專(zhuān)利名稱(chēng)：取代嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療高血壓的取代嘧啶。它們是通過(guò)對(duì)抗血管緊張素Ⅱ，腎素血管緊張素系統(tǒng)的活性成分的作用而達(dá)到的。
血管緊張素原轉(zhuǎn)化成血管緊張素Ⅰ是通過(guò)腎素酶的作用進(jìn)行的。通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)作用于血管緊張素Ⅰ生成血管緊張素Ⅱ(AⅡ)。AⅡ是有效的血管收縮藥。AⅡ與包括人在內(nèi)的許多物種中高血壓的病因相聯(lián)系。通過(guò)在特定受體的位置上發(fā)生作用，AⅡ誘出這些血管加壓反應(yīng)。本發(fā)明所描述的化合物和AⅡ爭(zhēng)奪這些受體的位置，因此對(duì)抗AⅡ的血管加壓作用。
E、E、ALLen等在Ep0419048A中揭示了N-取代氧代嘧啶。
E、E、ALLen等在Ep0411766A中描述了4-氧代喹唑啉。
D、A、Roberts等在Ep0412848A中描述了喹啉醚。
D、J、Carini等在US4880804中描述了N-取代苯并咪唑。P.Chakravarty等在Ep0401030A中揭示了類(lèi)似的咪唑結(jié)構(gòu)，其中苯芳環(huán)被七元雜環(huán)所取代。P.Herold等在Ep0415886A中描述了氮雜苯并咪唑。
D、J、Carini等在Ep0253310，Ep0324377和US4916126中揭示了N-取代咪唑。
D、J、Carini等在Ep0323841中揭示了N-取代吡唑，吡咯和三唑。T、Naka等在Ep0411507A中揭示了類(lèi)似的吡唑衍生物，和L、L、Chang等在Ep0412594A中敘述了其它三唑類(lèi)。
上面全部化合物被申請(qǐng)作AⅡ拮抗劑。
本發(fā)明的化合物與上述現(xiàn)有技術(shù)不同，它們含有稠合在吡咯酮、吡啶酮、吖庚因酮或吖辛因酮環(huán)上的嘧啶環(huán)。除去第一個(gè)參考文獻(xiàn)(E、E、Allen等Ep0419048A)外，在上面所述現(xiàn)有技術(shù)中揭示的非肽AⅡ?qū)顾幦呛奈逶h(huán)，或者是分離的或者是稠合在苯環(huán)上，或稠合在苯環(huán)上的含氮的六元環(huán)。Ep0419048A中的化合物是嘧啶-4-酮。
R、F、Shuman等在US5039814中揭示合成2-取代-1-(四唑-5-基)苯的方法，該方法包括直接鋰化1-(四唑-5-基)苯的鄰位，接著與親電子試劑反應(yīng)鋰化中間體。三苯甲基作為四唑上的保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明的一種方法的不同點(diǎn)在于，通過(guò)同時(shí)加入Mg和硼酸三烷基酯，將用叔-丁基保護(hù)的2-溴-1-(四唑-5-基)芳基直接轉(zhuǎn)成2-(四唑-5-基)芳基硼酸。
本發(fā)明涉及式Ⅰ取代嘧啶、其藥學(xué)上可接受的鹽和N-氧化物
其中R1、R2、R3和R4各自為氫，含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，或1-6個(gè)碳原子的全氟烷基;R5是氫或當(dāng)n是1時(shí)，R5與R3連在一起形成雙鍵;n是0-1;P是0-2;m是0-3;Ar1是
其中W是氫，含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、羥基或含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基;Ar2是
其中X是
其中R6是氫、叔-丁基，三-正丁基甲錫烷基或三苯甲基。
本發(fā)明較優(yōu)選的是通式Ⅱ化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1、R2、R3和R4各自為氫，1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或1-6個(gè)碳原子的全氟烷基;R5是H或當(dāng)n是1時(shí)，R5與R3在一起形成一個(gè)雙鍵;n是0-1;Ar1是
Ar2是
其中X是
其中R6是H，叔-丁基，三-正-丁基甲錫烷基或三苯基甲基。
又一個(gè)本發(fā)明較優(yōu)選的是通式Ⅲ和其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1、R2、R3和R4各自為氫，甲基、三氟甲基;R5是H或當(dāng)n是1時(shí)，R5與R3在一起生成一個(gè)雙鍵;n是0-1;Ar1是
本發(fā)明最優(yōu)選的是2，4-二甲基-5，7-二氫-7-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-酮和其藥學(xué)上可接受的鹽;
5，7-二氫-2-甲基-7-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]-甲基]-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮和其藥學(xué)上可接受的鹽;
2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和其藥學(xué)上可接受的鹽;
2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和其藥學(xué)上可接受的鹽;
2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和其藥學(xué)上可接受的鹽;
2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氫-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽;
2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽;
2，4，6-三甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽;
2，4-二甲基-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)下述方法制備，包括(a)例如在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿存在下，使下式嘧啶
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和p定義如上，Z1是離去基團(tuán)如鹵素(如氯)，甲基磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基，和R7是低級(jí)烷基，與下式的胺進(jìn)行縮合這里m、Ar1和Ar2定義如上或(b)在鈀催化劑存在下，下式二環(huán)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p和Ar1定義如上，Y是對(duì)-溴基或?qū)?碘基，與芳基硼酸[如式Ar2B(OH)2化合物，其中Ar2定義如上]或芳基錫烷反應(yīng)或(c)如在一種堿(如NaH)存在下，下式的二環(huán)化合物
這里R1、R2、R3、R4、R5、n和p定義如上，與下式聯(lián)芳基化合物進(jìn)行縮合這里m、Ar1和Ar2定義如上，Z1是離去基團(tuán)如鹵素、甲基磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基或(d)如通過(guò)酸或堿水介或催化氫化，從其中X是
的式Ⅰ化合物中除去保護(hù)基，得R6是氫的化合物。
原料的X中的R6是叔丁基、三-正-丁基甲錫烷基或三苯甲基，或(e)其中X是-CN的式Ⅰ化合物與疊氮化物試劑(如三烷基錫疊氮化物或疊氮酸(疊氮化鈉/氯化銨))反應(yīng)，得其中X是
的式Ⅰ化合物，
