物39和0.3毫升炔丙基溴，以參考例50相同的方法處理，得55毫克(收率96%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮11，12-苯基硼酸酯炔丙基溴化物(化合物148)。
參考例137用100毫克化合物20和0.3毫升炔丙基溴，以參考例50相同的方法處理，得108毫克(收率93%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮11，12-環(huán)碳酸酯炔丙基溴化物(化合物149)。
參考例138用100毫克化合物37和0.3毫升炔丙基溴，以參考例50相同的方法處理，得107毫克(收率93%)白色粉末狀的8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮11，12-亞硫酸酯炔丙基溴化物(化合物150)。
參考例139100毫克化合物8溶于2毫升干燥二甲亞砜中，并加入1毫升乙酸酐和0.3毫升乙酸。該反應(yīng)混合物在室溫放置一天。以后，用與參考例39相同的方法處理，得65毫克(收率56%)白色粉末狀的2′-O-乙?；?4″-O-甲酰基-11，12-二-O-甲硫基甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物151)。
參考例140150毫克化合物151溶于6毫升甲醇中，并加入1毫升濃氨水。該反應(yīng)混合物加熱回流2天。以后，用與參考例40相同的方法處理，得105毫克(收率76%)白色粉末狀的11，12-二-O-甲硫基甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(化合物152)。
參考例141用100毫克化合物152和0.2毫升炔丙基溴，以參考例50相同的方法處理，得98毫克(收率86%)白色粉末狀的11，12-二-O-甲硫基甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物(化合物153)。
參考例14299毫克化合物1溶于3毫升氯仿中，然后加入0.5毫升炔丙基溴，并將混合物室溫放置3小時(shí)。此后，用與參考例50相同的方法處理，得76毫克(收率66%)白色粉末狀的2′-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物(化合物154)。
在參考例129-142中得到的化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜值列于表19。
參考例143150毫克化合物84溶于3毫升氯仿中，然后加入0.5毫升炔丙基氯，并將該混合物加熱回流一天。以后，用與參考例50相同的方法處理，得142毫克(收率86%)白色粉末狀的9-二氫-紅霉素A6，9-環(huán)氧炔丙基氯化物(化合物155)。
參考例144用143毫克化合物84，27毫升乙酸酐和31微升吡啶，以參考例23相同的方法處理，得125毫克(收率83%)白色粉末狀的2′-乙?；?9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(化合物156)。
參考例145150毫克化合物84溶于3毫升氯仿中，然后加入0.5毫升
芐基氯，并將該混合物加熱回流38小時(shí)。以后，用與參考例50相同的方法處理，得155毫克(收率81%)白色粉末狀的9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧芐基氯化物(化合物157)。
參考例146150毫克化合物84溶于3毫升氯仿中，然后加入0.5毫升1-溴-2-氟乙烷，并將該混合物加熱回流7天。以后，用與參考例50相同的方法處理，得66毫克(收率37%)淡黃色粉末狀的9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧2-氟乙基溴化物(化合物158)。
參考例147150毫克化合物84溶于3毫升氯仿中，然后加入0.5毫升環(huán)丙基甲基溴，并將該混合物加熱回流38小時(shí)。以后，用與參考例50相同的方法處理，得153毫克(收率86%)白色粉末狀的9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧環(huán)丙基甲基溴化物(化合物159)。
參考例148150毫克化合物84溶于3毫升氯仿中，然后加入0.5毫升3-丁烯基溴，并將該混合物加熱回流38小時(shí)。以后，用與參考例50相同的方法處理，得113毫克(收率63%)白色粉末狀的9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧3-丁烯基溴化物(化合物160)。
參考例149125毫克化合物156溶于3毫升氯仿中，然后加入0.5毫升炔丙基溴，并將該混合物室溫放置3小時(shí)。以后，用與參考例50相同的方法處理，得114毫克(收率79%)白色粉末狀的2′-O-乙酰基-9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧炔丙基溴化物(化合物161)。
在參考例143-149中得到的化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜值示于表20。
參考例150用64毫克6-O-甲基紅霉素A(參考S.Morimoto等，J.Antibiotics37卷87頁(yè)1984年)和0.1毫升炔丙基溴，用與參考例50相同的方法處理，得73毫克(收率98%)白色粉末狀的6-O-甲基紅霉素A炔丙基溴化物(化合物162)。
參考例151200毫克紅霉素A溶于3毫升氯仿中，然后加入0.3毫升乙基碘并將該混合物加熱回流20小時(shí)。以后，用與參考例54相同的方法處理，得150毫克(收率62%)淡黃色粉末狀的紅霉素A乙基碘化物(化合物163)。
