專利名稱：用作治療愛滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于下述式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上適用的鹽，它們可抑制由人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)編碼的蛋白酶。所述化合物可用于治療或預(yù)防HIV感染或者治療或預(yù)防產(chǎn)生的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，即愛滋病。本發(fā)明化合物、它們的藥學(xué)上適用的鹽及本發(fā)明的藥用組合物可以單獨(dú)地應(yīng)用，或者與其他的抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗菌素或疫苗合并使用。本發(fā)明公開了治療或預(yù)防愛滋病的方法、治療或預(yù)防HIV感染的方法以及抑制HIV復(fù)制的方法。
一種稱為人免疫缺陷病毒(HIV)的逆轉(zhuǎn)錄病毒是名為獲得性免疫缺陷綜合征的復(fù)雜疾病的致病因子，并且它是逆轉(zhuǎn)錄病毒慢病毒家族的一個(gè)成員。M.A.Gonda，F(xiàn).Wong-Staal，R.C.Gallo，“Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV Ⅲ and Visna Virus，A Pathogenic Lentivirus”，Science，227，173，(1985);P.Sonigo，N.Alizon等，“Nucleotide Sequence of the Visna Lentivirus:Relationship to the AIDS Virus”，Cell，42，369，(1985)。復(fù)雜疾病愛滋病包括進(jìn)行性的免疫系統(tǒng)的破壞和中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的變性。HIV病毒早先稱為或被認(rèn)為是LAV、HTLV-Ⅲ或ARV。
逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的一般特征是，由病毒編碼的蛋白酶對(duì)前體聚蛋白進(jìn)行翻譯后加工生成病毒裝配和作用所需要的成熟的病毒蛋白。打斷該過程看來可以阻止通常具有傳染性的病毒的產(chǎn)生。在從病人分離出的無傳染性的HIV株的克隆中也觀察到未加工的結(jié)構(gòu)蛋白。該結(jié)果提示，抑制HIV蛋白酶能為愛滋病的治療或預(yù)防，和/或治療或預(yù)防HIV感染提供一種可行的方法。
HIV基因組編碼稱為gag和pol的結(jié)構(gòu)蛋白前體，它們經(jīng)加工提供蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶和核酸內(nèi)切酶/剪接酶。這些蛋白酶進(jìn)一步切割gag和gag-pol聚蛋白，得到病毒核成熟的結(jié)構(gòu)蛋白。
人們盡了相當(dāng)大的努力用結(jié)構(gòu)蛋白前體控制HIV，結(jié)構(gòu)蛋白前體經(jīng)加工得到逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶和核酸內(nèi)切酶/剪接酶。例如，現(xiàn)今應(yīng)用的治療藥AZT是病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。H.Mitsuya，NS.Broder，“Inhibition of the In Vitro Infectivity in Cytopathic Effects of HTLV Ⅲ”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，1911(1986)。
人們的研究工作還針對(duì)HIV蛋白酶抑制劑方面。例如歐洲專利申請(qǐng)346847公開了一些化合物，據(jù)說這些化合物可用作HIV蛋白酶抑制劑。
不幸的是許多已知化合物存在毒性問題、缺乏生物利用度或在體內(nèi)半衰期短。因此，盡管已認(rèn)識(shí)到治療作用與蛋白酶抑制劑有關(guān)，并且研究工作迄今還在進(jìn)行，但是仍未找到可用的治療藥物。
因此，本發(fā)明的主要目的是提供可用于治療或預(yù)防HIV感染和/或治療或預(yù)防產(chǎn)生的獲得性免疫缺陷綜合征(即愛滋病)的新的HIV蛋白酶抑制劑。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其可藥用的鹽:
其中Z是氫、甲酰基、氨甲酰基、C2-C6烷酰基、C1-C4烷氧羰基、-C(O)CF3或-S(O)2-R，其中R是C1-C6烷基、氨基、三氟甲基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、雜環(huán)基、不飽和雜環(huán)基或C5-C7環(huán)烷基;
R1是芳基、C5-C7環(huán)烷基或-S-R1x，其中R1x是芳基或C5-C7環(huán)烷基;
R2是氨基酸側(cè)鏈、-(CH2)Y-X-R2a、氰基(C1-C4)烷基或-(CH2)Y-S(O)W-[1-N(R2c)-四唑-5-基]，其中Y是0、1、2或3，X是一個(gè)鍵、二價(jià)的(C2-C4)烯基、二價(jià)的(C2-C4)炔基、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-NR2b-、-NR2b-C(O)-、-NR2b-、-C(O)-、-O-、-S(O)W-，
W是0、1或2，R2a是C1-C6烷基、芳基、不飽和雜環(huán)基、雜環(huán)基、芳基(C1-C4)烷基、不飽和的雜環(huán)基(C1-C4)烷基或雜環(huán)基(C1-C4)烷基，R2b是氫或C1-C4烷基，R2c是氫、C1-C6烷基、芳基、不飽和的雜環(huán)基、芳基(C1-C4)烷基或不飽和的雜環(huán)基(C1-C4)烷基;
Y是芳基或不飽和的雜環(huán)基;
R3是具有下式結(jié)構(gòu)的基團(tuán):
1)-C(O)-NR4R4，
其中P是4或5;
l是3、4或5;
各個(gè)R4獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或羥基-(C1-C4)烷基;和R5和R6系獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、羥基(C1-C4)烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；⒎蓟?、雜環(huán)基或不飽和的雜環(huán)基;
條件是:當(dāng)Z是氫、甲?；?、氨基甲?；?、C2-C6烷酰基或C1-C4烷氧羰基時(shí)，R2是氨基酸側(cè)鏈或-(CH2)Y-X-R2a，其中Y是0、1、2或3;X是一化學(xué)鍵、-C(O)-O-或-C(O)-NR2b，R2b是氫;和R2a是芳基、雜環(huán)基或不飽和雜環(huán)基;而且R1必須是芳基或C5-C7環(huán)烷基。
本文中敘述的所有溫度是指攝氏度(℃)。除了液體以體積單位表示外，本申請(qǐng)中應(yīng)用的所有度量單位均以重量單位表示。
本文所應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“C1-C6”烷基是指有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。常用的C1-C6烷基實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、已基等。在術(shù)語(yǔ)“C1-C6”烷基的定義中包括術(shù)語(yǔ)“C1-C4”烷基。
“二價(jià)(C2-C4)鏈烯基”表示具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烯基鏈。常用的二價(jià)(C-C4)烯基實(shí)例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
“二價(jià)(C2-C4)炔基”表示具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)炔基鏈。常用的二價(jià)(C2-C4)炔基實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
“鹵素”是指氯、氟、溴或碘。
“鹵素(C1-C4)烷基”是指有1-4個(gè)碳原子并有1-3個(gè)鹵原子與其連接的直鏈或支鏈烷基。常用的鹵素(C1-C4)烷基實(shí)例包括氯甲基、2-溴甲基、1-氯異丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯異丁基、碘-叔丁基、三氟甲基等。
“羥基(C1-C4)烷基”是指有1-4個(gè)碳原子并有一羥基與其連接的直鏈或支鏈的烷基。常用的羥基(C1-C4)烷基實(shí)例包括羥甲基、2-羥基乙基、1-羥基異丙基、2-羥基丙基、2-羥基丁基、3-羥基異丁基、羥基叔丁基等。
“氰基(C1-C4)烷基”代表具有1至4個(gè)碳原子并與一個(gè)氰基相連的直鏈或支鏈烷基鏈。常用的氰基(C1-C4)烷基實(shí)例包括氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基異丙基、2-氰基丙基、2-氰基丁基、3-氰基異丁基、氰基叔丁基等。
“C1-C4烷硫基”是指有1-4個(gè)碳原子并有一硫原子與其連接的直鏈或支鏈的烷基。常用的C1-C4烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、已硫基等。
“C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基”是指含有1-4個(gè)碳原子并與C1-C4烷硫基相連的直鏈或支鏈烷基鏈。常用的C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基實(shí)例包括甲硫基乙基、乙硫基丁基、丙硫基異丙基、異丙硫基甲基、丁硫基乙基等。
“C1-C4烷氨基”是指有1-4個(gè)碳原子并有一氨基與其連接的直鏈或支鏈的烷基。常用的C1-C4烷氨基包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、仲丁氨基等。
“二(C1-C4)烷氨基”是指有兩個(gè)烷基的直鏈或支鏈的二烷氨基，各個(gè)烷基獨(dú)立地有1-4個(gè)碳原子并與一公用氨基相連。常用的二(C1-C4)烷氨基實(shí)例包括二甲氨基、乙基甲基氨基、甲基異丙基氨基、叔丁基異丙基氨基、二叔丁基氨基等。
“C1-C6烷氧基”是指有1-6個(gè)碳原子并有一氧原子與其連接的直鏈或支鏈的烷基。常用的C1-C6烷氧基實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。在術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷氧基”定義中包括術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷氧基”。
“C2-C6鏈烷?；笔侵赣?-5個(gè)碳原子并有一羰基與其連接的直鏈或支鏈的烷基。常用的C2-C6鏈烷酰基實(shí)例包括乙?；⒈；?、異丙?；?、丁酰基、叔丁?；?、戊?；⒁氧；?-甲基戊?；取?br> “C1-C4烷氧基羰基”是指有1-4個(gè)碳原子并有一羰基與其連接的直鏈或支鏈的烷氧基。常用的C1-C4烷氧基羰基實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“氨基甲?；?C1-C4)烷基”是指有1-4個(gè)碳原子并有一氨基甲?；c其相連的直鏈或支鏈的烷基。常用的氨基甲酰基(C1-C4)烷基實(shí)例包括氨基甲?；谆被柞；一?、氨基甲酰基丙基、氨基甲?；惐?、氨基甲酰基丁基和氨基甲?；宥』取?br> “N-(C1-C4)烷基氨基甲?；笔侵赣?-4個(gè)碳原子并有氨基甲酰基的氮原子與其連接的直鏈或支鏈的烷基。常用的N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基實(shí)例包括N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；-丙基氨基甲?；-異丙基氨基甲?；-丁基氨基甲?；蚇-叔丁基氨基甲酰基等。
C5-C7環(huán)烷基”是指含5-7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)結(jié)構(gòu)，它可以是未被取代的，或者由1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵素、鹵素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、氨基C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或具有-(CH2)a-R7結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，這里a為1、2、3或4;R7為羥基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲?；?、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。常用的環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)已基、環(huán)庚基、3-甲基環(huán)戊基、4-乙氧基環(huán)已基、5-羧基環(huán)庚基、6-氯環(huán)已基等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指穩(wěn)定的未被取代或取代的五至七元單環(huán)或七至十元雙環(huán)雜環(huán)，它們可以是飽和的，并且由碳原子和1-3個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子組成，這里雜原子氮和硫可以任意地被氧化，雜原子氮也可以任意地被季銨化，并且所述雜環(huán)還包括其中以上定義的任一雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)基。所述雜環(huán)可以連接在任一能提供穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子上。所述雜環(huán)可以是未被取代的、或者由1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵素、鹵素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或具有-(CH2)a-R7結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，這里a為1、2、3或4，R7為羥基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基氨基甲?；?、C1-C4烷氨基、 或二(C1-C4)烷氨基。
術(shù)語(yǔ)“不飽和的雜環(huán)”是指有1或多個(gè)雙鍵并且由碳原子和選自以下1至3個(gè)雜原子組成的穩(wěn)定的未被取代或取代的五至七元單環(huán)或七至十元雙環(huán)雜環(huán)，雜原子系選自氮、氧或硫，并且其中雜原子氮和硫可以任意地被氧化，雜原子氮也可以任意地被季銨化，所述不飽和的雜環(huán)還包括其中以上定義的任一雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)基。不飽和的雜環(huán)可以與能提供穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任一雜原子或碳原子相連。該不飽和的雜環(huán)是未被取代的，或由獨(dú)立地選自以下1、2或3個(gè)取代基取代:鹵素、鹵素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；被?、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或具有結(jié)構(gòu)式-(CH2)a-R7的基團(tuán)，這里a為1、2、3或4，R7為羥基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲?；1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。
上述雜環(huán)和不飽和的雜環(huán)的實(shí)例包括:哌啶基、哌嗪基、氮雜 基、吡咯基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基-亞砜、硫雜嗎啉基-砜、噁二唑基、三唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、3-甲基咪唑基、3-甲氧基吡啶基、4-氯喹啉基、4-氨基噻唑基、8-甲基喹啉基、6-氯喹喔啉基、3-乙基吡啶基、6-甲氧基苯并咪唑基、4-羥基呋喃基、4-甲基異喹啉基、6，8-二溴喹啉基、4，8-二甲基萘基、2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基、N-甲基-喹啉-2-基、2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基、4-甲基哌嗪基等。
“不飽和的雜環(huán)(C1-C4)烷基”是指與不飽和的雜環(huán)基相連的有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。常用的不飽和的雜環(huán)(C1-C4)烷基有吡咯基甲基、喹啉基甲基、1-吲哚基乙基、2-呋喃基乙基、3-噻吩-2-基丙基、1-咪唑基異丙基、4-噻唑基丁基等。
“芳基”是指由獨(dú)立地選自以下的1、2或3個(gè)取代基任意取代的苯基或萘基環(huán)，取代基系選自鹵素、嗎啉代(C1-C4)烷氧基、吡啶基(C1-C4)烷氧基羰基、鹵素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-C4)烷基氨基甲?；被?、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或式-(CH2)a-R7結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，這里a為1、2、3或4，R7為羥基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲?；1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。常用的芳基實(shí)例包括4-甲基苯基、3-乙基萘基、2，5-二甲基苯基、8-氯萘基、3-氨基萘基、4-羧基苯基等。
“芳基(C1-C4)烷基”是指有1-4個(gè)碳原子并有一芳基與其相連的直鏈或支鏈烷基。常用的芳基(C1-C4)烷基實(shí)例包括苯基甲基、2-苯基乙基、3-萘基丙基、1-萘基異丙基、4-苯基丁基等。
術(shù)語(yǔ)“氨基酸側(cè)鏈”是指與連有一個(gè)羧基和一個(gè)氨基的α-碳原子相連的不同的原子或基團(tuán)。所述側(cè)鏈選自下列氨基酸:
丙氨酸-Ala精氨酸-Arg天冬酰胺-Asn天冬氨酸-Asp半胱氨酸-Cys
