專利名稱：異羥肟酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異羥肟酸衍生物。
本發(fā)明提供的異羥肟酸衍生物是通式如下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，R1代表1-7個(gè)C的烷基;
R2代表氫、1-6C烷基或化學(xué)式為-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-Het的基團(tuán)，其中n代表1-4，Het代表5-或6-元N-雜環(huán)，該環(huán)(a)通過N原子相連，(b)任選地含有N、O和/或S作為在不與連接N原子相鄰的位置上的額外的雜原子，(c)在與連接N原子相鄰的一個(gè)或兩個(gè)C原子上被氧取代，和(d)任選地在苯并稠合或者任選地在一個(gè)或多個(gè)其它碳原子上被1-6C烷基或氧取代，以及/或在任何額外的N原子上被1-6C烷基取代;
R3代表天然的或非天然的α-氨基酸的特征基團(tuán)，其中存在的任何官能基都可以被保護(hù)，條件是R3不代表氫;
R4代表羧基，(1-6C烷氧基)羰基，氨基甲?；?1-6C烷基)氨基甲?；?
R5代表天然存在的α-氨基酸的特征基團(tuán)，其中存在的任何官能基均可被保護(hù);
R6代表氫;或者R4、R5和R6各自分別代表氫或1-6C烷基。
式Ⅰ化合物具有價(jià)值的藥理性質(zhì)。特別是，它們是間質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，可以用來控制或預(yù)防關(guān)節(jié)變性病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，或者用來治療侵入性(invasive)腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化癥。
本發(fā)明的目的是式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽本身以及作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用;制造該化合物及鹽的方法;適用于該方法的中間體;含有該化合物及其鹽的藥物和這些藥物的制造;以及該化合物及鹽在控制或預(yù)防疾病或增進(jìn)健康方面的用途，尤其是在控制或預(yù)防關(guān)節(jié)變性病或治療侵入性腫瘤或動(dòng)脈粥樣硬化方面的用途，或者用來制造藥物，以便控制或預(yù)防關(guān)節(jié)變性病或者治療侵入性腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化癥。
1-6C或1-7C烷基本身或者在其結(jié)合體(例如烷氧基)中，以含有最多4個(gè)C原子為佳。它可以是直鏈或支鏈。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。(1-6C烷氧基)羰基的實(shí)例有甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基等，(1-6C烷基)氨基甲?；梢允羌谆被柞；?、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲?；惐被柞；取?(CH2)n-芳基的芳基部分可以是苯基或萘基，它們可以任意被取代，例如被鹵素(即氟、氯、溴或碘)、1-6C烷基、1-6C烷氧基、三氟甲基等取代。
天然的或非天然的α-氨基酸的特征基團(tuán)是化學(xué)式為H2N-CH(R)-COOH的天然或非天然α-氨基酸中的R基。來自天然α-氨基酸的這類特征基團(tuán)的實(shí)例如下，在其后的括號中列出的是對應(yīng)的天然α-氨基酸氫(甘氨酸)，甲基(丙氨酸)，異丙基(纈氨酸)，異丁基(亮氨酸)，芐基(苯丙氨酸)，對羥基芐基(酪氨酸)，羥甲基(絲氨酸)，巰基甲基(半胱氨酸)，1-羥乙基(蘇氨酸)，2-甲硫基乙基(甲硫氨酸)，羧甲基(天冬氨酸)、2-羧乙基(谷氨酸)和4-氨基丁基(賴氨酸)。來自非天然α-氨基酸的這類特征基團(tuán)的實(shí)例如下，在其后的括號中列出的是相應(yīng)的非天然α-氨基酸乙基(α-氨基正丁酸)，正丙基(α-氨基正丙酸)，正丁基(α-氨基正己酸)，叔丁基(α-氨基新己酸)，新戊基(α-氨基新庚酸)，正庚基(α-氨基正壬酸)，環(huán)己基甲基(環(huán)乙基丙氨酸)，苯基(α-氨基苯基乙酸)，2-苯基乙基(高苯基丙氨酸)，1-萘基(α-氨基-1-萘基乙酸)，2-萘基(α-氨基-2-萘基乙基)，苯乙基(α-氨基-3-苯基丁酸)，α-甲基芐基(β-甲基苯丙氨酸)，α，α-二甲基芐基(β，β-二甲基苯丙氨酸)等。
R3和R5中存在的任何官能基(活性基)均可用肽化學(xué)中已知的方式保護(hù)。例如，氨基可以用叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、甲?；⑷郊子位?、三氟乙?；?、2-(聯(lián)苯基)異丙氧基羰基或異冰片基氧羰基或者以苯二甲酰亞氨基的形式保護(hù)，羧基可以用例如容易裂解的酯基的形式保護(hù)，例如甲酯、乙酯、叔丁酯、芐酯或類似的酯。羥基的保護(hù)可以采用醚的形式，例如甲醚、叔丁醚、芐醚或四氫吡喃醚，或者以酯的形式，例如乙酸酯，巰基可以用例如叔丁基、芐基或類似的基團(tuán)保護(hù)。
式Ⅰ化合物與堿，例如與堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鈣和氫氧化鎂)、氫氧化銨等，形成藥學(xué)上可接受的鹽。堿性的式Ⅰ化合物與酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。作為這類鹽，不僅考慮與無機(jī)酸，例如與氫鹵酸(如鹽酸和氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等形成的鹽，而且也包括與有機(jī)酸形成的鹽，例如乙酸、酒石酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
式Ⅰ化合物包括至少二個(gè)不對稱的碳原子，因此可以以旋光對映體、非對映異構(gòu)體或外消旋物的形式存在。本發(fā)明包括所有這些形式。
在以上的式Ⅰ化合物中，R1最好代表乙基、異丙基、正丁基或正己基，尤其是乙基。
R2最好代表氫，甲基，化學(xué)式-(CH2)n-芳基的基團(tuán)，其中的芳基為苯基，或是化學(xué)式(CH2)n-Het的基團(tuán)，其中n的意義與前面給出的相同，Het代表5-或6-元N-雜環(huán)，它可以任選地含有一個(gè)或二個(gè)N原子、一個(gè)N原子和一個(gè)氧原子或一個(gè)O原子作為額外的雜原子。Het最好代表化學(xué)式如下的一個(gè)基團(tuán)
其中，R7和R8各自代表氫，或者一起代表一個(gè)附加鍵或稠合苯環(huán)的其余部分;
R9代表氫或1-6C烷基;
X代表-CO-、-CH2-、-CH(1-6C烷基)-、-C(1-6C烷基)2-、-NH2-、-N(1-6C烷基)-或-O-;
Y代表-O-、-NH-或-N(1-6C烷基)-。
在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Het代表一個(gè)式(b)基團(tuán)，特別是苯二甲酰亞氨基，或是式(c)基團(tuán)，特別是3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基。
關(guān)于符號n，當(dāng)R2代表式-(CH2)n-Het基團(tuán)時(shí)它最好是1，當(dāng)R2代表式-(CH2)n-芳基時(shí)它最好是3。
R3最好代表甲基、異丁基、叔丁基、保護(hù)的4-氨基丁基、新戊基、正庚基、環(huán)己基甲基、芐基、α-甲基芐基或α，α-二甲基芐基。4-苯二甲酰亞氨基丁基是優(yōu)選的被保護(hù)的4-氨基丁基。
最好是，R4代表(1-6C烷基)氨基甲酰基，尤其是甲基氨基甲酰基乙基氨基甲?；琑5代表異丁基，R6代表氫，或者R4、R5和R6各自代表氫，或者R4和R5各自代表氫，R6代表叔丁基，或者R4、R5和R6各自代表甲基。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-庚基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-壬基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-庚基-3(S)-甲基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-(苯二甲酰亞氨基甲基)-丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-壬基丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-(苯二甲酰亞氨基甲基)-丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺，和[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-(3-苯丙基)-丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺。
其它有意義的式Ⅰ化合物和實(shí)例是[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-亮氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-亮氨酸新戊基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-庚基丁二酰]-L-丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-庚基丁二酰]-L-(Nε-鄰苯二甲酰)-賴氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-十一烷基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-壬氨酰(nonalyl)-L-亮氨酸乙基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯基丙氨酸叔丁基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-高苯基丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-環(huán)己基丙氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-異辛基丁二酰]-L-苯丙氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-(D或L)-β，β-二甲基苯丙氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-(D或L)-蘇-β-甲基苯丙氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-DL-赤-β-甲基苯基丙氨酸甲基酰胺，和[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺。
根據(jù)本發(fā)明提供的方法，上述的式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用以下方法制造(a)通式(Ⅱ)化合物催化加氫
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有前面給出的含義，Bz代表芐基;
(b)通式(Ⅲ)的一種酸或其活性酯與通式(Ⅳ)的一種化合物反應(yīng)，若有必要，將反應(yīng)產(chǎn)物中存在的任何二苯基(低級烷基)甲硅烷基裂解掉，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有前面給出的含義，
其中Z代表氫、三(1-6C烷基)甲硅烷基或二苯基(1-6C烷基)甲硅烷基;和如果需要，將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本方法實(shí)施方案(a)的式Ⅱ化合物的催化加氫可以按本身已知的方式進(jìn)行;例如在惰性有機(jī)溶劑中于貴金屬催化劑存在下用氫進(jìn)行。合適的惰性有機(jī)溶劑有例如1-6C鏈烷醇，如甲醇、乙醇等。關(guān)于催化劑，可以是例如鉑、鈀或銠催化劑，它們可以承載在合適的載體材料上。鈀/碳是優(yōu)選的催化劑，溫度和壓力不很嚴(yán)格，但為方便起見，最好在室溫和大氣壓下進(jìn)行催化加氫。
根據(jù)本方法實(shí)施方案(b)的式Ⅲ酸或其活性酯與式Ⅳ化合物的反應(yīng)可以按已知方式進(jìn)行。例如，當(dāng)使用酸時(shí)，可以方便地在惰性有機(jī)溶劑(例如二甲基甲酰胺等)中使用羥基苯并三唑在縮合劑(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽)存在和約0℃至室溫下進(jìn)行。當(dāng)使用式Ⅲ酸的酯時(shí)，可以方便地在惰性有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃)中于約0℃至室溫下進(jìn)行。優(yōu)選的式Ⅳ化合物是其中的Z代表氫、叔丁基二甲基甲硅烷或叔丁基二苯基甲硅烷基的那些化合物。當(dāng)采用其中的Z代表三(1-6C烷基)甲硅烷基的式Ⅳ化合物時(shí)，此基團(tuán)在反應(yīng)和整理加工期間裂解掉，直接得到式Ⅰ化合物。另一方面，當(dāng)使用其中的Z代表二芳基(1-6C烷基)甲硅烷基的式Ⅳ化合物時(shí)，此基團(tuán)保留在反應(yīng)產(chǎn)物中，無須隨后按已知方式裂解掉，例如用氟離子。
