專利名稱：吲哚并吡咯并咔唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明可應用于醫(yī)藥學領域，涉及到可抑制腫瘤細胞擴散而展示抗腫瘤活性的新的吲哚并吡咯并咔唑衍生物，其制備方法和其用途。
在癌癥化療領域，很多化合物已作為抗腫瘤劑而被實際應用。然而，對于各種腫瘤來說，這些化合物不總是足夠有效的，腫瘤細胞對這些藥物的耐藥性使它們的臨床使用復雜化〔參考第47屆日本癌癥大會論文，12到15頁(1988)〕。(47th Japan Society of Cancer General Meeting Article，pages 12 to 15(1988))在這種情況下，在癌癥治療領域，新的抗癌物質被不斷開發(fā)。特別地，那些能克服現有抗癌物質耐藥性的以及對于使用現有抗癌物質無滿意療效的那種癌具有療效的物質是迫切需要的。
根據目前狀況，本發(fā)明者廣泛篩選了微生物代謝產物，作為結果，發(fā)現一種新的抗腫瘤活性化合物BE-13793C(12，13-二氫-1，11-二羥基-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-C〕咔唑-5，7(6H)-二酮)，并公開了它〔參見日本公開專利說明書No.20277/1991和J.Antibiotics，44，723-728(1991)〕。
此后，本發(fā)明者通過BE-13793C的化學修飾制備了具有極強抗腫瘤活性的吲哚并吡咯并咔唑化合物，并將其公開(參見(PCT/WO91/18003)。
為了通過對先前公開的吲哚并吡咯并咔唑抗腫瘤化合物進行化學修飾而制備具有更強抗腫瘤活性的化合物，本發(fā)明者合成了很多吲哚并吡咯并咔唑衍生物，研究它們的抗腫瘤活性，作為結果，現已發(fā)現可用下面通式表示的系列化合物為具有極強抗腫瘤活性的新化合物。
因而，本發(fā)明提供了由下列通式表示的吲哚并吡咯并咔唑衍生物和它們的藥學上可接受的鹽。
其中R1和R2各自表示氫原子，低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，芳基，芳烷基或雜環(huán)基(低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，芳基，芳烷基和雜環(huán)基可各自有1到5個選自如下基團的取代基羧基，氨基甲?；?，磺基，氨基，氰基，單一低級烷氨基，雙一低級烷氨基，羥基和鹵原子)，或式-Y-R3基團，而其中Y表示羰基，硫羰基或磺酰基，R3表示氫原子，低級烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，低級烷氧基，肼基，氨基，芳氨基，氨基甲?；螂s環(huán)基(低級烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基和雜環(huán)基可各自有1到4個選自如下基團的取代基鹵原子，被選擇性地保護的羥基，氨基，羧基，氨基甲?；?，氰基和低級烷氧羰基，而氨基和氨基甲?；筛髯杂杀贿x擇性地取代的低級烷基單或雙取代，其中低級烷基的取代基可選自下列基團鹵原子，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；偷图壨檠豸驶?;或
R1和R2結合起來表示低級亞烷基(低級亞烷基可有1到4個選自如下基團的取代基氨基，單一低級烷氨基，雙一低級烷氨基，羥基，羧基和磺酰基);或R1和R2與其連接的氮原子結合起來可形成雜環(huán)基(雜環(huán)上可以有被選擇性地取代的低級烷基，低級烷基的取代基選自氨基，羥基，羧基和磺基)，G表示戊糖或己糖基，X1和X2各自表示氫原子，鹵原子，氨基，單一低級烷氨基，雙-低級烷氨基，羥級，低級烷氧基，芳烷氧基，羧基，低級烷氧羰基或低級烷基。
本發(fā)明使用的術語“低級”表示這個術語所涉及的基團或化合物的碳原子數為6或少于6，優(yōu)選的情況為4或少于4。
“低級烷基”為含有1到6個碳原子直鏈或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基等。
“低級鏈烯基”包括含有3到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-戊烯基，4-己烯基等。
“低級炔基”可以為含有3到6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如，丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，3-戊炔基，4-己炔基等。
“環(huán)烷基”包括3-到6-元環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
“環(huán)烷基低級烷基”為由環(huán)烷基取代的烷基，其中，環(huán)烷基和低級烷基的含義分別如上所述，它的例子有環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，1-環(huán)丙基乙基，2-環(huán)丙基乙基，1-環(huán)丁基乙基，2-環(huán)丁基乙基，1-環(huán)戊基乙基，2-環(huán)戊基乙基，1-環(huán)己基乙基，3-環(huán)己基丙基，3-環(huán)戊基丙基，4-環(huán)己基丁基，4-環(huán)戊基丁基等，優(yōu)選地，環(huán)烷基烷基總共含有4到10個碳原子。
“芳基”可為單環(huán)式多環(huán)，可提到的含6到12個碳原子的芳基有苯基，萘基和四氫萘基。
“芳烷基”為芳基取代的低級烷基，其中芳基和低級烷基的含義分別如上所述，例如可提到的含7到15個碳原子的芳烷基有芐基，苯乙基，苯丙基，苯丁基，苯戊基，萘甲基，萘乙基。
“雜環(huán)基”包括1到4個選自氮，氧，硫原子的雜原子的5元或6元雜環(huán)基，例如，可提到的芳香性雜環(huán)基有吡咯基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，呋咱基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基和三嗪基;非芳香性雜環(huán)有二氫噻吩基，四氫噻吩基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，哌啶基，哌嗪基，噁唑啉基，噁唑烷基，異噁唑啉基，異噁唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，異噻唑啉基，異噻唑烷基，1，2-二硫戊環(huán)基，1，3-二硫戊環(huán)基，1，2-二硫雜環(huán)戊二烯基，1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基，二氫噻喃基，四氫噻喃基，1，4-二噻烷基，1，4-二噻二烯基，1，4-氧硫雜環(huán)己二烯基和硫代嗎啉基。
可提到的“單低級烷氨基”的例子有甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，戊氨基，己氨基等，可提到的“雙低級烷氨基”的例子有二甲氨基，乙基甲氨基，二乙氨基，乙基丙氨基，二丙氨基，丁基甲氨基，二丁氨基，丁基乙氨基，甲基戊氨基，己基甲氨基，乙基己氨基等。
“芳氨基”表示被芳基取代的氨基，其中芳基部分如上所述，可提到的芳氨基的例子有苯氨基和萘氨基。
“鹵原子”包括氟原子，氯原子，溴原子和碘原子。
作為“低級亞烷基”可提到的含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基的例子有亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞異丙基，亞丁基，亞異丁基，亞仲丁基，亞戊基，亞異戊基，亞新戊基和亞己基。
“低級烷氧羰基”表示低級烷氧基部分如上所述的(低級烷氧基)-CO-基，例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基等。
“芳烷氧基”表示被芳基取代的低級烷氧基，其中芳基和低級烷氧基的含義分別如前所述，它的例子有芐氧基，苯乙氧基，苯丙氧基，α-萘甲氧基，β-萘甲氧基，萘乙氧基，四氫萘甲氧基等。
“選擇性地被取代的羥基”中可提到的保護基例子為含有2到6個碳原鏈烷?；缫阴；?，丙?；投□；?芳?；绫郊柞；?取代或未取代的芳烷基如芐基和4-甲氧芐基;形成縮醛的基團如丙酮化合物等。
“戊糖基”和“己糖基”表示其羥基可被1到3個相同的或不同的選自下列的基團取代的戊糖基和己糖基氫原子，低級烷基，低級烷羰氧基，低級烷氧基和氨基，或其羥基可被氧化，而可提到的從戊糖衍生的基團的例子有核糖，阿拉伯糖，木糖，和2-去氧核糖，從己糖行生的基團的例子有阿洛糖，葡萄糖，甘露糖，半乳糖，葡萄糖胺，豐乳糖胺，2-去氧葡萄糖，4-O-甲基葡萄糖，鼠李糖和葡萄糖醛酸。
本發(fā)明提供的上述式〔Ⅰ〕化合物中優(yōu)選的化合物如下式所示
其中R11和R21各自表示氫原子，低級烷基，低級鏈烯基，芳基，芳烷基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，噁唑啉基，噁唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡咯烷基，哌嗪基，噻嗪基，噻唑烷基(低級烷基，低級鏈烯基，芳基，芳烷基和雜環(huán)基可有1到5個選自下列的取代基羧基，氨基甲酰基，氰基和羥基)，或式-Y-R31基，而其中Y表示羰基，硫羰基或磺?；?，R31表示氫原子，低級烷基，芳基(低級烷基和芳基可有1到4個選自下列的取代基鹵原子，選擇性地保護的羥基，氨基和羧基)，氨基，肼基，芳氨基，低級烷氧基，氨基甲?；?，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，噁唑啉基，噁唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡咯烷基，哌嗪基，噻嗪基或噻唑烷基;或R11和R21合起來表示選擇性地有羧基的亞烷基，或R11和R21與和它們的連接的氮原子結合起來可形成吡咯烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，哌啶子基，哌嗪基(這些雜環(huán)上可有被羥基選擇性地取基的低級烷基)，G1表示下式基團
其中R7表示氫原子或低級烷基，R8表示羥基或氨基，及X11和X12分別連在吲哚并吡咯并咔唑環(huán)的1-或2-位和1-或11-位上，各自表示鹵原子，羥基，低級烷氧基或芳基烷氧基。
更為優(yōu)選的化合物用下式表示
其中R12表示氫原子或低級烷基，R22表示氫原子，低級烷基(低級烷基可以有1到5個選自下列的取代基羧基，氨基甲酰基，羥基和氰基)，芳基，芳烷基(芳基和芳烷基可以有1到4個選自羥基和羧基的取代基)，吡啶基，咪唑基，咪唑啉基，噻唑基，吡咯烷基，哌嗪基，或式-Y-R32基團，而Y表示羰基，硫羰基或磺酰基，當Y為羰基或硫羰基時，R32表示氫原子，低級烷基，芳基(低級烷基和芳基可以有1到4個選自下列的取代基鹵原子，選擇性地被保護的羥基，氨基和羧基)，氨基，肼基，芳氨基，低級烷氧基，氨基甲?；?，吡啶基，嘧啶基，咪唑啉基，或吡咯烷基，當Y為磺?；?，R32表示低級烷基或芳基;或R12和R22合起來表示有羧基的亞烷基;或R12和R22與和它們連接的氮原子結合起來可形成吡咯烷基，哌啶子基或哌嗪基(這些雜環(huán)上可有被羥基選擇性地取代的低級烷基)，G1，X11和X21有與上述式〔Ⅰa〕相同的定義。
一般地，優(yōu)選的G1為
而優(yōu)選的X11和X21分別為連在吲哚并吡咯并咔唑環(huán)1-位和11-位羥基。
本發(fā)明化合物可以藥學上接受的鹽的形式存在。這樣的鹽包括無機酸加成鹽，如，鹽酸和硫酸加成鹽，和有機酸的加成鹽，如，乙酸，檸檬酸，酒石酸和馬來酸加成鹽。此外，如果本發(fā)明化合物含有酸性基團，酸性基團也可以堿金屬鹽，如鉀鹽和鈉鹽;堿土金屬鹽，如鎂鹽和鈣鹽;和有機堿鹽，如乙胺鹽和精氨酸鹽存在。
本發(fā)明公開的式〔Ⅰ〕化合物的制備過程如下將式〔Ⅱ〕或式〔Ⅲ〕所示化合物或其官能團被保護的衍生物與式〔Ⅳ〕所示化合物或其R13和R23官能團(如有的話)被保護的衍生物反應，
其中Y表示氫原子或被取代或未被取代的低級烷基，X1，X2和G有與上述相同的定義;
R13和R23各自表示氫原子，低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，芳基，芳烷基或雜環(huán)基(低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，芳基，芳烷基和雜環(huán)基可以有1到5個選自下列的取代基羧基，氨基甲?；腔被?，氰基，單一低級烷氨基，雙-低級烷氨基，羧基和鹵原子)，或式-Y-R3基團，其中Y表示羰基，硫羰基或磺?；?，R3表示氫原子，低級烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，低級烷氧基，肼基，氨基，芳氨基，氨基甲酰基或雜環(huán)基(低級烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基和雜環(huán)基可各自有1到4個選自下列的取代基鹵原子，被選擇性地保護的羥基，氨基，羧基，氨基甲?；?，氰基和低級烷氧羰基，而氨基和氨基甲酰基可各自由被選擇性地取代的低級烷基單一或雙一取代，其中低級烷基上的取代基選自鹵原子，羥基，氨基，羧基，氨基甲酰基和低級烷氧羰基);或R13和R23與它們連接的氮原子結合起來形成雜環(huán)基(雜環(huán)上可以有被選擇性地取代的低級烷基，低級烷基上的取代基選自氨基，羥基，羧基和磺基);如果需要，可除去產物中的保護基而制備通式〔Ⅰc〕所示化合物
其中R13，R23，X1，X2，G有與上述相同的定義;或者當R13，R23表示氫原子時，將上述式〔Ⅰc〕化合物或其官能團被保護的衍生物的氨基
甲?；?，烷基化，鏈烯基化，炔基化，芳烷基化，甲氨酰化，硫代甲氨酰化，烷羰基化或磺?；?，或將上述化合物或行生物與式(Ⅴ)化合物或其官能團被保護的衍生物縮合，
其中R6表示氫原子或羧基，或選擇性地有1到4個取代基的低級烷基，低級烷基上的取代基選自氨基，單一低級烷氨基，雙-低級烷氨基，羥基，羧基和磺基，并且，如果需要，可除去產物上的保護基;或者，將上述式〔Ⅰc〕化合物(當R13和/或R23含有雙鍵時)或式〔Ⅰc〕化合物與式〔Ⅴ〕化合物縮合而制備的化合物或其官能團被保護的化合物中的雙鍵還原，并且，如果需要，除去產物上的保護基;如果需要的活，可將所得的式〔Ⅰ〕化合物轉化成藥學上可接受的鹽。
