專利名稱：速激肽受體拮抗劑，異喹諾酮和它們的產(chǎn)生的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及速激肽受體拮抗劑組合物，具有上述拮抗劑活性的雜環(huán)化合物及其制造方法。
下述是已知的，具有物質(zhì)P受體拮抗活性的化合物(1)在EP-A-333，174中的下式化合物及其鹽R1-A-D-Trp(R2)-Phe-R3其中R1是氫或氨基保護(hù)基;R2地氫，氨基保護(hù)基，氨基甲?；?低級(jí))烷基，羧基(低級(jí))烷基或被保護(hù)的羧基(低級(jí))烷基;R3是芳基(低級(jí))烷基，下式基團(tuán)
其中R4和R5各自是氫，可具有適當(dāng)取代基的芳基或低級(jí)烷基，或者R4和R5一起連接形成苯縮合低級(jí)亞烷基或下式基團(tuán)
-OR6其中R6是氫，可具有適當(dāng)取代基的芳基或低級(jí)烷基;A是單鍵或者一或二個(gè)氨基酸殘基，當(dāng)A是一個(gè)-D-Trp-氨基酸殘基的條件下，R4不是氫，(2)在EP-A-436，334中的下式化合物
(3)在E-A-429，366中的下式化合物
(4)在JournalofMedicinalChemistry，34，P1751，1991中的下式化合物
另外，在下述表1中表示的雜環(huán)化合物[A]也是已知的。但是沒有公開，甚至未提出這些化合物具有與物質(zhì)P受體有關(guān)的任何活性。
速激肽是表示一組神經(jīng)肽的一般術(shù)語(yǔ)。在哺乳動(dòng)物中，物質(zhì)P神經(jīng)激肽-A和神經(jīng)激肽-B是已知的。還已經(jīng)知道通過(guò)結(jié)合它們存在于活體內(nèi)的各自的受體(神經(jīng)激肽-1，神經(jīng)激肽-2，神經(jīng)激肽-3)，這些肽顯示出不同的生物活性。
在它們之中，物質(zhì)P是知道的時(shí)間最長(zhǎng)而且研究的最細(xì)致的神經(jīng)肽。已經(jīng)知道物質(zhì)P作為傳導(dǎo)物質(zhì)在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有重要作用。還懷疑該物質(zhì)包括在多種病態(tài)中(疼痛、炎癥、過(guò)敏、精神病等)。在這種作為藥物治療上述疾病狀態(tài)的情況下，已經(jīng)認(rèn)真地尋求開發(fā)具有有效速激肽受體拮抗活性、特別是對(duì)物質(zhì)P受體具有高拮抗活性以及其他有利性質(zhì)(如安全性和給藥后足夠長(zhǎng)的作用時(shí)間)的化合物。
本發(fā)明的目的是提供藥物適用的速激肽受體拮抗劑組合物或制劑，該組合物或制劑含有與上述任何已知化合物結(jié)構(gòu)不同并且具有改進(jìn)的速激肽受體拮抗活性的雜環(huán)化合物或鹽，提供具有上述拮抗活性的新雜環(huán)化合物及其商業(yè)適用的制備方法。
本發(fā)明的發(fā)明者，注意到了上述情況，作了許多研究，最后發(fā)現(xiàn)具有下述骨架結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽具有令人驚奇的高速激肽受體拮抗活性，特別是對(duì)物質(zhì)P受體具有高拮抗活性。他們據(jù)此完成了本發(fā)明。
因此本發(fā)明涉及(1)含有下式化合物或其鹽的速激肽受體拮抗劑組合物
其中A環(huán)和B環(huán)各自為可被取代的苯環(huán);R為氫原子或可被取代的烷基;R1為氫原子或可被取代的烷基;R2為可被取代的烴基或可被取代的雜環(huán)基，或者R1和R2與和它們相鄰的氮原子一起連接形成可被取代的環(huán);
(2)下式的新化合物或其鹽
其中A環(huán)和B環(huán)各自為可被取代的苯環(huán);R為氫原子或可被取代的烷基;R1為氫原子或可被取代的烷基;R2為可被取代的烴基或可被取代的雜環(huán)基，或者R1和R2與和它們相鄰的氮原子一起連接形成可被取代的環(huán)，條件是當(dāng)R1是氫和R2是被烷基或鹵素取代的苯基、A環(huán)被兩個(gè)烷基或兩個(gè)鹵素取代且B環(huán)是未取代的或被鹵素取代時(shí)。
(3)(Ⅰa)化合物或其鹽的制備方法，包括將下式化合物或其鹽
其中每個(gè)符號(hào)具有上文中定義的相同含義，與下式化合物或其鹽反應(yīng);
其中每個(gè)符號(hào)具有上文中定義的相同含義;和(4)(Ⅰa)化合物或其鹽的制備方法，其中包括將下式化合物或其鹽
其中每個(gè)符號(hào)具有上文中定義的相同含義，與下式化合物或其鹽或其活性衍生物反應(yīng)
其中每個(gè)符號(hào)具有上文中定義的相同含義。
上式中A環(huán)和B環(huán)各自是可被取代的苯環(huán)。該苯環(huán)上存在的單個(gè)或多個(gè)取代基包括鹵原子，可被鹵化的烷基，可被鹵化的烷氧基，可被鹵化的烷硫基，C1-7酰氨基(例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、苯甲酰氨基等)，C1-3酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)，羥基，硝基，氰基，氨基，單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，環(huán)氨基(例如，5-到9-元環(huán)氨基，該環(huán)氨基可含有1到3個(gè)除了作為構(gòu)環(huán)原子的氮原子之外的雜原子如氧和硫，例如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基等)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)，C1-4烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基等)，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等)，氨基甲?；瑔?或二-C1-4烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?和C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺?；?、乙基磺?；?，丙基磺?；?。
上述取代基中的鹵素原子為氟、氯、溴和碘，且氯和氟是優(yōu)選的。
作為可被鹵化的烷基，可以被提及的是可被1至5個(gè)上述鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，特別可以列舉的是甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基、5-三氟甲基戊基等。優(yōu)選的是可被1至3個(gè)上述鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-4烷基，如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基等等。
作為所述的可被鹵化的烷氧基或所述的可被鹵化的烷硫基，可以提及的是任意鹵代的烷氧基或烷硫基，它們是通過(guò)氧原子或硫原子分別與上述烷基或鹵代烷基結(jié)合而形成的。
作為所述的可被鹵化的烷氧基，可以提及的是可被1到5個(gè)上述鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-6烷氧基，如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、己氧基等。優(yōu)選的為直鏈或支鏈C1-4烷氧基和那些被1至3個(gè)上述鹵原子取代的烷氧基，如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基等。
作為所述可被鹵化的烷硫基，可以提及的是可被1至5個(gè)上述鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-6烷硫基，如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等等。優(yōu)選的是直鏈或支鏈C1-4烷硫基和那些被1至3個(gè)上述鹵原子取代的烷硫基，如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基等。
A環(huán)或B環(huán)上的取代基可以出現(xiàn)在環(huán)的任意位置上，而且其中存在兩個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，取代基可以相同或不同。取代基的數(shù)目可以1至4的范圍內(nèi)。A環(huán)或B環(huán)上相鄰的碳原子可結(jié)合成-(CH2)n-(n為3到5的整數(shù))，以形成5-到7-元環(huán)，如亞環(huán)戊基(cyclopenten)，亞環(huán)己基(cyclohexen)，亞環(huán)庚基(cyclohepten)等，且以此方式形成的化合物也包含在目的化合物(Ⅰ)中。
對(duì)于A環(huán)，
部分的具體例子包括下式基團(tuán)
其中A1、A2和A3相同或不同，并且各自表示鹵原子(如氯、氟等)，C1-4烷基(如甲基，乙基，異丙基等)，或C1-4烷氧基(如甲氧基等)。
優(yōu)選的A環(huán)的例子是下式基團(tuán)
其中A4和A5相同或不同，并且各自代表C1-4烷基(如甲基等)，特別優(yōu)選的例子是下式基團(tuán)
其中A4和A5如上述定義。
對(duì)于B環(huán)，
其中B1、B2、B3、B4、B5和B6相同或不同并且各自表示鹵原子(如氯，氟等)，C1-4烷基(如甲基，乙基等)，或C1-4烷氧基(如甲氧基等)。
優(yōu)選的B環(huán)的例子是下式基團(tuán)
其中B1與前述含義相同，B7和B8相同或不同，并且各自表示鹵原子(如氟等)，或C1-4烷基(如甲基等)。特別優(yōu)選的例子是下式基團(tuán)
其中B9是C1-4烷基(如甲基等)。
對(duì)于上述通式，R表示氫原子或可被取代的烷基?！翱杀蝗〈耐榛敝械摹巴榛币訰表示，是例如直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基。上述直鏈或支鏈C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等等。優(yōu)選的是直鏈或支鏈C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等等。C3-6環(huán)烷基可以是例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。
任意取代所述烷基的取代基包括鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，氰基，羥基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基丙硫基等)，氨基，單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，環(huán)氨基(例如5-至9-元環(huán)氨基，它可含有1-3個(gè)除了作為構(gòu)環(huán)原子的氮原子之外的雜原子如氧和硫，例如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基等)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)，C1-4烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等)，氨基甲?；?，單-或二-C1-4烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?，C1-6烷基磺?；?例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺?；?等等?？纱嬖?到5個(gè)，優(yōu)選1到2個(gè)這類取代基。
優(yōu)選的R的例子是氫原子或者直鏈或支鏈C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基等)。而且，優(yōu)選的R的例子還可以是被二甲氨基取代的C1-4烷基(例如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基等)。
對(duì)于本文中的上式，R1還代表氫原子或可被取代的烷基?！巴榛眱?yōu)選地包括直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基。上述直鏈或支鏈C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等，并且優(yōu)選的可以是直鏈或支鏈C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。C3-6環(huán)烷基可以是例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基等等。C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基等等。
任意取代所述烷基R1的取代基包括與表示“可被取代烷基”的“取代基”的那些相同的取代基(它用R表示)和苯基。
優(yōu)選的R1的例子是氫原子或可被苯基取代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、芐基等)。
更優(yōu)選的R1的例子是C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基等)。
對(duì)于本文中的前式，R2還代表可被取代的烴基或可被取代的雜環(huán)基。以R2表示的“可被取代烴基”中的“烴基”包括烷基、芳基和芳烷基。優(yōu)選的例子是芳基和芳烷基，更優(yōu)選的是芳烷基。
前面剛提到的烷基優(yōu)選包括直鏈或支鏈C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基。直鏈或支鏈C1-8烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等等。特別優(yōu)選的是直鏈或支鏈C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等等。C3-6環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等。C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等等。
上述芳基優(yōu)選包括C6-10芳基例如苯基和萘基，并且更優(yōu)選地為C6-8芳基如苯基等等。
上述芳烷基優(yōu)選地還包括C7-16芳烷基如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等，且更優(yōu)選的是C7-13芳烷基如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、二苯基甲基等。特別優(yōu)選的是C7-8芳烷基如芐基、1-苯基乙基等等。
以R2代表的烴基可具有1到5個(gè)，優(yōu)選1到3個(gè)相同或不同的取代基。在這些取代基中，可例舉的為鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，氰基，羥基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等)，氨基，單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，環(huán)氨基(例如5-至9-元環(huán)氨基，它可含有1至3個(gè)除了作為構(gòu)環(huán)原子的氮原子之外的雜原子如氧和硫，例如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基等)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)，氨基羰基氧基，單-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基(例如甲氨基羰基氧、乙氨基羰基氧、二甲氨基羰基氧、二乙氨基羰基氧等)，C1-4烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丁氧羰基等)，芐氧羰基，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)，C3-6環(huán)烷基羰基(例如環(huán)己基羰基等)，氨基甲酰基，單一或二-C1-4烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、二乙基氨基甲?；?、二丁基氨基甲?；?，C1-6烷基磺?；?例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺?；?等等。而且以R2表示的“可被取代的雜環(huán)基”(在下文中將詳細(xì)描述)可用作此烴基的取代基。此可被取代的雜環(huán)基可以包括下述取代基5-或6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4-噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)，它們可以被選自下述的1至3個(gè)取代基取代，例如，C1-4烷基(例如甲基、己基、丙基、丁基等)，C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)，鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)，羥基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等)，氨基，單-或二-C1-4氨基烷基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丁氧羰基等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)等等。當(dāng)烴基R2是C3-6環(huán)烷基、芳基或芳烷基時(shí)，它可以被C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)取代。
以R2表示的“可被取代雜環(huán)基”中的“雜環(huán)基”包括各種5-至9-元、優(yōu)選5-或6-元芳族的或非芳族的雜環(huán)基，它含有1至4個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)除碳原子之外的雜原子如氮、氧和/或硫。
上述芳族雜環(huán)基包括芳族單環(huán)雜環(huán)基(如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、硫苯基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)和芳族縮合雜環(huán)基(如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩氧硫雜環(huán)己二烯基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、二氫吲哚基(indolidinyl)、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等等。
上述非芳族雜環(huán)基包括環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧丁環(huán)基(oxetanyl)、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫戊環(huán)基(thiolanyl)、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡嗪基等等。
在上述雜環(huán)基中，5-或6-元雜環(huán)基是優(yōu)選的，例如可以使用呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、硫代苯基等并獲得好的效果，特別有用的是噻唑基和噻二唑基。