谷氨酰胺-Gln谷氨酸-Glu甘氨酸-Gly組氨酸-His異亮氨酸-Ile亮氨酸-Leu賴氨酸-Lys蛋氨酸-Met苯丙氨酸-Phe脯氨酸-Pro絲氨酸-Ser蘇氨酸-Thr色氨酸-Trp酪氨酸-Tyr纈氨酸-Val本文中所用的術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基”是指當(dāng)化合物上的其他官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，通常用于屏蔽或保護(hù)氨基官能團(tuán)的氨基取代基。所述氨基保護(hù)基的實(shí)例包括甲?；⑷郊谆⒈蕉柞啺被?、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙?；⒌庖阴；⒒虬被姿嵋阴ヮ愋偷谋Ｗo(hù)基團(tuán)，如芐氧基羰基、4-苯基芐氧基羰基、2-甲基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、4-氟芐氧基羰基、4-氯芐氧基羰基、3-氯芐氧基羰基、2-氯芐氧基羰基、2，4-二氯芐氧基羰基、4-溴芐氧基羰基、3-溴芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、4-氰基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-聯(lián)苯基)異丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(對(duì)甲苯甲酰基)丙-2-基氧羰基、環(huán)戊烷基氧羰基、1-甲基環(huán)戊烷基氧羰基、環(huán)已烷基氧羰基、1-甲基環(huán)已烷基氧羰基、2-甲基環(huán)已烷基氧羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺?；?乙氧基羰基、2-(甲基磺?；?乙氧基羰基、2-(三苯膦)乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并異唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基芐氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、環(huán)丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)芐氧基羰基、異冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基等，或者為苯甲酰基甲基磺?；?-硝基苯基亞磺?；?、氧化二苯基膦以及類似的氨基保護(hù)基。應(yīng)用的氨基保護(hù)基的種類并不嚴(yán)格，只要該衍生的氨基對(duì)中間體分子其他位置的反應(yīng)條件是穩(wěn)定的，并且在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候能夠有選擇地脫去而不破壞分子的其余部分(包括任何其他的氨基保護(hù)基)即可。優(yōu)選的氨基保護(hù)基有叔丁氧基羰基(t-Boc)、烯丙氧基羰基和芐氧基羰基(CbZ)。適用于上述術(shù)語(yǔ)的其他基團(tuán)的實(shí)例見J.W.Barton，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 2，and T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 7。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“羧基保護(hù)基”是指當(dāng)化合物上的其他官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，通常用于屏蔽或保護(hù)羧基官能團(tuán)的羧基的取代基。所述羧基保護(hù)基的實(shí)例包括甲基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲基芐基、對(duì)甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲基芐基、五甲基芐基、3，4-亞甲基-二氧芐基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(二(正丁基)甲基硅烷基)乙基、對(duì)甲苯磺?；一?、4-硝基芐基磺?；一?、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等。優(yōu)選的羧基保護(hù)基是烯丙基、芐基和叔丁基。上述基團(tuán)的其他實(shí)例可以在以下書中找到:E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5，and T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Sythesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 5。
如下式中星號(hào)所示，本發(fā)明化合物可以有三個(gè)不對(duì)稱中心:
其中R1、R2、R3、Y和Z的定義同式Ⅰ中定義。
由于上述的不對(duì)稱中心，本發(fā)明化合物可以以非對(duì)映體混合物、外消旋體混合物和單個(gè)對(duì)映體形式存在。所有的不對(duì)稱形式、單個(gè)的對(duì)映體及它們的混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
如以上所述，本發(fā)明包括式Ⅰ所定義化合物的可藥用的鹽。雖然本發(fā)明化合物通常為中性，但是本發(fā)明化合物具有充足的酸性基團(tuán)、堿性基團(tuán)或兩性的官能團(tuán)，因此它可以與許多無機(jī)堿、無機(jī)和有機(jī)酸反應(yīng)，形成可藥用的鹽。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用的鹽”是指上式化合物的鹽，該鹽對(duì)活的有機(jī)體實(shí)質(zhì)上是無毒的。常用的可藥用的鹽的實(shí)例包括通過本發(fā)明化合物與無機(jī)或有機(jī)酸或者與無機(jī)堿反應(yīng)制得的鹽。該鹽稱作為酸加成鹽或堿加成鹽。
形成酸加成鹽通常應(yīng)用的酸包括無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，有機(jī)酸，例如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。
上述的可用的鹽的實(shí)例有硫酸鹽，焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、已酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、已炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥基乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的可藥用的酸加成鹽是與無機(jī)酸如鹽酸和氫溴酸形成的鹽，以及與有機(jī)酸如馬來酸和甲磺酸形成的鹽。
堿加成鹽包括由無機(jī)堿如氫氧化銨、或堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等得到的堿加成鹽。因此用于制備本發(fā)明該類鹽的上述堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。尤其優(yōu)選鉀和鈉鹽形式。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，形成本發(fā)明任一鹽部分的具體相反離子不是關(guān)鍵性的，只要該鹽作為一個(gè)整體來說是藥學(xué)上適用的，以及作為一個(gè)整體來說只要該相反離子不將非所要求的性質(zhì)提供給鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是下述的式Ⅰ化合物及其可藥用的鹽:
R1是苯基;
Y是苯基;和R3是-C(O)NH(叔丁基)。
在這些化合物中，有兩組更優(yōu)選的化合物。第一組是式ⅠA化合物及其可藥用鹽:

其中Z是-S(O)2-R，其中R是芳基、芳基(C1-C4)烷基或C5-C7環(huán)烷基;和R2是-CH2CN、-CH(CH3)2或-CH2-C(O)NH2。
第二組包括式ⅠB化合物及其可藥用的鹽:
其中Z是-C(O)CF3、C2-C6烷酰基或-S(O)2-R，其中R是C1-C6烷基;
R2是-(CH2)Y-X-R2a，其中Y是1，X是-C(O)-O-、-C(O)-NR2b-或-S(O)W-，R2a是芳基、雜環(huán)基、芳基(C1-C4)烷基、雜環(huán)基(C1-C4)烷基或N(C1-C4)烷基四唑基;
前提是:
(1)當(dāng)X是-C(O)-O-或-C(O)-NR2b-時(shí)，φ標(biāo)示的不對(duì)稱中心是“R”;和(2)當(dāng)X是-S(O)W-時(shí)，φ標(biāo)示的不對(duì)稱中心是“S”。
更為優(yōu)選的第二組化合物是下述化合物及其可藥用的鹽:
其中Z是乙?；?C(O)CF3或-S(O)2-CH3;和R2a是苯基、對(duì)氟苯基、苯甲基、萘基、萘甲基、吡啶基、喹啉基、喹啉甲基或N-甲基四唑基。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是下列化合物及其可藥用鹽:-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-萘-2-基磺?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-萘-2-基磺?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苯基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-喹啉-2-基磺?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-喹啉-2-基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2-磺?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-1-基乙磺?；?氨基-7-氨甲?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-對(duì)氟苯基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-N-(甲基)四唑基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(三氟甲基羰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺;
提供下列化合物進(jìn)一步解釋本發(fā)明范圍所包括的式Ⅰ化合物:-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯硫甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(丙?；?氨基-7-喹啉-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-萘-2-基硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-萘-2-基磺?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-萘甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-8-萘-2-基磺?；鵠辛基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-萘基硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-苯基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-萘硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-8-苯基亞磺?；鵠辛基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(丁磺酰基)氨基-7-苯基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-苯并噻吩-2-基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-8-喹啉-2-基磺?；鵠辛基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-苯并咪唑基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(丙磺酰基)氨基-7-吡啶-2-基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙磺酰基)氨基-8-吡啶-3-基磺?；鵠辛基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-1-基丙磺?；?氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-1-基甲磺?；?氨基-8-氨甲?；鵠辛基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(喹啉-2-基甲磺?；?氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(吡啶-2-基丙磺?；?氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺;
及上述化合物的可藥用鹽。
本發(fā)明化合物及其前體可用本領(lǐng)域已知的方法制備。更具體地講，其中R3通過一個(gè)羰基鍵連(R3的定義中基團(tuán)1至3)的式Ⅰ化合物可按下列反應(yīng)式Ⅰ中所示方法制備。
其中R1、R2、R3、Y和Z的定義同式Ⅰ中定義;
Rb是氨基保護(hù)基;和
R3a是前面定義的R3的基團(tuán)1、2或3。
依次進(jìn)行上述的化學(xué)反應(yīng)可以完成上述反應(yīng)式Ⅰ的各步反應(yīng)。在一個(gè)反應(yīng)完成之后，如果需要，可通過本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法將中間體化合物進(jìn)行分離，例如可以將化合物結(jié)晶，然后過濾收集，或者可以通過萃取、蒸發(fā)或傾析除去反應(yīng)溶劑。在進(jìn)行下一步反應(yīng)之前，如果需要，可以用一般的技術(shù)如結(jié)晶或在固體載體(如硅膠或氧化鋁)上進(jìn)行色譜分離，將中間體化合物進(jìn)一步純化。
在反應(yīng)式Ⅰ.1中，反應(yīng)一般進(jìn)行活化，即按照本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法和已知的條件，通過與亞硫酰氯、亞硫酰溴、三氯化磷、三溴化磷、五溴化磷或五氯化磷三氯氧磷反應(yīng)，將適當(dāng)取代的芳基、雜環(huán)或不飽和的雜環(huán)羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的?；然蝓；?。合適的芳基、雜環(huán)或不飽和的雜環(huán)羧酸類化合物是市場(chǎng)上可以買得到的，或者可以用本技術(shù)領(lǐng)域已知的一般方法制得。
在反應(yīng)式Ⅰ.2中，將反應(yīng)式Ⅰ.1中制得的?；然蝓；逵诜菢O性的非質(zhì)子傳遞溶劑或溶劑混合物中，在有酸消除劑或無酸清除存在下與氨或具有下式的伯胺或仲胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的酰胺，
其中R4、R5、R6和p與上述式Ⅰ中的定義相同。反應(yīng)通常在約-20℃～約25℃進(jìn)行。該反應(yīng)常用的溶劑包括醚類和氯代烴類，最好是乙醚、氯仿或二氯甲烷。該反應(yīng)最好在酸消除劑如叔胺(三乙胺較好)存在下進(jìn)行。
在反應(yīng)式Ⅰ.3中，將反應(yīng)Ⅰ.2中制備的酰胺與強(qiáng)堿于加溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的陰離子，然后在反應(yīng)Ⅰ.4中使其與Weinreb酰胺反應(yīng)，得到酮。反應(yīng)Ⅰ.3在非質(zhì)子傳遞溶劑中于約-78℃～約0℃進(jìn)行。反應(yīng)Ⅰ.3中常用的堿包括氨基化鋰和烷基鋰，最好是C1-C4烷基鋰和二(C1-C4)烷基氨基化鋰。反應(yīng)Ⅰ.3中常用的加溶劑為四甲基(C1-C4)亞烷基二胺，最好為四甲基乙二胺。反應(yīng)Ⅰ.4在非質(zhì)子傳遞溶劑中于約-80℃～約-40℃進(jìn)行。反應(yīng)Ⅰ.3和Ⅰ.4常用的溶劑包括醚類，最好為四氫呋喃。在反應(yīng)Ⅰ.4中，相對(duì)于Weinreb酰胺反應(yīng)物，陰離子一般應(yīng)用的量在約等摩爾比例至約過量3摩爾的范圍內(nèi)，最好陰離子過量約2摩爾。
在反應(yīng)式Ⅰ.5中，用合適的還原劑將反應(yīng)Ⅰ.4中得到的酮還原為相應(yīng)的醇。反應(yīng)在質(zhì)子溶劑中于約-25℃～約25℃進(jìn)行。該反應(yīng)常用的還原劑包括硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化二異丁基鋁和氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鈉鋁。較好的還原劑是硼氫化鈉。該反應(yīng)常用的質(zhì)子溶劑包括醇類，最好是乙醇。
反應(yīng)Ⅰ.6是一般的氨基脫保護(hù)反應(yīng)，可按本技術(shù)領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行，得到相應(yīng)的胺。
反應(yīng)Ⅰ.7是通常用于合成肽的標(biāo)準(zhǔn)的偶合反應(yīng)，它可以按下法進(jìn)行:使反應(yīng)6中制備的胺與式Z-NH-CH(R2)-COOH的化合物于非質(zhì)子傳遞溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)。反應(yīng)最好在偶合試劑存在下進(jìn)行。該反應(yīng)常用的非質(zhì)子傳遞溶劑是四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，最好是二氯甲烷。反應(yīng)在約-30℃至約35℃，優(yōu)選在0至25℃進(jìn)行。相對(duì)于反應(yīng)物羧酸，通常應(yīng)用等摩爾比例的反應(yīng)物胺，而所用的偶合劑為等摩爾量至稍微過量。常用的偶合劑包括碳化二亞胺類，如二環(huán)已基碳化二亞胺(DCC)和N，N′-二乙基碳化二亞胺;咪唑類，如羰基二咪唑;以及試劑如雙(2-氧代-3-＊唑烷基)膦酰氯(BOP-Cl)或N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)。該反應(yīng)優(yōu)選的偶合劑是DCC。該反應(yīng)還可以包括增進(jìn)劑，優(yōu)選的增進(jìn)劑為羥基苯并三唑水合物(HOBT·H2O)。
其中R3是通過氮原子鍵連(R3定義中基團(tuán)4至6)的式Ⅰ化合物可按反應(yīng)式Ⅱ所示方法制備。
反應(yīng)式Ⅱ
其中R1、R2、Y和Z的定義同上述式Ⅰ中定義;
Rb是氨基保護(hù)基;和R3b是上述定義的R3的基團(tuán)4至6。
反應(yīng)式Ⅱ可以按1-8反應(yīng)順序完成。在一個(gè)反應(yīng)完成之后，可通過本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法將中間體化合物進(jìn)行分離，例如可以將化合物結(jié)晶，然后過濾收集，或者可以通過萃取、蒸發(fā)或傾析除去反應(yīng)溶劑。在進(jìn)行下一步反應(yīng)之前，如果需要，可以用常用技術(shù)如結(jié)晶或在固體載體(如硅膠或氧化鋁)上進(jìn)行色譜分離，將中間體化合物進(jìn)一步純化。
在反應(yīng)Ⅱ.1中，可用本技術(shù)領(lǐng)域已知的氨基保護(hù)基，按一般的條件將合適取代的芳基、雜環(huán)或不飽和的雜環(huán)胺進(jìn)行保護(hù)。反應(yīng)2至6基本上按以上反應(yīng)式Ⅰ.3至Ⅰ.7所述的方法進(jìn)行，但在反應(yīng)式Ⅱ中，需要進(jìn)行另外的脫保護(hù)反應(yīng)，即反應(yīng)Ⅱ.7，以便脫去反應(yīng)Ⅱ.1中引入的氨基保護(hù)基。這是一般的氨基脫保護(hù)反應(yīng)，可用本技術(shù)領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行。例如用強(qiáng)酸，最好是三氟乙酸，可以將反應(yīng)式Ⅱ.1中舉例解釋的t-BOC基團(tuán)脫去。