其中，術語烷基化，鏈烯基化，炔基化，芳烷基化，烷羰基化和磺酰基化可被廣泛地解釋，它們表示所有在本發(fā)明化合物結構中能引入相應的R1和R2取代基的反應，例如烷基化表示引入本發(fā)明包括的被取代的和未被取代的烷基的反應。
式〔Ⅱ〕或〔Ⅲ〕化合物(此后，包括其官能團被引入的衍生物)與式〔Ⅳ〕化合物(此后，包括其官能團被保護的衍生物)的反應可按照本身已知的酰亞胺或酸酐與肼或肼衍生物的反應來進行，例如，可在無溶劑時或在隋性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃和溶劑沸點之間的溫度下進行，其優(yōu)選的溫度范圍為室溫到大約80℃。
式〔Ⅳ〕化合物對于式〔Ⅱ〕或式〔Ⅲ〕化合物的用量無特別限制，可按照化合物的種類，反應條件等在很寬的范圍變化，但通常情況下，對于每摩爾式〔Ⅱ〕或式〔Ⅲ〕化合物，式〔Ⅳ〕化合物的用量在至少1摩爾是合適的，優(yōu)選范圍為1到10摩爾，特別優(yōu)選范圍為3到5摩爾，此外，當式〔Ⅳ〕化合物在反應溫度下為液體時，可允許其大量地過量使用，例如，每摩爾式〔Ⅱ〕或〔Ⅲ〕化合物使用10到40摩爾，以致將其作為溶劑。
由此，可以得到其官能團有時被適當地保護的上述式〔Ⅰc〕化合物。
由此獲得的R13和R23表示氫原子的式〔Ⅰc〕化合物或其官能團被保護衍生物(下文中通常指〔Ⅰc-1〕化合物)可被甲酰化，烷基化，鏈烯基化，炔基化，芳烷基化，甲氨酰化，硫代甲氨?；?，烷羰基化或磺?；玫较鄳闹辽賀13和R23中之一為非氫原子而為如上限定的基團的式〔Ⅰc〕化合物。
式〔Ⅰc-1〕化合物的甲?；砂闯Ｓ玫陌被柞；椒ㄟM行，例如，可通過將其與甲酸，甲酰胺，二甲基甲酰胺等一起加熱來進行，或者，將其與甲酸和酸酐的混合物在無不良影響的溶劑中反應或在無溶劑的條件下反應，或通過其他方式進行。
式〔Ⅰc-1〕化合物與甲酸，甲酰胺，二甲基甲酰胺等的反應通常在30℃到溶劑沸點的溫度范圍內進行，但是如果需要，也可在高于或低于上述溫度下進行，反應時間通常為30分鐘到2天。優(yōu)選地，該反應通常在酸催化劑如鹽酸或硫酸中進行。
使用甲酸和酸酐混合物的甲酰化通常在-5℃到室溫較低溫度下進行，但是如果需要，也可在高于或低于這個的溫度下進行。此外，反應時間為10分鐘到5小時，但如果需要，也可更長或更短。
式〔Ⅰc-1〕化合物的烷基化，鏈烯基化，炔基化和芳烷基化可按照本身已知的方法，例如，用烷基化劑，鏈烯基化劑，炔基化劑或芳烷基化劑如鹵代烷，鹵代烯烴，鹵代炔烴，鹵代芳烷，烷基甲磺酸酯，鏈烯基甲磺酸酯，芳烷基甲磺酸酯，烷基甲苯磺酸酯，芳烷基甲苯磺酸酯反應;或用醛或酮與其縮合并還原所得縮合物的方法;或類似方法來進行。此處的還原反應可按照使用甲酸，金屬或金屬氫化物的方法或常用方法如用鈀-碳的催化還原法來進行。
式〔Ⅰc-1〕化合物的甲酰化和硫代氨甲?；赏ㄟ^它與相應異氰酸酯或硫代異氰酸酯在無溶劑或在合適的溶劑中反應來進行。反應溫度可在大約-20℃到溶劑沸點范圍內，優(yōu)選為大約0到大約50℃。
式〔Ⅰc-1〕化合物的烷羰基化可用它與相應的酰鹵或酸酐在無溶劑或在合適的溶劑中反應的方法來進行。反應通常在大約-5℃到溶劑沸點的溫度范圍內進行，如果需要，反應也可在低于此溫度的溫度下進行。
通常使用相對于式〔Ⅰc-1〕化合物稍過量的酰鹵或酸酐，如果需要，也可使用更少或更多的用量，通常，反應時間可為30分鐘到兩天。
式〔Ⅰc-1〕化合物的磺?；捎盟c如相應的有機磺酸酐或有機磺酰鹵的試劑在有或無堿存在下反應來進行。通常，反應溫度可在大約-10℃到大約50℃的范圍內，但如需要可高于或低于這個溫度，而反應時間通常為30分鐘到3天。有機磺酸酐或有機磺酰鹵通常要稍過量使用，但也可使用更多或更少的量。
此外，式〔Ⅰc-1〕化合物與上述式〔Ⅴ〕化合物(包括其功能基被保護的衍生物)的反應被稱為席夫堿形成反應，例如常可在對反應惰性溶劑中，例如在四氫呋喃中，在0℃到溶劑沸點的溫度范圍，優(yōu)選地在室溫到50℃下進行，通常反應時間為30分鐘到2天，但如果需要，可更長或更短。
式〔Ⅴ〕化合物相對于式〔Ⅰc-1〕化合物的用量沒有嚴格的限制，通常式〔Ⅴ〕化合物合適的用量為每摩爾式〔Ⅰc-1〕化合物使用式〔Ⅴ〕化合物1到50摩爾，特別優(yōu)選為3到10摩爾。
將通過上述反應得到的腙類化合物用鈀-碳等進行催化氫化反應或其它方法得到R1或R2表示氫原子的式〔Ⅰ〕化合物。
上述方法中，原料化合物官能團的保護和所得化合物中的保護基的除去可用化學領域已知的常用的和可任意選擇的方法來進行。
此外，上述反應產生的化合物的分離和純化可按照有機合成化學領域本身已知的方法，如，沉淀法，溶劑萃取法，重結晶法，層析法來進行。
在上述方法中作為起始原料的式〔Ⅱ〕化合物可通過式〔Ⅵ〕所示化合物或其官能用被保護的衍生物
其中X1，X2和Y有與前述相用的含義，的甙化來制備，其中式〔Ⅵ〕化合物可按本身已知的方法來制備。
〔參考J.Chem.Soc.Perkin Transactions I.pp2475-2480(1990)〕式〔Ⅵ〕化合物或其官能團被保護的衍生物的甙化可按本身已知的方法〔參考J.Am.Chem.Soc.60，2559(1938)〕，例如，通過將其用羥基被保護的戊糖或已糖活性衍生物，如1-溴-2，3，4，6-O-四乙?；咸烟?，使用活化劑氰化汞，碳酸銀，氧化銀等，優(yōu)選為氧化銀，在非質子溶劑，如苯，甲苯或二氯甲烷中，在0℃到100℃，優(yōu)選為大約80℃的溫度下縮合來進行。
另外，也可按照前述PCT/WO 91/18003中公開的方法來制備式〔Ⅱ〕化合物。
此外，式〔Ⅲ〕化合物也可通過用堿處理所得到的式〔Ⅱ〕化合物或其官能團被保護的行生物來制備。
優(yōu)選的堿為氫氧化鉀水溶液，堿處理通常在室溫下進行，但是，也有些時候加熱到50℃進行。
如果需要，反應混合物的中和或酸化可使用鹽酸來進行，從而，式〔Ⅲ〕化合物作為結晶而沉淀是可能的。
下列藥理實驗實施例顯示本發(fā)明提供的式〔Ⅰ〕化合物具有極強抗腫瘤作用。
(1)對小鼠腫瘤(P388)的治療效果本發(fā)明化合物對小鼠腫瘤(P388)的治療效果列于表1和2中。
表 1例2化合物對P388的效果腫瘤(1)劑量(2),i.p MST(3)(天) T/C(%)(4)(mg/kg/注射)0 12.3±1.06 1001 15.8±0.84 128P388 3 17.8±1.92 14510 >26.4±18.82 >24530 >42.2±24.38 >343100 >47.2±18.90 >384表2例5化合物對P388的效果腫瘤(1)劑量(2),i.p MST(3)(天) T/C(%)(4)(mg/kg/注射)0 12.3±0.95 1001 16.8±0.84 137P388 3 17.8±1.92 14510 >26.2±10.18 >21330 >23.4±9.74 >190100 >36.4±8.05 >296
(表1和2的腳標)(1)腫瘤接種將106癌細胞腹膜內接種。
(2)劑量腫瘤接種后一到十天，每天腹膜內給藥一次。
(3)MST表示存活天數。
(4)T/C(%)(治療組MST/對照組MST)x100(5)標準如果T/C≥125，則可評定受試化合物在此劑量具有顯著抗腫瘤效果。
(2)對小鼠白血病細胞增殖的抑制活性測定方法將100μl含3x103小鼠白血病細胞(P388)的細胞培養(yǎng)基〔10%含RPMI-1640的牛胎盤血清培養(yǎng)基(10% fetal bovine serum-containing-RPMI-1640 medium)〕放入96孔微型平皿中，在5%CO2中，將其在37℃培養(yǎng)24小時，將每份為10μl的含試驗化合物的試驗溶液分別加入，然后，在5%CO2中，將該細胞在37℃再培養(yǎng)24小時。將10μl的0.5%噻唑蘭(Thiazoyl Blue)加入肉湯培養(yǎng)基，接種于5%CO中，在37℃進行2小時，以實現酶反應，加入20%十二烷基硫酸鈉以中止反應，接種在37℃再進行4小時以分解形成的染料，測量550nm處吸收并與對照組比較。結果顯示在表3。
表3對小鼠白血病細胞P388增殖的抑制活性試驗化合物 50%抑制濃度(IC50,μM)例1化合物 <0.030例2化合物 0.29例3化合物 0.065例4化合物 0.096例5化合物 0.28例6化合物 0.059例7化合物 0.091例8化合物 0.30例9化合物 0.028例10化合物 0.46例11化合物 <0.026例12化合物 0.042例13化合物 0.22例14化合物 <0.027例15化合物 0.31例17化合物 0.044例22化合物 0.11例23化合物 <0.025例24化合物 0.001例25化合物 0.048例27化合物 0.027例28化合物 <0.029例29化合物 0.005例30化合物 0.003例31化合物 0.011例33化合物 0.11例34化合物 0.019例35化合物 0.17例36化合物 0.002例37化合物 0.095
從上述藥理實驗顯然可以看到，本發(fā)明化合物顯示很強的抗腫瘤活性，可用作控制和防止疾病，特別是治療癌癥的抗腫瘤劑。當本發(fā)明化合物用于這個目的時，它常被配制成含有效量本發(fā)明化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物制劑。
可選擇各種給藥形式使用本發(fā)明化合物，例如，可以為口服藥劑如片劑，膠囊，粉劑，顆粒劑或液體制劑，或者為無菌非腸道液體藥劑如溶劑或懸浮液，或者為栓劑，軟膏劑等。
可制備的固體制劑有片劑，膠囊，顆粒劑或粉劑，制備中也可使用合適的添加劑，添加劑是通常使用的，包括糖類如乳糖和葡萄糖;淀粉如玉米、小麥和大米;脂肪酸如硬脂酸;無機鹽如硅酸鎂鋁酸鹽和無水磷酸鈣;合成高分子如聚乙烯吡咯烷酮和聚(亞烷基)二醇;脂肪酸鹽如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂;醇類如十八烷醇和苯甲醇;合成纖維素衍生物如甲基纖維素，羧甲基纖維素，乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素;此外還有明膠，滑石，植物油，阿拉伯膠等。
諸如片劑，膠囊，顆粒劑和粉劑的固體制劑一般含0.1-100重量百分比的有效成分，優(yōu)選為5-100重量百分比。
被制備成的液體制劑有懸浮劑，糖漿，注射劑或滴劑，在液體制劑中使用的合適的添加劑通常為水，醇或植物油如大豆油，花生油和芝麻油。
特別地，在以肌肉注射，靜脈注射或皮下注射形式非胃腸道用藥中，合適的溶劑包括，如注射用蒸餾水，利度卡因鹽酸鹽水溶液(用于肌內注射)，生理鹽水，葡萄糖水溶液，乙醇，聚乙二醇，靜脈注射用液(如檸檬酸和檸檬酸鈉水溶液等)，電解質溶液(用于靜脈點注和靜脈注射)等，及其它們的混合物。
除了組分被預先溶解的形式外，這些注射劑還可被制成它本身的粉末或在其中加入合適添加劑的形式，在使用時溶解。這樣的注射劑通常含有0.1-10重量百分比，優(yōu)選為1-5重量百分比的活性組分。
此外，懸浮劑，糖漿，或其他口服給藥的液體制劑通常含有0.5-10重量百分比的有效組分。
本發(fā)明化合物的合適劑量可根據使用的化合物種類，藥物組合物的種類和給藥次數，被處理的具體部位，疾病的程度，病人的年令，醫(yī)生的診斷，腫瘤的種類等而變化，但是，作為一種近似標準，每個成人每天的劑量，口服給藥為10到500mg，非胃腸道給藥，優(yōu)選地，靜脈注射的劑量為10到100mg。給藥次數取決于給藥方法和癥狀，為每天1到5次。此外，也可采取如間歇給藥。如每兩天給藥或每三天給藥。
下列實施例是為了更明確地描述本發(fā)明的，而不是對本發(fā)明的限制。
實施例A下式所示化合物
將3.4g12，13-二氫-1，11-二羥基-13-(β-D-吡喃葡糖基-5H吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮溶解在120ml10%氫氧化鉀水溶液中，并將其在室溫下攪拌2小時，加入120ml2N鹽酸中和反應溶液，將沉淀出的紅色結晶過濾，用水洗滌并干燥得到3.0g標題化合物。
FAB-MS(m/z)520(M)+，521(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSOI-d6)，δ(ppm)3.42(1H，m)，3.56-3.70(2H，m)，3.76(1H，m)，3.95-4.10(2H，m)，4.95(1H，d，J＝4.6Hz)，5.24(1H，d，J＝5.4Hz)，5.32(1H，dd，J＝4.9，5.1Hz)，7.06(2H，dd，J＝7.6，7.8Hz)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.36(1H，d，J＝7.6Hz)，8.51(1H，d，J＝7.6Hz)，10.13(1H，s)，10.52(1H，s)，11.11(1H，s)實施例B下式所示化合物
將50mg rebeccamycin溶解在5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入5ml2N氫氧化鈉水溶液，并將此混合物在80℃攪拌3小時。在反應溶液中加入60ml水，用冰冷卻該混合物，將黃色沉淀濾出并收集。將其上硅膠層析柱(內徑1.5cm，長45cm)，用氯仿洗過后，用氯仿-四氫呋喃(10∶1)進行洗脫，并將含所需產物的流分濃縮至干。用氯仿洗滌所得黃色粉末得到6.4mg標題化合物。
Rf值0.51(Merck Co.生產，Kiesel gel 60F254;展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃∶乙酸＝10∶1∶1∶0.2)FAB-MS(m/z)571[M+H]+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，s)，9.07(1H，d，J＝7.8Hz)，8.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(2H，t，J＝7.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，d，J＝8.9Hz)，3.96(2H，m)，3.87(1H，m)，3.61(3H，s)，3.54-3.73(3H，m)，實施例1式(1)所示化合物
