專利名稱：：抗腫瘤的雜萘醌的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及雜環(huán)萘醌衍生物，制備其衍生物的方法和中間體，含有它們的藥物組合物以及這些衍生物作為哺乳動物的抗腫瘤劑的應(yīng)用。包括阿霉素和柔紅霉素在內(nèi)的蒽環(huán)類抗生素是用于治療廣譜腫瘤癥狀的重要化學治療劑。同時柔紅霉素(1)臨床上主要用來治療急性的兒童和老年白血病，阿霉素(2)，又叫亞德里亞霉素具有所有化學治療劑的廣譜抗腫瘤活性(Weiss，R.B.，Sarosy，G.，Clagett-Carr，K.，Russo，M.和Leyland-Jones，B.，CancerChemother.Pharmacol.，18，185-197，1986;Arcamone，F(xiàn).，Doxorubicin，AcademicPress，NewYork，1980)。已知的蒽環(huán)類抗生素的有效性被劑量限制毒性例如骨髓抑制(Crooke，S.K.，Anthracyclines;CurrentStatusandNewDevelopments，AcademicPress.N.Y.1980)和心臟毒性(Olson，R.D.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA853585-3589，1988和其中的參考文獻)以及被治療腫瘤產(chǎn)生的抗藥性(Mimnaugh，E.G.等，CancerResearch，49，8-15，1989;McGrath，T.等，BiochemicalPharmacology，38497-501，1989)所損害。鑒于已知的蒽環(huán)類抗生素在治療癌癥上的已被證實的有效性，人們已著手嘗試去開發(fā)蒽環(huán)類抗生素的類似物，它們或者具有改善的治療指數(shù)，或者能降低交叉抗藥性。或者從鏈霉菌屬生物合成或者通過對已知天然蒽環(huán)類抗生素的半合成的改進已得到了數(shù)千種蒽環(huán)類抗生素衍生物(Arcamone，F(xiàn).，Doxorubicin，AcademicPress，N.Y.1980;Thomson，R.H.，NaturallyOccurringQuinonesⅢRecentAdvances，ChapmanandHall，NewYork1987;AnthracyclinesCurrentStatusandNewDevolopments，AcademicPress，NewYork，1980;Brown，J.R.和Iman，S.H.，RecentStudiesonDoxorubicinanditsAnalogues，Prog.Med.Chem.21170-236，1984;Brown，J.R.AdriamycinandRelatedAnthracyclineAntibiotics，Prog.Med.Chem.，15，125-164，1978)。大多數(shù)的已知蒽環(huán)類抗生素顯示了兩種類型結(jié)構(gòu)上的差異;(ⅰ)糖苷配基四環(huán)的環(huán)系的取代形式，和(ⅱ)連接在C-7或C-10(阿霉素編號)上的糖苷的結(jié)構(gòu)和個數(shù)。蒽環(huán)類抗生素的結(jié)構(gòu)差異的幾個例子是FIG.1有報導(dǎo)說柔紅霉素的三環(huán)變異體(3)具有抗腫瘤活性(EPA91202015.3)R是COCH3或C_CH或C_C-Si(CH3)3R3是H或COCF3吡喃并萘醌如七尾霉素A(4)和卡拉真菌素(5)是天然存在的，并顯示了有效的抗細菌及抗真菌活性(Moore，H.W.和Czerniak，R.，MedicinalResearchReviews，1(3)，249-280，1981及其中的參考文獻)。榴菌素(6)已被報導(dǎo)顯示有抗腫瘤活性(Chang，C.J.，F(xiàn)loss，H.G.，Soong，P.1和Chang，C.T.，J.Antibiot.，28，156，1975)。新近人們發(fā)現(xiàn)噻喃并蒽醌(7)和吡喃并蒽醌(8)具有抗腫瘤活性(PCT，CA9100208)。相反，其它的9-氧雜-雜蒽環(huán)類抗生素如(9)，(10)和(11)的抗腫瘤活性并不顯著(Heterocycles，26(2)，341-5，1987;Heterocycles26(4)，879-82，1987)。9R1＝H;R2＝H，CH310R1＝糖，R2＝H，CH3本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)上區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)化合物的雜萘醌類化合物。更確切地說，本發(fā)明化合物由于具有一個稠合到羥基或糖部分上的三環(huán)雜萘醌部分而從結(jié)構(gòu)上區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)化合物。這類具有結(jié)構(gòu)差異的化合物顯示了治療活性，尤其是抗癌和抗腫瘤活性。其中一些化合物對某些抗亞德里亞霉素的腫瘤細胞具有活性，并且在一些情況下較相應(yīng)的四環(huán)雜蒽環(huán)類抗生素化合物更有效力。本發(fā)明的一個方面是提供了式(12)化合物其中X1和X2獨立地選自O(shè)，S，N(R)，其中的R選自氫、羥基、C1-16烷基、C1-16酰基和C1-16烷氨基。X3選自O(shè)，S，SO，SO2，NO，和NR，其中的R選自羥基、C1-16酰基、C1-16烷基、C1-16芳基、C1-16鹵代?；?，和氫。X4選自C-Q，氮和NO。R1，R2，R3和Q獨立地選自氫，羥基，C1-16烷基，C1-16烷氧基，C3-8環(huán)烷基，甲苯磺?；?，三氟甲磺酸根，三氟乙酸根，鹵素，硝基，氰基，C1-16?；?，C1-16芳酰基，氨基，式NH(CH2)nNH(CH2)mOH的氨基烷基氨基醇，其中的n和m分別是1至4，式NH(CH2)nNH(CH2)mX的氨基烷基氨基烷基鹵化物，其中的n和m分別是1至4及X是鹵素，可以是未被取代或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、?；?、三氟?；?、芳烷基或芳基單或二取代的氨基;C1-8鏈烯基;C1-8炔基;式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2X的鹵代烷基亞硝基脲基，其中的n是0至4，X是鹵素;硫羥基;和式-O-C(R)＝O的基團，其中的R選自氫、C1-16烷基、C3-8環(huán)烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基和芳基。R6選自C1-16羥基烷基，氫，芳基，苯基，C1-16烷基，C1-16二羥基烷基，C3-8環(huán)烷基，方形酸，C1-16烷基方形酸根，氰基，二甲基膦酸根，苯基砜，式-C(R)＝O的?；蚱涠跷飙h(huán)或二噁烷縮酮，其中的R選自氫、C1-16烷基、硫甲基、C3-8環(huán)烷基、氟甲基、二氟甲基、羥基烷基、方形酸、C1-4烷基方形酸根、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、酰氧基烷基、乙酰氧基甲基、溴甲基，未被取代的或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、?；?、三氟酰基、芳烷基或芳基單或二-取代的氨基，以及天然存在的氨基酸;式-C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫、C1-16烷基、C3-8環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳基和芳烷基;式CH2C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫、C1-16烷基、C3-8環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳基、芳烷基和氨基、該氨基是未被取代的或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基單或二-取代;含有一個或多個選自O(shè)，S，N，SO，SO2，P，PO和NR的雜原子的5或6元芳香或非芳香雜環(huán)，其中的R選自氫、氧、羥基、?；1-4烷基和芳基，所說雜環(huán)被一個或多個鹵素、羥基、C1-16烷氧基、硝基、C1-16烷基、C1-16羥基烷基、氨基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基和羥基選擇性取代，其中的氨基是未取代的或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、酰基、三氟?；?、芳烷基或芳基所取代的。R7選自氫，C1-16烷基，鹵素，氨基，羥基，C1-16烷氧基，硫羥基，氰基，硫化物，式-C(R)＝O的酰基，其中的R選自氫、C1-16烷基、C3-8環(huán)烷基、羥基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、方形酸、未取代的或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、?；?、氰基、三氟?；?、芳烷基或芳基單一或二-取代的氨基，以及天然存在的氨基酸;式-C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫、C1-16烷基、C3-8環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳基、芳烷基和C1-16鏈烯基。R5和R8分別選自氫，鹵素，羥基，C1-16烷氧基，C1-16烷基，C2-16炔基(acetylenyl)，C3-8環(huán)烷基，C2-16鏈烯基，C1-16烷氧基烷基氨基，氰基，式-O-C(R)＝O的基團，其中的R選自氫、C1-16烷基、C3-8環(huán)烷基、烷氧基烷基和芳基;式-C(R)＝O的?；?，其中的R選自氫、硫羥基、C1-16硫烷基、C1-16烷基、C3-8環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、酰氧基烷基、未取代的或被單一或二-取代的氨基，以及上文定義的天然存在的氨基酸或合成的氨基酸;式-C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫、C1-16烷基、C3-8環(huán)烷基、下式的單或低聚糖化物其中R9和R10分別選自氫、鹵素、羥基、乙酰氧基、C1-16烷氧基、C1-16烷基、C3-8環(huán)烷基、硫羥基、氨基、三氟乙酰氨基、氯代乙基亞硝基脲基和氯代乙基脲基。R11選自氨基，其可未取代，或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、酰基、叔丁基酰基、叔丁氧基羰基、三氟?；?、芳烷基或芳基單或二-取代，以及天然存在的或合成的氨基酸，單或二芐基化的氨基，疊氮基，?；陌被；陌被?，嗎啉代，氰基取代的嗎啉代，單-，二-，三-或四-甲氧基取代的嗎啉代，單-，二-，三-，或四-乙酰氧基取代的嗎啉代，羥基，氫，鹵素，乙酰氧基，C1-16烷氧基，C3-8環(huán)烷基，硫羥基，硫化物，式NH(CH2)NCH(OR)2的基團，其中的R分別選自C1-16烷基、C1-16酰基或C7-16芳?；?，和其中的n是0至5;式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯代烷基亞硝基脲基，其中的n是0至4;以及NH(CH2)2OCH2CH(OAc)2。R12選自氫，羥基或其四氫吡喃醚(-OTHP)，鹵素，單或低聚糖化物，氨基，其中的每個烷基含有1至16個碳原子的單或二烷基化的氨基，三氟乙酰氨基，C1-16烷氧基，C3-8環(huán)烷基，未取代的或用硝基取代的苯甲酸根，對-硝基苯甲酸根，乙酰氧基，三氟乙酰氧基，和式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯代烷基亞硝基脲基，其中的n是0至4，以及NH(CH2)2OCH2CH(OAc)2。優(yōu)選的式(12)化合物是下列這些，其中X1和X2分別選自O(shè)和NH。X3選自O(shè)，S，SO和NO。X4選自C-Q，N和NO。R1，R2，R3和Q分別分別選自氫，羥基，甲氧基，氨基乙基氨基乙醇，氨基乙基氨基乙基氯，式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯代烷基亞硝基脲基，其中的n是0至2;氨基和氟。R6選自C1-4烷基，C1-4羥基烷基，C1-4二羥基烷基，式-C(R)＝O的?；渲械腞選自甲基、羥基甲基、酰氧基甲基和氨基;式-C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫、甲基和乙基;式-CH2C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫、甲基和乙基;含有一個或多個選自O(shè)、S、N、NO、NH的雜原子的5或6元芳香或非芳香的雜環(huán)，所說的雜環(huán)被一個或多個鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、氨基選擇地取代，其中的氨基可未被取代，或被甲基、環(huán)丙基、酰基和羥基單-或二-取代。R7選自氫，氟，甲基，甲氧基，氰基，式-C(R)＝O的?；?，其中的R選自氫、C1-5烷基、羥基烷基、氨基、氰基;式-C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫、C1-5烷基、芳基、C1-4鏈烯基。R5和R8分別選自氫，鹵素，羥基，甲氧基，氰基，乙酸根，乙酰基和下式的糖化物其中R9和R10獨立地選自氫，氟和碘。R11選自羥基，乙酰氧基，氨基，二甲基氨基，三氟乙酰氨基，嗎啉代，氰基取代的嗎啉代，單-，二-，三-或四-甲氧基取代的嗎啉代，式NH(CH2)nCH(OR)2的基團，其中的R選自C1-4烷基、C1-4?；駽7-8芳?；?，和其中的n是2至5，式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯代烷基亞硝基脲基，其中的n是0至4，NH(CH2)4CH(OAc)2;NH(CH2)2OCH2CH(OAc)2。R12選自羥基或其四氫吡喃基醚，苯甲酸根，乙酰氧基，對-硝基苯甲酸根，氨基，三氟乙酰氨基，氯代乙基亞硝基脲基，氟和碘。較優(yōu)選的式(12)化合物是下列這些，其中X1和X2獨立地選自O(shè)，S和NH。X3選自O(shè)，S，SO，SO2，NH，NO和NOH。X4選自C，N和NO。R1，R2，R3和當X4不是N或NO時的R4分別選自氫，羥基，C1-4烷氧基，甲苯磺?；谆撬岣?，氟，氯，氨基，式NH(CH2)nNH(CH2)mOH的氨基烷基氨基醇，其中的n和m分別是1至3，式NH(CH2)nNH(CH2)mCl的氨基烷基氨基烷基氯，其中的n和m分別是1至3，式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯代烷基亞硝基脲基，其中的n是0至4，以及式-O-C(R)＝O的基團，其中的R選自氫、C1-6烷基和芳基。R6選自氫，C1-8羥基烷基，C1-8二羥基烷基，方形酸，C1-8烷基方形酸根，C1-4烷基，式-C(R)＝O的?；渲械腞選自氫、C1-8烷基、羥基烷基、方形酸、C1-4烷基方形酸根、烷氧基烷基、氨基乙醛二乙基縮醛、氨基乙醛二乙酰氧基縮醛、氨基丙醇二乙酰氧基縮醛、氨基丁醇二乙酰氧基縮醛、氨基戊醇二乙酰氧基縮醛、酰氧基烷基和未被取代的或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、酰基、三氟?；⒎纪榛蚍蓟鶈?或二-取代的氨基;式-C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫、C1-8烷基、芳基、芳烷基;式-CH2C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫、直鏈或支鏈的C1-8烷基、和未被取代的或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、?；⑷；⒎纪榛蚍蓟鶈?或二-取代的氨基，含有一個或多個選自O(shè)，S，N，NO，NH的雜原子的5或6元芳香或非芳香雜環(huán)，所說的雜環(huán)被一個或多個鹵素、羥基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8羥基烷基、氨基選擇地取代，該氨基未被取代，或被C1-4烷基、C3-5環(huán)烷基、?；?、三氟酰基、芳基和羥基單-或二-取代。R7選自氫，氟，C1-4烷基，C1-4烷氧基，式-C(R)＝O的?；渲械腞選自氫、C1-8烷基、羥基烷基、酰氧基烷基、氨基、氰基;式-C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫、C1-8烷基、芳基、C1-8鏈烯基。R5和R8分別選自氫，鹵素，羥基，C1-8烷氧基，C2-8炔基，C2-8鏈烯基，氰基，式-O-C(R)＝O的基團，其中的R選自氫、和C1-8烷基;式-C(R)＝O的?；渲械腞選自氫、硫羥基、C1-8烷基、羥基烷基、氨基;式-C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫和C1-8烷基;葡糖胺和下式的糖化物其中R9和R10分別選自氫，氨基，氟，氯和羥基。R11選自未被取代的或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、?；?、三氟酰基、芳烷基或芳基單-或二-取代的氨基，嗎啉代，疊氮基，氰基取代的嗎啉代，單-，二-，三-或四-甲氧基取代的嗎啉代，羥基，有1至16個碳的單或二烷基化的氨基，C1-8烷氧基，式NH(CH2)nNCH(OR)2的基團，其中的R分別選自C1-8烷基、C1-8酰基或C7-12芳?；推渲械膎是1至5;式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯代烷基亞硝基脲基，其中的n是0至4;NH(CH2)2OCH2CH(OAc)2OCH2CH(OAc)2氟。R12選自羥基或其四氫吡喃基醚，鹵素，選自rhodosamine、cinerulose-B、L-cinerulose、D-cinerulose、cineruloseA、amicetose、aculose、rednose、rhodinose、2-脫氧巖藻糖，daunosamine和三氟乙?；鵧aunosamine的單或低聚糖化物，氨基，三氟乙酰氨基，單或二甲基化的氨基，C1-8烷氧基，苯甲酸根，對-硝基苯甲酸根，乙酰氧基和三氟乙酰氧基。進一步優(yōu)選的式(12)化合物是下列這些，其中X1和X2兩個都是氧。X3是O或S。X4選自N，NO，或C-Q。R1，R2，R3和Q分別選自氫，氟和羥基。R6選自甲基，乙基，羥基甲基，1，2-二羥基甲基，式-C(R)＝O的?；蚱涠跷飙h(huán)或二噁烷縮酮，其中的R選自甲基、氟甲基、二氟甲基、羥基甲基、乙酰氧基甲基和溴甲基;含有一個或多個選自O(shè)，S，N和NH的雜原子的5或6員芳香或非芳香雜環(huán)，該雜環(huán)被一個或多個氟、羥基、甲氧基、甲基、羥基甲基、氨基和酰氨基選擇性地取代。R7選自氫，氟，甲基和氰基。R5和R8分別選自氫，羥基，溴，氯，氰基，乙酸根，乙酰基和下式的糖化物其中R9和R10分別選自氫，氟和碘。R11選自氨基，羥基，二甲基氨基，乙酰氧基，三氟乙酰氨基，嗎啉代，氰基取代的嗎啉代，甲氧基嗎啉代和式NH(CH2)nCH(OR)2的基團，其中的R選自甲基、?；虮郊柞；推渲械膎是3至5;式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯代烷基亞硝基脲基，其中的n是0至4;以及NH(CH2)OCH2CH(OAc)2。R12是羥基或碘。更進一步優(yōu)選的式(12)化合物是下列這些，其中X1和X2兩個都是氧。X3是O或S。X4是C-Q。R2和R3兩個都是氫。R1和Q分別選自氫，氟和羥基。R6選自乙基，羥基甲基，1，2-二羥基乙基，羰基，方形酸根，式-C(R)＝O的?；渲械腞選自甲基、氟甲基、二氟甲基、羥基甲基。R7選自氫，甲基或氟。R5和R8分別選自氫，羥基，溴，氯，氰基，乙酸根，乙?；拖率降奶腔锲渲蠷9和R10分別選自氫，氟和碘。R11選自羥基，乙酰氧基，氨基，二甲基氨基，三氟乙酰氨基，嗎啉代，氰基取代的嗎啉代，甲氧基嗎啉代。R12選自乙酰氧基，羥基，氫和碘，條件是R5和R8中至少一個是糖化物。本發(fā)明還提供了制備下式化合物和其藥學上可接受的酸加成鹽的方法其中X3選自NR，O或S;R6是甲基酮或定義如權(quán)利要求1;R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，X1，X2和X4定義如權(quán)利要求1，該方法選自Ⅰ.1)選擇下式的異苯并二氫吡喃化合物前體其中R5，R6，R7和R8定義如上，用一氧化劑將該化合物氧化脫甲基化，得到下式的醌化合物2)將該醌與下式的二烯進行環(huán)化加成，其中L是選自鹵素，甲苯磺?；?，苯甲?；?，對-硝基苯甲?；?OR或-SR的離去基團，其中的R選自氫，C1-16烷基，C1-16?；珻1-16芳基，C1-16烷基硅烷和二甲基氨基;其中的R1，R2，R3和X4定義如上，得到下式的三環(huán)雜萘醌，3)將該三環(huán)雜萘醌在R5上，其中的R5是-OH，任意地偶聯(lián)到下式的糖化物上，其中的R9，R10，R11和R12定義如權(quán)利要求1，L定義如上，得到下式的三環(huán)糖化物。Ⅱ.a)將上述反應(yīng)Ⅰ，(1)中的異苯并二氫吡喃(14)，其中R5是H，與下式的糖化物偶聯(lián)其中的R9，R10，R11和R12定義如權(quán)利要求1，得到下式的二環(huán)糖化物。b)將式(21)中的甲氧基進行氧化性脫甲基化，得到下式的二環(huán)醌糖化物。c)使該化合物(19)與反應(yīng)(Ⅰ)(2)中的二烯(16)進行環(huán)化加成，得到下式的三環(huán)糖化物。Ⅲ.1)使步驟Ⅰ(1)中的式(15)醌，其中的R5是-OH，與步驟(Ⅰ)(2)中的下式的糖化物進行偶聯(lián)，得到下式的二環(huán)醌糖化物。2)以及使該醌糖化物與下式的二烯進行環(huán)化加成A是NR，其中的R選自H，C1-16烷基，C7-16?；琇定義如上，得到下式的三環(huán)糖化物。Ⅳ.a)選擇下式的苯甲酸酯化合物前體，并使其與下式的二鹵代甲基二甲氧基苯進行縮合其中所說的鹵素分別選自Cl，Br和I，X3選自O(shè)，S和N，生成下式的二甲氧基異苯并二氫吡喃，b)將式14中的甲氧基基團氧化性脫甲基化，得到二環(huán)二氧代異苯并二氫吡喃;將得到的二氧代異苯并二氫吡喃與下式的二烯進行環(huán)化偶聯(lián)，A是NR，其中的R選自H，C1-16烷基，C7-16芳基，L定義如上;得到下式的蒽醌，生成的化合物可任意地轉(zhuǎn)化成下式的羥基形式，醌在X1和X2的位置上可以被轉(zhuǎn)化成其它的部分，例如OH，S，NR，其R是烴，或轉(zhuǎn)化成其它。這些轉(zhuǎn)化可由本領(lǐng)域熟練化學家用熟知的方法進行，例如，這些轉(zhuǎn)化在“ThechemistryofthequinonoidCompounds”Vol.1和2，JohnWileyandSons，1988中有說明，該文獻被引用為參考文獻。該化合物可進一步任意地與式20的糖化物進行偶聯(lián)，得到式12的三環(huán)糖化物。Ⅴ.