專利名稱：新型芳基羰基氨基烷基-二氫-氧代吡啶類化合物及其生產(chǎn)與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有下式Ⅰ的芳基羰基氨基烷基-二氫-氧代-吡啶類化合物
其中的ary1是一個未經(jīng)取代或被1至3個相同或不同的鹵素，低級烷基，低級烷氧基或三氟甲基所取代的芳香或雜環(huán)芳香體系;n值可從零至5;R和R(1)(對每個碳(n值是0至5)可彼此獨立地)可獨立地是氫或低級烷基;W是氫，低級烷基，芳基低級烷基或雜環(huán)芳基低級烷基;Z是氫，CH2OR(2)，CHO，(CO)OR(2)，(CO)NR(2)2;R(2)可獨立地是氫，低級烷基，環(huán)烷基，雙環(huán)烷基，芳基，芳基低級烷基，雜環(huán)芳基，或雜芳基低級烷基。
如在整個說明書和權(quán)利要求中所使用的那樣，術(shù)語“烷基”是指不含不飽和鍵，并含有1至8個碳原子的直鏈或叉鏈烴基，諸如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，1-戊基，1-己基等;術(shù)語“環(huán)烷基”是指不含有不飽和鍵的環(huán)烷烴基。這種環(huán)烷基烴基也可帶有別的取代基例如一個或多個烷基，烷氧基，羥基或三氟甲基。實例包括(但不限于)環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，4-甲基環(huán)己基等;術(shù)語“雙環(huán)烷基”是指不含不飽和鍵的雙環(huán)烷基烴基，這種雙環(huán)烷基烴基也可帶有別的取代基，諸如一個或多個烷基，烷氧基，羥基，或三氟甲基。實例包括但不限制于外型-2-降冰片基，內(nèi)型-2-降冰片基，桃金娘烷基等;術(shù)語“芳基”是指苯基或被一個或多個烷基，鹵素，烷氧基或三氟甲基所取代的苯基;術(shù)語“雜環(huán)芳基”是指一個芳香雜環(huán)或被一個或多個烷基，鹵素，烷氧基或三氟甲基所取代的芳香雜環(huán)。實例包括但不限制于2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻吩基，2-呋喃基，1-甲基-2-吡咯基，吡嗪基，喹啉基等;術(shù)語“烷氧基”是指由一個烷基通過一個醚氧原子相連并由醚氧原子伸出它的自由價鍵的一價取代基。烷氧基的實例有甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，1-丁氧基，1-戊氧基，2-戊氧基，3-己氧基，4-庚氧基，2-辛氧基等;術(shù)語“烷醇”是指由一個烷基和一個羥基結(jié)合而形成的化合物，烷醇的實例有甲醇，乙醇，1-和2-丙醇等;術(shù)語“鹵素”是指由氟，氯，溴和碘組成的鹵族成員。術(shù)語“低級”如上述任何一種基團中所用的那樣，是指由最多8個碳原子組成碳骨架的基團。
對于缺少對稱因素的本發(fā)明化合物，可以光活性對映體的形式存在，也可以它們的外消旋形式存在。光活性對映體可以由外消旋混合物衍生的光活性純的中間體來制得，這可通過標準的光活性分析技術(shù)來完成，諸如，例如通過用手性固定相的層析來分離，或當該化合物存在一個堿性氨基時，可與一種光活性的酸形成非對映異構(gòu)的鹽再進行分離，或通過非對映異構(gòu)的衍生物來分離(經(jīng)結(jié)晶或?qū)游?，而由這種衍生物可衍生出光活性純的中間體。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是那些其中的芳基是未被取代的或取代的芳香或雜環(huán)芳香體系的化合物，其中的Z代表氫，(CO)OR(2)和(CO)NR(2)2，并且n，R，R(1)和R(2)的定義與前相同。
更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中的芳基代表未取代的或取代的苯基，吡啶基，喹啉基和吡嗪基，并且Z代表氫，(CO)OR和(CO)NR(2)2，并且n，R，R(1)和R(2)的定義與前相同。
更特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中的芳基是未取代的或取代的吡啶基，Z代表氫，(CO)OR(2)和(CO)NR(2)2，并且n，R，R(1)和R(2)的定義與前相同。
最特別優(yōu)選的化合物是選自以下這些化合物1，6-二氫-1-〔2-(2-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯，1，6-二氫-6-氧代-1-〔2-(2-吡嗪羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯，1，6-二氫-6-氧代-1-〔2-(3-喹啉羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯，1-〔2-苯甲酰氨基乙基)-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯。
動物實驗研究表明它們適合于治療心血管系統(tǒng)的疾病，例如治療高血壓，心機能不全，或冠狀動脈系統(tǒng)中的血流障礙，諸如，例如心絞痛。同樣也可有益地影響大腦和周圍血流的失調(diào)。進一步，式Ⅰ化合物在解痙作用的意義上也能影響平滑肌器官，諸如子宮，支氣管，腸和膽系統(tǒng)，泌尿道(輸尿管、膀胱和尿道)。因此它們適宜于治療與這些器官的痙攣有關(guān)的疾病，例如用來治療妊娠期的早產(chǎn)，輸尿管和膽道絞痛，梗阻性氣道疾病諸如哮喘，腸功能失調(diào)，諸如，例如應(yīng)激性的結(jié)腸或膀胱失禁。另外，式Ⅰ化合物還能在癲癇病的治療中用作抗驚厥劑以及在禿發(fā)癥的治療中用作手發(fā)生長誘導劑。
本發(fā)明也涉及制備式Ⅰ化合物的方法，它被概括于反應(yīng)圖式A，B，C和D中。
為獲得含有1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶羧酸基的式Ⅰ化合物，可采用兩條合成途徑。
把適當?shù)姆蓟人狨ア蚺c過量的二胺Ⅲ縮合，其中的ary1，n值(0和2至5)，R，R(1)和低級烷基都和前面描述的一樣，即得到氨基羧酰胺Ⅳ(反應(yīng)圖式A)?？s合反應(yīng)可在一種烷醇溶劑諸如，例如，甲醇，乙醇，1-丙醇或2-丙醇中進行。最好是用乙醇或甲醇，縮合時的溫度不是關(guān)鍵性的，但最好是在0℃至回流的溫度之間來完成反應(yīng)，優(yōu)選的溫度范圍是20°至25℃。Ⅳ和2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(闊馬酸甲酯)(Ⅴ)縮合導致生成二氫-氧代-吡啶基，其中式Ⅰ的Z是3-CO2CH3?？s合可在一種烷醇溶劑諸如，例如甲醇，乙醇，1-丙醇或2-丙醇中進行，最好是用乙醇?？s合溫度不是關(guān)鍵性的，但最好是在0℃至回流的溫度之間來完成反應(yīng)，優(yōu)選的溫度范圍是20-45℃。