將3.51g 12，13-二氫-1，11-二羥基-13-(β-D-吡喃葡糖基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕并吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮溶解在8ml水合肼中(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)在室溫下將反應進行2小時。反應后，加入180ml純水，用濃鹽酸將溶液PH調節(jié)到5.0，將此混合物用冰充分冷卻，濾出所得沉淀，用純水洗滌并減壓干燥得到3.51g式(1)所示標題化合物。(產率97%)FAB-MS(m/z)535(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，brs)，10.4(1H，s)，10.0(1H，s)，8.72(1H，d，J＝7.8Hz)，8.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，7.05(1H，d，J＝9.3Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，5.42(1H，brs，J＝5.8Hz)，5.35(1H，brs)，5.22(1H，brd，J＝4.4Hz)，4.96(2H，brs)，4.91(1H，brd，J＝5.3Hz)，4.01(2H，m)，3.73(1H，m)，3.63(2H，m)，3.39(1H，m)實施例2式(2)所示化合物
將3.47g實施例1所得化合物溶入20mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室溫下，將20ml 100mg/ml的二羥乙酸溶液(Sigma Co.)邊攪拌邊分批加入該溶液，由此形成沉淀并凝固成膠狀。此外再加入200ml純水，用冰冷卻反應溶液，濾出所得沉淀，用純水洗滌并減壓干燥得到3.85g式(2)所示標題化合物(產率100%)FAB-MS(m/z)591(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.1(1H，brs)，10.5(1H，brs)，10.1(1H，brs)，9.01(1H，s)，8.69(1H，d，J＝7.8Hz)，8.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23(2H，t，J＝7.8Hz)，7.10(1H，d，J＝9.3Hz)，7.06(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，5.44(1H，brs)，5.34(1H，brs)，5.24(1H，brs)，4.95(1H，brd，J＝5.9Hz)，4.02(2H，m)，3.76(1H，m)，3.64(2H，m)，3.40(1H，m)實施例3式(3)所示化合物
將24mg實施例1所得化合物溶解在0.5mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室溫下，邊攪拌邊加入0.2ml15%琥珀酸半醛(Aldrich Chemical Co.)，一小時后，再加入5ml純水。用冰冷卻反應溶液后，濾出所得沉淀，用純水洗并減壓干燥得到25.3mg式(3)所示標題化合物。(產率91%)FAB-MS(m/z)619(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)12.1(1H，brs)，11.0(1H，brs)，10.4(1H，brs)，10.0(1H，brs)，8.69(1H，brs)，8.68(1H，d，J＝7.8Hz)，8.51(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，7.07(1H，d，J＝9.3Hz)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，5.43(1H，brd，J＝5.4Hz)，5.33(1H，brs)，5.22(1H，brs)，4.93(1H，brd，J＝4.9Hz)，4.01(2H，m)，3.74(1H，m)，3.63(2H，m)，3.40(1H，m)實施例4式(4)所示化合物
將511mg rebeccamycin〔J.Antibiotics 40，668-678(1987)所述化合物〕溶解在3ml水合肼(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)中，溶液在室溫下放置一小時。加入200ml純水，濾出所得沉淀，用100ml純水洗滌并減壓干燥，得到497mg式(4)所示標題化合物6-N-氨基-rebeccamycin。(產率95%)FAB-MS(m/z)585(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.64(1H，brs)，9.24(1H，d，J＝7.8Hz)，9.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70(2H，t，J＝7.8Hz)，7.45(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，5.42(1H，d，J＝5.8Hz)，5.33(1H，t，J＝5.4Hz)，5.03(3H，brs)，3.97(2H，m)，3.84(1H，m)，3.59(3H，s)，3.50～3.70(3H，m)實施例5式(5)所示化合物
〔方法A〕將5g實施例1所得化合物溶解在60mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入1.8ml濃鹽酸，將此混合物在60℃加熱4小時，再加入0.8ml濃鹽酸，將此混合物在37℃溫熱16小時。將其與1升乙酸乙酯混合，混合物用2%碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌，然后用無水硫酸鈉將乙酸乙酯層脫水并濃縮至干，得到3.3g橙色粉末。將其溶于甲醇并上Sephadex LH20柱層析(內經3cm，長54cm，用甲醇洗脫)，將含所要產品的流分濃縮至干，得到2413.6mg式(5)所示標題化合物，為橙色粉末。
〔方法B〕將25.9mg實施例A所得化合物溶解在0.5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入15.0mg甲酰肼，將此混合物在70℃攪拌2小時。將其與70ml乙酸乙酯混合，并用水(20ml)洗滌該混合物。用無水硫酸鈉將乙酸乙酯層脫水并濃縮至干，得到26.9克橙色粉末。將其溶解在甲醇中并上Sephadex LH20柱層析(內徑1.5cm，長48cm，甲醇洗脫)，將含所要產品的流分濃縮至干，得到16.3mg式(5)所示標題化合物，為橙色粉末。
Rf值0.35(Merck Co.生產，Kiesel gel 60F254;展開劑，氯仿-甲醇-四氫呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)562(M)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，brs)，10.8(1H，s)，10.4(1H，s)，10.0(1H，s)，8.64(1H，d，J＝8.3Hz)，8.47(1H，d，J＝8.3Hz)，8.44(1H，s)，7.21(2H，t，J＝7.8Hz)，7.06(1H，d，J＝9.7Hz)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，5.43(1H，d，J＝5.8Hz)，5.36(1H，brs)，5.22(1H，d，J＝5.4Hz)，4.92(1H，d，J＝5.4Hz)，4.02(2H，m)，3.75(1H，m)，3.62(2H，m)，3.39(1H，m)實施例6式(6)所示化合物
將30ml乙酸和2ml乙酸酐加入到510mg實施例1所得化合物中，并加熱到90℃將此化物溶解在其中。加水使混合物達到300ml，并將反應產物吸附在Diaion HP20柱上(內徑3cm，長13.5cm)，用600ml水洗柱之后，用300ml甲醇洗脫。濃縮甲醇洗脫液至干，將殘留物溶解在50ml甲醇中，將此溶液濃縮到大約5ml。加入100ml乙酸乙酯。4℃放置過夜，濾出橙色沉淀，得到426mg式(6)所示標題化合物。
Rf值0.43g式(Merck Co.生產，Kiesel gel 60F254;展開劑，氯仿-甲醇-四氫呋喃＝2∶1∶1)
FAB-MS(m/z)576(M)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.7(1H，s)，10.4(1H，brs)，10.05(1H，s)，8.64(1H，d，J＝7.8Hz)，8.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(2H，t，J＝7.8Hz)，7.01-7.06(3H，m)，5.35-5.45(2H，m)，5.23(1H，brs)，4.92(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.74(1H，m)，3.58-3.70(2H，m)，3.40(1H，m)，2.10(3H，s)實施例7式(7)所示的化合物
72.5mg實施例1所得的化合物溶于8ml四氫呋喃和5ml甲醇的混合物中，加入140μl2N鹽酸和13.2μl37%的甲醛水溶液，于室溫將混合物攪拌2小時，濃縮至干。將其溶于含80mg10%鈀/碳的5mlN，N-二甲基甲酰胺中，將混合物于室溫用氫氣還原2小時，用硅藻土過濾。往所得濾液中加80ml乙酸乙酯，混合物連續(xù)用2%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，將所得乙酸乙酯層脫水，并濃縮至干得28.8mg橙色粉末。將其溶于少量甲醇中，該溶液用Sephadex LH-20進行柱層析(內徑1.5cm，長90cm，用甲醇洗脫)。得17.1mg式(7)所示的標題化合物，為橙色粉末。
Rf值0.49(使用Merck Co.的硅膠60F254(Kiesel gel 60F254);展開劑，氯仿-甲醇-四氫呋喃-乙酸＝20∶10∶10∶1)。
FAB-MS(m/z)549(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，s)，10.4(1H，s)，9.98(1H，s)，8.72(1H，d，J＝7.8Hz)，8.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，7.00-7.06(3H，m)，5.73(1H，q，J＝5.4Hz)，5.43(1H，d，J＝5.7Hz)，5.35(1H，brs)，5.22(1H，d，J＝5.4Hz)，4.90(1H，d，J＝5.4Hz)，3.96-4.03(2H，m)，3.74(1H，m)，3.58-3.70(2H，m)，3.40(1H，m)，2.74(3H，d，J＝5.4Hz)實施例8式(8)所示的化合物
500mg實施例2制得的化合物溶于6mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入75mg10%鈀/碳(Pd-C)，于室溫及攪拌下氫化3.5小時，反應混合物用鋪硅藻土的濾紙過濾以除去Pd-C，往濾液中加150ml水，用1N NaOH將混合物調至pH5，再用乙酸乙酯萃取(200mlx5)，濃縮乙酸乙酯層，過濾收集沉出的晶體，得182.3mg式(8)所示的標題化合物。
FAB-MS(m/z)593(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)12.6(1H，brs)，10.9(1H，s)，10.4(1H，s)，10.0(1H，s)，8.69(1H，d，J＝8.3Hz)，8.52(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(2H，t，J＝7.8Hz)，6.99～7.05(3H，m)，5.90(1H，brs)，5.42(1H，d，J＝5.4Hz)，5.35(1H，t，J＝5.4Hz)，5.21(1H，d，J＝4.9Hz)，4.89(1H，d，J＝5.4Hz)，4.03(2H，m)，3.83(2H，s)，3.74(1H，m)，3.63(2H，m)，3.39(1H，m)實施例9式(9)所示的化合物
往501.7mg實施例A所得化合物和501.7mg氨基脲氫氯化物中加30ml甲醇，然后加0.325ml三乙胺，將混合物加熱回流8小時。反應后使反應溶液濃縮至干，加進300ml甲乙酮(MEK)和200ml水進行萃取，再往水層中加300ml MEK再萃取一次。將MEK層合并，濃縮至干，往殘留物中加300ml甲醇使其溶解，將該溶液用Sephadex LH-20柱層析(3x28cm)，用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮至干，得461mg式(9)所示的標題化合物，為紅色晶狀粉末。
Rf值0.15(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)577(M)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.4(1H，s)，10.0(1H，s)，8.68(1H，d，J＝7.8Hz)，8.66(1H，brs)，8.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(2H，t，J＝7.8Hz)，7.01～7.07(3H，m)，6.41(2H，brs)，5.44(1H，d，J＝5.4Hz)，5.38(1H，brs)，5.23(1H，d，J＝4.9Hz)，4.91(1H，brs)，4.00～4.09(2H，m)，3.75(1H，m)，3.60～3.68(2H，m)，3.39(1H，m)
實施例10式(10)所示的化合物
往22mg實施例A所得化合物和20mg硫代氨基脲中加4ml甲醇，將混合物加熱回流22小時，將反應溶液濃縮至干，殘留物溶于4ml甲醇中，該溶液用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8x35cm)，用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮至干，得10.7mg式(10)所示的標題化合物。
Rf值0.29[硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.)展開劑;氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝2∶1∶1]FAB-MS(m/z)594(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.4(1H，brs)，10.1(1H，brs)，9.73(1H，brs)，8.65(1H，d，J＝7.8Hz)，8.49(1H，d，J＝7.8Hz)，8.27(2H，s)，7.21(2H，t，J＝7.8Hz)，7.01～7.12(3H，m)，5.45(1H，brs)，5.37(1H，brs)，5.24(1H，brs)，4.91(1H，brs)，3.97～4.10(2H，m)，3.74(1H，m)，3.62(2H，m)，3.40(1H，m)
