專利名稱：取代的咪唑苯并噁嗪-1-酮衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2，3，3a，4-四氫-2-氮雜雙環(huán)烷基-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們作為治療劑的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了具有通式(Ⅰ)的新化合物及其藥物上可接受的鹽
其中R，R1和R2可以是相同的或不同的，各自為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、甲?；?、C2-C6烷?；Ⅳ然?、C1-C6烷氧基-羰基、硝基、-N(R4R5)，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、甲?；駽2-C6烷?；?或(R6R7)N-SO2基團(tuán)，其中R6和R7各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基;R3為基團(tuán)a)或b)
其中n為1或2的整數(shù)，R8為氫、未被取代的或被苯基取代的C1-C6烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、甲?；駽2-C6烷?；?。
本發(fā)明化合物的上述通式包括所有可能的異構(gòu)體，特別是立體異構(gòu)體，典型的是非對(duì)映異構(gòu)體，以及它們的混合物。
在其中取代基R3為如上所定義的基團(tuán)a)的本發(fā)明的化合物中，這樣的基團(tuán)可以呈R構(gòu)型或S構(gòu)型，或R、S混合構(gòu)型。
類似地，當(dāng)取代基R3為如上所定義的基團(tuán)b)時(shí)，這樣的基團(tuán)可以呈內(nèi)構(gòu)型或外構(gòu)型或內(nèi)、外混合構(gòu)型，內(nèi)構(gòu)型是優(yōu)選的。
本發(fā)明還包括式(Ⅰ)化合物的代謝物和代謝前體或生物前體(或被認(rèn)為是藥物前體)。
即，本發(fā)明包括具有與上式(Ⅰ)不同通式的化合物，但當(dāng)將它們給人服用后可在體內(nèi)直接或間接地轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)化合物。
鹵原子可以是氟、氯、溴或碘原子，較好的是氯或溴。烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基和烷硫基可以是支鏈或直鏈基團(tuán)。
C1-C6烷基優(yōu)選的是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，特別是甲基或乙基。
C1-C6烷氧基優(yōu)選的是C1-C4烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基，較好的是甲氧基和乙氧基。
C1-C6烷硫基優(yōu)選的是C1-C4烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基，特別是甲硫基。
C2-C4鏈烯基優(yōu)選的是烯丙基。
C2-C4炔基優(yōu)選的是炔丙基。
C2-C6烷酰基例如為C2-C4烷?；?，特別是乙?；捅；?br> 式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的鹽包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，無機(jī)酸例如為硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸;有機(jī)酸例如為乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、扁桃酸和水楊酸。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中R，R1和R2可相同或不同，各自為氫、鹵素、氰基、CF3、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基或-N(R4R5)，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、;甲?；駽2-C4烷酰基;R3為
其中n為1或2，R8為C1-C4烷基的式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物的實(shí)例如下，它們既可以是內(nèi)構(gòu)型，也可以是外構(gòu)型，還可以是內(nèi)、外混合構(gòu)型2，3，3a，4-四氫-2-(1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氫-2-(1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氫-8-氯-2-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氫-2-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氫-2-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3，3，2]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氫-8-氯-2-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3，3，2]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;和它們的藥物上可接受的鹽，特別是鹽酸鹽。
本發(fā)明的化合物及其鹽可用下列方法制得使式(Ⅱ)的化合物與含羰基環(huán)化劑反應(yīng)，
