專(zhuān)利名稱(chēng)：制備取代的甾類(lèi)二烯的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種制備取代的甾類(lèi)二烯的改進(jìn)方法。這些甾類(lèi)二烯化合物作為有用的抑制甾類(lèi)5-α-還原酶的物質(zhì)公開(kāi)在Holt等人的美國(guó)專(zhuān)利5，017，568(1991年5月21日公告)中。
以前的文獻(xiàn)中已揭示了多種制備取代的甾類(lèi)二烯衍生物的方法。尤其是使用草酰溴將甾類(lèi)α，β-不飽和-3-酮轉(zhuǎn)化成3-溴-3，5-二烯中間體(產(chǎn)率為40%)，然后進(jìn)行催化的或以烷基鋰為媒介的羧化作用(當(dāng)使用N-丁基鋰時(shí)產(chǎn)率為15%)制得甾類(lèi)3，5-二烯-3-羧酸衍生物的方法，該方法報(bào)道在美國(guó)專(zhuān)利5，017，568中。
上述公開(kāi)的方法除了總收率低以外，還存在有另一個(gè)缺點(diǎn)，即草酰溴是毒性的昂貴的液體，它具有貯存困難和不易于大量獲得以滿足工業(yè)生產(chǎn)的需要。
使用草酰氯鹵化甾類(lèi)α，β-不飽和酮制備氯代-甾類(lèi)二烯的方法僅具有勉強(qiáng)夠格的效果。另外，反應(yīng)所得的氯取代基的相對(duì)低的反應(yīng)活性會(huì)給其后的轉(zhuǎn)化反應(yīng)帶來(lái)重要的合成問(wèn)題。因此，現(xiàn)有技術(shù)中需要有一種安全，經(jīng)濟(jì)和可靠的鹵化甾類(lèi)的α，β-不飽和酮制備鹵代1，3-二烯的方法。優(yōu)選的是用所說(shuō)的方法溴化或碘化甾類(lèi)的α，β-不飽和酮以制備它們相應(yīng)的鹵代-1，3-二烯。
本發(fā)明是關(guān)于在同一分子上具有多個(gè)官能團(tuán)基的化合物的鹵化方法。
本發(fā)明是關(guān)于將甾類(lèi)的α，β-不飽和酮轉(zhuǎn)化成它們相應(yīng)的鹵代-1，3-二烯衍生物的改進(jìn)方法。
本發(fā)明是關(guān)于從甾類(lèi)羧酸取代基生成?；u接著使所說(shuō)的鹵化物發(fā)生親核取代的改進(jìn)方法。
本發(fā)明特別是關(guān)于就地將甾類(lèi)羧酸轉(zhuǎn)化成甾類(lèi)羧基酰胺的改進(jìn)方法。
本發(fā)明特別是關(guān)于將3-酮-4-烯-17-羧酸甾類(lèi)化合物同時(shí)溴化和酰胺化的方法。
本發(fā)明特別是關(guān)于制備N(xiāo)-叔丁基-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-甲酸的改進(jìn)方法。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“同時(shí)”是指甾類(lèi)3-酮向甾類(lèi)3-鹵代的轉(zhuǎn)化和17-甲酸向17-甲酰胺的轉(zhuǎn)化是在一種沒(méi)有中間產(chǎn)物離析的單一反應(yīng)中完成。
上文中和說(shuō)明書(shū)的其它部分及權(quán)利要求書(shū)中所使用的甾族化合物核碳原子的編號(hào)和其環(huán)的字母標(biāo)志如下所示
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“降低的溫度”是指低于25℃，優(yōu)選的是-15℃和15℃之間，最優(yōu)選的是0℃和10℃之間。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“偶合試劑”是指能與金屬化部分反應(yīng)生成酸、酯、C1-6烷基羰基或C1-20烷基部分的化合物和/或條件。優(yōu)選的所說(shuō)的金屬化部分是由相應(yīng)的鹵化部分與烷基鋰試劑反應(yīng)而制得的鋰金屬化部分?？勺鳛榕己蟿┦褂玫幕衔锇燃柞ｕィ榛搴王；?。所說(shuō)的偶合劑優(yōu)選的是使用二氧化碳作為反應(yīng)化合物。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“酸”是指任何能起質(zhì)子給體作用的基團(tuán)，它包括(但不限于這幾種);-COOH，-P(O)(OH)2，PH(O)OH，-SO3H和-(CH2)1-3-COOH。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“酯”是指由如上述定義的酸組成的基團(tuán)，其中可提供的一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子被烷基取代基所取代。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“溶劑”或“合適的溶劑”是指有機(jī)溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，四氫呋喃(THF)，乙醚，甲苯或乙酸乙酯。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素-Vilsmeier試劑”是指結(jié)構(gòu)式為