參考例152100毫克紅霉素A溶于2毫升氯仿中，然后加入0.2毫升烯丙基溴，并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。以后，用與參考例50相同的方法處理，得97毫克(收率83%)白色粉末狀的紅霉素A烯丙基溴化物(化合物164)。
參考例153200毫克紅霉素A溶于3毫升氯仿 基溴，并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。以 例54相方法處理，得202毫克(收率87%)白色粉末狀的紅霉素A炔基溴化物(化合物165)。
在參考例150-153中得到的化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜值示于表21。
參考例15450毫克化合物9溶于1毫升氯仿中，然后加入0.2毫升甲基碘，并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。以后，用與參考例50相同的方法處理，得49毫克(收率83%)淡黃色粉末的4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮甲基碘化物(化合物166)。
參考例15550毫克化合物9溶于2毫升氯仿中，然后加入0.5毫升乙基碘，并將該混合物加熱回流20小時(shí)。隨后，用與參考例50相同的方法處理，得38毫克(收率13%)淡黃色粉末狀的4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基碘化物(化合物167)。
參考例15650毫克化合物9溶于2毫升氯仿中，然后加入0.5毫升丙基碘，并將該混合物加熱回流48小時(shí)。隨后，用與參考例50相同的方法處理，得34毫克(收率56%)淡黃色粉末狀的4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮丙基碘化物(化合物168)。
參考例15750毫克化合物9溶于1毫升氯仿中，加0.2毫升炔丙基溴，并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。隨后，用與參考例50相同的方法處理，得51毫克(收率87%)白色粉末狀的4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物(化合物169)。
參考例15850毫克化合物9溶于1毫升氯仿中，然后加入0.2毫升烯丙基溴，并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。隨后，用與參考例50相同的方法處理得47毫克(收率80%)白色粉末狀的4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮烯丙基溴化物(化合物170)參考例15950毫克化合物50，用參考例154相同的方法處理，得50毫克(收率84%)淡黃色粉末狀的11-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮甲基碘化物(化合物171)。
參考例16050毫克化合物50，用參考例155相同的方法處理，得39毫克(收率65%)淡黃色粉末狀的11-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基碘化物(化合物172)。
參考例16150毫克化合物50用參考例156相同的方法處理，得33毫克(收率54%)淡黃色粉末狀的11-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮丙基碘化物(化合物173)。
參考例16250毫克化合物50用參考例157相同的方法處理，得49毫克(收率84%)白色粉末狀的11-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴(化合物174)。
參考例16350毫克化合物50用參考例162相同的方法處理，得46毫克(收率79%)白色粉末狀的11-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮烯丙基溴化物(化合物175)參考例164
50毫克化合物25溶于1毫升氯仿中，然后加入0.2毫升炔丙基溴，并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。以后，用與參考例50相同的方法處理，得44毫克(收率77%)白色粉末狀的4″-O-甲?；?11-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物(化合物176)。
參考例16550毫克化合物57溶于2毫升氯仿中，然后加入0.3毫升乙基碘，并將該混合物加熱回流20小時(shí)。隨后，用與參考例50相同的方法處理，得39毫克(收率66%)淡黃色粉末狀的11-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基碘化物(化合物177)。
參考例16650毫克化合物57溶于2毫升氯仿中，然后加入0.3毫升丙基碘，將將該混合物加熱回流48小時(shí)。隨后，用與參考例54相同的方法處理，得34毫克(收率56%)淡黃色粉末狀的11-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮丙基碘化物(化合物178)。
在參考例154-166中得到的化合物的結(jié)構(gòu)式，比旋度和核磁共振譜值示于表22中。
例1膠囊制劑是將下列數(shù)量的各組分充分混合后，裝入3號(hào)膠囊內(nèi)11，12-二-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A-6，9-半縮酮〔化合物(32)〕 1.5毫克乳糖酸 0.75毫克
