專利名稱：新的制備16α-甲基甾族化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的制備16α-甲基甾族化合物的方法。
因此，本發(fā)明的目的是制備式(Ⅰ)化合物的方法，
式中環(huán)A和B代表
式中3位的酮官能團(tuán)可任意地以酮縮醇、酮縮硫醇、半酮縮硫醇或烯醇醚的形式保護(hù)起來，或者環(huán)A和B代表
R代表甲基或-CH2-OR′，式中R′代表氫或醚殘基或酯殘基，R1和R2一起形成另一個鍵，或者，R1和R2一起形成β位環(huán)氧化物，或者，R1代表氫、酮基或羥基，該羥基可在α位或β位，為游離形式或以醚或酯形式保護(hù)的，而R2代表氫，或者，R1代表氫，而R2代表α位羥基，或者，R1代表β位羥基，該羥基是游離的或以醚或酯形式保護(hù)的，而R2代表α位氟或溴原子，R3代表氫、氟或甲基，處在α或β位，所述方法的特征在于，在銅基催化劑存在下用甲基化試劑處理式(Ⅱ)化合物，
式中A、B、R、R1、R2和R3具有已經(jīng)給出的意義，然后水解如此得到的甲基化的烯醇化物中間體，得到相應(yīng)的烯醇，在銅的還原和配位劑存在下用分子氧氧化所得的烯醇，得到了所希望的化合物。
當(dāng)3位的酮基以酮縮醇、酮縮硫醇或半酮縮硫醇形式保護(hù)時，優(yōu)選下列各式基團(tuán)，
式中n等于2或3，更特別地是亞乙二氧基或亞乙二硫基。
當(dāng)3位酮基以烯醇醚形式保護(hù)時，優(yōu)選是含1-8個碳原子的烷氧基或烷氧基烷氧基，更特別地是甲氧基、乙氧基、乙氧乙氧基或1-乙氧基-乙氧基，在那種情況下，環(huán)A和B包括3，5雙鍵體系。
當(dāng)R′代表醚殘基時，它可以是本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的任何殘基，特別是含1-6個碳原子的烷基，例如，甲基、乙基或丙基，四氫吡喃基，或甲硅烷化醚的殘基，例如，三烷基甲硅烷基如三甲基-或二甲基叔丁基-甲硅烷基，三芳基甲硅烷基如三苯基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基如二苯基叔丁基甲硅烷基。
當(dāng)R′代表酯殘基時，它可以是本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的任何殘基，特別是含1-8個碳原子的酰基，例如，甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁酰基、戊?；虮郊柞；?。
當(dāng)R1代表以醚或酯的形式保護(hù)的羥基時，它是上述對R′所述的醚或酯殘基之一，應(yīng)該理解，這些殘基不必要是相同的。
特別地，本發(fā)明的目的是如上所定義的方法，其特征在于，開始時，使用的是其中環(huán)A和B代表下式殘基的式(Ⅱ)化合物，
式中R3如上所定義，3-位酮基是游離形式。
特別地，本發(fā)明的目的還是上述定義的方法，其特征在于，開始時，使用的式(Ⅱ)化合物中，R1和R2一起形成另一個鍵，或R1和R2一起形成β位環(huán)氧化物，或R1代表β位羥基，它是游離的或以醚或酯形式保護(hù)的，而R2代表α位氟，R3代表氫、氟或甲基，并且優(yōu)選代表氫。
所用的甲基化劑可以是甲基化的銅衍生物，例如，CH3Cu、(CH3)2CuMg、(CH3)2CuLi或優(yōu)選地，在銅基催化劑存在下使用甲基鎂的氯化物、溴化物或碘化物。所述催化劑可以是鹽如乙酸銅、丙酸銅、氯化銅、氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅或氰化亞銅，或者也可以是配合物如乙酰丙酮化銅、甲硫醚溴化銅，或也可以是三正丁基膦氯化亞銅或本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的同樣類型的任何其它配合物。特別優(yōu)選乙酸銅和丙酸銅。