這些相同的化合物也可以經(jīng)過類似的方法來得到，即可用n值為0和2至5的二胺，在一種烷醇溶劑諸如甲醇，乙醇，1-丙醇或2-丙醇中(最好是在乙醇中)與2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(Ⅴ)縮合而形成(反應(yīng)圖式B)。縮合反應(yīng)的溫度不是關(guān)鍵性的，但最好是在0℃至回流的溫度之間來完成反應(yīng)，優(yōu)選的溫度范圍是20°-25℃。得到的胺Ⅵ(Z是3-CO2CH3)可進一步與芳基羧酸酰氯Ⅶ縮合而給出Ⅰ(Z是3-CO2CH3)。這一縮合反應(yīng)是在一種非質(zhì)子溶劑諸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，二氯甲烷，氯仿，或二甲亞砜中，在一種堿金屬碳酸鹽諸如碳酸鉀或碳酸氫鉀等，或一種有機堿諸如三乙胺，可力丁，吡啶等存在的條件下，在-25℃至40℃的溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選的反應(yīng)條件是用吡啶在二甲基甲酰胺中、在0℃進行反應(yīng)。
另外，也可以在-10℃至80℃的溫度下，在一種非質(zhì)子溶劑諸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，氯仿，二氯甲烷或二甲亞砜中，在一種偶聯(lián)劑諸如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，1，3-二異丙基碳二亞胺或2，4，6-三丙基-2，4，6-三氧代-1，3，5-2，4，6-三氧雜三膦雜環(huán)己烷(即丙基磷酸酐，參見V.H.Wissman等，Angew.Chemie1980，92(2)129)存在的條件下，把胺Ⅵ(Z是3-CO2CH3)與一種芳基羧酸(Ⅷ)進行縮合(反應(yīng)圖式B)。優(yōu)選的反應(yīng)條件是用二氯甲烷和/或二甲基甲酰胺和丙基磷酸酐在-8至25℃之間進行反應(yīng)。
具有式Ⅰ的芳基羰基氨基烷基-二氫-氧代-吡啶類化合物也可通過把N-(鹵代烷基)鄰苯二甲酰亞胺Ⅸ與羥基吡啶Ⅹ進行縮合反應(yīng)而制得，Ⅸ和Ⅹ中的n值為1至5，Z和鹵素的定義與前面敘述的相同(反應(yīng)圖式C)?？s合反應(yīng)可在一種非質(zhì)子偶極溶劑諸如乙腈，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺或二甲亞砜中，在0°至100℃的溫度條件下進行。優(yōu)選的溶劑是二甲基甲酰胺，溫度為50℃。由Ⅺ中除去鄰苯二甲酰亞胺基的反應(yīng)可在一種烷醇溶劑諸如，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，或2-丙醇中，在0℃至回流溫度的條件下，用甲胺水溶液或無水肼來處理。優(yōu)選的試劑是無水肼，在乙醇中，在回流的溫度條件下反應(yīng)。得到的胺Ⅵ可進一步與芳基羧酸酰氯縮合而給出Ⅰ。這一縮合反應(yīng)可在一種非質(zhì)子溶劑諸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，二氯甲烷或二甲亞砜中，在一種堿金屬碳酸鹽諸如碳酸鉀等，或一種有機堿諸如，例如三乙胺，可力丁，吡啶等存在的條件下，在-25°至40℃的溫度下進行。優(yōu)選的反應(yīng)條件是吡啶在二氯甲烷中，在0℃至室溫的溫度下進行反應(yīng)。
具有式Ⅰ的芳基羰基烷基-二氫-氧代-吡啶類化合物，其中Z是(CO)OR(2)，R(2)是氫，可通過Z為(CO)OR(2)并且R(2)是低級烷基的酯類化合物的水解而制得(反應(yīng)圖式D)。水解反應(yīng)可在水和一種低級烷醇諸如，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇所形成的混合物中，在一種堿金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀和碳酸氫鉀存在的條件下，在0℃至回流溫度的溫度條件下進行。優(yōu)選的反應(yīng)條件是用水和甲醇的碳酸鈉在60℃進行反應(yīng)。
Z是(CO)OR(2)并且R(2)的定義與前相同但不是氫的具有式Ⅰ的酯類化合物，可以由具有式Ⅰ的羧酸(其中Z是(CO)OR(2)，R(2)是氫)來制備。(反應(yīng)圖式D)。為此可用標準的試劑諸如亞硫酰氯和草酰氯，在沒有溶劑或在一種溶劑諸如苯，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等溶劑中，在0℃至回流的溫度條件下把羧酸轉(zhuǎn)化為它的酰氯(式Ⅰ，其中Z是(CO)Cl)。優(yōu)選的反應(yīng)條件是用亞硫酰氯，無需另外的溶劑，在回流的溫度下反應(yīng)。再把酰氯與一種醇HOR(2)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成所要的酯(Ⅻ，其中R(2)的定義與前相同但不是氫)。反應(yīng)可不用溶劑(凈反應(yīng))，也可在一種非質(zhì)子溶劑諸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氯甲烷，氯仿等溶劑中進行。偶聯(lián)反應(yīng)需要存在一種堿，這可以用一種堿金屬碳酸鹽諸如，例如碳酸鉀或碳酸氫鉀等，或一種有機堿諸如，例如三乙胺，可力丁，吡啶等，在0℃至回流的溫度條件下進行。優(yōu)選的反應(yīng)條件是用吡啶和醇，不用溶劑，在0°至25℃進行反應(yīng)。
另外，羧酸1(其中Z是(CO)OR(2)，R(2)是氫)可以用X-R(2)來烷基化(ⅩⅢ，反應(yīng)圖式D)，其中X是鹵素，最好是溴或碘，R(2)的定義與以前相同，但不是氫。
這反應(yīng)可在一種非質(zhì)子偶極溶劑諸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，二甲亞砜等溶劑中，在一種堿金屬碳酸鹽諸如碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸鈉等存在的條件下，在0°至120℃的溫度下進行。優(yōu)選的反應(yīng)條件是用二甲基甲酰胺和碳酸氫鉀在50℃進行反應(yīng)。