式Ⅰ化合物可以用堿處理轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽，式Ⅰ的堿性化合物可以用酸處理轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。這類處理可以按常規(guī)方式進(jìn)行。
在本發(fā)明方法中作為起始使用的式Ⅱ和式Ⅲ化合物是新化合物，它們也是本發(fā)明的一個(gè)目的。它們可以用例如以下方法制備將通式Ⅴ的化合物與通式Ⅵ的化合物縮合
其中R1和R2具有前面給出的含義，R10代表一個(gè)保護(hù)基，
其中R6具有前述含義，R30、R40和R50分別具有前述的R3、R4和R5的含義，但是所存在的任何官能基均被保護(hù);
將縮合產(chǎn)物通式Ⅶ中用R10表示的保護(hù)基裂解掉，得到通式Ⅲa化合物
其中R1、R2、R6、R10、R30、R40和R50具有前述含義，
其中R1、R2、R6、R30、R40和R50具有前述含義以及，(ⅰ)當(dāng)需要式Ⅱ化合物時(shí)，可以任選地在裂解掉R30、R40和R50中存在的保護(hù)基之前或以后，用O-芐基羥胺與式Ⅲa化合物縮合，或者(ⅱ)當(dāng)需要其中在R30、R40和R50存在的官能基不被保護(hù)的式Ⅲ化合物時(shí)，將式Ⅲa化合物中存在的保護(hù)基裂解掉。
式Ⅴ中的R10可以代表任何常用的羧基保護(hù)基團(tuán);例如甲基、乙基、芐基，最好是叔丁基。
式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物的縮合可以根據(jù)在肽化學(xué)中本身已知的方法進(jìn)行;例如用?；u、酰基疊氮、酸酐、活性酰胺、混合碳酸酐或活性酯法進(jìn)行。
從式Ⅶ縮合產(chǎn)物中裂解掉保護(hù)基R10可以按照已知方式進(jìn)行;例如用水解法，或者在叔丁基保護(hù)基的情形用無水三氟乙酸處理，最好是在R30、R40和R50中存在的保護(hù)基可以伴隨地裂解掉，這取決于這些基團(tuán)的本性。
式Ⅲa化合物與O-芐基羥胺的反應(yīng)可以按常規(guī)方式進(jìn)行;例如象前面就式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物的縮合所述的方法。
在前面關(guān)于式Ⅱ和式Ⅲ起始物制備的說明中提到的R30、R40和R50中保護(hù)基的裂解可以根據(jù)肽化學(xué)中的已知方法進(jìn)行;例如根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的本性采用皂化法、用無水三氟乙酸處理或者氫解。
式Ⅲ的酸可以用已知的方式轉(zhuǎn)化成活性酯，例如在二環(huán)己基碳化二亞胺存在下與N-羥基丁二酰亞胺反應(yīng)得到N-羥基丁二酰亞胺酯，這些酯也是新化合物，構(gòu)成了本發(fā)明的另一目的。
上述的式Ⅴ和式Ⅵ化合物，在它們不是已知化合物或已知化合物的類似物的情況下，可以按照后面實(shí)施例中所述或以類似方法得到。
如上所述，本發(fā)明提供的異羥肟酸衍生物是間質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。采用下面介紹的步驟可以證實(shí)其對于這類酶中的兩個(gè)酶[間質(zhì)細(xì)胞溶素(Stromelysin)和明膠酶]的對抗活性。
間質(zhì)細(xì)胞溶素(試驗(yàn)A)間質(zhì)細(xì)胞溶素原(Prostromelgsin)由人成纖維細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中用間質(zhì)細(xì)胞溶素原抗體親合色譜法純化[Ganja-Smith Z，Nagase H，Woessner J F Jr.，Biochem J.1989，258(1)，PP 115-119]。隱性酶原用胰蛋白酶(5毫克/毫升)在25℃培育2小時(shí)活化，然后用10倍過量的大豆胰蛋白酶抑制劑使胰蛋白酶失活。上述異羥肟酸衍生物的抑制劑活性用14C乙?；腷-酪蛋白底物測定。將5nm(納摩爾)的間質(zhì)細(xì)胞溶素加到底物在25nm的Tris(三羥甲基氨基甲烷)鹽酸烷沖液(4毫克/毫升)中，緩沖液的pH為7.5，含有10nm CaCl2和0.05%的Brij。將所得的溶液在37℃培育20小時(shí)。加入45%三氯乙酸使底物的酶消化終止，在10000g下離心0.25小時(shí)使未消化底成團(tuán)。抽吸清液，用液體閃爍光度計(jì)測定14C活性。IC50是在酶消化中使底物的分解減少到單用酶時(shí)的50%的異羥肟酸衍生物濃度。
間質(zhì)細(xì)胞溶素(試驗(yàn)B)隱性酶原(30微克/毫升)用胰蛋白酶(0.5微克/毫升)在25℃培育30分鐘活化，然后用20倍過量的胰蛋白酶抑制劑使胰蛋白酶失活。異羥肟衍生物和抑制活性用熒光肽底物(7-甲氧基香豆素-4-基)-乙酰-L-脯氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-壬基-[3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙基]-L-精氨酰-L-精氨酸。將間質(zhì)細(xì)胞溶素加到底物(4mM)和不同濃度羥胺衍生物在50mM Tris HCl緩沖液中的溶液里，使最終濃度為35納克/毫升，緩沖液的pH為7.5，含有200mM NaCl，10mM CaCl2、0.05%Brij 35和5%甲醇。將此溶液在37℃培育16小時(shí)。用分光熒光計(jì)測定產(chǎn)物形成，采用激發(fā)波長為325納米，發(fā)射波長為395納米。IC50是將底物分解減小到單用酶時(shí)的50%的羥胺衍生物濃度。
明膠酶(試驗(yàn)C)羥胺衍生物對由人體中性白細(xì)胞得到的明膠酶B的體外抑制活性可以用以下試驗(yàn)步驟證實(shí)。
從人體中性白細(xì)胞中純化明膠酶B原，先用密度離心和葡聚糖沉降從人血中分離出中性白細(xì)胞。用0.05%TritonX-100和超聲結(jié)合處理，使分離出的中性白細(xì)胞破裂。然后高速離心除掉細(xì)胞碎片。用明膠瓊脂糖親合色譜從清液中將明膠酶B原純化，用10%的二甲基亞砜/緩沖液洗，從親合基質(zhì)上洗脫下結(jié)合的酶原。純化過的物質(zhì)的十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳分析顯示單獨(dú)的一個(gè)蛋白質(zhì)譜帶，分子量為95000道爾頓。將明膠原B在37℃用1mM對氨基苯基乙酸汞培育過夜。用合成的底物N-乙?；?Pro-Gln-Gly-Leu-Leu-Gly乙酯測定本發(fā)明羥胺衍生物對這種酶的抑制活性。將明膠酶加到0.25mM的底物在50mM硼酸鹽緩沖液(pH7.5)中，緩沖液中含有1mM氯化鈣和已知濃度的羥胺衍生物。所得的溶液在37℃培育16小時(shí)。加入等體積的濃度為2%(W/V)的碳酸氫鈉在50%甲醇水溶液中的溶液，溶液中含有0.05%(W/V)間三硝基苯基磺酸，從而使酶的活動(dòng)終止。將所得溶液在37℃再培育1小時(shí)，然后用1N鹽酸酸化，使反應(yīng)終止和穩(wěn)定。用分光光度計(jì)在335納米測定形成的三硝基苯基-Leu-Leu-Gly乙酯的濃度。IC50是將底物的分解減少到單用酶時(shí)的50%的羥胺衍生物的濃度。
用本發(fā)明提供的典型的異羥肟酸進(jìn)行的上述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果列在下表中
表
＊號代表IC50值受到酶的相互消耗的限制。
化合物A[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-庚基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺。
化合物B[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-壬基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺。
化合物C[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-庚基-3(S)-甲基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺。
化合物D[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-(苯二甲酰亞氨基甲基)丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺。
化合物E[4-(N-羥氨基)-2(RS)-壬基丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺。
化合物F[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酸甲基酰胺。
化合物G[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基-3-(R或S)-(苯二甲酰亞氨基甲基)-丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺。
化合物H[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基-3-(R或S)-(3-苯基丙基)丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺。
式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以作為藥物使用，例如以藥物制劑的形式使用。藥物制劑可以口服，例如以片劑、糖衣片劑、糖衣藥丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳狀液或懸浮液等形式服用。但是它們也可以通過直腸施藥，例如以栓劑的形式，或是非腸道施藥，例如以注射液的形式。
為了制造藥物制劑，可以將式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與治療上呈惰性的無機(jī)或有機(jī)形體一起配制。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽，可以作為片劑、糖衣片劑、糖衣藥丸和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的載體有例如植物油、蠟、脂肪、半固態(tài)和液態(tài)的多元醇等。但是，在軟明膠膠囊的情形一般不需要載體，這取決于活性組分的本性。制造溶液和糖漿用的合適的載體有水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。適合制造注射液的載體有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。天然油和硬化油、蠟、脂肪、半液態(tài)的多元醇等是制造栓劑的合適載體。
藥物制劑還可以含有防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑、調(diào)節(jié)滲透壓用的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。
含有式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療上可接受的載體的藥物以及制造這類藥物的方法，也是本發(fā)明的目的。這一方法包括將式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療上惰性的載體物質(zhì)相混合，并將混合物制成蓋林制劑的施藥形式。
如上所述，式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以用來控制或預(yù)防疾病，特別是控制或預(yù)防關(guān)節(jié)變性病或治療擴(kuò)散性腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化癥，藥的劑量可以在很廣的范圍內(nèi)變化，當(dāng)然要調(diào)節(jié)到各個(gè)具體情形的個(gè)別需要。一般來說，在對成年人給藥的情形，日劑量約5至30毫克，最好是約10至15毫克，應(yīng)該是合適的，但是上限可以超過，如果發(fā)現(xiàn)這樣做有利的話。此日劑量可以單獨(dú)一次服用或分幾次服用。
以下實(shí)施例說明了本發(fā)明。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)用NMR譜及質(zhì)譜證實(shí)。薄層色譜體系的組成如下體系A(chǔ):氯仿:甲醇:乙酸:水120:15:3:2體系B:氯仿:甲醇:乙酸:水240:24:3:2另外，所有溫度均為攝氏度。
實(shí)施例1將0.10克(0.17毫摩爾)[4-(N-芐氧基氨基)-2(R或S)-庚基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(異構(gòu)體1)在10毫升甲醇中于0.05克5%鈀/碳存在下氫化1小時(shí)。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)，殘余物用乙醚洗，真空干燥，得到0.083克(98%)[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-庚基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，為白色吸濕性固體;Rf(體系A(chǔ))0.54;MS(M+H)+485。
