專利名稱：喹啉類抗生素合成中中間體的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在合成喹啉類抗生素7-(1a，5a，6a)-(6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮萘-3-甲酸及相關(guān)的抗生素化合物中制備中間體的新方法。喹啉類抗生素7-(1a，5a，6a)-(6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮萘-3-甲酸具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)式
1990年7月11日提交的美國專利申請07/551，212號和1989年8月16日提交、1991年3月7日公布的世界專利申請WO91/02526號均提到了該化合物及相關(guān)的氮雜雙環(huán)喹啉甲酸具有抗菌活性。前述兩項申請作為參考文獻全部并入本申請中。
本發(fā)明的新方法可用于制備下式化合物
該化合物為合成式Ⅰ所示喹啉類抗生素及上述氮雜雙環(huán)喹啉甲酸抗生素的中間體。美國專利申請07/551，212號和世界專利申請WO91/02526號中詳述了可將式Ⅶ所示的化合物轉(zhuǎn)換為這些抗生素化合物的方法。
本發(fā)明涉及制備下式化合物的方法
式中R為(C1-C6)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基或芐基，其中所說的芐基中的苯基部分可任意地被一個或多個取代基所取代，所述取代基分別選自鹵素(如氯，氟，溴或磺)，硝基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，氨基和三氟甲基;該方法包括在堿存在下將下式化合物與鹵代硝基甲烷反應(yīng)
其中R如上所限定。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，按上述方法制備的式Ⅲ化合物是其中R為(C1-C6)烷基或芐基的化合物。在更優(yōu)選實例中，R是芐基。
本文所用“鹵素”一詞指的是氯、氟、溴和碘。
本發(fā)明還涉及上述的方法，該方法還包括使所生成的式Ⅲ化合物與一種還原劑反應(yīng)，生成下式的化合物
其中R如上所限定。
本發(fā)明還涉及具有下式的化合物
其中R如上所限定。
下述反應(yīng)路線闡釋了本發(fā)明的方法和本發(fā)明中化合物的制備。除非另有說明，反應(yīng)路線及其后的討論中的式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ和取代基R和X均如上所限定。
反應(yīng)路線
上面的反應(yīng)路線闡釋了式Ⅶ化合物的制備，這些化合物在上面提到的喹啉類抗生素的合成中是很有用的中間體。
上述反應(yīng)路線中，在有堿存在的情況下，式Ⅱ的化合物與鹵代硝基甲烷、最好是氯代硝基甲烷(ClCH2NO2)或溴代硝基甲烷(BrCH2NO2))反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅲ化合物。該反應(yīng)一般是在惰性的、極性的和質(zhì)子惰性的溶劑[如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMAC)]，或惰性的醚溶劑[如乙醚、甘醇二甲醚或四氫呋喃(THF)]，或其它的惰性溶劑[如苯、甲苯或氯代苯或甲苯)中進行的。優(yōu)先選用甲苯。適用的反應(yīng)溫度范圍為-78℃至80℃，0℃為優(yōu)選。最好最后加堿。適用的堿包括碳酸鹽堿如碳酸鉀或碳酸鈉，磷酰胺堿如2-叔丁基亞氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氫-1，3，2-二氮雜-磷因，胺類堿如三乙胺，胍，二異丙基乙胺，四甲基胍，1，8-二氮雜雙環(huán)-[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，5-二氮雜雙環(huán)-[5.4.0]壬-5-烯(DBN)。使用胺類堿是有利的，最優(yōu)先選用DBU。
上述生成的式Ⅲ化合物的還原生成相應(yīng)的式Ⅳ化合物。適用的還原劑包括甲硼烷/甲硫醚，甲硼烷/四氫呋喃，硼氫化鈉和三氟化硼合乙醚混合物，優(yōu)選的還原劑為甲硼烷/四氫呋喃。還原反應(yīng)典型地是在45℃-90℃的溫度下進行，用惰性的醚溶劑如甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚，乙醚，二異丙基醚或四氫呋喃。優(yōu)選的反應(yīng)條件是66℃和四氫呋喃。