下式的二甲氧基異苯并二氫噻喃可任意地與下式的糖化物進行偶聯(lián)，1)得到下式的二甲氧基二環(huán)糖化物，2)將甲氧基基團氧化性脫甲基化，得到下式的二氧代二環(huán)異苯并二氫噻喃，3)該二氧代二環(huán)異苯并二氫噻喃與式29的二烯進行環(huán)化加成得到下式的硫代三環(huán)糖化物，文中使用的術(shù)語“烷基”包括多至16個碳的直鏈和支鏈基團，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，異丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，其各種支鏈異構(gòu)體，以及這些基團可含有一個或多個鹵素取代基，如F，Cl，Br，I或CF3，一個或多個烷氧基取代基，一個或多個羥基，一個鹵代芳基取代基，一個環(huán)烷基取代基或一個烷基環(huán)烷基取代基。文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”意指具有3至8個碳的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，環(huán)己基乙基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。文中使用的術(shù)語“芳基”意指在環(huán)部分含有6至10個碳的單環(huán)或雙環(huán)芳香基團，例如苯基，萘基，取代的苯基，萘基，取代的苯基或取代的萘基，其中在苯基上或在萘基上的取代基可以是，例如C1-4烷基，鹵素，C1-4烷氧基，羥基或硝基。文中使用的術(shù)語“鹵素”意指氯，溴，氟或碘。文中使用的術(shù)語“芳烷基”意指帶有芳基取代基的上文討論過的烷基，如芐基，對-硝基芐基，苯乙基，二苯基甲基和三苯基甲基。文中使用的術(shù)語“芳?；币庵甘?COAr的基團，其中的Ar表示上文定義的“芳基”。文中使用的術(shù)語“烷氧基”或“芳烷氧基”包括任何上述的烷基或芳烷基連接到一個氧原子上。文中使用的術(shù)語“烷氧基烷基”意指任一上文討論過的烷基連接到任一上文討論過的烷氧基上，例如甲氧基甲基。文中使用的術(shù)語“芳氧基烷基”意指任一上文討論過的烷基通過一個氧原子連接到任一上文討論過的芳基上，例如苯氧基甲基。文中使用的術(shù)語“芳烷氧基烷基”意指任一上文討論過的芳烷基通過一個氧原子連接到任一上文討論過的烷基上，例如芐氧基甲基。文中使用的術(shù)語“酰氧基烷基”意指C1-8?；ㄟ^一個氧原子連接到上文討論過的烷基上，例如乙酰氧基甲基。文中使用的術(shù)語“羥基烷基”意指上文討論過的烷基鍵連于羥基，例如羥基甲基。本領(lǐng)域的專業(yè)人員知道當R1＝R4＝羥基，且X1＝X2＝O時，式(42)的化合物與式(43)的互變異構(gòu)體以平衡狀態(tài)共存，因此，式(43)的化合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。(X1＝X2＝O，R1＝OH，X4＝C-OH)本發(fā)明還包括所有可能的異構(gòu)體及其混合物，包括非對映體混合物和外消旋混合物，它們是由與C1，C2和C3相關(guān)的以及當R是糖部分時存在的所有手性中心的R或S立體化學中心的可能的組合而產(chǎn)生的。本發(fā)明還包括作為式(42)和(43)化合物的中間體或前體而制備的新化合物。這些中間體化合物在下文中與制備式(42)和(43)化合物的方法一同描述。通式(12)的雜萘醌是用路線Ⅰ制備的。關(guān)于路線Ⅰ，新的或已知的式14的異苯并二氫吡喃，其中R5不是糖化物(PCTCA9100208)，是用一氧化劑例如硝酸銨高鈰或氧化銀在適當溶劑混合物如乙腈-水中進行氧化脫甲基化，得到關(guān)鍵的式15異苯并二氫吡喃二酮。這個后者醌與通式16的二烯在溶劑如甲苯中進行環(huán)化加成反應(yīng)，可得到式17的三環(huán)雜萘醌。在R5是糖化物的情況下，可以使用兩個獨立的合成路線(A2或B)。關(guān)于路線A2，式(12)的苷(R5＝糖化物，X1＝X2＝O)通過合適的通式結(jié)構(gòu)17的糖苷配基(其中R5是羥基)與已知的式18的糖衍生物(其中R9至R12如本文定義，L是可置換的原子或基團)進行反應(yīng)而得到。合適的離去基團L包括鹵素，如碘，溴或氯;未取代的或取代的苯甲?；?，如對-硝基苯甲?；?以及-OR或-SR，其中R是未取代的或取代的烷基，例如C1-16烷基如甲基、乙基或丁基，或R是未取代的或取代的?；?，如C1-16酰基，如乙酰基，或R是未取代的或取代的芳基，或R是C3-10三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基。這些糖是從已知的可購買到或從天然資源中得到的蒽環(huán)類抗生素族中的糖化物衍生而得到的。(參見，例如，Monneret，C.，Martini，A.，Pais，M.，CarbohydrateResearch，166，59-70，1987及其中的參考文獻;Acton，E.，M.，Tong，G.L.，Mosher，C.W.，andWolgemuth，R.L.，J.Med.Chem.27，638-645，1984和其中的參考文獻;ArcamoneF.，CancerResearch，45，5995-5999，1985及其中的參考文獻)。式17的糖苷配基與式18的適當?shù)奶茄苌镌谙嗳莸娜軇┤缍燃淄橹?，使用Lewis酸如四氯化鈦，氯化錫或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯進行典型的反應(yīng)?；蛘?，正如蒽環(huán)系抗生素化學領(lǐng)域中已知的，當糖部分的離去基團是鹵素時，可以使用Koenigs-Knorr苷化法或其改進方法。另一種17的苷化反應(yīng)可用已知的式18b糖衍生物在protic催化下進行，得到12(R5＝糖化物，X1＝X2＝O)。萬一糖苷配基17的苷化反應(yīng)不能實現(xiàn)時，可以使用路線B1或B2來制備式12的苷(R5＝糖化物，X1＝X2＝O)。關(guān)于路線B1，式15的異苯并二氫吡喃二酮(其中R5＝OH)被苷化，如上文對17所描述的。中間體19與式16的二烯在相容的溶劑如甲苯或四氫呋喃中的環(huán)化加成反應(yīng)生成了所需的式12的吡喃并萘醌苷(R5＝糖化物，X1＝X2＝O)。或者，式19的苷化異苯并二氫吡喃二酮可以通過路線B2，通過式14的異苯并二氫吡喃與式20的糖化物在有DDQ的存在下，在相容溶劑如二氯甲烷中進行反應(yīng)，接著用硝酸銨高鈰采用標準步驟處理21的苷化異苯并二氫吡喃而得到。路線1還應(yīng)該認識到下列反應(yīng)需要使用，或按常規(guī)用含有被保護的功能基團的起始物，這樣就需要作為中間或最終步驟的脫保護反應(yīng)以得到所需的化合物。功能基團的保護和脫保護可采用常規(guī)手段進行。例如，氨基可用選自芳烷基(如芐基)，?；蚍蓟?如2，4-二硝基苯基)的基團進行保護，隨后當需要時，可視情況使用標準條件通過水解或氫解進行保護基的脫除。羥基可用任一常規(guī)的羥基保護基進行保護，例如，如在“ProtectiveOroupsinOrganicChemistry”，Ed.J.F.W.McOmie(PlenumPress，1973)或“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”byTheodoraW.Greene(JohnWileyandSons，1981，1991)中所述。合適的羥基保護基的例子包括選自烷基(如甲基，叔丁基或甲氧基甲基)，芳烷基(如芐基，二苯基甲基或三苯基甲基)，雜環(huán)基如四氫呋喃基，?；?如乙酰基或苯甲?；?，及甲硅烷基如三烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基)的基團。羥基保護基可用常規(guī)技術(shù)去除。例如，烷基，甲硅烷基，?；碗s環(huán)基可通過溶劑分解作用，例如在酸性或堿性條件下水解作用去除。芳烷基例如三苯甲基可類似地通過溶劑分解作用，例如在酸性條件下水解去除。芳烷基例如芳基可被裂解掉，例如，通過用BF3/醚合物和乙酸酐進行處理，然后除去乙酸根基團。在上述方法中，式(42)和(43)化合物一般是以非對映體的混合物形式得到的。這些異構(gòu)體可通過常規(guī)的色譜或分步結(jié)晶技術(shù)進行分離。當要求式(42)或(43)是單一的異構(gòu)體時，它或者可以通過最終產(chǎn)物的拆分來得到，或者可以從異構(gòu)體純的起始物或任一合適的中間體通過立體有擇合成來得到。最終產(chǎn)物，或其中間體或起始物的拆分可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的任一合適的方法進行，參見，例如，“StereochemistryofCarbonCompounds”，byE.L.Eliel(McGrawHill，1962)和“TablesofResolvingAgents”，byS.H.Wilen。式(12)和(13)化合物具有抗癌和抗腫瘤活性。本發(fā)明的一種或多種化合物可以以純化學物形式用藥，但最好作為藥物組合物的活性成份用藥。所以，另一方面本發(fā)明提供了主要適用于用作抗腫瘤和抗癌劑的藥物組合物，該組合物含有有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的衍生物，與一種或多種藥學上可接受的載體結(jié)合，以及選擇性地含有其它治療和/或預(yù)防性成分。用作哺乳動物，包括人體抗腫瘤劑的化合物的所有藥學上可接受的鹽，例如鹽酸和酒石酸鹽都包括在本發(fā)明之中。熟知臨床腫瘤學領(lǐng)域的技術(shù)人員會認識到本發(fā)明的一種或多種化合物可與其它治療劑，包括化療劑結(jié)合使用(CancerPrinciplesandPraeticesofOncology，第三版，V.T.DeVitoJr.，S.Hellman和S.A.Rosenberg;AntineoplasticAgents，W.A.Remers編輯，JohnWileyandSons，N.Y.，1984)。因此，根據(jù)治療適合的醫(yī)療條件，本發(fā)明的化合物或藥物組合物可以與治療劑一起配制成配方給病人用藥，也可以將化合物或組合物與治療劑分開給藥。因此，以治療為目的，本發(fā)明的化合物或組合物可與一種或多種屬于下面多組中任意一種治療劑結(jié)合使用1)烷基化劑，例如2-鹵代烷基胺(如苯并氨酸氮芥和苯丁酸氮芥);2-鹵代烷基硫醚;N-烷基-N-亞硝基脲(如亞硝基脲氮芥、羅氮芥或賽氮芥);芳基三嗪(如氨烯脒胺);絲裂霉素(如絲裂霉素C);甲基肼類(如甲基芐肼);雙官能團烷基化劑(如氮芥恩比興);原醇胺(如西伯利亞霉素);鏈脲菌素和吡葡亞硝脲;磷酰胺芥子氣(如環(huán)磷酰胺);尿烷和海因芥子氣2)抗代謝劑，如巰基嘌呤(如6-硫代胍和6-[甲硫]嘌呤);氮雜嘧啶和嘧啶;羥基脲;5-氟尿嘧啶;葉酸拮抗劑(如氨甲喋呤);阿糖胞苷;強的松;二配糖醛(diglycoaldehydes);甲氨喋呤;3)插入劑(Intercalators)例如博萊霉素和有關(guān)的糖蛋白;蒽環(huán)類抗生素(如阿霉素、柔紅霉素、epirubicin、esorubicin、idarubicin、aclacinomycinA);吖啶(如m-AMSA);羥胺硫蒽酮;玫瑰樹堿(如9-羥基玫瑰樹堿);放線菌素(如actinocin);蒽醌(如1，4-雙[(氨烷基)氨基]-9，10-蒽二酮);蒽衍生物[如假脲(pseudourea)和雙蒽(bisanthrene)];腐草霉素;金霉酸(如光輝霉素和橄欖霉素);喜樹堿(如topotecan);4)有絲分裂抑制劑，例如二聚長春生物堿(如長春新堿，長春堿，vindesine);秋水仙素衍生物(如三甲基秋水仙素酸);表鬼臼毒素和鬼臼毒素(如鬼臼乙叉苷和鬼臼毒素);maytansinoids(如美登素和colubrinol);萜烯(如堆心菊靈、雷公藤羥內(nèi)脂和紅豆杉醇);甾族化合物(如4β-hydroxywithanolideE);苦木素(如bruceantin);溴丙哌嗪;甲基乙二醛(如甲基乙二醛雙-(硫代半卡巴腙);5)激素(例如雌激素、雄激素、三苯氧胺、萘氧啶、黃體酮、糖皮質(zhì)激素、鄰氯苯對氯苯二氯乙烷、促乳素);6)免疫激動劑，(例如人體干擾素;左旋四咪唑和tilorane);7)單克隆和多克隆抗體;8)放射致敏和放射防護化合物(如甲硝噠唑和醚醇硝唑);9)其它miscellaneous細胞毒性劑，例如喜樹堿;喹啉醌(如鏈霉黑素和異亞丙基氮雜鏈霉黑素);順氯氨鉑cicrhodium和有關(guān)的鉑系列配合物;tricothecenes(如trichodermol或VermicarinA);三尖杉堿(如三尖杉酯堿);10)心臟保護化合物，例如(±)-1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丙烷，通常是已知的ICRF-187和ICRF-198;11)抗藥性逆轉(zhuǎn)化合物，如p-配糖蛋白質(zhì)抑制劑，例如戊脈安、Cyclosporina、fujimycin;12)細胞毒素細胞，例如淋巴因子活化殺傷者-細胞或T-細胞;13)免疫激動劑，如白細胞間素因子或抗原;14)靈敏或抗敏性質(zhì)的多核苷酸;15)與DNA或RNA能形成三鏈螺旋的多核苷酸;16)聚醚;17)偏端霉素和類似物;18)Taxones，如紅豆杉醇和taxotere。上面所列的可能治療劑不能以任何方式限制本發(fā)明。本發(fā)明的藥物組合物可以是適于口服、直腸、鼻腔、局部(包括頰和舌下)、陰道或非腸道(包括動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)用藥)通過吹入或吸入用藥的形式，適當時，制劑可以方便的制成不連續(xù)劑量單位并可用藥學領(lǐng)域熟知的方法制備。所有方法都包括了使活性化合物與液體載體或精細的固體載體結(jié)合或與二者結(jié)合的步驟，如果必要，使產(chǎn)品成形成為理想的制劑。對注射用劑，藥物組合物形式包括無菌水溶液或懸浮液以及用作即時制備滅菌注射溶液或懸浮液的無菌粉末。在所有情況下，其形式必須是無菌的并且必須是流動的程度達到很好的可注射性。它在制造和儲存條件下是穩(wěn)定的并且必須保存在無微生物，如細菌和真菌的污染作用條件下。載體可以是溶劑或懸浮介質(zhì)，其中包括例如水、乙醇、多羥基化合物如Chremophorel、吐溫801、甘油、二甲基亞砜(DMSO)、丙二醇和液體聚乙二醇以及它們類似的適當混合物，和植物油。適宜的流動性可采用各種手段保持，例如通過使用如卵磷脂包衣，在懸浮劑情況下通過保持所需顆粒的大小，以及通過使用表面活性劑?？捎酶鞣N抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸等防止微生物的作用。在很多情況下最好包括等滲劑，例如糖或氯化鈉。注射劑的延長吸收可通過在組合物中使用延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠來達到。1代表商標無菌注射溶液通過將所需量的一種或多種活性成分摻入含有上文列舉的各種其它成分的適當溶劑中來制備，需要時，接著進行無菌過濾。通常，懸浮劑是把各種無菌活性成分摻入無菌載體，載體中包括基本懸浮介質(zhì)和所需的選自上文列舉的其它成分。在制備用來制備無菌注射溶液的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)。這些方法生產(chǎn)出填加了前述無菌過濾溶液中包括的任何附加所需成分的活性組分粉末。適于口服用藥的藥物制劑可方便的制成不連續(xù)的單位，例如每個含有預(yù)定量活性成分的膠囊、小袋或片劑;粉劑或粒劑;溶液;懸浮液;或乳劑?；钚猿煞忠部纱嬖谟诩纤巿F、干藥糖劑或糊劑?？诜钠瑒┖湍z囊可含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或濕潤劑。片劑可用本專業(yè)熟知方法包復(fù)?？诜后w制劑可以是例如水或油懸浮液、溶液、乳劑、糖漿或酏劑的形式，或者是在使用前用水或其它適當載體調(diào)制用的干產(chǎn)品。這些液體制劑可含有常規(guī)的填加劑，例如懸浮劑、乳化劑、非水載體(包括食用油)或防腐劑。這里所用“藥學上可接受載體”的表達方式包括任一或所有溶劑、懸浮介質(zhì)、包衣、抗菌劑、抗真菌劑、等滲劑和延遲吸收劑等。這些介質(zhì)和試劑的使用對藥物活性物質(zhì)來說是本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的。除了任一常規(guī)介質(zhì)或試劑對活性成分是不相容的情況以外，在本發(fā)明組合物中它的使用是可以預(yù)料的。本發(fā)明組合物中可以加入輔助活性成分。組合物以單位劑量形式配制對易于用藥和劑量的均勻性特別有利。本說明書和權(quán)利要求書中所用單位劑量形式是指適用于需治療動物主體單元劑量的物理上的不連續(xù)單位，每單位中含有經(jīng)計算能產(chǎn)生理想治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)，并混有所需藥物載體。本發(fā)明說明書中新的單位劑量形式是應(yīng)下述因素的要求并直接依賴于這些因素(a)活性物質(zhì)獨特的特性和要達到的特定治療效果;和(b)如在本說明書中詳細公開的，在給活的對象治療疾病時本領(lǐng)域此類活性物質(zhì)配方中固有的極限，這些治療對象有疾病癥狀，其身體健康已受到損害。治療所指癥狀的基本活性成分劑量依賴于治療對象的年齡、體重和癥狀;特別是癥狀和其嚴重程度;活性成分的特定形式，活性成分的效能，以及用藥的途徑。新化合物有效治療大多數(shù)癥狀的有效范圍是日劑量由大約0.001至大約100mg/Kg體重，每天可一次給藥，或多至5次的多次劑量給藥，或連續(xù)輸注。對75公斤的治療對象，需要攝入大約0.075至大約7500mg/天。如果該劑量是，例如分成三個單個劑量，其范圍將是從大約0.25至大約2500mg活性成分。優(yōu)選范圍是由大約0.1至大約50mg/Kg體重/天，更優(yōu)選大約0.2至大約30mg/Kg體重/天。為方便且有效地用藥，將主要活性成分按有效量與適當藥學上可接受的載體混配成上文公開的單位劑量形式。單位劑量形式例如可含主要活性成分的數(shù)量范圍由大約0.1至大約1000mg，由約1.0至大約500mg是優(yōu)選的。如用比例表示，活性成分通常是大約0.1至約500mg/ml載體。在含有輔助活性成分的組合物中，應(yīng)參照所說成分常用的劑量和用藥方式來確定劑量。抗腫瘤治療包括以可接受藥物制劑形式，按有效治療劑量將任何本發(fā)明化合物用藥。當然，化療中要求本發(fā)明任何化合物要和有助于使化合物對準腫瘤細胞的試劑結(jié)合使用。這些試劑可從例如單克隆或多克隆抗體、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)體中選擇。本發(fā)明化合物還可以從例如單體、二聚體或與例如鐵、鎂或鈣形成的齊聚金屬絡(luò)合配合物形式給藥。本發(fā)明化合物顯示了抗腫瘤活性，最顯著的是，對人體乳房癌、白血病、結(jié)腸癌、卵巢癌和黑素瘤的抗腫瘤活性。但這里所列疾病不是窮舉，確信本發(fā)明化合物對其它腫瘤和癌癥也有活性，例如胰腺癌、膀胱癌、肺癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)癌癥。實施例1甲基(5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮BCH-1125在60℃，氬氣氛中，將無水苯(5ml)中的甲基(5，8-二氧代3，4，5，8-四氫苯并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮(100mg，0.485mmol)和乙酰氧基丁二烯(75μl，0.630mmol)的混合物加熱12小時，然后真空除去溶劑并減壓干燥生成的加成物。把加成物溶于10ml乙醇;向此溶液中加入1ml1%K2CO3水溶液。在室溫攪拌2小時后，中和反應(yīng)混合物(pH＝6)并用CH2Cl2(2×50ml)萃取。有機相用水(3×50ml)洗滌，用MgSO4干燥。殘余物經(jīng)快速色譜分離(甲苯∶乙酸乙酯，95%∶5%)給出69mg(產(chǎn)率55%)純標題化合物(MP135-136℃)。PMR(CDCl3，250MHz)δ2.31(s，3H，CH3)，2.54(dddd，1H，J＝18.0，10.3，3.6and1.8Hz，HCHa-CH)，2.97(dm，1H，J＝19and3.0Hz，HCHe-CH＝)，4.05(dd，1H，J＝10.3and3.9Hz，CH2-CH)，4.58(dt，1H，J＝18.7and3.6Hz，HCHa-O)，4.92(dd，1H，J＝18.7and1.8Hz，HCHe-O)，7.72(m，2H，Ar-H)，8.04(m，2H，Ar-H).CMR_(CDCl3，75.44MHz)24.42(CH2-CH)，26，57(COCH3)，63.97(CH2-O-)，78.63(CH2-CH)，126.70，127.08，132.36and134.52(CH芳香族);132.20，134.42，141.30，and142.41(C四價)，183.51and183.63(C＝O醌)，207.25(CO-CH3).實施例1實施例2甲基(7-羥基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮BCH-1129在氬氣氛中將6ml無水甲苯中的1-甲氧基-3-三甲基甲硅烷氧基丁二烯(776mg，4.51mmol)和甲基(5，8-二氧代-3，4，5，8-四氫苯并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮(309mg，1.50mmol)的混合物于室溫下攪拌90分鐘，然后真空除去溶劑并把干燥的殘余物溶于10mlTHF。向此溶液中加入2ml4%鹽酸水溶液。合并的有機相用水洗滌，用MgSO4干燥。殘余物經(jīng)快速色譜分離(甲苯∶乙酸乙酯，95%∶5%)給出了180mg(產(chǎn)率65%)標題化合物(MP169-170℃)。PMR(DMSO-d6，250MHz)δ2.24(s，3H，CH3)，2.45(m，1H，HCHa-CH＝)，2.77(dd，1H，J＝19and3.0Hz，HCHe-CH)，4.20(dd，1H，J＝9.8and3.9Hz，CH2-CH)，4.55(d重疊，1H，J＝22Hz，HCHa-O-)，4.78(d重疊，1H，J＝18.0Hz，HCHe-O)，7.15(dd，1H，J＝8.5and2.4Hz，Ar-H)，7.30(2d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.88(2d，1H，J＝9.1Hz，Ar-H)，10.96(s，1H，Ar-OH).實施例2實施例3甲基(1-羥基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮BCH-1148在氬氣氛中將無水苯(5ml)中的甲基(1-甲氧基-5，8-二氧代-四氫苯并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮(100mg，0.450mmol)和乙酰氧基丁二烯(80μg，0.675mmol)的混合物于60℃加熱3小時，真空去除溶劑，把所得加成物溶于10ml甲苯，然后通過快速色譜(甲苯∶乙酸乙酯，90%∶10%，接著是70%∶30%)在硅膠上芳構(gòu)化。蒸發(fā)溶劑得到37mg(產(chǎn)率31%)純標題化合物。PMR(丙酮d6，350MHz)δ2.26(s，3H，COCH3)，2，50(dd，1H，J＝11.6，19.5Hz，HCHa-CH)，2.89(dd，1H，J＝4.2，19.5Hz，HCHe-CH)，4.71(dd，1H，J＝4.2，11.6Hz，CH-CH2);6.12(寬s，1H，CHOH);7.87(m，2H，ArH);8.07(m，2H，ArH).