元素分析C25H48H4O50.6H2O計(jì)算值C，60.60;H，10.01;N，11.31%實(shí)驗(yàn)值C，60.62;H，9.75;N，11.39%作為起始物使用的[4-(N-芐氧基氨基)-2(R或S)庚基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺制備如下(A)將29.95克(0.15毫摩爾)DL-α-氨基壬酸溶解在900毫升乙酸中，溫?zé)嶂?0℃。在6小時(shí)內(nèi)逐滴加入20.7克(0.3摩爾)亞硝酸鈉，在已經(jīng)加了三分之一亞硝酸鈉后停止加熱。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，蒸發(fā)，加水，用乙醚萃取所得之油(2×200毫升)。將合并的醚萃取液用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到31.9克透明的褐色油狀物。將此油溶解在150毫升甲醇中，加入18克氫氧化鈉在150毫升水中的溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)走甲醇，加水，用38毫升濃鹽酸將溶液酸化。產(chǎn)物用乙醚萃取(2×150毫升)，萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)形成固體。從120毫升60-80℃的石油醚中重結(jié)晶得到20.58克(產(chǎn)率79%)2(RS)-羥基壬酸，熔點(diǎn)67-69℃。
(B)將21.4克(0.123摩爾)2(RS)-羥基壬酸溶在240毫升乙酸乙酯中。加入17.3毫升(0.123摩爾)的三乙胺和14.8毫升(0.123摩爾)芐基溴，將混合物加熱回流3小時(shí)?；旌衔锢鋮s，過濾，用2M鹽酸、水和5%碳酸氫鈉溶液洗，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)走溶劑，得到25.4克(78%)2(RS)-羥基壬酸芐酯，為油狀物;Rf(乙酸乙酯/己烷1∶1)0.68。
(C)在半小時(shí)內(nèi)于攪拌下將24.3克(92毫摩爾)2(RS)-羥基壬酸芐酯和8.9毫升(110毫摩爾)吡啶在150毫升無水二氯甲烷中的溶液加到溫度為0℃的18.6毫升(110毫摩爾)三氟甲磺酸酐在200毫升干燥二氯甲烷中的溶液里。將混合物在0℃再攪拌1小時(shí)。加入3.7毫升(46毫摩爾)吡啶和7.7毫升(46毫摩爾)三氟甲磺酸酐在100毫升無水二氯甲烷中的溶液。將混合物在0℃攪拌1小時(shí)，用水洗(2×100毫升)，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到油狀物。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷(1∶9)作洗脫液進(jìn)行層析，得到26.7克(73%)2(RS)-三氟甲烷磺酰氧壬酸芐酯;Rf(己烷/乙酸乙酯3∶1)0.66。
(D)在0℃下將26.5克(67毫摩爾)2(RS)三氟甲烷磺酰氧壬酸芐酯在100毫升無水二氯甲烷中的溶液逐滴加到2.11克(70毫摩爾)80%的氫化鈉和16.75克(67毫摩爾)芐基叔丁基丙二酸酯在170毫升干燥二甲基甲酰胺中的懸浮液里。將混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，室溫下攪拌16小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，依次用水、5%碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到含有3-叔丁氧基羰基-2(RS)-庚基丁二酸二芐酯的油(34.6克);Rf(乙酸乙酯/己烷3∶1)0.49，將此油溶在549毫升異丙醇中，在0.5克5%鈀/碳存在下氫化2小時(shí)。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)，加入甲苯，將混合物蒸發(fā)除掉痕量的異丙醇。殘余物(27.8克)在400毫升甲苯和9.1毫升(65毫摩爾)三乙胺中回流2小時(shí)，蒸發(fā)，將殘余物溶在乙酸乙酯中。溶液用0.5M鹽酸(2×80毫升)和水洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到17.55克(96%)4-叔丁基2(RS)-庚基丁二酸酯;Rf(乙酸乙酯)0.63;MS∶(M+H)+273。
(E)將1.5克(4毫摩爾)N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙酸酰胺溶解在20毫升4M的HCl/乙酸乙酯溶液中，在室溫下攪拌0.75小時(shí)，殘余物真空干燥。將殘余物置于10毫升無水二甲基甲酰胺中，在0℃下依次用0.51毫升(4毫摩爾)N-乙基嗎啉、1.1克(4毫摩爾)4-叔丁基 2(RS)-庚基丁二酸酯在5毫升二氯甲烷中的溶液、0.82克(6毫摩爾)羥基苯并三唑和0.92克(4.4毫摩爾)二環(huán)己基碳化二亞胺處理。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌16小時(shí)。加入幾滴2-二甲基氨基乙胺，將懸浮液冷至0℃3小時(shí)，過濾，蒸發(fā)。殘余物溶在乙酸乙酯內(nèi)，依次用5%檸檬酸溶液、水、5%碳酸氫鈉溶液和氯化鈉飽和溶液洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。在硅膠上層析，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)作洗脫液，得到1.5克(71%)[4-叔丁氧基2(RS)-庚基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，為白色固體;Rf(二氯甲烷/甲醇19∶1)0.3;MS∶(M+H)+526。
(F)將0.8克(1.5毫摩爾)[4-叔丁氧基2(RS)-庚基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺溶解在15毫升三氟乙酸中，將溶液攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)。殘余物用甲苯蒸發(fā)三次，然后溶解在10毫升無水二氯甲烷中，冷卻到0℃。加入0.37毫升(4.5毫摩爾)吡啶和0.64克(1.5毫摩爾)二(1-苯并三唑基)碳酸酯(70%)，將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。加入0.22毫升(1.8毫摩爾)O-芐基羥胺，混合物在0℃攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌16小時(shí)。將形成的懸浮液過濾，固體依次用二氯甲烷、5%碳酸氫鈉溶液、水、2M鹽酸和水洗，然后真空干燥。在硅膠上層析，用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脫，得到0.21克(24%)[4-(N-芐氧基氨基)-2(R或S)-庚基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(異構(gòu)體1);Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)0.21;MS;(M+H)+575;高效液相色譜[ODS(十八烷基硅烷/表面多孔硅膠)反相柱，用60%乙腈/三乙胺磷酸鹽緩沖液(pH2.5)洗脫]Rt6.4分。
將二氯甲烷濾液依次用5%碳酸氫鈉溶液、2M鹽酸、5%碳酸氫鈉溶液和氯化鈉飽和溶液洗，在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)。在硅膠上層析，用甲醇/二氯甲烷(1∶40)洗脫，得到0.42克(49%)[4-(N-芐氧基氨基)-2(R或S)-庚基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，為異構(gòu)體的混合物。Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)0.20;MS(M+H)+575;高效液相色譜(ODS反相柱，用60%乙腈/三乙胺磷酸鹽緩沖液)(pH2.5)洗脫)Rt6.4和11.3分;異構(gòu)體1/異構(gòu)體2之比為1∶3.7。
元素分析C32H54N4O5(547.81)計(jì)算值C，66.87;H，9.47;N，9.75%實(shí)驗(yàn)值C，66.51;H，9.41;N，9.68%實(shí)施例20.5克(1.12毫摩爾)[4-(N-芐氧基氨基)2(RS)-庚基丁二酰]-L-亮氨酸甲基酰胺在10毫升甲醇中于0.01克5%鈀/炭存在下氫化2小時(shí)。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)，殘余物真空干燥，得到0.36克(90%)[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-亮氨酸甲基酰胺，為白色粉末，Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)0.47和0.39;MS∶(M+H)+358。
元素分析C18H35N3O4(357.50)計(jì)算值C，60.48;H，9.87;N，11.75%實(shí)驗(yàn)值C，60.71;H，9.93;N，11.34%起始物制備如下(A)將1.08克芐氧基羰基-L-亮氨酸甲基酰胺在20毫升含3.7毫升1M鹽酸的甲醇中于0.05克5%鈀/炭存在下氫化2小時(shí)。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)，殘余物再用甲苯蒸發(fā)，然后真空干燥。將殘余物溶在10毫升二甲基甲酰胺中，冷卻到0℃，用0.5毫升(3.9毫摩爾)N-乙基嗎啉中和。加入1.01克(3.7毫摩爾)4-叔丁基氫2(RS)-庚基丁二酸酯在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液，接著加入0.6克(4.4毫摩爾)羥基苯并三唑和0.84克(4.08毫摩爾)二環(huán)己基碳化二亞胺。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌16小時(shí)，然后蒸發(fā)。殘余物溶在二氯甲烷中，過濾，濾液依次用兩份5%碳酸氫鈉溶液、水、0.5M鹽酸和水洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到油狀物。在硅膠上層析，用甲醇/二氯甲烷(3∶97)洗脫，得到0.99克(67%)[叔丁氧基2(RS)-庚基丁二酰]-L-亮氨酸甲基酰胺，為油狀物;Rf(乙酸乙酯)0.47和0.55;MS(M+H)+399。
(B)將0.96克(2.4毫摩爾)[叔丁氧基2(RS)庚基丁二酰]-L-亮氨酸甲基酰胺溶解在20毫升三氟乙酸中，在室溫下攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)。將殘余物用甲苯蒸發(fā)三次，然后溶解在10毫升二甲基甲酰胺中，冷卻到0℃。加入0.61毫升(4.8毫摩爾)N-乙基嗎啉將溶液中和。加入0.39克(2.89毫摩爾)羥基苯并三唑和0.57克(2.97毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽。將溶液在0℃下攪拌1小時(shí)。加入0.35克(2.8毫摩爾)O-芐基羥胺在5毫升二氯甲烷中的溶液，將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)。將油狀物分配在5%碳酸氫鈉溶液的二氯甲烷之間，有機(jī)層依次用水、2M鹽酸和氯化鈉飽和溶液洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到固體。在硅膠上層析，用甲醇/己烷(1∶9)洗脫，得到0.56克(52%)[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-亮氨酸甲基酰胺，為白色固體;Rf(乙酸乙酯)0.24和0.36;MS(M+H)+448。
實(shí)施例3按照與實(shí)施例2第一段中所述的類似方式，由[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)庚基丁二酰基]-L-亮氨酸新戊基酰胺制備[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-亮氨酸新戊基酰胺，為泡沫狀物;Rf(甲醇/二氯甲烷1∶9)0.52;MS(M+H)+414。
起始物制備如下利用與實(shí)施例1(E-F)中所述的類似方法，由N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸新戊基酰胺得到[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-亮氨酸新戊基酰胺，為白色泡沫狀物Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)0.59;MS(M+H)+504。