其中R，R1，R2和R3如上所定義;需要時(shí)，將式(Ⅰ)的一種化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)的另一種化合物;和/或，需要時(shí)，將式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)化為藥物上可接受的鹽;和/或，需要時(shí)，將化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物;和/或，需要時(shí)，將式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體混合物分離成單一的異構(gòu)體。
本發(fā)明的含羰基環(huán)化劑例如為烷基鹵甲酸酯，典型的是C1-C4烷基鹵甲酸酯，特別是氯甲酸甲酯，N，N-羰基二咪唑，后者是優(yōu)選的。
環(huán)化反應(yīng)可在非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑，例如選自四氫呋喃、苯、甲苯和二甲苯中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為大約50℃至回流溫度，如果需要，可在惰性氣氛，例如氮?dú)庀逻M(jìn)行。
需要時(shí)，可將式(Ⅰ)的一種化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)的另一種化合物。例如，其中R，R1和R2一個(gè)或多個(gè)為氨基的式(Ⅰ)化合物可被轉(zhuǎn)化為其中R，R1和R2一個(gè)或多個(gè)為C2-C6烷?；被蚣柞；被氖?Ⅰ)化合物。
其中R，R1和R2一個(gè)或多個(gè)為羧基的式(Ⅰ)化合物可被轉(zhuǎn)化為其中R，R1和R2一個(gè)或多個(gè)為C1-C6烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物，反之亦然。這些選擇性的轉(zhuǎn)化可用本身已知的方法進(jìn)行。
式(Ⅰ)化合物的選擇性成鹽以及鹽變成游離化合物的轉(zhuǎn)化和異構(gòu)體混合物成為單一異構(gòu)體的分離可用常規(guī)方法進(jìn)行。
例如幾何異構(gòu)體，例如內(nèi)異構(gòu)體和外異構(gòu)體的混合物的分離可經(jīng)用適宜的溶劑分級(jí)結(jié)晶或通過色譜法，柱色譜或高壓液相色譜來進(jìn)行。
需要時(shí)，異構(gòu)體混合物成為單一異構(gòu)體的分離也可以通過分離中間產(chǎn)物進(jìn)行，例如按照上述方法且一般按照本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行分離。
式(Ⅱ)化合物是新的，也是本發(fā)明的化合物，它們可用下列方法制得使式(Ⅲ)的化合物
其中R，R1和R2如上所定義，與式(Ⅳ)的化合物或式(Ⅴ)的化合物，或它們的鹽，特別是鹽酸鹽反應(yīng)，
其中R8和n如上所定義，從而獲得式(Ⅱ)化合物，其中R3如上所定義。
式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)或(Ⅴ)化合物的反應(yīng)可按照本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行。按照本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，如果反應(yīng)后得到式(Ⅱ)化合物的異構(gòu)體混合物，則在它們進(jìn)行上述環(huán)化反應(yīng)之前，將該異構(gòu)體混合物分離成單一的異構(gòu)體，例如內(nèi)異構(gòu)體和外異構(gòu)體，可用本領(lǐng)域熟知的方法，例如用快速硅膠色譜法進(jìn)行分離。
式(Ⅲ)化合物是已知的或可按照已知的方法(如J.HeterocyclicChem.20，259(1983)中所述)制得。
式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物是已知的化合物或可由已知的化合物和用已知的方法得到。當(dāng)上述化合物中存在的基團(tuán)在上述反應(yīng)過程中需要保護(hù)時(shí)，可在反應(yīng)發(fā)生之前用常規(guī)方法對(duì)這樣的基團(tuán)加以保護(hù)，然后脫去保護(hù)基。保護(hù)基的實(shí)例是那些在肽化學(xué)領(lǐng)域中常用的基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物對(duì)5-羥色胺能系統(tǒng)，特別是5HT3受體拮抗劑具有活性作用，例如由以下事實(shí)可證明這一點(diǎn)，即已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可有效地拮抗Von Bezold-Jarisch化學(xué)反射，該化學(xué)反射是按照Fozard，J.R.所述的方法(見Naunyn-Schmiederberg′s Arch.Pharmacol.326，36-44(1984)在被麻醉的大鼠中由5-HT所引起的。
下表Ⅰ記載了在這個(gè)試驗(yàn)中得到的本發(fā)明代表性化合物的體內(nèi)5HT3拮抗劑活性數(shù)據(jù)，本發(fā)明的代表性化合物為2，3，3a，4-四氫-2-(1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽(代號(hào)FCE26781);
2，3，3a，4-四氫-2-(1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽(代號(hào)FCE26962);
(內(nèi))-2，3，3a，4-四氫-8-氯-2-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽(代號(hào)FCE26783);
(內(nèi))-2，3，3a，4-四氫-2-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽(代號(hào)FCE26878);和(內(nèi))-2，3，3a，4-四氫-2-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽(代號(hào)FCE26963)。
表Ⅰ靜脈注射FCE化合物對(duì)被麻醉的大鼠中由5-HT(20μg/kg，i.v.)引起的Bezold-Jarisch反射的抑制作用。
數(shù)值為N只動(dòng)物的平均值±S.E.M.