Z是(CO)NR(2)2的式Ⅰ化合物，其中R″的定義與前相同，可通過把(其中Z是(CO)OR(2)并且R(2)是氫)與HNR(2)2(ⅩⅣ)在一種偶聯(lián)劑諸如，例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，1，3-二異丙基碳二亞胺和2，4，6-三丙基-2，4，6-三氧代-1，3，5，2，4，6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷(即丙基磷酸酐，參見V.H.Wissman等在Angew.CHEMIE1980，92(2)，129的文章)等存在的條件下進行縮合反應(yīng)而制得(反應(yīng)圖式D)。偶聯(lián)反應(yīng)的溫度不是關(guān)鍵性的，但最好是在-10°至80℃的溫度之間，在一種非質(zhì)子溶劑諸如二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜等溶劑中來完成反應(yīng)。優(yōu)選的反應(yīng)條件是在二甲基甲酰胺中用丙基磷酸酐在-8°至25℃進行反應(yīng)。
W是低級烷基，芳基低級烷基或雜環(huán)芳基低級烷基的式Ⅰ化合物，可由式Ⅰ化合物(W是氫)在一種極性非質(zhì)子溶劑諸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜等，在0°至40℃的溫度條件下用氫化鈉，氫化鉀等進行去質(zhì)子化反應(yīng)而制得。陰離子的烷基化反應(yīng)是用一種烷基化試劑諸如，例如，碘甲烷，硫酸二甲酯，2-苯乙基溴，溴化苯，碘乙烷等，在0°至40℃的溫度條件下進行。優(yōu)選的反應(yīng)條件是在二甲基甲酰胺中用氫化鈉在25℃進行去質(zhì)子化反應(yīng)，在25℃進行烷基化反應(yīng)。
像已經(jīng)說過的那樣，本發(fā)明的式Ⅰ化合物可被用作抗高血壓藥劑，冠狀動脈治療劑，治療心機能不全或大腦和周圍血流障礙或腸功能失調(diào)，早產(chǎn)，氣道或泌尿道或膽道的阻滯的藥劑，或作為解痙藥劑和治療癲癇和禿發(fā)的藥劑。這類化合物也能被用來治療心律失調(diào)和用來治療心肌梗塞。
在這方面，包含化合物Ⅰ的藥物可被口服，非腸道給藥，靜脈注射，直腸給藥或通過吸入給藥，優(yōu)選的服藥方式有賴于被治療的疾病種類。還有，化合物Ⅰ可以單獨使用或與藥物輔劑一道使用，特別是在獸醫(yī)藥和用于人類的醫(yī)藥兩方面。
適于所需的藥物配方的具體輔劑與本專業(yè)熟練的技術(shù)人員基于他們的專業(yè)知識所使用的那些相似。除了溶劑，凝膠生成劑，栓劑基底，片劑輔劑和其它活性物質(zhì)的賦形劑以外，也可能使用，例如，抗氧劑，分散劑，乳化劑，抗泡沫劑，香味劑，保存劑，穩(wěn)定劑或色料。
為口服應(yīng)用，活性化合物應(yīng)和適合于此目的的添加劑諸如賦形劑，穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并按通常的方法轉(zhuǎn)化成適當?shù)膭┬?，諸如片劑，包有外膜的片劑，硬明膠膠囊，水，醇或油的懸浮液，或水，醇或油的溶液。可使用的惰性賦形劑的實例有阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。這一制備可用干的或濕的粒劑來進行。合適的油狀賦形劑或溶劑的實例有植物油或動物油，諸如葵花籽油或魚肝油。
為皮下或靜脈注射給藥，活性化合物可被轉(zhuǎn)化為溶液、懸浮液或乳液，如果需要還可加入通常用于這一目的的物質(zhì)，諸如增溶劑，乳化劑或別的輔助劑。合適的溶劑實例有水，生理鹽水溶液或醇類，例如乙醇，丙醇，甘油以及糖溶液諸如葡萄糖或甘露糖溶液，或上述各種溶劑所形成的混合物。
適合于以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的藥物配方的實例，有式Ⅰ活性物質(zhì)在一種藥物上可接受的溶劑諸如，具體地說，乙醇或水或這類溶劑的混合物中所形成的溶液，懸浮液或乳液。如果需要，這種配方也可包含別的藥物輔劑諸如表面活性劑，乳化劑和穩(wěn)定劑以及一種推進氣體。這種類型的制劑通常含有活性物質(zhì)的濃度為大約0.1至10%，特別是大約0.3至3%重量百分數(shù)。
服用具有式Ⅰ的活性物質(zhì)的劑量和服用的次數(shù)依敕于所用化合物的作用強度和作用的持續(xù)時間;此外，也依賴于被治療的疾病的性質(zhì)和嚴重程度，還有被治療的哺乳動物的性別，年齡，體重和個體對藥物的反應(yīng)等因素。平均說來，對于一個體重大約75公斤的病人推薦的每日服用式Ⅰ化合物的劑量是至少0.1毫克，最好是至少1毫克，最多100毫克，最好是最多10毫克。在這一方面，對于急性發(fā)作的疾病例如哮喘的發(fā)作或腎絞痛，可能需要一天服藥好幾次，例如多至4次的單一劑量。而對于疾病預(yù)防，則可能只需每日服用一次就夠了。
按照本發(fā)明，可以獲得例如列在下表中的那些式Ⅰ化合物1，6-二氫-1-〔2-(2-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氫-1-〔2-(2-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸1，6-二氫-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氫-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸1，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸1，6-二氫-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氫-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸
1，6-二氫-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氫-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸1，6-二氫-1-〔3-(4-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸乙酯1，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸-2-丙酯1，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸苯甲酯1，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲基酰胺1，6-二氫-1-〔2-(6-氯-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氫-1-〔2-(6-甲基-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氫-1-〔2-(N-甲基-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，2-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-2-氧代吡啶