操作在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑優(yōu)選為醚類如四氫呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷。特別優(yōu)選的是四氫呋喃。
操作有利地是在0--30℃下進(jìn)行，優(yōu)選在-20℃進(jìn)行。
甲基化的中間體的水解優(yōu)選通過下法進(jìn)行，即，將反應(yīng)溶液倒入磷酸單堿鹽(monoalkalinephosphate)例如鈉或鉀的磷酸單堿鹽的水溶液中或在弱酸性pH值的緩沖液、特別是磷酸鹽緩沖液中、在氯化銨的水溶液中或更一般地在弱酸性試劑如乙酸、丙酸或丁酸中進(jìn)行。
烯醇的氧化通過將氧氣或最好是空氣鼓泡通過水解介質(zhì)來進(jìn)行，并且操作是在可與氧化劑相容的銅的還原和配位劑存在下進(jìn)行，特別是二烷基硫醚、四氫噻吩、亞磷酸三烷基酯、亞磷酸三苯基酯或三苯膦。特別優(yōu)選的是甲硫醚和四氫噻吩。操作優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
式(Ⅰ)化合物的制備方法已在例如申請WO87/07612中描述過。該申請的方法由下列步驟組成，即，在銅基催化劑和甲硅烷基化試劑存在下用甲基化試劑對不飽和的16衍生物進(jìn)行甲基化，目的在于中間分離下式類型的衍生物，
然后用過酸處理以形成17α，20-環(huán)氧化物，最后用酸或堿水解環(huán)氧化物。
本發(fā)明的方法不需要分離任何中間體，甲基化反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物直接在到目前為止從來沒設(shè)想過并且從工業(yè)觀點(diǎn)來看特別有用的條件下進(jìn)行水解并氧化。本發(fā)明的實施遠(yuǎn)比已知方法、特別是上述申請的方法簡單。
英國專利2，001，990也描述了制備式(Ⅰ)化合物的方法，如上所述，該方法也由下列步驟組成，即將不飽和的16衍生物甲基化后，制備和分離下式的氫過氧化物，
然后在乙酸中用鋅或在脂族酮中用堿性碘化物(alkalineiodide)還原上述產(chǎn)物。應(yīng)該注意1)這樣一種先分離氫過氧化物然后用還原劑處理氫過氧化物的方法由于操作中的內(nèi)在危險性而在工業(yè)上是不可行的;2)與本申請的通過使用可相容的還原劑允許氧化和還原在單一階段進(jìn)行的方法相反，由于所用的試劑之間的不相容性，上述方法不允許氧化和還原在同階段進(jìn)行。換句話說，本申請的方法基于不同的原理，這主要與使用的還原(或可氧化的)配位體有關(guān)，它的存在是必不可少的。
此外，本發(fā)明的目的是作為新的工業(yè)化合物、特別是作為新的實施本發(fā)明的方法的必需中間體的式(Ⅲ)化合物，
式中A、B、R、R1、R2和R3具有上述定義的意義，特別是這樣一些上述式(Ⅲ)化合物，其中A和B環(huán)代表
式中R3如上定義，3位的酮官能團(tuán)是游離的，以及那些化合物，其中R1和R2一起形成另一個鍵，或者R1和R2一起形成β位環(huán)氧化物，或R1代表β位羥基，可是游離的或醚或酯形式保護(hù)的，而R2代表α位氟原子，以及R3為氫、氟或甲基。
式(Ⅱ)化合物是已知的并描述在例如US專利2，345，711、2，883，400、2，963，496、2，966，504、2，975，197、3，029，233、3，210，341、3，377，343、3，839，369、3，976，638、4，031，080、4，277，409、4，929，395，德國專利2，207，420，荷蘭專利6902507或比利時專利539，498、540，478、711，016中，或者可容易地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從上述專利中描述的化合物開始制備。