或(f)式Ⅰ化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿生成的鹽或(g)通過(guò)用過(guò)氧化物試劑的方法，使式Ⅰ化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其N(xiāo)-氧化物這些方法和在這些方法中所用起始原料的制備參照各種反應(yīng)路線敘述如下。沒(méi)有實(shí)施例說(shuō)明的起始原料在現(xiàn)有技術(shù)中為已知或用類(lèi)似的方法從已知起始原料中制得。
反應(yīng)路線Ⅰ
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p、Ar1和Ar2定義如上。
在反應(yīng)路線Ⅰ中，在室溫到回流溫度范圍內(nèi)，在堿(如乙醇鈉)存在下，在醇溶劑(如乙醇)中，將β-酮酯1與脒2縮合制得嘧啶酮3?；亓飨聦⑧奏ね?用磷酰氯處理得氯代嘧啶4。從室溫到回流溫度范圍，在有機(jī)堿(如三乙胺)或無(wú)機(jī)堿(如碳酸鉀)存在下，在極性溶劑(如乙醇、丁醇或二甲亞砜)中，將4與胺5反應(yīng)得目的化合物嘧啶1。胺5制備是通過(guò)鈀催化交聯(lián)偶合芳基錫烷或芳基硼酸與芳基溴或芳基碘，接著官能化作用得胺。
反應(yīng)路線Ⅱ
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p、Ar1和Ar2定義如上，Y是對(duì)-溴基或?qū)?碘基團(tuán)。
在反應(yīng)路線Ⅱ中，如從80℃到150℃溫度范圍內(nèi)，在無(wú)機(jī)堿(如碳酸氫鈉)存在下，在醇溶劑(如乙醇或正-丁醇)中，用胺7處理氯代嘧啶4得二環(huán)化合物8。在鈀催化劑存在下，如在溶劑(如DMF或甲苯)中，將8與芳基硼酸9反應(yīng)得目的化合物嘧啶酮1。在Ar2上的取代基上是腈的情況下，用疊氮化物試劑，在標(biāo)準(zhǔn)條件下可以將其轉(zhuǎn)化成四唑。
芳基硼酸9可以如下式所示進(jìn)行制備
其中Ar2定義如上，R7是1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
在-20℃到80℃下，在非質(zhì)子傳遞溶劑(THF)中，芳基溴10可以用Mg和硼酸三烷基酯處理。酸性或堿性水解得硼酸9。
反應(yīng)路線Ⅲ
其中R1、R2、R3、R4、n、m、Ar1和Ar2定義如上，Z是鹵素。
在反應(yīng)路線Ⅲ中，在100℃到150℃的溫度下，在醇溶劑(如乙醇)中，氯代嘧啶4可以通過(guò)氨水處理轉(zhuǎn)化成二環(huán)化合物11。如在堿(如NaH)存在下，在溶劑(如DMF或THF)中，可以用二芳基化合物12烷基化11得嘧啶Ⅰ。在Ar2上的取代基是腈的情況下，用疊氮化物試劑，于標(biāo)準(zhǔn)條件下，可以將其轉(zhuǎn)化成四唑。通過(guò)鈀催化交聯(lián)偶合芳基錫烷或芳基硼酸與芳基溴或芳基碘制得聯(lián)芳基化合物12。
當(dāng)上述X是四唑時(shí)，上述四唑的優(yōu)選保護(hù)基是其中R6為叔-丁基、三-正-丁基甲錫烷基或三苯甲基的那些。上面保護(hù)基可任意通過(guò)下述方法除去酸或堿水介，或用T、Greene所述的催化氫化，在Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience(1980)。
本發(fā)明化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和堿也可以生成鹽。這些化合物的任一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這些鹽可以是，但不僅限于，銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀)堿土金屬鹽(如鈣)、二環(huán)己胺鹽、Tris鹽和氨基酸鹽。與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸(如Hcl、HBr、馬來(lái)酸、富馬酸)也可以生成鹽類(lèi)。用常規(guī)方法通過(guò)用過(guò)氧化試劑如過(guò)氧化氫處理，將本發(fā)明化合物也可以轉(zhuǎn)化成N-氧化物。
本發(fā)明也提供藥物組合物，該組合物是由本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體組成。特別本發(fā)明提供抗高血壓藥物組合物，該組合物是由本發(fā)明的抗高血壓有效量的化合物和藥學(xué)上可接受的載體組成。
組合物優(yōu)選適合于口服施藥。然而組合物可以適合其它類(lèi)型的施藥，如腸胃外施藥于患有心臟衰竭的病人。
為了得到施藥一致性，最好本發(fā)明的組合物是單位劑量的形式。合適的單位劑量形式包括片劑、膠囊和在小藥囊或小瓶中的粉劑。這種單位劑量形式可以含從0.1到100mg的本發(fā)明化合物，優(yōu)選從1到50mg。可以口服施入本發(fā)明化合物劑量范圍大致0.01到100mg/kg，最好劑量范圍從0.1到10mg/kg。這種組合物每天可施藥1-6次，更通常的是一天1到4次?；衔镆部梢阅c胃外的劑量形式施用。
本發(fā)明組合物可以與常用賦形劑(如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑等)配制。用常規(guī)方法，如與用于已知抗高血壓劑、利尿劑、β-阻滯劑或ACE抑制劑類(lèi)似方式進(jìn)行配制。
本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明化合物用作活性治療物質(zhì)。本發(fā)明所述的化合物特別用于治療高血壓。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的高血壓的方法，該方法包括將本發(fā)明抗高血壓有效量的化合物或藥物組合物施入到患病了的哺乳動(dòng)物身上。
本發(fā)明的藥物組合物應(yīng)用、治療應(yīng)用和治療方法用的化合物優(yōu)選為那些化合物，其中X是CO2H，CN或
用于血管緊張素Ⅱ受體的化合物的高親和性，用鼠腎上腺受體結(jié)合測(cè)定，測(cè)量從受體中的放射標(biāo)定的血管緊張素Ⅱ的置換，描述如下膜制備1、把300-400克體重的雄Sprague-Dawley鼠用CO2麻醉并用頸脫位致死。
2、解剖腎上腺并保持在冰冷的蔗糖緩沖液中(0.2M蔗糖，1mM EDTA，10mM Trizma堿，PH＝7.2)。
3、擠壓出髓質(zhì)，將皮質(zhì)絞碎，沖洗，用15ml蔗糖緩沖，在冷卻的毛玻璃組織研磨機(jī)中均化。
4、于3000×g離心10分鐘(Sorvall RCSC離心器，SS34轉(zhuǎn)子(rotor)6200rpm)。通過(guò)紗布傾析上層清液。
5、于12000×g離心合并的上層清液13分鐘(Beckman超速心器，80Ti轉(zhuǎn)子，13000rpm)。
6、于102000×g離心從步驟5得來(lái)的上層清液60分鐘(Beckman超速離心器，80Ti轉(zhuǎn)子，38200rpm)。所有步驟都在4℃進(jìn)行。
7、在0.5ml測(cè)定緩沖液(50mM TrisHcl，5mM Mgcl2，0.2%BSA(無(wú)蛋白酶)，PH＝7.4，25℃)中重新懸浮小顆粒。
8、在冰上存放。
9、以BSA作標(biāo)準(zhǔn)，用Lowry或Bradford試驗(yàn)測(cè)定膜蛋白。
結(jié)合測(cè)定測(cè)定以一式三份進(jìn)行，在12×75mm塑料試驗(yàn)管中，或在96-阱盤(pán)中(最終體積0.25ml)。
1、加140μl測(cè)定緩沖液。
2、加10μl冷AⅡ(生成最終濃度為10-10-10-7M標(biāo)準(zhǔn)曲線和10-4M非特異性結(jié)合)，化合物(如使最終濃度為和25和100μM或1μM，10nM，100nM)到50%DMSO中，或50%DMSO中作對(duì)照組。
3、加50μl膜懸浮液(如10μg蛋白)。
4、在25℃予孵育30分鐘。
5、加50μl Ⅰ125-AⅡ，其制備方法說(shuō)明如下(最終濃度＝1n M)。
6、在25℃孵育35分鐘。