1，6-二氫-6-氧代-1-〔2-(2-吡嗪羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氫-6-氧代-1-〔2-(3-喹啉羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯1-(2-苯甲?；被一?-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1-〔2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)乙基〕-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氫-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氫-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氫-1-(N-甲基-3-吡啶羰基氨基甲基)-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，2-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-2-氧代-4-吡啶羧酸甲酯1，6-二氫-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-2-吡啶羧酸-2-丙酯1，6-二氫-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)-1-甲基乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，2-二氫-1-〔3-(N-甲基-2-吡嗪羰基氨基)丙基〕-2-氧代-4-吡啶羧酸甲酯1，2-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基-2-甲基乙基〕-2-氧代-吡啶1，6-二氫-1-〔N-乙基-3-吡啶羰基氨基甲基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸苯甲酰胺藥理學數(shù)據(jù)方法為研究平滑肌細胞的膜電勢Em，采用了通常的玻璃微電極技術(shù)。
由Hoechst Tierhaltung提供的豚鼠身上制得主肺動脈的切片。把它們安置在特氟隆環(huán)上并用O形橡膠圈固定。在37℃把這組織切片在一個裝有生理食鹽水溶液(毫摩爾/升128.0NaCl，4.7KCl，2.5CaCl2，1.2NaH2PO4，14.4NaHCO3，1.2MgCl2，10.0葡萄糖，0.1Ca++EDTA)的器官浴中使之過冷。在儲存溶液的容器中進行充氣(95%O2，5%CO2)，再在39秒內(nèi)把溶液由容器泵入器官浴中，浴中溶液的完全交換可在3分鐘內(nèi)達到。在測量平滑肌膜電勢變化時應(yīng)用充有3摩爾/升KCl(自填充型，外徑1毫米)，3摩爾/升KCl-瓊脂鹽橋和高阻抗前置放大器的玻璃微電極(WPIKS-700)，穿刺之后，等候約3分鐘使電子記錄器穩(wěn)定，這以后把細胞暴露于1×10-5摩爾/升濃度的試驗物質(zhì)中直到達最大效應(yīng)。試驗物質(zhì)是在乙醇中制備并用生理食鹽水稀釋。在最后溶液中乙醇濃度≤百分之0.2，它本身對膜電勢沒有影響。
對試驗物質(zhì)進行試驗，并清洗組織切片之后，無例外地可在同樣的細胞中試驗標準鉀通道開啟劑Cromakalim(5×10-7摩爾/立升)。
試驗結(jié)果豚鼠主肺動脈靜態(tài)電勢為-57.4±5.9mV(平均值±偏差，n＝7)，Cromakalim(5×10-7摩爾/升)對相同細胞起的超極化為17.3±2.9mV(n＝6)。試驗化合物將膜電勢遷移往更負的值，這意味著它們能夠開啟鉀通道。還獲得了以下的超極化值實例529±6mVolt至10-6摩爾/立升(n＝3)14±1mVolt在10-7摩爾/立升(n＝3)實例1528±2mVolt在10-6摩爾/升(n＝3)26±4mVolt在10-7摩爾/升(n＝4)Cromakalim 18±2mVolt在10-6摩爾/升(n＝3)14±1mVolt在10-7摩爾/升(n＝4)實例11，6-二氫-1-〔2-(2-吡啶基羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯往裝有磁攪拌棒，加液漏斗和氮氣入口的500毫升園底瓶中加入1，2-二氨基乙烷(33.2毫升，496毫摩爾)和絕對乙醇(80毫升)。在室溫和攪拌的條件下滴加由2-吡啶羧酸乙酯(25克，165.4毫摩爾)和絕對乙醇(80毫升)所組成的溶液。繼續(xù)攪拌16小時，然后把混合物在減壓下濃縮。得到的混合物在2-丙醇(400毫升)中打成漿狀，然后過濾以除去二聚副產(chǎn)物1，2-雙-(2-吡啶基羰基氨基)乙烷。濾液濃縮后用醚一起研制(處理兩次)，匯合兩次的醚熔液并濃縮，即得到所需的2-(2-氨乙基)吡啶羧酰胺，為一油狀物，可直接使用而無需進一步的提純。
在室溫和攪拌的條件下，往裝有磁攪拌棒并包含上述胺(1.79克，10.85毫摩爾)在絕對乙醇(70毫升)中形成的溶液的250毫升園底瓶中加入2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(闊馬酸甲酯，1.67克，10.85毫摩爾)。立即有少量沉淀形成，可通過過濾除去。反應(yīng)混合物用絕對乙醇(20毫升)稀釋并繼續(xù)攪拌16小時，其間再度有沉淀生成，把母液部份濃縮導致所要的產(chǎn)物沉淀，它可由甲醇中重結(jié)晶，熔點143-145℃。
實例21，6-二氫-1-〔2-(2-吡啶基羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸往裝有磁攪拌棒的10毫升園底燒瓶中加入1，6-二氫-1-〔2-(2-吡啶基羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.177克，0.59毫摩爾)，甲醇(1.4毫升)，水(1.4毫升)和15%的碳酸鈉水溶液(1.4毫升)。得到的懸浮液在一個60℃的油浴中加熱1小時，其間混合物即完全溶劑化。冷卻至室溫，在攪拌下滴加醋酸使最終的pH值為5.5。過濾收集沉淀出來的產(chǎn)物，用水洗，在高真空50℃條件下干燥，熔點266-268℃。
實例31，6-二氫-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(用相似于實例1的操作程序)把1，3-二氨基丙烷(41.4毫升，496毫摩爾，在80毫升絕對乙醇中)與2-吡啶羧酸乙酯(25.0克，165.4毫摩爾，在80毫升絕對乙醇中)進行反應(yīng)。6小時后把含有2-(3-氨基丙基)吡啶羧酰胺的反應(yīng)混合物進行濃縮，無需提純即直接使用。