＊p＜0.01(與對(duì)照相比)(Dunnett氏試驗(yàn))N＝動(dòng)物數(shù)N.C.＝未計(jì)算也已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是有效的選擇性抑制劑，它們能按照Kilpatrick G.J.等人所述的方法(Nature，330，746-748(1987)抑制3H-GR65630的結(jié)合，是一種選擇性的5-HT3受體拮抗劑。
下表Ⅱ記載了在這個(gè)體外試驗(yàn)中對(duì)一類有代表性的本發(fā)明化合物與已知的參考化合物MDL72222和甲氧普胺作比較所得到的數(shù)據(jù)。
MDL72222是下式化合物
GR65630是下式化合物
有關(guān)MDL72222，參見Nature，330，746-748(1987);有關(guān)甲氧普胺，參見MerchIndex10thEdition6019，page880。
FCE26785是(內(nèi))-2，3，3a，4-四氫-8-氯-2-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽。
試驗(yàn)化合物能與鼠腦內(nèi)嗅皮層中用3H-GR65630標(biāo)記的5-HT3-5-羥色胺受體互相作用。其中FCE26781，F(xiàn)CE26963和FCE26875按照雙位點(diǎn)非線性配合模式相互作用，而MDL72222，甲氧普胺，F(xiàn)CE26783和FCE26878按照單位點(diǎn)非線性配合模式置換3H-GR65630這就是表Ⅱ中后四種化合物只有一個(gè)(而不是兩個(gè))Ki值的原因。
對(duì)5-羥色胺5-HT3受體的親和性也在大鼠內(nèi)嗅皮層中用選擇性放射配體3H-BRL43649如Nelson & Thomas(1989)所述進(jìn)行了估測(cè)。
Nelson D.R.和Thomas D.R.在Biochem Pharmac.38，1693-1695，1989中描述了[3H]-BRL43694(Granisetron)-鼠腦皮層膜中5-HT3結(jié)合位點(diǎn)的特異性配體。
下表Ⅲ列出了在這個(gè)體外試驗(yàn)中對(duì)一類有代表性的本發(fā)明化合物與已知的參考化合物MDL72222和甲氧普胺作比較所得到的數(shù)據(jù)。
以上數(shù)據(jù)清楚地表明了本發(fā)明的化合物在活性上優(yōu)于參照物，從所說活性來看，本發(fā)明的化合物例如可用于治療CNS紊亂如焦慮和精神病，和/或治療胃腸道活動(dòng)失調(diào)，和/或嘔吐。
由于本發(fā)明化合物具有上述活性，它們也可以用作為，例如，抗周期性偏頭痛、抗藥物成癮性的藥劑，作為認(rèn)知激活劑，或作為鎮(zhèn)痛劑。本發(fā)明化合物給成人服用適合于預(yù)防或治療的劑量范圍可以大約0.010至大約20mg/kg/體重，取決于所選擇的給藥途徑、所選擇的具體化合物，接受治療的具體患者，也取決于疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。
例如，本發(fā)明的化合物2，3，3a，4-四氫-2-(1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮適于以該范圍的劑量口服。
較好的是，可單劑量或分劑量服用該化合物以使得每日總劑量落在大約0.020至大約10mg/kg/日的范圍之內(nèi)。
當(dāng)然，可調(diào)節(jié)這些劑量以提供最理想的治療反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物可以各種劑型給藥，例如可以片劑、膠囊劑、糖衣片或薄膜片、溶液或懸浮液形式口服。
本發(fā)明包括含有本發(fā)明的化合物以及藥物上可接受的賦形劑(可以是載體或稀釋劑)的藥物組合物。
當(dāng)然，含有本發(fā)明的化合物以及藥物上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物的性質(zhì)取決于所需的給藥途徑。
可按常規(guī)方法以常用的成分配制組合物。例如，本發(fā)明化合物的給藥形式可以是水溶液或油溶液，或懸浮液，片劑，丸劑，明膠膠囊，糖漿，滴劑或栓劑。
因此，在口服情況下，含有本發(fā)明化合物的藥物組合物最好是片劑、丸劑或明膠膠囊，它們含有活性物質(zhì)以及稀釋劑如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素;潤(rùn)滑劑，例如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇;或者它們也可含有粘合劑如淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯樹膠、西黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮;解聚劑如淀粉、藻酸、藻酸鹽、羥基乙酸淀粉鈉;沸騰復(fù)合劑;染料;甜味劑;潤(rùn)濕劑如卵磷脂、縮聚山梨醇油酸酯、十二烷基硫酸酯;和常用于藥物制劑中的無毒性和無藥理活性的物質(zhì)。所說的藥物制劑可按已知的方法制備，例如，通過混合、制粒、壓片、包糖衣、或包薄膜工藝來制備，用于口服的分散液可以是，例如，糖漿、乳液和懸浮液。
糖漿中可含有，例如，蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇作為載體。
懸浮液和乳液中可含有，例如，天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羥甲基纖維素、或聚乙烯醇作為載體。