以R2表示的所述“可被取代雜環(huán)基”中的“取代基”是選自以下一組的1至3個(gè)取代基，該組取代基由以下基團(tuán)組成C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)、C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，異丙氧基等)、C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、異丙硫基、丁硫基等)、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、環(huán)氨基(例如5-至9-元環(huán)氨基，它可以含有1至3個(gè)除了作為構(gòu)環(huán)原子的氮之外的雜原子如氧和硫，例如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基等)C1-4烷基羰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)、氨基羰基氧基、單一或二-C1-4烷基氨基羰基氧基(例如甲氨基羰基氧基、乙氨基羰基氧基、二甲氨基羰基氧基、二乙氨基羰基氧基等)、C1-4烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基等)、C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丁氧羰基等)、羧基、C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、C3-6環(huán)烷基羰基(例如環(huán)己基羰基等)、氨基甲?；?、單-或二-C1-4烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；⒁一被柞；?、丙基氨基甲?；?、丁基氨基甲酰基、二乙基氨基甲?；?、二丁基氨基甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺?；?、乙基磺酰基、丙基磺?；?，C3-6環(huán)環(huán)烷基磺?；?例如環(huán)戊基磺?；h(huán)己基磺?；?，和可以具有1-4個(gè)取代基的苯基、萘基、苯氧基、芐氧基、苯氧羰基、苯基-C1-4烷基-氨基甲酰基、苯基氨基甲?；?、苯基-C1-4烷基-羰基氨基、苯甲酰氨基、苯基-C1-4烷基磺?；?、苯基磺?；?，苯基-C1-4烷基亞磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基(在苯基或萘基上的該取代基包括C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基等，C1-4烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等，鹵素原子如氯、溴、碘等，羥基，苯甲氧基，氨基，如文中所述單一或二-C1-4烷基氨基，硝基和上文中所述的到C1-6烷基羰基)。
優(yōu)選的R2是(1)可具有1至3個(gè)取代基的苯基或C7-8芳烷基(例如芐基、1-苯乙基等)，上述取代基是例如鹵原子(例如氟、氯等)，C1-4烷基(例如甲基、乙基等)，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等)等，(2)C3-7環(huán)烷基甲基(例如，環(huán)己基甲基等)，(3)C1-8烷基例如被含有1至3個(gè)除碳之外的雜原子(例如氮、氧、硫等)的雜環(huán)基如5-或6-元雜環(huán)基取代的甲基(例如呋喃基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基等)或(4)5-或6-元雜環(huán)基，它可以含有1至3個(gè)除碳之外的雜原子(如氮、氧、硫等)(例如呋喃基，吡啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基等)并可以被C1-4烷基(例如甲基、乙基等)或C3-7環(huán)烷基(例如環(huán)丙基等)取代。
R1和R2與和它們相鄰的氮原子一起可以形成可被取代的環(huán)。該“可被取代的環(huán)”中的“環(huán)”可以是例如含氮雜環(huán)，它含有1至3個(gè)除氮和碳之外的選自氮、氧、硫等的雜原子，特別是3-至13-元含氮雜環(huán)。特別是它可以是任何飽和單環(huán)、非共軛的不飽和單環(huán)、多環(huán)和橋環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)。
飽和的單環(huán)雜環(huán)包括5-至9-元單環(huán)雜環(huán)如吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺、七亞甲基亞胺、噁唑烷、嗎啉、噻唑烷、硫代嗎啉、咪唑烷、哌嗪、高哌嗪等等。
非一共軛不飽和單環(huán)或不飽和單環(huán)雜環(huán)包括5-至9-元非共軛單環(huán)或不飽和單環(huán)雜環(huán)如吡咯、1，2-二氫吡啶、1，4-二氫吡啶、1，2，3，6，-四氫吡啶、2-噁唑烷酮、2-噻唑烷酮、咪唑、吡唑、1，4，5，6-四氫嘧啶等等。
上述多環(huán)雜環(huán)包括如2，3-二氫-1H-吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉、2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并吖庚因、2，3-二氫-1H-異吲哚、1，2，3，4-四氫異喹啉、2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并吖庚因、2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因、1，2，3，4，5，6-六氫-1-苯并吖辛因、1，2，3，4，5，6-六氫-2-苯并吖辛因、1，2，3，4，5，6-六氫-3-苯并吖辛因、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-1-苯并偶氮寧、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-2-苯并偶氮寧、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-3-苯并偶氮寧、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-4-苯并偶氮寧、β-卡啉、吩噁嗪、吩噻嗪、吲哚、3H-3-苯并吖庚因、3，4-二氫喹啉、苯并咪唑、1，4-苯并二氮雜
等等的雜環(huán)。
橋環(huán)雜環(huán)包括這樣的橋環(huán)雜環(huán)如1，8-二氮雜螺[4，5]癸烷、2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷、1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸烷、1，5，9-三氮雜螺[5，5]十一烷、1-氧雜-3，9-二氮雜螺[5，5]十一烷、7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷、8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷、9-氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷等等。
“可被取代的環(huán)”中的“環(huán)”(該環(huán)可以由R1和R2與和它們相鄰的氮原子連接形成)優(yōu)選的為上述那些飽和單環(huán)雜環(huán)。特別是優(yōu)選吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉等，更優(yōu)選的是哌啶和哌嗪。
“可被取代的環(huán)”中的“取代基”(該環(huán)可以由R1和R2與和它們相鄰的氮原子連接形成)可以是例如可被取代的烴基或可被取代的雜環(huán)基，其中的R2已在前文提到。
“可被取代的環(huán)”(該環(huán)可以由R1和R2與和它們相鄰的氮原子形成)優(yōu)選下式的環(huán)
其中R5和R6各自為可被取代的烴基或可被取代的雜環(huán)基。
在上式中，分別以R5和R6表示的可被取代的烴基和可被取代的雜環(huán)基，可以是例如可被取代的烴基和可被取代的雜環(huán)基，其中的R2已在前文中述及。
作為R5和R6的優(yōu)選實(shí)施例可以例舉的是烴基，特別是C6-10芳基如苯基，和C7-8芳烷基如芐基。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)中，當(dāng)R1是氫且R2是被鹵素(如兩個(gè)氟原子)取代的苯基，例如
時(shí)，優(yōu)選的A環(huán)是被兩個(gè)烷基(如C1-4烷基)或兩個(gè)鹵原子取代的苯環(huán)且B環(huán)是可以被鹵素取代的苯環(huán)。在式(Ⅰ)化合物中當(dāng)R1是氫且R2是被烷基(如C1-4烷基)取代的苯基，例如
A環(huán)優(yōu)選的是被二個(gè)烷基(如C1-4烷基)或二個(gè)鹵素原子取代的苯環(huán)，并且B環(huán)是可以被鹵素取代的苯環(huán)。
其中R2是可被取代的雜環(huán)基或者被可被取代的雜環(huán)基取代的烷基的本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其鹽是特別有用的。
下式的化合物(Ⅰ)或其鹽也是優(yōu)選的
其中R3和R4各自代表烷基;其它符號(hào)如前文所定義。
對(duì)于上述式(Ⅰb)，烷基R3、R4優(yōu)選的是直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基。上述直鏈或支鏈C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等;且特別優(yōu)選的是直鏈或支鏈C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。C3-6環(huán)烷基可以是例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基等等。
在上述各種化合物(Ⅰb)或其鹽中，至少符合下述條件(1)-(6)之一的化合物是特別有用的。
(1)R3和R4各自是直鏈或支鏈C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等，優(yōu)選的是甲基。
(2)B環(huán)是可被鹵素(例如氟、氯等)取代的苯環(huán)。
(3)R是C1-4烷基如甲基。
(4)R2是可被取代的芳烷基，特別是C7-8芳烷基(例如芐基、2-苯基乙基等)，該芳烷基可含有1或2個(gè)選自鹵素(例如氟、氯等)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)等等的取代基。
(5)B環(huán)是未取代的苯環(huán)，且R2是取代的苯基，特別是具有1或2個(gè)取代基的苯基，該取代基選自鹵素(例如氟、氯等)、C1-4烷基(例如甲基、乙基等)、C1-4烷氧基(例如;甲氧基、乙氧基等)等等。
(6)R2是被可被取代的雜環(huán)基(例如可被C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基取代的噻唑基或噻二唑基，如噻唑基、甲基噻唑基、甲基噻二唑基、環(huán)丙基噻二唑基等)取代的C1-6烷基。
因此優(yōu)選的化合物(Ⅰb)或其鹽的例子符合如下述的兩個(gè)或多個(gè)上述條件。
1.(1)和(4)。
2.(1)、(2)和(4)。
3.(1)、(3)和(4)。
4.(1)、(2)、(3)和(4)。
5.(1)和(5)。
6.(1)、(3)和(5)。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)的鹽優(yōu)選的是生理可接受的酸加成鹽。上述鹽的例子包括與無(wú)機(jī)酸的鹽(無(wú)機(jī)酸是例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸等)和與有機(jī)酸的鹽(有機(jī)酸是例如乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)。當(dāng)本發(fā)明化合物(Ⅰ)具有酸基如-COOH時(shí)，化合物(Ⅰ)可與無(wú)機(jī)堿(例如堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鎂等;氨)形成鹽或與有機(jī)堿(例如三-C1-3烷基胺如三乙胺)形成鹽。
現(xiàn)在敘述制備本發(fā)明化合物(Ⅰ)和鹽的方法。
例如通過(guò)下述可選擇的方法(1)和(2)，可以制備化合物(Ⅰ)或其鹽。
因此，化合物(Ⅰ)或其鹽可通過(guò)下述方法合成(1)使通式(Ⅱ)的雜環(huán)異氰酸酯或其鹽與通式(Ⅲ)的胺或其鹽反應(yīng)，或者(2)使通式(Ⅳ)的雜環(huán)胺或其鹽與通式(Ⅴ)的取代的氨基羧酸或其鹽或其羧基的反應(yīng)衍生物反應(yīng)。
現(xiàn)在詳細(xì)敘述上述方法(1)和(2)。
方法(1)當(dāng)式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(Ⅲ)化合物或其鹽反應(yīng)時(shí)[式(Ⅱ)的鹽和式(Ⅲ)的鹽各自可以是無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸等的相應(yīng)的鹽，或者是有機(jī)酸如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、草酸、富馬酸、馬來(lái)酸等的相應(yīng)的鹽]。上述的式(Ⅲ)化合物可以用作溶劑，但也可以使用不同的溶劑進(jìn)行反應(yīng)?？梢圆捎萌魏尾桓蓴_反應(yīng)的溶劑。因此，可以使用例如各種醚如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)，芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯等)，酯(如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)，酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺等)和亞砜(如二甲基亞砜等)，并具有良好的效果。當(dāng)式(Ⅲ)化合物以鹽的形式使用時(shí)，反應(yīng)可以有利地在脫鹽試劑存在下進(jìn)行。優(yōu)選的脫鹽試劑包括叔胺例如三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等和芳香胺如吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺等等。上述脫鹽試劑的量為每摩爾式(Ⅲ)化合物的鹽1至5mol當(dāng)量、優(yōu)選1至3mol當(dāng)量。反應(yīng)溫度通常在-10℃至180℃且優(yōu)選為0℃至120℃。反應(yīng)時(shí)間通常為15分鐘至40小時(shí)且優(yōu)選為30分鐘至20小時(shí)。式(Ⅲ)化合物或其鹽的比例是每mol式(Ⅱ)化合物或其鹽1至5mol當(dāng)量、優(yōu)選1至3mol當(dāng)量。
方法(2)通式(Ⅴ)的取代氨基羧酸或其鹽或其反應(yīng)衍生物與式(Ⅳ)化合物或其鹽的反應(yīng)是酰胺鍵形成反應(yīng)并且可以以各種方法進(jìn)行。例如，當(dāng)式(Ⅳ)化合物或其鹽(例如與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸等的相應(yīng)的鹽，或者與有機(jī)酸如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、草酸、富馬酸、馬來(lái)酸等的相應(yīng)的鹽)與式(Ⅴ)化合物或其鹽(例如，與堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鎂等的相應(yīng)的鹽)反應(yīng)，可以使用適合的縮合劑或者將化合物(Ⅴ)或其鹽以常規(guī)的方式首先轉(zhuǎn)化為反應(yīng)衍生物，然后將該衍生物與式(Ⅳ)化合物或其鹽反應(yīng)。為此目的可采用的縮合劑包括二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、氰磷酸二乙酯(DEPC)、二苯基磷?；B氮化物(DPPA)等等。當(dāng)使用上述縮合劑時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在溶液(例如醚、酯、烴、酰胺和亞砜，如四氫呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)中進(jìn)行。在堿存在下該反應(yīng)可加速進(jìn)行。反應(yīng)通常在大約-10℃至100℃進(jìn)行，優(yōu)選大約0℃至60℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1至96小時(shí)，優(yōu)選為1至72小時(shí)。相對(duì)于每mol化合物(Ⅳ)或其鹽，式(Ⅴ)化合物或其鹽和縮合劑的比例，通常各自為1至5mol當(dāng)量，優(yōu)選各自為1至3mol當(dāng)量。可采用的堿包括烷基胺如三乙胺等和環(huán)胺如N-甲基嗎啉、吡啶等。對(duì)每mol式(Ⅳ)化合物或其鹽，堿的比例是1至5mol當(dāng)量，優(yōu)選為1至3mol當(dāng)量。
化合物(Ⅴ)的反應(yīng)衍生物包括?；u(例如氯、溴等)，酸酐，混合酸酐(例如含碳酸單甲酯的酸酐、含碳酸單乙酯的酸酐、含碳酸單異丁酯的酸酐等)，活性酯(例如羥基琥珀酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺酯、對(duì)硝基苯酚酯、8-氧喹啉酯等)等等。特別優(yōu)選的是酰基鹵(例如氯、溴等)。當(dāng)式(Ⅳ)化合物或其鹽與上述化合物(Ⅴ)的反應(yīng)衍生物反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)通常在溶劑(例如鹵代烴、醚、酯、烴、酰胺等，如氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等)中進(jìn)行。在堿存在下該反應(yīng)可加速進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為大約-10℃至120℃，優(yōu)選大約0℃至100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1至48小時(shí)，優(yōu)選1至24小時(shí)?；衔?Ⅴ)的反應(yīng)衍生物對(duì)每mol的化合物(Ⅳ)或其鹽的比例通常為1至5mol當(dāng)量，優(yōu)選為1至3mol當(dāng)量?？刹捎玫膲A包括烷基胺(如三乙胺等)、環(huán)胺(如N-甲基嗎啉、吡啶等)、芳香胺(如N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)和堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)，其比例是對(duì)每mol化合物(Ⅳ)或其鹽為1至5mol當(dāng)量，優(yōu)選的是1至3mol當(dāng)量。當(dāng)反應(yīng)溶劑與水不混溶時(shí)可將水加入到反應(yīng)系統(tǒng)中，使反應(yīng)在雙相溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行。