往裝有磁攪拌棒和氮氣入口的500毫升園底燒瓶中加入上述胺(7.74克，43.2毫摩爾)和絕對乙醇(100毫升)。在室溫和攪拌的條件下加入由2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(6.33克，41.0毫摩爾)和絕對乙醇(100毫升)所組成的溶液，18小時后，把反應(yīng)混合物濃縮。用快速柱層析提純(2支層析柱，硅膠，2-5%甲醇/二氯甲烷)即給出所要的產(chǎn)物，熔點115-116℃。
實例41，6-二氫-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(按照相似于實例2的操作程序)把1，6-二氫-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.260克，0.83毫摩爾)在含有甲醇(1.0毫升)，水(1.0毫升)和15%碳酸鈉水溶液(2.0毫升)的混合物中，在60℃水解1.5小時，把溶液過濾并酸化(用醋酸，酸化至pH值為5.5)。過濾收集沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，熔點180-182℃。
實例51，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(用相似于實例1的操作程序)把1，2-二氨基乙烷(24.8毫升，368毫摩爾，在70毫升絕對乙醇中)與3-吡啶羧酸乙酯(50克，362毫摩爾，在70毫升絕對乙醇中)進行反應(yīng)。18小時后把得到的懸浮液用異丙醇稀釋(100毫升)并過濾。濾液濃縮膈經(jīng)快速柱層析提純(硅膠，17-33%甲醇/二氯甲烷)即得到3-(2-氨乙基)吡啶羧酰胺。
把溶于絕對乙醇(15.0毫升)中的上述胺(0.70克，4.25毫摩爾)與溶于絕對乙醇(18.0毫升)中的2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(0.652克，4.25毫摩爾)進行反應(yīng)，過濾收集沉淀的產(chǎn)物，熔點189-190℃。
實例61，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(按照類似于實例2的操作程序)在65°-70℃把1，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.39克，1.3毫摩爾)在甲醇(3.9毫升)，水(3.9毫升)和15%碳酸鈉水溶液(3.9毫升)組成的混合物中水解1.5小時。溶液被酸化(用醋酸酸化至pH值為5.5)，過濾收集沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，并干燥。熔點＞295℃。
實例71，6-二氫-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(用類似于實例1的操作程序)把1，3-二氨基丙烷(15.1毫升，183毫摩爾，在60毫升絕對乙醇中)與3-吡啶羧酸甲酯(24.8克，181.0毫摩爾)在室溫至回流的溫度下反應(yīng)7小時。冷卻至室溫，加入異丙醇(80毫升)并把混合物冷至-5℃，過濾除去得到的沉淀副產(chǎn)物，濾液濃縮并經(jīng)快速柱層析提純(硅膠，1%三乙胺/24%甲醇/二氯甲烷)即給出3-(3-氨基丙基)吡啶羧酰胺。
把溶于絕對乙醇(25毫升)中的上述胺(1.79克，10.0毫摩爾)在室溫與2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(1.54克，10.0毫摩爾，溶于30毫升絕對乙醇中)反應(yīng)16小時，接著回流1.5小時。反應(yīng)混合物濃縮后，產(chǎn)物用快速柱層析提純(硅膠，2-4%甲醇/二氯甲烷)即得到產(chǎn)物，熔點153-156℃。
實例81，6-二氫-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸
(按照類似于實例2的操作程序)在60℃，把1，6-二氫-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.18克，0.57毫摩爾)在甲醇(0.7毫升)，水(0.7毫升)和15%碳酸鈉水溶液(0.7毫升)組成的混合物中水解1.3小時。把溶液酸化(用醋酸酸化至pH值為5.5)，過濾收集沉淀出的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，熔點218-220℃。
實例91，6-二氫-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(按照類似于實例1的操作程序)把1，2-二氨基乙烷(33.4毫升，500毫摩爾，在40毫升絕對甲醇中)與4-吡啶羧酸甲酯(35.0毫升，250毫摩爾，在40毫升絕對甲醇中)進行反應(yīng)，6小時后除去二聚副產(chǎn)物1，2-雙-(4-吡啶羰基氨基)乙烷，產(chǎn)物4-(2-氨基乙基)吡啶羧酰胺無需提純即可使用。
把上述胺(1.65克，10.0毫摩爾，溶于20毫升絕對乙醇中)與2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(1.54克，10.0毫摩爾，溶于20毫升絕對乙醇中)進行反應(yīng)。18小時后，過濾收集沉淀出的產(chǎn)物，用醚/乙醇(3∶1體積比)洗滌并干燥，熔點203-204℃。
實例101，6-二氫-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(按照類似于實例2的操作程序)在75°-80℃，把1，6-二氫-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.600克，2.0毫摩爾)在甲醇(4.0毫升)，水(0.7毫升)，15%碳酸鈉水溶液(6.0毫升)組成的混合物中水解1.25小時。把溶液酸化(用醋酸酸化到pH值為5.5)，過濾收集沉淀出來的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，熔點＞300℃。
實例111，6-二氫-1-〔3-(4-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(按照類似于實例1的操作程序)把1，3-二氨基丙烷(52.0毫升，625毫摩爾，在60毫升絕對乙醇中)與4-吡啶羧酸甲酯(35.0毫升，250毫摩爾，在60毫升絕對乙醇中)進行反應(yīng)。在室溫至80℃攪拌8小時后，把混合物冷卻至室溫，過濾并濃縮，經(jīng)快速柱層析提純(硅膠，14-20%水/丙酮)后即給出純化后的4-(3-氨基丙基)吡啶羧酰胺。