已知式(Ⅰ)的16α-甲基化合物具有抗炎活性，該通式特別地包括地塞米松、它的衍生物(6α-氟)氟地塞米松、(6α-氟9H)對氟米松和可能的前體(△9，11，9α-OH或9，11-環(huán)氧化物)。
下述實施例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實施例19β，11β-環(huán)氧-16α-甲基-17α-羥基-21-乙酰氧基-孕-1，4-二烯-3，20-二酮將0.1g乙酸銅-水合物、3.83g9β，11β-環(huán)氧-21-乙酰氧基-孕-1，4，16(17)-三烯-3，20-二酮和50ml四氫呋喃在20℃和惰性氣體氣氛下混合15分鐘，然后將溶液冷卻至-20℃，緩慢地加入3.75ml3M溴化甲基鎂的乙醚溶液。在-20℃攪拌1小時。另外，將40ml13.6%磷酸二氫鉀水溶液冷卻至大約0℃，在攪拌下用大約5分鐘向其中加入上述所得混合物。在攪拌時允許烯醇溶液的溫度上升，然后在+15℃在空氣存在下加入4ml甲硫醚。
在攪拌下使空氣鼓泡通過混合物，同時允許溫度上升，并冷凝夾帶走的甲硫醚。3小時后加入另外2ml甲硫醚，并繼續(xù)鼓空氣泡2小時。傾析并用乙酸乙酯提取后，用水洗滌有機(jī)相，干燥，蒸掉溶劑。殘留物在硅膠上用二氯甲烷-乙醚混合物(7∶3)洗脫進(jìn)行層析，得到3.124g所期望的結(jié)晶產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)吸收在3616cm-1(OH)，1747-1728cm-1(C＝O)，1663-1624-1607cm-1(1，4 3-酮)。
NMR 光譜(CDCl3，300 MHz，ppm)0.8816-CH3;0.9318-CH3的氫;1.4419-CH3的氫;2.16OAc的CH3;2.9417-OH的氫;3.2111位氫;4.69-5.0421位的2H;6.144位氫;6.202位氫;6.621位氫。
中間體烯醇的分析
IR光譜(CHCl3)(在惰性氣氛下)3588+締合3430cm-1(F)∶OH;1738cm-1(肩峰)，1718cm-1(最大)＞＝0;1663cm-1＞＝0，1625cm-1C＝C，1607cm-1(共軛)△1-43-酮。
NMR光譜(CDCl3，400MHz，ppm)5.17和5.20(s)異構(gòu)體E+ZOH;1.01(d)和1.08(d)CH3-CH;1.08(s)和1.10(s)18-Me;1.4519-Me;2.11(s)-2.12(s)OAc;3.15和3.19H11;4.49(d)和4.67(d)C-CH2O;6.16H4;6.20(dd)H2;6.61(d)，6.63(d)H1。
金屬分析形成烯醇鹽所必需的理論化學(xué)計算量的0.1-0.2%鎂。
形成烯醇鹽所必需的理論化學(xué)計算量的1-2%堿金屬。
實施例29β，11β-環(huán)氧-16α-甲基-17α-羥基-孕-1，4-二烯-3，20-二酮如在實施例1中所述的那樣進(jìn)行操作，開始時使用在10ml四氫呋喃中的0.02g乙酸銅-水合物和0.469g9β，11β-環(huán)氧孕-1，4，16(17)-三烯-3，20-二酮，然后使用0.8ml溴化甲基鎂(3M，在乙醚中)、8ml13.6%磷酸二氫鉀溶液和1.5ml甲硫醚?？偣矓嚢璨⒐目諝馀?6小時。用乙酸乙酯提取后，在硅膠上用二氯甲烷-乙醚混合物(75-25)洗脫對粗產(chǎn)物進(jìn)行層析純化，得到0.326g所期望的結(jié)晶產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)吸收在3610cm-1(OH)，1706-1688cm-1(C＝O)，1663-1625-1607cm-1(1，4，3-酮)。
NMR光譜(CDCl3，300MHz，ppm)0.88∶16-CH3;1.01(s)∶18-CH3;1.44(s)∶19-CH3;2.24(s)-CO-CH3;3.05(s)-O-H;3.21(s)∶H11;6.15∶H4;6.18(dd)∶H2;6.6(d)H1.