實施例11式(11)所示的化合物
9.5mg實施例1制得的化合物溶于2ml四氫呋喃(THF)中;往溶液中加30mg甲磺酸酐(Aldrich Chemical Co.)，將混合物于室溫下靜置48小時，將反應溶液濃縮至干，殘留物溶于2ml甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8x34cm)，用甲醇洗脫，含所需產品的流份濃縮至干，得8.3mg式(11)所示的標題化合物Rf值0.48(硅膠60F254，(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)612(M)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.5(1H，brs)，10.4(1H，s)，10.1(1H，s)，8.67(1H，d，J＝7.9Hz)，8.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.22(2H，t，J＝7.6Hz)，7.02～7.07(3H，m)，5.43(1H，d，J＝5.8Hz)，5.36(1H，brs)，5.22(1H，d，J＝5.2Hz)，4.89(1H，d，J＝4.8Hz)，4.03(2H，m)，3.75(1H，m)，3.63(2H，m)，3.40(1H，m)，
實施例12式(12)所示的化合物
往11.7mg實施例1所得化合物中加1ml甲醇和2ml四氫呋喃制成溶液，往其中加0.1ml丙酐(Aldrich Chemical Co.)，于室溫將混合物攪拌4小時，往反應溶液中加2ml水和3ml甲醇，將混合物靜置30分鐘并濃縮至干，加3ml甲醇制成溶液，該溶液用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8x30cm)，用甲醇洗脫，含所需產品的流份濃縮至干，得6.2mg式(12)所示的標題化合物。
Rf值0.55(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝2∶1∶1)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.6(1H，brs)，10.4(1H，brs)，10.0(1H，s)，8.64(1H，d，J＝7.8Hz)，8.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(2H，t，J＝7.8Hz)，7.00～7.08(3H，m)，5.30～5.45(2H，m)，5.21(1H，m)，4.92(1H，m)，4.02(2H，m)，3.75(1H，m)，3.62(2H，m)，3.38(1H，m)，2.39(2H，q，J＝9.3Hz)，1.16(3H，t，J＝7.3Hz)實施例13式(13)所示的化合物
9.9mg實施例1制得的化合物溶于2ml四氫呋喃中，加0.06ml三氟乙酸酐(Aldrich Chemical Co.)，將混合物于室溫放置15分鐘，往反應混合物中加2ml水，將混合物濃縮至干，加2ml水和10ml乙酸乙酯進行萃取，將所得乙酸乙酯層濃縮至干。所得粗產品溶于3ml甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8×30cm)，用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮至干，得9.5mg式(13)所示的標題化合物。
Rf值0.53(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝2∶1∶1)
FAB-MS(m/z)630(M)+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)12.7(1H，brs)，11.0(1H，brs)，10.5(1H，brs)，10.1(1H，brs)，8.61(1H，d，J＝7.6Hz)，8.45(1H，d，J＝7.9Hz)，7.21(2H，t，J＝7.6Hz)，7.02～7.07(3H，m)，5.42(1H，d，J＝5.8Hz)，5.35(1H，brs)，5.21(1H，brs)，4.91(1H，d，J＝5.5Hz)，4.02(2H，m)，3.76(1H，m)，3.61(2H，m)，3.39(1H，m)實施例14式(14)所示的化合物
將4ml甲醇和4ml苯加到31.6mg實施例8所制得的化合物中制成溶液。加0.15ml三甲基甲硅烷基重氮甲烷(10%的己烷溶液Tokyo Kasei Co.)，將混合物于室溫下放置10分鐘，濃縮至干得29.3mg實施例8所得化合物的甲酯。將其溶在5ml甲醇中，加0.6ml濃氨水，于室溫攪拌混合物16小時，將反應溶液濃縮至干，往殘留物中加3ml甲醇制成溶液，將該溶液用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8x36cm)，用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮至干，得16.9mg式(14)所示標題化合物。
Rf值0.22(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)592(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，s)，10.4(1H，brs)，10.0(1H，brs)，8.69(1H，d，J＝7.3Hz)，8.52(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，brs)，7.39(1H，brs)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，6.98～7.05(3H，m)，6.25(1H，t，J＝3.9Hz)，5.41(1H，d，J＝5.4Hz)，5.35(1H，brs)，5.20(1H，d，J＝5.4Hz)，4.87(1H，d，J＝5.4Hz)，4.02(2H，m)，3.74(1H，m)，3.68～3.70(4H，m)，3.39(1H，m)實施例15式(15)所示的化合物
將2ml甲醇加入到11mg實施例A所得化合物和10mg2-肼基吡啶(Aldrich Chemieal Co.)中制成溶液，將該溶液加熱回流1.5小時，將反應溶液濃縮至干;加30ml水和50ml乙酸乙酯，用1N鹽酸把水層調至pH5進行萃取，將所得乙酸乙酯層濃縮至干，所得粗產品溶于2ml甲醇中，用Sephadex LH20進行柱層析(1.8x36cm)，用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮至干，得10mg式(15)所示的標題化合物。
Rf值0.46(硅膠60F254，(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)6129(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.4(1H，s)，10.0(1H，s)，9.34(1H，s)，8.65(1H，d，J＝8.3Hz)，8.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，d，J＝4.9Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.18(2H，t，J＝7.8Hz)，7.00～7.08(3H，m)，6.86(1H，d，J＝7.8Hz)，6.78(1H，dd，J＝4.9，7.8Hz)，5.44(1H，d，J＝5.8Hz)，5.37(1H，brs)，5.23(1H，d，J＝5.8Hz)，4.92(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.76(1H，m)，3.64(2H，m)，3.41(1H，m)實施例16式(16)所示的化合物
將4ml甲醇加到24mg實施例A所得化合物和4-肼基苯甲酸(Aldrich Chemical Co.)中，混合物被加熱回流2小時，反應溶液用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8x44cm)，用甲醇洗脫。將含所需產品的流份濃縮至干，得20.9mg式(16)所示的標題化合物，為紅色晶狀粉末。
Rf值0.31(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)655(M+H)+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.5(1H，brs)，10.1(1H，brs)，9.11(1H，s)，8.65(1H，d，J＝7.9Hz)，8.48(1H，d，J＝7.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，t，J＝7.6Hz)，7.01～7.08(3H，m)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，5.20～5.60(3H，brs)，4.96(1H，brs)，4.03(2H，m)，3.76(1H，m)，3.64(2H，m)，3.41(1H，m)
實施例17式(17)所示的化合物
6ml50%甲醇加入到26mg實施例A所得的化合物和38mg草氨酸肼(oxamic hydrazine)(Aldrich Chemical Co.)中，混合物于80℃加熱攪拌20小時，反應溶液濃縮至干，加15ml水和50ml乙酸乙酯，用1N鹽酸把混合物調至pH2進行萃取，濃縮乙酸乙酯層，過濾收集沉出的結晶，得10mg式(17)所示標題化合物。
Rf值0.38(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)606(M+H)+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.4(1H，s)，11.0(1H，s)，10.4(1H，s)，10.0(1H，s)，8.63(1H，d，J＝7.9Hz)，8.46(1H，d，J＝7.9Hz)，8.38(1H，s)，8.11(1H，s)，7.21(2H，t，J＝7.9Hz)，7.02～7.07(3H，m)，5.41(1H，d，J＝5.8Hz)，5.35(1H，t，J＝5.8Hz)，5.19(1H，d，J＝5.2Hz)，4.89(1H，d，J＝5.5Hz)，4.03(2H，m)，3.76(1H，m)，3.63(2H，m)，3.40(1H，m)實施例18式(18)所示的化合物
26.7mg實施例1得到的化合物和5.5mg琥珀酸酐溶于0.5ml吡啶中，于室溫下攪拌溶液18小時，減壓下濃縮至干，殘留物溶于少量N，N-二甲基甲酰胺中，進行高效液相層析(HPLC)[Chromatolex ODS，20x250mm，移動相20%乙腈]。將含所需產品的流份濃縮除去乙腈，調至pH2并用100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉脫水并濃縮至干，殘留物溶于甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(內徑1.5cm，長90cm，用甲醇洗脫)，將含所需產品的流份濃縮至干，得9.7mg式(18)所示標題化合物，為橙色粉末。
HPLC;Rt，5.3分鐘(柱子Chromatolex ODS;內直徑4.6mm，長250mm;檢測UV 305nm，流動速度1ml/分;移動相27.5%乙腈三氟乙酸＝1000∶1)
FAB-MS(m/z)657(M+Na)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.0(1H，s)，10.7(1H，brs)，10.4(1H，brs)，10.1(1H，brs)，8.64(1H，d，J＝7.9Hz)，8.47(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，7.01～7.07(3H，m)，5.42(2H，brs)，5.22(1H，brs)，4.92(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.75(1H，m)，3.63(2H，m)，3.40(1H，m)，2.65(2H，t，J＝7.3Hz)，2.52(2H，t，J＝7.3Hz)實施例19式(19)所示的化合物
30mg實施例1所得化合物溶于0.5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加0.1ml甲基碘，將混合物于室溫攪拌18小時，將其與50ml乙酸乙酯混合，混合物連續(xù)用1%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層并濃縮至干，殘留物溶于甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.5x90cm)用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮至干，得18.0mg式(19)所示的標題化合物，為橙色粉末。
Rf值0.51(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃∶乙酸＝20∶10∶10∶1)FAB-MS(m/z)563(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，s)，10.3(1H，s)，9.95(1H，s)，8.70(1H，d，J＝8.3Hz)，8.53(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，t，J＝7.8Hz)，7.00～7.06(3H，m)，5.41(1H，d，J＝5.4Hz)，5.34(1H，t，J＝5.4Hz)，5.19(1H，d，J＝5.4Hz)，4.86(1H，d，J＝5.4Hz)，4.02(2H，m)，3.75(1H，m)，3.62(2H，m)，3.39(1H，m)，3.02(6H，s)實施例20式(20)所示的化合物