7、通過(guò)加1ml冰冷緩沖劑(沒(méi)有BSA的測(cè)定緩沖液)停止孵育。
8、用GF/C過(guò)濾器在細(xì)胞采集器上過(guò)濾(過(guò)濾器事先浸泡于含1%聚乙烯亞胺測(cè)定緩沖液中)。
9、用5ml冷緩沖劑(無(wú)BSA測(cè)定緩沖液)洗涮測(cè)定管3X。
10、切開(kāi)過(guò)濾園片并放置入試管內(nèi)，在γ計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)1分鐘。制備125Ⅰ-AⅡ通過(guò)加入冷AⅡ于水中調(diào)節(jié)從NeW England Nuclear購(gòu)來(lái)的125Ⅰ-AⅡ的特異性活性至500μ Ci/nmole。
1、計(jì)算所需熱AⅡ和冷AⅡ的量并制成稀釋液。等分、密封、冷凍貯存直到需用時(shí)。
2、計(jì)算在稀釋后全部AⅡ(熱的+冷的)濃度。
3、在測(cè)定日時(shí)，融化冷凍的等分液，用測(cè)定緩沖液(+無(wú)蛋白酶的BSA)調(diào)節(jié)體積，生成5pmole/ml(或0.25pmole/50μl)濃度。為了生成測(cè)定中最終濃度為1nM125Ⅰ-AⅡ，加50μl(或0.25pmole)至每個(gè)試管到最終體積為250μl。這些結(jié)合測(cè)定的結(jié)果報(bào)導(dǎo)為試驗(yàn)化合物所需的抑制濃度以達(dá)到從其受體中(ⅠC50)中放射標(biāo)記的AⅡ的50%置換，或在其受體以試驗(yàn)化合物(%Ⅰ)的10 M濃度AⅡ的結(jié)合的置換百分?jǐn)?shù)。所有在本發(fā)明引用的實(shí)施例，顯示在測(cè)定中AⅡ結(jié)合的明顯抑制。這些化合物十分典型地顯示在小于或等于50μM測(cè)定中的ⅠC50。
按照這些化合物拮抗血管緊張素Ⅱ的能力，本發(fā)明的化合物在下面AⅡ注入的鼠模型中顯示有抗高血壓的作用。
步驟用Dial-Urethane(0.60ml/kg i P)麻醉鼠。氣管用PR240插套管。用PE50插套管入一個(gè)股動(dòng)脈和兩個(gè)股靜脈或插入頸動(dòng)脈和相應(yīng)的頸靜脈。如果頸靜脈是插套管，兩個(gè)插套管放在一個(gè)靜脈內(nèi)。用PE50通過(guò)小的中線切口插套管到十二指腸(正好在胃的遠(yuǎn)側(cè))的最初部位。從動(dòng)脈插套管測(cè)定動(dòng)脈壓和心率。在手術(shù)后允許10到15分鐘使動(dòng)脈壓穩(wěn)定。通過(guò)3mg/kg(3mg/ml溶液的1ml/kg)靜脈施入美加明，然后產(chǎn)生神經(jīng)節(jié)阻滯。神經(jīng)節(jié)阻滯引起動(dòng)脈壓下降約50mmHg。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)的余下部分，美加明每90分鐘施入一次。然后以0.25μg/kg分鐘(以9.6μl/分鐘)開(kāi)始把AⅡ輸注入另一個(gè)靜脈套管中。這種AⅡ輸注使動(dòng)脈壓回到或略高于對(duì)照水平。一當(dāng)動(dòng)脈壓用AⅡ輸注穩(wěn)定住，記下平均動(dòng)脈壓(MAP)和心率的基線值。在甲基纖維素中懸浮的試驗(yàn)化合物，然后在1ml/kg體積中，以0.1，3或30mg/kg通過(guò)十二指腸的套管給藥。在試驗(yàn)化合物給藥之后，在15，30，60，90，120，150，180，210和240分鐘統(tǒng)計(jì)列表平均動(dòng)脈壓和心率值。例如實(shí)施例1產(chǎn)品在3mg/kg同上給藥，降低AⅡ依賴(lài)血壓，給藥后四小時(shí)，平均降41%。
如上所說(shuō)明，本發(fā)明化合物是有效的AⅡ拮抗劑，因此可用來(lái)治療高血壓。這些化合物也可用來(lái)處理急性和慢性充血的心臟衰竭，原發(fā)的和繼發(fā)的肺醛甾酮過(guò)多癥，繼發(fā)的醛甾酮過(guò)多癥，原發(fā)的和繼發(fā)的肺高血壓，與口服避孕劑使用相聯(lián)系的高血壓，血管疾病如偏頭疼、雷諾氏病、腔的增生和(動(dòng)脈)粥樣硬化(atheros clerotic)過(guò)程，腎疾病或其它疾病的腎并發(fā)癥或療法，例如蛋白尿病，腎小球性腎炎，血管小球硬化、硬皮病、糖尿病的腎病、后期腎病、腎移植治療和其它。這些化合物也能用于治療左心室失調(diào)，糖尿病的視網(wǎng)膜病，阿耳茨海默氏病，用于提高識(shí)別，用于治療增高的眼內(nèi)壓，提高視網(wǎng)膜血流。這些化合物也可用作抗抑制藥和抗焦慮藥以及予防或治療血管成形術(shù)后的再狹窄。本發(fā)明化合物用于治療這些及類(lèi)似的疾病，對(duì)本技術(shù)熟練的人員是顯而易見(jiàn)的。
具體過(guò)程在下面的實(shí)施例中予以描述。這些實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)該理介為在所附的權(quán)利要求中限定本發(fā)明。
實(shí)施例12，4-二甲基-5，7-二氫-7-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮步驟1)(2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)乙酸乙酯將乙醇中的NaoEt(0.06mol)(從1.6gNa于100ml的EtOH中制得)，乙脒氫氯化物(6.5g，0.069mol)和2-乙?；《岫阴?15.0g，0.060mol)的混合物加熱回流16小時(shí)。濃縮混合物，溶于水(50ml)、用2N Hcl(12ml)酸化。用CH2Cl2萃取水溶液混合物，干燥萃取物(MgSO4).濃縮。用乙醚研制得白色固體產(chǎn)物3.9g(27%)，m，p175-177℃。
1H NMR(DMSO-d6)dl.10(t，3H)，2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，3.20(s.2H)，4.05(q.2H)，12.20(br s，1H).
分析計(jì)算值C10H14N2O3C，57.13;H.6.71;N，13.32實(shí)測(cè)值C.57.10;H，6.63;N，13.25步驟2)(4-氯-2，6-二甲基嘧啶-5-基)乙酸乙酯將(2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)乙酸乙酯(1.13g，5.4mmol)，磷酰氯(10ml)，和的N，N-二甲基苯胺(1.3ml，10.3mmol)的混合物加熱回流3.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，倒在冰上，用乙醚萃取所得混合物。用水洗滌合并的萃取液、干燥(MgSO4)、濃縮得黃色油狀產(chǎn)品1.2g(98%)。
1H NMR(DMSO-d6)d 1.20(t，3H)，2.20(s，3H)，2.60(s，3H)，3.80(s，2H)，4.10(q，2H).
步驟3)2，4-二甲基-5，7-二氫-7-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮將(4-氯-2，6-二甲基嘧啶-5-基)乙酸乙酯(0.55g，2.4mmol)，5-[(4'-氨基甲基)[1，1-二苯-2-基]]-1H-四唑氫氯化物(0.69g，2.4mmol)，三乙胺(0.73g，7.2mmol)，乙酸鈉(0.60g，7.2mmol)和EtOH(14ml)的混合物加熱回流5天。濃縮混合物，溶于水，用CHCl3萃取。干燥萃取液(MgSO4)、濃縮。粗產(chǎn)品用快速色譜法(10%MeoH/CHCl3)純化，得黃色固體。用10%EtOH/Et2O研制，用EtOH重結(jié)晶，得0.17g(17%)白色固體產(chǎn)品，mp228-229℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，2.47(s，3H)，3.67(s，2H)，4.83(s，2H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.63(m，2H).