當(dāng)通過(guò)上述方法(1)和(2)中任一方法獲得的化合物(Ⅰ)或鹽在A環(huán)、B環(huán)和R2的任何苯環(huán)上具有一個(gè)低級(jí)(C1-6)烷氧基時(shí)，可用三溴化硼或類似物處理，將所述基團(tuán)轉(zhuǎn)化成所需的羥基。反應(yīng)通常在溶劑(例如鹵代烴或烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯等)中，在大約-20℃至80℃、優(yōu)選在大約0℃至30℃溫度下進(jìn)行。相對(duì)于低級(jí)烷氧基，三溴化硼的量大約為1至10mol當(dāng)量，優(yōu)選的是1至5mol當(dāng)量。反應(yīng)時(shí)間通常為15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至12小時(shí)。當(dāng)通過(guò)上述方法(1)和(2)中任一方法產(chǎn)生的化合物(Ⅰ)或鹽在A環(huán)、B環(huán)和R2中的任何苯環(huán)上含有一個(gè)羥基時(shí)，根據(jù)需要，通過(guò)烷基化或酰基化，可將其轉(zhuǎn)化成烷氧基或酰氧基。該烷基化反應(yīng)采用烷基化試劑例如鹵化物(如氯、溴、碘等)、硫酸酯或任意取代的鏈烷烴的磺酸酯(例如甲磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、苯磺酸酯等)，在堿(例如有機(jī)堿如三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺等或無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等)存在下，在溶劑(例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如二甲氧乙烷、二噁烷、四氫呋喃等，酮如丙酮，或酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常在-10℃至100℃，優(yōu)選大約在0℃至80℃。相應(yīng)于每mol的苯酚衍生物起始物，上述烷基化試劑的量大約為1至5mol當(dāng)量，優(yōu)選大約1至3mol當(dāng)量。反應(yīng)時(shí)間通常為15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘至12小時(shí)。
采用任意的羧酸或其反應(yīng)衍生物進(jìn)行酰基化反應(yīng)。盡管反應(yīng)條件隨酰基化試劑的種類和苯酚衍生物起始物的種類變化，該酰基化反應(yīng)通常是在溶劑中(這些溶劑是例如烴、醚、酯、鹵化烴、酰胺和芳香胺，如苯、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二噁唑、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等)，任意地在適合的堿(例如碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等，乙酸鹽如乙酸鈉等，叔胺如三乙胺等，和芳香胺如吡啶等)作為反應(yīng)促進(jìn)劑存在下進(jìn)行。上述羧酸的反應(yīng)衍生物可以是例如相應(yīng)的酸酐、混合酸酐或?；u(例如氯、溴等)。相應(yīng)于每mol苯酚衍生物起始物，?；噭┑牧渴?至5mol當(dāng)量，優(yōu)選1-3mol當(dāng)量。反應(yīng)溫度通常為0℃至150℃，優(yōu)選為大約10℃至100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為15分鐘至12小時(shí)，優(yōu)選的為30分鐘至6小時(shí)。
當(dāng)獲得的式(Ⅰ)化合物是游離形式時(shí)，采用本身已知的方法或類似方法可將其轉(zhuǎn)化成上述的鹽，而當(dāng)以鹽的形式獲得式(Ⅰ)化合物時(shí)，采用現(xiàn)有技術(shù)已知的方法或任何類似的方法，可將其轉(zhuǎn)化成游離形式或不同的鹽。
由此獲得的目的化合物(Ⅰ)或鹽可采用現(xiàn)有技術(shù)已知的方法(例如濃縮、溶劑萃取、柱色譜、重結(jié)晶等)分離和純化。
用于制備本發(fā)明化合物(1)或鹽的起始化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)，包括它們的鹽，可通過(guò)以下描述的方法(反應(yīng)

圖1)或任何相似方法以商業(yè)化的規(guī)模有利地制備。
(反應(yīng)圖1)
其中A環(huán)、B環(huán)和R如上文定義;R7代表羧基保護(hù)基;R8代表氫或羧基保護(hù)基。
在上述反應(yīng)圖中，式(Ⅶ)的2-苯甲酰基苯甲酸衍生物用作起始物。
步驟1是制備4-苯基異香豆素-3-羧酸(Ⅷ)的反應(yīng)，該反應(yīng)可通過(guò)已知方法[例如F.Duro和P.Condorelli，Boll.Acad.GioeniaSci.Nat.Catania，Vol5，P606，1960]或任何相似方法進(jìn)行。
步驟2涉及轉(zhuǎn)化化合物(Ⅷ)成為異喹諾酮羧酸(ⅩⅢ)，該反應(yīng)可通過(guò)已知方法[例如N.A.Santagati，E.Bousquet，G.Romeo，A.Garuso和A.Prato，BolletinoChimicoFarmaceutico，Vol125，P437，1986]或任何相似方法進(jìn)行。
也可通過(guò)步驟3至6從化合物(Ⅶ)制備此異喹諾酮羧酸(ⅩⅢ)。
因此，步驟3是通過(guò)化合物(Ⅶ)的羧基與甘氨酸衍生物(Ⅸ)的氨基之間的反應(yīng)制備酰胺(Ⅹ)的方法。在與所述化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)之間進(jìn)行的制備化合物(Ⅰ)的反應(yīng)(方法(2))相同的條件下，可以進(jìn)行化合物(Ⅶ)或其羧基反應(yīng)衍生物與化合物(Ⅸ)的反應(yīng)。
步驟4包括通過(guò)分子內(nèi)加成反應(yīng)，用堿處理化合物(Ⅹ)得到環(huán)化的化合物(Ⅺ)。該反應(yīng)可有利使用的堿包括有機(jī)堿如1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-芐基三甲基氫氧化銨(TritonB)等，和無(wú)機(jī)堿如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、二異丙基氨化鋰等，盡管這些堿也可用于化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)之間的反應(yīng)(方法(2))。堿的量通常為0.5至20當(dāng)量，優(yōu)選為1至5當(dāng)量。該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。因此，在化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)之間的反應(yīng)中可采用的溶劑(方法(2))也可以使用。盡管反應(yīng)溫度依賴于所使用的堿，該反應(yīng)通常在大約-80℃至200℃、優(yōu)選在大約-50℃至150℃進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間盡管也依賴于起始物、堿和溶劑的種類以及反應(yīng)溫度，但通常在約10分鐘至24小時(shí)范圍內(nèi)。
步驟5包括使化合物(Ⅺ)進(jìn)行脫水反應(yīng)以提供異喹諾酮衍生物(Ⅻ)。
通常，該反應(yīng)優(yōu)選在酸催化劑存在下進(jìn)行?？墒褂玫乃岽呋瘎┌ɑ撬峄衔锶鐚?duì)甲苯磺酸、甲磺酸等，羧酸化合物如乙酸、三氟乙酸等，無(wú)機(jī)酸化合物如鹽酸、氫溴酸、硫酸等和路易斯酸化合物如三氟化硼乙醚、氯化鋁等等。相對(duì)于化合物(Ⅺ)，酸催化劑的比例是0.1至20當(dāng)量，優(yōu)選0.1至5當(dāng)量。該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。該溶劑可以是那些可用于化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)之間的反應(yīng)(方法(2))的任何溶劑。反應(yīng)溫度隨所采用的催化劑的種類變化，但通常為大約-10℃至200℃，優(yōu)選0℃至150℃，盡管反應(yīng)時(shí)間也依賴于起始物、堿和溶劑的種類以及反應(yīng)溫度，但通常是大約30分鐘至24小時(shí)。
在一些情況下，在步驟4中獲得脫水環(huán)化作用產(chǎn)物(Ⅻ)依賴于化合物(Ⅹ)、堿或溶劑的種類，或者依賴于反應(yīng)溫度和時(shí)間。
在步驟6中，從化合物(Ⅻ)的羧基上除去保護(hù)基R8得到化合物(ⅩⅢ)。
根據(jù)(Ⅻ)中R8的種類，通過(guò)各種方法可以進(jìn)行該反應(yīng)[例如T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1981，P157-187]。例如當(dāng)(Ⅻ)上的保護(hù)基是低級(jí)烷基如甲基或乙基時(shí)，可以例如在如下面對(duì)步驟8所述的水解條件下，除去保護(hù)基。
在步驟7中，異喹諾酮羧酸(ⅩⅢ)可轉(zhuǎn)化成異氰酸酯(Ⅱ)。
最普通的途徑是借助?；B氮，同時(shí)可在文獻(xiàn)中找到許多方法，上述任何方法都可以對(duì)化合物(ⅩⅢ)使用。
例如，式(ⅩⅢ)的?；B氮化合物可通過(guò)化合物(ⅩⅢ)與疊氮化物形成試劑(例如二苯基磷酰疊氮化物(下文中縮寫為DPPA)等]反應(yīng)制備。該反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，所述惰性溶劑是例如醚如乙醚、異丙醚、二甲氧乙烷、四氫呋喃、二噁烷等，芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等，酮如丙酮、2-丁酮等，芳香胺如吡啶等，和酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等。為了促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)程，該反應(yīng)可在堿(例如三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等)存在下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為大約5分鐘至12小時(shí)，優(yōu)選大約10分鐘至6小時(shí)，反應(yīng)溫度通常為大約-10℃至150℃，優(yōu)選大約-5℃至120℃。相對(duì)于化合物(ⅩⅢ)，疊氮化物形成試劑(例如DPPA)的比例是1至3mol當(dāng)量，優(yōu)選為1至2mol當(dāng)量。
盡管由此獲得的?；B氮可通過(guò)本身已知的方法分離和純化，但是可直接加熱反應(yīng)混合物，將疊氮化物轉(zhuǎn)化成異氰酸酯(Ⅱ)。轉(zhuǎn)化反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，該溶劑類似于疊氮化物形成反應(yīng)中所使用的溶劑，并且反應(yīng)通常在大約20℃至200℃、優(yōu)選在大約30℃至150℃進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為大約5分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選大約5分鐘至6小時(shí)。通過(guò)本身已知的方法分離所得化合物(Ⅱ)或?qū)⒎磻?yīng)混合物直接用于制備式(Ⅰ)或(Ⅳ)化合物。
步驟8是將化合物(Ⅱ)的異氰?；D(zhuǎn)化成氨基以提供化合物(Ⅳ)的反應(yīng)。該步驟通常在水解條件下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在溶劑(例如醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，醚如四氫呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷等及其混合物)中，或者是在堿金屬或堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鋇等)存在的堿性條件下，或者是在無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等)存在的酸性條件下進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為大約0℃至120℃，優(yōu)選大約15℃至100℃。反應(yīng)時(shí)間大約為30分鐘至36小時(shí)，優(yōu)選大約1小時(shí)至20小時(shí)。
通過(guò)已知的方法[例如P.Aeberli，P.Eden，J.H.Gogerty，W.J.Houlihan和C.Penberthy，J.Med.Chem.，18，177(1975)]或任何類似的方法也可以制備示于上述反應(yīng)圖中的起始化合物(Ⅶ)。
通過(guò)已知的方法或任何類似方法，可以分別制備化合物(Ⅲ)和(Ⅴ)。
上述化合物(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)和(ⅩⅢ)各自可以為鹽的形式。該鹽包括與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸等)或者與有機(jī)酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)的相應(yīng)的鹽。當(dāng)這些化合物中的任何一個(gè)具有酸基如-COOH時(shí)，它可以與無(wú)機(jī)堿(例如堿金屬或堿土金屬，如鈉、鉀、鈣、鎂等;氨)或有機(jī)堿(例如三-C1-3烷基胺如三乙胺)形成鹽。
在步驟1至步驟8中獲得的化合物也可以通過(guò)本身已知的方法分離和純化，如濃縮、PH調(diào)節(jié)、再分配、溶劑萃取、柱色譜、結(jié)晶、重結(jié)晶等。但是該反應(yīng)混合物可直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。
在有關(guān)制備化合物(Ⅰ)的上述各個(gè)反應(yīng)以及起始化合物或其鹽中，如果起始化合物具有氨基、羧基或羥基作為取代基，可以以預(yù)先被適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)的形式使用(該保護(hù)基是在肽和其他化學(xué)中常用的)，如果需要，可在反應(yīng)后通過(guò)除去上述保護(hù)基獲得去保護(hù)化合物。
上述氨基的保護(hù)基包括任意取代的C1-6烷基羰基(例如甲酰基、甲基羰基、乙基羰基等)，苯基羰基，C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)，苯氧羰基(例如苯甲酰氧羰基等)，C7-10芳烷基羰基(例如芐氧羰基等)，三苯甲基，鄰苯二甲酰等等。這些基團(tuán)可以被1至3個(gè)取代基任意取代，這些取代基是例如鹵素(例如氟、氯、溴、碘)，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)和硝基。
所述羧基的保護(hù)基包括任意取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等等。取代基的數(shù)目為1到約3，包括鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基羰基(例如甲?；⒓谆驶?、乙基羰基、丁基羰基等)和硝基。
所述羥基的保護(hù)基包括任意取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如芐基等)、C1-6烷基羰基(例如甲?；?、甲基羰基、乙基羰基等)、苯基氧羰基(例如苯甲酰氧羰基等)、C7-10芳烷基羰基(例如芐氧羰基等)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等等。取代基的數(shù)目可以為1至約4個(gè)，包括鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基、硝基等等。
這些保護(hù)基可通過(guò)本身已知的方法或任何類似的方法除去。例如可以提及的是用酸或堿處理，還原，用紫外光照射，以及用肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、四丁基氟化銨或乙酸鈀處理。
通過(guò)上述方法制備的化合物(Ⅰ)可通過(guò)常規(guī)方法如重結(jié)晶、蒸餾和色譜進(jìn)行分離和純化。當(dāng)由此獲得的化合物(Ⅰ)是游離化合物時(shí)，通過(guò)本身已知的方法(如中和作用)或任何類似的方法，可將其轉(zhuǎn)化成鹽。相反，當(dāng)產(chǎn)物是鹽時(shí)，通過(guò)本身已知的方法或任何類似的方法，可將其轉(zhuǎn)化成游離化合物或不同的鹽。
當(dāng)化合物(Ⅰ)是旋光活性化合物時(shí)，可通過(guò)常規(guī)的旋光拆分方法將其拆解以提供d-和1-化合物。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)及其鹽具有極好的速激肽受體拮抗活性，特別是對(duì)物質(zhì)P(下文中有時(shí)縮寫為sp)具有強(qiáng)有力的拮抗活性，而且是低急性毒性(以300mg/kgp.o.和100mg/kgi.p.對(duì)鼠給藥，觀察隨后72小時(shí)中急性毒性癥狀或自主效應(yīng);反應(yīng)是沒有影響)和慢性毒性，因此是藥物適用的和安全的物質(zhì)。
物質(zhì)p(sp)是一種神經(jīng)肽，于1931年在馬腸道提取物中發(fā)現(xiàn)，其含有11個(gè)氨基酸的結(jié)構(gòu)在1971年確定，sp廣泛地分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，并且除了作為初級(jí)感覺神經(jīng)傳遞質(zhì)，還具有各種生理活性如管擴(kuò)張活性、平滑肌收縮活性、神經(jīng)元興奮性活性、催涎活性和利尿活性。已知特別是了解到在脊髓后角(cornuposterius)的末端通過(guò)疼痛沖動(dòng)傳送疼痛信號(hào)到次級(jí)神經(jīng)元釋放的sp.，以及從外周神經(jīng)末端釋放的sp在感受傷害的部位引起炎性應(yīng)答。進(jìn)一步地知道sp包含在早老性癡呆癥(Alzheimertypedementia)中。因此，具有強(qiáng)有力sp受體拮抗活性的化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)或其鹽作為安全的預(yù)防/治療哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、倉(cāng)鼠、兔子、貓、狗、牛、羊、猴、人等)疼痛、炎癥、過(guò)敏和癡呆癥的藥物是有價(jià)值的。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其鹽作為藥用時(shí)可與適合的可藥用載體或賦形劑(例如淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)、粘合劑(例如淀粉、阿拉伯膠、、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、藻酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等)、崩解劑(例如羧甲基纖維素鈣、滑石等)和稀釋劑(例如生理鹽水)一起配制，并且以這樣的劑量形式(如粉劑、細(xì)顆粒、顆粒、片劑、膠囊、注射劑等等)經(jīng)口或其他途徑服用。該劑量依賴于化合物(Ⅰ)或其鹽的種類、給藥途徑、疾病癥狀以及患者的年齡和其他背景因素。但是，例如對(duì)成年患者口服給藥，以每kg體重大約0.005至50mg、優(yōu)選大約0.05至10mg、更優(yōu)選大約0.2至4mg的日劑量分1至3份劑量服用。
下述的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明了本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其鹽的藥用效果。(Ⅰ)采用小鼠前腦受體對(duì)放射配體受體結(jié)合抑制作用進(jìn)行分析。
修改并采用R.Qirion和C.Pilapil(Neuropeptide4，325(1984))的方法。從Wistar鼠(雄性，8周齡，Charles-River)的腦制備受體。通過(guò)斷頭殺死小鼠并分離前腦。將前腦在30ml/每只鼠的含有120mM氯化鈉和5mM氯化鉀的150mMTris-HCl緩沖液(PH7.4)中，用Polytron勻漿器(Kinematika，德國(guó))打成勻槳，并以40，000×G離心20分鐘。將沉淀物懸浮在30ml含有300mM氯化鉀和10mM乙二胺四乙酸的50mMTris-HCl緩沖液(PH7.4)中，并在冰冷卻下輕輕攪拌30分鐘。以40，000×G離心該懸浮液20分鐘，用30ml的50mMTris-HCl緩沖液(PH7.4)洗滌沉淀物。由此獲得受體樣品，將其冷凍貯藏(-80℃)。