在反應(yīng)Ⅱ.8中，舉例說明的中間體最好在酸清除劑(如叔胺，優(yōu)選三乙胺)存在下，用適宜的酰鹵、異氰酸酯或氯甲酸酯使其酰化。此反應(yīng)在約-20℃至約25℃下進(jìn)行。反應(yīng)的常用溶劑包括醚類和鹵代烴類，優(yōu)選乙醚、氯仿或二氯甲烷。
另外，其中Z為C2-C6鏈烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲?；?S(O)2-R(其中R定義同式Ⅰ)的式Ⅰ化合物，可以按下法制備:首先使反應(yīng)Ⅰ.6和Ⅱ.7制備的胺與具有下式的化合物反應(yīng)，Rb-NH-CH(R2)-COOH其中R2和Rb的定義同前。然后，按照本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法，由生成的化合物脫去氨基保護(hù)基，得到相應(yīng)的胺。再用本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法，使該胺?；蚧酋；＠?，通過與合適的?；u、異氰酸酯或氯甲酸酯反應(yīng)，可以將上述胺化合物?；?，反應(yīng)最好在酸清除劑如叔胺，最好是三乙胺存在下進(jìn)行。反應(yīng)在約-20℃～約25℃進(jìn)行。該反應(yīng)常用的溶劑有醚類和氯代烴類，最好為乙醚、氯仿或二氯甲烷。通過與合適取代的磺酰化劑于非質(zhì)子傳遞溶劑中，可以將上述胺化合物磺?；３Ｓ玫幕腔瘎?shí)例包括適宜取代的磺酰鹵或磺酸酐。優(yōu)選的磺化劑是R-SO2-Cl。反應(yīng)一般在非質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中于-30℃至50℃下進(jìn)行。相對(duì)于羧酸反應(yīng)物，通常應(yīng)用等摩爾比例的反應(yīng)物胺，并且反應(yīng)最好在等摩爾量的酸清除劑如三乙胺存在下進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選的酸清除劑為N-甲基嗎啉(NMM)。
此外，其中R2為-(CH2)Y-X-R2a(這里Y和R2a的定義同上，X為-C(O)-NR2b-)的式Ⅰ化合物可以按下法制備:首先將反應(yīng)Ⅰ.6或Ⅱ.7制備的胺與下式化合物偶合:
其中Rb是氨基保護(hù)基;
Rz是羧基保護(hù)基;和Y的定義同式Ⅰ中定義。
然后脫去羧基保護(hù)基，并基本上按反應(yīng)Ⅰ.7中所述的方法將得到的化合物與合適取代的反應(yīng)物胺R2a-NH2反應(yīng)，該反應(yīng)優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃和二甲基甲酰胺的混合物。該反應(yīng)優(yōu)選的偶合劑是DCC。優(yōu)選的增進(jìn)劑是HOBT·H2O。然后按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法從得到的化合物脫去氨基保護(hù)基，得到相應(yīng)的胺，再按上述的方法將其進(jìn)行?；蚧酋；?。
在反應(yīng)Ⅰ.4和Ⅱ.3中用作反應(yīng)物的Weinreb酰胺可以按下法制備:使氨基受保護(hù)的氨基酸與N-甲氧基-N-甲基胺于增進(jìn)劑、酸清除劑和偶合劑存在下，并且最好在增進(jìn)劑催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在非質(zhì)子傳遞溶劑或混合溶劑中，于約-25℃至25℃進(jìn)行。該反應(yīng)較好的增進(jìn)劑是HOBT·H2O。較好的酸清除劑是叔烷基胺類，最好是三乙胺或N-甲基嗎啉。較好的偶合劑是乙基二甲氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽。上述反應(yīng)提供的Weinreb酰胺用于反應(yīng)式Ⅰ.4和Ⅱ.3之前，最好將其進(jìn)行分離。
其中R1是具有-S-R1X結(jié)構(gòu)的基團(tuán)的Weinreb酰胺基本上按Vederas et al.，J.Am.Chem，Soc.，107，7105-7109(1985)中描述的反應(yīng)式進(jìn)行制備。具體地講，該反應(yīng)按下法進(jìn)行:在非質(zhì)子溶劑中于約-80℃至0℃下將氨基受保護(hù)的絲氨酸與三苯膦、偶氮二甲酸二甲酯或偶氮二甲酸二乙酯反應(yīng)，生成相應(yīng)的β-內(nèi)酯化合物。完成這一反應(yīng)所用的溶劑通常包括醚類，如四氫呋喃。然后將得到的內(nèi)酯化合物與適宜取代的具有-S-R1結(jié)構(gòu)的硫陰離子反應(yīng)開環(huán)，得到下式的羧酸化合物:
其中Rb和R1的定義同前。
硫陰離子化合物最好由相應(yīng)的硫醇與強(qiáng)堿(如氫化鈉或氫化鉀)反應(yīng)生成。該反應(yīng)通常在非質(zhì)子傳遞溶劑中，于約0℃至約40℃和惰性氣流(如氮?dú)?下進(jìn)行。反應(yīng)常用的溶劑包括醚類，最好是四氫呋喃。然后，將得到的羧酸與N-甲氧基-N-甲基胺在增進(jìn)劑、酸消除劑和偶合劑存在下于非質(zhì)子溶劑或溶劑混合物中，在約-25℃至25℃下反應(yīng)。此反應(yīng)優(yōu)選的增進(jìn)劑是HOBT·H2O。優(yōu)選的酸清除劑是三烷基胺，最好是三乙胺或N-甲基嗎啉。優(yōu)選的偶合劑是乙基二甲氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽。此反應(yīng)得到的Weinreb酰胺最好分離后用于反應(yīng)Ⅰ.4和Ⅱ.3中。
在反應(yīng)Ⅰ.7和Ⅱ.6中的所述的偶合反應(yīng)中應(yīng)用的羧酸反應(yīng)物，如果買不到，可用本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，具有立體化學(xué)“D”型的羧酸反應(yīng)物基本上可按上面描述的Vederas反應(yīng)方法進(jìn)行制備。
熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員在進(jìn)行以上所述方法中懂得，引入化學(xué)保護(hù)基團(tuán)到反應(yīng)物中以防止第二種反應(yīng)發(fā)生是必要的。反應(yīng)物上存在的胺、烷基胺或羧基可以用一般的氨基或羧基保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，這些氨基或羧基保護(hù)基應(yīng)不會(huì)有害地影響分子中其余基團(tuán)的反應(yīng)能力。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是t-BOC和Cbz。優(yōu)選的羧基保護(hù)基是二苯基甲基、芐基和烯丙基。然后用本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法將不同的保護(hù)基同時(shí)地或依次地脫去。
如以上所述，所有的不對(duì)稱形式、各個(gè)異構(gòu)體以及它們的組合物均被認(rèn)為是本發(fā)明的部分。所述異構(gòu)體可以由它們各自的前體用上面所述方法制得，或者用拆分外消旋體制得，或者用分離非對(duì)映體的方法制得。拆分可以在拆分劑存在下通過層析，或通過重復(fù)結(jié)晶，或通過結(jié)合本技術(shù)領(lǐng)域已知的各種方法進(jìn)行。有關(guān)拆分的進(jìn)一步敘述見Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley & Sons 1981。
合成本發(fā)明化合物中應(yīng)用的起始物質(zhì)是已知的，并且市場(chǎng)上買不到的起始物質(zhì)可以用本技術(shù)領(lǐng)域通常應(yīng)用的一般方法容易地進(jìn)行合成。
本發(fā)明的藥學(xué)上適用的鹽通常按下法制備:使式Ⅰ化合物與等摩爾或過量摩爾的酸或堿反應(yīng)。通常將反應(yīng)物于互溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，對(duì)于酸加成鹽，互溶劑為例如乙醚或苯;對(duì)于堿加成鹽，互溶劑為水或醇。鹽通常在約1小時(shí)～約10天內(nèi)從溶液中析出，然后可以用過濾的方法或其他常用的方法進(jìn)行分離。
下面的制備和實(shí)例進(jìn)一步敘述本發(fā)明具體的情況。但是，應(yīng)該明白，被包括在內(nèi)的這些實(shí)例僅是為了敘述的目的，不應(yīng)被認(rèn)為是在任何方面限制本發(fā)明的范圍。
在下面的制備和實(shí)例中，術(shù)語(yǔ)熔點(diǎn)、核磁共振譜、電子撞擊質(zhì)譜、場(chǎng)解吸質(zhì)譜、快速原子轟擊質(zhì)譜、紅外光譜、紫外光譜、元素分析、高效液相色譜和薄層層析的縮寫分別如下:m.p.;NMR;EIMS;MS(FD);MS(FAB)、IR、UV、Analysis、HPLC和TLC。此外，所列紅外光譜的最大吸收值僅是重要的部分，不是所有的最大吸收值。
有關(guān)核磁共振譜還應(yīng)用以下的縮寫:S表示單峰，d表示二重峰，dd表示雙二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，dm表示雙多重峰，br.s、br.d、br.t和br.m分別表示寬單峰、寬雙峰、寬三重峰和寬多重峰?！癑”表示偶合常數(shù)，以赫茲(Hz)表示。除非另有說明，否則NMR譜的數(shù)據(jù)是指所屬化合物的游離堿。
NMR譜是在BruKer公司270 MHz 儀器上測(cè)得的，或是在General Electric公司QE-300型300MHz儀器上測(cè)得的。化學(xué)位移以δ值表示(以四甲基硅為內(nèi)標(biāo)，以百萬分之一為單位)。場(chǎng)解吸質(zhì)譜是Varian-MAT 731質(zhì)譜儀上用碳樹枝狀晶體發(fā)射體測(cè)定的。電子撞擊質(zhì)譜是用Consolidated Electrodynamics公司的CEC 21-110儀測(cè)得的。快速原子轟擊質(zhì)譜(FAB)是用VG ZAB-3質(zhì)譜儀測(cè)得的。紅外光譜是用Perkin-Elmer 281紅外儀測(cè)得的。紫外光譜是用Cary 118紫外儀測(cè)得的。薄層層析是在E.Merck硅膠板上進(jìn)行的。熔點(diǎn)未經(jīng)校正。
制備1A.N-叔丁基-2-甲基苯甲酰胺在充氮下于25℃向冷卻的139.2g鄰甲苯甲酰氯的二氯甲烷(1200ml)溶液(0℃)中，慢慢加入180.0g(1.8mol)三乙胺，然后滴入含73.14g(1.0mol)叔丁胺的二氯甲烷(200ml)溶液，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，反應(yīng)2.5小時(shí)。然后用1800ml水稀釋反應(yīng)混合物，分離有機(jī)層和水層，依次用2N NaOH、1.0N HCl和鹽水洗有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，減壓蒸干，得167.6g米色固體(m.p.77-78℃)，收率:97%。
1H NMR (CDCl3):δ1.41(s，9H)，2.41(s，3H)，5.54(br.s，1H)，7.13-7.30(m，4H).
IR (CHCl3):3430，3011，2971，2932，1661，1510，1484，1452，1393，1366，1304，1216，876cm-1.
MS (FD):m/e 191(M+)，191(100).
元素分析 C12H17NO:
計(jì)算值 C，75.35;H，8.76;N，7.32;
實(shí)測(cè)值 C，75.10;H，9.11;N，7.20.
B.(S)-N-叔丁基-2-(3-(N-芐氧羰基)氨基-2-氧代-4-苯丁基)苯甲酰胺向制備1A的產(chǎn)物中間體在200ml無水四氫呋喃中用注射器加入12.1ml(80.3mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)，得到的溶液冷卻至-78℃，然后用注射器滴入55.9ml仲丁基鋰，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于-60℃，然后于-78℃攪拌1小時(shí)后加入含有5.00g(14.6mmol)(S)-N-甲氧基-N-甲基-2-(N-芐氧羰基)氨基-3-苯丙酰胺的50ml無水四氫呋喃溶液，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于-65℃。將反應(yīng)混合物升溫至-20℃，用20ml飽和氯化銨溶液處理，用200ml乙醚稀釋，分出有機(jī)層，用水、0.2N NaHSO4和鹽水依次洗，用Na2SO4干燥，然后減壓至干，得一無色油，用快速色譜法(25%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)純化，得6.08g無色泡沫體，產(chǎn)率:88%。
D-289.26°(c 0.12，MeOH).
1H NMR (CDCl3)δ 1.38(s，9H)，2.99(dd，J＝15;6 Hz，1H)，3.24(dd，J＝15;6 Hz，1H)，3.89(d，J＝18 Hz，1H)，4.16(d，J＝18 Hz，1H)，4.72(dd，J＝15，6 Hz，1H)，5.00-5.09(m，2H)，5.56(d，J＝6 Hz，1H)，5.93(br.s，1H)，7.03-7.40(m，14H).
IR(CHCl3):3431，3027，3012，2973，1713，1658，1511，1454，1383，1366，1307，1231，1046 cm-1.
MS(FD):m/e 472(M+)，218(100).
元素分析 C29H32N2O4:
計(jì)算值 C，73.70;H，6.82;N，5.93;
實(shí)測(cè)值 C，73.41;H，6.98;N，5.83.
C.[2R-(2R＊，3S＊)-N-叔丁基-2-(3-(N-芐氧羰基)氨基-2-羥基-4-苯丁基)苯甲酰胺充氮下將2.78g(73.5mmol)硼氫化鈉加入6.96g(14.7mmol)制備1B的產(chǎn)物在200ml無水乙醇中的溶液中，當(dāng)薄層色譜(TLC)表明反應(yīng)基本完全時(shí)，用200ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并滴加20ml飽和氯化銨溶液處理，分出有機(jī)層，依次用1N HCl、飽和NaHCO3和鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓蒸干，得6.4g無色油，用快速色譜(2-10%二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脫)純化，得5.12g標(biāo)題化合物。產(chǎn)率74%。
D+10.38°(c 0.10，MeOH).
1H NMR (CDCl3):δ 1.40(s，9H)，2.79(dd，J＝12;3 Hz，1H)，2.90-2.98(m，2H)，3.04(44，J＝12，3 Hz，1H)，3.70-3.81(m，1H)，3.97(m，1H)，4.96-5.08(m，2H)，5.10(d，J＝9 Hz，1H)，5.88(d，J＝6 Hz，1H)，5.93(s，1H)，7.13-7.42(m，14H).
IR(CHCl3):3431，3028，3012，2971，1773，1643，1515，1454，1367，1229，1028 cm-1.
MS(FD):m/e 475(M+)，475(100).
元素分析 C29H34N2O4:
計(jì)算值 C，73.39;H，7.22;N，5.99;
實(shí)測(cè)值 C，73.12;H，7.48;N，5.62.
D.[2R-(2R＊，3S＊)-N-叔丁基-2-(3-氨基-2-羥基-4-苯丁基)苯甲酰胺制備含有41.0g(120mmol)制備1C產(chǎn)物、500mg 10%鈀/炭和150ml無水乙醇的混懸液，將該混懸液于Parr振搖裝置中于60psi氫氣壓力下振搖。然后濾去10%鈀/炭催化劑，濾液減壓至干，得31.1g亮黃色泡沫體，不用純化，直接用于下步反應(yīng)。產(chǎn)率:96%。
D+34.68°(c 1.0，MeOH).
1H NMR (CDCl3):δ 1.46(s，9H)，2.71(dd，J＝13.7;9.5 Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.3;2.51 Hz，1H)，2.95-3.06(m，2H)，3.23-3.29(m，1H)，3.84-3.90(m，1H)，6.23(s，1H)，7.19-7.37(m，12H).
IR(CHCl3):3440，3382，3007，2970，2934，1643，1516，1454，1367，1213 cm-1.
MS (FD):m/e 341(M+)，341(100).
實(shí)施例1A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-芐氧羰基]庚基苯甲酰胺在充氮下向含有1.0g(2.9mmol)制備1D產(chǎn)物、0.44g(3.2mmol)羥基苯并三唑水合物(HOBT·H2O)和0.95g(2.9mmol)(2R)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-4-氧代-4-芐氧基丁酸的四氫呋喃/甲基甲酰胺(61;7ml)冷溶液(0℃)中加入0.64g(3.1mmol)二環(huán)已基碳化二亞胺(DCC)，在0℃反應(yīng)約1小時(shí)，然后于室溫下過濾，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，過濾，減壓濃縮濾液，并依次用飽和NaHCO3液、水、5%檸檬酸和鹽水洗，過濾，減壓蒸干得殘余物，用快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得1.9g白色固體，m.p.67-72℃，產(chǎn)率:87%。
元素分析 C37H47N3O7:
計(jì)算值 C，68.82;H，7.34;N，6.51;
實(shí)測(cè)值 C，69.16;H，7.50;N，6.56.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-芐氧羰基]庚基苯甲酰胺充氮下向冷卻的1.6g(2.5mmol)實(shí)施例1A產(chǎn)物的5ml二氯甲烷溶液(0℃)中加入4ml三乙基甲硅烷，然后加入4ml三氟乙酸，于0℃反應(yīng)30分鐘后升至室溫。當(dāng)TLC表明反應(yīng)基本完成后，減壓濃縮除去二氯甲烷，得2.4g期望化合物的粗品，不需純化，可直接使用。
C.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-芐氧羰基]庚基苯甲酰胺向1.35g(2.47mmol)實(shí)施例1B化合物的5ml二氯甲烷溶液中加入0.26ml(2.7mmol)乙酐，然后加入0.42μl(5.2mmol)吡啶。攪拌2小時(shí)，TLC表明反應(yīng)基本完成后用冷卻的10N HCl液(0℃)洗反應(yīng)混合物，分出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，得1.5g白色固體，用快速色譜法(3-10%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.6g白色固體，產(chǎn)率:40%。
MS (FAB):計(jì)算值 588.3073實(shí)測(cè)值 588.3051.
按下面實(shí)施例6的方法，用70mg(0.090mmol)實(shí)施例1B化合物.21μl(0.10mmol)NMM和7.1μl(1.0mmol)乙酰氯，也可制得期望的標(biāo)題化合物，得40mg白色固體。該固體用快速色譜法(4%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得10mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率:19%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，1.90(s，3H)，2.33(dd，J＝6 Hz，1H)，2.74-3.10(m，5H)，3.75(m，1H)，4.26(m，1H)，4.68(m，1H)，5.08(s，2H)，6.10(s，1H)，6.70(d，J＝6 Hz，1H)，6.90(d，J＝8 Hz，1H)，7.10-7.40(m，14H).