用于肌肉內(nèi)注射的懸浮液或溶液可連同活性化合物一起含有藥物上可接受的載體，例如，無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇，例如，丙二醇，如果需要，還可含有適量的利度卡因鹽酸鹽。
用于靜脈注射或滴注的溶液可含有，例如，無菌水作為載體，它們最好為無菌等滲鹽水溶液形式。
栓劑可連同活性化合物一起含有藥物上可接受的載體，例如，可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
下列實(shí)施例用來說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍實(shí)施例13，4-二氫-3-[(1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并噁嗪將2H-3，4-二氫-3-氨甲基-6-氯-1，4-苯并惡嗪(2.6g;0.0131摩爾)在50ml無水甲醇中攪拌，所得溶液保持在氮?dú)夥障拢蚱渲屑尤?-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽(2.3g;0.0142摩爾)。通常加入冰醋酸將溶液的pH調(diào)至6。
分兩次加入氰基氫硼化鈉(1.8g;0.0286摩爾)。使反應(yīng)混合物回流12小時(shí)，冷卻后過濾。蒸發(fā)至干之后用水浸溶殘余物，用20%氫氧化鈉溶液堿化并用乙酸乙酯萃取3次。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾后，蒸發(fā)至干。經(jīng)硅膠快速色譜[洗脫劑為乙酸乙酯-甲醇-30%氫氧化銨(130∶70∶6)]純化殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物的清澈油狀物(2.6g)。
C16H22ClN3O元素分析計(jì)算值C62.43;H7.21;N13.65;Cl11.52實(shí)測(cè)值C62.80;H7.52;N13.32;Cl11.18。
通過類似的方法可制備出下列化合物的清澈油狀物3，4-二氫-3-[(1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基)氨甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪C16H23N3O元素分析計(jì)算值C70.31;H8.48;N15.37;
實(shí)測(cè)值C70.63;H8.80;N14.98。
實(shí)施例23，4-二氫-3-[(內(nèi)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并噁嗪;3，4-二氫-3-[(外-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并噁嗪將2H-3，4-二氫-3-氨甲基-6-氯-1，4-苯并惡嗪(5g;0.0252摩爾)在70ml無水甲醇中攪拌，所得溶液保持在氮?dú)夥障?，向其中加入托品?3.8g;0.0273摩爾)。通過加入冰醋酸調(diào)節(jié)溶液的pH至6。分三次加入氰基氫硼化鈉(3.4g;0.0541摩爾)。使反應(yīng)混合物回流8小時(shí)，冷卻后過濾。蒸發(fā)后用水浸溶殘余物，用20%氫氧化鈉溶液堿化并用乙酸乙酯萃取3次。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾后，蒸發(fā)至干。經(jīng)硅膠快速色譜[洗脫劑為乙酸乙酯-甲醇-30%氫氧化銨(130∶70∶5)]純化殘余物，得到標(biāo)題內(nèi)和外產(chǎn)物的油狀物(5.3g)。
C17H24ClN3O元素分析計(jì)算值C63.44;H7.52;N13.06;Cl11.02實(shí)測(cè)值C63.25;H7.74;N12.87;Cl10.83。
通過類似的方法可制備下列內(nèi)和外產(chǎn)物的混合物油狀物3，4-二氫-3-[(內(nèi)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪;
3，4-二氫-3-[外-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪;
C17H25N3O元素分析計(jì)算值C71.04;H8.77;N14.62實(shí)測(cè)值C70.82;H9.02;N14.33。
通過類似的方法，從2H-3，4-二氫-3-氨甲基-6-氯-1，4-苯并惡嗪和9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬-3-酮鹽酸鹽開始，可制得化合物3，4-二氫-3-[(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并惡嗪的內(nèi)和外產(chǎn)物混合物油狀物。
C18H26ClN3O元素分析計(jì)算值C64.36;H7.80;N12.51;Cl10.56實(shí)測(cè)值C64.20;H8.03;N12.24;Cl10.19。
通過類似的方法可制備出下列化合物內(nèi)和外產(chǎn)物混合物的油狀物3，4-二氫-3-[(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬-3-基)氨甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪C18H27N3O元素分析計(jì)算值C71.72;H9.03;N13.94實(shí)測(cè)值C71.49;H9.40;N13.59。