乳糖 96.25毫克硬脂酸鎂 1毫克每膠囊 99.5毫克對(duì)成年人，每天三次，每次1到2個(gè)膠囊，飯前服。
例2下列數(shù)量的各組分按日本藥典總則14，片劑部分，做成直徑66.5毫米有斜邊的扁平片11，12-二-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A-6，9-半縮酮〔化合物(32)〕 2.5毫克乳糖酸 1.25毫克乳糖 72.25毫克玉米淀粉 30毫克羥丙基纖維素 3毫克硬脂酸鎂 0.5毫克每片109.5毫克對(duì)成年人，每天三次，每次一片，飯前服。
例3下列數(shù)量的各組分溶于注射用蒸餾水中，然后用微孔過濾器過濾，并冷凍干燥，制備成靜脈注射制劑。當(dāng)用時(shí)，將此凍干的產(chǎn)品溶于注射用的蒸餾水中，至總體積為5毫升11，12-二-O-乙酸基-8，9-脫水紅霉素A-6，9-半縮酮〔化合物(32)〕 2毫克乳糖酸 1毫克甘露糖醇 150毫克對(duì)成年人，該制劑分成10份，每天給三次，每次一份。
例4膠囊制劑是將下列數(shù)量的各組分充分混合后，裝入3號(hào)膠囊內(nèi)11-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A-6，9-半縮酮〔化合物(57)〕 1.5毫克乳糖酸 0.75毫克乳糖 96.25毫克硬脂酸鎂 1毫克每膠囊99.5毫克對(duì)成年人，每天三次，每次1到2個(gè)膠囊，飯前服。
例5下列數(shù)量的各組分，按日本藥典總則14，片劑部分，做成直徑6.5毫米有斜邊的扁平片11-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A-6，9-半縮酮〔化合物(57)〕 2.5毫克乳糖酸 1.25毫克乳糖 72.25毫克玉米淀粉 30毫克羥丙基纖維素 3毫克硬脂酸鎂 0.5毫克每片109.5毫克對(duì)成年人，每天三次，每次一片，飯前服。
例6下列數(shù)量的各組分溶于注射用的蒸餾水中，然后用微孔過濾器過濾，并冷凍干燥。制備成的靜脈注射制劑，在用時(shí)，將此凍干的產(chǎn)品溶于注射用的蒸餾水中至總體積為5毫升11-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A-6，9-半縮酮〔化合物(57)〕 2毫克乳糖酸 1毫克甘露糖醇 150毫克153毫克對(duì)成年人，該制劑分成10份，每天給三次，每次一份。
例78，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮甲基碘化物〔化合物(55)〕 0.5毫克乳糖 96.25毫克硬脂酸鎂 1毫克每膠囊96.75毫克膠囊的制備是將上述數(shù)量的各組分充分混合，裝入3號(hào)膠囊內(nèi)。
對(duì)成年人，每天三次，每次1到2個(gè)膠囊，飯前服。
例88，9-脫水紅霉素A-6，9-半縮酮乙基碘化物〔化合物(60)〕 0.2毫克乳糖 72.25毫克玉米淀粉 30毫克羥丙基纖維素 3毫克硬脂酸鎂 0.5毫克每膠囊105.95毫克上述數(shù)量的各組分按照日本藥典總則14，片劑部分，做成直徑6.5毫米的有斜邊的扁平片。
對(duì)成年人，每天三次，每次一片，飯前服。
例911-O-甲磺?；?4″-O-甲?；?，9-紅霉素A-6，9-半縮酮〔化合物(25)〕 2.5毫克乳糖酸 1.25毫克乳糖 72.25毫克玉米淀粉 30毫克羥丙基纖維素 3毫克硬脂酸鎂 0.5毫克每膠囊109.5毫克上述數(shù)量的各組分按照日本藥典總則14，片劑部分，做成直徑6.5毫米的有斜邊的扁平片。
對(duì)成年人，每天三次，每次一片，飯前服。
如上文所描敘的，化合物〔1〕具有刺激胃腸道收縮運(yùn)動(dòng)的極好效果，含有此化合物的本發(fā)明的制劑能有利地作消化道收縮運(yùn)動(dòng)興奮劑。
權(quán)利要求
1.一種制備含有通式(Ⅰ)的化合物或其鹽的消化道收縮運(yùn)動(dòng)興奮劑的方法
其中R1代表氫原子或可以被取代的酰基；R2代表氫原子、可被取代的?；蛲榛?；R3代表氫原子或甲基；R4代表氫原子或羥基；R5代表式
(其中Rb代表氫原子、低級(jí)烷基或環(huán)烷基，Rc代表氫原子、可以被取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，或Rb和Rc與鄰近氮原子一起形成環(huán)烷氨基)或式
(其中Rb代表低級(jí)烷基，Re和Rf可以是相同或不同的，各自代表可以被取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，或Re和Rf與鄰近氮原子一起形成環(huán)烷氨基，以及X-代表陰離子)；當(dāng)Ra是
時(shí)，
代表下式
其中，Z代表式
(其中R5代表氫原子、可以被取代的酰基或烷基，而R6代表氫原子、低級(jí)羧酸的?；蚩梢员煌榱蚧〈耐榛?，式
(其中R7代表氫原子、可以被取代的?；蛲榛?，
[其中Y代表式B-R8(其中R8代表烷基或芳基)，
，或
(其中R9和R10可以是相同或不同的，各自代表氫原子或烷基，或與鄰近碳原子組成環(huán)烷基，或R9和R10中任一個(gè)是氫原子、烷基或芳基，而另一個(gè)是二烷氨基)，R11和R12二者都代表氫原子或二者連在一起形成一化學(xué)鍵]，或此時(shí)
代表下式
其中Z′代表式
(其中R13代表氫原子，可以被取代的?；蛲榛?，或當(dāng)Ra為式
時(shí)，
代表下面三式，即式
(其中R11、R12和Z的定義如上)，式