13NMR (CDCl3):171.83，170.57，169.89，169.80，138.23，137.69，137.25，135.32，130.96，130.55，129.44，128.59，128.41，128.35，128.26，126.74，126.48，126.26，74.98，66.88，55.52，52.25，49.03，37.21，36.38，35.28，33.77，28.72，24.89，23.12.
MS (FAB): Calcd:588.3073;
Found:588.3051IR(CHCl3): 2976，1656，1516 cm-1.
UV(EtOH): 203 nm (E＝44，949).
元素分析 C33H41N3O7S:
計(jì)算值 C，63.54;H，6.62;N，6.74;
實(shí)測(cè)值 C，63.73;H，6.56;N，6.52.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-羧基]庚基苯甲酰胺向?qū)嵤├?C化合物的甲醇(10ml)溶液中加入100mg50%鈀/炭催化劑和0.5g甲酸銨。TLC表明反應(yīng)基本完成后通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液得一殘余物，用100ml水/乙酸乙酯混合物(1∶1)稀釋，分出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得100mg白色固體。用熱甲醇洗上述的硅藻土，得到的濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯/水混合物稀釋，用飽和氯化銨液洗該混合物，分出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得130mg期望的標(biāo)題化合物。上述得到的水層合并，用10N HCl 酸化至pH 3，用15%異丙醇/氯仿提取標(biāo)題化合物，提取液用Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，得0.28g標(biāo)題化合物，白色固體?？偖a(chǎn)量:0.51g(55%)。
實(shí)施例2[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-8-氧代-9-氮雜-10-吡啶-2-基]癸基苯甲酰胺向冷至0℃的含有0.10g(0.20mmol)實(shí)施例1D標(biāo)題化合物、0.021ml(0.20mmol)2-(氨乙基)吡啶和0.030g(0.22mmol)HOBT·H2O的2.5ml四氫呋喃/二甲基甲酰胺(4∶1)溶液中加入0.043g(0.21mmol)DCC，在0℃反應(yīng)約30分鐘，在室溫下過夜。TLC表明反應(yīng)基本完成后，用15%異丙醇/氯仿稀釋反應(yīng)混合物，依次用稀碳酸氫鈉水溶液、水、檸檬酸和鹽水洗，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，得0.16g固體，用快速色譜法(10%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.10g白色固體，產(chǎn)率:83%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.44(s，9H)，1.90(s，3H)，2.25(dd，J＝6，9 Hz，1H)，2.98-2.60(m，4H)，3.10(dd，J＝6，9 Hz，1H)，3.72(m，1H)，4.20(m，1H)，4.44(m，2H)，4.65(m，1H)，5.95(br.s，1H)，6.20(s，1H)，7.38-7.10(m，12H)，7.43(d，J＝8 Hz，1H)，7.62(t，J＝6 Hz，1H)，8.41(d，J＝5 Hz，1H).
IR(CHCl3): 3429，3010，1650，1601，1561，1454cm-1MS(FD):m/e 588(M+).
元素分析 C33H41N5O5:
計(jì)算值 C，67.44;H，7.03;N，11.92;
實(shí)測(cè)值 C，65.09;H，6.82;N，10.52.
實(shí)施例3[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-8-氧代-8-N(喹啉-3-基)氨基]辛基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例2的方法，用0.13g(0.26mmol)實(shí)施例1D化合物、38mg(0.26mmol)3-氨基喹啉、39mg(0.29mmol)HOBT·H2O和56mg(0.27mmol)DCC制備了標(biāo)題化合物，得0.24g殘余物，用快速色譜法(10%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得30mg標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:19%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，1.98(s，3H)，2.58(m，1H)，2.70-3.12(m，5H)，3.76(m，1H)，4.30(m，1H)，4.90(m，1H)，6.19(s，1H)，7.00-7.70(m，15H)，7.99(d，J＝8 Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.95(s，1H)，9.85(br.s，1H).
MS(FD):m/e 623(M+).
元素分析 C36H41N5O5·0.5H2O:
計(jì)算值 C，68.33;H，6.69;N，11.07;
實(shí)測(cè)值 C，68.12;H，6.66;N，10.89.
實(shí)施例4[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-8-氧代-9-氮雜-10-苯基]癸基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例2的方法，用50mg(0.10mmol)實(shí)施例1D化合物、11μl(0.10mmol)芐胺、13.5mg(0.10mmol)HOBT·H2O和21mg(0.10mmol)DCC，制得90mg白色固體的標(biāo)題化合物，經(jīng)快速色譜法(8%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得40mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率:68%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，1.90(s，3H)，2.20(dd，J＝6，9 Hz，1H)，2.55(dd，J＝4，9 Hz，1H)，2.75-3.00(m，3H)，3.10(dd，J＝4，9 Hz，1H)，3.73(m，1H)，4.20(m，1H)，4.30(m，2H)，4.60(m，1H)，6.14(br.s，1H)，6.50(m，1H)，7.08-7.39(m，14H)，7.43(d，J＝9 Hz，1H).
IR (CHCl3):3010，1651，1516，1455 cm-1.
MS (FD):m/e 587(M+).
元素分析 C34H42N4O5:
計(jì)算值 C，69.60;H，7.21;N，9.55;
實(shí)測(cè)值 C，69.78;H，7.50;N，9.83.
實(shí)施例5[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(二甲氨基磺?；?氨基-7-芐氧羰基]庚基苯甲酰胺充氮下向含有0.11g(0.20mmol)實(shí)施例1B標(biāo)題化合物和56μl(0.40mmol)三乙胺的4ml二氯甲溶液中加入22μl(0.25mmol)二甲氨基磺酰氯，TLC表明反應(yīng)基本完成后減壓蒸干，得殘余物，用高效液相色譜[含10%乙酸銨的乙腈/水(1∶1)溶液洗脫]純化，得50mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率:38%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.47(s，9H)，2.52(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.67(s，6H)，2.75-3.00(m，4H)，3.09(dd，J＝5，9 Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.98(m，1H)，4.36(m，2H)，5.06(s，2H)，5.52(d，J＝9 Hz，1H)，5.94(br.s，1H)，6.98(d，J＝10 Hz，1H)，7.10-7.41(m，14H).
IR(KBr):3292，1738，1635，1539，1455cm-1.
MS (FD):m/e 653(M+).
實(shí)施例6[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(丙酰基)氨基-7-芐氧羰基]庚基苯甲酰胺充氮下向含有0.15g(0.28mmol)實(shí)施例1B標(biāo)題化合物和76μl(0.55mmol)三乙胺的4ml二氯甲烷溶液中加入24μl(0.28mmol)丙酰氯，TLC表明反應(yīng)完成后將反應(yīng)混合物注入50ml冷的1N.HCl溶液(0℃)中，分出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸干，得0.17g白色固體，產(chǎn)率:定量。
MS(FD):m/e 602(M+).
元素分析 C35H43N3O6:
計(jì)算值 C，69.86;H，7.20;N，6.98;
實(shí)測(cè)值 C，70.12;H，7.27;N，7.23.
實(shí)施例7[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(丁酰基)氨基-7-芐氧羰基]庚基苯甲酰胺基本按實(shí)施例6的方法，用0.16g(0.29mmol)實(shí)施例1B標(biāo)題化合物、80μl(0.58mmol)三乙胺和30μl(0.29mmol)丁酰氯，得到0.18g白色固體制得標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:定量。
MS(FD):m/e 616(M+).
元素分析 C36H45N3O6:
計(jì)算值 C，70.22;H，7.37;N，6.82;
實(shí)測(cè)值 C，70.12;H，7.37;N，6.89.
實(shí)施例8A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-芐氧羰基]庚基苯甲酰胺基本按實(shí)施例6的方法，用0.75g(0.97mmol)實(shí)施例1B標(biāo)題化合物、0.40ml(2.91mmol)三乙胺和75.1μl(0.970mmol)甲磺酰氯，得到0.60g米色固體，用快速色譜(20%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.33g標(biāo)題化合物，白色固體。產(chǎn)率:54%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，2.42(dd，J＝6.12 Hz，1H)，2.76(s，3H)，2.63-3.10(m，5H)，3.80(m，1H)，4.13(m，1H)，4.38(m，1H)，5.05(s，2H)，5.80(d，J＝8 Hz，1H)，5.99(d，J＝6 Hz，1H)，6.10(s，1H)，7.06-7.41(m，15H).
MS (FD):m/e 623(M+).
IR (CHCl3): 3026，1660，1643，1602，1517cm-1.
UV (EtOH): 203nm(E＝44，949).
元素分析 C33H41N3O7S:
計(jì)算值 C，63.54;H，6.62;N，6.74;
實(shí)測(cè)值 C，63.73;H，6.56;N，6.52.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-羧基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1D的方法，用0.13g(0.21mmol)實(shí)施例8A標(biāo)題化合物、0.2g(3.2mmol)甲酸銨和50mg鈀/炭催化劑，得到0.10g白色固體，不純化，直接應(yīng)用。產(chǎn)率:91%。
實(shí)施例9[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-8-氧代-8-N(喹啉-2-基)氨基]辛基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例2的方法，用0.10g(0.19mmol)實(shí)施例8B標(biāo)題化合物、27mg(0.19mmol)2-氨基喹啉、25mg(0.19mmol)HOBT·H2O和39mg(0.19mmol)DCC，得到一粗產(chǎn)物，經(jīng)快速色譜(3%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得10mg標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:8%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，2.60(m，2H)，2.85(s，3H)，2.80-3.12(m，4H)，3.79(m，1H)，4.28(m，1H)，4.40(m，1H)，5.90(s，1H)，6.03(d，J＝6 Hz，1H)，6.22(br.s，1H)，7.10-7.30(m，11H)，7.42(t，J＝8 Hz，1H)，7.61(t，J＝8 Hz，1H)，7.75(m，2H)，8.02(d，J＝8 Hz，1H)，8.81(br.s，1H).
MS(FD):m/e 660(M+).
實(shí)施例10[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-8-氧代-8-N(芐基氨基]辛基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例2的方法，用0.11g(0.21mmol)實(shí)施例8B標(biāo)題化合物、22.5μl(0.206mmol)芐胺、0.028g(0.21mmol)HOBT·H2O和0.042g(0.21mmol)DCC，得到一粗產(chǎn)物，經(jīng)快速色譜(4%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得70mg標(biāo)題化合物，白色固體。產(chǎn)率:54%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，2.33(dd，J＝6.12 Hz，1H)，2.52(dd，J＝6.12 Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.71-3.10(m，4H)，3.75(m，1H)，4.15(m，1H)，4.24(d，J＝6 Hz，2H)，4.28(m，1H)，5.92(br.s，1H)，6.06(s，1H)，6.26(d，J＝8 Hz，1H)，6.47(t，J＝6 Hz，1H)，7.10-7.41(m，15H).
MS (FD):m/e 623(M+).
IR (CHCl3): 3011，1671，1665，1517，1454 cm-1.
UV (EtOH): 204nm(E＝46，099).
元素分析 C33H42N4O6S:
計(jì)算值 C，63.64;H，6.80;N，9.00;
實(shí)測(cè)值 C，63.86;H，6.91;N，8.77.
實(shí)施例11[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-8-氧代-9-氮雜-10-喹啉-2-基]癸基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例2的方法，用0.25g(0.47mmol)實(shí)施例8B標(biāo)題化合物、200mg(1.26mmol)2-(氨甲基)喹啉、0.063g(0.47mmol)HOBT·H2O和0.096mg(0.47mmol)DCC，得到一粗產(chǎn)物，經(jīng)快速色譜(2.5-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.17g標(biāo)題化合物，白色固體。收率:53%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.42(s，9H)，2.50(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.70-2.98(m，4H)，2.77(s，3H)，3.10(dd，J＝4，9 Hz，1H)，3.78(m，1H)，4.30(m，2H)，4.58(m，2H)，5.93(d，J＝6 Hz，1H)，6.18(br.s，1H)，6.40(d，J＝9 Hz，1H)，7.10-7.32(m，9H)，7.48(m，3H)，7.67(t，J＝5 Hz，1H)，7.73(d，J＝8 Hz，1H)，8.00(m，2H).
MS (FD):m/e 674(M+).
元素分析 C36H43N5O6S:
計(jì)算值 C，64.17;H，6.43;N，10.39;
實(shí)測(cè)值 C，64.01;H，6.43;N，10.14.
實(shí)施例12[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(氨甲?；?氨基-7-芐氧羰基]庚基苯甲酰胺將19μl(0.15mmol)異氰酸三甲基甲硅烷基酯加入55mg(0.10mmol)實(shí)施例1B化合物的2ml四氫呋喃溶液中，室溫下反應(yīng)30分鐘后，再加入35μl(0.28mmol)異氰酸三甲基甲硅烷基酯，該反應(yīng)混合物反應(yīng)過夜。TLC表明反應(yīng)完成后減壓濃縮得一殘余物，將其溶于乙酸乙酯中，依次用稀碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，分出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸干，得40mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率:68%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，2.43(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.70-3.03(m，5H)，3.75(m，1H)，4.21(m，1H)，4.55(m，1H)，4.76(s，2H)，5.01(s，2H)，5.93(br.s，1H)，6.12(d，J＝8 Hz，1H)，6.18(s，1H)，7.05(d，J＝8 Hz，1H)，7.10-7.39(m，14H).
MS (FD):m/e 589(M+).
元素分析 C33H40N4O6:
計(jì)算值 C，67.33;H，6.85;N，9.52;
實(shí)測(cè)值 C，67.38;H，6.89;N，9.31.
實(shí)施例13A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-芐氧基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法制備標(biāo)題化合物，用0.42g(1.23mmol)制備1D化合物、0.36g(1.23mmol)(R)-2-N(叔丁氧羰基)-3-芐氧基丙酸、0.17g(1.23mmol)HOBT·H2O和0.25g(1.23mmol)DCC，制得0.64g白色固體，用快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.52g白色固體。收率:68%。
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-芐氧基]庚基苯甲酰胺將2ml三氟乙酸加入0.52g(0.84mmol)實(shí)施例13A產(chǎn)物的3ml二氯甲烷冷溶液(0℃)中，于0℃反應(yīng)約20分鐘，然后于室溫反應(yīng)1小時(shí)，TLC表明反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)縮合物得殘余物，將其溶于乙酸乙酯中，先后用5%NH4OH和鹽水洗，Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸干，得0.41g粗品，用快速色譜(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.28g白色固體，產(chǎn)率:64%。
MS (FD):m/e 518(M+).
元素分析 C31H39N3O4:
計(jì)算值 C，71.93;H，7.59;N，8.12;
實(shí)測(cè)值 C，72.18;H，7.46;N，8.05.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-芐氧基]庚基苯甲酰胺基本按實(shí)施例6的方法制得標(biāo)題化合物，用95mg(0.18mmol)實(shí)施例13B化合物、51μl(0.37mmol)三乙胺和13μl(0.18mmol)乙酰氯，制得100mg期望的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:定量。
1H NMR (CDCl3):δ 1.47(s，9H)，1.94(s，3H)，2.70-3.05(m，4H)，3.28(m，1H)，3.70(m，2H)，4.23-4.50(m，4H)，6.04(br.s，1H)，6.34(d，J＝7 Hz，1H)，6.82(d，J＝9 Hz，1H)，7.15-7.40(m，14H).
MS (FD):m/e 560(M+).
IR (KBr):3283，1640，1549，1453cm-1.
UV (EtOH):203nm(44，370).
元素分析 C33H41N3O5:
計(jì)算值 C，70.81;H，7.38;N，7.51;
實(shí)測(cè)值 C，71.09;H，7.48;N，7.25.
實(shí)施例14[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-芐氧基]庚基苯甲酰胺基本按實(shí)施例6的方法制備了標(biāo)題化合物。用0.15g(0.29mmol)實(shí)施例13B化合物、80μl(0.58mmol)三乙胺和22μl(0.29mmol)甲磺酰氯，制得0.15g粗產(chǎn)物，用快速色譜法(2-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得80mg白色固體。產(chǎn)率:47%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，2.78(s，3H)，2.77-3.07(m，4H)，3.40(m，1H)，3.64(m，1H)，3.78(m，1H)，3.94(m，1H)，4.35(m，1H)，4.40(q，J＝8 Hz，2H)，5.35(d，J＝7 Hz，1H)，5.98(br.s，1H)，7.10-7.40(m，15H).