實施例3實施例4一氟甲基(5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮步驟1一溴甲基(5，8-二甲氧基-3，4-二氫苯并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮在-78℃，氮氣中向攪拌的甲基(5，8-二甲氧基-3，4-二氫苯并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮(1.905g，8.04mmol)和三甲基甲硅烷基氯(1，530μl，12.0mmol)的四氫呋喃(48ml)溶液中緩慢加入二異丙基氨化鋰(二異丙胺10.71mmol，正丁基鋰4.26ml的2.5M四氫呋喃溶液，以及6.0ml四氫呋喃)。攪拌10分鐘后，溫度提高至0℃，繼續(xù)攪拌10分鐘以上。去除溶劑，將粗產(chǎn)品溶于48ml四氫呋喃，向此溶液中緩慢加入N-溴代琥珀酰亞胺(1，716mg，9.66mmol)。10分鐘后，反應(yīng)體系用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，并用鹽水洗滌。粗制品進行快速色譜(己烷∶乙酸乙酯，9∶1)后得到標題化合物。1HNMR(苯-d6，250MHz)δ2.68(dd，1H，HCHa)，3.16(dd，1H，HCHe)，3.28(s，3H，OCH3)，3.32(s，3H，OCH3)，3.73(dd，1H，J＝4.0，11.5Hz，CH)，3.81(dd，2H，CH2Br)，4.51(d，1H，J＝15.8Hz，HCHaO)，5.05(d，1H，J＝15.8Hz，HCHeO)，6.335(dd，2H，ArH)，實施例4一氟甲基(5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮步驟2一氟甲基(5，8-二甲氧基-3，4-二氫苯并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮室溫下向1當量(3.75mM，1.18g)步驟1得到的溴甲基酮異苯并二氫吡喃和3當量(11.25mM，2.160g)的pTSA的20ml無水THF溶液中緩慢加入6當量(22.5mM，22.5ml)1MN+(Bu)4F-的THF溶液。在室溫下攪拌一夜后，加入15ml水，混合物用3×20ml的乙酸乙酯萃取。在用Na2SO4干燥后，蒸發(fā)溶劑，殘余物用快速色譜分離(甲苯∶乙酸乙酯，9.5∶0.5)給出產(chǎn)率為50%的純標題化合物。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ2.61(dd，1H，HCHa)，3.11(dd，1H，HCHe)，4.27(dd，1H，CH)，4.63(d，1H，HCHaO)，4.99(d，1H，HCHeO)，5.33(d，2H，CH2F)，6.67(dd，2H，ArH).步驟3一氟甲基(5，8-二氧代3，4，5，8-四氫苯并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮0℃下向溶于3ml乙腈的1當量(0.220mM，56mg)步驟2得到的氟甲基酮異苯并二氫吡喃中加入3當量硝酸銨高鈰(0.66mM)。10分鐘后，使反應(yīng)混合物至室溫，攪拌20分鐘，然后用二氯甲烷/THF(1/1)萃取。有機相用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑后得到標題醌(67mg)。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ1HNMR(250MHz，CDCl3)_2.46(dddd，1H，J＝3.0，4.0，10.4，18.9Hz，HCHa)，2.91(dt，1H，J＝3.5，18.9Hz，HCHe)，4.25(dd，J＝3.8，10.4Hz，CH)，4.445(dt，J＝3.5，18.4Hz，HCHaO)，4.77(dd，J＝2.2，18.5Hz，HCHeO)，5.25(d，2H，CH2F)，6.75(dd，2H，HC＝CH).步驟4一氟甲基(5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮向溶于5ml無水甲苯中的1當量(0.220mM，50mg)由步驟3得到的氟代醌中加入1.3當量(0.286mM，32.0mg，35μl)乙酰氧基丁二烯并攪拌過夜，把反應(yīng)混合物直接通過硅膠柱，兩次快速色譜(甲苯中含2%EtOAc)分離后得到20mg純標題化合物。PMR(丙酮-d6，250MHz)δ2.62(dddd，1H，HCHa)，2.94(dt，1H，HCHe)，4.46(dd，1H，CH)，4.62(dt，1H，HCHa)，4.84(dd，1H，HCHe)，5.43(d，2H，CH2F)，7.83(m，2H，ArH)，8.03(m，2H，ArH).實施例5步驟1(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)甲基(5，8-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲酰基-L-來蘇吡喃糖(lyxohexopyranose))-3，4，5，8-四氫苯并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮在氬氣氛中，保持-35℃向攪拌的1，4-二-O-對-硝基苯甲?；?N-三氟乙酰基daunosamine(1.584g，2.93mmol)于160ml無水二氯甲烷和40ml無水乙醚的溶液中滴加1.132ml(5.85mmol)三甲基甲硅烷基trifuate(TMSOTf)。在0℃攪拌1.5小時后，溫度降低至-15℃，并加入冷卻的(0℃)甲基(1-羥基-5，8-二氧代-3，4，5，8-四氫苯并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮的無水二氯甲烷(40ml)溶液。攪拌5小時后，把反應(yīng)混合物傾入150ml乙酸乙酯和50ml飽和NaHCO3溶液的溶液之中。有機相用水洗滌，并干燥(Na2SO4)，殘余物經(jīng)快速色譜給出917mg(產(chǎn)率69%)標題立體異構(gòu)體混合物。第二次快速色譜分離成單個的非對映體。實施例5帶有甲基酮側(cè)鏈的吡喃并萘醌的苷化衍生物1′S，1S，3R標題非對映體1HNMR(250MHz，丙酮-d6)δ1.28(d，3H，J＝6.4Hz，CH3)，2.05(hiddenm，1H，21-CH2)，2.30(s，1H，COCH3)，2.42-2.49(m，2H，21-CH2重疊withHCHa)，2.84(dd，1H，HCHe，)4.53-4.65(broadm，1H，31-CH)，4.635(dd，2H，J＝4.2，11.6Hz，O-CH-COCH3)，4.76(broadq，1H，51-CH)，5.50(broads，1H，41-CH)，5.69(broads，1H，11-CH)，6.02(s，1H，O-CH-O)，6.90(dd，2H，2XC＝CH)，8.37(m，4H，ArH)，8.68(broadd，1H，NH).The11S，1R，3S標題非對映體1HNMR(250MHz，丙酮-d6)δ1.19(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.89(dd，1H，J＝4.6，13.1Hz，21-CH2)，2.32(s，3H，COCH3)，2.29-2.47(m，2H，21-CH2重疊withHCHa)，2.89(dd，1H，J＝4.1Hz，HCHe)，4.60(m，2H，31-CH重疊with51-CH)，4.71(dd，1H，J＝4.1，11.5Hz，O-CH-COCH3)，5.48(broads，1H，41-CH)，5.64(broads，1H，11-CH)，5.89(s，1H，O-CH-O)，6.87(dd，2H，2XC＝CH)，8.37(dd，4H，ArH)，8.69(broadd，1H，NH).步驟2(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲酰基-L-來蘇吡喃糖)3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮氬氣中向攪拌的由步驟1(實施例5)得到的1′S，1R，3S-非對映體(0.464mmol)于無水苯(10ml)溶液中加入78μl(696ml)1-乙酰氧基丁二烯。在室溫攪拌16小時后，反應(yīng)混合物經(jīng)快速色譜分離(甲苯∶乙酸乙酯，90%∶10%)給出244mg(產(chǎn)率82%)純標題化合物。1HNMR(250MHz，丙酮-d6)δ1.22(d，3H，J＝6.4Hz，CH3)，1.94(dd，1H，J＝4.7，13.1Hz，21-CH2)，2.35(s，3H，COCH3)，2.42(m，1H，21-CH2)，2.52(dd，1H，J＝11.6，19.8Hz，HCHa)，3.04(dd，1H，J＝3.9，19.6Hz，HCHe)，4.55-4.68(重疊m，2H，31-CHand51-CH)，4.79(dd，1H，J＝4.0，11.5Hz，O-CH-COCH3)，5.49(broads，1H，41-CH)，5.75(broads，1H，11-CH)，6.07(s，1H，O-CH-O)，7.83-7.93(m，2H，ArH)，8.06-8.14(m，2H，ArH)，8.32-8.43(m，4H，ArH)，8.67(broadd，1H，NH).步驟3(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮BCH-1184在0℃，氬氣中，向攪拌的由步驟2得到的糖苷(30mg，4.65×10-5mmol)于4ml無水甲醇和1ml無水THF中的溶液中加入11μl(4.66×10-5mmol)NaOCH3(4.37M)的甲醇溶液。攪拌5分鐘后，反應(yīng)用1ml飽和NH4Cl溶液驟停并用CH2Cl2萃取，蒸發(fā)溶劑后，殘余物進行快速色譜分離得到23mg(產(chǎn)率100%)純標題化合物。1HNMR(250MHz，丙酮-d6)δ1.25(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，1.76(dd，1H，J＝4.5，12.9Hz，21-CH2)，2.16(m，1H，21-CH2)，2.32(s，3H，COCH3)，2.48(dd，J＝11.6，19.5Hz，HCHa)，2.99(dd，1H，J＝4.1，19.5Hz，HCHe)，3.68(broads，1H，41-CH)，4.17-4.41(重疊m，2H，31-CHand51-CH)，4.69(dd，1H，J＝4.0，11.0Hz，O-CH-COCH3)，5.53(broads，1H，11-CH)，5.97(s，1H，O-CH-O)，7.82-7.90(m，2H，ArH)，8.01-8.05(m，2H，ArH)，8.13(broadd，1H，NH).步驟4(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮由步驟3得到的苷用氫氧化物皂化使N-三氟己酰基去除，正如NMR所證明。步驟5(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲酰基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮用本實施例步驟2所述方法由步驟1得到的1′S，1S，3R醌糖苷得到標題化合物，其物理數(shù)據(jù)為1HNMR(250MHz，丙酮-d6)δ1.33(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.94to2.08(m，1H，21-CH2)，2.33(s，3H，COCH3)，2.49(m，1H，21-CH2)，2.58(dd，1H，J＝11.7，19.6Hz，HCHa)，3.01(dd，1H，J＝4.1，19.7Hz，HCHe)，4.53-4.65(m，1H，31-CH)，4.71(dd，1H，J＝4.1，11.5Hz，O-CH-COCH3)，4.90(broadq，1H，51-CH)，5.53(broads，1H，41-CH)，5.75(broads，1H，11-CH)，6.21(s，1H，O-CH-O)，7.88-7.92(m，2H，ArH)，8.08-8.16(m，2H，ArH)，8.34-8.43(m，4H，ArH)，8.69(broadd，1H，NH).步驟6(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮BCH-1146如本實施例步驟3所述，由步驟5得到的苷用甲醇鈉處理得到標題化合物，物理數(shù)據(jù)為1HNMR(250MHz，丙酮-d6)δ1.35(d，3H，J＝6.4Hz，CH3)，1.77(dd，1H，J＝4.5，12.9Hz，21-CH2)，2.17(dt，1H，J＝3.7，12.9Hz，21-CH2)，2.30(s，3H，COCH3)，2.56(dd，1H，J＝10.7，19.6Hz，HCHa)，2.98(dd，1H，J＝4.2，19.8Hz，HCHe)，3.70(broads，1H，41-CH)，4.2-4.4(m，1H，31-CH)，4.60(broadquartet，1H，51-CH)，4.66(dd，1H，J＝4.2，11.5Hz，O-CH-COCH3)，5.52(broadd，1H，11-CH)，6.15(s，1H，O-CH-O)，7.86-7.92(m，2H，ArH)，8.07-8.11(m，2H，ArH)，8.15(broadd，1H，NH).步驟7(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮如NMR所證明，由步驟6得到的苷用氫氧化物皂化使N-三氟乙酰基被去除。步驟8(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮由本實施例步驟1得到的1′S，1R，3S-醌糖苷與-1甲氧基-3-三甲基甲硅烷氧基丁二烯環(huán)化縮合以62%的產(chǎn)率制得標題化合物。使用了本實施例步驟2所述相同的方法。1HNMR(250MHz，丙酮-d6)δ1.21(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.93(m，1H，21-CH2)，2.34(s，3H，COCH3)，2.49(dd，1H，J＝11.6，19.5Hz，HCHa)，3.00(dd，1H，J＝4.1，19.5Hz，HCHe)，4.57-4.69(重疊多重峰，2H，31-CHand51-CH)，4.76(dd，1H，J＝4.0，11.5Hz，O-CH-COCH3)，5.49(broads，1H，41-CH)，5.73(broadd，1H，11-CH)，6.04(s，1H，O-CH-O)，7.25(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz，ArH)，7.46(d，1H，J＝2.5Hz，ArH)，7.98(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)，8.38(m，4H，ArH)，8.58(broadd，1H，NH)10.23(broads，1H，ArOH).步驟9(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮BCH-1181用本實施例步驟3所述水解方法使步驟8的1′S，1R，3S-三環(huán)苷去除對-硝基苯甲?；Ｗo基。標題化合物的數(shù)據(jù)為1HNMR(250MHz，丙酮-d6)δ1.63(d，3H，J＝6.4Hz，CH3)，2.14(m，1H，21-CH2)，2.53(m，1H，21-CH2)，2.70(s，3H，COCH3)，2.87(dd，1H，J＝11.7，19.4Hz，HCHa)，3.35(dd，1H，J＝4.1，19.4Hz，HCHe)，4.07(broads，1H，41-CH)，4.65(重疊m，2H，31-CHand51-CH)，5.07(dd，1H，J＝4.1，11.7Hz，O-CH-COCH3)，5.91(broadd，1H，11-CH)，6.35(s，1H，O-CH-O)，7.64(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz，ArH)，7.84(d，1H，J＝2.5Hz，ArH)，8.35(d，1H，J＝8.5Hz，ArH)，8.48(broadd，1H，NH)，10.23(broads，1H，ArOH).步驟10(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮如NMR所證實，使步驟9得到的苷用氫氧化物皂化去除了N-三氟乙?；２襟E11(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮用與步驟8相同的方法由本實施例步驟1的1′S，1S，3R醌糖苷制備標題化合物。1HNMR(250MHz，丙酮-d6)δ1.32(d，3H，J＝6.4Hz，CH3)，2.08(m，1H，21-CH2)，2.51(m，1H，21-CH2)2.55(dd，1H，J＝11.5，19.5Hz，HCHa)，2.96(dd，1H，J＝4.2，19.6Hz，HCHe)，4.51-4.62(m，1H，31-CH)，4.68(dd，1H，J＝4.2，11.5Hz，O-CH-COCH3)，5.52(broads，1H，41-CH)，5.73(broads，1H，11-CH)，6.18(s，1H，O-CH-O)，7.28(dd，1H，J＝2.6，8.5Hz，ArH)，7.47(dd，1H，J＝2.6，8.5Hz，ArH)，8.03(d，1H，J＝8.5Hz，ArH)，8.38(m，4H，ArH)，8.68(broadd，1H，NH)，9.85(broads，1H，ArOH).步驟12(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙?；?4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮BCH-1180用本實施例步驟3所述水解方法使步驟11的1′S，1S，3R三環(huán)苷脫去對-硝基苯甲酰基保護基。標題化合物的數(shù)據(jù)為1HNMR(250MHz，丙酮-d6)δ1.73(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，2.17(m，1H，21-CH2)，2.58(m，1H，21-CH2)，2.68(s，3H，COCH3)，2.90(dd，1H，J＝11.6，19.7Hz，HCHa)，3.33(dd，1H，J＝4.3，19.8Hz，HCHe)，4.09(broads，1H，41-CH)，4.63(m，1H，31-CH)，4.95-5.06(重疊m，2H，51-CH，andOCH-COCH3)，5.91(broadd，1H，11-CH)，6.51(s，1H，O-CH-O)，7.65(dd，1H，J＝2.6，8.5Hz，ArH)，7.85(d，1H，J＝2.6Hz，ArH)，8.38(d，H，J＝8.5Hz，ArH)，8.52(broadd，1H，NH)，10.18(broads，1H，ArOH).步驟13(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮如NMR證實，由步驟12得到的苷用氫氧化物皂化脫去了N-三氟乙?；?。實施例62-[4′-羥基-1′，2′-二氧代-3′-環(huán)丁烯氧基]甲基(5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮實施例6帶有方形酸部分的三環(huán)吡喃基萘醌步驟1溴甲基(5，8-二氧代-5，8-二氫苯并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮在0℃，氬氣中，向含有1當量5，8-二甲氧基-3-溴乙酰基異苯并二氫吡喃(380mg，1.1mmol)的乙腈(18ml)溶液中滴加硝酸銨高鈰(6.5g，于28ml水中)水溶液。在攪拌10分鐘后，混合物用3×20mlCH2Cl2萃取，合并的有機相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)生成263mg標題化合物純品。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ2.43-2.69(m，1H，CH2)，2.82-3.07(m，1H，CH2)，4.24(dd，2H，CH2Br)，4.4-4.6(m，2H，CH2OandCHCOCH2Br)，4.52(d，1H，CH2O)，6.74(dd，2H，HC＝CH).步驟2溴甲基(5，10-二氧代-5，10-二氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮向25ml無水甲苯中含1當量步驟2(實施例6)的異苯并二氫吡喃二酮(263mg，0.92mmol)的溶液中加入3當量(2.7mmol)乙酰氧基丁二烯。反應(yīng)混合物在氬氣中于室溫攪拌過夜，然后在60℃攪拌2小時。去除溶劑后，粗制品經(jīng)快速色譜純化(甲苯/EtOAc，9∶1)。以62%的產(chǎn)率分離出橙色標題化合物(192mg)。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ2.4-2.6(m，1H，CH2)，2.7-3.2(m，1H，CH2)，4.3-4.4(m，2H，CH2Br)，4.45(m，1H，CH-O)，4.6-4.7(m，1H，CH2O)，4.9-5.05(m，1H，CH2O)，7.6(m，2H，ArH)，8.1(m，2H，ArH).步驟32-[4′-羥基-1′，2′-二氧代-3′-環(huán)丁烯氧基]甲基(5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮在室溫，氬氣中使2當量(0.9mmol)方形酸和2當量CsCO3(0.9mmol)溶于10ml無水二甲基甲酰胺(DMF)(非均相溶液)。向此溶液中加入1當量(0.45mmol)步驟3(實施例6)的吡喃并萘醌。該溶液在60℃處理2小時。冷卻后加入10ml水，用3×10mlEtOAc進行萃取。在干燥和蒸發(fā)以后，殘余物用制備TLC純化二次，以30%的產(chǎn)率得到標題化合物。1HNMR(250MHz，丙酮-d6)δ2.5-2.6(m，1H，CH2)，2.8-3.0(m，1H，CH2)，4.4(m，1H，CH-O)，4.6(重疊m，2H，COCH2O)，4.8-5.0(m，2H，CH2O)，7.7(m，2H，ArH)，8.1(m，2H，ArH).實施例7帶有方形酸側(cè)鏈的三環(huán)吡喃并萘醌苷步驟1(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)溴甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-O-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮在室溫，N2中，向溶于6ml無水四氫呋喃(THF)中的1當量(0.482mmol)步驟3和6(實施例1)的1∶1起始醌苷混合物中加入1.1當量氫溴酸吡啶鎓過溴化物。2小時后，向溶液中加入7ml5%NaHCO3溶液，用3×10mlEtOAc萃取。