用一種金屬和無機酸處理，可將得到的式Ⅳ化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式Ⅴ化合物胺。鋅為優(yōu)選金屬。適用的無機酸有鹽酸，硫酸。優(yōu)選鹽酸。該反應(yīng)一般是在低級的醇溶劑如乙醇、甲醇、1-丙醇或2-丙醇(乙醇為優(yōu)選)中，在0-80℃(優(yōu)選25℃)的溫度下進行的。
將一種合適的氮保護基加到式Ⅴ化合物的未取代的氨基氮上，則生成相應(yīng)的式Ⅵ化合物，其中X為一氮保護基。許多眾所周知的氮保護基可采用，包括C2-C6烷氧羰基，任意取代的芐氧羰基，芳氧羰基，甲硅烷基，三苯甲基，乙烯氧羰基，鄰-硝基苯碘酰基，二苯基膦基，對甲苯磺?；推S基。用二碳酸二叔丁基酯或2-叔-丁氧羰基氧基亞氨基-2-苯基乙腈是很有利的。加氮保護基通常是在如下條件中進行溶劑為一種氯化的烴溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，或醚溶劑如甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚或四氫呋喃;加或不加催化量的胺堿如三乙胺，二異丙基乙胺或吡啶(優(yōu)選三乙胺);反應(yīng)溫度為0-50℃(優(yōu)選25℃)。
為R為芐基時，前述一步中通過氫解除去式Ⅵ化合物中的R基團則生成所希望的式Ⅶ化合物。這一反應(yīng)通常是使式Ⅵ化合物(其中的R為芐基)與氫氣(氣壓為0-2000磅/平方英寸，優(yōu)選50磅/平方英寸)在有稀有金屬催化劑如鈀、鉑或銠存在的情況下進行反應(yīng)。優(yōu)選鈀-碳或氫氧化鈀-炭。反應(yīng)溫度范圍20℃-80℃，優(yōu)選25℃。溶劑通常為低級醇，優(yōu)選甲醇。
當(dāng)R為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基時，可通過與氯甲酸α-氯乙基酯(ACE-Cl)反應(yīng)除去R基團(見Olefson et al.，J.Org.Chem.，49，2081-2(1984)和Olefson et al.，Pure & Appl.Chem.，60(11)，1715-24(1988))。
用式Ⅶ化合物制備具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的喹啉抗生素和相關(guān)的氮雜環(huán)喹啉甲酸抗生素的方法在美國專利申請07/551，212號(1990年7月11日提交)和世界專利申請WO91/02526號(1989年8月16日提交，1991年3月7日公布)中均有敘述，該兩項申請作為參考文獻全部并入本文。
能用本發(fā)明的方法和化合物合成的具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的抗菌化合物及其相關(guān)的氮雜環(huán)喹啉甲酸抗生素可用于治療動物(包括人)的細菌感染。它們具有廣譜抗菌作用，特別適用于治療革蘭氏陽性菌感染。
美國專利申請07/551，212號和世界專利申請WO91/05526號詳述了這類抗生素化合物的適宜劑量范圍和投藥方法，也給出了檢測這類化合物抗菌活性的方法。
下述實施例說明本發(fā)明的方法和化合物。但需指出，本發(fā)明并不局限于這些實施例的具體范圍。
實施例11a，5a，6a-3-芐基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷將250ml甲苯加入到N-芐基馬來酰亞胺(24.3g，130mmol)和溴代硝基甲烷(18.2ml，260mmol)混合物中，冷卻到0℃。用攪拌器強烈攪拌下，在30分鐘內(nèi)將用200ml甲苯稀釋的58ml DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)(390mmol)加入到混合物中。室溫下再將反應(yīng)物攪拌2小時。將甲苯層倒出并用0.1M HCl(2×100ml)洗滌，通過硫酸鎂(MgSO4)干燥。將溶劑蒸發(fā)得5.4g產(chǎn)物，即收率為17%。熔點＝114-115.5℃。1H NMR(CDCl3)7.31(m，5H，芳族的)4.54(s，2H，芐基的)，4.47(t，1H，α-硝基)，3.35(d，2H，3-環(huán))。