MS(FD):m/e 596(M+).
IR (KBr):3365，1635，1540，1454cm-1.
元素分析 C32H41N3O6S·0.5H2O:
計(jì)算值 C，63.55;H，7.00;N，6.95;
實(shí)測(cè)值 C，63.74;H，6.91;N，6.94.
實(shí)施例15A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本按實(shí)施例1A方法制備了標(biāo)題化合物。用0.37g(0.11mmol)制備1D化合物、0.38g(0.11mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-(萘-2-基硫基)丙酸、0.15g(0.11mmol)HOBT·H2O和0.22g(0.11mmol)DCC，制得0.67g白色固體，用快速色譜法(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)分離，得0.48g白色固體，不需再純化可用于下步反應(yīng)。產(chǎn)率:66%(約含10%不純物)。
MS (FD):m/e 669(M+).
元素分析 C39H47N3O5S:
計(jì)算值 C，69.93;H，7.07;N，6.27;
實(shí)測(cè)值 C，70.21;H，7.05;N，6.36.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本按實(shí)施例13B的方法制得備標(biāo)題化合物。用0.48g(0.72mmol)實(shí)施例15A化合物和3ml三氟乙酸制得0.39g白色固體，用快速色譜法(3.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.29g白色固體。產(chǎn)率:71%。
MS (FD):m/e 569(M+).
實(shí)施例16A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本按實(shí)施例6的方法制備了標(biāo)題化合物。用0.14g(0.25mmol)實(shí)施例15B化合物、68μl(0.49mmol)三乙胺和18μl(0.25mmol)乙酰氯，制得150mg白色固體。產(chǎn)率:定量。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，1.80(s，3H)，2.70-3.20(m，6H)，3.77(m，1H)，4.32(m，1H)，4.55(m，1H)，6.08(br.s，1H)，6.45(d，J＝8 Hz，1H)，6.90(d，J＝9 Hz，1H)，7.11-7.45(m，12H)，7.70-7.80(m，4H).
MS (FD):m/e 611(M+).
IR (KBr):3276，1642，1547，1453 cm-1.
元素分析 C36H41N3O4S:
計(jì)算值 C，70.68;H，6.76;N，6.87;
實(shí)測(cè)值 C，70.73;H，6.93;N，6.84.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-萘-2-基磺硫基]庚基苯甲酰胺將0.10g(0.49mmol)oxoneO的2ml水溶液慢慢加入0.10g(0.16mmol)實(shí)施例16A化合物的3ml乙醇冷溶液(0℃)中，產(chǎn)生白色沉淀。在室溫下反應(yīng)2小時(shí)，用氯仿/水混合物稀釋，分出有機(jī)層，用鹽水洗，Na2SO4干燥，過濾，減壓至干，得80mg白色固體，用快速色譜法(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得50mg標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:50%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.42(s，9H)，1.80(s，3H)，2.76-3.08(m，4H)，3.18(m，1H)，3.40(m，1H)，3.79(m，1H)，4.22(m，1H)，4.81(m，1H)，6.13(br.s，1H)，6.48(d，J＝8 Hz，1H)，6.96-7.70(m，10H)，7.79(d，J＝7 Hz，1H)，7.91(d，J＝8 Hz，1H)，8.00(d，J＝9 Hz，2H)，8.45(s，1H).
MS (FD):m/e 644(M+).
元素分析 C36H41N3O6S·1.7H2O:
計(jì)算值 C，64.11;H，6.64;N，6.23;
實(shí)測(cè)值 C，64.04;H，6.32;N，6.15.
實(shí)施例17A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本按實(shí)施例6的方法，用0.14g(0.25mmol)實(shí)施例15B的化合物、68μl(0.49mmol)三乙胺和21μl(0.27mmol)甲磺酰氯，制得0.14g粗產(chǎn)物，用快速色譜法(2-5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得90mg標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:56%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，2.72-3.10(m，6H)，2.75(s，3H)，3.80(m，1H)，3.91(q，J＝7 Hz，1H)，4.39(m，1H)，5.63(d，J＝8 Hz，1H)，5.96(br.s，1H)，6.96(d，J＝9 Hz，1H)，7.10-7.50(m，12H)，7.78(m，4H).
MS (FD):m/e 647(M+).
IR (KBr):3272，1635，1522，1454 cm-1.
元素分析 C35H41N3O5S2:
計(jì)算值 C，64.89;H，6.38;N，6.49;
實(shí)測(cè)值 C，64.60;H，6.36;N，6.38.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-萘-2-基磺?；鵠庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例16B的方法，用80mg(0.12mmol)實(shí)施例17A的化合物和78mg(0.37mmol)oxoneO，制得80mg粗產(chǎn)物，用快速色譜法(2-3%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得50mg標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:60%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.46(s，9H)，2.70-3.33(m，6H)，2.92(s，3H)，3.81(m，1H)，4.37(m，1H)，4.53(m，1H)，5.73(d，J＝8 Hz，1H)，6.04(br.s，1H)，6.92-7.40(m，10H)，7.68(m，2H)，7.83(d，J＝7 Hz，1H)，7.93(d，J＝8 Hz，1H)，8.00(d，J＝8 Hz，12H)，8.50(s，1H).
MS (FD):m/e 680(M+).
IR (CHCl3):3349，1635，1540，1454 cm-1.
UV (EtOH):203nm(E＝47，561);230nm(E＝75，450).
元素分析 C35H41N3O7S2:
計(jì)算值 C，61.83;H，6.08;N，6.18;
實(shí)測(cè)值 C，62.05;H，6.11;N，6.14.
實(shí)施例18A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-芐硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法制備標(biāo)題化合物。用0.27g(0.79mmol)制備1D化合物、0.20g(0.79mmol)(2S)-2-N(乙?；?氨基-3-芐硫基丙酸、0.11g(0.79mmol)HOBT·H2O和0.16g(0.79mmol)DCC，制得0.36g粗產(chǎn)物，用快速色譜法(2.5-5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.18g白色固體。產(chǎn)率:40%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，1.87(s，3H)，2.38(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.50(dd，J＝6，9 Hz，1H)，2.70-3.10(m，4H)，3.61(d，J＝2 Hz，2H)，3.77(m，1H)，4.28(m，1H)，4.45(m，1H)，5.90(d，J＝6 Hz，1H)，6.25(br.s，1H)，6.48(d，J＝8 Hz，1H)，6.94(d，J＝9 Hz，1H)，7.10-7.38(m，14H).
MS (FD):m/e 575(M+).
IR (CHCl3):3427，3010，1654，1515，1496，1454 cm-1.
元素分析 C33H41N3O4S:
計(jì)算值 C，68.84;H，7.18;N，7.30;
實(shí)測(cè)值 C，69.12;H，7.29;N，7.38.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-芐基磺?；鵠庚基苯甲酰胺基本按實(shí)施例16B的方法制備標(biāo)題化合物，用49.0mg(0.0850mmol)實(shí)施例18A化合物和53.6mg(0.255mmol)oxoneO，制得50mg白色固體。產(chǎn)率:96%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.46(s，9H)，1.99(s，3H)，2.70-3.13(m，5H)，3.34(dd，J＝4 Hz，10H)，3.75(m，1H)，4.32(m，1H)，4.38(q，J＝10 Hz，2H)，4.80(m，1H)，5.95(s，1H)，6.01(d，J＝6 Hz，1H)，6.74(d，J＝7 Hz，1H)，7.06(d，J＝10 Hz，1H)，7.15-7.45(m，14H).
MS (FD):m/e 608(M+).
元素分析 C35H41N3O7S2·1.5H2O:
計(jì)算值 C，62.44;H，6.99;N，6.62;
實(shí)測(cè)值 C，62.34;H，6.61;N，6.53.
實(shí)施例19A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(丁氧羰基)氨基-7-芐硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法制得了標(biāo)題化合物。用0.55g(1.61mmol)制備1D化合物、0.50g(1.61mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-芐硫基丙酸、0.22g(1.61mmol)HOBT·H2O和0.33g(1.61mmol)DCC，制備了1.0g白色固體，用快速色譜(2%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.74g白色固體。
產(chǎn)率:73%。
MS(FD):m/e 634(M+).
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-芐硫基]庚基苯甲酰胺基本按實(shí)施例13B的方法，用0.72g(1.14mmol)實(shí)施例19A化合物和3ml三氟乙酸，得0.55g粗產(chǎn)物，經(jīng)快速色譜(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.47g期望的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:77%。
MS (FD):m/e 534(M+).
元素分析 C31H39N3O3S:
計(jì)算值 C，69.76;H，7.36;N，7.87;
實(shí)測(cè)值 C，70.03;H，7.32;N，7.63.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-芐硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例6的方法，用0.44g(0.82mmol)實(shí)施例19B的化合物和77μl(0.99mmol)甲磺酰氯制得0.50g白色固體，經(jīng)快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得到0.47g白色固體的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:94%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.50(s，9H)，2.43(dd，J=6.2，10 Hz，1H)，2.65(dd，J＝6.4，10 Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.80-3.10(m，4H)，3.70(s，2H)，3.82(m，2H)，4.40(m，1H)，5.28(d，J＝7.7 Hz，1H)，5.95(s，1H)，6.78(d，J＝9.4 Hz，1H)，7.17-7.42(m，14H).
MS (FD):m/e 611(M+).
IR (KBr):3274，1635，1537，1454cm-1.
元素分析 C32H41N3O5S2:
計(jì)算值 C，62.82;H，6.75;N，6.87;
實(shí)測(cè)值 C，62.69;H，6.67;N，6.82.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-芐基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺基本按實(shí)施例16B的方法，用0.26g(0.42mmol)實(shí)施例19C的化合物和0.27g(1.27mmol)oxoneO，制得0.21g白色固體，經(jīng)快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得20mg白色固體的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:7%。
MS (FD):m/e 628(M+).
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-芐基磺酰基]庚基苯甲酰胺由實(shí)施例19D敘述的反應(yīng)混合物中分離到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量:0.10g(37%)。
1H NMR (CDCl3):δ 1.46(s，9H)，2.80(m，4H)，2.90(s，3H)，3.10(m，2H)，3.80(m，1H)，4.26(q，J＝4 Hz，2H)，4.38(m，2H)，5.81(d，J＝9 Hz，1H)，6.00(br.s，1H)，7.10-7.41(m，15H).
MS (FD):m/e 644(M+).
元素分析 C32H41N3O7S2:
計(jì)算值 C，59.70;H，6.42;N，6.53;
實(shí)測(cè)值 C，59.95;H，6.51;N，6.45.
實(shí)施例20A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法，用0.28g(0.84mmol)制備1D標(biāo)題化合物、0.20g(0.84mmol)2-N(乙酰)氨基-3-苯硫基丙酸、0.11g(0.84mmol)HOBT·H2O和0.17g(0.84mmol)DCC，制得0.43g白色固體，用快速色譜(1.5-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)分離得到的異構(gòu)體，得0.13g白色固體的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:28%。
MS (FD):m/e 561(M+).
元素分析 C32H39N3O4S:
計(jì)算值 C，68.42;H，7.00;N，7.48;
實(shí)測(cè)值 C，68.38;H，7.04;N，7.46.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基苯甲酰胺從實(shí)施例20A所述的反應(yīng)混合物中分離得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:0.13g(28%)。
MS (FD):m/e 561(M+).
元素分析 C32H39N3O4S:
計(jì)算值 C，68.42;H，7.00;N，7.48;
實(shí)測(cè)值 C，68.12;H，7.00;N，7.46.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-苯磺?；鵠庚基苯甲酰胺基本上按照實(shí)施例16B的方法，用70mg(0.12mmol)實(shí)施例20A的化合物和79mg(0.37mmol)oxoneO，制得了70mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，1.82(s，3H)，2.75-3.12(m，5H)，3.25(m，1H)，3.80(m，1H)，4.22(m，1H)，4.82(m，1H)，6.35(br.s，1H)，6.62(d，J＝8 Hz，1H)，7.00-7.38(m，11H)，7.60(m，2H)，7.85(d，J＝8 Hz，2H).
MS (FD):m/e 594(M+).
元素分析 C32H39N3O6S:
計(jì)算值 C，64.73;H，6.62;N，7.08;
實(shí)測(cè)值 C，64.59;H，6.65;N，6.78.
實(shí)施例21[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-8-甲硫基]辛基苯甲酰胺基本按實(shí)施例1A的方法，用0.20g(0.59mmol)制備1D化合物、0.11g(0.59mmol)(2S)-2-N(乙酰基)氨基-4-甲硫基丁酸、79mg(0.59mmol)HOBT·H2O和0.12g(0.59mmol)DCC.制得0.30g標(biāo)題化合物，白色固體。產(chǎn)率:定量。
MS (FD):m/e 514(M+).
元素分析 C28H39N3O4S:
計(jì)算值 C，64.47;H，7.65;N，8.18;
實(shí)測(cè)值 C，65.15;H，7.55;N，8.15.
實(shí)施例22A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-苯硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法，用2.0g(5.74mmol)制備1D化合物、1.9g(5.74mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-苯硫基丙酸、0.8g(5.74mmol)HOBT·H2O和1.2g(5.74mmol)DCC，制得3.4g白色固體，用快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得2.5g標(biāo)題化合物，白色固體。產(chǎn)率:69%。
元素分析 C35H45N3O5S:
計(jì)算值 C，67.82;H，7.32;N，6.78;
實(shí)測(cè)值 C，67.57;H，7.20;N，6.52.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-苯硫基]庚基苯甲酰胺基本按實(shí)施例13B的方法，用2.4g(3.87mmol)實(shí)施例22A化合物和6ml三氟乙酸，得到2.1g白色泡沫物，用快速色譜(2.5-3.5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得1.1g標(biāo)題化合物。
元素分析 C30H37N3O3S:
計(jì)算值 C，69.33;H，7.18;N，8.08;
實(shí)測(cè)值 C，69.60;H，7.43;N，8.07.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苯硫基]庚基苯甲酰胺基本按實(shí)施例6的方法，用1.0g(1.9mmol)實(shí)施例22B化合物、0.53ml(0.39mmol)三乙胺和0.18ml(0.23mmol)甲磺酰氯，制得粗產(chǎn)物，經(jīng)快速色譜(2%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.70g標(biāo)題化合物，白色固體。產(chǎn)率:64%。
MS (FD):m/e 597(M+).
元素分析 C31H39N3O5S2·0.5H2O:
計(jì)算值 C，61.36;H，6.64;N，6.92;
實(shí)測(cè)值 C，61.41;H，6.51;N，6.88.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苯磺?；鵠庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例16B的方法，用0.51g(0.85mmol)實(shí)施例22C標(biāo)題化合物和0.63g(2.99mmol)過硫酸氫鉀制劑，制得0.54g白色固體，用快速色譜(2%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.47g標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:87%。
MS (FD):m/e 630(M+).
元素分析 C31H39N3O7S2:
計(jì)算值 C，59.12;H，6.24;N，6.67;
實(shí)測(cè)值 C，58.89;H，6.31;N，6.81.
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-苯基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺從實(shí)施例22D的反應(yīng)混合物中分離得到標(biāo)題化合物。
1H NMR (CDCl3):δ 1.42(s，9H)，1.98(t，J＝13 Hz，1H)，2.52(t，J＝12 Hz，1H)，2.83(dd，J＝3，13 Hz，1H)，2.91(s，5H)，3.25(dd，J＝4，14 Hz，1H)，3.67(q，J＝7 Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.53(t，J＝9 Hz，1H)，5.70(d，J＝10 Hz，1H)，6.28(br.s，1H)，6.60(m，3H)，7.02(d，J＝7 Hz，2H)，7.15-7.75(m，10H)，8.30(d，J＝10 Hz，1H).
MS (FD):m/e 614(M+).