82.1mg叔丁氧羰基(Boc)甘氨酸溶于1ml二氯甲烷中，冰冷卻下將溶液攪拌15分鐘，加入溶于1ml二氯甲烷中的96.7mg二環(huán)己基碳化二亞胺，將混合物于冰冷卻下攪拌15分鐘，往其中加入溶于6ml吡啶中的227.6mg實施例1得到的化合物，將混合物于室溫下攪拌17小時，將反應溶液濃縮至干，殘留物溶于乙酸乙酯中，該溶液連續(xù)用飽和食鹽水，酸性水(pH2)及水洗滌，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層并濃縮至干，殘留物用硅膠進行柱層析(1.5×55cm，洗脫劑∶甲苯∶甲醇＝6∶1)，將含所需產品的流份濃縮至干，得到105.2mg式(2)所示的標題化合物的Boc衍生物，為橙色粉末。將其溶于1.2ml三氟乙酸中，于室溫下將溶液攪拌30分鐘以除去叔丁氧羰基。將反應溶液濃縮至干，殘留物溶于15ml水中，調節(jié)溶液至PH7.5-8，用正丁醇萃取，將40mL水加到正丁醇層中(50ml)，用稀鹽酸將混合物調至pH2，濃縮至干。所得橙色粉末溶于甲醇中用Sephadex LH-20進行柱層析(1.5×38cm，用甲醇洗脫)，將含所需產品的流份濃縮至干，得63.7mg式(20)所示標題化合物的氫氯化物，為橙色粉末。
HPLC;Rt，8.7分鐘(柱子Chromatolex ODS;內徑，4.6mm;長度250mm;檢測UV，305nm;流速1ml/1分鐘;移動相，20%乙腈∶三氟乙酸-1000∶1→70%乙腈∶三氟乙酸＝1000∶1;30分鐘線性梯度洗脫)。
FAB-MS(m/z)592(M+H)+1H-NMR(hydrochloride，400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.3(1H，brs)，11.0(1H，brs)，10.5(1H，s)，10.1(1H，s)，8.62(1H，d，J＝8.3Hz)，8.46(1H，d，J＝8.3Hz)，8.31(2H，s)，7.19(2H，t，J＝7.8Hz)，7.03～7.08(3H，m)，5.46(1H，brs)，5.34(1H，brs)，5.27(1H，brs)，4.91(1H，brd，J＝4.9Hz)，4.03(2H，m)，3.98(2H，s)，3.76(1H，m)，3.64(2H，m)，3.40(1H，m)實施例21式(21)所示的化合物
40.0mg實施例A所得化合物溶于3mlN，N-二甲基甲酰胺中，加42.2mg1-脫氧-1-肼基-D-山梨(糖)醇，和0.1ml三乙胺，將混合物加熱回流16小時，冷至室溫，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8x20cm)，用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮至干，得20.0mg式(21)所示的標題化合物。
FAB-MS(m/z)699(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.91(1H，s)，10.35(1H，brs)，9.96(1H，brs)，8.73(1H，d，J＝8.9Hz)，8.54(1H，d，J＝8.9Hz)，7.20(2H，t，J＝8.4Hz)，7.00-7.10(3H，m)，5.76(1H，t，J＝3.8Hz)，5.42(1H，d，J＝5.5Hz)，5.37(1H，brs)，5.22(1H，d，J＝5.5Hz)，4.89(1H，brs)，4.67(1H，d，J＝3.4Hz)，4.45(1H，d，J＝5.1Hz)，4.37(1H，d，J＝7.0Hz)，4.25-4.43(2H，m)，4.00(2H，m)，3.55-3.80(7H，m)，3.44-3.52(2H，m)，3.35-3.44(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)實施例22式(22)所示的化合物
100mg實施例A所得在化合物溶于5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入100mg卡巴肼，80℃下將混合物攪拌3小時并濃縮至干，殘留物溶于甲醇中，用硅藻土過濾除去不溶物。濃縮所得濾液，殘留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.5x20cm)，用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮至干，得91.2mg式(22)所示的標題化合物。
Rf值0.1(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝2∶1∶1)
FAB-MS(m/z)593(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.96(1H，s)，10.40(1H，s)，10.01(1H，s)，8.95(1H，s)，8.65(1H，d，J＝8.2Hz)，8.50(1H，d，J＝8.2Hz)，7.90(1H，s)，7.17(2H，t，J＝6.9Hz)，7.00-7.10(3H，m)，5.43(1H，d，J＝4.1Hz)，5.38(1H，brs)，5.20(1H，s)，4.90(1H，s)，4.39(2H，brs)，4.04(2H，m)，3.75(1H，m)，3.55-3.70(2H，m)，3.38(1H，m)實施例23式(23)所示的化合物
15.0mg實施例A所得化合物溶于1m 1N，N-二甲基甲酰胺中，加入32mg3-羥基芐基肼二氫氯化物和0.1ml10%碳酸氫鈉水溶液，混合物于80℃下攪拌4小時，將其和50ml乙酸乙酯混合，連續(xù)用0.2N鹽酸，飽和鹽水洗滌混合物，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層并濃縮至干，殘留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8x15cm)，用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮至干，得15.3mg式(23)所示的標題化合物。
Rf值0.22(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝5∶1∶1)FAB-MS(m/z)641(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.90(1H，s)，10.38(1H，s)，9.99(1H，s)，9.30(1H，s)，8.70(1H，d，J＝8.1Hz)，8.53(1H，d，J＝8.5Hz)，6.86-7.22(8H，m)，6.61(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，6.03(1H，t，J＝5.1Hz)，5.43(1H，d，J＝5.4Hz)，5.35(1H，t，J＝5.0Hz)，5.22(1H，d，J＝5.4Hz)，4.89(1H，d，J＝5.4Hz)，4.19(2H，d，J＝5.1Hz)，4.00(2H，m)，3.72(1H，m)，3.53-3.70(2H，m)，3.38(1H，m)實施例24式(24)所示的化合物
64.6mg實施例A所得的化合物溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入30mg2-氰乙基肼，于90℃攪拌混合物1.5小時。往反應溶液中加50ml0.2N鹽酸，用乙酸乙酯(50mlx2)萃取混合物，將乙酸乙酯層濃縮至干，殘留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8x30cm)，用甲醇洗脫，濃縮含所需產品的流份至干，得45.0mg式(24)所示的標題化合物。
Rf值0.39(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿甲醇＝3∶1)FAB-MS(m/z)588(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.91(1H，s)，10.36(1H，s)，9.98(1H，s)，8.70(1H，d，J＝8.4Hz)，8.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18(2H，t，J＝8.4Hz)，6.95-7.10(3H，m)，6.15(1H，t，J＝4.2Hz)，5.42(1H，d，J＝5.7Hz)，5.34(1H，brs)，5.23(1H，d，J＝4.4Hz)，4.91(1H，d，J＝5.3Hz)，4.00(2H，m)，3.72(1H，m)，3.55-3.70(2H，m)，3.39(1H，m)，3.30(2H，td，J＝4.2，6.2Hz)，2.69(2H，t，J＝6.2Hz)實施例25式(25)所示的化合物
1.09g實施例A所得化合物溶于35mlN，N-二甲基甲酰胺-2ml水中，加455mg2-肼基-2-咪唑啉氫溴化物和211mg碳酸氫鈉?；旌衔镉?0℃攪拌2小時并濃縮至干，殘留物溶于300ml0.2N鹽酸中并用正丁醇萃取(1Lx2)。將正丁醇層濃縮至干，殘留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(3.0x80cm)用甲醇洗脫，將含所需產品的組份濃縮至干，得650mg式(25)所示的標題化合物。
Rf值0.55(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)FAB-MS(m/z)603(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.2(1H，s)，10.90(1H，brs)，10.50(1H，s)，10.14(1H，s)，9.42(1H，brs)，8.92(1H，brs)，8.62(1H，d，J＝10.6Hz)，8.45(1H，d，J＝9.5Hz)，7.22(2H，t，J＝6.5Hz)，7.02-7.10(3H，m)，5.48(1H，d，J＝4.7Hz)，5.32(2H，brm)，4.94(1H，d，J＝3.5Hz)，4.04(2H，m)，3.70-3.90(5H，m)，3.54-3.70(2H，m)，3.41(1H，m)實施例26式(26)所示的化合物
48.3mg實施例A所得的化合物溶于1mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入14.3mg1-氨基-4-(2-羥乙基)哌嗪和0.1ml飽和碳酸氫鈉水溶液，于80℃攪拌混合物2小時。將其在50ml乙酸乙酯和50ml水之間分配，往水層中加5ml0.2N鹽酸，用正丁醇萃取混合物(100mlx2)，將正丁醇層濃縮至干，殘留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8x30cm)，用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮至干，得22mg式(26)所示的標題化合物。
Rf值0.53(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)FAB-MS(m/z)648(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.92(1H，s)，10.50(2H，brs)，10.10(1H，s)，8.66(1H，d，J＝7.2Hz)，8.50(1H，d，J＝8.9Hz)，7.18(2H，t，J＝8.9Hz)，7.02-7.12(3H，m)，5.46(1H，d，J＝5.6Hz)，5.25-5.40(3H，brm)，4.86(1H，d，J＝5.6Hz)，3.95-4.20(4H，m)，3.70-3.90(4H，m)，3.55-3.70(4H，m)，3.20-3.50(6H，m)實施例27式(27)所示的化合物
24mg實施例A所得化合物溶于0.6mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入10mg叔丁基卡巴酸酯(t-butyl Carbazinate acid)。于80℃攪拌混合物6小時。和50ml乙酸乙酯混合，混合物連續(xù)用水(30mlx2)和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層并濃縮至干，殘留物溶于1ml甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.6x20cm)，用甲醇洗脫，濃縮含所需產品的流份至干，得27.2mg式(27)所示標題化合物。
Rf值0.42(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇＝4∶1)FAB-MS(m/z)634(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.99(1H，s)，10.42(1H，s)，10.02(1H，s)，9.82(1H，brs)，8.65(1H，d，J＝7.7Hz)，8.49(1H，d，J＝7.7Hz)，7.18(2H，t，J＝7.7Hz)，7.00-7.10(3H，m)，5.42(1H，brs)，5.35(1H，brs)，5.21(1H，brs)，4.90(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.72(1H，m)，3.56-3.70(2H，m)，3.40(1H，m)，1.50(9H，s)實施例28式(28)及式(29)所示的化合物
177mg實施例1所得化合物溶于6mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入0.68ml烯丙基溴。室溫下攪拌混合物1天，往混合物中加200ml水，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取混合物，用飽和鹽水使乙酸乙酯層脫水并濃縮至干。殘留物溶于3ml甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(2.5x40cm)，用甲醇洗脫。分別將含所需產品的流份濃縮至干，得42.1mg式(28)所示的標題化合物和67.5mg式(29)所示的標題化合物。