實施例21a，5a，6a-3-芐基-6-硝基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷將硼甲烷·四氫呋喃(THF)配合物(32.4ml，1M THF溶液，32.4mmol)加到實施例1所得的1a，5a，6a-3-芐基-6-硝基-2，4-二氧-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷中(2g，8.1mmol，溶于20ml THF中)，將混合物回流加熱3小時。將反應(yīng)物冷卻到室溫，小心地加入10ml甲醇。再回流加熱15分鐘。然后使溶劑蒸發(fā)，將殘油溶于200ml二氯甲烷中并用水(3×100ml)洗滌。將有機物層用MgSO4干燥，蒸發(fā)后得到1.5g產(chǎn)物(淡色油狀物)，收率為90%。1H NMR(CDCl3)7.35-7.19(m，5H，芳族的)4.63(t，1H，α-硝基)，3.59(s，2H，芐基的)，3.14(m，2H，5-環(huán))，2.49(m，2H，5-環(huán))，2.51(m，2H，3-環(huán))。
實施例31a，5a，6a-3-芐基-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷在實施例2所生成的1a，5a，6a-3-芐基-6-硝基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(6g，27.5mmol)的50ml乙醇液中加入18.0g鋅粉(275mmol)。再加入150ml 1M HCl，加入速率以使反應(yīng)物溫度不超過40℃(1小時)為限。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時，然后通過硅藻土(CeliteR)過濾。將溶劑蒸發(fā)，用500ml 1M NaOH溶液將粘稠的白色殘余物消化3小時。將混合物用二氯甲烷(2×300ml)提取，兩次提取的有機物層合并后用鹽水(3×100)洗滌，通過MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得4.06g產(chǎn)物，收率為79%。1H NMR(CDCl3)7.35-7.20(m，5H，芳族的)4.62(寬單線，1H，α-硝基)，3.60(s，2H，芐基的)，3.14(m，2H，5-環(huán))，2.52(m，2H，5-環(huán)和m，2H，環(huán)丙基)。
實施例41a，5a，6a-3-芐基-6-[(叔丁基甲酰)氨基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷在實施例3所生成的1a，5a，6a-3-芐基-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(3.75g，19.9mmol)的50ml THF液加入二碳酸二-叔-丁酯(4.78g，21.9mmol)和三乙胺(0.28ml，1.99mmol)，將混合物攪拌4小時，然后蒸發(fā)掉溶劑，加入75ml二氯甲烷。將混合物用20ml水洗滌并通過MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)，再溶于100mg己烷中。將混合物加熱直到所有的固體物質(zhì)溶解，加入2.5g活性炭，繼續(xù)加熱5分鐘。將炭濾去。將反應(yīng)混合物冷卻后生成的固體物質(zhì)過濾并在空氣中干燥，得到5.1g產(chǎn)物，收率為89%。溶點＝131-132℃(白色針狀結(jié)晶)。1H NMR(CDCl3)7.24(m，5H，芳族的)3.54(s，2H，芐基的)，3.06(m，2H，5-環(huán))，2.91(寬，1H，α-酰胺)，2.43(m，2H，5-環(huán))，1.52(m，2H，3-環(huán))。
實施例51a，5a，6a-[(叔丁基甲酰)氨基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷在實施例4生成的1a，5a，6a-3-芐基-6-[(叔丁基甲酰)氨基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(2.0g，6.94mmol)的50ml甲醇液中加入氫氧化鈀/炭(Pd(OH)2/C)(50%濕)(1.0g，50%重量)。給混合物加氫(50磅/平方英寸)6小時，通過硅藻土過濾，將溶劑蒸發(fā)，得1.36g產(chǎn)物，收率為99%。1H NMR(CDCl3)3.22-2.95(m，4H，5-環(huán))，2.61(寬，1H，-酰胺)，2.32(m，1H，α-酰胺)，1.63(m，2H，3-環(huán))，1.45(s，9H，丁基)。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的方法