實(shí)施例23A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法，用1.8g(5.2mmol)制備1D化合物、1.8g(5.2mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-(喹啉-2-基硫基)丙酸、0.70g(5.2mmol)HOBT·H2O和1.1g(5.2mmol)DCC于含2ml二甲基甲酰胺的15ml四氫呋喃中，制得3.1g黃色固體，用快速色譜(35%乙酸乙酯/甲苯洗脫)純化，得1.8g標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:51%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.40(s，9H)，1.45(s，9H)，2.95(m，4H)，3.57(d，J＝4 Hz，2H)，3.65(m，1H)，4.30(m，1H)，4.52(q，J＝5 Hz，1H)，6.02(br.s，2H)，6.85(d，J＝9 Hz，1H)，7.10-7.38(m，10H)，7.46(t，J＝7 Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.90(d，J＝9 Hz，1H)，8.04(d，J＝8 Hz，1H).
MS (FD):m/e 670(M+).
IR (KBr):3292，1715，1637，1594，1518cm-1.
UV (EtOH):210nm(E＝58，247)，257 nm(E＝23，586)，327 nm(E＝5，628)，339 nm(E＝6，082).
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例13B的方法，用2.4g(3.87mmol)實(shí)施例23A化合物和6ml三氟乙酸，制得1.5g白色固體，一部分固體(0.5g)用快速色譜(3-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.43g標(biāo)題化合物。剩下的1.0g固體不必純化可用于下步反應(yīng)。
產(chǎn)率:93%。
元素分析 C33H38N4O3S:
計(jì)算值 C，69.45;H，6.71;N，9.82;
實(shí)測(cè)值 C，69.59;H，6.58;N，9.61.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本按實(shí)施例6的方法，用1.0g(1.8mmol)實(shí)施例23B化合物、0.49ml(3.6mmol)三乙胺和0.16ml(0.210mmol)甲磺酰氯，制得1.1g亮黃色固體，用快速色譜(40%乙酸乙酯/甲苯洗脫)純化，得0.54g標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:49%。
MS (FD):m/e 649(M+).
元素分析 C34H40N4O5S2:
計(jì)算值 C，62.94;H，6.21;N，8.64;
實(shí)測(cè)值 C，62.67;H，6.11;N，8.42.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-喹啉-2-基磺?；鵠庚基苯甲酰胺向0.17g(0.262mmol)實(shí)施例23C化合物在5ml二氯甲烷中的冷溶液(0℃)中分兩次加入0.18g(2當(dāng)量)間氯過氧苯甲酸(MCPBA)，反應(yīng)混合物升溫至室溫，反應(yīng)約90分鐘，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉液/鹽水混合物(1∶9)洗，分出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得0.21g白色固體，用快速色譜(40%甲苯/乙酸乙酯洗脫)純化，得110mg標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:61%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.42(s，9H)，2.80-3.00(m，3H)，2.88(s，3H)，3.12(dd，J=4.14 Hz，1H)，3.57(dd，J=3.15 Hz，1H)，3.80(m，2H)，4.33(m，1H)，4.51(m，1H)，6.06(br.s，1H)，6.82(d，J＝7 Hz，1H)，7.05-7.40(m，9H)，7.72(t，J＝8 Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.90(m，2H)，8.10(d，J＝9 Hz，1H)，8.30(d，J＝9 Hz，1H)，8.44(d，J＝8 Hz，1H).
MS (FD):m/e 681(M+).
IR (KBr):3284，1675，1634，1531，1454cm-1.
UV (EtOH):236nm(E＝48，422)，205nm(E＝58，708).
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-喹啉-2-基亞磺酰基]庚基苯甲酰胺從實(shí)施例23D的混合物中分離到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:11%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，2.70-3.21(m，6H)，2.90(s，3H)，4.38(m，1H)，4.60(m，1H)，5.66(d，J＝9 Hz，1H)，5.95(br.s，1H)，6.92-7.41(m，11H)，7.80-8.00(m，4H)，8.72(d，J＝9 Hz，1H).
實(shí)施例24A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例6的方法，用0.36g(0.63mmol)實(shí)施例23B化合物、45μl(0.63mmol)乙酰氯和175μl(1.26mmol)三乙胺，制得0.36g白色固體，用快速色譜(3%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.35g標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:90%。
MS (FD):m/e 612(M+).
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-喹啉-2-亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺除反應(yīng)物在-78℃合并外，基本上按實(shí)施例23D的方法，用0.15g(0.245mmol)實(shí)施例24A化合物、73mg(0.95相當(dāng)量)MCPBA的5ml二氯甲烷溶液，制得0.17g白色固體，用快速色譜(3-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得70mg標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:47%。
元素分析 C35H40N4O5S:
計(jì)算值 C，66.86;H，6.41;N，8.91;
實(shí)測(cè)值 C，67.13;H，6.37;N，8.63.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-喹啉-2-基磺?；鵠庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例23D的方法，用110g(0.180mmol)實(shí)施例24B的化合物、110mg(1.95相當(dāng)量)MCPBA的5ml二氯甲烷溶液，制得200mg白色固體，用快速色譜(4%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得80mg標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:67%。
元素分析 C35H40N4O6S:
計(jì)算值 C，65.20;H，6.25;N，8.69;
實(shí)測(cè)值 C，65.49;H，6.26;N，8.61.
實(shí)施例25[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-吲哚-3-基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法，用0.30g(0.88mmol)制備1D化合物、0.22g(0.88mmol)2-N(乙?；?氨基-3-吲哚-3-基丙酸(外消旋體)、0.12g(0.88mmol)HOBT·H2O和0.18g(0.88mmol)DCC，制得0.36g白色固體，用快速色譜(2%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得40mg標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:8%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.44(s，9H)，1.82(s，3H)，2.50(dd，J＝8，12 Hz，1H)，2.65-3.22(m，5H)，3.39(m，1H)，4.15(m，1H)，4.60(m，1H)，5.62(br.s，1H)，6.10(s，2H)，6.13(s，1H)，6.90(s，1H)，7.01-7.38(m，12H)，7.62(d，J＝8 Hz，1H)，8.39(br.s，1H).
MS (FD):m/e 568(M+).
元素分析 C34H40N4O4·0.33CH2Cl2:
計(jì)算值 C，69.10;H，6.87;N，9.39;
實(shí)測(cè)值 C，69.42;H，6.61;N，8.99.
實(shí)施例26[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-苯基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法，用0.13g(0.38mmol)制備1D化合物、79mg(0.38mmol)(2R)-2-N(乙酰基)氨基-3-苯基丙酸、52mg HOBT·H2O和79mg(0.38mmol)DCC，制得標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:定量。
MS (FD):m/e 530(M+).
實(shí)施例27A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-萘-2-基羰基氧基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法，用374mg(1.1mmol)制備1D化合物、410mg(1.18mmol)(2R)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-(萘-2-基羰基氧基)丙酸、149mg(1.1mmol)HOBT·H2O和227mg(1.1mmol)DCC，制得750mg無色泡沫體，用快速色譜(35%乙酸乙酯/甲苯洗脫)純化，得570mg標(biāo)題化合物，白色泡沫物。
產(chǎn)率:80%。
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基羰基氧基]庚基苯甲酰胺將1ml三氟乙酸加入100mg(0.14mmol)實(shí)施例27A化合物的3ml二氯甲烷冷溶液(0℃)中，于0℃反應(yīng)約30分鐘，室溫下反應(yīng)小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，并減壓濃縮得殘余物。將殘余物再溶于二氯甲烷中，依次用20%氫氧化銨水溶液和鹽水洗，分出有機(jī)層用Na2SO4干燥，減壓至干得90mg玻璃狀物質(zhì)，將其溶于二氯甲烷中，并與39μl(0.28mmol)三乙胺和11μl(0.14mmol)乙酰氯合并，室溫下反應(yīng)90分鐘，用乙酸乙酯稀釋，依次用1N HCl、飽和NaHCO3液和鹽水洗，分出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾，減壓至干，得無色玻璃狀物，用快速色譜(20%甲苯/乙酸乙酯洗脫)純化，得40mg玻璃狀標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率:46%。
元素分析 C37H41N3O6:
計(jì)算值 C，71.25;H，6.62;N，6.74;
實(shí)測(cè)值 C，71.32;H，6.70;N，6.67.
實(shí)施例28[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-萘-2-基羰基氧基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例27B的方法，用2ml三氟乙酸、350mg(0.51mmol)實(shí)施例27A的化合物、142μl(1.02mmol)三乙胺和48μl(0.61mmol)甲磺酰氯，在5ml二氯甲烷中制得標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物，將其用快速色譜(50%乙酸乙酯/甲苯洗脫)純化，得240mg白色粉末。
產(chǎn)率:71%。
實(shí)施例29A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(芐氧羰基)氨基-7-氨甲?；鵠庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法，用2.6g(10mmol)(S)-2-N(芐氧羰基)氨基-3-氨甲?；?、3.4g(10mmol)制備1D化合物、1.48g(11mmol)HOBT·H2O和2.4g(11mmol)DCC的4ml四氫呋喃溶液，此外還向反應(yīng)混合物中加入1.9ml(10mmol)N-甲基嗎啉，制得期望的標(biāo)題化合物4.4g。
產(chǎn)率:76%。
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺將實(shí)施例29A化合物加入0.5g5%鈀/炭在95ml乙醇中的混懸液中，在60 psi氫氣壓力下室溫迅速攪拌反應(yīng)混合物過夜，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，過濾除去5%鈀/炭，濾液減壓蒸干，得2.6g固體，將其混入乙醚中使其基本溶解，然后減壓濃縮，得殘余物，于乙酸乙酯已烷混合物中重結(jié)晶，得2.4g固體。
產(chǎn)率:80%。
MS (FAB):m/e 455(M+1).
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(吡啶-2-基磺?；?氨基-7-氨甲?；鵠庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例6的方法，用75mg(0.16mmol)實(shí)施例29B化合物、40ml(0.36mmol)N-甲基嗎啉(NMM)和35mg(0.20mmol)吡啶-2-基磺酰氯，制得粗產(chǎn)物，用快速色譜(10%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得70mg白色固體的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率:71%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，2.50(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.70-3.05(m，5H)，3.66(m，1H)，4.18(m，1H)，4.40(m，1H)，5.80(br.s，1H)，6.04(d，J＝5 Hz，1H)，6.29(br.s，1H)，6.40(br.s，1H)，7.05(d，J＝8 Hz，1H)，7.10-7.40(m，10H)，7.80-7.92(m，3H)，8.40(d，J＝5 Hz，1H).
MS (FD):m/e 596(M+).
IR (CHCl3):3408，3025，1678，1660，1517cm-1元素分析 C30H37N5O6S:
計(jì)算值 C，60.49;H，6.26;N，11.76;
實(shí)測(cè)值 C，60.75;H，6.42;N，11.81.
實(shí)施例30[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(喹啉-8-基磺?；?氨基-7-氨甲?；鵠庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例6的方法，用90mg(0.20mmol)實(shí)施例29B化合物、22μl(0.20mmol)NMM和45mg(0.20mmol)喹啉-8-基磺?；频?0mg粗產(chǎn)物，用快速色譜(10%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得20mg白色固體的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率:15%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，1.82(br.s，1H)，1.95(m，1H)，2.57(m，1H)，2.70-2.90(m，3H)，3.05(m，1H)，3.58(m，1H)，4.09(m，2H)，5.00(br.s，1H)，5.60(br.s，1H)，5.88(br.s，1H)，6.10(br.s，1H)，7.04-7.40(m，9H)，7.50-7.63(m，3H)，8.05(d，J＝8 Hz，1H)，8.21(d，J＝8 Hz，1H)，8.33(d，J＝8 Hz，1H)，9.02(m，1H).
MS (FD):m/e 646(M+).
實(shí)施例31A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-芐氧羰基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法，用1.0g(0.29mmol)制備1D化合物、0.95g(0.29mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-芐氧羰基丙酸、0.40g(0.29mmol)HOBT·H2O和0.06g(0.29mmol)DCC，制1.90g白色固體，用快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得1.5mg標(biāo)題化合物，白色泡沫物。
產(chǎn)率:79%。
元素分析 C37H47N3O7:
計(jì)算值 C，68.82;H，7.34;N，6.54;
實(shí)測(cè)值 C，68.65;H，7.20;N，6.77.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-芐氧羰基]庚基苯甲酰胺向冷卻至0℃的實(shí)施例31A化合物的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1ml三乙基甲硅烷，然后加入2ml三氟乙酸。反應(yīng)約30分鐘后升溫至室溫，再反應(yīng)60分鐘，TLC表明反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，得2.1g無色油，用快速色譜(3-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.75g標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率42%。
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-芐氧羰基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例6的方法，用0.20g(0.26mmol)實(shí)施例31B化合物、88μl(0.82mmol)NMM和22μl(0.28mmol)甲磺酰氯，制得0.20g粗產(chǎn)物，用快速色譜(2%甲醇/二氯甲烷)純化，得70mg標(biāo)題化合物，白色固體。產(chǎn)率:44%。
元素分析 C33H41N3O7S:
計(jì)算值 C，63.54;H，6.62;N，6.74;
實(shí)測(cè)值 C，63.80;H，6.68;N，6.73.
實(shí)施例32[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-芐硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法，用0.43g(1.3mmol)制備1D的化合物、0.32g(1.3mmol)(R)-2-N(乙?；?氨基-3-芐硫基丙酸、0.17g(1.3mmol)HOBT·H2O和0.26g(1.3mmol)DCC，制得0.65g白色固體，用快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得70mg標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:44%。
MS (FD):m/e 575(M+)元素分析 C33H41N3O4S:
計(jì)算值 C，68.84;H，7.18;N，7.30;
實(shí)測(cè)值 C，69.09;H，7.45;N，7.42.
實(shí)施例33[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-1-磺酰基)氨基-7-氨甲?；鵠庚基苯甲酰胺向含有200mg(0.44mmol)實(shí)施例29B化合物和0.053ml(0.485mmol)NMM和8ml無水四氫呋喃溶液中加入105mg(0.462mmol)萘-1-磺酰氯，室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，TLC(用10%甲醇/氯仿為溶劑)表明反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物減壓蒸干，得殘余物，用乙酸乙酯稀釋，然后依次用飽和KHSO4、鹽水和NaHCO3溶液洗，用MgSO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得300mg白色泡沫物，用快速色譜(二氧化硅，5%甲醇/氯仿)純化，得190mg，標(biāo)題化合物，白色泡沫物。
產(chǎn)率:67%。
MS (FD):m/e 645(M+1).
元素分析 C35H40N4O6S:
計(jì)算值 C，65.20;H，6.25;N，8.69;
實(shí)測(cè)值 C，65.49;H，6.29;N，8.48.
實(shí)施例34[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-2-磺?；?氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例33的方法，用200mg(0.440mmol)實(shí)施例29B化合物、0.053ml(0.485mmol)NMM和105mg(0.462mmol)萘-2-磺酰氯，制得標(biāo)題化合物，經(jīng)快速色譜(二氧化硅，3%甲醇/氯仿)純化，得217mg白色泡沫物。
產(chǎn)率:77%。
MS (FD):m/e 645(M+1).
元素分析 C35H40N4O6S:
計(jì)算值 C，65.20;H，6.25;N，8.69;
實(shí)測(cè)值 C，65.50;H，6.42;N，8.82.
實(shí)施例35[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-1-基乙磺酰基)氨基-7-氨甲?；鵠庚基苯甲酰胺將118mg(0.462mmol)萘-1-基乙磺酰氯的8ml四氫呋喃溶液慢慢加入冷卻至0℃的含有200mg(0.440mmol)實(shí)施例29B化合物和0.053ml(0.485mmol)NMM的8ml四氫呋喃中，攪拌過夜。TLC表明反應(yīng)基本完成后，將反應(yīng)混合物減壓蒸干，得殘余物，用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和KHSO4、鹽水和NaHCO3溶液洗，用MgSO4干燥，過濾，減壓蒸干得殘余物，用快速色譜(二氧化硅，3%甲醇/氯仿)純化，得126mg標(biāo)題化合物，白色泡沫物。
產(chǎn)率:42.5%。
MS (FD):m/e 673(M+1).