將上述樣品懸浮于反應(yīng)緩沖液(50mM Tris-HCl緩沖液(PH7.4)，0.02%牛血清白蛋白，1mM苯甲基磺酰氟，2μg/ml抑糜蛋白酶素，40μg/ml桿菌肽，3mM氯化錳)中，其蛋白質(zhì)濃度為1.5mg/ml。在反應(yīng)中采用每份100μl的懸浮液。加入樣品和125I-BHSP(0.46KBq)后，在25℃，在0.2ml反應(yīng)緩沖液中進(jìn)行30分鐘反應(yīng)。通過(guò)加入最終濃度為2×10-6M的物質(zhì)P測(cè)定非特異性結(jié)合的量。反應(yīng)后，采用細(xì)胞收集器(290PHD，Cambridge Technology，Inc.，英國(guó))，通過(guò)玻璃濾器(GF/B，Whatman，U.S.A)快速過(guò)濾以中止反應(yīng)。用250μl含有0.02%牛血清白蛋白的50mM Tris-HCl緩沖液(PH7.4)洗滌三次后，用γ計(jì)數(shù)器測(cè)定在濾器上留下的放射活性。使用前，將濾器浸漬于0.1%聚乙烯亞胺中24小時(shí)并空氣干燥。
每個(gè)試驗(yàn)物質(zhì)的拮抗活性，按照在上述條件下引起50%抑制所需要的濃度[IC50]，以μM表示(表2)。實(shí)施例化合物號(hào) IC50(μM)20.019120.064130.042140.056150.076160.011170.018180.014190.032240.10(2)采用人成淋巴細(xì)胞(IM-9)對(duì)放射配體受體結(jié)合抑制作用進(jìn)行分析。
修改并采用A.Margaret等人的方法[Molecular Pharmacology 42，458(1992)]。從人成淋巴細(xì)胞(IM-9)制備受體。IM-9細(xì)胞在175cm2組織培養(yǎng)瓶(100ml×10)中，以大約2×105/ml RPMI 1640(含L-谷氨酰胺、10%(V/V)熱滅活胎牛血清、青霉素(100u/ml)和鏈霉素(100μg/ml))的密度，在37℃、在5% CO2/95%空氣中生長(zhǎng)3天。在5℃，以500×g離心5分鐘獲得IM-9細(xì)胞。用磷酸鹽緩沖液(FlowLaboratories，CAT.No.28-103-05)洗滌獲得的沉淀物一次，用Polytron勻漿器(Kinematika，德國(guó))在30ml含有120mMNaCl、5mMKCl、2μg/ml苯甲基磺酰氟和1mM乙二胺四乙酸的50mMTris-HCl緩沖液中打成勻漿，然后以40，000×g離心20分鐘。剩余物用上述30ml緩沖液洗滌兩次，并冷凍貯藏(-80℃)。
將上述樣品懸浮于反應(yīng)緩沖液(50mM Tris-HCl緩沖液(PH7.4)，0.02%牛血清白蛋白，1mM苯基甲基磺酰氟，2μg/ml抑糜蛋白酶素，40μg/ml桿菌肽，3mM氯化錳)中，其蛋白質(zhì)濃度為1.5mg/ml，在反應(yīng)中采用每份100μl的懸浮液。加入樣品和125I-BHSP(0.46KBq)后，反應(yīng)在25℃、在0.2ml反應(yīng)緩沖液中進(jìn)行30分鐘。通過(guò)加入最終濃度為2×10-6M的物質(zhì)P測(cè)定非特異性結(jié)合的量。反應(yīng)后，用細(xì)胞收集器(290PHD，Cabridge Technology，Inc.，英國(guó))，通過(guò)玻璃濾器(GF/B，Whatman，U.S.A)快速過(guò)濾以中止反應(yīng)。用250μl含有0.02%牛血清白蛋白的50mM Tris-HCl緩沖液(PH7.4)洗滌三次后，用γ計(jì)數(shù)器測(cè)定在濾器上留下的放射活性。在使用前，將濾器浸漬于0.1%聚乙烯亞胺中24小時(shí)并空氣干燥。
每個(gè)試驗(yàn)物質(zhì)的拮抗活性，按照在上述條件下引起50%抑制所需要的濃度[IC50]，以μM表示(表3)。實(shí)施例化合物號(hào) IC50(μm)10.01630.023420.076520.0042530.066表2和表3表明本發(fā)明化合物(Ⅰ)和其鹽具有極好的物質(zhì)P受體拮抗活性。下述的參考和制備實(shí)施例進(jìn)一步地描述了本發(fā)明。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到這些實(shí)施例僅僅例示了，但并不意味著對(duì)本發(fā)明的限制。在本發(fā)明的范圍內(nèi)能夠作出許多變化和修改。
在下文中，“室溫”意為10℃到35℃的范圍。
在NMR數(shù)據(jù)的描述中，采用了下述縮寫。S，單峰;d，雙峰;l，三峰;q，四峰;m，多峰;b，寬峰;Hz，赫茲。
參考實(shí)施例14-苯基-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸步驟16，7-二甲基-4-苯基異香豆素-3-羧酸將2-苯甲?；?4，5-二甲基苯甲酸(11.4g)，丙酮(300ml)、二甲基甲酰胺(10ml)、碳酸鉀(6.83g)和溴代丙二酸二乙酯(12.84g)的混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。蒸餾除去溶劑并在剩余物中加入乙酸乙酯?；旌衔镉盟礈觳⒏稍?Na2SO4)并蒸餾除去溶劑。對(duì)剩余物中加入乙酸(180ml)和鹽酸(180ml)并在110℃加熱混合物5小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物并用水稀釋濃縮物，用乙酸乙酯萃取，提取物用水洗滌并干燥(Na2SO4)，蒸餾掉溶劑。用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶所得結(jié)晶，提供出標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)265-268℃步驟24-苯基-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸在步驟1獲得的化合物(3.75g)的甲醇(50ml)溶液中加入40%甲胺-甲醇溶液，并在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。然后蒸餾除去溶劑并且在加入4N-HCl-乙酸乙酯(50ml)后，在室溫下攪拌剩余物2小時(shí)。然后蒸餾掉溶劑并將水加到剩余物中。過(guò)濾回收所得結(jié)晶并用水、丙酮和乙酸乙酯洗滌以提供無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(3.51g)。熔點(diǎn)＞300℃(從乙醇中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.25(3H，s)，2.39(3H，s)，3.67(3H，s)，6.91(1H，s)，7.39-7.42(5H，m)，8.24(1H，s)C19H17NO3的元素分析計(jì)算值C，74.25;H，5.58;N，4.56實(shí)測(cè)值C，74.40;H，5.50;N，4.41
采用參考實(shí)施例1步驟1中獲得的化合物，分別與代替甲胺的乙胺、正丁胺、N，N-二甲氨基乙基胺和氨，重復(fù)步驟2的其他方法，以提供參考實(shí)施例2至5的化合物，各自為無(wú)色結(jié)晶。
參考實(shí)施例26，7-二甲基-2-乙基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)254-256℃(用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶)參考實(shí)施例32-正丁基-6，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)218-219℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)參考實(shí)施例42-(2-二乙基氨基乙基)-6，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)291-293℃(用氯仿-甲醇重結(jié)晶)參考實(shí)施例56，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)325-327℃(用氯仿-甲醇重結(jié)晶)參考實(shí)施例64-(4-氟苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸采用4，5-二甲基-2-(4-氟苯甲?；?苯甲酸代替2-苯甲?；?4，5-二甲基苯甲酸，再重復(fù)參考實(shí)施例1步驟1的方法，以提供4-(2-氟苯基)-6，7-二甲基異香豆素-3-羧酸[m.p.214-217℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)]。將該化合物直接進(jìn)行參考實(shí)施例1步驟2的相同反應(yīng)，以提供無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)309-312℃(從氯仿-甲醇中重結(jié)晶)參考實(shí)施例75-氟-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸采用5-氟-4-(4-氟苯基)異香豆素-3-羧酸和甲胺，按照參考實(shí)施例1步驟2的方法進(jìn)行反應(yīng)，以提供無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)256-257℃(從丙酮-異丙醚中重結(jié)晶)參考實(shí)施例86，7-二氯-2-甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸。
采用2-苯甲?；?4，5-二氯苯甲酸代替2-苯甲酰基-4，5-二甲基苯甲酸，再重復(fù)參考實(shí)施例1步驟1的方法以提供6，7-二氯-4-苯基異香豆素-3-羧酸[m.p.243-244℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)]。采用參考實(shí)施例1步驟2的相同方法，反應(yīng)和處理該化合物，以提供無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＞300℃(從氯仿-甲醇中重結(jié)晶)參考實(shí)施例94-(2-甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸步驟14，5-二甲基-2-(2-甲基苯甲?；?苯甲酸N-氰甲基-N-甲基酰胺將4，5-二甲基-2-(2-甲基苯甲?；?苯甲酸(7.7g)、二氯甲烷(100ml)、草酰氯(2.74ml)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)的混合物，在室溫下攪拌2小時(shí)。溶劑被蒸發(fā)，并將剩余物溶于二氯甲烷(50ml)中。伴隨攪拌和冰冷卻，將溶液滴加到N-甲基氨基乙腈鹽酸鹽(4.86g)，三乙胺(12.0ml)，和二氯甲烷(70ml)的混合物中。在室溫下攪拌混合物12小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，并在剩余物中加入乙酸乙酯。混合物用水、稀HCl、NaHCO3水溶液和水連續(xù)洗滌，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)掉溶劑以提供無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(9.2g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.26(3H，s)，2.35(3H，s)，2.37(3H，s)，2.99(3H，s)，4.47(2H，s)，7.05-7.40(6H，m)步驟23-氰基-4-(2-甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮將從步驟1獲得的化合物(9.1g)、甲苯(200ml)、和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(8ml)的混合物，在回流下攪拌7小時(shí)。將乙酸乙酯加入到混合物中，用水、稀HCl、NaHCO3水溶液和水連續(xù)洗滌混合物，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑以提供無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(6.3g)。
熔點(diǎn)217-218℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)步驟34-(2-甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸酰胺將步驟2獲得的化合物(5.8g)、乙醇(20ml)和1N-NaOH(25ml)的混合物在回流條件下攪拌3小時(shí)。濃縮混合物，并對(duì)濃縮物加入稀HCl。過(guò)濾收集分離的結(jié)晶，并用水、丙酮和乙酸乙酯連續(xù)洗滌以提供無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(6.1g)。
熔點(diǎn)296-299℃(從甲醇中重結(jié)晶)步驟44-(2-甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸將步驟3獲得的化合物(1.0g)、乙酸(15ml)和濃HCl(30ml)的混合物，伴隨攪拌分批加入亞硝酸鈉(6.2g)，并在室溫下攪拌混合物5小時(shí)，把水加入到混合物中。過(guò)濾收集分離的結(jié)晶，并用水、丙酮和乙醚連續(xù)洗滌以提供無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(0.97g)。
熔點(diǎn)291-292.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)采用具有各種取代基的2-苯甲?；郊姿岽鎱⒖祭?步驟1中使用的4，5-二甲基-2-(2-甲基苯甲?；?苯甲酸，進(jìn)行參考例9中步驟2至4的相同反應(yīng)，以提供無(wú)色結(jié)晶狀的參考實(shí)施例10至15的化合物。
參考實(shí)施例104-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)284-285.5℃(從甲醇-乙醇中重結(jié)晶)參考實(shí)施例114-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)257.5-260℃(從乙酸乙酯-乙醇中重結(jié)晶)參考實(shí)施例122-甲基-4-(2-甲基苯基)-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)225-227℃(從乙酸乙酯-乙醇中重結(jié)晶)參考實(shí)施例134-(2-乙基苯基-2-甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)100-102℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)參考實(shí)施例144-(2-乙基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)214-215℃(從乙酸乙酯-乙醇中重結(jié)晶)參考實(shí)施例154-(2，6-二甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)＞300℃(從乙酸乙酯-乙醇中重結(jié)晶)實(shí)施例1N-芐基-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N-甲基脲在室溫下伴隨不變的攪拌，對(duì)4-苯基-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸(307mg)、二苯磷?；B氮化物(DPPA)(0.290ml)和苯(20ml)的混合物中滴加入三乙胺(0.142ml)。該混合物在室溫下再攪拌1小時(shí)，然后在回流下攪拌30分鐘。然后，加入N-甲基苯甲基胺(0.154ml)并回流混合物30分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水、稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌并干燥(Na2SO4)。最后蒸餾掉溶劑以提供無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(250mg)。
熔點(diǎn)174-176℃(從丙酮-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.65(3H，s)，3.65(3H，s)，4.39(2H，b)，5.70(1H，s)，6.85(1H，s)，7.0-7.5(10H，m)，8.23(1H，s)C27H27N3O2的元素分析計(jì)算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實(shí)測(cè)值C，75.88;H，6.53;N，9.66實(shí)施例2-74采用實(shí)施例1中的相同方法，用苯中的DPPA和三乙胺處理具有各種取代基的1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸化合物，然后，與具有各種取代基的胺反應(yīng)以提供相應(yīng)的實(shí)施例2-74的化合物。
實(shí)施例2N-芐基-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)234-236℃(從四氫呋喃中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.21(3H，s)，2.33(3H，s)，3.61(3H，s)，4.33(2H，bs)，5.1(1H，b)，5.89(1H，s)，6.86(1H，s)，7.1-7.4(10H，m)，8.14(1H，s)C26H25N3O2的元素分析計(jì)算值C，75.89;H，6.12;N，10.21實(shí)測(cè)值C，75.76;H，6.12;N，10.13實(shí)施例3N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(2-甲氧苯甲基)-N′-甲基脲熔點(diǎn)270-272℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.81(3H，s)，3.62(3H，s)，3.74(3H，s)，4.28(2H，s)，6.07(1H，s)，6.80-7.41(10H，m)，8.23(1H，s)C28H29N3O3的元素分析計(jì)算值C，73.82;H，6.42;N，9.22實(shí)測(cè)值C，73.57;H，6.43;N，9.13實(shí)施例4N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(2-甲氧苯甲基)脲熔點(diǎn)225(部分分解)-270℃(從四氫呋喃-甲醇中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，3.54(3H，s)，3.68(3H，s)，4.30(2H，s)，5.27(1H，b)，5.95(1H，s)，6.8-7.4(10H，m)，8.21(1H，s)C27H27N3O3·0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，72.85;H，6.21;N，9.48實(shí)測(cè)值C，72.75;H，6.14;N，9.38實(shí)施例5N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-甲基-N′-苯乙基脲熔點(diǎn)184-188℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.59(3H，s)，2.6(2H，m)，3.56(2H，m)，3.54(3H，s)，5.58(1H，s)，6.85(1H，s)，7.1-7.5(10H，m)，8.23(1H，s)C28H29N3O2的元素分析計(jì)算值C，76.51;H，6.65;N，9.56實(shí)測(cè)值C，76.67;H，6.69;N，9.42實(shí)施例62，6，7-三甲基-4-苯基-3-(4-苯基哌啶子基羰基)氨基-1(2H)-異喹啉酮熔點(diǎn)240-242℃(從丙酮中重結(jié)晶)