在用Na2SO4干燥和蒸發(fā)以后，殘余物用95%甲苯-5%EtOAc溶劑進行色譜分離，分離出與2個異構(gòu)體相應(yīng)的二個主要餾份(純化合物產(chǎn)率40%，異構(gòu)體比例＃1/1)。分離后的異構(gòu)體的PMRs如步驟1(實施例8)和步驟1(實施例9)所述。步驟2(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)-2-[4′-羥基-1′，2′-二氧代-3′-環(huán)丁烯氧基]甲基(5，10-二氧代-1-[2″，3″，6″-三脫氧-4″-O-對-硝基苯甲?；?3″-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖]-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮用步驟4(實施例6)所述方法用步驟1(實施例7)的三環(huán)苷制得標題化合物。1HNMR(250MHz，CD3OD)δ1.2(d，3H，5″-CH3)，1.9(dd，1H，2″-CH2)，2.42(m，1H，2″-CH2)，4.6(m，2H，CO-CH2-O)，4.8(m，1H，OCH-CO)，5.5(m，1H，4″-CH)，5.8(m，1H，1″-CH)，6.1(m，1H，O-C1H-O)，7.7-7.9(m，2H，aromH)，8.05-8.1(m，2H，aromH)，8.3-8.45(m，4H，aromH)，8.7(broadd，1H，NH)，3.1(m，1H，C4-H)，2.6(m，1H，C4-H)，4.6-4.2(重疊m，2H，3″-CHand5″-CH).實施例8步驟1(1′-S，1-R，3-S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-溴乙酰基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并(2，3-C)吡喃實施例8本實施例說明了其中的甲基酮官能團的內(nèi)部轉(zhuǎn)化，R6最后轉(zhuǎn)化為取代的噻唑環(huán)。在室溫攪拌下，向(1′-S，1-R，3-S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-乙?；?5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并(2，3-C)吡喃(87mg，0.135mmol)的四氫呋喃(THF)(4.5ml)溶液中緩慢加入氫溴酸吡啶鎓過溴化物(43.1mg，0.136mmol)于3mlTHF中的溶液。將得到的黃色液體于室溫攪拌2小時，然后傾入水中。用二氯甲烷由水層中萃取粗產(chǎn)物，合并的二氯甲烷萃取液用鹽水(10ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機溶劑，得到粗產(chǎn)物，為橙色油(98mg)。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜純化(以體積計，乙酸乙酯∶甲苯～1∶5)得到黃色粘性固體(40mg)，是純化合物。還得到含有產(chǎn)物(＞34%mol)和未反應(yīng)起始物(＜66%mol)的混合物(48mg)。M.P.(ElectrothermalIA-9100)125-130℃;175℃分解1HNMR(250MHz，丙酮-d6)δ，1.25(d，3H，J＝6.5Hz，61-CH3)，1.97(dd，1H，J＝4.8Hz，13.7Hz，21-HCHa)，2.48(dt，1H，J＝4.2Hz，13.7Hz，21-HCHe)，2.64(dd，1H，J＝11.6Hz，25.6Hz，4-HCHa)，3.14(dd，1H，J＝5.7Hz，25.6Hz，4-HCHe)，4.66(S，2H，COCH2Br)，4.71(qua，1H，J＝6.5Hz，51-CH)，4.83(重疊m，1H，31-CH)，5.08(dd，1H，J＝5.7Hz，11.6Hz，3-CH)，5.52(bs，1H，41-CH)，5.79(bd，1H，J＝3.0Hz，11-CH)，6.10(S，1H，1-CH)，7.90(m，2H，7，8-ArH)，8.08(m，2H，6，9-ArH)，8.36(d，2H，J＝7.4Hz，PNB-COC(CH)2)，8.41(d，2H，J＝7.4Hz，PNB-NO2C(CH)2)，8.75(d，1H，J＝7.7Hz，31-NHCOCF3).IR(Nicolet205FT，filmonNacltablet)，cm-1，3625.9(br，w)，3346.4(str)3079.5，2955.5，1732.6(str)，1665.4(str)，1596.0，1530.9，1274.5(str)，1173.7，1100.1，974.04，959.33(m)，875.28，721.29(m).步驟2(1′-S，1-R，3-S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-對-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并(2，3-C)吡喃向硫脲(2.2mg，0.027mmol)的乙醚(2ml)懸浮液中加入由前述步驟得到的溴甲基酮(20mg，0.026mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。把反應(yīng)混合物在室溫攪拌20分鐘，直至觀察到形成了新的白色懸浮液，再攪拌混合物3小時。減壓下除去溶劑得到白色固體，將其用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，用二氯甲烷(4×3ml)萃取。有機相經(jīng)干燥(用硫酸鈉)并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，將其用色譜分離(用體積，氯仿∶甲醇～100∶3，含一滴吡啶)得到標題物質(zhì)(3.5mg)，是淺色固體。M.P.(ElectrotnermalIA-9100)142℃(分解).1HNMR(250MHz，丙酮-d6)，δ，1.13(d，3H，J＝6.7Hz，61-CH3)，1.92(dd，1H，J＝5.4Hz，12.8Hz，21-HCHa)，2.42(dt，1H，J＝3.4Hz，12.8Hz，21-HCHe)，2.71(dd，1H，J＝12.2Hz，20.3Hz，4-HCHa)，3.12(dd，1H，J＝3.4Hz，20.3Hz，4-HCHe)，4.65(m，1H，31-CH)，4.67(qua，1H，J＝6.7Hz，51-CH)，5.18(dd，1H，J＝3.4Hz，12.2Hz，3-CH)，5.50(bs，1H，41-CH)，5.68(d，1H，J＝2.7Hz，11-CH)，5.99(s，1H，1-CH)，6.67(S，1H，噻唑-CH)，7.90(m，2H，7，8-ArH)，8.11(m，2H，6，9-ArH)，8.35(d，2H，J＝9.4Hz，PNB-COC(CH2)，8.42(d，2H，J＝9.4Hz，PNB-NO2C(CH)2).IR(Nicolet205FT，filmonNaClplate)cm-1，3455.4(w)，3346.8(str)，3119.6(w)，2923.8，2850.3，1731.5(str)，1665.0(str)，1532.2(str)，1273.4(str)，1217.5，1182.5(m)，1161.5(m)，1101.8，1005.5，957.36(m)，874.2，721.18(m).步驟3(1′-S，1-R，3-S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-乙酰氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃把由實施例8步驟1得到的溴甲基酮(10mg，8mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入到1-甲基硫脲(1.1mg，1.0mmol)乙醚(2ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時，再在40℃攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，用1HNMR分析粗產(chǎn)物確定反應(yīng)是否未完成。將反應(yīng)混合物再溶于二氯甲烷(0.5ml)和乙醚(4ml)中，然后和新加入的1-乙?；螂?1mg，1.0mmol)和碘化鈉(0.06mg，0.05mol，eqv.)于40℃一起攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，將其色譜分離(洗出劑為體積比，氯仿∶甲醇～20∶1，加一滴吡啶)得到淺色固體標題物質(zhì)(6mg)。M.P.(ElectrothermalIA-9100)145-150℃，195℃，分解1HNMR(250MHz，丙酮-d6)，δ1.09(d，3H，J＝7.4Hz，61-CH3)，1.92(dd，1H，J＝4.7Hz，12.1Hz，21-HCHa)，2.42(dt，1H，J＝2.3Hz，12.1Hz，21-HCHe)，2.75(dd，1H，J＝11.7Hz，19.5Hz，4-HCHa)，3.14(dd，1H，J＝2.3Hz，19.5Hz，4-HCHe)，4.62(qua，1H，J＝7.4Hz，51-CH)，4.64(m，1H，31-CH)，5.31(dd，1H，J＝2.3Hz，11.7Hz，3-CH)，5.47(bs，1H，41-CH)，5.68(bs，1H，11-CH)，6.00(s，1H，1-CH)，7.20(s，1H，thiazole-CH)，7.90(m，2H，7.8-ArH)，8.11(m，2H，6.9-ArH)，8.34(d，2H，J＝7.8Hz，PNBCO-C-(CH)2)，8.40(d，2H，J＝7.8Hz，PNBNO2-C-(CH)2)，8.72(d，1H，J＝7.4Hz，31-NHCOCF3)，11.08(S，1H，thiazole-NHAc).IR(Nicolet205FT，filmonNaClplate)3539.7(br，w)，3296.1(str)，3083.7，2919.4(str)，1732.7(str)，1667.5(str)，1593.9(w)，1545.7(str)，1528.7(str)，1127.1(str)，1217.2，1183.2，1166.2，1104.0，1008.9，975.46，956.53，718.14(m).步驟4(1′-S，1-R，3-S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-乙酰氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃向由前一步驟得到的PNB-衍生物(3mg，4.1mmol)于含水(98μl)、甲醇(422μl)和二氯甲烷(158μl)的三元溶劑體系中的冰冷溶液之中加入碳酸氫鈉(0.51mg，6.11mmol)的水溶液(20μl)。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。當反應(yīng)完成后(由薄層色譜判斷)，把反應(yīng)混合物傾入二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液的二層體系(5ml/5ml)中。使充分振蕩的混合物沉降，分離有機層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到標題物淺色固體(1.4mg)。M.P.(ElectrothermalIA-9100)160-165℃，195℃分解.1HNMR(250MHz，丙酮e-d6)，δ1.12(d，3H，J＝7.9Hz，61-CH3)，1.24(dd，1H，J＝6.7Hz，15.0Hz，21-HCHa)，2.14(dt，1H，J＝4.2Hz，15.0Hz，21-HCHe)，2.25(s，3H，COCH3)，2.64(dd，1H，J＝12.5Hz，20.9Hz，4-HCHa)，3.13(dd，1H，J＝4.2Hz，20.9Hz，4-HCHe)，3.63(bs，1H，41-CH)，4.21(qua，1H，J＝7.9Hz，51-CH)，4.30(m，1H，31-CH)，5.26(dd，1H，J＝4.2Hz，12.5Hz，31-CH)，5.50(d，1H，J＝2.4Hz，11-CH)，5.97(s，1H，1-CH)，7.12(s，1H，thiazole-CH)，7.90(m，2H，7.8，ArH)，8.10(m，2H，6.9，ArH)，11.07(s，1H，thiazole-NHAc).IR(Nicolet205FT，filmonNaClplate)3668.0-3119.7(峰在3268.3，br，str)，3073.7(w)，2925.1，1711.8(str)，1669.4(str)，1591.6(w)，1549.1，1375.8，1290.9(str)，1170.6，1006.5(w)，984.49(str)，716.33(w).步驟5(1′-S，1-R，3-S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃把由步驟2得到的PNB-衍生物(2.5mg，3.5μmol)溶于含水(85.7μl)、甲醇(370μl)和二氯甲烷(138μl)的三元溶劑體系中，于0℃下向該樣品中加入碳酸氫鈉(0.66mg，7.0μmol，于30μl水中)溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1.5小時，直至起始物全部耗盡。將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液(4ml)，并以二氯甲烷(5×2ml)萃取，有機層用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)給出粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶進一步純化得到灰白色固體(1.5mg)。M.P.(ElectrothermalIA-9100)142-146℃.1HNMR(250MHz，丙酮-d6)，δ1.14(d，1H，J＝5.9Hz，61-CH3)，1.74(dd，1H，J＝12.5Hz，4.8Hz，21-HCHa)，2.11(m，1H，21-HCHe)，2.62(dd，1H，J＝11.8Hz，18.4Hz，41-HCHa)，3.12(dd，1H，J＝4.2Hz，18.4Hz，4-HCHe)，3.65(bs，1H，41-CH)，4.24(qua，1H，J＝5.9Hz，51-CH)，4.33(m，1H，31-CH)，5.11(dd，1H，J＝4.2Hz，11.8Hz，3-CH)，5.48(bd，1H，J＝3.0Hz，11-CH)，5.92(s，1H，1-CH)，6.57(s，1H，噻唑-CH)，7.87(m，2H，7.8，ArH)，8.08(m，2H，6.9，ArH).IR(Nicolet205FT，filmonNaClplate)3423.9(str)，3341.1(str)，2927.0，2853.4(w)，1718.5(str)，1664.4(str)，1597.5，1524.7，1335.0，1300.1(str)，1174.0，100.4，984.61(str)，724.51，707.71.實施例9實施例9步驟1(1′-S，1-S，3-R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-溴乙酰基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃在室溫攪拌下，向(1′-S，1-S，3-R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-對-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-乙?；?5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃(50mg，0.077mmol)的四氫呋喃(THF)(3ml)溶液中加入氫溴酸吡啶鎓過溴化物(24.5mg，0.077mmol)的THF溶液。把反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時，然后傾入水(10ml)中并用二氯甲烷萃取(3×5ml)，合并的有機萃取物用鹽水(5ml)洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物(68mg)，該產(chǎn)物通過快速色譜分離(洗脫液為體積比，甲苯∶乙酸乙酯～10∶3)，得到標題物的純樣品(27mg)，為淺黃色固體。還得到未反應(yīng)的起始物(10mg)。1HNMR(250MHz，丙酮-d6)，δ1.33(d，3H，J＝6.8Hz，61-CH3)，2.02(dd，1H，J＝4.9Hz，13.5Hz，21-HCHa)，2.48(dt，1H，J＝5.8Hz，13.5Hz，21-HCHe)，2.78(dd，1H，J＝12.1Hz，20.3Hz，4-HCHa)，3.12(dd，1H，J＝4.0Hz，J＝20.3Hz，4-HCHe)，4.29(m，1H，31-CH)，4.52(d，1H，J＝13.8Hz，BrHCHre)，4.67(d，1H，J＝13.8Hz，BrHCHsi)，4.88(qua，1H，J＝6.8Hz，51-CH)，5.04(dd，1H，J＝4.0Hz，12.1Hz，3-CH)，5.53(bs，1H，41-CH)，5.85(bd，1H，J＝3.4Hz，11-CH)，6.24(s，1H，1-CH)，7.90(m，2H，7，8-ArH)，8.10(m，2H，6，9-ArH)，8.48(qua-likem，4H，PNB-ArH)，8.70(bd，1H，J＝7.4Hz，31-NHCOCF3).步驟2(1′-S，1-S，3-R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-O-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-乙酰氨基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃把乙醚(2ml)中的1-乙酰基硫脲(1.06mg，9.0mmol)樣品于室溫下攪拌，同時加入由上述步驟制得的溴甲基酮(9mg，8mmol)二氯甲烷(0.5ml)溶液。得到的混合物于室溫攪拌3小時，于40℃再攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，將其通過快速色譜純化(洗脫液為體積比，氯仿∶甲醇～100∶7，加一滴吡啶)得到產(chǎn)物，該產(chǎn)物用CH2Cl2/己烷重結(jié)晶進一步純化，得到灰白色固體標題物質(zhì)(4mg)。1HNMR(250MHz，丙酮-d6)，δ1.33(d，3H，J＝7.5Hz，61-CH3)，1.96(dd，1H，J＝5.8Hz，15.2Hz，21-HCHa)，2.28(s，3H，COCH3)，2.49(dt，1H，J＝3.8Hz，15.2Hz，21-HCHe)，2.76(dd，1H，J＝12.5Hz，20.0Hz，4-HCHa)，3.15(dd，1H，J＝4.2Hz，20.0Hz，4-HCHe)，4.60(m，1H，31-CH)，4.92(qua，1H，J＝7.5Hz，51-CH)，5.24(dd，1H，J＝4.2Hz，12.5Hz，3-CH)，5.55(bs，1H，41-CH)，5.68(bd，1H，J＝3.0Hz，11-CH)，6.16(s，1H，1-CH)，7.18(s，1H，thiazole-CH)，7.92(m，2H，7，8-ArH)，8.14(m，2H，6，9-ArH)，8.36(d，2H，J＝8.3Hz，PNB-OCOC(CH)2)，8.42(d，2H，J＝8.3Hz，PNB-NO2C(CH)2)，8.74(bd，1H，J＝7.9Hz，31-NHCOCF3)，11.07(s，1H，thiazole-NHAC).步驟3(1′-S，1-S，3-R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-乙酰氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃把由前述步驟得到的PNB-衍生物樣品(4.0mg，5.5mmol)溶于含有二氯甲烷(212μl)、甲醇(566μl)和水(131μl)的溶劑體系中并冷卻至0℃，然后于反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉(0.69mg，8.2mmol，于20μl水中)水溶液，反應(yīng)在0℃進行1小時，在室溫進行20分鐘。把反應(yīng)混合物傾入二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液的混合物(5ml/5ml)中。有機相經(jīng)分離，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，粗產(chǎn)物用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶得到標題物質(zhì)是淺色固體。M.P.(ElectrothermalIA-9100)195℃分解.1HNMR(250MHz，丙酮-d6)，δ1.35(d，3H，J＝7.5Hz，61-CH3)，1.76(dd，1H，J＝5.8Hz，14.2Hz，21-HCHa)，2.16(dt，1H，J＝4.2Hz，14.2Hz，21-HCHe)，2.75(dd，1H，J＝12.1Hz，20.2Hz，4-HCHa)，3.12(dd，1H，J＝4.0Hz，20.2Hz，4-HCHe)，3.72(bs，1H，41-CH)，4.28(m，1H，31-CH)，4.58(qua，1H，J＝7.5Hz，51-CH)，5.18(dd，1H，J＝4.0Hz，12.1Hz，3-CH)，5.48(bd，1H，J＝2.9Hz，11-CH)，6.10(s，1H，1-CH)，7.16(s，1H，噻唑-CH)，7.90(m，2H，7，8-ArH)，8.11(m，2H，6，9-ArH)，8.17(d，1H，重疊，31-NHCOCF3)，11.07(s，1H，噻唑-NHAc).IR(Nicolet205FT，filmonNaClplate)3746-3048(峰在3388.3，br，str)，2923.2，1712.9(str)，1664.9(str)，1591.9，1550.1，1535.5(str)，1289.3(str)，1243.4(m)，1145.4(w)，1124.5，1080.7，1001.5，971.57(str)，936.11，709.75(w).實施例10實施例10步驟1異丁烯醛-N，N-二甲基腙室溫下，N2中使3g(50mM)二甲基肼與3.5g(50mM)異丁烯醛在磷酸鈉溶液(7.1g(50mM)于50ml水中)中混合，混合物先于60℃劇烈攪拌10分鐘，再于室溫下劇烈攪拌30分鐘。溶液用乙醚(3×40ml)萃取，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過快速色譜，用CH2Cl2作洗脫劑，分離出5.1g無色油。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ2.13(s，3H，CH3)，3.04(s，6H，N(CH3)2)，5.23(broads，1H，C＝CH2)，5.32(broads，1H，C＝CH2)，7.25(s，1H，C＝CH).