實(shí)施例4按照與實(shí)施例2第一段中所述的類似方式，由[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺制得[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，白色固體;MS(M+H)+443。
元素分析C22H42N4O5(442.60)計(jì)算值C，59.70;H，9.57;N，12.66%實(shí)驗(yàn)值C，59.95;H，9.59;N，12.25%起始物制備如下利用與實(shí)施例2(A-B)中所述的類似方法，由N-芐氧基羰基-L-丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺得到[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，為玻璃狀固體;Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)0.25和0.41;MS(M+H)+533。
實(shí)施例5按照與實(shí)施例2第一段中所述的類似方式，由[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-(Nε-鄰苯二甲酰)賴氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺得到[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-(Nε-鄰苯二甲酰)-賴氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，為白色固體;Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)0.30;MS(M+H)+630。
起始物制備如下采用與實(shí)施例2(A-B)中所述的類似方法，由Nα-芐氧基羰基-Nε-鄰苯二甲酰-L-賴氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺得到[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-(Nε-鄰苯二甲酰)-賴氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，為泡沫狀體;Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)0.41和0.50;MS(M+H)+720。
實(shí)施例60.2克(0.33毫摩爾)[4-(N-芐氧基氨基)-2(R或S)-壬基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(異構(gòu)體1)在20毫升甲醇中在0.07克5%鈀/炭催化劑存在下氫化80分鐘。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)，殘余物真空干燥，得到0.166克(98%)[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-壬基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，為白色固體;Rf(體系B)0.35;MS(M+H)+513。
元素分析C27H52N4O5(512.74)計(jì)算值C，63.25;H，10.22;N，10.93%實(shí)驗(yàn)值C，62.83;H，10.14;N，10.74%起始物制備如下(A)將6.25毫升(25毫摩爾)丙二酸二芐酯在氮?dú)庀氯茉?5毫升干燥的二甲基甲酰胺中，在10分鐘內(nèi)加入0.75克80%氫化鈉。將混合物攪拌0.5小時(shí)，冷卻到0℃，加入4.75毫升(25毫摩爾)1-溴壬烷在10毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液。在0℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，混合物在室溫下放置64小時(shí)。將溶液蒸發(fā)，殘余物溶在乙醚中。有機(jī)相用水和氯化鈉飽和溶液洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。在硅膠上層析，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脫，得到5.85克(56%)油狀的壬基丙二酸二芐酯;Rf(乙酸乙酯/己烷1∶3)0.58。
(B)按照(A)中所述的方法，用0.43克(14毫摩爾)80%氫化鈉和2.33毫升(14毫摩爾)溴乙酸叔丁酯處理5.85克(14毫摩爾)壬基丙二酸二芐酯，在硅膠上層析，用乙酸乙酯/己烷(1∶19)洗脫。得到6.24克(83%)芐基4-叔丁基氫(2-壬基-2-芐氧基羰基)丁二酸酯，為油狀物;Rf(乙酸乙酯/己烷1∶19)0.74。
(C)將(B)中的芐基4-叔丁基氨(2-壬基-2-芐氧基羰基)-丁二酸酯溶在80毫升異丙醇中，在0.2克5%鈀-炭存在下氫化1小時(shí)，將懸浮液過濾，濾液蒸發(fā)，加入100毫升甲苯，混合物回流3小時(shí)。蒸發(fā)后得到3.5克(97%)油狀4-叔丁基氫2(RS)-壬基丁酸酯;Rf(體系A(chǔ))0.73。
(D)將1.5克(4.0毫摩爾)叔丁氧基羰基-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺溶在20毫升4M的鹽酸/乙酸乙酯溶液中，在室溫下攪拌0.5小時(shí)，蒸發(fā)，用乙醚洗，真空干燥。將固體溶在10毫升無水二甲基甲酰胺中，用0.6毫升(4.7毫摩爾)的N-乙基嗎啉、1.2克(4.0毫摩爾)4-叔丁基氫2(RS)-壬基丁二酸酯、0.66克(4.9毫摩爾)羥基苯并三唑和0.78克(4.0毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，在室溫下放置16小時(shí)并蒸發(fā)之。殘余物溶在乙酸乙酯中，依次用5%碳酸氫鈉溶液、水、5%檸檬酸溶液、水、5%碳酸氫鈉溶液和氯化鈉飽和溶液洗，然后蒸發(fā)，得到固體。在硅膠上層析，用乙酸乙酯洗脫，得到1.9克(86%)白色固體狀[4-叔丁氧基2(RS)-壬基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺;Rf(乙酸乙酯)0.60;MS(M+H)+554。
(E)將0.95克(1.7毫摩爾)[4-叔丁氧基2(RS)-壬基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺溶在15毫升三氟乙酸中，在室溫下攪拌溶液2小時(shí)，蒸發(fā)之。殘余物用甲苯蒸發(fā)，溶在二氯甲烷中，用水洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘余物在-15℃下溶在10毫升二甲基甲酰胺中，用0.22毫升(1.7毫摩爾)N-乙基嗎啉和0.22毫升(1.7毫摩爾)氯甲酸異丁酯處理。10分鐘后在-15℃下加入0.42毫升(3.4毫摩爾)O-芐基羥胺，混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，在室溫放置過夜，用水將混合物稀釋，濾出分離出的固體，依次用5%檸檬酸溶液、水和5%碳酸氫鈉溶液洗，然后真空干燥。殘余物在硅膠上層析，用甲醇/二氯甲烷(3∶97)洗脫，得到0.55克(54%)白色固體狀[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-壬基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺;Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)0.47;MS(M+H)+603;高效液相色譜(ODS反相柱，用70%乙腈/三甲銨磷酸鹽緩沖液(pH2.5)洗脫)Rt4.7和7.7分。
異構(gòu)體分離如下將1.0克(1.66毫摩爾)混合物溶解在10毫升熱的二氯甲烷中，溶液在室溫下放置2小時(shí)，在4℃下16小時(shí)。濾出固體，用二氯甲烷洗，真空干燥，得到0.41克(41%)[4-(N-芐氧基氨基)-2(R或S)-壬基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(異構(gòu)體1)固體;Rf(體系B)0.46高效液相色譜Rt4.6分。
將母液蒸發(fā)，得到0.47克(47%)[4-(N-芐氧基氨基)-2(R或S)-壬基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(異構(gòu)體2)固體;Rf(體系B)0.52;高效液相色譜Rt7.5分。
實(shí)施例7按照與實(shí)施例6第一段中所述的類似方法，由[4-(N-芐氧基氨基)-2(R或S)-壬基丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺制得[4-(N-羥氨基)-2(RS)-壬基丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺，為白色泡沫狀物;Rf(體系A(chǔ))0.58和0.64;MS(M+H)+386。
元素分析C20H39N3O40.4CH3OH計(jì)算值C，61.51;H，10.27;N，10.55%實(shí)驗(yàn)值C，61.50;H，10.13;N，10.27%起始物制備如下按照與實(shí)施例6(D-E)中所述的類似方式，但是用L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺代替去保護(hù)的叔丁氧基羰基-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺作為起始物，得到泡沫狀的[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-壬基丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺;Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)0.27和0.34;MS(EI)M+475。
實(shí)施例8按照與實(shí)施例6第一段中所述的類似方式，由[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-十一烷基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺制得泡沫狀的[4-(N-羥氨基)-2(RS)-十一烷基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺;Rf(體系A(chǔ))0.62和0.66;MS(M+H)+541。
起始物制備如下按照與實(shí)施例6(A-E)中所述的類似方式，但是使用1-溴代十一烷代替1-溴代壬烷，得到凝膠狀的[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-十一烷基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺;Rf(甲醇/二氯甲烷1∶9)0.70;MS(M+H)+631。
實(shí)施例90.3克(0.536毫摩爾)[4-(N-芐氧基氨基)-2(R或S)-庚基-3(S)甲基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(非對映異構(gòu)體1)在50毫升甲醇中在0.1克5%鈀/炭存在下氫化1.5小時(shí)。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)，殘余物與乙醚一起研制，得到0.23克[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-庚基-3(S)-甲基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(非對映異構(gòu)體1)，為白色固體;MS499(M+H)+。
元素分析C26H50N4O50.4H2O計(jì)算值C，61.72;H，10.12;N，11.08%實(shí)驗(yàn)值C，61.92;H，10.05;N，10.85%起始物制備如下(A)將2.0克(0.11摩爾)L-乳酸芐基酯和10.8毫升(0.13摩爾)吡啶在220毫升二氯甲烷中的溶液在0.5小時(shí)內(nèi)于0℃下加到三氟甲烷磺酸酐在250毫升二氯甲烷中的溶液里。又過0.5小時(shí)之后，用水洗溶液兩次，每次250毫升，用250毫升氯化鈉飽和溶液洗，然后在無水硫酸鎂上干燥。接著在0℃下于0.5小時(shí)內(nèi)將溶液加到鈉代丙二酸二叔丁酯(0.11摩爾，由22.8克丙二酸二叔丁酯和3.48克80%氫化鈉/油制備)在250毫升二甲基甲酰胺中的溶液里。將混合物溫?zé)嶂潦覝胤胖玫剡^夜，蒸發(fā)掉溶劑。殘余物分配在200毫升乙酸乙酯和200毫升5%碳酸氫鈉溶液之間。用水洗有機(jī)層(2×200毫升)，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到黃色油。在硅膠上用閃色譜分離，用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到35.4克(88%)無色油狀的1-芐基4-叔丁基3(RS)-叔丁氧基羰基-2(S)-甲基丁二酸酯;Rf(30%的乙酸乙酯/己烷溶液)0.63。