式中R為C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷或芐基，其中所說的芐基中的苯基部分可以獨立地被一個或多個下述取代基所取代鹵素，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基和三氟甲基；所述方法是將下式的化合物在堿存在下與鹵代硝基甲烷反應(yīng)
式中的R如上述所限定。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中所生成的式Ⅲ化合物是R為C1-C6烷基或芐基的化合物。
3.按權(quán)利要求2的方法，其中R為芐基。
4.按權(quán)利要求1的方法，其中所說的鹵代硝基甲烷為溴代硝基甲烷或氯代硝基甲烷。
5.按權(quán)利要求1的方法，其中所述的方法是在-78℃至80℃的溫度范圍內(nèi)實施。
6.按權(quán)利要求1的方法，其中實施所述的方法的溶劑選自苯，甲苯，二甲基甲酰胺或四氫呋喃。
7.按權(quán)利要求6的方法，其中所述溶劑為甲苯。
8.按權(quán)利要求1的方法，其中所說的堿為碳酸鹽堿，氨基堿和磷因酰胺堿。
9.按權(quán)利要求8的方法，其中所說的堿選自碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，2-叔丁亞氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氫化-1，3，2-二氮雜-磷因，三乙胺，胍，二異丙基乙胺，四甲基胍，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯。
10.按權(quán)利要求9的方法，其中的堿為1.8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
11.按權(quán)利要求1的方法，該方法還包括用其中所說的方法生成的式Ⅲ化合物與一種還原劑反應(yīng)，生成下式的化合物
式中R如權(quán)利要求1中所限定。
12.按權(quán)利要求11的方法，該方法還包括用其中所說的方法生成的式Ⅳ化合物與鋅和一種無機酸反應(yīng)，生成相應(yīng)的具有下式結(jié)構(gòu)胺
式中R如權(quán)利要求11所限定。
13.按權(quán)利要求12的方法，其中所說的酸為鹽酸或硫酸。
14.按權(quán)利要求11的方法，其中所說的還原劑為甲硼烷·四氫呋喃配合物。
15.按權(quán)利要求12的方法，該方法還包括向其中所說的式Ⅴ化合物中引入氮保護基團，生成式Ⅵ的化合物
式中R如權(quán)利要求12所限定，X為氮保護基團。
16.按權(quán)利要求15的方法，其中將所說的式Ⅴ化合物與二碳酸二叔丁基酯或2-叔丁氧羰基氧基-氨基-2-苯基乙腈反應(yīng)，生成式Ⅵ的化合物，其中X為叔丁酯基。
17.按權(quán)利要求15的方法，該方法制得式Ⅵ化合物，其中R為芐基或取代的芐基;該方法還包括將所述的式Ⅵ化合物經(jīng)氫解除去R基團，形成下式的化合物
式中X如權(quán)利要求15所限定。
18.按權(quán)利要求15的方法，該方法制得其中R為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基的式Ⅵ化合物;該方法還包括將所述的式Ⅵ化合物與氯甲酸α-氯乙基酯反應(yīng)生成下式的化合物
19.具有下式的化合物
式中R為C1-C6烷基或芐基，而所說的芐基中的苯基部分可任意被一個或多個選自下述的基團所取代鹵素，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基和三氟甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備下式化合物的新方法，其中的R和X如上所限定。式VII的化合物是合成具有抗菌活性的氮雜雙環(huán)喹啉甲酸中的有用的中間體。本發(fā)明也涉及合成這類抗生素的某些新的中間體。
文檔編號C07D209/52GK1076440SQ9310210
公開日1993年9月22日 申請日期1993年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月2日
發(fā)明者T·F·布雷什 申請人:美國輝瑞有限公司