步驟2(1′S，1S，3R)和(1′S，1R，3S)甲基(1-[2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-7-甲基-9-氮雜-萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮在N2中和室溫下，向溶于20ml無水THF的、由步驟1(實施例5)得到的235mg(0.394mM)醌中加入1.1eq.(47mg，0.399mol)步驟1(實施例10)得到的腙和1.1eq.對-甲苯磺酸(0.4mM，76mg)。在室溫下攪拌1天后，把混合物傾入20ml水中，并用EtOAc(3×15ml)萃取。經(jīng)干燥和蒸發(fā)后，殘余物用快速色譜分離[EtOAc1∶甲苯3]給出95.1mg標題化合物(產(chǎn)率40%)。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ1.22(d，3H，51-CH3)，1.75(dd，1H，21-CH2)，2.18(m，1H，21-CH2)，2.32(s，3H，COCH3)，2.59(s，3H，C7-CH3)，2.62(重疊m，1H，H-C4-H)，3.1-3.3(m，1H，HC4H)，4.32(m，1H，51-CH)，4.53(m，1H，CHCOCH3)，5.4(m，1H，31-CH);5.5(m，1H，41-CH)，5.7(m，1H，11-CH)，6.2(s，1H，C1-H);6.4(m，broad，1H，NH)，8.2(重疊m，1H，C6-H-arom)，8.2-8.4(m，4H，對硝基苯甲?；?，8.2(m，1H，C8-Harom).步驟3(1′S，1S，3R)和(1′S，1R，3S)甲基(1-[2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-7-甲基-9-氮雜萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮把80mg(0.121mM)由步驟2(實施例10)得到的氮雜醌溶于13ml甲醇和3.2ml水，向其中加入10.4mg(0.121mM)NaHCO3，攪拌2小時后完成反應(yīng)，加入15ml水?；旌衔镉?×15mlEtOAc萃取，經(jīng)過干燥和蒸發(fā)以后，殘余物用制備TLC純化，生成30.4mg純標題化合物(產(chǎn)率50%)。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ1.24(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，1.76(dd，1H，21-CH2)，2.16(m，1H，21-CH2)，2.30(s，3H，COCH3)，2.58(s，3H，C7-CH3)，4.3(m，1H;51-CH)，4.52(m，1H，CH-COCH3)，5.3(dd，1H，31-CH)，5.5(dd，1H，41-CH)，5.6(m，1H，11-CH)，6.1(s，1H，C1-H)，6.4(m，broad，1H，NH)，8.2(m，1H，C6-Harom)，8.9(m，1H，C8-Harom).實施例11實施例112-脫氧巖藻糖的萘并[2，3-C]吡喃苷的制備步驟1二對硝基苯甲?；?L-巖藻1，2烯吡喃糖(fucal)向攪拌的二乙?；?L-巖藻1，2烯吡喃糖(114mg，0.53mmol)甲醇(2.5ml)溶液中加入甲醇鈉的甲醇溶液(25μl，4.37M，0.1mmol)，45分鐘后，真空蒸發(fā)甲醇。將粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2(2.5ml)和吡啶(1.5ml)中，并在0℃下加入對-硝基苯甲酰氯(2.1mmol，390mg)。在0℃數(shù)分鐘以后，把反應(yīng)混合物傾入CH2Cl2(20ml)中，先用水，10%NaHCO3，再用鹽水洗滌。標題產(chǎn)物用快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯(AcOet5∶1))(MP130-132℃)(210mg，90%)。1HNMR(250MHz，CD2Cl2)δ1.40(d，3H，-CH3)，4.40(q，1H，H-5)，4.85(m，1H，H-2)，5.65(m，1H，H-4)，5.90(m，1H，H-3)，6.6(m，1H，H-1).步驟2(1′S，1S，3R)和(1′S，1R，3S)甲基[1-(2′，6′-二脫氧-3′，4′-二-O-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基]甲酮于-60℃向甲基(1-羥基-5，8-二氧代-5，8-二氫異苯并二氫吡喃-3-基)酮(698mg，3.1mmol)、1，5-二脫水-3，4-二-O-對-硝基苯甲?；?2，6-二脫氧-L-來蘇己-1-烯糖醇(1.58g，3.7mmol)和4分子篩(3.8g)于CH2Cl2(150ml)中的混合物之中先后加入三乙胺(0.24ml，1.7mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.64ml，3.3mmol)。攪拌40分鐘后，在-60℃加入NaHCO3水溶液(50ml)使反應(yīng)驟停，并使之逐漸溫熱至室溫。濾出不溶物，濾液用CH2Cl2萃取;有機相用鹽酸水溶液(0.1N)100ml，水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到2.36g粗制異苯并二氫吡喃二酮苷。使用該物無需任何進一步的純化。在氬氣中室溫下將1-乙酰氧基丁二烯(0.15ml，5eq)加入到上述醌(非對映異構(gòu)體的混合物0.16g，0.25mmol)于2.5ml無水甲苯的溶液中，并將此混合物攪拌18小時，加入硅膠(1.0g)，用空氣向懸浮液中鼓泡。15分鐘后，混合物進行色譜分離(硅膠，3∶1己烷/乙酸乙酯)給出0.13g(74%)化合物178-24-01(1∶1非對映異構(gòu)體混合物)，為黃色固體。mp.129-132.1HNMR(CDCl3)δ8.34-7.73(m，12H)，6.23+6.06(2s，1H)，5.82+5.72(2d，1H，J＝2.8)，5.62-5.52(m，2H)，4.88+4.43(2q，1H，J＝6.5)，4.62+4.58(2dd，1H，J＝4.1，11.5)，3.10+3.02(2dd，1H，J＝4.1，6.1)，2.62-2.10(m，3H)，2.35+2.33(2s，3H)，1.42+1.28(2d，3H，J＝6.5).實施例12步驟12，5-二甲氧基-6-(2-羥基丁基)-苯甲醛二噁烷縮醛(benzaldehydedioxaneacetal)在氬氣氛中向冷卻的(-15℃)2，5-二甲氧基苯甲醛二噁烷縮醛(13.2g，44.6mmol)的無水乙醚(300ml)溶液中滴加正丁基鋰(32.2ml，2.5M己烷溶液，80.3mmol)。將混合物加溫至7℃并在此溫度下攪拌5小時。把得到的混合物冷卻至-78℃，用三氟化硼醚合物(21.8ml，177mmol)和1，2-環(huán)氧丁烷(10.2ml，119mmol)處理。在-78℃攪拌60分鐘后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鹽溶液驟停，然后用乙醚萃取。有機相經(jīng)合并、用水和鹽水洗滌以及用MgSO4干燥，去除溶劑得到粗制油，將其用硅膠柱色譜純化，以含乙酸乙酯25%的己烷洗脫，得到2.39g純的起始物(18%)和5.21g(52%，以S.M.回收為基礎(chǔ)計算)油狀2，5-二甲氧基-6-(2-羥基丁基)苯甲醛二噁烷縮醛。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H，-CH2CH3)，1.35(1H，dm，J＝13.6Hz，-CH2-CHHeq-CH2)，1.55(2H，m，-CH2-CH3)，2.18(1H，m，-CH2-CHHax-CH2-)2.98(1H，dd，J＝2.7and13.7Hz，＝C-CH2-CH-O-)，3.36(1H，dd，J＝10.3and13.6Hz＝C-CH2-CH-O)3.65(3H，s，-OCH3)，3.66(3H，s，-OCH3)，3.60-4.10(4H，m，-CHHeq-O-，-CH-OH)，4.16(2H，m，-CHHax-O-)，6.16(1H，s，-O-CH-O-)，6.61(1H，d，J＝9.0Hz，Ar-H)，6.70(1H，d，J＝9.0Hz，Ar-H).步驟25，8-二甲氧基-3-乙基-1-羥基異苯并二氫吡喃在室溫下向攪拌的2，5-二甲氧基-6-(2-羥基丁基)苯甲醛二噁烷縮醛(5.2g，17.6mmol)的700mlTHF溶液中滴加25ml1N鹽酸溶液，混合物在室溫下攪拌1小時后用飽和碳酸氫鈉溶液驟停。然后混合物用1000ml二氯甲烷稀釋，分離后，水層用二氯甲烷萃取二次。合并的有機相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到5，8-二甲氧基-3-乙基-1-羥基異苯并二氫吡喃(4.1g，98%)純品，將其用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶給出白色結(jié)晶(M.P.108.9-110.1℃)。1HNMR(250MHz，C6D6)δ1.02(3H，t，J＝7.4Hz，CH2-CH3)，1.60(1H，m，-CHH-CH3)，1.76(1H，m，-CHH-CH3)，2.48(1H，dd，J＝11.6and17.3Hz，Ar-CH-Hax-)，2.88(1H，dd，J＝3.3and17.3Hz，Ar-CH-Heq)，2.98(1H，d，J＝3.9Hz，-OH)，3.34and3.38(6H，2S，-O-CH3)，4.28(1H，m，-CH-CH2-CH3)，6.40(2H，m，ArHand-O-CH-O)，6.46(1H，d，J＝8.8Hz，ArH).步驟33-乙基-1-羥基異苯并二氫吡喃-5，8-二酮于0℃下向攪拌的5，8-二甲氧基-3-乙基-1-羥基-異苯并二氫吡喃(760mg，3.19mmol)的160ml乙腈溶液中滴加入硝酸銨高鈰(CAN)(5.25g，9.57mmol)和碳酸氫鈉(1.45g，17.2mmol)于40ml水中的溶液。所得溶液于0℃攪拌1小時后加入飽和碳酸氫鹽溶液使反應(yīng)驟停。水層用二氯甲烷萃取三次，合并的有機相用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑后得到粗制醌，其純度適用于下一步反應(yīng)(600mg，90%)。1HNMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.4Hz，-CH2-CH3)，1.70(2H，m，-CH2-CH3)，2.15(1H，ddd，J＝1.1，12.4and19.5Hz，Ar-CH-Hax-)，2.60(1H，dd，J＝3.2and19.5Hz，Ar-CH-Heq-)，3.20(1H，brs，-OH)，4.08(1H，m，-CH-CH2-CH3)，5.91(1H，s，-O-CH-O-)，6.76(2H，2partsofanABsystem，Ar-H).步驟4(1′S，1S，3S)和(1′S，1R，3R)-5，10-二氧代-3-乙基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃向冷卻的(-60℃)3-乙基-1-羥基-異苯并二氫吡喃-5，8-二酮(150mg，0.72mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中依次加入分子篩(4A，864mg)，3，4-二-O-乙?；?L-巖藻1，2烯吡喃糖(246mg，1.15mmol)、三乙胺(56μl)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(138μl，0.72mmol)。得到的反應(yīng)混合物在-60℃攪拌3小時后用飽和碳酸氫鹽水溶液驟停。用二氯甲烷萃取，接著合并的有機相用1N鹽酸、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。將所得407mg粗制稠厚的油溶于20ml甲苯。向此溶液中加入1-乙酰氧基-1，3-丁二烯(521mg，4.82mmol)，把得到的混合物在室溫攪拌18小時。然后部分蒸發(fā)溶劑至體積大約為4ml，殘余物用硅膠柱(洗脫液甲苯，乙酸乙酯90∶10)分離為二個餾份，第一個餾份(48mg，總量的14%)含有(1′S，1S，3S)-5，10-二氧代-3-乙基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃與它的(1′S，1R，3R)異構(gòu)體為2∶1的混合物，第二個餾份(157mg，總量的46%)的組成為相同的主要非對映體的1.5∶1混合物，由1HNMR分析知純度為大約80%。1HNMR(1′S，1S，3S異構(gòu)體，CD2Cl2)δ1.00(3H，t，J＝7.3Hz，-CH2-CH3)，1.23(3H，d，J＝6.4Hz，61-CH3)，1.55-2.20(4H，m，-CH2-CH3andH-21)，1.89and2.12(6H，2s，O＝C-CH3)，2.27(1H，dd，J＝11.3and19.3Hz，Hax-4)，2.74(1H，dd，J＝3.3and19.5Hz，Heq-4)，3.95(1H，m，H-3)，4.58(1H，q，J＝6.5Hz，H-51)，5.10(2H，m，H-31andH-41)，5.46(1H，d，J＝3.5Hz，H-11)，5.95(1H，s，H-1)，7.75and8.05(4H，2m，Ar-H).1HNMR(11S，1R，3R異構(gòu)體，CD2Cl2)δ1.01(3H，t，J＝7.3Hz，-CH2-CH3)，1.11(3H，d，J＝6.5Hz，61-CH3)，1.55-2.35(5H，m，-CH2-CH3，H-21andHax-4)，1.89and2.12(6H，2s，O＝C-CH3)，2.74(1H，dd，J＝3.3and19.5Hz，Heq-4)，4.00(1H，m，H-3)，4.22(1H，q，J＝6.5Hz，H-51)，5.10(2H，m，H-31andH-41)，5.54(1H，d，J＝3.0Hz，H-11)，5.79(1H，s，H-1)，7.75and8.05(4H，2m，Ar-H).(1′S，1S，3S)非對映異構(gòu)體純品由重結(jié)晶獲得。實施例13噻喃基萘醌實施例13萘并[2，3-C]噻喃糖苷配基的制備步驟13-乙酰基-5，8-二甲氧基異苯二氫噻喃把1-硫代苯甲酸基丙烷-2-酮(10.083g，51.97mmol)溶于MeOH(100ml)，冷卻至0℃，接著緩慢加入NaOMe(4.37M，14.3ml，62.36mmol)，得到的混合物在0℃攪拌3/4小時。再冷卻至-78℃，接著慢慢加入于CH2Cl2∶MeOH(60∶20ml)中的2，3-二溴甲基-1，4-二甲氧基苯(6.74g，20.79mmol)。將該混合物緩慢溫熱至R.T.，并攪拌2.5小時。加入NH4Cl(飽和溶液)，再用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到的粗制品經(jīng)快速色譜分離得到標題化合物(2.08g，8.25mmol)，產(chǎn)率41%。1HNMR(250MHz，CD3COCD3)δ2.31(s，3H，CH3)，2.83(dd，1H，J＝1.06，8.55Hz，HCHaCH-S)，2.99(dd，1H，J＝2.44，6.17Hz，HCHeCH-S)，3.44(m，1H，CH-S)，3.78(2s，6H，OCH3)，3.85(2H，CH2-S)，6.78(dd，2H，J＝8.95，12.58Hz，ArH).IR(cm-1)2900CH，1707C＝O.步驟2反式-3-乙?；?1，5，8-三甲氧基異苯并二氫噻喃和順式-3-乙酰基-1，5，8-三甲氧基異苯并二氫噻喃室溫下使步驟1(實施例13)的異苯并二氫噻喃(100.0mg，0.40mmol)溶于CH2Cl2(12ml)和MeOH(4ml)中，接著加DDQ(109.0mg，0.48mmol，1.2eq[Ⅰ])，將得到的混合物于室溫攪拌過夜。向其中加入水并用CH2Cl2萃取。合并的有機相用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。得到的粗品用甲苯∶乙酸乙酯(95∶5)快速色譜分離得到反式的標題化合物(65.0mg，0.23mmol)，產(chǎn)率58%(MP84℃)。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H，CH3CO)，2.91(dd，1H，J＝11.73，17.78Hz，HCHaCHC-S)，3.27(dd，1H，J＝4.10，17.77Hz，HCHeCHC-S)，3.54(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，4.16(dd，1H，4.13，11.79Hz，CH-S)，5.69(s，1H，O-CH-S)，6.75(dd，2H，J＝8.96，14.36Hz，ArH).IR(cm-1)2925CH，1705.7C＝O.并得到順式-3-乙?；?1，5，8-三甲氧基異苯并二氫噻喃(32.4mg，0.11mmol)，產(chǎn)率30%(MP129℃)。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H，CH3)，3.25(d，2H，J＝6.58Hz，HaCHeCHC-S)，3.46(s，3H，OCH3)，3.59(dd，1H，J＝6.75，13.55Hz，CH-S)，3.79(2s，6H，OCH3)，5.73(s，1H，O-CH-S)，6.76(dd，2H，J＝9.50，21.30Hz，ArH).步驟3反式-3-乙?；?1-甲氧基-5，8-二氧代異苯并二氫噻喃把由步驟2(實施例13)得到的異苯并二氫噻喃衍生物(178.2mg，0.63mmol)溶于乙腈(10ml)和H2O(10ml)中，然后加入NaHCO3(100.8mg，1.22mmol)。將混合物冷卻至0℃，接著緩慢加入CAN(1.04g，1.89mmol)，攪拌20分鐘后，加水，混合物用CH2Cl2萃取。合并的有機相用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，由1HNMR知得到的粗品是純的標題化合物，并可用于下一步驟(＞95%產(chǎn)率)。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ1.73(s，3H，COCH3)，2.62(dd，1H，J＝11.32，19.81Hz，HCHaCH-S)，2.87(dd，1H，J＝4.28，20.20Hz，HCHeCH-S)，3.21(s，3H，OCH3)，3.61(dd，1H，J＝4.31，11.42Hz，CHS)，5.97(m，2H，HC＝CH).步驟4反式-3-乙?；?1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮和順式-3-乙?；?1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮使反式-3-乙?；?1-甲氧基-5，10-二氧代異苯并二氫噻喃(0.66mmol)溶于無水甲苯(14ml)，接著加入二烯(120.0mg，1.07mmol)。把所得混合物于室溫下攪拌過夜。去除溶劑，得到的粗品用純甲苯進行快速色譜分離以大約1∶1的比例給出標題化合物，產(chǎn)率48%。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ2.37，2.39(2s，6H，CH3，cisand/ortrans)，2.75(dd，1H，J＝6.42，19.81Hz，HCHaCH-S，cisortrans)，2.90(dd，1H，J＝11.79，20.08Hz，HCHa-CH-S，cisortrans)，3.27(dd，1H，J＝3.98，20.0Hz，HCHeCH-S，cisortrans)，3.58(s，3H，OCH3，cisortrans)，3.60(s，3H，OCH3，cisortrans)，3.64(m，2H，CH-S，cisortrans)，4.11(dd，1H，J＝3.92，11.80Hz，CH-S，cisortrans)，5.30(s，1H，OCH-S，cisortrans)，5.49(s，1H，OCH-S，cisortrans)，7.74(m，4H，ArH，cisandtrans)，8.10(m，4H，ArH，cisandtrans).IR(cm-1)2900CH;1709.4C＝O;1668.1，1631.9C＝Oquinone.步驟5順式-3-乙?；?1-甲氧基-5，8-二氧代異苯并二氫噻喃用步驟3(實施例13)的方法使順式-3-乙?；?1，5，8-三甲氧基異苯并二氫噻喃氧化脫甲基化給出標題化合物，產(chǎn)率98%。H1NMR(250MHz，CDCl3)δ2.04(s，3H，CH3)，2.23(dd，1H，J＝4.88，19.49Hz，HCHaCH-S)，2.54(d，1H，J＝5.68Hz，HCHeCH-S)，3.56(dd，1H，J＝2.10，19.23Hz，HCHa，e-S)，5.09(s，1H，CH-S)，5.96(dd，2H，J＝10.30，12.20Hz，ArH).步驟6順式-3-乙?；?1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮和反式-3-乙酰基-1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮用步驟4(實施例13)所述處理反式-3-乙酰基-1-甲氧基-5，8-二氧代異苯并二氫噻喃的方法制備純的標題化合物。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H，CH3)，2.75(dd，1H，J＝6.42，19.81Hz，HCHaCH-S)，3.58(s，3H，OCH3)，3.64(m，2H，CH-S，HCHeCH-S)，5.49(s，1H，O-CH-S)，7.74(m，2H，ArH)，8.10(m，2H，ArH).IR(cm-1)2900CH;1707.8C＝O;1660.0，1630.2，1594.4C＝O醌步驟7反式-3-乙?；?1-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮和順式-3-乙酰基-1-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮把由步驟6(實施例13)得到的化合物的混合物(30.8mg，0.102mmol)在0℃下溶于CH3COOH∶H2O(2∶0.4ml)，所得混合物于0℃下攪拌約2小時。加入NaHCO3(5%)并用CH2Cl2萃取，合并的有機相用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。得到的粗品用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)快速色譜分離得到標題化合物，產(chǎn)率7%，根據(jù)1HNMR知主要是一種異構(gòu)體1HNMR(250MHz，CDCl3)δ2.74(s，3H，CH3)，3.00(dd，1H，J＝11.99，20.74Hz，HCHaCH-S)，3.26(dd，1H，J＝3.96，20.61Hz，HCHeCH-S)，4.37(dd，1H，J＝3.99，12.0Hz，CH-S)，6.67(s，1H，O-CH-S)，7.73(m，2H，ArH)，8.08(m，2H，ArH).