實(shí)施例32，3，3a，4-四氫-2-(1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽將3，4-二氫-3-[(1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-1，4-苯并噁嗪(2g;0.0065摩爾)在無水四氫呋喃(10ml)中攪拌，向所得溶液中加入N，N-羰基二咪唑(2.1g;0.13摩爾)。使反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障禄亓?0小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物浸溶于乙酸乙酯中，用水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)至干后，經(jīng)硅膠快速色譜[洗脫劑為乙酸乙酯∶甲醇∶30%氫氧化銨(100∶50∶5)]純化產(chǎn)物，隨后用過量的鹽酸乙醇溶液處理。經(jīng)過濾收集粗鹽，用無水乙醇重結(jié)晶，得到1.2g所需產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物(大約50∶50);熔點(diǎn)316-323℃(分解)。
通過類似的方法可制備下列化合物2，3，3a，4-四氫-2-(1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽，熔點(diǎn)288-295℃(分解)。
實(shí)施例4(內(nèi))-2，3，3a，4-四氫-8-氯-2-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽，(外)-2，3，3a，4-四氫-8-氯-2-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽將3，4-二氫-3-[(內(nèi)-8-甲基-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并惡嗪和3，4-二氫-3-[(外-8-甲基-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并惡嗪的混合物(4.8g;0.0149摩爾)在30ml無水四氫呋喃中攪拌，向所得溶液中加入N，N-羰基二咪唑(4.8g;0.0296摩爾)。
在氮?dú)夥障率狗磻?yīng)混合物回流8小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物浸溶于二氯甲烷中，用水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)至干后，經(jīng)硅膠快速色譜[洗脫劑為乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(80∶15∶5)]純化混合物，得到[內(nèi)]和[外]產(chǎn)物。
用過量鹽酸乙醇溶液處理[內(nèi)]產(chǎn)物，得到粗鹽。過濾并用無水乙醇重結(jié)晶后，得到所需產(chǎn)物(2.1g);熔點(diǎn)260-283℃(分解)。
按照類似的方法，得到了[外]產(chǎn)物鹽酸鹽(1.5g);熔點(diǎn)290-310℃(分解)。
通過類似的方法，可制備下列化合物的游離產(chǎn)物或其鹽酸鹽(內(nèi))-2，3，3a，4-四氫-2-(8-甲基-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽，溶點(diǎn)300℃(分解);
(外)-2，3，3a，4-四氫-2-(8-甲基-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽，熔點(diǎn)290-300℃(分解);
(內(nèi))-2，3，3a，4-四氫-8-氯-2-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽，熔點(diǎn)270-280℃(分解);
(外)-2，3，3a，4-四氫-8-氯-2-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽，熔點(diǎn)150℃(分解);
(內(nèi))-2，3，3a，4-四氫-2-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽，熔點(diǎn)247-251℃;和(外)-2，3，3a，4-四氫-2-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮，熔點(diǎn)206-210℃。
實(shí)施例5通過將下列成分混合并壓片可制成每片重150mg并含60mg活性物質(zhì)的片劑2，3，3a，4-四氫-2-(1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽60mg淀粉50mg微晶纖維素30mg聚乙烯吡咯烷酮5mg羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg實(shí)施例6每劑200mg并含80mg活性物質(zhì)的膠囊劑可如下制備2，3，3a，4-四氫-2-(1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮鹽酸鹽80mg玉米淀粉60mg微晶體纖維素59mg硬脂酸鎂1mg將該配方制成膠囊，可裝入兩粒硬明膠膠囊中，每個(gè)膠囊200mg。
權(quán)利要求
1.一種式(Ⅰ)的化合物及其藥物上可接受的鹽
其中R，R1和R2可以是相同的或不同的，各自為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、甲酰基、C2-C6烷?；Ⅳ然?、C1-C6烷氧羰基、硝基、-N(R4R5)，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫，C1-C6烷基，甲?；駽2-C6烷?；?；或(R6R7)N-SO2基團(tuán)，其中R6和R7各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；R3為