C30H31N3O2的元素分析計(jì)算值C，77.39;H，6.71;N，9.03實(shí)測(cè)值C，77.10;H，6.70;N，9.00實(shí)施例72，6，7-三甲基-4-苯基-3-(4-苯基哌嗪子基(Piperazino)羰基)氨基-1(2H)-異喹啉酮熔點(diǎn)238-241℃(從丙酮-乙酸乙酯中重結(jié)晶)C29H30N4O2·0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，74.08;H，6.52;N，11.92實(shí)測(cè)值C，74.05;H，6.44;N，11.92實(shí)施例83-(4-苯甲基哌嗪子基羰基)氨基-2，6，7-三甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮熔點(diǎn)233-236℃(從甲醇中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.26(4H，b)，2.37(3H，s)，3.22(4H，b)，3.46(2H，s)，3.60(3H，s)，5.72(1H，s)，6.86(1H，s)，7.30-7.48(10H，m)，8.22(1H，s)C30H32N4O2的元素分析計(jì)算值C，74.97;H，6.71;N，11.66實(shí)測(cè)值C，75.18;H，6.69;N，11.66實(shí)施例9N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-甲基-N′-苯基脲熔點(diǎn)168-170℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)C26H25N3O2的元素分析計(jì)算值C，75.89;H，6.12;N，10.21實(shí)測(cè)值C，75.54;H，6.21;N，10.00實(shí)施例10N-芐基-N′-[4-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-異喹啉-3-基]脲熔點(diǎn)250-253℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.25(3H，s)，2.37(3H，s)，3.64(3H，s)，4.33(2H，bs)，6.86(1H，s)，7.03-7.35(9H，m)，8.20(1H，s)C26H24N3O2F·0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，71.96;H，5.69;N，9.68實(shí)測(cè)值C，71.90;H，5.64;N，9.66實(shí)施例11N-[4-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-異喹啉-3-基]-N′-(2-甲氧苯甲基)脲熔點(diǎn)190-191℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.90(3H，s)，3.60(3H，s)，3.76(3H，s)，4.31(2H，s)，6.06(1H，s)，6.81(1H，s)，6.85-7.30(9H，m)，8.22(1H，s)C28H28N3O3F的元素分析計(jì)算值C，71.02;H，5.96;N，8.87實(shí)測(cè)值C，70.90;H，6.01;N，8.67
實(shí)施例12N-(2-糠基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-脲熔點(diǎn)240℃(顯色)，257-258℃(從四氫呋喃-甲醇中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.24(3H，s)，2.37(3H，s)，3.61(3H，s)，4.31(2H，s)，6.14(1H，d，J＝2.4Hz)，6.3(1H，b)，6.33(1H，m)，6.91(1H，s)，7.24-7.42(6H，m)，8.19(1H，s)C24H23N3O3的元素分析計(jì)算值C，71.80;H，5.77;N，10.47實(shí)測(cè)值C，71.61;H，5.78;N，10.29實(shí)施例13N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(2-吡啶甲基)脲熔點(diǎn)221-222℃(從四氫呋喃中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，3.60(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5.8Hz)，6.35(1H，b)，6.88(1H，s)，7.2-7.4(7H，m)，7.90(1H，m)，8.23(1H，s)，8.46(1H，m)C25H24N4O2·0.3H2O的元素分析計(jì)算值C，71.85;H，5.93;N，13.41實(shí)測(cè)值C，71.89;H，5.80;N，13.13
實(shí)施例14N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(2-噻吩甲基)脲熔點(diǎn)236-239℃(從四氫呋喃中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.24(3H，s)，2.37(3H，s)，3.63(3H，s)，4.49(2H，bs)，6.35(1H，b)，6.89-7.42(9H，m)，8.19(1H，s)C24H23N3O2S的元素分析計(jì)算值C，69.04;H，5.55;N，10.06實(shí)測(cè)值C，68.83;H，5.49;N，10.04實(shí)施例15N-環(huán)己基甲基-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)224-227℃(從四氫呋喃-乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.70-0.95(2H，m)，1.05-1.40(4H，m)，1.50-1.80(5H，m)，2.23(3H，s)，2.34(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.58(3H，s)，4.96(1H，t，J＝6Hz)，6.17(1H，s)，6.89(1H，s)，7.20-7.35(2H，m)，7.35-7.55(3H，m)，8.14(1H，s)C26H31N3O2的元素分析計(jì)算值C，74.79;H，7.48;N，10.06實(shí)測(cè)值C，74.61;H，7.44;N，9.99實(shí)施例16N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(4-甲基苯甲基)脲熔點(diǎn)214-216℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，DMSO-d6)ppm2.21(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(3H，s)，3.45(3H，s)，4.14(2H，bs)，6.73(1H，m)，6.85(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，m)，7.45(3H，m)，7.84(1H，s)，8.07(1H，s)C27H27N3O2的元素分析計(jì)算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實(shí)測(cè)值C，76.40;H，6.52;N，9.75實(shí)施例17N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯甲基)脲熔點(diǎn)230-233℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，DMSO-d6)ppm2.21(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(3H，s)，3.46(3H，s)，4.15(2H，bs)，6.76(1H，m)，6.85(1H，s)，6.80-7.55(9H，m)，7.85(1H，s)，8.07(1H，s)C27H2N3O2的元素分析計(jì)算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實(shí)測(cè)值C，76.00;H，6.50;N，9.61實(shí)施例18N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(2-甲基苯甲基)脲熔點(diǎn)238-241℃(從氯仿-甲醇中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，DMSO-d6)ppm2.14(6H，s)，2.35(3H，s)，3.46(3H，s)，4.15(2H，bs)，6.64(1H，m)，6.85(1H，s)，6.99(1H，m)，7.12(3H，m)，7.25(2H，m)，7.45(3H，m)，7.82(1H，s)，8.07(1H，s)C27H27N3O2的元素分析計(jì)算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實(shí)測(cè)值C，76.01;H，6.65;N，9.65實(shí)施例19N-芐基-N′-(2-乙基-1，2-二氫-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)162.5-164.5℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm1.33(3H，t，J＝7Hz)，2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，4.03-4.40(2H，m)，4.30(2H，bs)，6.89(1H，s)，7.03-7.46(10H，m)，8.22(1H，s)C27H27N3O2的元素分析計(jì)算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實(shí)測(cè)值C，75.93;H，6.41;N，9.75實(shí)施例20N-芐基-N′-(1，2-二氫-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)235-237℃(從丙酮-乙醚中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.21(3H，s)，2.33(3H，s)，4.28(2H，s)，5.50(1H，b)，6.65(1H，b)，6.74(1H，s)，7.20-7.55(10H，m)，8.10(1H，s)C25H23N3O2的元素分析計(jì)算值C，75.55;H，5.83;N，10.57實(shí)測(cè)值C，75.23;H，5.81;N，10.47實(shí)施例21N-芐基-N′-(1，2-二氫-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N-甲基脲熔點(diǎn)176-177℃(從丙酮-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，2.75(3H，s)，4.33(2H，s)，6.52(1H，s)，6.76(1H，s)，7.01-7.47(10H，m)，8.15(1H，s)C26H25N3O2的元素分析計(jì)算值C，75.89;H，6.12;N，10.21實(shí)測(cè)值C，75.71;H，6.12;N，10.19實(shí)施例22N-芐基-N′-[4-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點(diǎn)219-220℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.66(3H，s)，4.33(2H，bs)，7.03-7.39(9H，m)，7.39-7.57(3H，m)，8.45(1H，d，J＝7.8Hz)C24H20N3O2F的元素分析計(jì)算值C，71.81;H，5.02;N，10.47實(shí)測(cè)值C，71.57;H，5.04;N，10.48實(shí)施例23N-芐基-N′-(6-氯-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)219-220℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.65(3H，s)，4.33(2H，bs)，7.08-7.48(12H，m)，8.38(1H，d，J＝8.6Hz)C24H20N3O2Cl的元素分析計(jì)算值C，68.98;H，4.82;N，10.06實(shí)測(cè)值C，68.64;H，4.86;N，9.98實(shí)施例24N-芐基-N′-[1，2-二氫-4-(2-甲氧苯基)-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點(diǎn)219-221℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.60(3H，s)，3.67(3H，s)，4.30(2H，dd，J＝15.4，31.6Hz)，6.82-7.55(12H，m)，8.45(1H，d，J＝7.2Hz)C25H23N3O3的元素分析計(jì)算值C，72.62;H，5.61;N，10.16實(shí)測(cè)值C，72.39;H，5.66;N，10.16實(shí)施例25N-芐基-N′-[5-氟-4-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點(diǎn)214-216℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.64(3H，s)，4.32(2H，bs)，6.97-7.44(1H，m)，8.29(1H，d，J＝8.0Hz)C24H19N3O2F2的元素分析計(jì)算值C，68.73;H，4.57;N，10.02實(shí)測(cè)值C，68.60;H，4.56;N，9.99實(shí)施例26N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-3-(3-甲基苯基)脲熔點(diǎn)＞300℃(從乙醇中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.24(3H，s)，2.30(3H，s)，2.37(3H，s)，3.65(3H，s)，6.82(1H，d，J＝6.8Hz)，6.91(1H，s)，7.00-7.17(2H，m)，7.21(1H，bs)，7.26-7.53(6H，m)，8.07(1H，bs)，8.20(1H，s)C26H25N3O2的元素分析計(jì)算值C，75.89;H，6.12;N，10.21實(shí)測(cè)值C，75.65;H，6.28;N，10.13實(shí)施例27N-(2，4-二氟苯基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)＞300℃(從乙醇中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.24(3H，s)，2.38(3H，s)，3.66(3H，s)，6.72-6.89(2H，m)，6.91(1H，s)，7.27-7.55(5H，m)，7.89(1H，bs)，8.05-8.30(2H，m)，8.22(1H，s)C25H21N3O2F2的元素分析計(jì)算值C，69.27;H，4.88;N，9.69實(shí)測(cè)值C，69.36;H，4.92;N，9.34實(shí)施例28N-(2-乙基-1，2-二氫-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯基)脲熔點(diǎn)237-240℃(從丙酮-四氫呋喃中重結(jié)晶)C27H27N3O2的元素分析計(jì)算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實(shí)測(cè)值C，75.95;H，6.47;N，9.57實(shí)施例29N-(2-正丁基-1，2-二氫-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯基)脲熔點(diǎn)222-223℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.45(2H，m)，1.53-1.80(2H，m)，2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，3.95-4.40(2H，m)，6.67(1H，bs)，6.77-6.97(4H，m)，7.02-7.18(2H，m)，7.20-7.55(5H，m)，8.11(1H，s)C29H31N3O2·0.3H2O的元素分析計(jì)算值C，75.89;H，6.94;N，9.15實(shí)測(cè)值C，75.87;H，6.92;N，8.86實(shí)施例30N-[2-(2-二乙基氨基乙基)-1，2-二氫-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯基)脲熔點(diǎn)220-222℃(從氯仿-甲醇中重結(jié)晶)實(shí)施例31N-[4-(4-氟苯基-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代異喹啉-3-基]-N′-(3-甲基苯基)脲熔點(diǎn)320-325℃(分解)(從丙酮中重結(jié)晶)C26H24N3O2F的元素分析計(jì)算值C，72.71;H，5.63;N，9.78實(shí)測(cè)值C，72.34;H，5.62;N，9.58實(shí)施例32N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3-異丙氧苯基)脲熔點(diǎn)＞300℃(從乙醇中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.31(6H，d，J＝6Hz)，2.24(3H，s)，2.37(3H，s)，3.65(3H，s)，4.56(1H，q，J＝6 Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，6.91(1H，s)，7.02-7.65(8H，m)，8.20(2H，s)C28H29N3O3的元素分析計(jì)算值C，73.82;H，6.42;N，9.22實(shí)測(cè)值C，73.77;H，6.47;N，9.47實(shí)施例33N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(2-噻唑基)脲熔點(diǎn)＞300℃(從乙醇中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.25(3H，s)，2.38(3H，s)，3.65(3H，s)，6.75-6.93(1H，m)，6.90(1H，s)，7.13-7.60(6H，m)，8.22(1H，s)C22H20N4O2S·0.5乙醇的元素分析計(jì)算值C，64.62;H，5.42;N，13.10實(shí)測(cè)值C，64.94;H，5.29;N，12.92實(shí)施例34N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-[2-(4-甲基噻唑基)]脲熔點(diǎn)268-271℃(從四氫呋喃中重結(jié)晶)C23H22N4O2S的元素分析計(jì)算值C，66.01;H，5.30;N，13.39實(shí)測(cè)值C，65.82;H，5.29;N，13.34實(shí)施例35N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-[2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基)]脲熔點(diǎn)310-315℃(從甲醇-氯仿中重結(jié)晶)