(B)將952毫克80%氫化鈉在攪拌下加到10克1-芐基-4-叔丁基3(RS)-叔丁氧基羰基-2(S)-甲基丁二酸酯在100毫升干燥二甲基甲酰胺中的溶液里。將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入6.23毫升1-溴庚烷。將混合物加熱到60℃4小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)，殘余物溶在乙酸乙酯中。溶液依次用5%碳酸氫鈉溶液、水和氯化鈉飽和溶液洗，然后在無水硫酸鎂上干燥。將溶劑蒸發(fā)，殘余物用閃色譜法純化，用5%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到6.83克無色油狀的3，3(RS)-二叔丁氧基羰基-2(S)-甲基癸酸芐酯;Rf(10%乙酸乙酯/己烷)0.5。
(C)將6.8克3，3(RS)-二叔丁氧基羰基-2(S)-甲基癸酸芐酯在20毫升三氟乙酸中于室溫下攪拌1小時(shí)，將溶劑蒸發(fā)，殘余物自甲苯(2×25毫升)中再蒸發(fā)，留下橙色的油狀物。將油重新溶解在100毫升甲苯中，用3.64毫升N-乙基嗎啉處理，回流加熱1小時(shí)。溶液依次用2M鹽酸、水和氯化鈉溶液洗，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后留下褐色油狀物。用閃色譜法純化，使用2%的甲醇/二氯甲烷溶液洗脫，得到3.02克黃色油狀1-芐基-3(RS)-羧基-2(S)-甲基癸酸酯;Rf(5%甲醇/二氯甲烷)0.47，0.52;MS321(M+H)+。
(D)按照與實(shí)施例1(D)-(F)名所述的類似方式，由1.5克3(RS)-羧基-2(S)-甲基癸酸芐酯得到0.315克灰白色固體[4-(N-芐氧基氨基)-2(R或S)-庚基-3(S)-甲基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(非對映異構(gòu)體1)。
實(shí)施例100.25克[4-(N-芐氧基氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-(苯二甲酰亞氨基甲基)丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(非對映異構(gòu)體1)在100毫升二甲基甲酰胺中于100毫克10%鈀。炭存在下氫化24小時(shí)。將催化劑濾掉，蒸發(fā)溶劑。殘余物與乙醚一直研制，得到0.17克灰色粉末狀[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-(苯二甲酰亞氨基甲基)丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(非對映異構(gòu)體1);Rf(10%甲醇/二氯甲烷)0.5;MS644(M+H)+。
元素分析C34H53N5O70.8H2O計(jì)算值C，62.04;H，8.36;N，10.64
實(shí)驗(yàn)值C，61.99;H，8.04;N，10.60起始物制備如下(A)按照與實(shí)施例1(A)-(D)中所述的類似方法，由20克D-α-氨基壬酸得到10.28克3(RS)-叔丁氧基羰基-2(R)-庚基丁二酸二芐酯，為淺黃色油狀物;Rf(10%乙酸乙酯/己烷)0.32。
(B)8.2克3(RS)-叔丁氧基羰基-2(R)-庚基丁二酸二芐酯在100毫升干燥的二甲基甲酰胺中用0.49克80%氫化鈉分散體處理。2小時(shí)后將混合物冷卻到0℃，分批加入4.18克N-溴甲基鄰苯二甲酰亞胺。將混合物在0℃下再攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。蒸走溶劑，將殘余物分配在乙酸乙酯和5%碳酸氫鈉溶液之中。有機(jī)相用水和氯化鈉飽和溶液洗，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸走溶劑，殘余物用閃色譜法在硅膠上純化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到6.42克3(RS)-叔丁氧基羰基-2(R)-庚基-3(RS)-(苯二甲酰亞氨基甲基)丁二酸二芐酯。
(C)3.5克3(RS)-叔丁氧基羰基-2(R)-庚基-3(RS)-(苯二甲酰亞氨基甲基)丁二酰二芐酯在50毫升乙醇中于0.35克5%鈀/炭存在下氫化。將催化劑濾掉，溶劑蒸發(fā)。殘余物溶在50毫升甲苯中，用0.58毫升N-乙基嗎啉處理并加熱回流2小時(shí)。將溶液依次用2M鹽酸、水和氯化鈉飽和溶液洗，然后用無水硫酸鎂干燥。殘余物在硅膠上用閃色譜法純化，用4%甲醇/二氯甲烷溶液洗脫，得到1.54克油狀的4-叔丁基氫2(R)-庚基-3(RS)-(苯二甲酰亞氨基甲基)丁二酸酯;Rf(5%甲醇/二氯甲烷)0.3。
(D)按著與實(shí)施例1(E)-(F)中所述的類似方式，由0.6克4-叔丁基2(R)-庚基-3(RS)-(苯二甲酰亞氨基甲基)丁二酸酯得到0.27克[4-(N-芐氧基氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-(苯二甲酰亞氨基甲基)丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(非對映異構(gòu)體1)，為白色固體;MS734(M+H)+。
元素分析C41H59N5O70.6H2O計(jì)算值C，66.12;H，8.15;N，9.4實(shí)驗(yàn)值C，66.08;H，8.08;N，9.53。
實(shí)施例11按照與實(shí)施例2中第一段所述的類似方式，從[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺制得[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，為白色固體;Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)0.28和0.43;MS(M+H)+519。
元素分析C28H46N4O50.3H2O計(jì)算值C，64.17;H，8.96;N，10.69%實(shí)驗(yàn)值C，64.07;H，8.77;N，10.64%起始物制備如下采用與實(shí)施例1(E-F)中所述的類似方法，由N-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺得到[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，為白色固體;Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)0.64;MS(M+H)+609。
實(shí)施例12按照與實(shí)施例2第一段是所述的類似的方式，由[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-壬氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺制得[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-壬氨?；?L-亮氨酸乙基酰胺，為白色固體;MS(M+H)+527。
元素分析C28H54N4O5(526.76)計(jì)算值C，63.84;H，10.33;N，10.64%實(shí)驗(yàn)值C，63.64;H，10.39;N，10.63%起始物制備如下采用與實(shí)施例1(E-F)中所述的類似方法，由N-叔丁氧基羰基-L-壬氨酰基-L-亮氨酸乙基酰胺制得[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-壬氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，為白色固體;Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)0.55和0.62;MS(M+H)+617。
實(shí)施例13按照與實(shí)施例2第一段中所述的類似方式，由[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酸叔丁基酰胺制得[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酸叔丁基酰胺，為吸濕性泡沫狀物;Rf(甲醇/氯仿1∶19)0.31;MS(M+H)+434。
起始物制備如下采用與實(shí)施例1(E-F)中所述的類似方法，由N-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酸叔丁基酰胺得到[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酸叔丁基酰胺，為白色固體;Rf(乙酸乙酯)0.75;MS(M+H)+524。
實(shí)施例14按照與實(shí)施例2第一段中所述的類似方式，由[4-(芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酸甲基酰胺制得[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酸甲基甲酰胺，為白色固體;Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)0.16和0.21;MS(M+H)+392。
起始物制備如下采用與實(shí)施例1(E-F)中所述的類似方法，由N-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酸甲基酰胺得到[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酸甲基酰胺，為白色固體;Rf(甲醇/氯仿1∶19)0.29和0.36。
元素分析C28H39N3O4(481.64)計(jì)算值C，69.83;H，8.16;N，8.72%實(shí)驗(yàn)值C，69.56;H，8.05;N，9.00%實(shí)施例15按照與實(shí)施例2第一段中所述的類似方法，由[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺制得[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺，為泡沫狀物;Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)0.23和0.29;MS(M+H)+358。
元素分析C18H35N3O4·0.3CH3OH
計(jì)算值C，59.87;H，9.94;N，11.45%實(shí)驗(yàn)值C，59.80;H，9.76;N，11.44%起始物制備如下按照與實(shí)施例1(E-F)中所述的類似方法，但是用L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺代替去保護(hù)的芐氧基羰基-L-亮氨酸甲基酰胺作起始物，制得白色泡沫狀的[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺;Rf(甲醇/氯仿1∶19)0.29和0.36;MS(M+H)+448。
實(shí)施例16按照與實(shí)施例2第一段中所述的類似方式，由[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺制得[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺，為白色固體;MS(M+H)+372。
元素分析C13H37N3O4(371.52)計(jì)算值C，61.43;H，10.04;N，11.31%實(shí)驗(yàn)值C，61.04;H，9.93;N，11.13%起始物制備如下采用與實(shí)施例1(E-F)中所述的類似方法，由N-叔丁氧基羰基-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺得到[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺，為白色泡沫狀物;Rf(甲醇/氯仿1∶19)0.47和0.55;MS(M+H)+462。
元素分析C26H43N3O4(461.65)計(jì)算值C，67.65;H，9.39;N，9.10%
實(shí)驗(yàn)值C，67.57;H，9.12;N，9.02%實(shí)施例17按照與實(shí)施例2第一段中所述的類似方式，由[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-高苯丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺制得[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-高苯丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，為白色吸濕性粒狀粉末;MS(M+H)+533。
元素分析C29H48N4O5·0.4H2O計(jì)算值C，64.51;H，9.11;N，10.38%實(shí)驗(yàn)值C，64.59;H，8.94;N，10.14%起始物制備如下采用與實(shí)施例2(A-B)中所述的類似方法，由N-芐氧基羰基-L-高苯丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺制得[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-亮苯丙氨酸-L-亮氨酸乙基酰胺固體;Rf(甲醇/氯仿1∶19)0.55;MS(M+H)+623。
元素分析C36H54N4O5(622.85)計(jì)算值C，69.42;H，8.74;N，9.00%實(shí)驗(yàn)值C，69.02;H，8.85;N，8.87%實(shí)施例18按照與實(shí)施例2第一段中所述的類似方式，由[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-環(huán)己基丙氨酸甲基酰胺制得[4-(N-羥氨基)-2(RS)庚基丁二酰]-L-環(huán)己基丙氨酸甲基酰胺，為白色固體;MS(M+H)+398。