(其中Z′的定義如上)，或式的目的，適應(yīng)了廣大業(yè)余攝影愛好者的消費(fèi)水平。</p><p>對(duì)本實(shí)用新型


如下圖1是本實(shí)用新型的結(jié)構(gòu)示意2是構(gòu)成控制部件的比較放大器電子原理3是電熱控溫管構(gòu)造中(1)控制部件(2)電熱及測(cè)溫部件(3)電熱體導(dǎo)線(4)溫度傳感器導(dǎo)線(5)硬質(zhì)玻璃管體(6)溫度傳感器(7)電熱體圖1中的控制部件就是由圖2所示的比較放大器構(gòu)成，它是一個(gè)由運(yùn)算放大器F007組成的恒溫電路，采用電容降壓，并由一個(gè)雙向可控硅控制負(fù)載，這一部分元件可置于一個(gè)小型塑料合中，設(shè)有發(fā)光二極管指示工作狀態(tài)。圖3中的電熱控溫管內(nèi)，溫度傳感器(6)與電熱體(7)相互隔離絕緣安置，確保溫度傳感器接受的溫度為被加熱液體的實(shí)際溫度(誤差∠±0.5℃)。管內(nèi)用填充物(如石膏粉、水泥或環(huán)氧樹脂)塞實(shí)固定。溫度傳感器(6)和電熱體(7)引出線分別按圖導(dǎo)2中的
和“負(fù)載”兩端。</p><p>實(shí)際應(yīng)用時(shí)，將電熱控溫管置于盛有液體的顯影盤內(nèi)一側(cè)(用夾具或膠紙稍加固定)然后將插頭接220V電源就進(jìn)入自動(dòng)工作狀態(tài)。隨著照片顯影操作，液體處于攪動(dòng)狀態(tài)促使熱量的均勻擴(kuò)散，從而確保顯影效果。</p><claim>12.按照權(quán)利要求1的方法，其中化合物(Ⅰ)中的Ra為式
13.按照權(quán)利要求12的方法，其中化合物(Ⅰ)中的Rd和Re各是甲基。
14.按照權(quán)利要求12的方法，其中化合物(Ⅰ)中的Rf是可以被羥基、羧基、C1-4烷氧羰基、鹵素、氰基或C3-5環(huán)烷基取代的C1-5烷基。
15.按照權(quán)利要求12的方法，其中化合物(Ⅰ)中的Rf是C2-6鏈烯基或C2-6炔基。
16.按照權(quán)利要求12的方法，其中化合物(Ⅰ)中的Rd和Re形成一個(gè)5至7元的環(huán)狀烷氨基。
17.按照權(quán)利要求1的方法，其中化合物(Ⅰ)中的A為式
。
18.按照權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物是下述化合物之一4″-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11，4″-二-O-丁?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11-O-甲磺?；?4″-O-甲?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11，4″-二-O-甲磺酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，2′-O-丁酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，4″-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11，12-二-O-乙酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11，12-二-O-丙酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮-環(huán)-11，12-硫代碳酸酯，N-乙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮-環(huán)-11，12-碳酸酯，9-二氫紅霉素A6，9-環(huán)氧炔丙基氯化物，8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮-11，12-亞硫酸酯，8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮-11，12-苯基硼酸酯，12-O-甲硫基甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11-O-丙?；?8，9脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11-O-丁酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11，12-O-異亞丙基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，8，9-脫水紅霉素A6，9半縮酮，甲基碘化物，11，12-二-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11-O-甲磺酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11-O-甲磺?；?4″-O-甲?；?8，9脫水紅霉素A6，9-半縮酮，8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，乙基碘化物，2′-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11-O-戊?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11-O-己?