C22H21N5O2S·0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，62.32;H，5.11;N，16.52實(shí)測(cè)值C，62.27;H，4.96;N，16.52實(shí)施例36N-[2-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噻二唑基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)183-188℃(從四氫呋喃中重結(jié)晶)C24H23N5O2S·0.5H2O的元素分析計(jì)算值C，63.41;H，5.32;N，15.40實(shí)測(cè)值C，63.52;H，5.09;N，15.40實(shí)施例37N-(6，7-二氯-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯基)脲熔點(diǎn)＞300℃(從氯仿-甲醇中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.31(3H，s)，3.67(3H，s)，6.84(1H，d，J＝7.6 Hz)，7.00-7.64(10H，m)，8.19(1H，bs)，8.53(1H，s)C24H19N3O2Cl2·H2O的元素分析計(jì)算值C，61.29;H，4.50;N，8.93實(shí)測(cè)值C，61.46;H，4.29;N，8.77實(shí)施例38N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(4-甲氧苯甲基)脲熔點(diǎn)210-211℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，3.50(3H，s)，3.77(3H，s)，4.17(2H，bs)，5.57(1H，bs)，6.37(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.80(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.20(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.96(1H，s)C27H27N3O3的元素分析計(jì)算值C，73.45;H，6.16;N，9.52實(shí)測(cè)值C，73.11;H，6.09;N，9.45實(shí)施例39N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3-甲氧苯甲基)脲熔點(diǎn)221.5-222.5℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.35(3H，s)，3.62(3H，s)，3.79(3H，s)，4.29(2H，bs)，6.10(1H，bm)，6.70-6.85(3H，m)，6.89(1H，s)，7.05(1H，s)，7.15-7.45(6H，m)，8.17(1H，s)C27H27N3O2的元素分析計(jì)算值C，73.45;H，6.16;N，9.52實(shí)測(cè)值C，73.32;H，6.12;N，9.35實(shí)施例40N-(4-氯芐基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)大約245℃(分解)(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，3.60(3H，s)，4.26(2H，bs)，6.18(1H，bm)，6.87(1H，s)，7.00-7.45(10H，m)，8.14(1H，s)C26H24N3O2Cl的元素分析計(jì)算值C，70.03;H，5.42;N，9.42實(shí)測(cè)值C，69.77;H，5.39;N，9.25實(shí)施例41N-(4-氯芐基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)208-210.5℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.13(3H，s)，2.16(3H，s)，3.47(3H，s)，4.19(2H，d，J＝5.0Hz)，6.15(1H，m)，6.69(1H，s)，6.77(1H，s)，6.85-7.00(1H，m)，7.05-7.20(5H，m)，7.25-7.40(3H，m)，7.81(1H，s)C26H24N3O2Cl的元素分析計(jì)算值C，70.03;H，5.42;N，9.42實(shí)測(cè)值C，69.91;H，5.38;N，9.32實(shí)施例42N-(2-氯芐基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)大約230℃(分解)(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，3.59(3H，s)，4.38(2H，bs)，6.20(1H，bm)，6.88(1H，s)，7.10-7.45(10H，m)，8.15(1H，s)
C26H24N3O2Cl的元素分析計(jì)算值C，70.03;H，5.42;N，9.42實(shí)測(cè)值C，69.73;H，5.34;N，9.13實(shí)施例43N-羰芐氧基甲基-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)200.5-201℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.17(3H，s)，2.26(3H，s)，3.57(3H，s)，4.00(2H，d，J＝5.6Hz)，5.14(2H，s)，5.96(1H，m)，6.48(1H，s)，6.84(1H，s)，7.20-7.50(10H，m)，8.01(1H，s)C28H27N3O4·0.1H2O的元素分析計(jì)算值C，71.35;H，5.82;N，8.92實(shí)測(cè)值C，71.13;H，5.85;N，9.03實(shí)施例44N-(2-氯芐基)-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基)-N-甲基脲熔點(diǎn)158-161℃(從乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，2.34(2H，m)，2.70(3H，s)，3.67(3H，s)，4.58(2H，s)，5.71(1H，bs，NH)，6.83(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝7.0，2.2Hz)，7.17-7.52(9H，m)，8.48(1H，dd，J＝7.0，2.6Hz)
C27H26N3O2Cl的元素分析計(jì)算值C，70.50;H，5.70;N，9.14實(shí)測(cè)值C，70.11;H，5.78;N，8.83實(shí)施例45N-[2-羰(1，1-二甲基乙基)氧乙基]-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)175-176℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.40(9H，s)，2.22(3H，s)，2.35(3H，s)，2.35(2H，t，？)，3.30-3.40(2H，m)，3.58(3H，s)，5.39(1H，m)，6.24(1H，s)，6.88(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.35-7.50(3H，m)，8.17(1H，s)C26H31N3O4的元素分析計(jì)算值C，69.47;H，6.95;N，9.35實(shí)測(cè)值C，69.44;H，6.96N，9.47實(shí)施例46N-(2-溴芐基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)239-241℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，3.62(3H，s)，4.39(2H，bs)，6.34(1H，m)，6.90(1H，s)，7.10-7.60(10H，m)，8.18(1H，s)C26H24N3O2Br·0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，63.22;H，4.98;N，8.51實(shí)測(cè)值C，63.11;H，4.95;N，8.53實(shí)施例47N-(2，6-二氯芐基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)大約237℃(分解)(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，3.61(3H，s)，4.65(2H，bs)，6.18(1H，m)，6.91(1H，s)，7.15-7.45(9H，m)，8.17(1H，s)C26H23N3O2Cl2的元素分析計(jì)算值C，65.01;H，4.83;N，8.75實(shí)測(cè)值C，64.68;H，4.91;N，8.43實(shí)施例48N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(2-硝基苯甲基)脲熔點(diǎn)216-216.5℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.35(3H，s)，3.58(3H，s)，4.58(2H，d，J＝6.6Hz)，6.57(1H，m)，6.88(1H，s)，7.10-7.70(9H，m)，8.06(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.17(1H，s)C26H24N4O4的元素分析計(jì)算值C，68.41;H，5.30;N，12.27實(shí)測(cè)值C，68.34;H，5.45;N，12.18實(shí)施例49N-環(huán)己基甲基-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲無(wú)色油NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，1.40-1.80(9H，m)，2.23(3H，s)，2.32(2H，m)，2.39(3H，s)，2.89(3H，s)，3.45(3H，s)，3.86(2H，bs)，6.70(1H，s)，7.10-3.34(4H，m)，8.26(1H，s)實(shí)施例50N-(2，4-二氯芐基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)212.5-214℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，3.58(3H，s)，4.32(2H，bs)，6.31(1H，m)，6.88(1H，s)，7.05-7.45(9H，m)，8.14(1H，s)C26H23N3O2Cl2的元素分析計(jì)算值C，65.01;H，4.83;N，8.75實(shí)測(cè)值C，65.01;H，4.96;N，8.72實(shí)施例51N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯甲基]脲熔點(diǎn)215-215.5℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，2.92(6H，s)，3.54(3H，s)，4.16(2H，d，J＝5.4Hz)，5.17(1H，t，J＝5.4Hz)，6.12(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，s)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，m)，7.37(3H，m)，8.09(1H，s)C28H30N4O2的元素分析計(jì)算值C，73.98;H，6.65;N，12.33實(shí)測(cè)值C，73.80;H，6.54;N，12.49實(shí)施例52N-(2-氯芐基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N-甲基脲熔點(diǎn)大約207℃(分解)(從四氫呋喃-異丙基醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，2.72(3H，s)，3.62(3H，s)，4.49(2H，s)，5.81(1H，s)，6.84(1H，s)，6.94(1H，m)，7.15-7.50(8H，m)，8.21(1H，s)C27H26N3O2Cl的元素分析計(jì)算值C，70.50;H，5.70;N，9.14實(shí)測(cè)值C，70.69;H，5.80;N，8.98實(shí)施例53N-芐基-N-乙基-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)153-155℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，3.14(2H，m)，3.61(3H，s)，4.32(2，s)，5.69(1H，s)，6.84(1H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.26(5H，m)，7.42(3H，m)，8.22(1H，s)C28H29N3O2·0.4H2O的元素分析計(jì)算值C，75.28;H，6.72;N，9.41實(shí)測(cè)值C，75.18;H，6.79;N，9.15實(shí)施例54N-芐基-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N-(1-甲基乙基)脲熔點(diǎn)161-164℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，2.21(3H，s)，2.35(3H，s)，3.53(3H，s)，3.89(1H，m)，4.18(1H，m)，4.47(1H，m)，5.53(1H，s)，6.80(1H，s)，6.98(2H，m)，7.15-7.35(5H，m)，7.46(3H，m)，8.19(1H，s)C29H31N3O2的元素分析計(jì)算值C，76.79;H，6.89;N，9.26實(shí)測(cè)值C，76.39;H，6.88;N，9.40實(shí)施例55N，N-二芐基-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)192-193.5℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.35(3H，s)，3.56(3H，s)，4.31(4H，bs)，5.76(1H，s)，6.81(1H，s)，7.04(4H，m)，7.20-7.55(11H，m)，8.20(1H，s)C33H31N3O2·0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，78.45;H，6.26;N，8.32實(shí)測(cè)值C，78.49;H，6.46;N，8.60實(shí)施例56N-芐基-N′-[(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-(2-甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲熔點(diǎn)170-174℃(分解)(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.02(3H，s)，2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，2.61(3H，s)，3.66(3H，s)，4.34(2H，bs)，5.66(1H，bs，NH)，6.66(1H，s)，6.98(2H，m)，7.12-7.39(7H，m)，8.24(1H，s)C28H29N3O2·0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，75.89;H，6.69;N，9.48實(shí)測(cè)值C，75.89;H，6.57;N，9.32實(shí)施例57N-芐基-N′-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-(2-甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點(diǎn)198-200.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.97(3H，s)，2.21(3H，s)，2.35(3H，s)，3.62(3H，s)，4.30(2H，bt，J＝5.8Hz)，4.94(1H，bt，J＝4.4Hz，NH)，5.79(1H，s，NH)，6.65(1H，s)，7.03-7.36(9H，m)，8.18(1H，s)C27H27N3O2的元素分析計(jì)算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實(shí)測(cè)值C，75.87;H，6.62;N，9.73實(shí)施例58N-(2-氯芐基)-N′-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-(2-甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點(diǎn)219-221℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.92(3H，s)，2.20(3H，s)，2.32(3H，s)，3.56(3H，s)，4.36(2H，d，J＝5.6Hz)，5.50(1H，bt，NH)，6.39(1H，s，NH)，6.65(1H，s)，7.02-7.32(8H，m)，8.10(1H，s)C27H26N3O2Cl·0.1H2O的元素分析計(jì)算值C，70.22;H，5.72;N，9.10實(shí)測(cè)值C，70.08;H，5.80;N，8.80實(shí)施例59N-芐基-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲熔點(diǎn)180-182℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.96(3H，t，J＝7.6Hz)，2.21(3H，s)，2.32(2H，m)，2.36(3H，s)，2.61(3H，s)，3.65(3H，s)，4.33(2H，bs)，5.67(1H，bs，NH)，6.66(1H，s)，6.96(2H，bt，J＝3.6Hz)，7.12-7.41(7H，m)，8.22(1H，s)C29H31N3O2的元素分析計(jì)算值C，76.79;H，6.89;N，9.26實(shí)測(cè)值C，76.43;H，6.92;N，9.39實(shí)施例60N-(2-氯芐基)-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點(diǎn)204-207℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，2.21(3H，s)，2.28(2H，m)，2.36(3H，s)，3.61(3H，s)，4.39(1H，bd，J＝4.0Hz)，5.07(1H，bt，NH)，5.75(1H，s，NH)，6.6(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7.0Hz)7.12-7.38(7H，m)，8.20(1H，s)C28H28N3O2Cl·0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，70.42;H，5.99;N，8.80實(shí)測(cè)值C，70.15;H，5.77N，8.72實(shí)施例61N-芐基-N′-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-4-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲熔點(diǎn)212-214℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.97(6H，s)，2.22(3H，s)，2.38(3H，s)，2.60(3H，s)，3.67(3H，s)，4.32(2H，bs)，5.53(1H，s，NH)，6.61(1H，s)，6.94-6.99(2H，m)，7.12-7.31(6H，m)，8.26(1H，s)C29H31N3O2·0.3H2O的元素分析計(jì)算值C，75.89;H，6.93;N，9.15實(shí)測(cè)值C，75.75;H，6.85N，9.22實(shí)施例62N-(2-氯芐基)-N′-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-4-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點(diǎn)258-261.5℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.89(6H，s)，2.21(3H，s)，2.37(3H，s)，3.63(3H，s)，4.38(2H，d，J＝5.8Hz)，5.11(1H，bs，NH)，5.61(1H，s，NH)，6.59(1H，s)，7.08-7.36(7H，m)，8.22(1H，s)C28H28N3O2·0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，70.42;H，5.99;N，8.80實(shí)測(cè)值C，70.29;H，6.05N，8.48實(shí)施例63N-芐基-N′-[1，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲熔點(diǎn)166-168℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.02(3H，s)，2.63(3H，s)，3.68(3H，s)，4.35(2H，bs)，5.71(1H，bs，NH)，6.89-7.00(3H，m)，7.17-7.50(9H，m)，8.49(1H，dd，J＝7.0，2.4Hz)C26H25N3O2·0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，75.23;H，6.17;N，10.12實(shí)測(cè)值C，75.33;H，6.04N，10.18實(shí)施例64N-(2-氯芐基)-N′-[1，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點(diǎn)208.5-210.