式(28)所示化合物Rf值0.68(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇＝2∶1)FAB-MS(m/z)575(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.90(1H，s)，10.38(1H，s)，9.98(1H，s)，8.70(1H，d，J＝9.0Hz)，8.52(1H，d，J＝10.2Hz)，7.20(2H，t，J＝7.7Hz)，6.95-7.08(3H，m)，5.92(2H，m)，5.40(1H，d，J＝6.4Hz)，5.32(1H，m)，5.20(2H，m)，5.05(1H，d，J＝11.5Hz)，4.88(1H，d，J＝5.8Hz)，4.00(2H，m)，3.67-3.78(3H，m)，3.58-3.65(2H，m)，3.35(1H，m)式(29)所示的化合物Rf值0.75(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇＝2∶1)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.91(1H，s)，10.40(1H，brs)，10.00(1H，brs)，8.66(1H，d，J＝9.4Hz)，8.50(1H，d，J＝9.4Hz)，7.18(2H，t，J＝8.0Hz)，7.00-7.10(3H，m)，5.90(2H，ddt，J＝6.3，10.2，17.0Hz)，5.42(1H，d，J＝5.3Hz)，5.33(1H，brs)，5.23(2H，d，J＝17.0Hz)，5.22(1H，brs)，5.04(2H，d，J＝10.2Hz)，4.91(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.97(4H，d，J＝6.3Hz)，3.70(1H，m)，3.51-3.66(2H，m)，3.35(1H，m)實施例29式(30)及式(31)所示的化合物
20mg實施例1得到的化合物溶于1mlN，N-二甲基甲酰胺中，加0.3ml芐基溴，將混合物攪拌過夜，與40ml乙酸乙酯混合，用水(30mlx2)和飽和鹽水連續(xù)洗滌混合物，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層并濃縮至干。殘留物溶于1ml甲醇中，用SephadexLH-20進行柱層析(1.6x30cm)，用甲醇洗脫，含所需產品的流份分別濃縮至干，得13.2mg式(30)所示的化合物和7.2mg式(31)所示的化合物。
式(30)示的化合物Rf值0.44(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇＝3∶1)FAB-MS(m/z)715(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.85(1H，s)，10.35(1H，s)，9.96(1H，s)，8.65(1H，d，J＝8.5Hz)，8.45(1H，d，J＝9.0Hz)，7.50-7.65(4H，m)，7.10-7.40(8H，m)，6.95-7.10(3H，m)，5.40(1H，d，J＝5.4Hz)，5.30(1H，brs)，5.18(1H，d，J＝4.9Hz)，4.83(1H，d，J＝4.9Hz)，4.58(2H，s)，4.55(2H，s)，4.00(2H，m)，3.46-3.80(3H，m)，3.36(1H，m)式(31)所示的化合物Rf值0.38(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇＝3∶1)FAB-MS(m/z)625(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.88(1H，s)，10.40(1H，brs)，10.00(1H，brs)，8.67(1H，d，J＝7.9Hz)，8.51(1H，d，J＝7.3Hz)，7.50(2H，d，J＝6.9Hz)，7.30(2H，t，J＝6.9Hz)，7.21(1H，t，J＝6.9Hz)，7.16(2H，t，J＝7.3Hz)，6.96-7.07(3H，m)，6.13(1H，t，J＝5.3Hz)，5.42(1H，d，J＝5.9Hz)，5.21(1H，d，J＝5.3Hz)，4.91(1H，brs)，4.55(1H，brs)，4.28(2H，d，J＝5.3Hz)，4.02(2H，m)，3.72(1H，m)，3.55-3.70(2H，m)，3.40(1H，m)實施例30式(32)所示的化合物
1.4g實施例A得到的化合物溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入1g肼基甲酸甲酯(methyl carbazinate)，于80℃攪拌混合物2小時，往混合物中加400ml，用乙酸乙酯(500mlx3)萃取混合物，將所得乙酸乙酯層濃縮至于，殘留物溶于5ml甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(3.0x80cm)，用甲醇洗脫。將含所需產品的流份濃縮至干，得1.3g式(32)所示的標題化合物。
Rf值0.18(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇＝4∶1)FAB-MS(m/z)592(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.00(1H，s)，10.42(1H，brs)，10.18(1H，s)，10.04(1H，brs)，8.64(1H，d，J＝7.6Hz)，8.47(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，t，J＝8.3Hz)，7.00-7.10(3H，m)，5.42(1H，brs)，5.35(1H，brs)，5.21(1H，brs)，4.91(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.75(3H，s)，3.50-3.70(3H，m)，3.40(1H，m)實施例31式(33)所示的化合物
90mg實施例A得到的化合物溶于1mlN，N-二甲基甲酰胺，67mg(2R，3s)-3，4-O-異亞丙基-2，3，4-三羥基丁烷卡巴肼中，將混合物于80℃攪拌7小時，再于室溫攪拌3天，往混合物中加50ml水，用乙酸乙酯(50mlx2)萃取，將所得乙酸乙酯層濃縮至干，殘留物溶于3ml甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8x25cm)，用甲醇洗脫。將含所需產品流份濃縮至干，得112mg式(33)所示標題化合物。
Rf值0.14(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇＝4∶1)FAB-MS(m/z)692(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.01(1H，s)，10.70(1H，s)，10.45(1H，s)，10.05(1H，s)，8.75(1H，d，J＝7.4Hz)，8.47(1H，d，J＝7.4Hz)，7.21(2H，t，J＝7.4Hz)，7.00-7.10(3H，m)，6.26(1H，d，J＝6.7Hz)，5.44(1H，d，J＝5.9Hz)，5.39(1H，brs)，5.24(1H，d，J＝5.9Hz)，4.93(1H，d，J＝5.9Hz)，4.31(1H，dd，J＝6.7，11.9Hz)，4.22(1H，t，J＝6.7Hz)，4.10(1H，ddd，J＝6.7，6.7，11.9Hz)，4.05(2H，m)，3.91(1H，t，J＝6.7Hz)，3.76(1H，m)，3.57-3.71(2H，m)，3.40(1H，m)，1.45(3H，s)，1.36(3H，s)實施例32式(34)所示的化合物
25mg實施例1所得化合物溶于5ml無水四氫呋喃中，加10mg對甲苯磺酸酐，室溫攪拌混合物一天，將反應溶液濃縮至干，殘留物溶于1ml甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8x20cm)，用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮至干，得12.3mg式(34)所示的標題化合物。
Rf值0.49(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝3∶1∶1)
FAB-MS(m/z)688(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.98(1H，s)，10.87(1H，s)，10.42(1H，s)，10.05(1H，s)，8.54(1H，d，J＝7.9Hz)，8.38(1H，d，J＝7.9Hz)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(2H，t，J＝7.9Hz)，7.00-7.08(3H，m)，5.43(1H，d，J＝4.7Hz)，5.35(1H，brs)，5.23(1H，d，J＝4.9Hz)，4.90(1H，d，J＝4.4Hz)，4.04(2H，m)，3.75(1H，m)，3.55-3.70(2H，m)，3.40(1H，m)，2.42(3H，s)實施例33式(35)所示的化合物
20mg實施例1得到的化合物溶于2ml四氫呋喃中，加入0.1ml異氰酸苯酯，于室溫下攪拌混合物2小時，將反應溶液濃縮至干，殘留物溶于1ml甲醇中，用Sephodex LH-20進行柱層析(1.6x30cm)，用甲醇洗脫，把含所需產品的流份濃縮至干，得12mg式(35)所示的標題化合物。
Rf值0.38(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)653(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.00(1H，s)，10.40(1H，brs)，10.10(1H，brs)，9.48(1H，s)，9.50(1H，s)，8.67(1H，d，J＝8.3Hz)，8.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48(2H，d，J＝7.8Hz)，7.27(2H，t，J＝7.8Hz)，7.20(2H，t，J＝7.8Hz)，6.95-7.10(4H，m)，5.43(1H，d，J＝4.2Hz)，5.30(1H，brs)，5.23(1H，brs)，4.95(1H，brs)，4.03(2H，m)，3.75(1H，m)，3.58-3.70(2H，m)，3.38(1H，m)實施例34式(36)所示的化合物
15mg實施例1得到的化合物溶于2ml四氫呋喃中，加16μl苯甲酰氯，室溫下攪拌混合物2小時，蒸餾除去溶劑，殘留物溶于1ml甲醇中，用Sephaedx LH-20進行柱層析(1.6x20cm)，用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮，得12mg式(36)所示的標題化合物。
Rf值0.57(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)639(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.35(1H，brs)，11.04(1H，s)，10.45(1H，brs)，10.08(1H，brs)，8.66(1H，d，J＝8Hz)，8.49(1H，d，J＝8.5Hz)，8.04(2H，d，J＝7.1Hz)，7.55-7.78(3H，m)，7.20(2H，t，J＝8.5Hz)，7.00-7.15(3H，m)，5.45(2H，brs)，5.25(1H，brs)，4.97(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.55-3.82(3H，m)，3.41(1H，m)實施例35式(37)所示的化合物
25mg實施例A得到的化合物溶于1.5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入30mgα-吡啶甲酰肼(α-picolinohydrazide)，混合物于80℃下攪拌2小時，再與50ml乙酸乙酯混合，用水和飽和鹽水連續(xù)洗混合物，用無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，殘留物溶于1ml甲醇之中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8x15cm)，用甲醇洗脫。含所需產品的流份濃縮至干，得30mg式(37)所示的標題化合物。
Rf值0.58(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)640(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.43(1H，s)，11.02(1H，s)，10.45(1H，s)，10.07(1H，s)，8.82(1H，d，J＝4.2Hz)，8.75(1H，d，J＝7.3Hz)，8.48(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12(2H，m)，7.75(1H，m)，7.20(2H，t，J＝7.0Hz)，7.00-7.15(3H，m)，5.45(1H，d，J＝6.3Hz)，5.40(1H，brs)，5.25(1H，d，J＝6.3Hz)，4.96(1H，brs)，4.04(2H，m)，3.76(1H，m)，3.55-3.72(2H，m)，3.42(1H，m)實施例36式(38)所示的化合物
30mg實施例A得到的化合物溶于1mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入30mg2-肼基乙醇，于80℃攪拌混合物2小時，濃縮至干，殘留物溶于1ml甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8x20cm)，用甲醇洗脫。把含所需產品的流份濃縮至干，得32mg式(38)所示的標題化合物。
Rf值0.32(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇＝2∶1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.91(1H，s)，10.35(1H，brs)，9.98(1H，brs)，8.70(1H，d，J＝6.7Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)，7.18(2H，t，J＝7.6Hz)，6.99-7.06(3H，m)，5.76(1H，t，J＝5.2Hz)，5.41(1H，d，J＝5.6Hz)，5.32(1H，brs)，5.20(1H，d，J＝5.2Hz)，4.90(1H，brs)，4.51(1H，t，J＝4.9Hz)，3.96-4.06(2H，m)，3.73(1H，m)，3.55-3.70(4H，m)，3.39(1H，m)，3.12(2H，m)實施例37式(39)所示的化合物