分析計(jì)算值C22H19N7OC，66.48;H，4.82;N，24.67實(shí)測(cè)值C，66.09;H，4.84;N，未測(cè)定實(shí)施例25，7-二氫-2-甲基-7-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮步驟1)(2-甲基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)乙酸乙酯將在EtOH中的NaoEt(0.074mol)(從1.7g Na于75ml的EtOH中制得)，乙脒氫氯化物(3.5g，0.037mol)和2-三氟乙酰丁二酸二乙酯(10.0g，0.037mol)的混合物加熱回流20小時(shí)。濃縮混合物，溶于水，用濃Hcl酸化至PH為4，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌萃取液，干燥(MgSO4)，濃縮得油狀固體。用乙醚/己烷研制得2.63g(27%)白色固體產(chǎn)品。分析樣品用乙醚/己烷重結(jié)晶，mp 108-110℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，2.51(s，3H)，3.72(s，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，13.25(br s，1H).
分析計(jì)算值C10H11F3N2O3C，45.46;H，4.20;N，10.60實(shí)測(cè)值C，45.43;H，4.18;N，10.53.
步驟2)(4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶-5-基)乙酸乙酯將(2-甲基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)乙酸乙酯(2.50g，9.46mmol)，N，N-二甲基苯胺(3滴)和磷酰氯(3.5ml)的溶液加熱回流4.5小時(shí)。濃縮混合物、冷卻、加入冰水。將固體KoH加入以中和混合物，用乙醚萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得2.61g(98%)黃色油狀產(chǎn)品。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，2.77(s，3H)，3.93(s，2H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H).
步驟3)5，7-二氫-2-甲基-7-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶-5-基)乙酸乙酯(848mg，3.00mmol)，5-[(4'-氨基甲基)[1，1-二苯-2-基]]-1H-四唑氫氯化物(863mg，3.00mmol)，三乙胺(1.25ml，9.00mmol)，乙酸鈉(738mg，9.00mmol)和EtOH(10ml)的混合物加熱回流16小時(shí)。將混合物濃縮，溶于1N NaOH，用乙醚萃取。水相用濃鹽酸酸化至PH為3，過(guò)濾收集暗褐色沉淀。用快速色譜法(二次5-10%MeoH/CH2Cl2)純化，得褐色泡沫。用乙醚/己烷結(jié)晶得109mg(8%)白色固體產(chǎn)品，mp195-197℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，3.92(s，2H)，4.90(s，2H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝6.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.4Hz，1H)，7.66(m，2H).
IR(KBr，cm-1)1750(C＝O).
分析計(jì)算值C22H16F3N7OC，58.54;H，3.57;N，21.72實(shí)測(cè)值C，58.58;H，3.71;N，21.44.
實(shí)施例32，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步驟1)3-(2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)丙酸乙酯在EtOH中的NaoEt(0.069mol)(從1.6g Na和35ml的EtOH制得)，乙脒氫氯化物(3.3g，0.035mol)和乙酰戊二酸二乙酯(8.0g，0.035mol)的混合物加熱回流22小時(shí)。濃縮混合物，溶于水，用濃Hcl酸化至PH為4，用EtOAc萃取。萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)、濃縮。用己烷研制得4.0g(51%)的白色固體產(chǎn)品。用乙醚/己烷結(jié)晶的分析樣品，mp114-116℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.40(s，3H)，2.54(t，J＝8.0Hz，2H)，2.81(t，J＝8.0Hz，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H).
分析計(jì)算值C11H16N2O3C，58.91;H，7.19;N，12.49實(shí)測(cè)值C，59.18;H，7.25;N，12.20.
步驟2)3-(4-氯-2，6-二甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯3-(2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)丙酸乙酯(3.87g，0.017mol)，磷酰氯(40ml)和N，N-二甲基苯胺(10滴)的混合物加熱回流2小時(shí)。濃縮混合物、冷卻，加入冰水。加入固體KOH至PH為6，用乙醚萃取混合物。干燥萃取液(MgSO4)并濃縮得2.95g(72%)褐色油狀產(chǎn)品。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，2.54(s，3H)，2.56(t，J＝8.1 Hz，2H)，2.81(s，3H)，3.04(t，J＝8.1Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H).
步驟3)2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將3-(4-氯-2，6-二甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯(1.27g，5.21mmol)，5-[(4'-氨基甲基)[1，1-二苯-2-基]]-1H-四唑氫氯化物(1.50g，5.21mmol)，三乙胺(2.2ml，15.64mmol)，乙酸鈉(1.28g，15.64mmol)和EtOH(20ml)的混合物加熱回流5天。冷卻混合物，過(guò)濾除去不溶性物質(zhì)。過(guò)濾液用甲醇化Hcl酸化至PH為4并濃縮。用快速色譜純化(10%MeoH/CH2Cl2)和從EtOH/乙醚中結(jié)晶得91mg白色固體產(chǎn)品，mp197-199℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，2.42(s，3H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，5.17(s，2H)，6.99(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.65(m，2H).
IR(KBr，cm-1)1710(C＝O).
分析計(jì)算值C23H21N7OC，67.14;H，5.14;N，23.83實(shí)測(cè)值C，67.38;H，5.39;N，24.19.
2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮化合物也可以用下述的在反應(yīng)路線Ⅱ中表示的另外的方法制得。
步驟1)2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[(4-溴苯基)甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將3-(4-氯-2，6-二甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯(8.4g，0.035mmol)，4-溴代芐胺氫氯化物(8.5g，0.038mmol)，NaHCO3(5.8g，0.070mol)和正BuOH(75ml)的混合物加熱回流48小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc(30ml)稀釋?zhuān)盟?100ml)，10%HOAC水溶液(50ml)、水(100ml)、NaHCO3飽和水溶液(2×100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得黃色固體。用己烷(50ml)研制得8.3g(69%)灰白色固體產(chǎn)品，mp123-124℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，2.42(s，3H)，2.71(t，J＝7.9 Hz，2H)，2.86(t，J＝7.9 Hz，2H)，5.13(s，2H)，7.22(d，J＝8.3 Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3 Hz，2H).
步驟2)5-(2-溴苯基)-1H-四唑?qū)?-溴代芐腈(10.0g，0.055mol)，疊氮化鈉(3.9g，0.060mol)，氯化銨(3.2g，0.060mol)和DMF(90ml)的混合物在100℃加熱18小時(shí)。濃縮混合物、溶于水，用1N KOH使成堿性(PH9)。混合物水溶液用乙醚(丟棄)萃取，用2N Hcl酸化。過(guò)濾收集沉淀物得9.1g(73%)灰白色固體產(chǎn)品，mp179-181℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.56(m，2H)，7.69(dd，J＝7.0Hz，2.1 Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.6Hz，1.3Hz，1H).
步驟3)1-叔-丁基-5-(2-溴苯基)-1H-四唑向5-(2-溴苯基)-1H-四唑(7.9g，0.035mol)的三氟乙酸(35ml)溶液中加入叔丁醇(5.2g，0.070mol)和H2SO4(1.0ml，0.0175mol)，18小時(shí)后，濃縮溶液，殘留物溶于EtOAc?；旌衔镉盟?，2.5N NaOH，水洗滌，干燥(MgSO4).濃縮。用快速色譜法(20% EtOAc/己烷)純化得6.6g(67%)淺黃色油狀產(chǎn)品。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.74(s，9H)，7.55(m，2H)，8.06(m，2H).
