專利名稱：在水相介質(zhì)中的烯胺制備方法
烯胺通常是在非水介質(zhì)中、用芳烴溶劑如苯的共沸蒸餾、用干燥劑如分子篩，以及用水捕獲劑如四氯化鈦移出生成的水而制得。雖這些方法有好的烯胺產(chǎn)率和足夠的純度以用于隨后轉(zhuǎn)化成商品，但芳烴溶劑、分子篩和鹵化鈦的采用以及處置卻有害于健康并破壞環(huán)境，同時(shí)降低了該方法在制備作為合成藥用和其它產(chǎn)品中間體的這些化合物時(shí)的費(fèi)用效益。這點(diǎn)可見如L.W.Haynes和A.G.Cook在“烯胺-合成、結(jié)構(gòu)和反應(yīng)”第2版，A.G.Cook編，Marcel Dekker公司出版，紐約，1988，第103-114頁以及第9章。
現(xiàn)已知道，環(huán)烷酮和環(huán)烷二酮以及苯胺可在通常用于裂解烯胺的條件下、在水相介質(zhì)中以高產(chǎn)率和高純度制得，借此來避免去水和干燥方法帶來的對健康和環(huán)境的危害，并改進(jìn)了采用烯胺的工業(yè)方法和費(fèi)用效益。這一點(diǎn)可見如S.F.Dyke，“The Chemistry of Enamines”劍橋大學(xué)出版社，倫敦，英國，1973，8-9頁。
本發(fā)明涉及一種在水相介質(zhì)中用環(huán)烷酮和環(huán)烷二酮與苯胺來合成烯胺的方法。更確切地說，本發(fā)明涉及合成式1烯胺的方法
其中R是CN、CO2H或CO2R1，其中R1是低級烷基;Y是CH2或C＝O;X是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、硝基、NHCOR2，其中R2是低級烷基，或NR3R4的一個(gè)基團(tuán)，其中R3和R4是獨(dú)立的氫或低級烷基;n是0，1或2，該方法包括使式2的苯胺與式3的環(huán)烷酮或環(huán)烷二酮在一種含酸性促進(jìn)劑的水相介質(zhì)中縮合，以得到化合物1
其中R和X如前所定義，
其中，Y和n如前所定義。通過在一水相介質(zhì)中混合各組分，若需要的話加熱該混合物，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)時(shí)間后，用常規(guī)方法、優(yōu)選過濾反應(yīng)混合物而分離烯胺，這樣就方便地實(shí)現(xiàn)了縮合反應(yīng)。
優(yōu)選的水相介質(zhì)是含有酸性促進(jìn)劑的水。亦可采用共溶劑如烷醇類，如乙醇，2-丙醇，1，1-二甲基乙醇等，以便通過溶解組分2和3來促進(jìn)該縮合反應(yīng)。該縮合在-10℃至反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下的反應(yīng)速率是適當(dāng)?shù)?，具體的反應(yīng)溫度取決于組分2和3的性質(zhì)。例如當(dāng)組分3中Y是C＝O時(shí)，通常用較低的溫度;而當(dāng)組分3中Y是CH2時(shí)，則采用較高溫度。當(dāng)二酮3中Y是C＝0時(shí)，優(yōu)選采用約40℃的縮合溫度;當(dāng)酮3中Y是CH2時(shí)，縮合溫度優(yōu)選約為介質(zhì)的回流溫度。
當(dāng)組分3中Y是C＝O時(shí)，苯胺2和環(huán)烷酮或環(huán)烷二酮3的縮合反應(yīng)通常在約1小時(shí)內(nèi)完成;當(dāng)組分3中Y是CH2時(shí)，則約需3天。但更長的反應(yīng)時(shí)間通常并無妨礙。
為了經(jīng)濟(jì)性起見，縮合反應(yīng)中常用等摩爾量的苯胺2和環(huán)烷酮或環(huán)烷二酮3。過量(約10%)的苯胺2可進(jìn)一步促進(jìn)反應(yīng)。
在上述條件下，苯胺2與環(huán)烷酮或環(huán)烷二酮3的縮合在便利的速率下進(jìn)行，得到產(chǎn)率好、純度高的所需烯胺1。為了促進(jìn)縮合反應(yīng)，用一種酸促進(jìn)劑如無機(jī)酸或有機(jī)酸。在無機(jī)酸中，可提及的有氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸;硝酸;硫酸和磷酸。在有機(jī)酸中，可提及羧酸如醋酸和三氟醋酸，磺酸類如苯磺酸、4-甲基苯磺酸、甲磺酸和乙磺酸。鹽酸是推薦的無機(jī)酸，4-甲基苯磺酸是推薦的有機(jī)酸。
本發(fā)明方法提供的、由苯胺2與環(huán)烷酮或環(huán)烷二酮3的縮合而得的中間體烯胺1在用常規(guī)的環(huán)合方法制備記憶增強(qiáng)劑9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶4時(shí)是有用的