元素分析C21H39N3O4(397.56)計(jì)算值C，63.45;H，9.89;N，10.57%實(shí)驗(yàn)值C，63.24;H，10.04;N，10.33%起始物制備如下采用與實(shí)施例1-(E-F)中所述的類似方法，由N-叔丁氧基羰基-L-環(huán)己基丙氨酸甲基酰胺制得[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-環(huán)己基丙氨酸甲基酰胺，為白色固體;Rf(甲醇/二氯甲烷1∶9)0.30和0.37;MS(M+H)+488。
實(shí)施例19將0.6克(1.14毫摩爾)[4-叔丁氧基2(RS)-庚基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺[在實(shí)施例1(E)中制得]溶在10毫升三氟乙酸中，將溶液攪拌3小時(shí)，蒸發(fā)之。殘余物自甲苯中蒸發(fā)四次，然后溶在含有5毫升甲醇的200毫升二氯甲烷中，用水洗兩次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)之。將殘余物在0℃下溶在1毫升二甲基甲酰胺和10毫升1，2-二甲氧基乙烷中。加入0.135克(1.17毫摩爾)N-羥基丁二酰亞胺和0.243克(1.17毫摩爾)二環(huán)己基碳化二亞胺，混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，4℃下攪拌16小時(shí)，過濾，蒸發(fā)，得到粘性固體狀的N-羥基丁二酰亞胺酯粗品。將此酯懸浮在5毫升四氫呋喃中，用0.178克(2.56毫摩爾)羥胺鹽酸鹽和0.094克(2.35毫摩爾)氫氧化鈉在5毫升水中的溶液處理，在室溫下攪拌16小時(shí)，過濾，蒸發(fā)。用水洗形成的膠狀物，傾析，用甲苯蒸發(fā)干燥。在硅膠上層析，先用1%的甲醇/二氯甲烷。然后用2%、3%和5%的甲醇/二氯甲烷洗脫，蒸發(fā)后得到[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-庚基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺的異構(gòu)體1和2，為白色固體。Rf(甲醇/二氯甲烷1∶12.5)0.34(異構(gòu)體2)和Rf0.26(異構(gòu)體1)。
將異構(gòu)體1用二氯甲烷和乙酸乙酯洗，然后干燥，得到0.083克(15%)[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-庚基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(異構(gòu)體1)，與實(shí)施例1中制得的相同。Rf(體系A(chǔ))0.54。MS(M+H)+485。
元素分析C25H48N4O5·0.2H2O計(jì)算值C，61.50;H，9.99;N，11.47%實(shí)驗(yàn)值C，61.41;H，10.09;N，11.48%實(shí)施例200.30克(0.2毫摩爾)[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-異辛基丁二酰]-L-苯丙氨酸甲基酰胺在200毫升甲醇中于0.1克10%鈀/炭存在下氫化3小時(shí)。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)，得到0.20(81%)白色固體狀[4-(N-羥氨基)-2(RS)-異辛基丁二酰]-L-苯丙氨酸甲基酰胺;MS(M+H)+406。
元素分析C22H35N3O4(405.54)計(jì)算值C，65.16;H，8.70;N，10.36%實(shí)驗(yàn)值C，65.04;H，8.75;N，10.20%作為起始物使用的[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-異辛基丁二酰]-L-苯丙氨酸甲基酰胺制備如下(A)在0.5小時(shí)內(nèi)將13.03(60毫摩爾)乙酰氨基丙二酸二乙酯在50毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液在氮?dú)夥蘸?℃下加到2.16克(72毫摩爾)80%氫化鈉在50毫升干燥的二甲基甲酰胺中的懸浮液里。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入15.05克(78毫摩爾)1-溴-6-甲基庚烷在50毫升干燥的二甲基甲酰胺中的溶液，將混合物攪拌64小時(shí)，蒸發(fā)形成油狀物。用乙酸乙酯萃取該油兩次，合并的萃取物用水洗，在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)。殘余物在6M鹽酸(180毫升)中回流4小時(shí)，冷卻，濾出蠟狀固體。將粗產(chǎn)品在120毫升50%乙醇水溶液中過濾，加入7毫升吡啶，混合物在水中冷卻，得到6.49克(57%)DL-異辛基甘氨酸，為灰白色細(xì)粉。
(B)將6.45克(34.5毫摩爾)DL-異辛基甘氨酸在室溫下懸浮于200毫升乙酸中。在3小時(shí)內(nèi)逐滴加入4.8克(69毫摩爾)亞硝酸鈉。將透明的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，蒸發(fā)，加水和乙醚，混合物過濾。將醚溶液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到油。將回收和干燥了的起始物(1.76克)按照上述步驟再循環(huán)，得到可溶于醚的油。將合并的產(chǎn)物(7.43克)溶在16毫升甲醇中。加入3.9克氫氧化鈉在33毫升水中的溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將甲醇蒸發(fā)，加水，溶液用乙醚萃取，并且用濃鹽酸酸化。將產(chǎn)物用乙醚萃取，在蒸發(fā)之后得到5.88克(91%)2(RS)-羥基異辛酸，為透明的油狀物，在放置時(shí)固化。
(C)將5.84克(31.3毫摩爾)2(RS)-羥基異辛酸溶在60毫升乙酸乙酯中。加入4.4毫升(31.3毫摩爾)三乙胺和3.8毫升(31.3毫摩爾)芐基溴，混合物回流加熱3小時(shí)。將混合物冷卻，過濾，依次用2M鹽酸、水和5%碳酸氫鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)之。在硅膠上層析，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫，得到5.55克(64%)2(RS)-羥基異辛酸芐酯，為油狀物，Rf(乙酸乙酯/己烷1∶1)0.50。
(D)在0℃下將5.45克(19.6毫摩爾)2(RS)-羥基異辛酸芐酯和1.91毫升(23.5毫摩爾)吡啶在35毫升無水二氯甲烷中的溶液于攪拌下在0.5小時(shí)內(nèi)加到4毫升(23.5毫摩爾)三氟甲磺酸酐在40毫升無水二氯甲烷中的溶液里。將混合物在0℃攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌1小時(shí)。溶液用水洗兩次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到7.32克(95%)2(RS)-三氟甲烷磺酰氧異辛酸芐酯;Rf(乙酸乙酯/己烷1∶4)0.73。
(E)將7.31克(18.55毫摩爾)2(RS)-三氟甲烷磺酰氧異辛酸芐酯在30毫升無水二氯甲烷中的溶液在0℃下于1小時(shí)內(nèi)逐滴加到0.58克(19.5毫摩爾)80%氫化鈉和4.64克(18.55毫摩爾)芐基叔丁基丙二酸酯在50毫升無水二甲基甲酰胺中的懸浮液里。將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，室溫下放置16小時(shí)，蒸發(fā)成油狀物。將殘余物在二氯甲烷中用水和氯化鈉飽和溶液洗二次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脫，得到6.08克(64%)淺琥珀色油狀3(RS)-叔丁氧羰基-2(RS)-異辛基丁二酸二芐酯;Rf(乙酸乙酯/己烷1∶3)0.49。
(F)將(E)中的6.02克(11.8毫摩爾)三酯在90毫升異丙醇中于0.2克10%鈀/炭存在下氫化16小時(shí)。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)，加入甲苯，將混合物蒸發(fā)除掉痕量的異丙醇。殘余物在75毫升甲苯和1.65毫升(11.8毫摩爾)三乙胺中回流2小時(shí)，蒸發(fā)，殘余物溶在乙酸乙酯中，溶液用0.5M鹽酸和水洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到3.23克(96%)油狀4-叔丁基氫2(RS)-異辛基丁二酸酯。
(G)將1.25克(4.5毫摩爾)N-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酸甲基酰胺溶解在15毫升4MHCl/乙酸乙酯中，在室溫下攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)并且真空干燥。將殘余物在10毫升無水二甲基甲酰胺中冷卻到0℃，用0.6毫升(4.7毫摩爾)N-乙基嗎啉、0.86克(3毫摩爾)4-叔丁基氫2(RS)-異辛基丁二酸酯在15毫升二氯甲烷中的溶液、0.49克(3.6毫摩爾)羥基苯并三唑和0.72克(3.75毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物在0℃攪拌1小時(shí)，在4℃放置16小時(shí)，蒸發(fā)之。殘余物在二氯甲烷中依次用5%檸檬酸溶液、水、5%碳酸氫鈉溶液和氯化鈉飽和溶液洗，用硫酸鎂干燥。經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯洗脫，得到1.17克(87%)[4-叔丁氧基2(RS)-異辛基丁二酰]-L-苯丙氨酸甲基酰胺油狀物它在放置時(shí)固化，Rf(乙酸乙酯/己烷1∶1)0.34和0.44。
(H)1.02克(2.28毫摩爾)[4-叔丁氧基2(RS)-異辛基丁二酰)-L-苯丙氨酸甲基酰胺溶在10毫升三氟乙酸中，將溶液攪拌1.5小時(shí)，蒸發(fā)。殘余物用甲苯蒸發(fā)三次，溶在氯仿中，用水洗二次，干燥，蒸發(fā)后得到固體。將此固體溶在15毫升二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃，用0.6毫升(4.6毫摩爾)N-乙基嗎啉、0.37克(2.7毫摩爾)羥基苯并三唑、0.54克(2.8毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽和0.42克(3.4毫摩爾)O-芐基羥胺處理。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌16小時(shí)，蒸發(fā)，加水。分離出的固體依次用5%碳酸氫鈉溶液、水、5%檸檬酸溶液、水、5%碳酸氫鈉溶液和水洗，然后真空干燥。將所得的固體溶在甲醇/氯仿(1∶1)中，在加入乙醚之后，得到0.71克(63%)白色固體的[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-異辛基丁二酰]-L-苯丙氨酸甲基酰胺;MS(M+H)+496。
元素分析C29H41N3O4·0.2CH3OH計(jì)算值C，69.85;H，8.39;N，8.37%實(shí)驗(yàn)值C，69.81;H，8.34;N，8.40%實(shí)施例211.0克(2.17毫摩爾)[4-(N-芐氧基氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺在50毫升甲醇中于0.33克5%鈀/炭存在下氫1.5小時(shí)。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)。得到0.8克(99%)[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺，為白色固體;MS(M+H)+372。
元素分析C19H37N3O4·(371.52)計(jì)算值C，61.43;H，10.04;N，11.31%實(shí)驗(yàn)值C，61.21;H，10.17;N，11.35%作為起始物使用的[4-(N-芐氧基氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺制備如下(A)將5.6克(22.8毫摩爾)叔丁氧基羰基-L-新戊基甘氨酸在0℃下溶解在50毫升二氯甲烷中。加入1.85毫升(22.8毫摩爾)吡啶和9.67克(22.8毫摩爾)70%二(1-苯并三唑基)碳酸酯，將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。加入3.94毫升(45.6毫摩爾)40%甲胺水溶液，混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌16小時(shí)。溶液依次用5%碳酸氫鈉溶液、水、2M鹽酸溶液、水、5%碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到5.26克(89%)白色固體狀叔丁氧基羰基-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺;Rf(乙酸乙酯)0.47。