步驟4)2-[(1-叔-丁基)-1H-四唑-5-基]苯基硼酸將1-叔-丁基-5-(2-溴苯基)-1H-四唑(733mg，2.61mmol)的THF(1.5ml)溶液加到無(wú)水Mg切屑(76mg，3.13mmol)的THF(1ml)中。加入1，2-二溴乙烷(20μl)，用空氣加熱槍緩慢溫?zé)峄旌衔铩?分鐘后，加入硼酸三異丙酯(564mg，3.00mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?3小時(shí)。加入冰和0.5N Hcl(7ml)，將該混合物攪拌5分鐘?；旌衔镉靡颐演腿?，合并的萃取液用1N KOH(10ml)萃取。過(guò)濾萃取物水溶液，用2N Hcl酸化至PH為3。過(guò)濾收集沉淀物，得306mg(48%)的灰白色固體產(chǎn)品，mp112-115℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(s，9H)，7.46(m，2H)，7.90(m，2H).
步驟5)2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1-叔-丁基-1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[(4-溴苯基)甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.08g，3.43mmol)，2-[(1-叔-丁基)-1H-四唑-5-基]苯基硼酸(844mg，3.12mmol)，三乙胺(1.30ml，9.36mmol)，四(三苯基膦)鈀(108mg，0.094mmol)和DMF(15ml)的混合物在100℃加熱22小時(shí)。濃縮混合物，溶于CHCl3，用鹽水洗滌，干燥有機(jī)相(MgSO4)，濃縮。用快速色譜法(60% EtOAc/己烷)純化得1.05g(66%)黃色泡沫1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，2.43(s，3H)，2.71(t，J＝7.1Hz，2H)，2.85(t，J＝7.1Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.97(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(dd，J＝7.3Hz，1.3Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.76(dd，J＝7.5Hz，1.3Hz，1H).
步驟6)2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
將2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1-叔-丁基-1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(200mg，0.428mmol)、甲磺酸(280μl，4.28mmol)和甲苯(4ml)的混合物加熱回流18小時(shí)。濃縮混合物，加入水(2ml)和1N KOH(4.5ml)得PH為8的溶液。用EtOAc萃取混合物以除去未反應(yīng)的起始原料，水相用1N Hcl酸化至PH為5，得粘的沉淀物。沉淀物用EtOAc萃取，干燥溶液(MgSO4)，濃縮得無(wú)色油狀物，用丙酮/乙醚研制得70mg(40%)的白色固體產(chǎn)物，mp197-198℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，2.42(s，3H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，5.17(s，2H)，6.99(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.65(m，2H).
IR(KBr，cm-1)1710(C＝O).
實(shí)施例42-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步驟1)三氟乙酰基戊二酸二乙酯將三氟乙酰乙酸乙酯(40.0g，0.217mol)加到NaOEt(0.217mol)的EtOH(從5.0g Na和220ml的EtOH制得)溶液中。10分鐘后，加入3-溴代丙酸乙酯(35.0g，0.194mol)，將混合物加熱回流24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，溶于乙醚，用水洗滌。干燥乙醚層(MgSO4)，濃縮得50g黃色油狀物。蒸餾(100-110℃/25mm)得14.0g(23%)無(wú)色油狀產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(m，6H)，2.93(t，J＝6.4Hz，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，4.13(m，5H).
步驟2)3-(2-甲基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)丙酸乙酯向NaOEt(0.026mol)的EtOH(從0.60g Na和30ml EtOH制得)溶液中加入三氟乙?；於岫阴?3.70g，0.013mol)和乙脒氫氯化物(1.23g，0.013mol)。將反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)。濃縮，溶于水。混合物用2N Hcl酸化至PH為4，用CH2Cl2萃取。干燥萃取物(MgSO4)，濃縮得黃色固體。用己烷研制得0.87g白色固體產(chǎn)品。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.45(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70(t，J＝6.4Hz，2H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H).
步驟3)3-(4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯將3-(2-甲基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)丙酸乙酯(0.61g，2.20mmol)，N，N-二乙基苯胺(0.33g，2.2mmol)和pocl3(8ml)的混合物加熱回流2小時(shí)。濃縮混合物、倒在冰上，用乙醚萃取。將合并的萃取物干燥(MgSO4)，濃縮得0.65g褐色油狀產(chǎn)品。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，2.56(t，J＝8.5Hz，2H)，2.67(s，3H)，3.06(t，J＝8.5Hz，2H)，4.10(m，2H).
步驟4)2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將3-(4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯(1.30g，4.40mmol)，5-[(4'-氨基甲基)[1，1-二苯-2-基]]-1H-四唑氫氯化物(1.26g，4.40mmol)，乙酸鈉(1.08g，13.20mmol)和三乙胺(1.33g，13.20mmol)的正BuOH(25ml)的混合物加熱回流24小時(shí)。濃縮混合物，分配在CHCl3和水之間，分離各層。用水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，濃縮得黃色油狀物。用快速色譜法(7%MeOH/CH2Cl2)純化，從丙酮/乙醚(二次)重結(jié)晶，得0.07g白色固體產(chǎn)品，mp219-220℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.53(s，3H)，2.81(t，J＝7.1Hz，2H)，3.07(t，J＝7.1Hz，2H)，5.2(s，2H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56(m，2H)，7.65(m，2H).
分析計(jì)算值C23H18F3N7OC，59.35;H，3.90;N，21.07實(shí)測(cè)值C，59.12;H，3.85;N，21.29.
實(shí)施例52，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步驟1)2，4-二甲基-5，6，8-三氫-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向冷的(-78℃)，按實(shí)施例3步驟2所述制得的3-(4-氯-2，6-二甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯(27.1g，0.111mol)的EtOH(110ml)溶液中，加入液體NH3(20ml)。在壓力容器中150℃加熱混合物12小時(shí)并濃縮。加入水(20ml)，混合物用CH2Cl2萃取。干燥萃取液(MgSO4)，濃縮得褐色固體。用快速色譜法(2%MeOH/CH2Cl2)純化，用乙醚/己烷研制得14.9g(76%)灰白色晶體產(chǎn)品，mp167-168%。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，2.52(t，J＝7.7Hz，2H)，2.80(t，J＝7.7Hz，2H)，10.64(s，1H).
IR(KBr，cm-1)1690.
分析計(jì)算值C9H11N3OC，61.00;H，6.26;N，23.71實(shí)測(cè)值C，61.04;H，6.07;N，24.10.
步驟2)2-溴-5-羥基甲基吡啶向冷的(0℃)，根據(jù)Campbell等Aust，J.Chem.1971，24，277制得的6-溴代煙酸(13.8g，0.068mol)的THF(20ml)的攪拌著的懸浮液中，加入1.0M BH3的THF(204ml，0.204mol)。在室溫將混合物攪3小時(shí)，再冷至0℃，加入飽和K2CO3水溶液和水?；旌衔镉肊tOAc萃取，合并的萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得黃色油狀物。用快速色譜法(2%MeOH/CH2Cl2)純化，得7.5g(59%)的黃色固體，mp49-51℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.50(d，J＝5.7Hz，2H，5.40(t，J＝5.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3Hz，1.5Hz，1H)，8.35(d，J＝1.5Hz，1H).