(其中R5和R6獨(dú)立地選自烷基，芳基或芳烷基;X是Br或I;Y是抗衡離子)的鹵化的二取代甲酰胺試劑，它的制備方法如下a)優(yōu)選的是在降低的溫度下，氯化物源如草酰氯或亞硫酰氯與二取代甲酰胺試劑如二烷基取代的甲酰胺試劑，優(yōu)選的是二甲基甲酰胺在合適的溶劑中，優(yōu)選的是在二氯甲烷中反應(yīng)生成氯代-Vilsmeier試劑，所說(shuō)的氯代-Vilsmeier試劑就地優(yōu)選的是在降低的溫度下與溴化物源或碘源，優(yōu)選的是溴化氫氣體進(jìn)行反應(yīng)。
b)優(yōu)選的是在降低的溫度下，溴化物源或碘化物源優(yōu)選的是草酰溴與二取代的甲酰胺試劑如二烷基取代的甲酰胺試劑優(yōu)選的是二甲基甲酰胺在合適的溶劑優(yōu)選的是在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)。
因此，本發(fā)明是關(guān)于就地制備和使用溴代-Vilsmeier試劑或碘代-Vilsmeier試劑的方法，所說(shuō)的試劑是安全地和經(jīng)濟(jì)地從已知的和易得的試劑優(yōu)選的是從相應(yīng)的氯代-Vilsmeier試劑制得。由此本發(fā)明可以用于任何使用溴代-Vilsmeier試劑或碘-Vilsmeier試劑的反應(yīng)中。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的烷基鋰試劑包括正丁基鋰，仲丁基鋰和叔丁基鋰。
除非有特別的說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“鹵素”和它的衍生物在本文中指的是溴或碘。
式(Ⅰ)化合物合適的藥物上可接受的鹽，水合物和溶劑化物可以用本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員熟知的方法制得。
本發(fā)明提供了一種式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽，水合物或溶劑化合物的制備方法
(其中R1是NR3R4，其中的R3和R4各自獨(dú)立地選自氫，C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基，苯基;或R3和R4與和其相連的氮結(jié)合在一起代表含有至多一個(gè)選自氧和氮原子的其它雜原子的5-6元飽和環(huán);和R2是酸，酯，C1-6烷基羰基或C1-20烷基)，該方法包括在降低的溫度下式(Ⅱ)化合物
在鹵素-Vilsmeier試劑和溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后用過(guò)量的H-R1(其中R1如上述定義)驟冷生成式(Ⅲ)化合物
(其中R1如上述定義)，并接著在降低的溫度下在合適的溶劑中加入烷基鋰試劑，緊接著再加入偶合試劑，以生成式(Ⅰ)的化合物，如果R3和/或R4為H時(shí)，則式(Ⅲ)化合物在加入烷基鋰試劑之前還須經(jīng)適于酰胺選擇性去質(zhì)子的堿性介質(zhì)的處理，然后任意地生成其藥物上可接受的鹽，水合物或溶劑化物。
所說(shuō)的鹵素-Vilsmeier試劑優(yōu)選的是由下述方法制備的，即在降低的溫度下，氯化物源如草酰氯或亞硫酰氯與二取代甲酰胺試劑如二烷基取代的甲酰胺試劑，優(yōu)選的為二甲基甲酰胺在合適的溶劑中優(yōu)選的是在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)生成氯代-Vilsmeier試劑，所說(shuō)的氯代-Vilsmeier試劑就地，優(yōu)選的是在降低的溫度下與溴化物源或碘化物源，優(yōu)選的是溴化氫氣體進(jìn)行反應(yīng)。
本文中除非有特別說(shuō)明否則C1-n烷基是指具有C1-n碳的直鏈或支鏈的烴鏈。
本文中除非有特別說(shuō)明，否則烷基是指直鏈或支鏈烴鏈。
本文中除非有特別說(shuō)明，否則芳基是指未取代的或有非反應(yīng)取代基所取代的芳香碳環(huán)或雜環(huán)。
用于式(Ⅱ)化合物二鹵化反應(yīng)的鹵素-Vilsmeier試劑優(yōu)選的是就地制備和使用。
所說(shuō)的鹵素-Vilsmeier試劑優(yōu)選的是溴代-Vilsmeier試劑。