實施例14噻喃基萘醌糖苷實施例14萘并[2，3-C]噻喃糖苷的制備步驟1(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)甲基(5，8-二甲氧基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，-二氫苯并[2，3-C]噻喃-3-基)甲酮氬氣氛中，將5mlCH2Cl2中的由步驟1(實施例13)得到的異苯并二氫噻喃(96.0mg，0.38mmol)、二氰基二氯苯醌(DDQ)(104.0mg，0.46mmol)和3，4-二-O-乙?；?2，6-二脫氧-L-來蘇吡喃糖(α-端基異構(gòu)體/β-端基異構(gòu)體＝1∶3，106.4mg，0.46mmol)的混合物于室溫攪拌2.5小時。在加入5mlNaHCO3溶液(5%)和10ml水之后，用二氯甲烷(25ml×4)萃取產(chǎn)物。合并的有機相用水(15ml)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，然后濃縮。殘余物用快速色譜純化(己烷/CH2Cl2/乙酸乙酯，2∶1∶1)給出標題化合物的混合物(2∶1，116.9mg，0.24mmol)，以糖的回收(48mg，0.21mmol)計產(chǎn)率64%1HNMR(CDCl3)，主要異構(gòu)體δ1.20(d，3H，J＝6.2Hz)，1.70-2.30(m，2H)，1.94(s，3H)，2.20(s，3H)，2.29(s，3H)，2.98(dd，1H，J＝16.5Hz，10.5Hz)，3.28(dd，1H，J＝16.5Hz，5.1Hz)，3.80(s，6H)，4.14(dd，1H，J＝10.5Hz，5.1Hz)，4.42(q，1H，J＝6.3Hz)，J6.3Hz)，5.10-5.25(m，2H)，5.65(d，1H，J＝3.2Hz)，6.27(s，1H)，6.72(d，1H，J＝9.8Hz)，6.81(d，1H，J＝9.5Hz);較少異構(gòu)體1.19(s，3H)，1.70-2.30(m，2H)，1.95(s，3H)，2.19(s，3H)，2.34(s，3H)，2.96(dd，1H，J＝16.5Hz，10.5Hz)，3.30(dd，1H，J＝16.5Hz，5.1Hz)，3.81(s，6H)，4.22(dd，1H，J＝10.5Hz，5.1Hz)，4.42(q，1H，J＝6.3Hz)，5.10-5.25(m，2H)，5.50(d，1H，J＝3.2Hz)，6.03(s，1H)，6.70(d，1H，J＝9.8Hz，6.79(d，1H，J＝9.8Hz).步驟2(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)甲基(5，8-二氧代-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，8-四氫苯并[2，3-C]噻喃-3-基)甲酮向攪拌的由步驟1(實施例14)得到的異苯并二氫噻喃糖苷(106.0mg，0.22mmol)的5ml乙腈溶液中加入NaHCO3(35.0mg，0.42mmol)的2ml水溶液，冷卻至0℃后滴加CAN(362.0mg，0.66mmol)于2ml水中的溶液。在0℃攪拌20分鐘后，用CH2Cl2萃取(25ml×2)。有機相用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，然后濃縮。由1HNMR知殘余物(94.3mg，0.21mmol)為標題化合物(2∶1)，產(chǎn)率95%。1HNMR(CDCl3)，主要異構(gòu)體δ1.28(d，3H，J＝7.6Hz)，1.53-2.40(m，2H)，1.99(s，3H)，2.17(s，3H)，2.33(s，3H)，2.74(dd，1H，J＝18.8Hz，11.0Hz)，3.14(dd，1H，J＝18.8Hz，4.8Hz)，4.00(dd，1H，J＝11.0Hz，4.8Hz)，4.24(q，1H，J＝7.6Hz)，4.95-5.20(m，2H)，5.56Hz(d，1H，J＝3.2Hz)，6.00(s，1H)，6.19(d，1H，J＝11.0Hz)，6.85(d，1H，J＝11.0Hz);較少異構(gòu)體δ1.18(d，3H，J＝7.5Hz)，1.53-2.40(m，2H)，1.99(s，3H)，2.17(s，3H)，2.37(s，3H)，2.70(dd，1H，J＝19.0Hz，10.5Hz)3.15(dd，1H，J＝19.0Hz，4.8Hz)，4.07(dd，1H，J＝10.5Hz，4.8Hz)，4.33(q，1H，J＝7.5Hz)，4.95-5.20(m，2H)，5.52(d，1H，J＝3.2Hz)，5.77(s，1H)，6.70(d，1H，J＝11.0Hz)，6.78(d，1H，J＝11.0Hz).步驟3(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)甲基(5，8-二氧代-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]噻喃-3-基)甲酮標題化合物的制備方法如上文步驟1(實施例1)所述。因此，由上述步驟得到的異苯并二氫噻喃二酮(94.3mg，0.21mmol)與1-乙酰氧基丁二烯(0.10ml，94.5mg，0.84mmol)反應(yīng)，經(jīng)快速色譜后得到2∶1標題化合物(74.2mg，0.15mmol)，產(chǎn)率70%。1HNMR(CDCl3)，主要異構(gòu)體δ1.32(d，3H，J＝6.5Hz)，1.70-2.40(m，2H)，1.94(s，3H)，2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，2.91(dd，1H，J＝20.0Hz，11.9Hz)，3.30(dd，1H，J＝19.9Hz，4.2Hz)，4.06(dd，1H，J＝12.0Hz，4.1Hz)，4.38(m，1H)，5.05-5.22(m，2H)，5.61(d，1H，J＝3.8Hz)，6.23(s，1H)，7.70-7.80(m，2H)，8.05-8.15(m，2H);較少異構(gòu)體δ1.19(d，3H，J＝6.5Hz)，1.70-2.40(m，2H)，1.95(s，3H)，2.17(s，3H)，2.39(s，3H)，2.87(dd，1H，J＝20.0Hz，12.0Hz)，3.32(dd，1H，J＝20.0Hz，4.1Hz)，4.15(dd，1H，J＝12.0Hz，4.1Hz)，4.38(m，1H)，5.05-5.22(m，2H)，5.63(d，1H，J＝3.8Hz)，6.00(s，1H)，7.70-7.80(m，2H)，8.05-8.15(m，2H)，IR(neat)3866，2987-2939，1745(s)，1715，1667，1645，1597，1368，1285，1252，1229，1021，988，737cm-1.實施例15體外細胞毒性-小型培養(yǎng)四唑鎓試驗小型培養(yǎng)四唑鎓試驗用作體外細胞毒性試驗。該試驗在Plumb，J.A.等人，1989，CancerResearch，49，4435-4440中描述，此文也被引用為本發(fā)明的參考文獻?；衔飳δ[瘤細胞的細胞毒性用此試驗進行體外測量。此試驗方法是基于活的而不是死亡細胞能使水溶性黃色染料3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)還原成水不溶性紫色甲產(chǎn)物的能力。需使用下述試劑組織培養(yǎng)物(IrvineScientificCatalog)_-MEM，含有核苷(Catalog＃9144)胎兒牛血清(Catalog＃3000)非必需氨基酸(Catalog＃9304)Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽溶液(Catalog＃9240)丙酮酸鈉(Catalog＃9334)所有其它組織培養(yǎng)物和通用試劑均來自SigmaChemicalCompany。使用的人體腫瘤細胞系為SKOV3(卵巢腺癌)-由Dr.V.Ling，OntarioCancerInstitute提供。SKVLB(卵巢多種藥物抗藥性)-Dr.V.Ling，OntarioCancerInstitute提供。T47D(乳房導(dǎo)管癌)-ATCCCatalog＃HTB-133LOX(黑素瘤)-SouthernResearchInstitute。HT29(結(jié)腸腺癌)-ATCCCatalog＃HTB-38細胞在_-最低基本培養(yǎng)介質(zhì)的培養(yǎng)中保持指數(shù)生長，該介質(zhì)中補充有非必需氨基酸，并含有15%(V/V)胎兒牛血清、5mML-谷氨酰胺、1mM丙酮酸鈉和0.1U/ml胰島素。所有的細胞系在37℃下，在含5%CO2的空氣的氣氛中生長。使用的儲備液如下MTT2mg/ml，在磷酸鹽緩沖鹽水中(4℃，黑暗中保持穩(wěn)定1周)Sorensen緩沖液0.1M甘氨酸/NaOH，pH10.5，含0.1MNaCl試驗化合物20mMDMSO溶液，使用前在培養(yǎng)介質(zhì)中稀釋至最終濃度200μM下面是對試驗方法的一般描述。但應(yīng)該注意的是雖然所述操作條件適用于上面所列細胞系，但對各試驗化合物所用的每種新細胞系來說所用起始平板密度和MTT濃度應(yīng)進行核實。在各試驗中，以阿霉素作為試驗內(nèi)標。這樣我們就可按常規(guī)控制試驗行為，具體地說要確認SKVLB系仍維持為抗性表型。用下述方法進行平板制作用96井(8井×12井)微滴板進行試驗。試驗化合物的系列稀釋液沿板的長度方向安排試驗。在培養(yǎng)介質(zhì)中進行化合物的1∶3序列稀釋使?jié)舛确秶鸀?00μM至1.7nM。每個濃度的化合物試驗4次，每個板上安排二種化合物的試驗。每板上還包括著井中沒有細胞(空白)和含有無試驗化合物的細胞(對照)。把細胞涂板于微滴平板的100μl培養(yǎng)介質(zhì)中，每井密度大約1，500-4，000細胞。將平板孵育過夜使細胞粘連，之后加入試驗化合物(每井中加100μl適當?shù)南♂屢?。將細胞和試驗化合物一起于37℃孵育48小時，之后化合物用新鮮培養(yǎng)介質(zhì)代替。在37℃再孵育48小時后，在每井中加入50μlMTT溶液(2mg/ml)，將平板在37℃黑暗中孵育4小時，然后移出介質(zhì)。通過先加入200μlDMSO，再加入50mlSorensen緩沖液由細胞中萃取MTT甲產(chǎn)物。平板經(jīng)短時間振落后用MolecularDevicesUVmax平板閱讀器讀出570nm時的吸收。用四參數(shù)邏輯斯諦方程式使MTT試驗數(shù)據(jù)與曲線相吻合，并將數(shù)據(jù)歸一化使適應(yīng)于0%至100%的幸存比例。結(jié)果表1和表2說明了某些本發(fā)明的合成三環(huán)吡喃基萘醌的抗腫瘤活性，考察了效能范圍。在這組化合物中，BCH-1184是最有效有，它對多藥物抗性細胞系SKVLB是有效的。對于乳房癌癥，MCF-7來說，BCH-1146比亞德里亞霉素效力稍差，但其對敏感的和對亞德里亞霉素有抗性的細胞系有相近的有效性。這些結(jié)果說明三環(huán)衍生物如BCH-1184和1146應(yīng)該被用來治療某些抗性癌癥。(resistantcancers)。實施例15生物實驗結(jié)果表1IC50μM化合物SKOV3SKVLBT47DLOXHT29SKVLB/SKOV3亞德里亞0.0121.490.070.0340.090121.5霉素BCH-11840.0400.300.280.0870.0167.5BCH-11460.8916.975.873.820.9107.8BCH-11697.1460.1026.509.636.298.4BCH-112973.3>10059.488.263.2---BCH-1148>100>100>100>100>100---BCH-1125>10092.936.452.8>100---表2IC50μM化合物MCF-7MCF-7/ADRMAT-BMAT-B/ADR亞德里亞0.0056.50.00462.50霉素11460.0440.190.460.561177>10.00.66>10.0>10.0權(quán)利要求1、一種下式的化合物和其對映體，非對映體，差向異構(gòu)體及互變異構(gòu)體其中X1和X2各自選自O(shè)；S；N(R)，其中的R選自氫，羥基，C1-16烷基，C1-16酰基和C1-16烷基胺；X3選自O(shè)；S；SO；SO2；NO和NR，其中的R選自羥基，C1-16酰基，C1-16烷基，C1-16芳基，C1-16鹵代?；?，和氫；X4選自C-Q；氮和NO；R1，R2，R3和Q各自選自氫；羥基；C1-16烷基；C1-16烷氧基；C3-8環(huán)烷基；甲苯磺?；蝗谆撬岣?；三氟乙酸根；鹵素；硝基；氰基；C1-16?；?；C1-16芳基?；?；氨基；式NH(CH2)nNH(CH2)mOH的氨基烷基氨基醇，其中的n和m各自是1至4；式NH(CH2)nNH(CH2)mX的氨基烷基氨基烷基鹵化物，其中的n和m各自是1至4及X是鹵素；未取代的或被C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基，?；；?，芳烷基或芳基，C1-8鏈烯基，C1-8炔基單-或二-取代的氨基；式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2X的鹵代烷基亞硝基脲基，其中的n是0至4及X是鹵素，硫羥基；及式-O-C(R)=0的基團，其中的R選自氫，C1-16烷基，C3-8環(huán)烷基，烷氧基烷基，芳烷基，芳烷氧基烷基，芳氧基烷基和芳基；R6選自氫；芳基；C1-16羥基烷基；苯基；C1-16烷基；乙酰氧基；C1-16二羥基烷基；C3-8環(huán)烷基；方形酸；C1-16烷基方形酸根；氰基；二甲基膦酸根；月桂砜；式-C(R)=0的?；蚱涠跷飙h(huán)或二噁烷縮酮，其中的R選自氫，C1-16烷基，硫甲基，C3-8環(huán)烷基，氟甲基，二氟甲基，羥基烷基，方形酸，C1-4烷基方形酸根，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰氧基烷基，乙酰氧基甲基，溴甲基，可未取代的或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、?；⑷；⒎纪榛蚍蓟鶈?或二-取代的氨基，以及天然存在的氨基酸；式-C(OR)=O基團，其中R選自氫，C1-16烷基，C3-8環(huán)烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基，芳基和芳烷基；式-CH2C(OR)=O基團，其中的R選自氫，C1-16烷基，C3-8環(huán)烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基，芳基，芳烷基，和氨基，其可未取代，或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、?；?、三氟酰基、芳烷基或芳基單一或二一取代；含有一個或多個選自O(shè)，S，N，SO，SO2，P，PO和NR的雜原子的5或6元芳香或非芳香雜環(huán)，其中的R選自氫，氧，羥基，?；?，C1-4烷基和芳基，所說的雜環(huán)被一個或多個鹵素，羥基，C1-16烷氧基，硝基，C1-16烷基，C1-16羥基烷基，氨基，C2-8鏈烯，C2-8炔基和羥基任意取代，所說的氨基可未取代，或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基單一或二一取代；R7選自氫；C1-16烷基；鹵素；氨基；羥基；C1-16烷氧基；硫羥基；氰基；硫化物；式-C(R)=O的酰基，其中的R選自氫，C1-16烷基，C3-8環(huán)烷基，羥基烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基烷基，酰氧基烷基，方形酸或方形酸根，可未被取代的或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、?；?、氰基、三氟酰基、芳烷基或芳基單一或二一取代的氨基，以及天然存在的氨基酸；式-C(OR)=O的基團，其中的R選自氫，C1-16烷基，C3-8環(huán)烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基，芳基，芳烷基和C1-16鏈烯基；R5和R8各自選自氫；鹵素；羥基；C1-16烷氧基；C1-16烷基；C2-16炔基；C3-8環(huán)烷基；C2-16鏈烯基；C1-16烷氧基烷基氨基；和氰基；式-O-C(R)=O基團，其中的R選自氫，C1-16烷基，C3-8環(huán)烷基，烷氧基烷基，和芳基；式-C(R)=O的酰基，其中的R選自氫，硫羥基，C1-16硫烷基，C1-16烷基，C3-8環(huán)烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰氧基烷基，可未被取代的或被單一或二一取代的氨基，以及天然存在的或合成的氨基酸；式-C(OR)=O的基團，其中的R選自氫，C1-16烷基，C3-8環(huán)烷基；下式的單或低聚糖化物其中R9和R10各自選自氫；鹵素；羥基；乙酰氧基；C1-16烷氧基；C1-16烷基；C3-8環(huán)烷基；硫羥基；氨基；三氟乙酰氨基；氯乙基亞硝基脲基；和氯乙基脲基；R11選自氨基，它是未被取代的或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、酰基、叔丁基?；?、叔丁氧基羰基、三氟?；?、芳烷基或芳基單或二一取代，以及天然存在或合成的氨基酸；單或二芐基化的氨基；疊氮基；?；陌被?；三氟?；陌被粏徇?；氰基取代的嗎啉代；單一，二一，三一或四一甲氧基取代的嗎啉代；單一，二一，三一或四一乙酰氧基取代的嗎啉代；羥基；氫；鹵素；乙酰氧基；C1-16烷氧基；C3-8環(huán)烷基；硫羥基；硫化物；式NH(CH2)nCH(OR)2的基團，其中的R分別選自C1-16烷基，C1-16?；駽7-16芳?；推渲械膎是0至5；式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基脲基，其中的n是0至4；以及NH(CH2)2OCH2CH(OAc)2；R12選自氫；羥基，或基四氫吡喃醚(-OTHP)；鹵素；單或低聚糖化物；氨基；單或二烷基化的氨基，其中每個烷基含有1至16個碳原子；三氟乙酰氨基；C1-16烷氧基；C3-8環(huán)烷基；可未取代的或用硝基取代的苯甲酸根，對一硝基苯甲酸根；乙酰氧基；三氟乙酰氧基和式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基脲基，其中的n是0至4；以及NH(CH2)2OCH2CH(OAc)2。2、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2分別選自O(shè);S;和NH;X3選自O(shè);S;SO;SO2;NH;NO;和NOH;X4選自C-Q;N;和NO;R1，R2，R3和Q各自選自氫;羥基;C1-4烷氧基;甲苯磺?；?三氟甲磺酸根;氟;氯;氨基;式NH(CH2)nNH(CH2)mOH的氨基烷基氨基醇，其中的n和m各自是1至3;式NH(CH2)nNH(CH2)mCl的氨基烷基氨基烷基氯化物，其中的n和m分別是1至3;式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基脲基式-O-C(R)＝O的基團，其中的n是0至4，其中的R選自氫，C1-6烷基和芳基;R6選自氫;C1-8羥基烷基;C1-8二羥基烷基;方形酸;C1-16烷基方形酸根;C1-4烷基;式-C(R)＝O的?；渲械腞選自氫，C1-8烷基，羥基烷基，方形酸，C1-4烷基方形酸根，烷氧基烷基，酰氧基烷基和可未被取代的或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、?；?、三氟酰基、芳烷基或芳基單-或二-取代的氨基;式-C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫，C1-8烷基，芳基;芳烷基;和式-CH2C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫，直鏈或支鏈的C1-8烷基，和可未被取代的或被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、?；?、三氟酰基、芳烷基或芳基單-或二-取代的氨基;含有一個或多個選自O(shè)，S，N，NO和NH的雜原子的5或6元芳香或非芳香的雜環(huán)，所說的雜環(huán)被一個或多個鹵素，羥基，C1-8烷氧基，C1-8烷基，C1-8羥基烷基，氨基選擇地取代，所說的氨基可未被取代，或被C1-4烷基、C3-5環(huán)烷基、?；⑷；⒎蓟土u基單-或二-取代;R7選自氫;氟;C1-4烷基;C1-4烷氧基;氰基;式-C(R)＝O的?；渲械腞選自氫，C1-8烷基，羥基烷基，酰氧基烷基，氨基，氰基;式-C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫，C1-8烷基，芳基，C1-8鏈烯基;R5和R8各自選自氫;鹵素;羥基;C1-8烷氧基;C2-8炔基;C2-8鏈烯基;氰基;式-O-C(R)＝O的基團，其中的R選自氫和C1-8烷基;式-C(R)＝O的酰基，其中的R選自氫，硫羥基，C1-8烷基，羥基烷基，氨基;式-C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫和C1-8烷基;以及下式的糖化物其中R9和R10各自選自氫;氟;氯;羥基;氨基和三氟乙酰氨基;R11選自可未被取代的或被C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基、?；?、三氟?；?、芳烷基或芳基單-或二-取代的氨基;嗎啉代;氰基取代的嗎啉代;單-，二-，三-或四-甲氧基取代的嗎啉代;羥基;具有1至16個碳的單或二烷基化的氨基;C1-8烷氧基;式NH(CH2)nCH(OR)2的基團，其中的R分別選自C1-8烷基，C1-8酰基或C7-12芳?；?，其中的n是1至5;式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基脲基，其中的n是0至4;NH(CH2)2OCH2CH(OAc)2;氟;以及R12選自羥基或其四氫吡喃醚;鹵素;選自rhodosamine，cinerulose-B，L-cinerulose，D-cinerulose，cineruloseA，amicetose，aculose，rednose，rhodinose，2-脫氧巖藻糖，daunosamine的單或低聚糖化物;三氟乙酰基daunosamine;氨基;三氟乙酰氨基;單或二甲基化的氨基;C1-8烷氧基;苯甲酸根，對-硝基苯甲酸根;氯代烷基亞硝基脲;乙酰氧基和三氟乙酰氧基。3、一種下式的化合物及其對映體，非對映體，差向異構(gòu)體和互變異構(gòu)體其中X1和X2分別選自O(shè)和NH;X3選自O(shè)，S，SO和NO;X4選自C-Q;N和NO;R1，R2，R3和Q各自選自氫;羥基;甲氧基，氨基乙基氨基乙醇，氨基乙基氨基乙基氯，式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯代烷基亞硝基脲基;其中的n是0至2，氨基和氟;R6選自氫;C1-4烷基;C1-4羥基烷基;C1-4二羥基烷基;式-C(R)＝O的?；渲械腞選自甲基，羥基甲基，酰氧基甲基和氨基;式-C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫，甲基和乙基;式-CH2C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫，甲基和乙基;含有一個或多個選自O(shè)，S，N，NO，NH的雜原子的5或6元芳香或非芳香環(huán)，所說雜環(huán)被一個或多個鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，C1-4羥基烷基，可未被取代或被甲基、環(huán)丙基、酰基和羥基單-或二-取代的氨基選擇性取代;R7選自氫;氟;甲基;甲氧基;氰基;式-C(R)＝O的?