步驟3)2-溴-5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基吡啶向攪拌著的2-溴-5-羥基甲基吡啶(4.7g，0.023mol)和三乙胺(3.4ml，0.024mol)的DMF(30ml)混合物中，加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯。1小時(shí)后，混合物用乙醚稀釋并用水洗滌。干燥乙醚相(MgSO4)，濃縮得6.8g(97%)的無(wú)色油狀產(chǎn)品。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.10(s，6H)，0.90(s，3H)，4.73(s，2H)，7.65(m，2H)，8.35(d，J＝1.5Hz，1H).
步驟4)[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)吡啶-2-基]三-正-丁基錫烷向冷的(-78℃)，攪拌著的2-溴-5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧)甲基吡啶(6.8g，0.022mol)的THF(60ml)溶液中，加入1.6M正丁基鋰的己烷(14.1ml，0.022mol)溶液。1小時(shí)后，加入三-正-丁基氯化錫(6.1ml，0.022mol)繼續(xù)攪3小時(shí)。加入水，在室溫使混合物溫?zé)?，用乙醚萃取。干燥合并的萃取?MgSO4)，濃縮得11.5g(100%)褐色油狀產(chǎn)品。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.10(s，6H)，0.80(m，18H)，1.10(m，6H)，1.25(m，6H)，1.50(m，6H)，4.73(s，2H)，7.55(m，2H)，8.61(d，J＝2.2Hz，1H).
步驟5)2-[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)吡啶-2-基]芐腈。
將[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)吡啶-2-基]三-正丁基錫烷(11.5g，0.022mol)，2-碘代芐腈(5.1g，0.022mol)，CuI(0.43g，0.002mol)和二(三苯基瞵)鈀(Ⅱ)氯化物(0.80g，0.001mol)在THF(40ml)中的混合物加熱回流48小時(shí)。用乙醚稀釋混合物，用飽和NH4Cl水溶液、NH4OH水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得4.9g(67%)褐色油狀產(chǎn)品。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.10(s，6H)，0.90(s，9H)，4.73(s，2H)，7.45(m，1H)，7.60(m，4H)，7.75(dd，J＝7.9Hz，2.2Hz，1H)，8.50(d，J＝2.2Hz，1H).
步驟6)2-[5-(羥甲基)吡啶-2-基]芐腈將2-[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)吡啶-2-基]芐腈(4.9g，0.021mol)，和正Bu4NF水合物(8.1g，0.031mol)在THF(60ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc稀釋?zhuān)盟望}水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得3.5g(80%)褐色固體產(chǎn)品，mp152-153℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.61(d，J＝5.6Hz，2H)，5.42(t，J＝5.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.3Hz，1.5Hz，1H)，7.65(m，4H)，7.80(dd，J＝7.9Hz，2.2Hz，1H)，8.52(d，J＝2.2Hz，1H).
步驟7)2-[5-(氯甲基)吡啶-2-基]芐腈。
向冷的(0℃)，正攪拌著的2-[5-(羥甲基)吡啶-2-基]芐腈(4.3g，0.020mol)，和ZnCl2(0.09g，0.61mmol)的對(duì)-二惡烷(40ml)溶液中滴加入SOCl2(1.50ml，0.020mol)。室溫把混合物攪拌18小時(shí)，用乙醚稀釋?zhuān)盟望}水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得4.30g(92%)褐色固體產(chǎn)品，mp97-98℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.90(s，2H)，7.63(dd，J＝7.7Hz，1.3Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.85(m，2H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.0Hz，2.2Hz，1H)，8.80(d，J＝2.2Hz，1H).
步驟8)2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[6-(2-氰基苯基)-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向攪拌著的NaH(60%分散在礦物油中，0.42g，9.18mmol)的DMF(20ml)懸浮液中，加入2，4-二甲基-5，6，8-三氫-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.55g，8.75mmol)。1小時(shí)后，分批加入2-[5-(氯甲基)吡啶-2-基]芐腈(2.00g，8.75mmol)，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，濃縮混合物。加水，混合物用CH2Cl2萃取。干燥合并的萃取(MgSO4)，濃縮得3.20g(100%)褐色固體產(chǎn)物，mp161-162℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，2.45(s，3H)，2.78(t，J＝7.8Hz，2H)，2.87(t，J＝7.8Hz，2H)，5.27(s，2H)，7.61(m，1H)，7.80(m，4H)，7.93(dd，J＝7.7Hz，1.3Hz，1H)，8.70(d，J＝1.3Hz，1H).
步驟9)2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[6-(2-氰基苯基)-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(4.0g，10.8mmol)，NaN3(0.8g，11.9mmol)和三-正丁基氯化錫(3.9g，11.9mmol)在二甲苯(100ml)中的混合物加熱回流24小時(shí)。加入另外1.5當(dāng)量的NaN3和三-正-丁基氯化錫，繼續(xù)加熱24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，加入2N HCl?；旌衔镉靡颐?丟棄)萃取。用50%NaOH調(diào)節(jié)PH為5。用CH2Cl2萃取水相，用水洗滌萃取液，干燥(MgSO4)，濃縮。用快速色譜(5%MeOH/CH2Cl2)純化，用EtOH/水重結(jié)晶，得2.8g(63%)白色固體產(chǎn)物，mp217-218℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，2.44(s，3H)，2.73(t，J＝7.8Hz，2H)，2.85(t，J＝7.8Hz，2H)，5.18(s，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(m，5H)，8.36(s，1H).
IR(KBr，cm-1)1690.
分析計(jì)算值C22H20N8OC，64.07;H，4.89;N，27.17實(shí)測(cè)值C，63.87;H，4.81;N，27.56.
實(shí)施例62-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氫-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步驟1)2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氫-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在110℃，將按實(shí)施例4步驟3所述制得的3-(4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯(0.50g，1.70mmol)的飽和乙醇的氨(15ml)溶液于封管中加熱18小時(shí)。濃縮混合物，溶于CH2Cl2，用水洗滌。干燥有機(jī)相(MgSO4)，濃縮得0.33g(84%)白色固體產(chǎn)物，mp147-150℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.53(s，3H)，2.61(t，J＝7.3Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，11.30(s，1H).
步驟2)2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氫-8-[[6-(2-氰基苯基)-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮室溫向NaH(60%分散于礦物油中;33mg，1.40mmol)的DMF懸浮液中，加入2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氫-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.32g，1.40mmol)。30分鐘后，加入按實(shí)施例5步驟7所述制得的2-[5-(氯甲基)吡啶-2-基]芐腈(0.32g，1.40mmol)。將混合物攪拌42小時(shí)，用水稀釋?zhuān)肅H2Cl2萃取。干燥合并的萃取液(MgSO4)，濃縮得0.51g(86%)黃色泡沫產(chǎn)品。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.58(s，3H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，3.11(t，J＝7.6Hz，2H)，5.31(s，2H)，7.62(m，1H)，7.85(m，5H)，8.75(s，1H).