把上述胺(6.05克，33.8毫摩爾)在絕對乙醇(130毫升)中制成漿狀，并與2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(5.20克，33.8毫摩爾)進行反應(yīng)。18小時后過濾除去沉淀出來的副產(chǎn)物，用乙醇洗，然后把濾液濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(硅膠，5%甲醇/二氯甲烷)和中壓液相層析(硅膠，5%甲醇/乙酸乙酯)提純。用醚一起研制，即給出白色固體產(chǎn)物，熔點133-135℃。
實例121，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸乙酯往帶有磁攪拌棒，回流冷凝管和氮氣入口的10毫升園底燒瓶中加入1，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(0.14克，0.49毫摩爾)和亞硫酰氯(3.0毫升)?；旌衔锛訜峄亓?小時，冷卻到室溫并濃縮。殘余物懸浮于絕對乙醇(7.0毫升)和4-二甲基氨基吡啶(1毫克)中，在室溫和攪拌的條件下加入吡啶(0.12毫升，1.47毫摩爾)。16小時后把混合物濃縮，經(jīng)中壓液相層析(硅膠，5-10%甲醇/二氯甲烷)提純后即給出所要的酯，熔點240-242℃。
實例131，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸-2-丙基酯往裝有磁攪拌棒，回流冷凝管和氮氣入口的25毫升園底燒瓶中加入1，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(0.20克，0.70毫摩爾)和亞硫酰氯(5.0毫升)，反應(yīng)混合物回流加熱2小時，冷至室溫并濃縮。殘余物懸浮于2-丙醇(5.0毫升)和4-二甲基氨基吡啶(1毫克)中，在室溫和攪拌的條件下加入吡啶(0.17毫升，2.1毫摩爾)。16小時后把反應(yīng)混合物濃縮，經(jīng)快速柱層析(硅膠，5%甲醇/二氯甲烷)提純后再經(jīng)中壓液相層析(硅膠，5%甲醇/二氯甲烷)重新提純，即給出所要的產(chǎn)物，熔點160-161℃。
實例141，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸苯甲酯往裝有磁攪拌棒和氮氣入口的10毫升園底燒瓶中加入1，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(0.20克，0.70毫摩爾)二甲基甲酰胺(5.0毫升)，碳酸氫鉀(0.175克，1.75毫摩爾)和溴化芐(0.082毫升，0.69毫摩爾)，得到的懸浮液在一個50℃的油浴中攪拌加熱。2小時后，把溶液濃縮并把殘余物懸浮于二氯甲烷-甲醇和水中。分層后把有機相用水洗，匯合的水相用二氯甲烷反提(兩次)，匯合的有機相干燥(用Na2SO4)，過濾，濃縮并經(jīng)中壓液相層析提純(硅膠，5%甲醇/二氯甲烷)，即得到所要的產(chǎn)物，為一白色粉末狀物，熔點154-155℃。
實例151，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酰胺往帶有磁攪拌棒和氮氣入口的100毫升園底燒瓶中加入1，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(0.22克，0.77毫摩爾)，甲胺鹽酸鹽(0.104克，1.54毫摩爾)和二甲基甲酰胺(25.5毫升)。反應(yīng)混合物在一個-8℃的冰浴中冷卻并用三乙胺(1.07毫升，7.7毫摩爾)和丙基磷酸酐(0.55毫升，以與0.55毫升乙酸乙酯形成的溶液的形式加入，參見Amgew.Chemie，1980，92(2)，129)處理。反應(yīng)瓶被允許慢慢地溫熱至室溫并攪拌2.25小時。把混合物濃縮，在碳酸氫鈉水溶液中制成漿狀，再濃縮，殘余物在甲醇中制成漿狀并過濾，由濾液中回收的固體經(jīng)快速柱層進一步提純(硅膠，15%-20%甲醇/二氯甲烷)即給出產(chǎn)物，熔點208-210℃。
實例161，6-二氫-1-〔2-(6-氯-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯在室溫，于3-5分鐘內(nèi)，往裝有磁攪拌棒，加料漏斗和氮氣入口，并包含2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(闊馬酸甲酯)(10.0克，65.0毫摩爾)和絕對乙醇(160毫升)的500毫升三頸瓶中，加入1，2-二氨基乙烷(17.4毫升，260毫摩爾)和絕對乙醇(50毫升)組成的溶液。繼續(xù)攪拌4小時，然后把懸浮液過濾，濾液濃縮即給出1-(2-氨基乙基)-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯，它無需提純即可使用。
往裝有磁攪拌棒和氮氣入口的100毫升園底燒瓶中加入上述胺(0.300克，1.53毫摩爾)，6-氯-3-吡啶羧酸(0.241克，1.53毫摩爾)和干燥的二氯甲烷(25.5毫摩爾)，在攪拌和在-8℃的冰浴中冷卻的條件下，加入三乙胺(1.07毫升，7.65毫摩爾)和丙基磷酸酐(0.50毫升，以與0.50毫升乙酸乙酯形成的溶液的形式加入，參看Amgew.Chemie，1980，92(2)，129)。讓反應(yīng)瓶在1.25小時內(nèi)慢慢地溫熱至室溫，繼續(xù)攪拌30分鐘，然后逐次用碳酸氫鈉水溶液(二次)和食鹽水洗滌反應(yīng)混合物溶液，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮并經(jīng)中壓液相層析提純(硅膠，4%甲醇/二氯甲烷)即給出所要的產(chǎn)物，熔點188-190℃。
實例171，6-二氫-1-〔2-(6-甲基-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(類似于實例16)在含有三乙胺(1.80毫升，12.75毫摩爾)和丙基磷酸酐(0.90毫升，以與0.90毫升乙酸乙酯形成的溶液形式加入)的二甲基甲酰胺(42.5毫升)中，把1-(2-氨基乙基)-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.50克，2.55毫摩爾)與6-甲基-3-吡啶羧酸(0.42克，3.1毫摩爾)進行偶聯(lián)。72小時后，加入二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液，分層后把有機相用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮并經(jīng)中壓液相層析提純(硅膠，4-6%甲醇/二氯甲烷)即給出所要的產(chǎn)物，熔點184-185℃。