其中X，Y和n與前述相同。例如，當(dāng)R是CN、X是氫的2-氰基苯胺2與Y是CH2、n是1的環(huán)己酮3進(jìn)行縮合時(shí)，得到R、X、Y和n同上定義的2-(環(huán)己烯-1-基)-氨基芐腈1，然后再用金屬鹵化物將它環(huán)合成9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶，該金屬選自元素周期表中的過渡元素(如鈧、鈦、釩、鉻、鐵、鈷、鎳、銅和鋅)以及鋰，鹵化物為氯化物、溴化物或碘化物。氯化亞銅通常用作縮合催化劑。例如可見1986年12月23日授予G.M.Shutske和F.A.Pierrat的、用于有關(guān)烯胺環(huán)化的美國專利4，631，286，以及W.K.Summers等人在New England Journal of Medicine，315，1241(1986)上對終產(chǎn)物的認(rèn)知活化性質(zhì)的討論。
又例如，當(dāng)用R是CN和X是氫的2-氰基苯胺2與Y是C＝O的1，3-環(huán)己二酮3進(jìn)行縮合時(shí)，得到R是CN、X是氫、Y是C＝O、n是1的2-(3-氧合環(huán)己烯-1-基)-氨基芐腈1，然后再用氯化亞銅將它環(huán)化成X是H、Y是C＝O、n是1的9-氨基-3，4-二氫吖啶-1(2H)-酮4，再將它還原成9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶-1-醇5
該還原反應(yīng)在約-20℃至20℃進(jìn)行，用一種醚作溶劑(如乙醚、1，2-二甲氧甲烷、2-甲氧基乙醚、四氫呋喃或二噁烷)中的氫化堿金屬鋁(如氫化鋰鋁)或于水性介質(zhì)(如含水的2-丙醇)堿金屬硼氫化物(如硼氫化鈉)還原。關(guān)于1至4的環(huán)化、4至5的還原、以及氨基吖啶5的增強(qiáng)記憶性質(zhì)的敘述可見上述美國專利4，631，286。
4至5的還原亦可通過催化加氫進(jìn)行(如在冰醋酸、乙醇或2-丙醇中，氫壓為約10至350Psig(每1Psig＝0.0703公斤/平方厘米(表壓))的氫，溫度為20-80℃，有不載于或載于例如碳或碳酸鍶上的鈀、鉑、銠或釕存在。
苯胺2和環(huán)烷酮或環(huán)烷二酮3的縮合可用一鍋煮反應(yīng)進(jìn)行，無需分離中間體烯胺1而得到產(chǎn)量高和純凈的9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶4。例如，在濃鹽酸和氯化亞銅存在下。在介質(zhì)的回流溫度下用Y是CH2、n是1的環(huán)己酮3處理R是CN、X是氫的2-氨基芐腈，得到X是氫、Y是CH2、n是1的純凈的9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶4。
如上所述，終產(chǎn)品9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶4可直接制得，或當(dāng)采用R是CN的2-氨基芐腈2作為反應(yīng)劑之一時(shí)，也可經(jīng)由本發(fā)明的中間體烯胺1制得。但當(dāng)采用R是CO2H或CO2R1(其R1是低級烷基)的2-氨基苯甲酸2(或其酯)時(shí)，則得到R是CO2H或CO2低級烷基的烯胺1。R是CO2H低級烷基的烯胺1可轉(zhuǎn)化成R是CN的烯胺1或環(huán)化成9-氧代吖啶6
其中X，Y和n的定義如前所述，而6又能用本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化成9-氨基吖啶4。參見如A.Oshirk和E.B.Pederson，Acta Chemica Scandinavia B，33，313(1979)。
本發(fā)明的烯胺中間體通常用普通分離技術(shù)、常用過濾法回收。
本發(fā)明的烯胺和吖啶的合成的原料即2-氨基芐腈2和2-氨基苯甲酸2(或其酯)以及環(huán)烷酮和環(huán)烷二酮3是市售可得的或可用常規(guī)方法制備。
如在本說明書和所附權(quán)利要求中所采用的那樣，術(shù)語“烷基”是指不含不飽和度、含1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、1-戊基、2-戊基、3-己基、4-庚基、2-辛基、3-壬基、4-癸基等等;術(shù)語“烷氧基”是指一個(gè)單價(jià)取代基，它由一個(gè)由醚氧連接的一個(gè)烷基組成、且在醚氧上具有自由價(jià)鍵，例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、3-甲基戊氧基、2-乙基戊氧基、2-甲基辛氧基、辛氧基、癸氧基等等;術(shù)語“鹵素”系指氟、氯、溴或碘之一。如前述的各種基團(tuán)上的術(shù)語“低級”是指具有一個(gè)碳骨架、含多至7個(gè)(含7個(gè))碳原子的基團(tuán)。