步驟3)2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氫-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氫-8-[[6-(2-氰基苯基)-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.50g，1.23mmol)，NaN3(0.08g，1.23mmol)和三-正-丁基氯化錫(0.40g，1.23mmol)在二甲苯(9ml)中的混合物加熱回流48小時(shí)，加入1N HCl(1.2ml)，用CH2Cl2稀釋混合物，用水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。用快速色譜法(5%MeOH/CH2Cl2)純化得泡沫狀物質(zhì)，用10%EtOAc/乙醚研制得0.145g(25%)灰白色固體產(chǎn)物，mp189-191℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(s，3H)，2.82(t，J＝7.0Hz，2H)，3.07(t，J＝7.0Hz，2H)，5.20(s，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(m，5H)，8.39(s，1H).
分析計(jì)算值C22H17F3N8OC，56.65;H，3.67;N，24.03實(shí)測(cè)值C，56.22;H，4.11;N，23.44.
實(shí)施例72，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步驟1)(6-甲基吡啶-3-基)三氟甲磺酸酯將三氟甲磺酸酐(39.8g，0.141mol)以滴狀加入攪拌著的冷的(0℃)3-羥基-6-甲基吡啶(14.0g，0.128mol)的吡啶(70ml)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。加水，用乙醚萃取混合物，用鹽水洗滌萃取液、干燥(MgSO4)，濃縮得27.3g(88%)褐色油狀產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H)，7.45(d，J＝9.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.2Hz，2.3Hz，1H)，8.60(d，J＝2.3Hz，1H).
步驟2)(6-甲基吡啶-3-基)三氟甲磺酸酯N-氧化物將mCPBA(21.5g，0.124mol)分批加入攪拌著的(6-甲基吡啶-3-基)三氟甲基磺酸酯(27.3g，0.113mol)的CH2Cl2(140ml)溶液中。16小時(shí)后，過(guò)濾除去沉淀，濃縮過(guò)濾物。用快速色譜(2%MeOH/CH2Cl2)純化得25.0g(86%)無(wú)色晶體產(chǎn)物，mp47-48℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，7.56(dd，J＝8.9Hz，2.3Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，8.84(d，J＝2.3Hz，1H).
步驟3)(6-羥基甲基吡啶-3-基)三氟甲磺酸酯將三氟乙酸酐(69.0ml，0.487mol)以滴狀加入攪拌著的冷的(0℃)(6-甲基吡啶-3-基)三氟甲磺酸酯N-氧化物(25.0g，0.097mol)中，室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后加熱1小時(shí)。將混合物冷至室溫，加入10%NaHCO3(400ml)水溶液。用CH2Cl2萃取所得混合物，用鹽水洗滌萃取液、干燥(MgSO4)，濃縮。用快速色譜法(2%，MeOH/CH2Cl2)純化得10.0g(40%)無(wú)色油狀產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.60(s，1H)，5.60(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，8.67(d，J＝2.8Hz，1H).
步驟4)2-(2-叔-丁基-1H-四唑-5-基)苯基三-正丁基錫烷將1.6M己烷中的nBuLi(32.7ml，0.052mol)加入到冷的(-78℃)按實(shí)施例3步驟3另一合成方法所述制得的1-叔-丁基-5-(2-溴苯基)-1H-四唑(12.3g，0.043mol)的THF(80ml)溶液。1小時(shí)后，加入三-正-丁基氯化錫(17.1g，0.052mol)接著在-78℃攪拌了3小時(shí)。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪?8小時(shí)。加水，用乙醚萃取混合物。合并的萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得褐色油狀物。在高真空蒸餾除去過(guò)量三-正-丁基氯化錫和殘留的起始原料，得9.6g(45%)褐色油狀產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.78(t，J＝7.3Hz，9H)，0.93(t，J＝8.3Hz，6H)，1.21(m，6H)，1.43(m，6H)，7.43(d，J＝8.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.9Hz，2.3Hz，1H)，8.0(dd，J＝8.5Hz，2.3Hz，1H).
步驟5)2-叔-丁基-5-[2-[2-(羥基甲基)吡啶-5-基]苯基]四唑在100℃，將(6-羥甲基吡啶-3-基)三氟甲磺酸酯(5.0g，0.019mol)，2-(2-叔-丁基-1H-四唑-5-基)苯基三-正-丁基錫烷(9.5g，0.019mol)二(三苯基膦)鈀氯化物(0.70g，0.97mol)，cuI(0.37g，1.9mmol)和DMF(30mol)的混合物加熱18小時(shí)。加入20%KF水溶液。于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，過(guò)濾除去沉淀物，用乙醚萃取濾液、用NH4OH，NH4Cl飽和水溶液、水、鹽水洗滌萃取液、干燥(MgSO4)，濃縮。用快速色譜(5%，EtOAc/巳烷)純化得0.5g(8%)黃色油狀產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(s，9H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，5.40(t，J＝6.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(m，4H)，7.90(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H)，8.20(d，J＝2.3Hz，1H).
步驟6)2-叔-丁基-5-[2-[(2-溴甲基)吡啶-5-基]苯基]四唑室溫，將2-叔-丁基-5-[2-[(2-羥甲基)吡啶-5-基]苯基]四唑(0.5g，1.62mmol)，三苯基膦(0.51g，1.94mmol)和CBr4(0.64g，1.94mmol)，在THF(30ml)中的混合物攪拌16小時(shí)。濃縮混合物，用快速色譜法(20%，EtOAc/巳烷)純化得0.40g(66%)無(wú)色油狀產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.56(s，9H)，4.70(s，2H)，7.60(m，5H)，7.95(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，8.28(d，J＝1.6Hz，1H).
步驟7)2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將按實(shí)施例5步驟1所述制得的2，4-二甲基-5，6，8-三氫-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(170mg，0.94mmol)加入攪拌著的NaH(60%分散于礦物油中;41mg，1.03mmol)的DMF(1ml)懸浮液中。30分鐘后，加入2-叔-丁基-5-[2-[(2-溴甲基)吡啶-5-基]苯基]四唑(350mg，0.94mmol)的DMF(5ml)溶液。攪拌混合物3小時(shí)，濃縮混合物，溶于EtOAc，用水洗滌。干燥有機(jī)相(MgSO4)，濃縮，用快速色譜法(3%MeOH/CH2Cl2)純化得黃色泡沫狀產(chǎn)物，將該泡沫物于6N HCl(2ml)中加熱16小時(shí)，冷卻，用50%NaOH調(diào)節(jié)PH為4。用CHCl3萃取混合物，干燥合并的萃取液(MgSO4)，濃縮。用EtOH/乙醚研制得白色固體40mg(10%)產(chǎn)物，mp208-209℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，2.37(s，3H)，2.77(t，J＝7.9Hz，2H)，2.90(t，J＝7.9Hz，2H)，5.30(s，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，7.60(m，4H)，8.23(d，J＝1.6Hz，1H).
IR(KBr，cm-1)1690.
分析計(jì)算值C22H20N8OC，64.07;H，4.89;N，27.17實(shí)測(cè)值C，63.87;H，5.16;N，27.22.
實(shí)施例82，4，6-三甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步驟1)2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-氰基[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將按實(shí)施例5步驟1所述制得的2，4-二甲基-5，6，8-三氫-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.85g，4.80mmol)加入到攪拌著的NaH(60%分散于礦物油中;0.115g，4.80mmol)的DMF(5ml)懸浮液中。45分鐘后，加入2-[4-(溴甲基)苯基]芐腈(1.00g，3.7mmol)的DMF(4ml)中。室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)，加水，用CH2Cl2萃取混合物。濃縮萃取液用快速色譜法(2%MeOH/CH2Cl2)純化粗產(chǎn)品，用乙醚研制得0.80g(60%)黃色固體產(chǎn)物，mp133-137℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.37(s，2H)，2.45(s，3H)，2.76(t，J＝7.9Hz，2H)，2.88(t，J＝7.9Hz，2H)，5.27(s，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(m，2H)，7.77(m，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H).