元素分析 C37H44N4O6S:
計(jì)算值 C，66.05;H，6.59;N，8.33;
實(shí)測(cè)值 C，66.30;H，6.72;N，8.22.
實(shí)施例36[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-2-基甲磺?；?氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例33的方法，用1.36g(6mmol)實(shí)施例29B化合物、0.033mlNMM和1.26g(6mmol)萘-2-基甲磺酰氯，于50ml二氯甲烷中充氮下制得400mg標(biāo)題化合物，白色泡沫物。
產(chǎn)率:77%。
元素分析 C37H42N3O6S:
計(jì)算值 C，65.63;H，6.43;N，8.50;
實(shí)測(cè)值 C，65.52;H，6.45;N，8.43.
實(shí)施例37A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-對(duì)氟苯硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法，用1.2g(3.49mmol)制備1D化合物、1.1g(3.49mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-對(duì)氟苯硫基丙酸、0.47g(3.49mmol)HOBT·H2O和0.72g(3.49mmol)DCC，制得2.1g白色固體，用快速色譜(3%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得1.7g標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:77%。
MS (FD):m/e 637(M+)元素分析 C35H44FN3O5S:
計(jì)算值 C，65.91;H，6.95;N，6.59;
實(shí)測(cè)值 C，65.71;H，6.92;N，6.50.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-對(duì)氟苯硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例13B的方法，用1.7g(2.67mmol)實(shí)施例37A化合物和5ml三氟乙酸，制得1.4g白色固體，用快速色譜(2.5-3%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.83g標(biāo)題化合物，白色固體，m.p.63-65℃。
產(chǎn)率:59%。
MS (FD):m/e 538(M+)元素分析 C30H36FN3O3S:
計(jì)算值 C，67.01;H，6.75;N，7.81;
實(shí)測(cè)值 C，67.24;H，6.84;N，7.73.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-對(duì)氟苯硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例6的方法，用0.50g(0.93mmol)實(shí)施例37B化合物、258μl(1.12mmol)三乙胺和86.4μl甲磺酰氯，制得粗產(chǎn)物。用快速色譜(2%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.46g標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:81%。
MS (FD):m/e 615(M+)元素分析 C31H38FN3O5S2:
計(jì)算值 C，60.47;H，6.22;N，6.82;
實(shí)測(cè)值 C，60.73;H，6.26;N，6.88.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-對(duì)氟苯基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例23D的方法，用0.22g(0.375mmol)實(shí)施例37C化合物和0.11g(1當(dāng)量)MCPBA，制得0.23g白色固體，用快速色譜(2.5-3%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.13g標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:57%。
MS (FD):m/e 632(M+).
元素分析 C31H38FN3O6S2:
計(jì)算值 C，58.94;H，6.06;N，6.65;
實(shí)測(cè)值 C，59.12;H，6.03;N，6.81.
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-對(duì)氟苯磺酰基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例23D的方法，用0.19g(0.309mmol)實(shí)施例37C化合物和0.19g(2當(dāng)量)MCPBA，制得0.22g粗產(chǎn)物，用快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.15g標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:75%。
從實(shí)施例37D所述的反應(yīng)混合物中也分離到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量:60mg。元素分析 C31H38FN3O7S2:
計(jì)算值 C，57.48;H，5.91;N，6.49;
實(shí)測(cè)值 C，57.19;H，5.86;N，6.23.
實(shí)施例38A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-吡啶-4-基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法，用0.20g(0.587mmol)制備1D化合物、0.18g(0.587mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-吡啶-4-基硫基丙酸、0.79g(0.587mmol)HOBT·H2O和0.12g(0.587mmol)DCC，制得0.39g亮黃色固體，用快速色譜(4%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.19g標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:53%。
MS (FD):621(M+).
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-吡啶-4-基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例13B的方法，用0.16g(0.258mmol)實(shí)施例38A化合物和3ml三氟乙酸制得0.14g標(biāo)題化合物，白色固體。產(chǎn)率:59%。MS (FD): 521(M+).
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-吡啶-4-基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例6的方法，用0.14g(0.27mmol)實(shí)施例38B化合物、75μl(0.54mmol)三乙胺和25μl(0.32mmol)甲磺酰氯，制得130mg粗產(chǎn)物，用快速色譜(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得90mg標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:56%。
MS (FD):m/e 598(M+)元素分析 C30H38N4O5S2:
計(jì)算值 C，60.18;H，6.40;N，9.36;
實(shí)測(cè)值 C，60.43;H，6.31;N，9.07.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-吡啶-4-基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例23D的方法，用80mg(0.134mmol)實(shí)施例38C化合物和40mg(0.95當(dāng)量)MCPBA，制得0.80g白色固體，用快速色譜(4%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得到30mg標(biāo)題化合物，無色油。
產(chǎn)率:36%。
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-吡啶-4-基磺?；鵠庚基苯甲酰胺從實(shí)施例38D中所述的反應(yīng)混合物中分離得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例39A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-N-(甲基)四唑基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法，用1.12g(3.3mmol)制備1D化合物、1.0g(3.3mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-N-(甲基)四唑基硫基丙酸、0.45g(3.3mmol)HOBT·H2O和0.68g(3.3mmol)DCC，制得1.9g白色固體，用快速色譜(3%甲醇/二氯甲烷洗脫)，得1.1g標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:52%。
MS (FD): 626(M+).
元素分析 C31H43N7O5S:
計(jì)算值 C，59.50;H，6.93;N，15.67;
實(shí)測(cè)值 C，59.79;H，7.03;N，15.38.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-N-(甲基)四唑基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按權(quán)利要求13B的方法，用1.1g(1.76mmol)實(shí)施例39A的化合物和5ml三氟乙酸制得0.87g粗產(chǎn)物，用快速色譜(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.58g標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率:63%。
MS (FD): 526(M+).
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-N-(甲基)四唑基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例6的方法，用0.58g(1.10mmol)實(shí)施例39B化合物、305μl(2.20mmol)三乙胺和102μl(1.32mmol)甲磺酰氯，制得0.61g粗產(chǎn)物，用快速色譜(3%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.48g標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:73%。
MS (FD):m/e 604(M+).
元素分析 C27H37N7O5S2:
計(jì)算值 C，53.71;H，6.18;N，16.24;
實(shí)測(cè)值 C，53.64;H，6.18;N，16.09.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-N-(甲基)四唑基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例23D的方法，用0.15g(0.248mmol)實(shí)施例39C化合物和0.078g(1當(dāng)量)MCPBA，制得0.17g粗產(chǎn)物，用快速色譜(2.5-3%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.70g標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率:47%。
MS (FD):m/e 620(M+).
實(shí)施例40[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲酰基)氨基-7-苯基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例1A的方法，用0.18g(0.5mmol)制備1D化合物、0.10g(0.52mmol)(2S)-2-N(甲?；?氨基-3-苯基丙酸、0.07g(0.52mmol)HOBT·H2O和0.11g(0.52mmol)DCC，制得0.26g白色固體，用快速色譜(2%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.17g標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:63%。
MS (FD): 516(M+).
實(shí)施例41[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(三氟甲基羰基)氨基-7-芐氧羰基]庚基苯甲酰胺將46ml(0.375mmol)三氟硫羥乙酸乙酯加入0.13g(0.24mmol)實(shí)施例1B化合物在3ml無水乙醇中的溶液中，室溫下反應(yīng)約2小時(shí)，再加入3ml乙醇和0.5ml三氟硫羥乙酸乙酯，NMR表明反應(yīng)基本完成后減壓濃縮反應(yīng)混合物，得0.13g白色固體。用柱色譜(Rainin C18 柱，二氯甲烷洗脫)進(jìn)一步純化，得80mg標(biāo)題化合物，白色固體。
產(chǎn)率:53%。
實(shí)施例42[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(三氟甲基羰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按實(shí)施例41的方法，用0.12g(0.21mmol)實(shí)施例15B化合物和三氟硫羥乙酸乙酯，于4ml乙醇中，制得0.13g白色固體，用制備性HPLC(用乙腈和含乙酸銨的水洗脫)純化，得70mg標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率:50%。
MS (FD): 516(M+).
如以上所述，本發(fā)明化合物可用于抑制HIV蛋白酶，HIV蛋白酶是與病毒成分產(chǎn)生和裝配有關(guān)的酶。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例是提供治療或預(yù)防HIV感染的方法，該方法包括給需要的靈長(zhǎng)類動(dòng)物服用有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽。本發(fā)明的另一具體實(shí)施例是提供治療或預(yù)防愛滋病的方法，該方法包括給需要的靈長(zhǎng)類動(dòng)物服用的效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽。本發(fā)明的又一具體實(shí)施例是提供抑制HIV復(fù)制的方法，該方法包括給受HIV感染的細(xì)胞、對(duì)HIV感染敏感的細(xì)胞或需要的靈長(zhǎng)類動(dòng)物服用有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“有效劑量”是指能夠抑制引起病毒成分產(chǎn)生和裝配的HIV蛋白酶的本發(fā)明化合物的一定量。本發(fā)明方法所涉及的HIV蛋白酶抑制作用包括治療或者預(yù)防處理，當(dāng)然為了獲得治療或預(yù)防作用，需服用本發(fā)明化合物的具體劑量將取決于有關(guān)病例的具體情況，例如包括服用的化合物、給藥途徑、需治療的病情以及需治療的個(gè)體的具體情況。通常每天的劑量約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重本發(fā)明有效化合物。每天的優(yōu)選劑量一般為約0.05mg/kg至約20mg/kg，理想的劑量范圍為約0.1mg/至約10mg/kg。
本發(fā)明化合物可以通過多種途徑服用，包括口服、直腸給藥、經(jīng)皮給藥、皮下給藥、靜脈給藥、肌內(nèi)給藥和經(jīng)鼻給藥。本發(fā)明化合物最好在服用之前配制。因此，本發(fā)明的另一具體實(shí)施例是提供藥用組合物，該組合物包括有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽，以及藥學(xué)上適用的載體、稀釋劑或賦形劑。
在所述組合物中，有效成分占組合物重量的0.1%～99.9%。“藥學(xué)上適用的”是指所述載體、稀釋劑或賦形劑與組合物的其它成分是可配伍的，并且對(duì)接受者是無害的。
本發(fā)明藥用組合物可以按已知的方法，應(yīng)用已知的和容易得到的成分配制。在配制本發(fā)明組合物中，通常將有效成分與載體混合，或者用載體進(jìn)行稀釋，或者將有效成分包括在膠囊、小藥囊、紙或其它包裝物形式的載體內(nèi)。當(dāng)所述載體作為稀釋劑用時(shí)，該稀釋劑可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，它們可作為有效成分的媒介物、賦形劑或介質(zhì)。因此，所述組合物可以是片劑、小藥丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊劑、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如直到10%重量有效成分的軟膏劑、軟或硬膠囊劑、栓劑、無菌注射溶液劑、無菌包裝的粉劑等形式。
下述制劑實(shí)施例僅是為了詳細(xì)敘述本發(fā)明，無論如何不是限制本發(fā)明的范圍。術(shù)語(yǔ)“有效成分”是指式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽。
制劑1用下述成分制備硬膠囊劑:
量(mg/膠囊)有效成分250經(jīng)干燥的淀粉200硬脂酸鎂10總計(jì)460mg制劑2用下述成分制備片劑:
量(mg/片)有效成分250微晶纖維素400二氧化硅(煙熏的) 10
硬脂酸5總計(jì)665mg將上述成分混合并壓制成片劑，每片重665mg。
制劑3制備含有以下成分的氣霧劑:
重量有效成分0.25乙醇25.75推進(jìn)劑22(氯二氟甲烷)74.00總計(jì)100.00將有效成分與乙醇混合，混合物加到部分推進(jìn)劑22中，冷至-30℃，并移至裝填裝置中。將所需要的量裝入不銹鋼容器內(nèi)，并加入剩余量的推進(jìn)劑進(jìn)行稀釋。再將閥門裝配到該容器上。
制劑4按下法制備每片含有60mg有效成分的片劑:
量(mg/片)有效成分60淀粉45微晶纖維素35聚乙稀吡咯烷酮(為10%水溶液)4羧甲基淀粉鈉4.5硬脂酸鎂0.5
滑石粉1總計(jì)150mg將有效成分、淀粉和纖維素通過美國(guó)標(biāo)號(hào)45目篩，并充分地混合。使含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與得到的粉末狀物混合，然后將混合物過美國(guó)標(biāo)號(hào)14目篩。得到的顆粒于50℃干燥，并通過美國(guó)標(biāo)號(hào)18目篩。羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先通過美國(guó)標(biāo)號(hào)60目篩，然后將其加到上述顆粒中，混合之后在壓片機(jī)上壓制成片劑，得到每片重150mg的片劑。