所說(shuō)的溴代-Vilsmeier試劑優(yōu)選的是(溴亞甲基)溴化二甲銨。
用于描述式(Ⅰ)中R2的優(yōu)選的有機(jī)酸包括-COOH，-P(O)(OH)2，-PH(O)(OH)，-SO3H和-(CH2)1-3COOH，上述酸中特別優(yōu)選的是-COOH。
在用于式(Ⅲ)化合物的酰胺選擇性去質(zhì)子反應(yīng)的堿性介質(zhì)的制備方法中使用的優(yōu)選的堿包括金屬氫化物，烷基鋰試劑，格利雅試劑和金屬醇鹽。上述公開(kāi)的堿中優(yōu)選的是溴化乙基鎂，丁基鋰和氯化乙基鎂。其中特別優(yōu)選的是氯化乙基鎂。所說(shuō)的酰胺的選擇性去質(zhì)子反應(yīng)優(yōu)選的是在25℃以上的溫度下，最優(yōu)選的是在30℃和50℃之間溫度下進(jìn)行。
用于式(Ⅲ)化合物中引發(fā)鹵素-金屬交換反應(yīng)的優(yōu)選的烷基鋰試劑是仲丁基鋰。
本發(fā)明的優(yōu)選方面是從甾類(lèi)的α，β-不飽和酮制備甾類(lèi)的鹵代-1，3-二烯物的方法中應(yīng)用了就地制備和使用的鹵素-Vilsmeier試劑。
本發(fā)明的優(yōu)選方面是引發(fā)甾類(lèi)羧酸部分轉(zhuǎn)化成酰鹵部分的鹵素-Vilsmeier試劑，所說(shuō)的酰鹵取代基用親核試劑進(jìn)行取代反應(yīng)。本發(fā)明中使用的優(yōu)選親核試劑包括H-R1(其中R1如上述定義)。上述親核試劑中特別優(yōu)選的是叔丁胺。
因此，本發(fā)明的優(yōu)選方法特別適用于制備結(jié)構(gòu)式(ⅢA)
的化合物和將它們轉(zhuǎn)化成下列結(jié)構(gòu)式(ⅠA)
的化合物或其藥物上可接受的鹽，水合物或溶劑化物可以相信對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)能夠利用上述說(shuō)明而無(wú)需進(jìn)一步精心鉆研即可使用本發(fā)明而達(dá)到其最完善的程度。因此，下列實(shí)施例僅用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明的范圍。
Ⅰ.合成實(shí)施例二甲基甲酰胺，草酰氯，草酰溴，叔丁胺，2.0M在THF中的氯化乙基鎂，1.2M在環(huán)己烷中的仲丁基鋰和(+)-4-膽甾烯-3-酮可以從Aldrich Chemical CO。
(Milwaukee，WI)得到。溴化氫氣體和二氧化碳?xì)怏w可以從Matheson(E.Rutherford，NJ)得到。雄-4-烯-3-酮-17β-甲酸可以從Berlichem.Inc。
(Wayne，NJ)得到3-溴-雄-3，5-二烯-17β-甲酸可以用美國(guó)專(zhuān)利5，017，568中描述的方法(實(shí)施例25B(ⅱ))來(lái)制備。
實(shí)施例117β-〔〔(1，1-二甲基乙基)氨基〕羰基〕雄-3，5-二烯-3-甲酸
(ⅰ)3-溴-N-(1，1-二甲基乙基)-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺向在氮?dú)夥障碌臒恐屑尤?00ml二氯甲烷和6.12ml(2.5摩爾當(dāng)量)的二甲基甲酰胺。將溶液冷卻至0-5℃并用6.9ml(2.5摩爾當(dāng)量)的草酰氯處理同時(shí)使溫度保持在0-10℃。生成了白色沉淀物。攪拌1小時(shí)后，將50.1g(19.6摩爾當(dāng)量)的溴化氫氣體通過(guò)溶液進(jìn)行鼓泡同時(shí)使溫度保持在0-10℃。懸浮液變成了無(wú)色透明溶液。通過(guò)真空蒸餾使溶液體積減少一半而使溶液脫氣并用二氯甲烷使其恢復(fù)到原來(lái)的體積。該濃縮/再補(bǔ)充的過(guò)程重復(fù)進(jìn)行。將雄-4-烯-3-酮-17β-甲酸，10.0g(1摩爾當(dāng)量)加入到所得的白色懸浮液中，使混合物升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物驟冷在含有100ml二氯甲烷和23.1g(10摩爾當(dāng)量)叔丁胺的容器中同時(shí)使溫度保持在0-10℃。將混合物攪拌30分鐘。加入約100ml水并使所得的雙相混合物通過(guò)硅藻土填料層進(jìn)行過(guò)濾，分離有機(jī)相和用真空蒸餾使其體積減少約一半。用丙酮使溶液恢復(fù)到原來(lái)的體積。濃縮/加料補(bǔ)充過(guò)程重復(fù)兩次以上。將得到的丙酮溶液(約300ml)加熱至約50℃并用約100ml的水處理以使產(chǎn)物沉淀。冷卻懸浮液，和用過(guò)濾來(lái)離析產(chǎn)物3-溴-N-(1，1-二甲基乙基)-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺并使其干燥。產(chǎn)率89%，熔點(diǎn)181-183℃。