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.93(3H，s)，3.60(3H，s)，4.38(2H，d，J＝5.8Hz)，5.28(1H，bt，J＝5.8Hz，NH)，6.12(1H，s，NH)，6.91(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，7.03-7.49(10H，m)，8.39(1H，dd，J＝7.4，1.6Hz)C25H22N3O2Cl的元素分析計(jì)算值C，69.52;H，5.13;N，9.73實(shí)測(cè)值C，69.71;H，5.06N，9.98實(shí)施例65N-芐基-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲熔點(diǎn)179-180℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，2.34(2H，m)，2.63(3H，s)，3.68(3H，s)，5.68(1H，bs，NH)，6.90-7.48(12H，m)，8.48(1H，dd，J＝7.2，2.2Hz)C27H27N3O2·0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，75.57;H，6.44;N，9.79實(shí)測(cè)值C，75.63;H，6.44;N，10.03實(shí)施例66N-(2-氯芐基)-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點(diǎn)189.5-191.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.93(3H，t，J＝7.6Hz)，2.27(2H，m)，3.61(3H，s)，4.39(2H，d，J＝6.2Hz)，5.21(1H，b，J＝6.2Hz，NH)，5.93(1H，s，NH)，6.93(1H，dd，J＝7.2，2.4Hz)，7.03(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11-7.45(9H，m)，8.39(1H，dd，J＝7.2，2.2Hz)C26H24N3O2Cl的元素分析計(jì)算值C，70.03;H，5.42;N，9.42實(shí)測(cè)值C，70.00;H，5.58;N，9.53實(shí)施例67N-芐基-N′-[1，2-二氫-2-甲基-4-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲熔點(diǎn)200-202.5℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.97(6H，s)，2.62(3H，s)，3.69(3H，s)，4.34(2H，bs)，5.58(1H，s，NH)，6.88(1H，dd，J＝6.6，2.4Hz)，6.94-7.49(10H，m)，8.51(1H，dd，J＝6.4，2.4Hz)C27H27N3O2的元素分析計(jì)算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實(shí)測(cè)值C，76.13;H，6.54;N，10.07實(shí)施例68N-(2-氯芐基)-N′-[1，2-二氫-2-甲基-4-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點(diǎn)185-187.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.88(6H，s)，3.61(3H，s)，4.38(2H，d，J＝6.0Hz)，5.55(1H，bt，J＝26Hz，NH)，6.20(1H，s，NH)，6.84(1H，d，J＝7.6Hz)，7.04-7.47(9H，m)，8.36(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)C26H24N3O2Cl·0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，69.46;H，5.86;N，9.34實(shí)測(cè)值C，69.17;H，5.60;N，9.24實(shí)施例69N-芐基-N′-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲熔點(diǎn)100-102℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.96(3H，s)，2.76(3H，s)，3.65(3H，s)，4.39(2H，bs)，5.68(1H，bs，NH)，6.87(1H，dd，J＝7.0，2.4Hz)，6.92-7.52(10H，m)，8.47(1H，dd，J＝7.2，2.4Hz)C26H24N3O2F·0.3H2O的元素分析計(jì)算值C，71.81;H，5.70;N，9.66實(shí)測(cè)值C，71.76;H，5.70;N，9.60實(shí)施例70N-(2-氯芐基)-N′-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點(diǎn)220.5-222℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.91(3H，s)，3.61(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6.6Hz)，5.32(1H，bt，J＝6.6Hz，NH)，6.11(1H，s，NH)，6.75-7.55(10H，m)，8.40(1H，dd，J＝7.9，0.9Hz)C25H21N3O2ClF的元素分析計(jì)算值C，66.74;H，4.70;N，9.34實(shí)測(cè)值C，66.44;H，4.81;N，9.16實(shí)施例71N-芐基-N′-(6-氯-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N-甲基脲熔點(diǎn)123-125℃(分解)(從乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.67(3H，s)，3.64(3H，s)，4.39(2H，brs)，5.73(1H，s，NH)，7.04(2H，m)，7.22-7.44(10H，m)，8.40(1H，d，J＝8.6Hz)C25H22N3O2Cl·0.5H2O的元素分析計(jì)算值C，68.10;H，5.26;N，9.53實(shí)測(cè)值C，68.25;H，4.97;N，9.83實(shí)施例72N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3，5-二甲基苯甲基)脲熔點(diǎn)大約230℃(分解)(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.29(6H，s)，2.33(3H，s)，3.60(3H，s)，4.24(2H，bd，J＝4.8Hz)，5.96(1H，m)，6.81(2H，s)，6.88(2H，s)，6.95(1H，s)，7.20-7.45(5H，s)，8.14(1H，s)C28H29N3O2·0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，75.89;H，6.69;N，9.48實(shí)測(cè)值C，76.01;H，6.79;N，9.31實(shí)施例73N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3，5-二甲基苯甲基)-N′-甲基脲熔點(diǎn)184-185℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.30(6H，s)，2.37(3H，s)，2.65(3H，s)，3.64(3H，s)，4.29(2H，bs)，5.71(1H，s)，6.74(2H，s)，6.86(1H，s)，6.92(1H，s)，7.20-7.45(5H，s)，8.23(1H，s)C29H31N3O2·0.1H2O的元素分析計(jì)算值C，76.49;H，6.91;N，9.23實(shí)測(cè)值C，76.30;H，6.93;N，9.30實(shí)施例74N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點(diǎn)大約230℃(分解)(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.35(3H，s)，3.63(3H，s)，4.45(2H，bs)，6.58(1H，m)，6.89(1H，s)，7.15-7.50(6H，m)，7.71(2H，s)，7.78(1H，s)，8.17(1H，s)C28H23N3O2F6的元素分析計(jì)算值C，64.43;H，4.23;N，7.67實(shí)測(cè)值C，61.47;H，4.54;N，7.84實(shí)施例75N-(2-氨基芐基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲采用實(shí)施例48中獲得的化合物，于四氫呋喃和乙醇混合溶劑中，用鈀-碳作為催化劑進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，以提供無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)217.5-218.3℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，3.61(3H，s)，4.24(2H，m)，4.42(2H，bs)，6.34(1H，m)，6.55-6.75(2H，m)，6.85-7.15(3H，m)，7.20-7.45(6H，m)，8.17(1H，s)C26H26N4O2·0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，72.60;H，6.19;N，13.03實(shí)測(cè)值C，72.71;H，6.22;N，12.85制劑實(shí)施例片劑按照以下給出的成分，向?qū)嵤├?化合物，玉米淀粉和乳糖中加入羥丙基纖維素水溶液，并混合該混合物，然后干燥壓碎得到顆粒。
對(duì)這些顆粒加入硬脂酸鎂，混合后，在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上將全部混合物制備成每片重200mg的片劑。
每片(組合物)的成份實(shí)施例1的化合物50mg乳糖100mg玉米淀粉43.4mg羥丙基纖維素6mg硬脂酸鎂0.6mg共200mg
權(quán)利要求
1.一種速激肽受體拮抗劑組合物，其特征在于該組合物含有下式的化合物或其可藥用鹽
其中A環(huán)和B環(huán)各自為可被取代的苯環(huán)；R為氫原子或可被取代的烷基；R1為氫原子或可被取代的烷基；R2為可被取代的烴基或可被取代的雜環(huán)基，或者R1和R2與和它們相鄰的氮原子一起連接形成可被取代的環(huán)。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其中A環(huán)和B環(huán)上的取代基是1-4個(gè)選自下列一組的取代基，該組取代基由以下基團(tuán)組成鹵素;可被1至5個(gè)鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基;C1-7酰氨基;C1-3酰氧基;羥基;硝基;氰基;氨基;單-或二-C1-4烷基氨基;吡咯烷基;哌啶子基;嗎啉代基;C1-4烷基羰基氨基;C1-4烷基磺酰氨基;C1-4烷氧羰基;羧基;C1-6烷基羰基;氨基甲?；?單-或二-C1-4烷基氨基甲?；?和C1-6烷基磺酰基。
3.按照權(quán)利要求1的組合物，其中以R代表的可被取代的烷基是可被一個(gè)或兩個(gè)選自下列一組的取代基取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基，該組取代基由下列基團(tuán)組成鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、氨基甲酰基、單-或二-C1-4烷基氨基甲酰基和C1-6烷基磺?；?。
4.按照權(quán)利要求1的組合物，其中以R1表示的可被取代的烷基是可被一或兩個(gè)選自下列一組的取代基取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基，該組取代基由以下基團(tuán)組成鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、氨基甲?；?或二-C1-4烷基氨基甲?；?、C1-6烷基磺?；捅交?br> 5.按照權(quán)利要求1的組合物，其中可被取代的烴基為可被一至三個(gè)選自下列一組的取代基取代的C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C6-10芳基或C7-16芳烷基，該組取代基由以下基團(tuán)組成(1)鹵素、(2)硝基、(3)氰基、(4)羥基、(5)C1-4烷氧基、(6)C1-4烷硫基、(7)氨基、(8)單-或二-C1-4烷基氨基、(9)吡咯烷基、(10)哌啶子基、(11)嗎啉代基、(12)C1-4烷基羰基氨基、(13)氨基羰基氧基、(14)單-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基、(15)C1-4烷基磺酰氨基、(16)C1-4烷氧羰基、(17)芐氧羰基、(18)羧基、(19)C1-6烷基羰基、(20)C3-6環(huán)烷基羰基、(21)氨基甲?；?、(22)單-和二-C1-4烷基氨基甲?；?、(23)C1-6烷基磺?；?24)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，這些取代基可被一至三個(gè)選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4氨基烷基、C1-4烷氧羰基、羧基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
6.按照權(quán)利要求1的組合物，其中可被取代的雜環(huán)基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩氧硫雜環(huán)己二烯基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、二氫吲哚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧丁環(huán)基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫茂烷基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基或吡嗪基，這些基團(tuán)可被一至三個(gè)選自下列一組的取代基取代，這組取代基由下列基團(tuán)組成C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、C1-4烷基羰基氨基、氨基羰基氧基、單-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基羰基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基、氨基甲?；?、單-或二-C1-4烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6環(huán)烷基磺?；捅交?、萘基、苯氧基、芐氧基、苯氧羰基、苯基-C1-4烷基氨基甲?；?、苯基氨基甲?；?、苯基-C1-4烷基羰基氨基、苯甲酰氨基、苯基-C1-4烷基磺?；⒈交酋；?、苯基-C1-4烷基亞磺?；?、苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，這些取代基可被一到4個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、芐氧基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、硝基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
7.按照權(quán)利要求1的組合物，其中可被取代的環(huán)是吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺、七亞甲基亞胺、噁唑烷、嗎啉、噻唑烷、硫代嗎啉、咪唑烷、哌嗪、高哌嗪、吡咯、1，2-二氫吡啶、1，4-二氫吡啶、1，2，3，6-四氫吡啶、2-噁唑烷酮、2-噻唑烷酮、咪唑、吡唑、1，4，5，6-四氫嘧啶、2，3-二氫-1H-吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉、2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并吖庚因、2，3-二氫-1H-異吲哚、1，2，3，4-四氫-異喹啉、2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并吖庚因、2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因、1，2，3，4，5，6-六氫-1-苯并吖辛因、1，2，3，4，5，6-六氫-2-苯并吖辛因、1，2，3，4，5，6-六氫-3-苯并吖辛因、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-1-苯并偶氮寧、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-2-苯并偶氮寧、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-3-苯并偶氮寧、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-4-苯并偶氮寧、β-咔啉、吩噁嗪、吩噻嗪、吲哚、3H-3-苯并吖庚因、3，4-二氫喹啉、苯并咪唑、1，4-苯并二氮雜