(B)將4.84克(18.8毫摩爾)叔丁氧基羰基-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺與50毫升4M的HCl/乙酸乙酯溶液一起在室溫下攪拌1小時(shí)并蒸發(fā)之。加入乙酸乙酯，將溶液蒸發(fā)，殘余物真空干燥。將得到的胺的鹽酸鹽溶解在0℃的15毫升干燥二甲基甲酰胺中，加入3.58毫升(28.2毫摩爾)N-乙基嗎啉中和，再將此溶液加到4.25克(15.6毫摩爾)4-叔丁基氫2R-庚基丁二酸酯(按照與實(shí)施例1(A-D)的類似方式由D-α-氨基壬酸制得)、2.87克(18.8毫摩爾)羥基苯并三唑水合物和3.74克(19.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽在50毫升無水二氯甲烷中的冰冷的(0℃)溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，室溫下16小時(shí)，然后蒸發(fā)成油狀物。殘余物在乙酸乙酯中用5%檸檬酸溶液、水、5%碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)成油狀物。經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作洗脫液，得到5.13克(80%)[4-叔丁氧基2(R)-庚基丁二酰]-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺，為油狀物;Rf(乙酸乙酯/己烷1∶1)0.49;MS(M+H)+413。
(C)5.1克(12.4毫摩爾)[4-叔丁氧基2(R)-庚基丁二酰]-L-新戊基甘氨酸甲基甲酰胺溶在50毫升三氟乙酸中，將溶液攪拌2.5小時(shí)，然后蒸發(fā)。殘余物用甲苯蒸發(fā)兩次，溶解在二氯甲烷中。將溶液用水洗三次，用飽和的氯化鈉溶液洗，在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)之。殘余物在25毫升干燥的二氯甲烷中于0℃下用3.2毫升(25毫摩爾)N-乙基嗎啉、2.28克(14.9毫摩爾)羥基苯并三唑水合物和3.0克(15.6毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽處理，溶液在0℃下攪拌1小時(shí)。加入3.05克(24.8毫摩爾)O-芐基羥胺，混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌16小時(shí)，然后蒸發(fā)。加水，所得的固體依次用2M鹽酸、水、5%碳酸氫鈉溶液、水和己烷洗，真空干燥。將所得的固體與乙醚一起加熱，在加入己烷并且冷卻之后，得到5.2克(91%)吸濕性凝膠狀的[4-(N-芐氧基氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺，將其在真空下干燥;MS(M+H)+462。
元素分析C26H43N3O4·0.6H2O計(jì)算值C，66.10;H，9.43;N，8.89%實(shí)驗(yàn)值C，66.13;H，9.39;N，8.74%實(shí)施例220.09克(0.177毫摩爾)[4-(N-芐氧基氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-(D或L)-β，β-二甲基苯基氨酸甲基酰胺(異構(gòu)體1)在10毫升甲醇中于30毫克5%鈀/炭存在下氫化1.5小時(shí)，將混合物過濾，濾液蒸發(fā)，殘余物真空干燥，得到0.075克(100%)[4-(N-羥氨基-2(R)-庚基丁二酰]-(D或L)-β，β-二甲基苯基丙氨酸甲基酰胺，為白色泡沫狀物;MS(M+H)+420。
元素分析C23H37N3O4·0.4H2O計(jì)算值C，64.73;H，8.93;N，9.85%實(shí)驗(yàn)值C，64.81;H，8.77;N，10.14%作為起始物使用的[4-(N-芐氧基氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-(D或L)β，β-二甲基苯丙氨酸甲基酰胺(異構(gòu)體1)制備如下(A)將2.3克(11.9毫摩爾)DL-β，β-二甲基苯丙氨酸在0℃和攪拌下溶在含有0.48克(12毫摩爾)氫氧化鈉的9毫升水中。在0.3小時(shí)內(nèi)逐滴加入6.0毫升4M氫氧化鈉溶液和3.4毫升(23.8毫摩爾)氯甲酸芐酯。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，室溫下16小時(shí)。用乙醚萃取溶液，用濃鹽酸酸化至pH2，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。用氯化鈉飽和溶液洗此有機(jī)溶液，在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)，得到3.86克(99%)油狀的N-芐氧基羰基-DL-β，β-二甲基苯丙氨酸;Rf(體系A(chǔ))0.54;MS(M+H)+328。
(B)按照實(shí)施例21(A)中所述的步驟，將3.8克(11.6毫摩爾)N-芐氧基羰基-DL-β，β-二甲基苯丙氨酸轉(zhuǎn)化成2.45克(62%)N-芐氧基羰基-DL-β，β-二甲基苯丙氨酸甲基酰胺;Rf(乙酸乙酯)0.61;MS(M+H)+341。
(C)將2.4克(7.06毫摩爾)N-芐氧基羰基-DL-β，β-二甲基苯丙氨酸甲基酰胺懸浮在30毫升甲醇和3.5毫升2M鹽酸中，在0.24克5%鈀/炭存在下氫化2小時(shí)。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)，殘余物用甲苯蒸發(fā)三次，然后真空干燥，得到1.75克DL-β，β-二甲基苯丙氨酸甲基酰胺鹽酸鹽，其中含有痕量的甲苯;Rf(體系A(chǔ))0.31;MS(M+H)+207。
(D)0.485克(2毫摩爾)DL-β，β-二甲基苯丙氨酸甲基酰胺鹽酸鹽溶在2毫升無水二甲基甲酰胺中，將溶液冷卻到0℃。加入0.35毫升(2.8毫摩爾)N-乙基嗎啉、0.544克(2毫摩爾)4-叔丁基氫2(R)-庚基丁二酸酯和0.46克(2.4毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽，將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，4℃下攪拌64小時(shí)。向懸浮液中加水，濾出白色固體，依次用2M鹽酸、水、5%碳酸氫鈉溶液和水洗，真空干燥，得到0.72克(78%)[4-叔丁氧基2(R)-庚基丁二酰]-DL-β，β-二甲基苯丙氨酸甲基酰胺;Rf(乙酸乙酯)0.56和0.61;MS(M+H)+461。
(E)將0.71克(1.54毫摩爾)[4-叔丁氧基2(R)-庚基丁二酰]-DL-β，β-二甲基苯丙氨酸甲基酰胺溶在7毫升三氟乙酸中，攪拌溶液2.5小時(shí)，蒸發(fā)。將殘余物用甲苯蒸發(fā)兩次，溶在30毫升二氯甲烷中。溶液用水洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物在5毫升二甲基甲酰胺中于0℃下用0.31克(2.02毫摩爾)羥基苯并三唑水合物和0.37克(1.93毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺處理，溶液在0℃下攪拌1小時(shí)。加入0.38克(3.08毫摩爾)O-芐基羥胺，將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌16小時(shí)，然后蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯中依次用5%碳酸氫鈉溶液、水、2M鹽酸、水、5%碳酸氫鈉溶液和氯化鈉飽和溶液洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。在硅膠上層析，依次用乙酸乙酯/己烷(2∶1)、乙酸乙酯/己烷(3∶1)和乙酸乙酯洗脫，得到[4-(N-芐氧基氨基)2(R)-庚基丁二酰](D或L)-β，β-二甲基苯丙氨酸甲基酰胺的兩種異構(gòu)體。異構(gòu)體1(0.18克;23%)Rf(乙酸乙酯/己烷2∶1)0.32;MS(M+H)+510;異構(gòu)體(0.27克;34%)Rf(乙酸乙酯/己烷2∶1)0.22;MS(M+H)+510。
實(shí)施例230.09克(0.18毫摩爾)[4-(N-芐氧基氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-(D或L)-蘇-β-甲基苯丙氨酸甲基酰胺(異構(gòu)體1)在10毫升甲醇中于0.03克5%鈀/炭存在下氫化4小時(shí)。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)，殘余物真空干燥，得到0.07克(98%)白色吸濕性泡沫狀的[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-(D或L)-蘇-β-甲基苯丙氨酸甲基酰胺。MS(M+H)+406。
元素分析C22H35N3O4·0.15H2O計(jì)算值C，64.73;H，8.72;N，10.29%實(shí)驗(yàn)值C，64.69;H，8.93;N，10.09%作為起始物使用的[4-(N-芐氧基氨基)2(R)-庚基丁二酰](D或L)-蘇-β-甲基苯丙氨酸甲基酰胺(異構(gòu)體1)是根據(jù)實(shí)施例22(A)-(E)中所述的步驟由N-芐氧基羰基-DL-蘇-β-甲基苯丙氨酸制備的。異構(gòu)體用硅膠色譜分離，依次用1%甲醇/二氯甲烷、2%甲醇/二氯甲烷和3%甲醇/二氯甲烷洗脫。異構(gòu)體1的Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)為0.51，MS(M+H)+496;異構(gòu)體2的Rf(甲醇/二氯甲烷1∶19)為0.41;MS(M+H)+496。
實(shí)施例24按照與實(shí)施例22中第一段所述的類似方式，由[4-(N-芐氧基氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-DL-赤-β-甲基苯丙氨酸甲基酰胺制備[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-DL-赤-β-甲基苯丙氨酸甲基酰胺，為白色吸濕性泡沫狀物;Rf(體系B)0.22和0.29;MS(M+H)+406。
元素分析C22H35N3O4·0.3H2O計(jì)算值C，64.30;H，8.73;N，10.23%實(shí)驗(yàn)值C，64.29;H，8.64;N，10.09%起始物制備如下按照與實(shí)施例22(B-E)中所述的類似方式，但是用N-芐氧基羰基-DL-赤-β-甲基苯丙氨酸作起始物，得到白色固體狀的[4-(N-芐氧基氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-DL-赤-β-甲基苯丙氨酸甲基酰胺。Rf(甲醇/二氯甲烷7∶93)0.40和0.45;MS(M+H)+496。
實(shí)施例25將按照與實(shí)施例10(A)-(D)中所述的類似方式，制得的0.12克[4-(N-芐氧基氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-(鄰苯二甲酰亞胺基甲基)丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺(非對映異構(gòu)體1)在10毫升甲醇中于50毫克10%鈀/炭存在下氫化16小時(shí)。濾掉催化劑，濾液蒸發(fā)后得到膠狀固體。在硅膠上純化，用5%甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.06克白色固體的[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)-丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺(非對映異構(gòu)體1);Rf(10%甲醇/二氯甲烷)0.34;MS(M+H)+517。
實(shí)施例260.17克[4-(N-芐氧基氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-(3-苯丙基)丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(非對映異構(gòu)體1)在10毫升甲醇中于55毫克鈀/炭催化劑存在下氫化3小時(shí)。濾掉催化劑，濾液蒸發(fā)后得到0.13克白色固體的[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基-2(R或S)-(3-苯丙基)丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(非對映異構(gòu)體1);Rf(10%甲醇/二氯甲烷)0.36;MS(M+H)+603。
元素分析C34H58N4O5(602.83)計(jì)算值C，67.74;H，9.70;N，9.30%實(shí)驗(yàn)值C，68.00;H，9.93;N，9.20%起始物制備如下按照與實(shí)施例10(B)-(D)中所述的類似方式，由2.0克3(RS)-叔丁氧基羰基-2(R)-庚基丁二酸二芐酯和0.84克肉桂酰溴得到0.17克[4-(N-芐氧基氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-(3-苯丙基)丁二酰]-L-亮氨酰]-L-亮氨酸乙基酰胺(非對映異構(gòu)體1)，為灰白色固體;Rf(5%甲醇/二氯甲烷)0.47;MS(M+H)+693。