以下實(shí)施例僅用于描述而不是限制本發(fā)明。所有溫度都是攝氏度(℃)。
實(shí)施例12-氨基芐腈(120g)和1，3-環(huán)己二酮(120g)于水(400ml)中的混合物加熱到40℃，攪抖下加入4-甲基苯磺酸單水合物(6.2g)?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時(shí)。過濾該混合物，用水洗滌濾餅，得到200g(93%)的2-(3-氧代環(huán)己烯-1-基)氨基芐腈，mp.191.4℃。
實(shí)施例2將2-氨基芐腈(120g)、環(huán)己酮(115.8ml)、濃鹽酸(9.2ml)和氯化亞酮(1.21g)的混合物在攪拌下回流加熱3天。每24小時(shí)之末，另加1.21g氯化亞銅。在3天之末，再加入47.3ml濃鹽酸，混合物冷卻到環(huán)境溫度。濾集沉淀物并用10%鹽酸洗洗，得到160g(67.0%)9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶水合物，mp.180-185℃。
權(quán)利要求
1.制備式1化合物的方法，
其中R是CN、CO2H或CO2R1，其R1是低級烷基；Y是CH2或C=O；X是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、硝基、NHCOR2，其中R2是低級烷基或式NR3R4所示的基團(tuán)之一，R3和R4獨(dú)立地為氫或低級烷基；n是0、1或2，該方法包括使式2化合物
其中R和X如上述，與一個(gè)式3化合物在一種有酸性促進(jìn)劑存在的水性介質(zhì)中縮合
其中X和n如上述。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中R是CN，X是氫和n是1。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中采用一種共溶劑。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中的酸性促進(jìn)劑是一種有機(jī)酸或一種無機(jī)酸。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中采用4-甲基苯磺酸或鹽酸作為酸性促進(jìn)劑。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中，反應(yīng)在-10℃至反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度之間進(jìn)行。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中，當(dāng)Y是C＝0時(shí)，反應(yīng)溫度為40℃。
8.按照權(quán)利要求6的方法，其中，當(dāng)Y是CH2時(shí)，反應(yīng)溫度為反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度。
9.一種制備式4化合物的方法，
其中X和n如權(quán)項(xiàng)1中所定義，Y是CH2或CHOH，它包括使一種式2化合物
其中X如上述，與一種式3化合物縮合
其中Y和n如上定義，再在一種環(huán)合劑存在下使得到的式1化合物環(huán)合，最好不分離式1化合物，再根據(jù)需要，用一種氫化堿金屬鋁對Y是C＝0的式4化合物還原，得到Y(jié)是CHOH的式4化合物。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中的環(huán)合劑是氯化亞銅。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式1烯胺的方法，它包括在一種含酸性促進(jìn)劑的水性介質(zhì)中使式2的苯胺與一種式3的環(huán)烷酮或環(huán)烷二酮縮合，上式中各基團(tuán)和符號的定義見說明書。
文檔編號C07C255/58GK1085208SQ9310930
公開日1994年4月13日 申請日期1993年7月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月30日
發(fā)明者J·米勒-雷哈 申請人:赫希斯特人造絲公司