(ⅱ)17β-〔〔(1，1-二甲基乙基)氨基〕羰基〕雄-3，5-二烯-3-甲酸。
在氮?dú)夥障?，?0.0g(1摩爾當(dāng)量)的3-溴-N-(1.1-二甲基乙基)-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺在250ml無(wú)水THF中的溶液中升溫到30℃。用29ml的2.0M氯化乙基鎂(2.5摩爾當(dāng)量)在THF中的溶液處理上述溶液并使其溫度上升至約40-50℃。攪拌20分鐘后，將反應(yīng)物冷卻至0-5℃并用82.5ml在環(huán)己烷中的1.2M仲丁基鋰(2.5摩爾當(dāng)量)處理。攪拌5分鐘后，用過(guò)量的干二氯化碳通過(guò)該溶液進(jìn)行鼓泡。隨著溶液加熱至室溫氣體連續(xù)通入。用100ml的3.3M含水鹽酸洗滌所得的懸浮液并除去含水相。有機(jī)相用約150ml的水洗滌兩次。向有機(jī)相中加入約85ml的水，然后用減壓蒸餾除去有機(jī)相。所得的產(chǎn)物的含水懸浮液用100ml甲乙酮萃取。分離出水相，有機(jī)相用100ml的水洗滌。有機(jī)相用0.6g脫色碳處理并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，接著在乙酸乙酯中研制得到6.4g17β〔〔(1，1-二甲基乙基)氨基〕-羰基〕雄-3，5-二烯-3-甲酸，產(chǎn)率63%，熔點(diǎn)248-249℃。
實(shí)施例23-溴-N-(1，1-二甲基乙基)-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺將含有5mg對(duì)苯醌和0.328g(1.8摩爾當(dāng)量)二甲基甲酰胺的10ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃并用0.85g(1.6摩爾當(dāng)量)的草酰溴處理。將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌30分鐘。溶液冷卻至約5℃，并向所得的白色懸浮液中加入0.95g(1摩爾當(dāng)量)在20ml二氯甲烷中的3-溴-雄-3，5-二烯-17β-甲酸。將溶液加熱至室溫并攪拌1.5小時(shí)。用2.2ml(8.4摩爾當(dāng)量)叔丁胺驟冷反應(yīng)混合物并攪拌5分鐘。將混合物倒入100ml乙酸乙酯中，用50ml10%氫氧化鈉水溶液洗滌有機(jī)相。分離出含水相并用50ml乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相并將其過(guò)濾。濾液經(jīng)真空濃縮得到粗固體產(chǎn)物，該固體用24ml的50/50叔丁基甲基醚/己烷進(jìn)行研制。用過(guò)濾方法離析固體產(chǎn)物并真空干燥，得到0.5g3-溴-N-(1，1-二甲基乙基)-雄-3，5-二烯-17β-羧基酰胺。濾液按上述方法進(jìn)行濃縮和研制又得到0.25g產(chǎn)物。產(chǎn)物的總產(chǎn)率為69%。熔點(diǎn)181-183℃。
實(shí)施例33-溴代膽甾-3，5-二烯將含有0.24ml(1.2摩爾當(dāng)量)二甲基甲酰胺的10ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃并用0.62g(1，1摩爾當(dāng)量)草酰溴處理。所得的白色懸浮液在-5℃下攪拌45分鐘，并向該白色懸浮液中加入1.0g(1摩爾當(dāng)量)(+)-4-膽甾烯-3-酮在6ml二氯甲烷中的溶液。將所得溶液加熱至室溫并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入100ml乙酸乙酯和40ml水的混合物中。分離出有機(jī)相并用50ml乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用10ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。濾液經(jīng)真空濃縮得到粗產(chǎn)物固體，該固體通過(guò)使用己烷的硅膠色譜法進(jìn)行提純得到1.1g3-溴代膽甾-3，5-二烯。產(chǎn)率93%。所得產(chǎn)物樣品從甲醇-乙醚中重結(jié)晶，其熔點(diǎn)為64-67℃。