步驟2)2，4，6-三甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-氰基[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將LDA(2M;0.55ml，1.10mmol)加到冷(-78℃)的2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-氰基[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.40g，1.10mmol)的THF(2.0ml)溶液。45分鐘后，加入MeI(0.16g，1.15mmol)把混合物熱到室溫，攪拌18小時(shí)。濃縮混合物，將混合物分配在水和CH2Cl2中。干燥有機(jī)相(MgSO4)，濃縮得有橙色油狀物。用快速色譜法(60%EtOAc/巳烷)純化得0.15g(36%)黃色固體產(chǎn)物，mp153-156℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(d，J＝6.3Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.44(s，3H)，2.60(m，1H)，2.80(m，1H)，3.05(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，5.21(d，J＝15.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(m，2H)，7.80(m，1H)，7.91(dd，J＝6.9，0.9Hz，1H).
步驟3)2，4，6-三甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮2，4，6-三甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-氰基[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.57g，1.50mmol)，NaN3(0.13g，1.90mmol)和三-正-丁基氯化錫(0.62g，1.90mmol)在二甲苯(5ml)中的混合物加熱回流48小時(shí)。冷卻混合物，加入1N HCl(2ml)。再加入CHCl3和水，干燥有機(jī)相(MgSO4)并濃縮。用EtOAc重結(jié)晶得0.25g(39%)白色固體產(chǎn)品，mp161-163℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(d，J＝6.7Hz)，2.37(s，3H)，2.43(s，3H)，2.59(m，1H)，2.80(m，1H)，3.02(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，5.12(d，J＝15.0Hz，1H)，5.22(d，J＝15.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.63(m，2H).
實(shí)施例92，4-二甲基-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步驟1)2，4-二甲基-8-[[2'-氰基[[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮用實(shí)施例8步驟1所述的同樣方法，將按照T.Sakamoto，等Chem.Pharm.Bull.，1982、30、2410的方法制得的2，4-二甲基-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮加到攪拌的NaH(60%分散在礦物油中)的DMF懸浮液中。45分鐘后，加入在DMF中的2-[4-(溴甲基)苯基]芐腈，室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)。加水，用CH2Cl2萃取混合物。濃縮萃取液和用快速色譜法(2%MeOH/CH2Cl2)純化粗產(chǎn)品。用乙醚研制得產(chǎn)物。
步驟2)2，4-二甲基-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
用實(shí)施例8步驟3所述的同樣方法，將2，4-二甲基-8-[[2'-氰基[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，NaN3和三-正-丁基氯化錫于二甲苯中的混合物加熱回流48小時(shí)。冷卻混合物，加1N HCl(2ml)。加入CHCl3和水，干燥(MgSO4)，濃縮有機(jī)相。用EtOAc重結(jié)晶得產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其N(xiāo)-氧化物的制備方法
其中R1、R2、R3、和R4各自為氫、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、或1-6個(gè)碳原子的全氟烷基；R5是H或當(dāng)n是1時(shí)，R5與R3在一起形成一個(gè)雙鍵，n是0到1，P是0到2，m是0到3；Ar1是
其中W是H，1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，鹵素、羥基、或1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基；Ar2是
其中X是
其中R6是H，叔-丁基，三-正-丁基甲錫烷基或三苯甲基，包括(a)下式的嘧啶
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和p定義如上，Z1是離去基團(tuán)，R7是低級(jí)烷基，與下式的胺進(jìn)行縮合反應(yīng)這里m、Ar1和Ar2定義如上或(b)在鈀催化劑存在下，下式二環(huán)化合物與芳基硼酸或芳基錫烷反應(yīng)
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p和Ar1定義同上或(c)下式的二環(huán)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和p定義同上，與下式二芳基化合物縮合這里m、Ar1和Ar2定義同上，Z1是離去基團(tuán)或(d)從其中X是
的式Ⅰ化合物中除去保護(hù)基團(tuán)，得R6是H的化合物，起始物質(zhì)的X中的R6是叔丁基、三-正-丁基甲錫烷基或三苯甲基，或(e)其中X是-CN是式Ⅰ化合物與疊氮化物試劑反應(yīng)得到其中X是
的式Ⅰ化合物，或(f)與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿反應(yīng)生成式Ⅰ化合物的鹽或(g)使用過(guò)氧化物試劑，使式I化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其N(xiāo)-氧化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備其中Ar2是下面基團(tuán)
的式1化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其中X是
其中R6是H或叔-丁基;該方法包括(a)下式Ⅰ的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和p定義同上，與式2胺化合物反應(yīng)其中m和Ar1定義同上，Y是對(duì)-溴基或?qū)?碘基，生成式3化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p、Ar1和Y定義同上;在鈀催化劑存在下，將式3化合物與式4的芳基硼酸反應(yīng)，和任意地當(dāng)R6是叔-丁基基團(tuán)時(shí)，用酸水介除去保護(hù)基，得式Ⅰ化合物，
其中Ar2定義同上
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p、Ar2和Ar2定義同上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中式4化合物是通過(guò)下面方法制備的
其中Ar2是
其中X是
其中R6是叔-丁基，該方法包括在非質(zhì)子傳遞溶劑中，將式5化合物用Mg和硼酸三烷基酯B(OR7)3(其中R7是1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基)進(jìn)行處理其中Ar2定義同上，得到酸或堿處理后的下式4的芳基硼酸
其中Ar2定義同上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該產(chǎn)品是式Ⅱ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中R1、R2、R3和R4各自為氫，1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，或1-6個(gè)碳原子的全氟烷基;R5是H或當(dāng)n是1時(shí)，R5與R3在一起生成一個(gè)雙鍵;n是0到1;Ar1是
Ar2是
其中X是
其中R6是H，叔-丁基、三-正-丁基甲錫烷基或三苯甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任一方法，其中產(chǎn)品中的X是
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任一方法，其中產(chǎn)品是式Ⅲ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1、R2、R3和R4各自為H、甲基、三氟甲基;R5是H或當(dāng)n是1時(shí)，R5和R3在一起生成一個(gè)雙鍵;n是0到1;Ar1是
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中產(chǎn)品是2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中產(chǎn)品是2，4-二甲基-5，7-二氫-7-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或5，7-二氫-2-甲基-7-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽?；?，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[6-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氫-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。或2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或2，4，6-三甲基-5，6，8-三氫-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或2，4-二甲基-8-[[2'-(1H-四唑-5-基)-1，1-二苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.藥物組合物的制備方法，包括使權(quán)利要求1中定義的式Ⅰ化合物(以X是CO2H，CN為條件)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其N(xiāo)-氧化物與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于活性成分通過(guò)權(quán)利要求5到8的任一方法制得。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的吡咯并、吡啶并、吖庚因并和吖辛因并嘧啶，其藥物組合物和其制備方法。它們用于治療高血壓或充血的心臟衰竭和預(yù)防或治療血管成型術(shù)后的再狹窄。
文檔編號(hào)C07D239/70GK1072682SQ9211378
公開(kāi)日1993年6月2日 申請(qǐng)日期1992年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1991年10月24日
發(fā)明者J·W·艾靈博, M·尼凱多, J·F·巴格里 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司