實施例316α-甲基-17α-羥基-21-乙酰氧基孕-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮如實施例1中所述的那樣進(jìn)行操作，開始時使用在10ml四氫呋喃中的0.02g乙酸銅-水合物和0.733g21-乙酰氧基孕-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-二酮，然后0.77ml溴化甲基鎂(3M，乙醚中)，7ml13.6%磷酸二氫鉀溶液和2.25ml甲硫醚。將反應(yīng)介質(zhì)在攪拌和鼓空氣泡的情況下保持總共18小時，然后用乙酸乙酯提取。產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷-乙醚混合物(7-3)洗脫進(jìn)行層析純化，得到0.16g預(yù)期的結(jié)晶狀產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3);
吸收在3610cm-1(OH)，1747-1728cm-1(C＝O)，1663-1623-1606cm-1(1，4，3-酮)。
NMR光譜(CDCl3，300MHz，ppm)0.7513-CH3;0.9416-CH3;1.4010-CH3;2.17OAc的CH3;4.82和4.99;21位的2H;5.5411位的H;6.054位的H;6.28;2位的H;7.191位的H。
實施例49α-氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-羥基-21-乙酰氧基孕-1，4-二烯-3，20-二酮如實施例1中所述的那樣進(jìn)行操作，開始時使用在10ml四氫呋喃中的0.02g乙酸銅-水合物和0.805g9α-氟-11β-羥基-21-乙酰氧基孕-1，4，16(17)-三烯-3，20-二酮，然后1.5ml溴化甲基鎂(3M，乙醚中)，8ml13.6%磷酸二氫鉀溶液和1.6ml甲硫醚。將反應(yīng)介質(zhì)在攪拌和鼓空氣泡的情況下保持總共18小時，然后用乙酸乙酯提取。產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷-乙醚混合物(7-3)洗脫進(jìn)行層析純化，得到0.276g預(yù)期的結(jié)晶狀產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3);
吸收在3450-3360cm-1(OH)，1740cm-1(C＝O/乙酸酯)，1720cm-1(非共軛C＝0)，1660cm-1(共軛C＝0)。
NMR光譜(CDCl3，300MHz，ppm)0.93(d)16-CH3;1.0713-CH3;1.5710-CH3;2.17OAc的CH3;3.3917α-OH和11β-OH;4.3811α-H;4.9221位的2H;6.114位的H;6.332位的H;7.251位的H。
實施例59α-氟-11β，21-二乙酰氧基-16α-甲基-17α-羥基孕-1，4-二烯-3，20-二酮如實施例1中所述的那樣進(jìn)行操作，開始時使用在10ml四氫呋喃中的0.02g乙酸銅-水合物和0.889g9α-氟-11β，21-二乙酰氧基孕-1，4，16(17)-三烯-3，20-二酮，然后0.78ml溴化甲基鎂(3M，乙醚中)，8ml13.6%磷酸二氫鉀溶液和1.6ml甲硫醚。將反應(yīng)介質(zhì)在攪拌和鼓空氣泡的情況下保持18小時，然后用乙酸乙酯提取。產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷-乙醚混合物(75-25)洗脫進(jìn)行層析純化，得到0.634g預(yù)期的結(jié)晶狀產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)吸收在3615cm-1(OH)，1746cm-1(-OAc)，1730cm-1(非共軛C＝0)，1668-1631和1610cm-11，4 3-酮。
NMR光譜(CDCl3，300MHz，ppm)0.93(d)16位CH3和0.93(s)13位CH3;1.5810位CH3;2.13-2.15Acr CH3;2.7417α-OH;4.71-4.9921位的2H;5.4211α位的H;6.114位的H;6.332位的H;6.821位的H。
實施例6
9β，11β-環(huán)氧-16α-甲基-17α-羥基-21-乙酰氧基孕-1，4-二烯-3，20-二酮如實施例1中所述的那樣進(jìn)行操作，開始時使用在10ml四氫呋喃中的0.766g9，11-環(huán)氧衍生物和0.02g乙酸銅一水合物、0.8ml 3M溴化甲基鎂的乙醚溶液和8ml磷酸鹽緩沖溶液(就1.2mol蘇打用1mol H3PO4)。