實(shí)施例43-溴-N-(1，1-二甲基乙基)-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺向在氮?dú)夥障碌臒恐屑尤朐诙燃淄?20ml)中的0.6g(2.6摩爾當(dāng)量)二甲基甲酰胺。將溶液冷卻至0-5℃并用草酰溴1.71g(2.5摩爾當(dāng)量)處理同時(shí)使溫度保持在0-10℃。生成了白色沉淀物。將雄-4-烯-3-酮17β-甲酸1g(1摩爾當(dāng)量)加入到所得的白色懸浮液中并將混合物加熱到接近室溫和攪拌30分鐘。用在二氯甲烷(2ml)中的2.2ml(8摩爾當(dāng)量)叔丁胺處理反應(yīng)物同時(shí)使溫度保持在0-10℃。將反應(yīng)物攪拌10分鐘然后將其倒入乙酸乙酯(150ml)和10%氫氧化鈉(50ml)的混合物中。分離出有機(jī)相，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮得到固體。將該固體在叔丁基甲基醚(4ml)己烷(4ml)的溶液中進(jìn)行研制，用過(guò)濾方法離析并干燥，得到3-溴-N-(1.1-二甲基乙基)-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺。產(chǎn)率58%。熔點(diǎn)177-179℃。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化合物的方法
其中R1是NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫，C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基，苯基；或R3和R4與和其相連的氮原子結(jié)合在一起代表含有至多一個(gè)選自氧和氮的其它雜原子的5-6元飽和環(huán)；和R2是酸或酯；該方法包括a)在降低的溫度下，式(Ⅱ)
的化合物在鹵素-Vilsmeier試劑和溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后用過(guò)量的H-R1驟冷，其中R1如上述定義，生成式(Ⅲ)的化合物
其中鹵素是溴或碘；和R1如上述定義和b)接著；在合適的溶劑中和在降低的溫度下，加入烷基鋰試劑，然后再加入偶合試劑以生成式(Ⅰ)化合物，如果式中R3和/或R4為H時(shí)，則式(Ⅲ)化合物在加入烷鋰試劑之前還須經(jīng)適用于酰胺選擇性去質(zhì)子的堿性介質(zhì)的處理，然后，任意地制成藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中鹵素-Vilsmeier試劑是由下述方法制備，即優(yōu)選的在降低的溫度下，氯化物源如草酰氯或亞硫酰氯與二取代的甲酰胺試劑如二烷基取代的甲酰胺優(yōu)選的是二甲基甲酰胺在合適的溶劑中優(yōu)選的是在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，生成氯代-Vilsmeier試劑，所說(shuō)的氯代-Vilsmeier試劑優(yōu)選的是在降低的溫度下就地與溴化物源或碘化物源，優(yōu)選的是與溴化氫氣體進(jìn)行反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中鹵素-Vilsmeier試劑是溴代-Vilsmeier試劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中鹵素-Vilsmeier試劑是碘代-Vilsmeier試劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中溴代-Vilsmeier試劑是(溴亞甲基)溴化二甲銨。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R2是-SO3H，-P(O)(OH)2，-PH(O)OH或-(CH2)1-3-COOH。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R2是-COOH。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中用于制備所說(shuō)的堿性介質(zhì)的堿選自主要由下列物質(zhì)所組成的物質(zhì)組中氫化物，烷基鋰，格利雅試劑和金屬醇鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中堿是溴化乙基鎂或氯化乙基鎂。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中堿是氯化乙基鎂。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中烷基鋰試劑是仲丁基鋰。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R1是-N(N)C(CH3)3。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中制備的化合物是