實例181，6-二氫-1-〔2-(N-甲基-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯往裝有磁攪拌棒和氮氣入口管的25毫升園底燒瓶中加入1，6-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.211克，0.70毫摩爾)和二甲基甲酰胺(7.0毫升)，在室溫和攪拌的條件下加入氫化鈉(0.018克，0.77毫摩爾，98%干的)，45分鐘后，用硫酸二甲酯(0.073毫升，0.78毫摩爾)使反應(yīng)停止，繼續(xù)攪拌3.75小時，然后把混合物濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)中壓液相層析提純(硅膠，3%甲醇/二氯甲烷)并用乙醚研制即給出產(chǎn)物，熔點120-122℃實例191，2-二氫-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-2-氧代吡啶往裝有磁攪拌棒和氮氣入口管的1立升兩頸瓶中加入2-羥基吡啶(10.0克，105.0毫摩爾)和二甲基甲酰胺(300毫升)。在0℃的冰浴中把得到的懸浮液冷卻，并加入氫化鈉(2.70克，110毫摩爾，98%干的)。讓反應(yīng)瓶在25分鐘內(nèi)溫熱至室溫，加入N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺(29.3克，115.5毫摩爾)和二甲基甲酰胺(50毫升)的溶液，然后加入碘化鉀(0.35克)，反應(yīng)混合物在一只50℃的油浴中加熱4.5小時，冷卻至室溫并濃縮。殘余物在二氯甲烷中制成漿狀，過濾并把濾液濃縮把得到的固體用醚研制(兩次)，然后干燥即給出1，2-二氫-1-(2-N-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)-2-氧代-吡啶，熔點187-189℃。
往裝有磁攪拌棒，回流冷凝器和氮氣入口管的250毫升園底瓶中加入上述鄰苯二甲酰基亞胺(2.00克，7.5毫摩爾)，絕對乙醇(75毫升)和無水肼(0.71毫升，22.5毫摩爾)，反應(yīng)混合物回流加熱45分鐘，冷卻至室溫，并過濾除去副產(chǎn)物鄰苯二甲酰亞胺的沉淀，濾液濃縮，并通過與甲苯恒沸蒸餾和高真空干燥的方法除去殘留的肼。中間體1-(2-氨基乙基)-1，2-二氫-2-氧代吡啶可立即使用于下一步而無需提純。
把上述胺(7.5毫升)溶于二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入4-二甲基氨基吡啶(1毫克)和二異丙基乙胺(3.90毫升，22.5毫摩爾)。在攪拌下溶液被冷卻至0℃并加入3-吡啶羧酸酰氯鹽酸鹽(1.47克，8.25毫摩爾)，把反應(yīng)瓶溫熱至室溫并繼續(xù)攪拌3.5小時。混合物濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析提純(硅膠，5%甲醇/二氯甲烷)。產(chǎn)物被重新溶于二氯甲烷和碳酸鉀水溶液中，分層后水相用二氯甲烷(二次)和醚(一次)提取，匯合的有機相干燥(K2CO3)，過濾，濃縮，即給出所要的產(chǎn)物，熔點158-159℃。
實例201，6-二氫-6-氧代-1-〔2-(2-吡嗪羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯(類似于實例16)在二氯甲烷(34毫升)和二甲基甲酰胺(35毫升)組成的混合物中，用三乙胺(1.41毫升，10.1毫摩爾)和丙基磷酸酐(0.70毫升，以與0.7毫升乙酸乙酯形成的溶液的形式加入)使1-(2-氨基乙基)-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.396克，2.02毫摩爾)與2-吡嗪羧酸(0.251克，2.02毫摩爾)發(fā)生偶聯(lián)。18小時后，把反應(yīng)混合物濃縮并把殘余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液中打成漿狀。分層后把水相用二氯甲烷提取(二次)，匯合的有機相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮并經(jīng)中壓液相層析提純(硅膠，5%甲醇/二氯甲烷)，即給出所需的產(chǎn)物，熔點195-197℃。
實例211，6-二氫-6-氧代-1-〔2-(3-喹啉羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯(類似于實例16)在含有三乙胺(1.40毫升，10.0毫摩爾)和丙基磷酸酐(0.65毫升，以與0.65毫升乙酸乙酯形成的溶液的形式加入)的二氯甲烷(35毫升)中，使1-(2-氨基乙基)-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.400克，2.0毫摩爾)與3-喹啉羧酸(0.373克，2.2毫摩爾)發(fā)生偶聯(lián)。17小時后，反應(yīng)液通過硅藻土填塞物過濾并把濾液濃縮，加入二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液并使之分層，水相用二氯甲烷提取(二次)，匯合的有機相用碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。由1，2-二氯乙烷中重結(jié)晶即給出純的產(chǎn)物，熔點174-175℃。
實例221-(2-苯甲?；被一?-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯往裝有磁攪拌棒和氮氣入口管的500毫升園底瓶中加入1-(2-氨基乙基)-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(1.65克，8.4毫摩爾)，二氯甲烷(200毫升)，吡啶(3.90毫升，48.6毫摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(5毫升)。在攪拌下冷卻至0℃后，加入苯甲酰氯(3.80毫升，32.4毫摩爾)并讓反應(yīng)瓶溫熱至室溫，在室溫繼續(xù)攪拌16小時，然后用1NHCl水溶液提取反應(yīng)混合物(二次)，匯合的水相用二氯甲烷反提，匯合的有機相用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物在二氯甲烷中打成漿狀，過濾除去不溶解的部份，濃縮并由甲醇中重結(jié)晶即給出所要的純凈形式的產(chǎn)物，熔點190-191℃。
實例231-〔2-(5-氯-2-甲氧基苯甲?；被?乙基〕-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯。