40mg實施例A得到的化合物溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入10mg1-氨基吡咯烷基氫氯化物和0.1ml碳酸氫鈉水溶液。80℃下將混合物攪拌2小時，加入40ml水，混合物用乙酸乙酯(40mlx2)萃取，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層并濃縮至干，殘留物溶于1ml甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.8x20cm)，用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮至干，得10.0mg，式(39)所示的標題化合物。
Rf值0.33(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇＝4∶1)FAB-MS(m/z)589(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.91(1H，s)，10.35(1H，s)，9.95(1H，s)，8.78(1H，d，J＝8.3Hz)，8.52(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，t，J＝7.6Hz)，6.98-7.06(3H，m)，5.40(1H，d，J＝5.5Hz)，5.33(1H，t，J＝5.7Hz)，5.18(1H，d，J＝5.5Hz)，4.85(1H，d，J＝4.8Hz)，4.02(2H，m)，3.74(1H，m)，3.53-3.68(2H，m)，3.30-3.42(5H，m)，1.97(4H，m)實施例38式(40)所示的化合物
90mg6-芐氧甲基-1，11-二芐氧-12，13-脫氫-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-4，7(6H)-二酮(PCT/WO91/18003公開的化合物)，1.3g氧化銀和550mg4A分子篩懸浮于30ml無水苯中。加熱回流20分鐘后，于10分鐘內往其中滴加416.4mgα-溴-3-脫氧-3-疊氮基-2，4，6-三乙?；?D-葡萄糖于5ml無水苯中的溶液。加熱回流2天，用硅藻土過濾不溶物，將濾液濃縮至干，殘留物溶于150ml乙酸乙酯中，用0.2N鹽酸，水和飽和鹽水連續(xù)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮至干燥，殘留物溶于5ml氯仿中，用Sephadex LH-20進行柱層析(3.0x80cm)，用氯仿洗脫將含所需產品的流份濃縮至干，殘留物用制備薄層層析法提純〔正己烷∶丙酮∶四氫呋喃＝3∶1∶01(Rf∶0.5)，然后，甲苯∶丙酮＝10∶1(Rf∶0.5)〕，得到9.2mg6-芐氧甲基-1，11-二芐氧基-12，13-脫氫-13-(β-D-吡喃葡糖基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮。
9.2mg所得化合物溶于1ml單水合肼中，將溶液于室溫下攪拌4小時，和30ml乙酸乙酯混合，用0.2N鹽酸，水及飽和鹽水連續(xù)洗滌混合物，用無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，殘留物溶于0.5ml四氫呋喃-1ml甲醇中，加入鈀黑，于室溫氫氣流中攪拌混合物3小時，用硅藻土過濾不溶物，往濾液中加1.5ml10%鹽酸-甲醇，將混合物濃縮至干，殘留物溶于0.5ml甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.0x15cm)，用甲醇洗脫，含所需產品的流份濃縮至干，得2.0mg式(40)所示的標題化合物。
Rf值0.5(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)FAB-MS(m/z)534(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.80(1H，s)，10.48(1H，s)，10.20(1H，s)，8.79(1H，d，J＝7.9Hz)，8.52(3H，br)，8.50(1H，d，J＝9.2Hz)，7.61(1H，d，J＝6.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.10(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.05(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.00(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.16(1H，d，J＝3.9Hz)，5.18(1H，br)，4.93(1H，br)，4.40(1H，m)，4.16(1H，m)，4.03(1H，m)，3.78(1H，m)，3.68(1H，m)，3.42(1H，m)實施例39式(41)所示的化合物
30mg實施例A得到的化合物溶于1.5mlN，N-二甲基甲酰胺中，加60mg氰基乙?；拢旌衔镉?0℃攪拌9小時，將其與30ml乙酸乙酯混合，混合物連續(xù)用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層并濃縮至干。殘留物溶于少量甲醇中，用Shephadex LH-20進行柱層析(1.5x15cm)，用甲醇洗脫，含所需產品的流份被濃縮至干，得27.8mg式(41)所示的標題化合物。
Rf值0.53(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝3∶1∶0.1)FAB-MS(m/z)601(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.14(1H，s)，11.01(1H，s)，10.42(1H，s)，10.04(1H，s)，8.65(1H，d，J＝7.6Hz)，8.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.21(2H，t，J＝7.6Hz)，7.05(3H，t，J＝7.6Hz)，5.41(2H，d，J＝4.5Hz)，5.19(1H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，d，J＝6.8Hz)，4.13(2H，s)，4.04(2H，br)，3.75(1H，m)，3.64(2H，m)，3.43(1H，m)實施例40式(42)所示的化合物
1g12，13，-二氫-1，11-二羥基-13-(β-D-吡喃葡糖基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮溶于25ml四氫呋喃中，加入過量重氮甲烷的乙醚溶液，于4℃攪拌混合物過夜，過濾收集形成的黃色沉淀，將其溶于3ml單水合肼中，使該溶液于室溫反應1.5小時，反應后加200ml純水，過濾收集所得沉淀，連續(xù)用純水和甲醇洗滌，減壓干燥得到683.4mg式(42)所示的標題化合物。
HPLC;Rt10.5分鐘(柱子Chromatolex ODS;內徑4.6mm;長，250mm;檢測，UV 305nm，流速1ml/分鐘，移動相∶甲醇∶水＝6∶4)。
FAB-MS(m/z)563(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，s)，8.87(1H，d，J＝7.8Hz)，8.65(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(1H，d，J＝7.8Hz)，6.90(1H，d，J＝9.3Hz)，5.40(1H，brs)，5.18(1H，brs)，5.00(2H，brs)，4.90(2H，brs)，4.06(6H，s)，4.00(2H，m)，3.78(1H，m)，3.63(2H，m)，3.42(1H，m)實施例41式(43)所示的化合物
按照實施例2的方法，從679mg實施例40得到的化合物制得708.8mg式(43)所示的標題化合物。
HPLC;Rt10.9分鐘(柱子Chromatolex ODS;內徑4.6mm;長，250mm;檢測，UV310nm，流速1ml/分鐘，移動相乙腈水＝2.8→乙腈∶水＝6∶4，30分鐘線性梯度洗脫)FAB-MS(m/z)618[M]+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)13.5(1H，brs)，11.1(1H，s)，9.01(1H，s)，8.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)，6.94(1H，d，J＝9.3Hz)，5.43(1H，d，J＝5.4Hz)，5.22(1H，d，J＝5.4Hz)，5.01(1H，brs)，4.93(1H，d，J＝5.4Hz)，4.07(6H，s)，4.05(1H，m)，3.96(1H，m)，3.79(1H，m)，3.60(2H，m)，3.44(1H，m)實施例42式(44)所示的化合物
704mg實施例41得到的化合物溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，加60mg10%的鈀/碳(Pd-C)，室溫及攪拌下將混合物氫化6小時，用鋪硅藻上的濾紙過濾反應混合物除去Pd-C，往濾液中加200ml乙酸乙酯，混合物用50ml碳酸氫鈉水溶液(pH8)萃取。水層調至pH2，再用乙酸乙酯(500ml)萃取。乙酸乙酯層用2%碳酸氫鈉水溶液(70ml)萃取，減壓下將2%碳酸氫鈉水溶液層濃縮并吸附于Diaion HP20柱上(內徑3cm，長30cm)，用水洗，再用300ml甲醇洗脫。將甲醇洗脫液濃縮至干，殘留物液于少量N，N-二甲基甲酰胺中，溶液用制備HPLC層析(柱子)Chromatolex ODS;內徑20mm;長，250mm;檢測，UV310nm;流速9ml/分鐘;移動相乙腈∶水＝25∶75)。將含所需產品的流份濃縮至干，殘留物溶于少量水中，用SephadexG-15進行柱層析(內徑3cm，長63cm)，用水∶甲醇＝9∶1洗脫。將含所需產品的流份濃縮并冷凍干燥，得84.2mg式(44)所示標題化合物的鈉鹽。
HPLCRt8.9分鐘(柱子Chromatolex ODS;內徑4.6mm;長，250mm;檢測，UV310nm;流速1ml/分;移動相，乙腈∶水∶三氟乙酸＝300∶700∶1)FAB-MS(m/z)643(M+Na)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，brs)，8.85(1H，d，J＝7.8Hz)，8.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.24(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，6.89(1H，d，J＝9.3Hz)，5.63(1H，brs)，5.42(1H，brs)，5.10(1H，brs)，4.99(1H，brs)，4.06(6H，s)，4.02(2H，m)，3.80(1H，m)，3.67(1H，t，J＝8.8Hz)，3.58(1H，m)，3.42(1H，t，J＝8.3Hz)，3.34(2H，s)
實施例43
按照和實施例2相同的方法，從70mg實施例4得到的化合物制得23.8mg式(45)所示的標題化合物。
FAB-MS(m/z)641(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.8(1H，s)，9.26(1H，d，J＝7.8Hz)，9.09(1H，d，J＝7.8Hz)，8.94(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(2H，t，J＝7.8Hz)，6.98(1H，d，J＝9.3Hz)，5.44(1H，d，J＝5.9Hz)，5.33(1H，brs)，5.09(1H，d，J＝5.4Hz)，3.96(2H，m)，3.85(1H，m)，3.67(2H，m)，3.59(3H，s)，3.56(1H，m)
實施例44式(46)所示的化合物
按照和實施例42相同的方法，從1g實施例43得到的化合物制得210mg式(46)所示的標題化合物FAB-MS(m/z)643(M+H)+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.7(1H，s)，9.26(1H，d，J＝7.8Hz)，9.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(2H，t，J＝7.8Hz)，6.93(1H，d，J＝9.2Hz)，6.00(1H，brs)，5.42(1H，brs)，5.31(1H，brs)，5.03(1H，brs)，3.96(2H，brs)，3.85(2H，s)，3.83(1H，m)，3.59(3H，s)，3.50-3.70(3H，m)
實施例45式(47)所示的化合物
按照和實施例5相同的方法，從51.4mg實施例4得到的化合物制得48.2mg式(47)所示的標題化合物。
FAB-MS(m/z)613(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.9(1H，brs)，10.8(1H，brs)，9.20(1H，m)，9.03(1H，m)，8.48(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.45(2H，t，J＝7.8Hz)，6.93(1H，brt，J＝9.3Hz)，5.41(2H，m)，5.04(1H，d，J＝5.9Hz)，3.99(2H，brs)，3.86(1H，m)，3.60(3H，s)，3.52-3.67(3H，m)
實施例46式(48)所示的化合物
按照和實施例6相同的方法，從14.1mg實施例4得到的化合物制得13mg式(48)所示的標題化合物。
FAB-MS(m/z)627(M+H)+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.8(2H，s)，9.20(1H，m)，9.04(1H，m)，7.74(2H，m)，7.47(2H，m)，6.93(1H，m)，5.41(1H，m)，5.32(1H，brs)，5.04(1H，m)，3.96(2H，brs)，3.85(1H，m)，3.58(3H，s)，3.50-3.70(3H，m)，2.12(3H，s)
實施例47式(49)所示的化合物