或其藥物上可接受的鹽，水合物或溶劑化物。
14.一種制備甾類(lèi)羧基酰胺取代基的方法，它包括用鹵素-Vilsmeier試劑鹵化相應(yīng)的羧酸，然后用過(guò)量的H-R1驟冷，其中R1是NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫，C1-8烷基;C3-6環(huán)烷基，苯基;或R3和R4與和其相連的氮原子結(jié)合在一起代表含有至多一個(gè)選自氧和氮的其它雜原子的5-6元飽和環(huán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中鹵素-Vilsmeier試劑是用下述方法制備的，即優(yōu)選的在降低的溫度下，氯化物源如草酰氯或亞硫酰氯與二取代的甲酰胺試劑如二烷基取代的甲酰胺試劑優(yōu)選的是二甲基甲酰胺在合適的溶劑優(yōu)選的是在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，以生成氯代-Vilsmeier試劑，所說(shuō)的氯代-Vilsmeier試劑優(yōu)選的是在降低的溫度下就地與溴化物源或碘化物源優(yōu)選的是溴化氫氣體進(jìn)行反應(yīng)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中鹵素是溴。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中溴代-Vilsmeier試劑是就地制備和使用的。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中溴代-Vilsmeier試劑是(溴亞甲基)溴化二甲銨。
19.一種甾類(lèi)鹵代-1，3-二烯的制備方法，它包括用鹵素-Vilsmeier試劑鹵化相應(yīng)的α，β-不飽和酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中鹵素-Vilsmeier試劑是由下述方法制備的，即優(yōu)選的在降低的溫度下，氯化物源如草酰氯或亞硫酰氯與二取代的甲酰胺試劑如二烷基取代的甲酰胺試劑優(yōu)選的是二甲基甲酰胺在合適的溶劑優(yōu)選的是在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)以生成氯代-Vilsmeier試劑，所說(shuō)的氯代-Vilsmeier試劑，優(yōu)選的是在降低的溫度下與溴化物源或碘化物源，優(yōu)選的是與溴化氫氣體進(jìn)行反應(yīng)。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中制備的化合物是甾類(lèi)溴代-1，3-二烯。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中制備的化合物是甾類(lèi)3-溴代-3，5-二烯。
23.權(quán)利要求21的方法，其中鹵素-Vilsmeier試劑是(溴亞甲基)溴化二甲銨。
24.一種在一個(gè)分子上具有多個(gè)官能基團(tuán)的鹵化方法，它包括用鹵素-Vilsmeier試劑鹵化具有多個(gè)官能基團(tuán)的分子。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中鹵素-Vilsmeier試劑是由下述方法制備的，即優(yōu)選的是在降低的溫度下，氯化物源如草酰氯或亞硫酰氯與二取代的甲酰胺試劑如二烷基取代的甲酰胺優(yōu)選的是二甲基甲酰胺在合適的溶劑中優(yōu)選的是在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)以生成氯代-Vilsmeier試劑，所說(shuō)的氯代-Vilsmeier試劑優(yōu)選的是在降低的溫度下，與溴化物源或碘化物源，優(yōu)選的是與溴化氫氣體進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明是制備取代的甾類(lèi)二烯的改進(jìn)方法。
文檔編號(hào)C07J75/00GK1077201SQ9310117
公開(kāi)日1993年10月13日 申請(qǐng)日期1993年1月6日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月6日
發(fā)明者N·H·貝恩, D·N·克萊恩, R·E·梅肖, F·奧因斯 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司