、1，8-二氮雜螺[4，5]癸烷、2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷、1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸烷、1，5，9-三氮雜螺[5，5]十一烷、1-氧雜-3，9-二氮雜螺[5，5]十一烷、7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷、8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷、9-氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷，這些環(huán)可以被選自權(quán)利要求5中定義的任意取代的烴基和權(quán)利要求6中定義的任意取代的雜環(huán)基的取代基取代。
8.按照權(quán)利要求1的組合物，其中式(Ⅰ)的
其中A4和A5各自是C1-4烷基。
9.按照權(quán)利要求8的組合物，其中A4和A5分別是甲基。
10.按照權(quán)利要求1的組合物，其中R2代表可被一至三個(gè)選自下列一組的取代基取代的C6-8芳基或C7-13芳烷基，該組取代基由以下基團(tuán)組成(1)鹵素、(2)硝基、(3)氰基、(4)羥基、(5)C1-4烷氧基、(6)C1-4烷硫基、(7)氨基、(8)單-或二-C1-4烷基氨基、(9)吡咯烷基、(10)哌啶子基、(11)嗎啉代基、(12)C1-4烷基-羰基氨基、(13)氨基羰基氧基、(14)單-或二-C1-4烷基氨基羰基氧、(15)C1-4烷基磺酰氨基、(16)C1-4烷氧羰基、(17)芐氧羰基、(18)羧基、(19)C1-6烷基羰基、(20)C3-6環(huán)烷基羰基、(21)氨基甲?；?、(22)單-和二-C1-4烷基氨基甲酰基、(23)C1-6烷基磺?；?24)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4-噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，這些取代基可被一至三個(gè)選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4氨基烷基、C1-4烷氧羰基、羧基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
11.按照權(quán)利要求1的組合物，其中R2是可以被一至三個(gè)選自下列一組的取代基取代的C7-8芳烷基，該組取代基由以下基團(tuán)組成(1)鹵素、(2)硝基、(3)氰基、(4)羥基、(5)C1-4烷氧基、(6)C1-4烷硫基、(7)氨基、(8)單-或二-C1-4烷基氨基、(9)吡咯烷基、(10)哌啶子基、(11)嗎啉代基、(12)C1-4烷基羰基氨基、(13)氨基羰基氧基、(14)單-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基、(15)C1-4烷基磺酰氨基、(16)C1-4烷氧羰基、(17)芐氧羰基、(18)羧基、(19)C1-6烷基羰基、(20)C3-6環(huán)烷基羰基、(21)氨基甲?；?、(22)單-和二-C1-4烷基氨基甲酰基、(23)C1-6烷基磺?；?24)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4-噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，這些取代基可被一至三個(gè)選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4氨基烷基、C1-4烷氧羰基、羧基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
12.按照權(quán)利要求1的組合物，其中速激肽受體是物質(zhì)P受體。
13.下式的化合物或其鹽
其中A環(huán)和B環(huán)各自代表可被取代的苯環(huán);R代表氫原子或可被取代的烷基;R1代表氫原子或可被取代的的烷基;R2代表可被取代的烴基或可被取代的雜環(huán)基，或者R1和R2與和它們相鄰的氮原子一起連接形成可被取代的環(huán)，條件是當(dāng)R1是氫和R2是被烷基或鹵素取代的苯基、A環(huán)是被兩個(gè)烷基或鹵素取代的且B環(huán)是未取代的或被鹵素取代時(shí)。
14.按照權(quán)利要求13的組合物，其中在A環(huán)和B環(huán)上的取代基是1-4個(gè)選自下列一組的取代基，該組取代基由下列基團(tuán)組成鹵素;被1至5個(gè)鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基;C1-7酰氨基;C1-3酰氧基;羥基;硝基;氰基;氨基;單-或二-C1-4烷基氨基;吡咯烷基;哌啶子基;嗎啉代基;C1-4烷基羰基氨基;C1-4烷基磺酰氨基;C1-4烷氧羰基;羧基;C1-6烷基羰基;氨基甲?；?單-或二-C1-4烷基氨基甲?；?和C1-6烷基磺?；?br> 15.按照權(quán)利要求13的化合物，其中A環(huán)是下式基團(tuán)
其中A1、A2和A3獨(dú)立地代表鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
16.按照權(quán)利要求13的化合物，其中A環(huán)是下式基團(tuán)
其中A4和A5獨(dú)立地代表C1-4烷基。
17.按照權(quán)利要求13的化合物，其中B環(huán)是下式基團(tuán)
其中B1、B2、B3、B4、B5和B6獨(dú)立地代表鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
18.按照權(quán)利要求13的化合物，其中B環(huán)是下式基團(tuán)
其中B1代表鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，B7和B8獨(dú)立地代表鹵素或C1-4烷基。
19.按照權(quán)利要求13的化合物。其中以R表示的可被取代的烷基是可被一個(gè)或兩個(gè)選自下列一組的取代基取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基，該取代基由下列基團(tuán)組成鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、氨基甲?；?或二-C1-4烷基氨基甲?；虲1-6烷基磺酰基。
20.按照權(quán)利要求13的化合物，其中以R1表示的可被取代的烷基是可被一或兩個(gè)選自下列一組的取代基取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基，該組取代基由以下基團(tuán)組成鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、氨基甲酰基、單-或二-C1-4烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺?；捅交?。
21.按照權(quán)利要求13的化合物，其中可被取代的烴基為可被一至三個(gè)選自下列一組的取代基取代的C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C6-10芳基或C7-16芳烷基，該組取代基由以下基團(tuán)組成(1);鹵素，(2)硝基，(3)氰基，(4)羥基，(5)C1-4烷氧基，(6)C1-4烷硫基，(7)氨基，(8)單-或二-C1-4烷基氨基，(9)吡咯烷基，(10)哌啶子基，(11)嗎啉代基，(12)C1-4烷基羰基氨基，(13)氨基羰基氧基，(14)單-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基，(15)C1-4烷基磺酰氨基，(16)C1-4烷氧羰基，(17)芐氧羰基，(18)羧基，(19)C1-6烷基羰基，(20)C3-6環(huán)烷基羰基，(21)氨基甲?；?22)單-和二-C1-4烷基氨基甲?；?，(23)C1-6烷基磺?；?24)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4-噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，這些雜環(huán)基可被一至三個(gè)選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4氨基烷基、C1-4烷氧羰基、羧基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
22.按照權(quán)利要求13的化合物，其中可被取代的雜環(huán)基是呋喃基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩氧硫雜環(huán)己二烯、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、二氫吲哚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧丁環(huán)基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫茂烷基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基或吡嗪基，這些雜環(huán)基可被一至三個(gè)選自下列一組的取代基取代，這組取代基由下列基團(tuán)組成C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、C1-4烷基羰基氨基、氨基羰基氧基、單-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基、氨基甲酰基、單-或二-C1-4烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6環(huán)烷基磺酰基和苯基、萘基、苯氧基、芐氧基、苯氧羰基、苯基-C1-4烷基氨基甲酰基、苯基氨基甲?；?、苯基-C1-4烷基羰基氨基、苯甲酰氨基、苯基-C1-4烷基磺?；?、苯基磺?；⒈交?C1-4烷基亞磺?；?、苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，這些取代基
其中A環(huán)和B環(huán)各自代表可被取代的苯環(huán);R代表氫原子或可被取代的烷基;R1代表氫原子或可被取代的的烷基;R2代表可被取代的烴基或可被取代的雜環(huán)基，或者R1和R2與和它們相鄰的氮原子一起連接形成可被取代的環(huán)，條件是當(dāng)R1是氫和R2是被烷基或鹵素取代的苯基、A環(huán)是被兩個(gè)烷基或鹵素取代的且B環(huán)是未取代的或被鹵素取代時(shí)。
14.按照權(quán)利要求13的組合物，其中在A環(huán)和B環(huán)上的取代基是1-4個(gè)選自下列一組的取代基，該組取代基由下列基團(tuán)組成鹵素;被1至5個(gè)鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基;C1-7酰氨基;C1-3酰氧基;羥基;硝基;氰基;氨基;單-或二-C1-4烷基氨基;吡咯烷基;哌啶子基;嗎啉代基;C1-4烷基羰基氨基;C1-4烷基磺酰氨基;C1-4烷氧羰基;羧基;C1-6烷基羰基;氨基甲?；?單-或二-C1-4烷基氨基甲?；?和C1-6烷基磺?；?。
15.按照權(quán)利要求13的化合物，其中A環(huán)是下式基團(tuán)可以被選自權(quán)利要求21中定義的任意取代的烴基和權(quán)利要求22中定義的任意取代的雜環(huán)基的取代基取代。
24.按照權(quán)利要求13的化合物，其中R為氫或可被二甲氨基取代的C1-4烷基。
25.按照權(quán)利要求13的化合物，其中R是C1-4烷基。
26.按照權(quán)利要求13的化合物，其中R1是氫或可被苯基取代的C1-4烷基。
27.按照權(quán)利要求13的化合物，其中R1是C1-4烷基。
28.按照權(quán)利要求13的化合物，其中R2是可被一至三個(gè)選自鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的苯基或C7-8芳烷基。
29.按照權(quán)利要求13的化合物，其中R2是可被5-或6-元雜環(huán)基取代的甲基，該雜環(huán)基可含有一至三個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。
30.按照權(quán)利要求13的化合物，其中R2是可被C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基取代的呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基。
31.按照權(quán)利要求13的化合物，其中R2是可被C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基取代的噻唑基或噻二唑基。
32.按照權(quán)利要求13的化合物，其中R2是C3-7環(huán)烷基-甲基。
33.按照權(quán)利要求13的化合物，其中
其中R5和R6變C6-10芳基或C7-8芳烷基。
34.按照權(quán)利要求13的化合物，其中A環(huán)和B環(huán)各自是一或二個(gè)選自鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧取代的苯環(huán);R是氫或C1-4烷基;R1是氫或可被苯基取代的C1-4烷基;R2是可被C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基或二甲氨基、或者一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的C7-8芳烷基，(ⅱ)可被C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基取代的噻唑基或噻二唑基，(ⅲ)C3-7環(huán)烷基甲基，(ⅳ)被C1-4烷氧羰基或芐氧羰基取代的C1-6烷基或(ⅴ)可被呋喃基、吡啶基或噻吩基取代的C1-6烷基，或者
其中R5和R6是C6-10芳基或C7-8芳烷基。
35.按照權(quán)利要求13的化合物，其中A環(huán)是可被鹵素或兩個(gè)C1-4烷基取代的苯環(huán);B環(huán)是可被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的苯環(huán);R是氫或C1-4烷基;R1是氫或可被苯基取代的C1-4烷基;R2是可被一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子或一個(gè)C1-4烷基、硝基、氨基、C1-4烷氧基或二甲氨基取代的C7-8芳烷基。
36.按照權(quán)利要求13的化合物，其中A環(huán)是可被鹵素或兩個(gè)C1-4烷基取代的苯環(huán);B環(huán)是可被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的苯環(huán);R是氫或C1-4烷基;R1是C1-4烷基;R2是可被鹵素或C1-4烷氧基取代的芐基。
37.按照權(quán)利要求13的化合物，其中A環(huán)是可被鹵素或兩個(gè)C1-4烷基取代的苯環(huán);B環(huán)是可被鹵素取代的苯環(huán);R是氫或可被二甲氨基乙基取代的C1-4烷基;R1是氫或C1-4烷基;R2是可被兩個(gè)鹵素原子或一個(gè)C1-4烷基取代的苯基。
38.按照權(quán)利要求13的化合物，其中A環(huán)是可被兩個(gè)C1-4烷基取代的苯環(huán);B環(huán)是未被取代的苯環(huán);R是C1-4烷基;并且
其R5和R6是C6-10芳基或C7-8芳烷基。
39.按照權(quán)利要求13的化合物，其中A環(huán)是被兩個(gè)C1-4烷基取代的苯環(huán);B環(huán)是未被取代的苯環(huán);R是C1-4烷基;R1是H;R2是可被C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基取代的噻唑基或噻二唑基。
40.按照權(quán)利要求13的化合物，其中A環(huán)是被兩個(gè)C1-4烷基取代的苯環(huán);B環(huán)是可被C1-4烷基取代的苯環(huán);R是C1-4烷基;R1是氫或C1-4烷基并且R2是C3-7環(huán)烷基甲基。
41.按照權(quán)利要求13的化合物，其中A環(huán)是被二個(gè)C1-4烷基取代的苯環(huán);B環(huán)是未被取代的苯環(huán);R是C1-4烷基;R1是氫并且R2是可被C1-6烷氧羰基或芐氧羰基取代的C1-4烷基。
42.按照權(quán)利要求13的化合物，其中A環(huán)是被兩個(gè)C1-4烷基取代的苯環(huán);B環(huán)是未被取代的苯環(huán);R是C1-4烷基;R1是氫并且R2是可被呋喃基、吡啶基或噻吩基取代的C1-6烷基。
43.按照權(quán)利要求13的化合物，該化合物是N-芐基-N′-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基]-N-甲基脲。
44.按照權(quán)利要求13的化合物。該化合物是N-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基]-N′-(2-甲氧芐基)-N′-甲基脲。
45.按照權(quán)利要求13的化合物，該化合物是N-(2-氯芐基)-N′-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基]-N-甲基脲。
46.按照權(quán)利要求13的化合物，該化合物是N-芐基-N-乙基-N′-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基]脲。
47.制備權(quán)利要求13化合物的方法，包括將下式化合物或其鹽
其中每個(gè)符號(hào)具有與權(quán)利要求13中定義的相同含義，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
其中每個(gè)符號(hào)具有與權(quán)利要求13中定義的相同含義。
48.權(quán)利要求13化合物的制備方法，包括將下式化合物或其鹽
其中每個(gè)符號(hào)具有與權(quán)利要求13中定義的相同含義，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
其中每個(gè)符號(hào)具有與權(quán)利要求13中定義的相同含義。
49.速激肽受體拮抗劑組合物，其中含有有效量的如權(quán)利要求13的(Ⅰa)化合物或可藥用鹽以及生理上可接受的載體。
50.物質(zhì)P受體拮抗劑組合物，其中含有有效量的如權(quán)利要求13的(Ⅰa)化合物或可藥用鹽以及生理上可接受的載體。
51.按照權(quán)利要求13的化合物(Ⅰa)或可藥用的鹽作為有效成分在制備速激肽受體拮抗劑組合物或物質(zhì)P受體拮抗劑組合物中的應(yīng)用。
52.治療哺乳動(dòng)物疼痛的方法，包括對(duì)遭受疼痛的受治療者施用有效量的如權(quán)利要求13的化合物(Ⅰa)或可藥用鹽以及生理上可接受的載體。
53.對(duì)抗哺乳動(dòng)物速激肽受體的方法，包括對(duì)需要治療者施用有效量的如權(quán)利要求1的組合物。
54.下式的化合物或可藥用鹽作為有效成分在制備速激肽受體拮抗劑組合物中的應(yīng)用
其中的符號(hào)如權(quán)利要求1中所定義的。
全文摘要
由上式表示的新成分或其可藥用鹽，該成分與其可藥用鹽是有用的速激肽受體拮抗劑。其中A環(huán)和B環(huán)各自為可被取代的苯環(huán)；R表示氫原子或可被取代的烷基；R
文檔編號(hào)C07D409/12GK1083054SQ93105950
公開日1994年3月2日 申請(qǐng)日期1993年4月15日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月15日
發(fā)明者夏苅英昭, 白藤英夫, 土居孝行 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社