實(shí)施例270.25克[4-(N-芐氧基氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(非對映異構(gòu)體1)在25毫升甲醇中于100毫克5%鈀/炭存在下氫化6小時(shí)。濾掉催化劑，濾液蒸發(fā)后得到0.16克[4-(N-羥基氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(非對映異構(gòu)體1)，為白色固體;Rf(10%甲醇/二氯甲烷)0.25;MS(M+H)+611。
元素分析C30H54N6O7·0.6H2O計(jì)算值C，57.91;H，8.95;N，13.51%實(shí)驗(yàn)值C，58.17;H，8.99;N，13.23%起始物制備如下按照與實(shí)施例10(B)-(D)中所述的類似方式，由2.0克3(RS)-叔丁氧基羰基-2(R)-庚基丁二酸二芐酯和0.88克3-溴甲基-1-甲基乙內(nèi)酰脲得到0.28克[4-(N-芐氧基氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺(非對映異構(gòu)體1);Rf(10%甲醇/二氯甲烷)0.7;MS(M+H)+701。
以下實(shí)施例說明了含有本發(fā)明提供的異羥肟衍生物的藥物制劑
實(shí)施例A含有以下組分的片劑可以按常規(guī)方式制備組分每片異羥肟酸衍生物10.0毫克乳糖125.0毫克玉米淀粉75.0毫克滑石粉4.0毫克硬脂酸鎂1.0毫克總重215.0毫克實(shí)施例B含有以下組分的膠囊可以按常規(guī)方式制備組分每個(gè)膠囊異羥肟酸衍生物10.0毫克乳糖165.0毫克玉米淀粉20.0毫克滑石粉5.0毫克膠囊填充重量200.0毫克
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，R1代表1-7C烷基；R2代表氫、1-6C烷基或化學(xué)式為-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-Het的基團(tuán)，其中n代表1-4，Het表示一個(gè)5元或6元N-雜環(huán)，它(a)通過N原子相連，(b)任選地含有N、O和/或S作為額外的雜原子，它們處在不與連接N原子相鄰的位置上，(c)在與連接N原子相鄰的一個(gè)或兩個(gè)C原子上被氧取代，和(d)任選地苯并稠合，或者任選地在一個(gè)或多個(gè)其它碳原子上被1-6C烷基或氧取代，以及/或在任何額外的N原子上被1-6C烷基取代；R3代表天然的或非天然的α-氨基酸的特征基團(tuán)，其中存在的任何官能基都可以被保護(hù)，條件是R3不代表氫；R4代表羧基，(1-6C烷氧基)羰基，氨基甲?；?1-6C烷基)氨基甲酰基；R5代表天然存在的α-氨基酸的特征基團(tuán)，其中存在的任何官能基均可被保護(hù)；R6代表氫；或者R4、R5和R6各自分別代表氫或1-6C烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2代表氫、1-6C烷基或是化學(xué)式為-(CH2)n-Het的基團(tuán)，R6代表氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1代表乙基、異丙基、正丁基或正己基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1代表乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2代表氫，甲基，一個(gè)化學(xué)式為-(CH2)n-芳基的基團(tuán)，其中芳基為苯基，或是化學(xué)式為-(CH2)n-Het的基團(tuán)，其中Het表示一個(gè)5元或6元N-雜環(huán)，該雜環(huán)任選地還含有一個(gè)或二個(gè)N原子、一個(gè)N原子和一個(gè)O原子或是一個(gè)O原子作為額外的雜原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Het代表以下一組化學(xué)式
其中R7和R8各自代表氫，或者一起代表一個(gè)額外的鍵或一個(gè)稠合苯環(huán)的其余部分;R9代表氫或1-6C烷基;X代表-CO-、-CH2-、-CH(1-6C烷基)-、-C(1-6C烷基)2-、-NH-、-N(1-6C烷基)-或-O-;和Y代表-O-、-NH-或-N(1-6C烷基)-。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中Het代表式(b)或式(c)基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Het代表鄰苯二甲酰亞氨基或3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R1代表式-(CH2)n-Het基團(tuán)時(shí)，n為1;當(dāng)R1代表式-(CH2)n-芳基時(shí)，n為3。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3代表甲基、異丁基、叔丁基、被保護(hù)的4-氨基丁基、新戊基、正庚基、環(huán)己基甲基、芐基、α-甲基芐基或α，α-二甲基芐基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中被保護(hù)的4-氨基丁基是4-鄰苯二甲酰亞氨基丁基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4代表(1-6C烷基)氨基甲?；?，R5代表異丁基，R6代表氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R4代表甲基氨基甲?；蛞一被柞；?。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4、R5和R6各自代表氫;或者R4和R5各自代表氫，R6代表叔丁基;或者R4、R5及R6均代表甲基。
15.[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-庚基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺。
16.[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-壬基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺。
17.[4-(N-羥氨基)-2(R或S)-庚基-3(S)-甲基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺。
18.[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺。
19.[4-(N-羥氨基)-2(RS)-壬基丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺。
20.[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酸甲基酰胺。
21.[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺。
22.[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-(3-苯丙基)丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺。
23.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，選自[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-亮氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-亮氨酸新戊基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-(Nε-鄰苯二甲酰)-賴氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-十一烷基丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，和[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-壬氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-苯丙氨酸叔丁基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-叔丁基甘氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-高苯丙氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-庚基丁二酰]-L-環(huán)己基丙氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(RS)-異辛基丁二酰]-L-苯丙氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-L-新戊基甘氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-(D或L)-β，β-二甲基苯丙氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-(D或L)-蘇-β-甲基苯丙氨酸甲基酰胺，[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基丁二酰]-DL-赤-β-甲基苯丙氨酸甲基酰胺，和[4-(N-羥氨基)-2(R)-庚基-3(R或S)-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]丁二酰]-L-亮氨酰-L-亮氨酸乙基酰胺。
25.通式如下的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同權(quán)利要求1中定義，Bz代表芐基。
26.通式如下的化合物及其活性酯
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同權(quán)利要求1中定義。
27.權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物，用作治療活性物質(zhì)。
28.權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物，用于控制或預(yù)防關(guān)節(jié)變性病或治療侵入性腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化癥。
29.權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)要求授權(quán)的化合物的制造方法，該方法包括(a)將通式(Ⅱ)的化合物催化加氫
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有權(quán)利要求1的定義，Bz代表芐基;或者(b)將通式(Ⅲ)的酸或其活性酯與通式(Ⅳ)的化合物反應(yīng)，若有必要，將反應(yīng)產(chǎn)物中存在的任何二苯基(1-6C烷基)甲硅烷基裂解掉，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有權(quán)利要求1的定義，其中Z代表氫、三(1-6C烷基)甲硅烷基或二苯基(1-6C烷基)甲硅烷基;若有必要，將得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
30.一種藥物，其中含有權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物和治療上惰性的載體物質(zhì)。
31.一種用于控制或預(yù)防關(guān)節(jié)變性病或治療侵入性腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化癥的藥物，該藥物含有權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物和治療上惰性和載體物質(zhì)。
32.權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)的化合物用于控制或預(yù)防疾病。
33.權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)的化合物用于控制或預(yù)防關(guān)節(jié)變性病或治療侵入性腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化癥。
34.權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)的化合物用于制造藥物，以用來控制或預(yù)防關(guān)節(jié)變性病或治療侵入性腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)式(I)的異羥肟酸及其藥學(xué)上可接受的鹽其中R
文檔編號C07D239/88GK1082027SQ93107609
公開日1994年2月16日 申請日期1993年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月25日
發(fā)明者M·J·布羅德赫斯特, P·A·布朗, W·H·約翰遜, G·勞頓 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司