(相似于實例22)，在二氯甲烷(25毫升)和吡啶(10毫升)中把1-(2-氨基乙基)-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.985克，5.0毫摩爾)與5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯(1.04克，5.1毫摩爾)進行反應(yīng)。經(jīng)水溶液后處理后再經(jīng)快速柱層析提純(硅膠，8%甲醇/二氯甲烷)即給出產(chǎn)物，熔點149-150℃。
實例241，6-二氫-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸甲酯(類似于實例16)在0℃把2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(7.50克，48.7毫摩爾，溶解于50毫升甲醇中)與無水肼(3.90毫升，80.2毫摩爾，溶解于20毫升甲醇中)反應(yīng)70分鐘，然后在室溫反應(yīng)2小時。把混合物過濾以除去存在的沉淀，濾液被濃縮，殘余物在絕對乙醇中打成漿狀并加熱回流40分鐘。把懸浮物過濾，濾液濃縮即給出一油狀物。加入二氯甲烷和水并使之分層。水相用二氯甲烷提取(兩次)，匯合的有機相干燥(K2CO3)，過濾，并濃縮，即得到純凈的N-氨基-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯，熔點136-137℃。
與實例22相似，在0℃至室溫的條件下，把上述胺(0.470克，2.8毫摩爾，溶解于30毫升二氯甲烷中)與3-吡啶羧酸酰氯鹽酸鹽(0.516克，3.1毫摩爾)及吡啶(0.50毫升，6.2毫摩爾)反應(yīng)16小時。加入另一部份酰氯(0.228克，1.2毫摩爾)和吡啶(0.21毫升，2.6毫摩爾)并繼續(xù)攪拌1.5小時，反應(yīng)溶液用碳酸氫鈉水溶液(兩次)，水(兩次)逐次提取，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，并用叔丁基甲基醚在回流溫度下研制，然后冷卻至室溫，即給出產(chǎn)物，熔點172-173℃。
實例251，6-二氫-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸(相似于實例2)
在68℃，把1，6-二氫-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸甲酯(0.085克，0.31毫摩爾)在水(0.4毫升)，甲醇(0.4毫升)和15%碳酸鈉水溶液(0.4毫升)所組成的混合物中水解6.5小時。溶液被酸化(用醋酸酸化至pH值為5.5)，過濾收集沉淀出來的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，熔點＞250℃。
權(quán)利要求
1.一種制備具有式Ⅰ的芳基羰基氨基烷基-二氫一氧代吡啶的方法
其中aryl是未經(jīng)取代的或被1至2個相同或不同的鹵素，低級烷基，烷氧基或三氟甲基所取代的芳香或雜環(huán)芳香體系。n值為0至5R和R(1)，對每個碳(n值為零至5)獨立地，可獨立地是氫或低級烷基；W是氫，低級烷基，芳基低級烷基或雜環(huán)芳基低級烷基；Z是氫，CH2OR(2)，CHO，(CO)OR(2)，(CO)NR(2)2；R(2)可獨立地是氫，低級烷基，環(huán)烷基，雙環(huán)烷基，芳基，芳基低級烷基，雜環(huán)芳基或雜環(huán)芳基低級烷基；以及式Ⅰ的幾何異構(gòu)體或它的光學對映體；它包括(a)把具有式Ⅳ的化合物，其中的芳基，W，M，R和R(1)的定義與前相同，與2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(Ⅴ)進行反應(yīng)，以得到Z為3-CO2-CH3的式Ⅰ化合物；
(b)把具有下式Ⅵ的化合物，其中的m，R和R(1)的定義與權(quán)利要求1中的相同，Z是3-CO2-CH3，與芳基羧酰氧(Ⅶ)或芳基羧酸(Ⅷ)進行反應(yīng)
(c)把具有式Ⅸ的化合物與具有式Ⅹ的羥基吡啶進行反應(yīng)而得到式Ⅺ的化合物，其中的n值為1至5，Z的定義與權(quán)利要求中的相同
然后脫去保護基得到Ⅵ，它在最后一步中與Ⅶ和Ⅷ進行反應(yīng)
2.一種按照權(quán)利要求1制備化合物1的方法，其中Ary1是一個芳香或雜環(huán)芳香體系;n值為零、2和3;Z是氫，(CO)R(2)，(CO)NR(2);并且R(2)可獨立地是氫，低級烷基和芳基低級烷基。
3.一種按照權(quán)利要求2制備化合物1的方法，其中Ary1是吡啶體系;m值為零，2和3;Z是氫，(CO)R(2)，(CO)NR(2)2;并且R(2)可獨立地是氫，低級烷基和芳基低級烷基。
4.一種制備權(quán)利要求2中化合物1的方法，其中的Ary1是吡嗪體系;m值是2Z是(CO)(R2);R(2)是低級烷基。
5.一種制備權(quán)利要求2中的化合物1的方法，其中的Ary1是喹啉體系;n值為2Z是(CO)OR(2);R(2)是低級烷基。
6.一種制備權(quán)利要求2中的化合物1的方法，其中的Ary1是苯基體系;m值為2Z是(CO)OR(2);R(2)是低級烷基。
7.一種權(quán)利要求1的化合物1的制備方法，這些化合物是選自1，6-二氫-1-〔2-(2-吡啶基羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯，1，6-二氫-6-氧代-1-〔2-(2-吡嗪基羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯，1，6-二氫-6-氧代-1-〔2-(3-喹啉基羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯，1-〔2-苯甲?；被一?-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯。
8.應(yīng)用權(quán)利要求1的化合物1來制備一種藥物，用來治療高血壓，心絞痛，心臟機能不全，周圍血流障礙，腸功能紊亂，早產(chǎn)，氣道、泌尿道或膽道的梗阻以及痙攣癥。
全文摘要
本發(fā)明公開了式I的新型芳基羰基氨基烷基-二氫-氧代-吡啶類化合物，其中ary1是芳香或雜環(huán)芳香體系，n值是0—5；R和R(1)是氫或低級烷基；W是氫，雜環(huán)芳基低級烷基；Z是氫，CH
文檔編號C07D213/89GK1075480SQ9310181
公開日1993年8月25日 申請日期1993年2月19日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月20日
發(fā)明者H·恩格勒特, D·馬尼阿, D·沃特勞福, E·克勞斯 申請人:赫徹斯特股份公司