1ml單水合肼加到3.2mg12，13-二氫-2，10-二羥基-13-(β-D-吡喃葡糖基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮中，于室溫攪拌混合物2小時，將其在乙酸乙酯和0.2N鹽酸之間分布，連續(xù)用水和飽和鹽水洗乙酸乙酯層，濃縮至干，殘留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.0x5cm)，用甲醇洗脫，含所需產品的流份被濃縮至干，得3.0mg式(49)所示的標題化合物。
Rf值0.22(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝3∶1∶1)FAB-MS(m/z)534[M]+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.16(1H，s)，9.76(1H，s)，9.73(1H，s)，8.90(1H，d，J＝7.3Hz)，8.82(1H，d，J＝7.3Hz)，7.18(1H，d，J＝2.0Hz)，6.98(1H，d，J＝2.0Hz)，6.83(2H，dt，J＝2.0，7.3Hz)，5.97(1H，d，J＝7.2Hz)，5.84(1H，t，J＝3.3Hz)，5.32(1H，d，J＝5.3Hz)，5.10(1H，d，J＝5.3Hz)，4.93(1H，d，J＝5.2Hz)，4.90(2H，s)，4.04-3.86(2H，m)，3.78(1H，m)，3.60-3.35(3H，m)實施例48式(50)所示的化合物
0.4ml水合肼加到7.1mg2，10-二氟-12，13-二氫-13-(β-D-吡喃葡糖基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮中，于室溫攪拌混合物40分鐘。往其中加1.34ml濃鹽酸，用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯層并濃縮，殘留物溶于3.7mlN，N-二甲基甲酰胺和0.37ml濃鹽酸中，將溶液室溫下攪拌過夜，將其在乙酸乙酯和水之間分配，再將乙酸乙酯層濃縮至干，殘留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析，用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮至干，得4.6mg式(50)所示的標題化合物。
FAB-MS(m/z)566[M]+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.9(1H，s)，10.8(1H，brs)，9.07(1H，dd，J＝5.8，8.8Hz)，9.01(1H，dd，J＝5.9，8.8Hz)，8.45(1H，s)，7.93(1H，brd，J＝8.8Hz)，7.44(1H，brd，J＝8.8Hz)，7.27(2H，m)，6.28(1H，d，J＝8.8Hz)，6.20(1H，brs)，5.42(1H，brs)，5.13(1H，brd，J＝5.4Hz)，4.96(1H，d，J＝5.4Hz)，4.09(1H，brd，J＝7.3Hz)，3.94(2H，m)，3.83(1H，brd，J＝7.3Hz)，3.58(1H，m)，3.45(1H，m)實施例49式(51)所示的化合物
其中Bn代表芐基。
100mg6-芐氧甲基-11，11-二芐氧基-12，13-二氫-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮，1.4g氧化銀和0.7g4A分子篩懸浮于40ml無水苯中，將懸浮液加熱回流20分鐘，然后于10分鐘內往其中滴加1-溴-2，3，5-三-O-乙?；?D-核糖于10ml無水苯中的溶液。再將混合物加熱回流3小時，用硅藻土過濾不溶物。
濾液被濃縮至干，殘留物溶于100ml乙酸乙酯中，連續(xù)用0.2N鹽酸，水和飽和鹽水洗該溶液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮至干。殘留物溶于氯仿中，用Sephadex LH-20進行柱層析(2.5x20cm)，用氯仿洗脫，含所需產品的流份被濃縮至干，殘留物用硅膠進行層析(2.5x25cm)，用甲苯-乙酸乙酯洗脫(3∶1)，含所需產品的流份被濃縮至干，殘留物進一步用制備藻層層析法提純(甲苯-乙酸乙酯＝5∶1，(Rf＝0.6))，得20.8mg6-芐氧甲基-1，11-二芐氧基-12，13-二氫-(β-D-呋喃核糖基)-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-c〕咔唑-5，7(6H)-二酮。
20.8mg上述化合物溶于2ml單水合肼中，室溫攪拌溶液2小時，與30ml乙酸乙酯混合，連續(xù)用0.2N鹽酸，水和飽和鹽水洗混合物，濃縮至干，殘留物溶于甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.0x15cm)，用甲醇洗脫。將含所需產品的流份濃縮至干，殘殘留物再用制備薄層層析法提純(氯仿-甲醇＝10∶1(Rf＝0.5))，保2.9mg式(51)所示的標題化合物。
Rf值0.5(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)
FAB-MS(m/z)684[M]+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.45(1H，s)，8.90(1H，d，J＝0.75Hz)，8.68(1H，d，J＝0.75Hz)，7.18(2H，d，J＝0.75Hz)，7.11(2H，d，J＝0.75Hz)，7.20-7.50(11H，m)，5.35-5.45(5H，m)，5.17(1H，d，J＝0.38Hz)，5.10(1H，d，J＝0.45Hz)，4.98(2H，s)，3.90-4.00(2H，m)，3.60-3.70(2H，m)實施例50式(52)所示的化合物
33.0mg實施例A所得化合物溶于3mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入8.4ml羥基乙酰肼，于80℃將混合物攪拌2天，濃縮至干，殘留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20進行層析(1.5x25cm)用甲醇洗脫，將含所需產品的流份濃縮至干，殘余物溶于30ml乙酸乙酯中，用水洗溶液，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層并濃縮至干，殘留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.5x15cm)，用甲醇洗脫，含所需產品的流份被濃縮至干，得29.0mg式(52)所示的標題化合物。
FAB-MS(m/z)593[M+H]+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.00(1H，s)，10.55(1H，s)，10.41(1H，s)，10.02(1H，s)，8.63(1H，d，J＝7.8Hz)，8.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(2H，t，J＝7.8Hz)，7.04(3H，m)，5.88(1H，t，J＝7.0Hz)，5.41(1H，d，J＝6.2Hz)，5.35(1H，br)，5.20(1H，d，J＝6.2Hz)，4.90(1H，d，J＝6.2Hz)，4.16(2H，d，J＝5.7Hz)，4.03(2H，m)，3.74(1H，m)，3.59-3.68(2H，m)，3.39(1H，m)實施例51式(53)所示的化合物
35.0mg實施例A得到的化合物溶于1.0ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入35.0mg草酸乙基肼(ethyl-hydiazine oxalate)和0.5ml飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉?0℃攪拌1天，濃縮至干，殘留物溶于少量甲醇中，用Sephadex LH-20進行柱層析(1.5x15cm)，用甲醇洗脫，含所需產品的流份濃縮至干，得到20.8mg式(53)所示的標題化合物。
Rf值0.5(硅膠60F254(Kiesel gel 60F254，Merck Co.);展開劑，氯仿∶甲醇∶四氫呋喃＝2∶1∶1)FAB-MS(m/z)563[M+H]+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.90(1H，s)，10.35(1H，s)，9.96(1H，s)，8.72(1H，d，J＝7.9Hz)，8.54(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17(2H，t，J＝7.9Hz)，7.03(3H，m)，5.72(1H，t，J＝4.8Hz)，5.41(1H，d，J＝6.3Hz)，5.35(1H，t，J＝4.0Hz)，5.21(1H，d，J＝4.0Hz)，4.87(1H，d，J＝6.3Hz)，3.96-4.09(2H，m)，3.73-3.77(1H，m)，3.58-3.67(2H，m)，3.37-3.45(1H，m)，3.07(2H，m)，1.09(3H，t，J＝7.1Hz)實施例5250g實施例5的化合物溶于日本藥典中的600g聚乙二醇400溶于400g注射用蒸餾水形成的溶液中。用0.2μm的過濾器過濾除去細菌，按常規(guī)方法，把5ml濾液裝入洗過并消毒過的小瓶中，將小瓶上塞加蓋，得每并中含250mg實施例5的化合物的注射液。用靜脈點滴方法給將5-10ml上述注射液(250-500mg實施例5的化合物)用500ml浸劑(如5%葡萄糖)稀釋制成點滴劑。
權利要求
1.一種制備式[Ⅰ]所示化合物的方法
其中R1和R2各自表示氫原子，低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，芳基，芳烷基或雜環(huán)基(低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，芳基，芳烷基和雜環(huán)基可以有1到5個選自下列的取代基羧基，氨基甲酰基，磺基，氨基，氰基，單-低級烷氨基，雙-低級烷氨基，羥基和鹵原子)，或式-Y-R3基團，而其中Y表示羰基，硫羰基或磺?；?，R3表示氫原子，低級烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，低級烷氧基，肼基，氨基，芳氨基，氨基甲?；螂s環(huán)基(低級烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基和雜環(huán)基可以有1到4個選自下列的取代基鹵原子，被選擇性地保護的羥基，氨基，羧基，氨基甲?；?，氰基和低級烷氧羰基，而氨基和氨基甲?；筛髯杂杀贿x擇性地取代的低級烷基單-或雙-取代，其中低級烷基的取代基選自下列基團鹵原子，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；偷图壨檠豸驶?；或R1和R2結合起來表示低級亞烷基(低級亞烷基可有1到4個選自下列的取代基氨基，單-低級烷氨基，雙-低級烷氨基，羥基，羧基和磺?；?；或R1和R2與它們連接的氮原子結合起來形成雜環(huán)基(雜環(huán)上可以有被選擇性地取代的低級烷基，低級烷基的取代基選自氨基，羥基，羧基和磺基)，G表示戊糖或己糖基，X1和X2各自表示氫原子，鹵原子，氨基，單-低級烷氨基，雙-低級烷氨基，羥基，低級烷氧基，芳烷氧基，羧基，低級烷氧羰基或低級烷基，或其藥學上可接受的鹽，該方法包括將式[Ⅱ]或式[Ⅲ]所示化合物或其官能團被保護的衍生物與式[Ⅳ]所示化合物或其R13和R23官能團(如有的話)被保護的衍生物反應
其中Y表示氫原子或被取代或未被取代的低級烷基，而X1，X2和G與權利要求1中相同R13和R23各表示氫原子，低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，芳基，芳烷基或雜環(huán)基(低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，芳基，芳烷基和雜環(huán)基可以有1到5個選自下列的取代基羧基，氨基甲酰基，磺基，氨基，氰基，單-低級烷氨基，雙-低級烷氨基，羥基和鹵原子)，或式-Y-R3基團，其中Y表示羰基，硫羰基或磺?；琑3表示氫原子，低級烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，低級烷氧基，肼基，氨基，芳氨基，氨基甲?；螂s環(huán)基(低級烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基和雜環(huán)基可各自有1到4個選自下列的取基鹵原子，被選擇性地保護的羥基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氰基和低級烷氧羰基，而氨基和氨基甲酰基可各自由被選擇性地取代的低級烷基單一或雙一取代，其中低級烷基的取代基選自鹵原子，羥基，氨基，羥基，氨基甲?；偷图壨檠豸驶?；或R13和R23與連接它們的氮原子結合起來形成雜環(huán)基(雜環(huán)上可以有被選擇性地取代的低級烷基，低級烷基的取代基選自氨基，羥基，羧基和磺基)；如果需要，可除去產物中的保護基而制備式[Ic]所示化合物
其中R13，R23，X1，X2和G有與上述相同的定義；或者當R13，R23表示氫原子時，將上述式[Ⅰc]化合物或其官能團被保護的衍生物的氨基(
)甲?；榛?，鏈烯基化，炔基化，芳烷基化，甲氨?；?，硫代甲氨?；?，烷羰基化或磺?；换驅⑸鲜龌衔锘蜓苌锱c式(Ⅴ)化合物或其官能團被保護的衍生物縮合，其中R6表示氫原子或羰基，或選擇性地有1到4個取代基的低級烷基，低級烷基的取代基選自氨基，單-低級烷氨基，雙-低級烷氧基，羥基，羰基和磺基，如果需要，可除去產物上的保護基；或者，當將上述式[Ⅰc]化合物(13和/或R23含有雙鍵時)或它與式[Ⅴ]化合物縮合而制備的化合物或其官能團被保護的衍生物中的雙鍵還原，并且，如果需要，除去產物上的保護基；如果需要的話，可將所得的式[Ⅰ]化合物轉變成藥學上可接受的鹽。
全文摘要
一種制備式[I]所示化合物及其藥學上可接受的鹽的方法，其中R該化合物有極強的抗腫瘤效果。
文檔編號C07H19/23GK1073948SQ92114888
公開日1993年7月7日 申請日期1992年11月28日 優(yōu)先權日1991年11月29日
發(fā)明者小尻勝久, 近藤久雄, 荒川浩治, 大久保滿, 須田寬之 申請人:萬有制藥株式會社