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，去(N-甲基)-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，乙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，乙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，乙基碘化物，去(二甲氨基)-3′-吡咯烷基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，去(二甲氨基)-3′-吡咯烷基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮甲基碘化物，8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮2-羥乙基溴化物，8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮烯丙基溴化物，8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮芐基氯化物，11-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基碘化物，11-O-甲磺?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮丙基碘化物，8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基溴化物，二乙基-二去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，乙基-二去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，(二甲氨基)-3′-哌啶基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，二乙基-二去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基碘化物，去(二甲氨基)-3′-吡咯烷基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基碘化物，去(二甲氨基)-3′-吡咯烷基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮甲基碘化物，去(二甲氨基)-3′-吡咯烷基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基碘化物，8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物，11，12-二-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物，11-O-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11-O-丙?；?12-O-乙酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11-O-丁?；?12-O-乙?；?8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，11，12-二-O-乙酰基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮乙基溴化物，8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮甲氧羰基溴化物，8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮羰基甲基溴化物，8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮氟乙基溴化物，8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮氰甲基溴化物，烯丙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，丙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，烯丙基-二去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮，烯丙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮烯丙基溴化物，烯丙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物，炔丙基-去甲-8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基溴化物，或8，9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮炔丙基氯化物。
19.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述興奮劑包含通式[1]的化合物或其鹽和可藥用的各附加組分。
20.按照權(quán)利要求19的方法，其中可藥用的附加組分包含賦形劑，崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、分散劑、增塑劑。
全文摘要
公開了制備消化道收縮運(yùn)動(dòng)興奮劑的方法，該興奮劑包含通式(A)的化合物或其鹽類。該興奮劑具有刺激胃腸收縮運(yùn)動(dòng)的極好效果。
文檔編號(hào)C07H17/00GK1071433SQ92112950
公開日1993年4月28日 申請(qǐng)日期1992年11月13日 優(yōu)先權(quán)日1985年8月31日
發(fā)明者大村智, 伊藤漸 申請(qǐng)人:北里研究所