；?，其中的R選自氫，C1-5烷基，羥基烷基，氨基，氰基;式-C(OR)＝O的基團，其中的R選自氫，C1-5烷基，芳基，C1-4鏈烯基;R5和R8各自選自氫;鹵素;羥基;甲氧基;氰基;乙酸根，乙酰基和下式的糖化物其中R9和R10各自選自氫，氟和碘;R11選自羥基;乙酰氧基;氨基;二甲基氨基;三氟乙酰氨基;嗎啉代;氰基取代的嗎啉代;單-，二-，三-或四-甲氧基取代的嗎啉代;式NH(CH2)nCH(OR)2的基團，其中的R選自C1-4烷基，C1-4?；駽7-8芳?；渲械膎是2至5;式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯代烷基亞硝基脲基，其中的n是0至4;NH(CH2)2OCH2CH(OAc)2;和R12選自羥基或其四氫吡喃醚;苯甲酸根，乙酰氧基，對-硝基苯甲酸根，氨基，三氟乙酰氨基，氯代乙基亞硝基脲基，氟和碘。4、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2兩個都是氧;X3是O或S;X4選自N，NO，或C-Q;R1，R2，R3和Q各自選自氫;氟和羥基;R6選自甲基;乙基;羥基甲基，1，2-二羥基乙基;式-C(R)＝O的?；?，其中的R選自甲基，氟甲基，二氟甲基，羥基甲基，乙酰氧基甲基，和溴甲基;含有一個或多個選自O(shè)，S，N，NH的雜原子的5或6元芳香或非芳香的雜環(huán)，所說的雜環(huán)被一個或多個氟，羥基，甲氧基，甲基，羥基甲基，氨基和酰氨基選擇性地取代;R7選自氫;氟;甲基和氰基;R5和R8分別選自氫;羥基;溴，氯，氰基;乙酸根，乙?；?，和下式的糖化物;其中R9和R10分別選自氫，氟和碘;R11選自氨基;羥基;二甲基氨基;乙酰氧基;三氟乙酰氨基;嗎啉代;氰基取代的嗎啉代;甲氧基嗎啉代;式NH(CH2)nCH(OR)2的基團，其中的R選自甲基，?；虮郊柞；约捌渲械膎是3至5;式NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯代烷基亞硝基脲基，其中的n是0至4;以及NH(CH2)OCH2CH(OAc)2;R12是羥基或碘。5、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2兩個都是氧;X3是O或S;X4是C-Q;R2和R3兩個都是氫;R1和Q分別選自氫，氟和羥基;R6選自乙基;羥基甲基;1，2-二羥基乙基;式-C(R)＝O的酰基，其中的R選自甲基，氟甲基，二氟甲基，羥基甲基;R7是氫;R5和R8各自選自氫，羥基和乙?；?。6、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2兩個都是氧;X3是O或S;X4是C-Q;R2和R3兩個都是氫;R1和Q各自選自氫，氟和羥基;R6選自乙基;羥基甲基;1，2-二羥基乙基;羰基方形酸根;式-C(R)＝O的酰基，其中的R選自甲基，氟甲基，二氟甲基，羥基甲基;R7選自氫，甲基或氟;R5和R8各自選自氫，羥基，溴，氯，氰基，乙酸根，乙酰基和下式的糖化物其中R9和R10分別選自氫，氟和碘;R11選自羥基，乙酰氧基，氨基，二甲基氨基，三氟乙酰氨基，嗎啉代，氰基取代的嗎啉代，甲氧基嗎啉代;R12選自乙酰氧基，羥基，氫和碘;條件是R5和R8中至少有一個是糖化物。7、根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R5是H。8、根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R5是羥基。9、根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R5和R8兩個都分別是下式的糖化物其中R9和R10各自選自氫，氟和碘;R11選自氨基，二甲基氨基，氯化銨，三氟乙酰氨基，嗎啉代，氰基取代的嗎啉代，甲氧基嗎啉代;和R12選自氫，羥基，碘和乙酰氧基。10、根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R5和R8之一是糖化物。11、根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R11選自羥基，氨基和三氟乙酰氨基。12、根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R11選自羥基，氨基和三氟乙酰氨基。13、根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X3是氧。14、根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X3是硫。15、根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R5和R8兩個都分別是糖化物。16、根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R5和R8之一是糖化物。17、根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R5和R8兩個都分別是糖化物。18、根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R5和R8之一是糖化物。19、根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R8是氫。20、根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R8是氫。21、根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R8是氫。22、根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R8是氫。23、根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R8是氫。24、根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R8是氫。25、根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R8是氫。26、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自甲基(5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮(BCH-1125);甲基(7-羥基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮(BCH-1129);甲基(6-羥基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;一氟甲基(5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;溴代甲基(5，10-二氧代-5，10-二氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;2-[4′-羥基-1′，2′-二氧代-3′-環(huán)丁烯氧基)甲基(5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;反-3-乙酰-1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮和順-3-乙酰-1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮;順-3-乙酰-1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮和反-3-乙酰-1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮;(1′S，1S，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖(lyxohexopyranose))-3-(2-氮雜-3-氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;甲基(1-羥基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮(BCH-1148);反-3-乙酰-1-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮和順-3-乙酰-1-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，8-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′三氟乙酰氨基-L-4′-O-對硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫苯并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3S)甲基(5，8-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′三氟乙酰氨基-L-4′-O-對-硝基苯甲酰基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫苯并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，8-二甲氧基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4-二氫苯并[2，3-C]硫代吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，8-二甲氧基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4-二氫苯并[2，3-C]硫代吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，8-二甲氧基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4-二氫苯并[2，3-C]硫代吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，8-二甲氧基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，8-四氫苯并[2，3-C]硫代吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲酰基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)溴甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-O-對-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)溴甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-O-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)-2-[4′-羥基-1′，2′-二氧代-3′-環(huán)丁烯氧基]甲基(5，10-二氧代-1-[2″，3″，6″-三脫氧-4″-O-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖]-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)-2-[4′-羥基-1′，2′-二氧代-3′-環(huán)丁烯氧基]甲基(5，10-二氧代-1-[2″，3″，6″-三脫氧-4″-O-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖]-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-O-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-溴乙酰基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-O-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-對-硝基苯甲酰基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-乙酰氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-溴乙?；?-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-O-對-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-乙酰氨基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)甲基(1-[2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲酰基-L-來蘇吡喃糖]-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-7-甲基-9-氮雜萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3R)甲基(1-[2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖]-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-7-甲基-9-氮雜萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3B)甲基(1-(2′，6′-二脫氧-3′，4′-二-O-對硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，6′-二脫氧-3′，4′-二-O-對硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3R)-5，10-二氧代-3-乙基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3S)-5，10-二氧代-3-乙基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3R)甲基(3，8-二氧代-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]噻喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，8-二氧代-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘基[2，3-C]噻喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-乙酰氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-乙酰氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-乙酰氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-7-甲基-9-氮雜萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-7-甲基-9-氮雜萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-7-甲基-9-氮雜萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-7-甲基-9-氮雜萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3R)-1-(2′，6′-二脫氧-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3S)-1-(2′，6′-二脫氧-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6，9-二羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6，9-二羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-2′-碘-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-2′-碘-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-2′-碘-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-2′-碘-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6，9-二羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6，9-二羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6，9-二羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6，9-二羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基或三氟乙酰氨基-2′-碘-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基或三氟乙酰氨基-2′-碘-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基或三氟乙酰氨基-2′-碘-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基或三氟乙酰氨基-2′-碘-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃。27、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自甲基(5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮(BCH-1125);甲基(7-羥基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮(BCH-1129);甲基(6-羥基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;一氟甲基(5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;溴甲基(5，10-二氧代-5，10-二氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;2-[4-羥基-1′，2′-二氧代-3′-環(huán)丁烯氧基]甲基(5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;反-3-乙酰-1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮和順-3-乙酰-1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮;順-3-乙酰-1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮和反-3-乙酰-1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮;(1′S，1S，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;28、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自甲基(1-羥基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮(BCH-1148);反-3-乙酰-1-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮和順-3-乙酰-1-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-硫雜)蒽-5，10-二酮;29、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(1′S，1S，3R)甲基(5，8-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲酰基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫苯并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，8-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫苯并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，8-二甲氧基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4-二氫苯并[2，3-C]噻喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，8-二甲氧基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4-二氫苯并[2，3-C]噻喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，8-二甲氧基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4-二氫苯并[2，3-C]噻喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，8-二甲氧基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，8-四氫苯并[2，3-C]噻喃-3-基)甲酮。