在0℃、攪拌和惰性氣氛下5分鐘后，使溫度升至+18℃，繼續(xù)攪拌和鼓空氣泡30分鐘，并加入1.2ml四氫噻吩。將反應(yīng)介質(zhì)在攪拌和鼓空氣泡的條件下保持4小時，加入另外0.4ml四氫噻吩，繼續(xù)攪拌和鼓氣泡。傾析并用乙酸乙酯提取后，有機(jī)相用水洗滌，干燥，蒸掉溶劑。粗產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷-乙醚混合物(7-3)洗脫進(jìn)行層析純化。得到0.6075g所希望的產(chǎn)物，該產(chǎn)物與實施例1所得的產(chǎn)物相同。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物的方法，
式中環(huán)A和B代表
式中3位的酮官能團(tuán)可任意地以酮縮醇、酮縮硫醇、半酮縮硫醇或烯醇醚的形式保護(hù)起來，或者環(huán)A和B代表
R代表甲基或-CH2-OR′，式中R′代表氫或醚殘基或酯殘基，R1和R2一起形成另一個鍵，或者，R1和R2一起形成β位環(huán)氧化物，或者，R1代表氫、酮基或羥基，該羥基可在α位或β位，為游離形式或以醚或酯形式保護(hù)的，而R2代表氫，或者，R1代表氫，而R2代表α位羥基，或者，R1代表β位羥基，該羥基是游離的或以醚或酯形式保護(hù)的，而R2代表α位氟或溴原子，R3代表氫、氟或甲基，處在α或β位，所述方法的特征在于，在銅基催化劑存在下用甲基化試劑處理式(Ⅱ)化合物，
式中A、B、R、R1、R2和R3具有已經(jīng)給出的意義，然后水解如此得到的甲基化的中間體，得到相應(yīng)于烯醇化物的烯醇，在銅的還原和配位劑存在下用分子氧氧化所得的烯醇，得到了所希望的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，開始時使用的式(Ⅱ)化合物中，環(huán)A和B代表
式中R3如權(quán)利要求1中所定義，3位的酮官能團(tuán)是游離的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，開始時，使用的式(Ⅱ)化合物中，R1和R2一起形成另一個鍵，或R1和R2一起形成β位環(huán)氧化物，或R1代表β位羥基，它是游離的或以醚或酯形式保護(hù)的，而R2代表α位氟，R3代表氫、氟或甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其特征在于，開始時使用的是其中R3代表氫原子的式(Ⅱ)化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其特征在于，甲基化試劑是甲基化的銅衍生物或在銅基催化劑存在時使用的甲基鎂的氯化物、溴化物或碘化物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其特征在于，甲基化試劑是在乙酸銅或丙酸銅存在下使用的甲基鎂的氯化物、溴化物或碘化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其特征在于，水解試劑選自磷酸單堿鹽、氯化銨、弱酸和弱酸性pH值的緩沖液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其特征在于，烯醇的氧化用氧或空氣進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的方法，其特征在于，銅的還原和配位劑選自二烷基硫醚、四氫噻吩、亞磷酸三烷基酯、亞磷酸三苯基酯和三苯膦。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其特征在于，銅的還原和配位劑選自甲硫醚和四氫噻吩。
11.作為新的工業(yè)產(chǎn)品的式(Ⅲ)化合物，
式中A、B、R、R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的作為新的工業(yè)產(chǎn)品的式(Ⅲ)化合物，其中環(huán)A和B代表
式中R3如權(quán)利要求1中所定義，3位的酮官能團(tuán)是游離的，R1和R2一起形成另一個鍵，或者R1和R2一起形成β位環(huán)氧化物，或R1代表β位羥基，可是游離的或醚或酯形式保護(hù)的，而R2代表α位氟原子，以及R3為氫、氟或甲基。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的制備下式(Ⅰ)化合物的方法，已知式(I)的16α-甲基化合物具有抗炎活性。上式(Ⅰ)中，各取代基的定義同說明書中。
文檔編號C07J71/00GK1083487SQ93106868
公開日1994年3月9日 申請日期1993年6月11日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月11日
發(fā)明者J·布恩迪亞, P·魯索, M·維瓦特 申請人:魯索-艾克勒夫公司