其中n為1或2的整數(shù)，R8為氫，未被取代的或被苯基取代的C1-C6烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、甲?；駽2-C6烷?；?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R，R1和R2可以是相同的或不同的，各自為氫、鹵素、氰基、CF3、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基或-N(R4R5)，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、甲?；駽2-C4烷酰基;R3為
其中n為1或2，R8為C1-C4烷基。
3.一種選自下列一組的化合物及其藥物上可接受的鹽2，3，3a，4-四氫-2-(1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并惡嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氫-2-(1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氫-8-氯-2-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氫-2-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氫-2-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氫-8-氯-2-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮，視具體情況，這些化合物既可以呈內(nèi)構(gòu)型也可以呈外構(gòu)型或者為內(nèi)、外混合構(gòu)型。
4.一種制備如權(quán)利要求1所限定的式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括使式(Ⅱ)的化合物與含羰基環(huán)化劑反應(yīng)
其中R，R1，R2和R3如權(quán)利要求1所定義，如果需要，使式(Ⅰ)的一種化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)的另一種化合物，和/或，如果需要，使式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)化為其藥物上可接受的鹽，和/或，如果需要，使鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物，和/或，如果需要，將式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體混合物分離為單一的異構(gòu)體。
5.一種藥物組合物，該組合物包括適宜的載體和/或稀釋劑及作為有效成分的如權(quán)利要求1，2或3所述的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽在治療CNS紊亂方面的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽作為抗焦慮劑的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽作為抗嘔吐劑的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療CNS紊亂、胃腸道活動(dòng)失調(diào)、嘔吐或周期性偏頭痛的藥物，或作為認(rèn)知激活劑、抗藥物成癮性的藥劑或鎮(zhèn)痛劑方面的應(yīng)用。
10.一種式(Ⅱ)的化合物
其中R，R1和R2可以是相同的或不同的，各自為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、甲?；2-C6烷?；?、羧基、C1-C6烷氧羰基、硝基、-N(R4R5)，其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫，C1-C6烷基，甲?；駽2-C6烷?；?或(R6R7)N-SO2基團(tuán)，其中R6和R7各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基;R3為
其中n為1或2的整數(shù)，R8為氫、未被取代的或被苯基取代的C1-C6烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、甲?；駽2-C6烷?；?。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)所示的2，3，3α，4-四氫-2-氮雜雙環(huán)烷基-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮的衍生物及其藥物上可接受的鹽，它們可用于治療CNS紊亂，胃腸道活動(dòng)失調(diào)、嘔吐和周期性偏頭痛，作為認(rèn)知激活劑、抗藥物成癮性的藥劑和鎮(zhèn)痛劑，式(I)中取代基的定義見說明書。
文檔編號(hào)C07D498/04GK1081679SQ9310724
公開日1994年2月9日 申請(qǐng)日期1993年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月12日
發(fā)明者M·瓦勒西, F·海德姆伯格, C·阿里格尼, C·卡恰 申請(qǐng)人:法來塔利亞·卡洛·埃巴有限責(zé)任公司