30、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲酰基-L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲酰基-L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)溴甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-O-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)溴甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-O-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)-2-[4′-羥基-1′，2′-二氧代-3′-環(huán)丁烯氧基]甲基(5，10-二氧代-1-[2″，3″，6″-三脫氧-4″-O-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖]-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)-2-[4′-羥基-1′，2′-二氧代-3′-環(huán)丁烯氧基]甲基(5，10-二氧代-1-[2″，3″，6″-三脫氧-4″-O-對-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖]-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-O-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-溴乙?；?-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-O-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-乙酰氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-對-硝基苯甲?；?3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-溴乙酰基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-4′-O-對-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-乙酰氨基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)甲基(1-[2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲酰基-L-來蘇吡喃糖]-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-7-甲基-9-氮雜萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-[2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對-硝基苯甲酰基-L-來蘇吡喃糖]-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-7-甲基-9-氮雜萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，6′-二脫氧-3′，4′-二-O-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，6′-二脫氧-3′，4′-二-O-對-硝基苯甲?；?L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3R)-5，10-二氧代-3-乙基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3S)-5，10-二氧代-3-乙基-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3R)甲基(5，8-二氧代-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]噻喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3′S)甲基(5，8-二氧代-1-(2′，3′，4′，6′-四脫氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘基[2，3-C]噻喃-3-基)甲酮。31、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(5，10-二氧代-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-7-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-乙酰氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-乙酰氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-乙酰氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-7-甲基-9-氮雜萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-7-甲基-9-氮雜萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-7-甲基-9-氮雜萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-7-甲基-9-氮雜萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮。32、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(1′S，1R，3R)-1-(2′，6′-二脫氧-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3S)-1-(2′，6′-二脫氧-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6，9-二羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6，9-二羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-2′-碘-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-2′-碘代-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1S，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-2′-碘-6-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-2′-碘-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6，9-二羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6，9-二羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代6或9-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6或9-羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6，9-二羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-6，9-二羥基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基或三氟乙酰氨基-2′-碘-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基或三氟乙酰氨基-2′-碘-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1R，3R)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基或三氟乙酰氨基-2′-碘-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3S)甲基(1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基或三氟乙酰氨基-2′-碘-L-來蘇吡喃糖)-5，10-二氧代-3-乙基-3，4，5，10-四氫萘并[2，3-C]吡喃-3-基)甲酮;(1′S，1S，3R)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃;(1′S，1R，3S)-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-氨基-L-來蘇吡喃糖)-3-(2-氮雜-3-氨基噻唑基)-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氫-1H-萘并[2，3-C]吡喃。33、制備下式化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽的方法其中X3選自NR，O或S;R6是甲基酮或如權(quán)利要求1中的定義;R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，X1，X2和X4定義如權(quán)利要求1，該方法選自Ⅰ.1)選擇一種下式的異苯并二氫吡喃化合物前體其中的R5，R6，R7和R8定義如上，用氧化劑將該化合物氧化性脫甲基化，得到下式的醌;2)使該醌與下式的二烯進行環(huán)化加成反應(yīng)其中L是選自鹵素，甲苯磺?；郊柞；瑢?硝基苯甲?；?OR或-SR的離去基團;其中的R選自氫，C1-16烷基，C1-16酰基，C1-16芳基，C1-16烷基硅烷和二甲基氨基;其中的R1，R2，R3和X4定義如上;得到下式的三環(huán)雜萘醌;以及3)當該三環(huán)雜萘醌中R5為OH基時，選擇性地使R5偶聯(lián)到下式的糖化物上其中R9，R10，R11和R12定義如權(quán)利要求1，L定義如上;得到下式的三環(huán)糖化物;Ⅱ.a)將上述反應(yīng)Ⅰ(1)中的異苯并二氫吡喃(14)，其中的R5是H，與下式的糖化物偶聯(lián)，其中的R9，R10，R11和R12定義如權(quán)利要求1，得到下式的二環(huán)糖化物;b)將式(21)中的甲氧基基團氧化性脫甲基化，得到下式的雙環(huán)醌糖化物;c)將該化合物(19)與反應(yīng)(1)(2)中的二烯(16)進行環(huán)化加成反應(yīng)，得到下式的三環(huán)糖化物;Ⅲ.1)使反應(yīng)(Ⅰ)(1)步中的式(15)的醌其中的R5是-OH，與反應(yīng)(Ⅰ)(2)步中的下式糖化物進行偶聯(lián)，得到下式的二環(huán)醌糖化物;2)使該醌糖化物與下式的二烯進行環(huán)化加成反應(yīng)，得到下式的三環(huán)糖化物;Ⅳ.a)選擇下式的苯甲酸酯化合物前體，令其與二鹵代甲基二甲氧基苯進行縮合，其中的鹵素分別選自Cl，Br和I，X3選自O(shè)，S和N，得到下式的二甲氧基異苯并二氫吡喃;b)使式14的甲氧基基團進行氧化性脫甲基化，變成二環(huán)二氧代異苯并二氫吡喃;將生成二氧代異苯并二氫吡喃與下式的二烯進行環(huán)化偶聯(lián)，A是NR，其中的R選自H，C1-16烷基，C7-16芳基，L是定義如Ⅰ.2)的離去基團，得到下式的蒽二酮，可將生成的化合物任意地轉(zhuǎn)化成下式的羥基形式并且可任意地與式20的糖化物進行偶聯(lián)，得到式12的三環(huán)糖化物;Ⅴ.下式的二甲氧基異苯并二氫噻喃可任意地與下式的糖化物進行偶聯(lián)1)生成下式的二甲氧基二環(huán)糖化物，2)將甲氧基基團氧化性脫甲基化，得到下式的二氧代二環(huán)異苯并二氫噻喃，3)使該二氧代二環(huán)異苯并二氫噻喃與下式的二烯進行環(huán)化加成反應(yīng)，得到下式的硫代三環(huán)糖化物，34、根據(jù)權(quán)利要求33制備下式化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽的方法，其中X3選自N，S或O，R6是甲基酮或定義如權(quán)利要求4，R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8和X4定義如權(quán)利要求4，該方法包括以下步驟Ⅰ.1)選擇下式的異苯并二氫吡喃化合物前體，其中的R5，R6，R7和R8定義如上;用氧化劑將該異苯并二氫吡喃氧化性脫甲基化，得到下式的醌化合物;2)使該醌與下式的二烯進行環(huán)化加成反應(yīng)，其中L是選自鹵素，甲苯磺酰基，苯甲酰基，對-硝基苯甲酰基和-OR或-SR的離去基團，其中的R選自H，C1-16烷基，C1-16?；?，C1-16芳基，C1-16烷基硅烷和二甲基氨基;其中的R1，R2，R3和X4定義如上;得到下式的三環(huán)雜萘醌;3)當該三環(huán)雜萘醌的R5為OH時，任意地將R5偶聯(lián)到下式的糖化物上，其中R9，R10，R11和R12定義如權(quán)利要求4，L是選自鹵素，苯甲?；妆交酋；?，對-硝基苯甲酰基和-OR或-SR的離去基團，其中的R選自C1-16烷基，C1-16?；珻1-16芳基和C1-16三烷基硅烷，得到下式的三環(huán)糖化物，35、一種根據(jù)權(quán)利要求33制備下式化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽的方法，其中X3選自S或O，R6是甲基酮或定義如權(quán)利要求4，R5是定義如權(quán)利要求4中的糖化物，X4、R1、R2、R3、R7、R8、R9、R10、R11和R12定義如權(quán)利要求4，該方法包括1)將下式的異苯并二氫吡喃其中的R5是H，R6，R7和R8定義如上，與下式的糖化物偶聯(lián)其中的R9，R10，R11和R12定義如上，得到下式的二環(huán)糖化物，2)將式(21)中的甲氧基基團進行氧化性脫甲基化，得到下式的二環(huán)醌糖化物，3)將該二環(huán)醌糖化物與下式的二烯進行環(huán)化加成，其中的L是選自鹵素，甲苯磺?；?，苯甲?；?，對-硝基苯甲?；?OR或-SR的離去基團，其中的R選自H，C1-16烷基，C1-16酰基，C1-16芳基，C1-16烷基硅烷和二甲基氨基，得到下式化合物，36、根據(jù)權(quán)利要求33制備下式化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽的方法，其中X3選自NR，S或O，R6是甲基酮或定義如權(quán)利要求4;R5是糖化物，定義如權(quán)利要求4;R1，R2，R3，R7，R8，R9，R10，R11，R12和X4定義如權(quán)利要求4;該方法包括以下步驟1)使下式的醌其中R5是OH，與下式的糖化物進行偶聯(lián)其中L是選自鹵素，甲苯磺?；郊柞；瑢?硝基苯甲?；?OR或-SR的離去基團，其中的R選自氫，C1-16烷基，C1-16?；?，C1-16芳基，C1-16烷基硅烷和二甲基氨基，得到下式的二環(huán)醌糖化物，2)將該醌糖化物與下式的二烯進行環(huán)化偶聯(lián)其中L定義如上，得到下式的三環(huán)糖化物，37、根據(jù)權(quán)利要求33制備下式化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽的方法，其中X3選自N，O或S;X1和X2是O;R5是羥基;R1，R2，R3，R6，R7，R8和X4定義如權(quán)利要求4，該方法包括以下步驟1)選擇下式的苯甲酸酯化合物前體，并令其與下式的二鹵代甲基二甲氧基苯進行縮合，其中所說的鹵素分別選自Cl，Br和I，X3選自O(shè)，S和N，得到下式的二甲氧基異苯并二氫吡喃;2)將甲氧基基團氧化性脫甲基化，得到二環(huán)二氧代異苯并二氫噻喃;將生成的二氧代異苯并二氫噻喃與下式的二烯進行環(huán)化偶聯(lián)，其中A是NR和R選自H，C1-16烷基和C7-16芳基;L是選自鹵素，甲苯磺?；?，苯甲酰基，對-硝基苯甲?；?OR或-SR的離去基團，其中的R選自H，C1-16烷基，C1-16酰基，C1-16芳基，C1-16烷基硅烷和二甲基氨基;得到下式的蒽二酮，生成的化合物可任意地轉(zhuǎn)化成下式的羥基形式，生成的化合物可任意地與下式的糖化物偶聯(lián)，其中R9，R10，R11和R12定義如權(quán)利要求4，得到下式的三環(huán)糖化物，38、根據(jù)權(quán)利要求33制備下式化合物和其藥學上可接受的酸加成鹽的方法，其中R1，R2，R3，R7，R8，R9，R10，R11，R12和X4定義如權(quán)利要求4;該方法包括以下步驟1)選擇下式的二甲氧基異苯并二氫噻喃并令其與下式的糖化物偶聯(lián)，2)得到下式的二甲氧基二環(huán)糖化物，3)將甲氧基基團氧化性脫甲基化，得到下式的二氧代二環(huán)異苯并二氫噻喃;4)使該二氧代二環(huán)異苯并二氫噻喃與下式的二烯進行環(huán)化加成得到下式的硫代三環(huán)糖化物，39、根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其包括進一步的預(yù)備步驟1)選擇下式的前體化合物其中R6和R7是定義如權(quán)利要求4的吸電子基團，X3是O或S，Pg是選自下列的保護基?；?，三氟?；郊柞；瑢?硝基苯甲?；珻1-16烷基硅烷，C1-16烷基，C1-16酰基，C1-16芳基，并使該前體化合物與下式的二鹵代甲基二甲氧基苯縮合，其中X11和X12分別選自Cl，Br和I，得到下式的二甲氧基二環(huán)前體化合物，40、根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中包括另一步驟在糖基化之前將保護基團連到至少一個R1、R2、R3、R6、R7和R8位置上及糖化物的R9、R10、R11和R12位置上，然后除去所說的一個或多個保護基團。41、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所說的被保護位置在R1，R2和R3。42、根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中X3是O或S。43、根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中X3是O或S。44、根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中X3是O或S。45、根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中X3是O或S。46、根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中X3是O或S。47、根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中X3是O。48、根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中X3是O。49、根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中X3是O。50、根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中X3是O。51、根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中X3是O。52、根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中X3是O。53、一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，包括有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。54、一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，包括有效量的至少一種權(quán)利要求3的化合物和藥學上可接受的載體。55、一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，包括有效量的至少一種權(quán)利要求4的化合物和藥學上可接受的載體。56、一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，包括有效量的至少一種權(quán)利要求5的化合物和藥學上可接受的載體。57、一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，包括有效量的至少一種權(quán)利要求6的化合物和藥學上可接受的載體。58、一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，包括有效量的至少一種權(quán)利要求7的化合物和藥學上可接受的載體。59、一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，包括有效量的至少一種權(quán)利要求8的化合物和藥學上可接受的載體。60、一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，包括有效量的至少一種權(quán)利要求13的化合物和藥學上可接受的載體。61、一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，包括有效量的至少一種權(quán)利要求14的化合物和藥學上可接受的載體。62、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所說的化合物與一種能促進該組合物向腫瘤或癌細胞著靶的試劑結(jié)合。63、根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所說的化合物與一種能促進該組合物向腫瘤或癌細胞著靶的試劑結(jié)合。64、根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所說的化合物與一種能促進該組合物向腫瘤或癌細胞著靶的試劑結(jié)合。65、根據(jù)權(quán)利要求62的藥物組合物，其中所說的試劑選自單克隆抗體，多克隆抗體，蛋白質(zhì)和脂質(zhì)體。66、根據(jù)權(quán)利要求64的藥物組合物，其中所說的試劑選自單克隆抗體，多克隆抗體，蛋白質(zhì)和脂質(zhì)體。67、一種治療腫瘤或癌的方法，該方法包括向動物體施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。68、一種治療腫瘤或癌的方法，該方法包括向動物體施用治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或與有臨床缺陷的抗腫瘤試劑的組合物。69、根據(jù)權(quán)利要求68的方法，其中所說的動物體是哺乳動物。70、根據(jù)權(quán)利要求69的方法，其中所說的哺乳動物是人體。全文摘要本發(fā)明公開了三環(huán)雜萘醌衍生物，它們具有抗腫瘤活性，同時還公開了它們的合成方法。這些抗腫瘤化合物中的一些具有糖化物部分，具有這種特定結(jié)構(gòu)的基團的化合物對于對多種藥物產(chǎn)生了抗藥性的癌細胞顯示了活性。文檔編號C07D311/76GK1094402SQ9311294公開日1994年11月2日申請日期1993年11月8日優(yōu)先權(quán)日1992年11月9日發(fā)明者G·阿塔多,Ｊ·Ｌ·克勞斯,J·F·拉瓦利,D·阮,M·考爾切斯尼,S·拉莫特,E·勒博,R·列治,Y·圣丹尼斯,W·王,Y·C·徐申請人:生化制藥有限公司