制劑5每粒含80mg有效成分的膠囊劑制備如下:
量(mg/膠囊)有效成分80mg淀粉59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂2mg總計(jì)200mg將有效成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過美國(guó)標(biāo)號(hào)45目篩，以200mg的量裝入硬明膠膠囊中。
制劑6每粒含225mg有效成分的栓劑制備如下:
有效成分225mg
飽和脂肪酸甘油酯2，000mg總計(jì)2，225mg將有效成分通過美國(guó)標(biāo)號(hào)60目篩，并將其混懸于預(yù)先用最小需要的熱使其熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物注入標(biāo)定的2g容量的栓劑模中，并使其冷卻。
制劑7每5ml劑量含50mg有效成分的混懸劑制備如下:
有效成分50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味香料適量色素適量純化水至5ml將有效成分通過美國(guó)標(biāo)號(hào)45目篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，生成調(diào)勻的糊劑。苯甲酸溶液、調(diào)味香料和著色劑用部分水稀釋，并于攪拌下加入。然后加入足夠量的水至所需體積。
制劑8靜脈注射劑配制如下:
有效成分100mg等滲鹽水1000ml通常以每分鐘1ml的速度給受試者靜脈注射上述成分構(gòu)成的溶液。
進(jìn)行下面的試驗(yàn)(熒光HIV-1蛋白酶抑制試驗(yàn))，以說明本發(fā)明化合物抑制HIV蛋白酶的能力。
本文所用的縮寫定義如下:
BSA-牛血清白蛋白BOC-叔丁氧基羰基Brz-2-溴芐氧基羰基2-Clz-2-氯芐氧基羰基DCC-二環(huán)已基碳化二亞胺DIEA-二異丙基乙胺DTT-二硫蘇糖醇EDTA-乙二胺四乙酸FITC-異硫代氨基甲酰熒光素HEPES-4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸MES-4-嗎啉乙磺酸PAM-苯基乙酰亞氨基甲基TAPS-3-[三(羥甲基)甲基]氨基-1-磺酸TRIS-三(羥甲基)氨基甲烷TOS-對(duì)甲苯磺?；?tosyl)Ⅰ.蛋白酶和Gag組份的制備A.大腸桿菌K12 L507/pHP10D的培養(yǎng)大腸桿菌K12 L507/pHP10D的凍干制劑獲自Northern Regional Research Laboratory(伊利諾斯州，Peoria 61604)，登記號(hào)為NRRL B-18560(凍存日期:1989，11，14)。將此凍干制劑轉(zhuǎn)種至含有10ml LB培養(yǎng)基(含10g Bacto-胰蛋白酶水解產(chǎn)生的胨、5gBacto-酵母提取物、NaCl 10g/L)的試管內(nèi)，pH調(diào)至7.5，32℃培養(yǎng)過夜。
取小量經(jīng)過夜培養(yǎng)的菌液置于含有12.5μg/ml四環(huán)素的LB瓊脂(LB培養(yǎng)基加15g/L Bacto-瓊脂)平板上，以便獲得大腸桿菌K12 L507/pHP10D的單個(gè)菌落。將得到的單個(gè)菌落種入含四環(huán)素(12.5μg/ml)的10ml LB培養(yǎng)基內(nèi)，于32℃強(qiáng)烈振蕩培養(yǎng)過夜。將此10ml過夜培養(yǎng)物再轉(zhuǎn)種到含四環(huán)素(12.5μg/ml)的LB培養(yǎng)基內(nèi)，并于32℃強(qiáng)烈振蕩培養(yǎng)，直至細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖至半對(duì)數(shù)期為止。
B.大腸桿菌K12 L507/pHGAG的培養(yǎng)凍干的大腸桿菌K12 L507/pHGAG獲自NRRL.登記號(hào)為NRRL B-18561(凍存日期1989，11，14)。分離經(jīng)純化的大腸桿菌K12 L507/pHGAG菌落，并基本上按上述步驟A培養(yǎng)大腸桿菌K12 L507/pHP10D的方法，將細(xì)菌培養(yǎng)至半對(duì)數(shù)生長(zhǎng)繁殖期用作接種物。
C.蛋白酶組份的制備大腸桿菌K12 L507/pHP10D，用含四環(huán)素(12.5μg/ml)的LB培養(yǎng)基于32℃培養(yǎng)至半對(duì)數(shù)繁殖期后，將培養(yǎng)溫度快速升至40℃誘發(fā)基因表達(dá)，在將培養(yǎng)物置冰上迅速冷卻之前，使細(xì)胞于40℃保溫2.5小時(shí)。離心細(xì)胞，并使細(xì)胞重新懸浮于20ml 50mmol MES緩沖液(pH 6.0，含1 mmol EDTA，1 mmol DTT，1 mmol PMSF 和10%甘油-緩沖液A)中。用Fischer 300型粉碎儀和一小探頭，通過超聲使細(xì)胞破碎溶解。隨后，以27，000×g離心，上清液用緩沖液A稀釋至總體積為60ml，并加入經(jīng)緩沖液A平衡的2.0×19cm QAE-Sepharose 柱中(1ml/分鐘，4℃)。等濃度地洗柱180分鐘，然后在120分鐘內(nèi)用0-1.0M氯化鈉在緩沖液A中的水溶液進(jìn)行梯度洗脫。用合成多肽SQNYPIV.通過HPLC法測(cè)定酶活性(Margolin等，Biochem.Biophys.Res.Commun.167，554-560(1990));同時(shí)測(cè)定生成的多肽P1(SQNY)。
合并活性組份，配制1.2M硫酸銨溶液，并加到經(jīng)緩沖液A(含1.2M硫酸銨)平衡的2.0×18cm已基瓊脂糖柱中。于4℃以1ml/分鐘的流速裝填樣品，隨后用平衡緩沖液洗滌240分鐘(1ml/分鐘)，再用1.2～0M硫酸銨在緩沖液A中的溶液以相同的流速反相線性梯度洗脫120分鐘。用緩沖液A等濃度洗柱120分鐘。
合并活性組份，用帶有YM-10膜的Amicon攪拌容器濃縮至10ml，然后加到經(jīng)緩沖液A平衡的MonoS陽(yáng)離子交換柱(1.0×10cm)中。于25℃以1ml/分鐘的流速裝填樣品。等濃度洗滌30分鐘后，在40分鐘內(nèi)用0～0.45M氯化鈉在緩沖液A中的水溶液進(jìn)行線性梯度洗脫，使蛋白酶洗脫下來。最后，用0.45M氯化鈉在緩沖液A中的水溶液等濃度地洗柱30分鐘。
合并活性組份，并用Amicon攪拌器和YM-10膜濃縮至200μl，然后將蛋白酶加到經(jīng)緩沖液A(含0.1M氯化鈉水溶液)平衡的Superese 6號(hào)篩析柱中。用上述緩沖液以0.5ml/分鐘的流速等濃度地洗滌柱子，隨后HIV蛋白酶被洗脫下來，呈一單峰。
QAE-Sepharose和己基瓊脂糖購(gòu)自Sigma化學(xué)公司。Superose 6和MonoS購(gòu)自Pharmacia。緩沖液和試劑獲自Sigma。
D. Gag組份的制備按類似方法將大腸桿菌K12 507/pHGAG于32℃培養(yǎng)至半對(duì)數(shù)繁殖期，然后移至40℃處培養(yǎng)約4-5小時(shí)。隨后在冰上冷卻，離心，沉積細(xì)菌重新懸浮于含5mg/ml溶菌酶的8ml溶胞緩沖液中。該溶胞緩沖液的組成為:50mM Tris-HCl(pH 7.8)、5mM EDTA、1mM DTT、100mM NaCl、1μg/ml E64和2μg/ml抑肽酶。培養(yǎng)物置于4℃保溫約30-60分鐘后，用BransonO細(xì)胞粉碎儀進(jìn)行短暫的超聲波破碎(用60%功率)，每次20秒鐘，共3次，每次破碎之間均需冷卻。然后將培養(yǎng)物以15，000×g離心。含未處理gag蛋白的上清液在Sephadex G-50柱上篩析層析后而部分純化，純化物于-20℃在50%甘油和溶胞緩沖液中貯藏。
Ⅱ.底物的制備:Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(N -FITC)-OHA.制備Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH在Advanced Chemtech 200型多肽合成儀上用標(biāo)準(zhǔn)的雙偶合程序以1.5mmol的規(guī)模合成受保護(hù)的多肽-樹脂Nα-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(Brz)-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(2-ClZ)-OCH2PAM-樹脂SEQ ID NO:2。氨基末端的Boc基團(tuán)用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液脫去，所得的樹脂用5%二(異丙基)乙胺(DIEA)的二氯甲烷溶液中和。然后向多肽樹脂中加入1.1g(4.5mmol)生物素的20ml二甲亞砜溶液，接著加入4.5mmol二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)的9ml二氯甲烷溶液。用11ml二氯甲烷將所得的反應(yīng)混合物稀釋至40ml總體積，并使其反應(yīng)約5小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液，樹脂依次用二甲基亞砜、二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗滌，然后用5%DIEA的二氯甲烷溶液中和。該反應(yīng)再重復(fù)2次，每次反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至12小時(shí)。樹脂的茚三酮分析結(jié)果表明，生物素和甘氨酸胺基反應(yīng)完全。最后的多肽樹脂用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗滌并干燥，得4.3g(98%)。
B.脫保護(hù)將上述多肽用50ml氫氟酸/間甲酚溶液于0℃用1小時(shí)脫保護(hù)并從樹脂上裂解下來。經(jīng)真空蒸餾除去氫氟酸后，用100ml乙醚將間甲酚從反應(yīng)混合物中萃取出來。然后使多肽溶于50%乙酸水溶液中，經(jīng)冷凍和冷凍干燥得到2.14g。
C.純化將Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH SEQ ID NO:3粗品溶于200ml5%乙腈的水溶液(含0.1%三氟乙酸)中，然后經(jīng)0.22μ濾膜過濾。得到的溶液置于先用相同緩沖液平衡過的2.2×25cm十八烷基硅(Vydac C-18)反相柱上。多肽用7.5-25%乙腈以2ml/分鐘的流速進(jìn)行線性梯度洗脫，時(shí)間為855分鐘，收集各組份。各組份用相同的緩沖條件在4.6×250mm Vydac C-18柱上進(jìn)行HPLC分析。將含有所需物質(zhì)的各組份合并，經(jīng)冷凍和凍干得到1.206g多肽產(chǎn)物(62%)。
分離的Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH SEQ ID NO:3經(jīng)氨基酸分析得到如下比例:Asn 1.1;Ser 0.96;Gln 1.1;Pro 1.1;Gly 2.1;Val 0.80;Ile 0.78;Tyr 1.1;Lys 1.1;與理論值一致。快速原子轟擊質(zhì)譜分析得到分子離子質(zhì)譜峰為1288，與理論值一致。
D.標(biāo)記純化的多肽在C-末端用熒光素標(biāo)記，以便用于Pandex試驗(yàn)。將Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH SEQ ID NO:3(1.206g，0.936mmol)溶于100ml 0.1M硼酸鈉溶液(pH 9.5)中。然后，向反應(yīng)混合物中加入3g(7.7mmol)異硫氰酸熒光素的15ml二甲基亞砜溶液，熒光素溶液分10等份，在2小時(shí)內(nèi)加完。加完熒光素溶液后，使生成的混合物反應(yīng)1小時(shí)。用5N鹽酸將溶液調(diào)至pH 3，產(chǎn)生的沉淀通過離心除去。
然后，用5N氫氧化鈉將上述多肽溶液調(diào)至pH 7.8，再用0.1M乙酸銨(pH為7.5)稀釋至200ml總體積。得到的溶液經(jīng)0.22μ濾膜過濾，并置于經(jīng)含5%乙腈的0.1M乙酸銨溶液(pH 7.5)平衡過的2.2×25cm Vydac C-18柱上。用5-25%乙腈以2ml/分鐘的流速將多肽從柱上洗脫下來，洗脫855分鐘，收集各組份。用HPLC分析各組份。然后將含所需產(chǎn)物的各組分合并，經(jīng)冷凍和凍干得到190.2mg多肽(12%)。
純化多肽的氨基酸分析結(jié)果如下:Asn 1.1;Ser 1.0;Gln 1.1;Pro 1.1;Gly 2.1;Val 0.8;Ile 0.8;Tyr 1.1;Lys 1.0;與理論值一致。快速原子轟擊質(zhì)譜分析得到分子離子質(zhì)譜峰為1678，與理論值一致。
E. HIV-1蛋白酶抑制熒光試驗(yàn)下列緩沖液和溶液用于HIV-1蛋白酶抑制劑熒光試驗(yàn)MES-ALB緩沖液:
0.05M 4-嗎啉乙磺酸，pH 5.50.02M NaCl0.002M EDTA0.001M DTT1.0mg/ml BSATBSA緩沖液:
0.02M TRIS0.15M NaCl1.0mg/ml BSA抗生物素蛋白色被的珠子溶液:
0.1% Fluoricon溶液抗生物素蛋白試驗(yàn)顆粒(將抗生物素蛋白結(jié)合到直徑為0.6～0.8μ的固體聚苯乙烯珠上，用TBSA緩沖液配制)。
酶溶液:
27IU/ml純化的HIV-1蛋白酶用MES-ALB緩沖液配制(1 IU等于在37℃每分鐘水解1微摩爾底物所需要的酶量)。
于圓底96孔板內(nèi)，每孔加20μl酶溶液，隨后加入10μl待評(píng)價(jià)化合物的20%二甲基亞砜水溶液。按上述方法獲得純化的HIV-1蛋白酶。將得到的溶液于室溫培育1小時(shí)后，每孔內(nèi)加入20μl含底物Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(Nε-FITC)-OH SEQ ID NO:1的MES-ALB緩沖液溶液(1.5μl/ml)。該溶液于室溫培育16小時(shí)后，每孔加150μl MES-ALB緩沖液進(jìn)行稀釋。
向另一塊圓底96孔Pandex板的各孔中加入25μl抗生物素蛋白包被的珠子溶液。再向每孔中加入25μl上面制備的稀釋的培育溶液。溶液充分混合，將板放入PandexO儀內(nèi)、洗滌、吸干和讀數(shù)。樣品檢測(cè)用485nm波長(zhǎng)的光線激發(fā)，并于535nm處讀出表熒光強(qiáng)度。
由本發(fā)明化合物的熒光試驗(yàn)所獲得的IC50值其結(jié)果列于下表1。全部數(shù)據(jù)均用陽(yáng)性對(duì)照物進(jìn)行標(biāo)化。陽(yáng)性對(duì)照物是:[1S-(1R＊，4R＊，5S＊)]-N-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-氧代-3-氮雜-4-苯基甲基-5-羥基-6-(2-(1-叔丁氨基-1-氧代甲基)苯基)已基-2-喹啉基甲酰胺。
表1式Ⅰ化合物的抑制濃度熒光檢測(cè)IC50實(shí)施例號(hào) ng/mL對(duì)照 1.01A >1000*1B -1C 331D -2 2653 3424 2005 5.66 167 718A 2.38B -
9 910 2.711 1.712 1713A -13B IC5=1000*13C 12914 2615A >100015B 12716A 6.516B 0.1217A 0.7117B 0.1318A 7.418B 3419A IC3=1000*19B IC16=1000*19C 2.219D 1.419E 3.020A 7320B IC8=1000*20C 2.921 IC45=1000*22A IC3=2000*22B IC3=1000*22C 11.322D 1.622E 0.623A -23B -23C 16.823D 0.8
23E 2.724A 2.324B 0.1324C 0.1625 >1000*26 IC45=1000*27A -27B -28 -29A -29B -29C 22130 1231A IC8=1000*31B -31C IC30=1000*32 IC12=1000*33 4434 1.335 0.736 -37A >1000*37B 286637C 1.137D 0.1037E -38A -38B -38C -38D -38E -39A >1000*39B -39C 8.8
39D 0.8740 IC8=1000*41 IC52=20*42 0.74化合物的濃度未增加到所述的濃度
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其可藥用的鹽 其中Z是氫、甲?；?、氨甲?；?、C2-C6烷酰基、C1-C4烷氧羰基、-C(O)CF3或-S(O)2-R，其中R是C1-C6烷基、氨基、三氟甲基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、雜環(huán)基、不飽和雜環(huán)基或C5-C7環(huán)烷基；R1是芳基、C5-C7環(huán)烷基或-S-R1X，其中R1X是芳基或C5-C7環(huán)烷基；R2是氨基酸側(cè)鏈、-(CH2)Y-X-R2a、氰基(C1-C4)烷基或-(CH2)Y-S(O)W-[1-N(R2c)-四唑-5-基]，其中Y是0、1、2或3，X是一個(gè)鍵、二價(jià)的(C2-C4)烯基、二價(jià)的(C2-C4)炔基、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-NR2b-、-NR2b-C(O)-、-NR2b-、-C(O)-、-O-、-S(O)W-，W是0、1或2，R2a是C1-C6烷基、芳基、不飽和雜環(huán)基、雜環(huán)基、芳基(C1-C4)烷基、不飽和的雜環(huán)基(C1-C4)烷基或雜環(huán)基(C1-C4)烷基，R2b是氫或C1-C4烷基，R2c是氫、C1-C6烷基、芳基、不飽和的雜環(huán)基、芳基(C1-C4)烷基或不飽和的雜環(huán)基(C1-C4)烷基；Y是芳基或不飽和的雜環(huán)基；R3是具有下式結(jié)構(gòu)的基團(tuán)1)-C(O)-NR4R4， 其中P是4或5；l是3、4或5；各個(gè)R4獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或羥基-(C1-C4)烷基；和R5和R6系獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、羥基(C1-C4)烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、芳基、雜環(huán)基或不飽和的雜環(huán)基；條件是當(dāng)Z是氫、甲?；?、氨基甲酰基、C2-C6烷酰基或C1-C4烷氧羰基時(shí)，R2是氨基酸側(cè)鏈或-(CH2)Y-X-R2a，其中Y是0、1、2或3；X是一化學(xué)鍵、-C(O)-O-或-C(O)-NR2b-，R2b是氫，和R2a是芳基、雜環(huán)基或不飽和雜環(huán)基；而且R1必須是芳基或C5-C7環(huán)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中:R1是苯基;Y是苯基;和R3是-C(O)NH(叔丁基);及它們的可藥用的鹽。
3.根據(jù)式ⅠA的權(quán)利要求2的化合物及其可藥用的鹽: 其中Z是-S(O)2-R，其中R是芳基、芳基(C1-C4)烷基或C5-C7環(huán)烷基;和R2是-CH2CN、-CH(CH3)2或-CH2-C(O)NH2。
4.根據(jù)式ⅠB的權(quán)利要求2的化合物及其可藥用的鹽: 其中Z是-C(O)CF3、C2-C6烷酰基或-S(O)2-R，其中R是C1-C6烷基;R2是-(CH2)Y-X-R2a，其中Y是1，X是-C(O)-O-、-C(O)-NR2b-或-S(O)W-，R2a是芳基、雜環(huán)基、芳基(C1-C4)烷基、雜環(huán)基(C1-C4)烷基或N(C1-C4)烷基四唑基;前提是:(1)當(dāng)X是-C(O)-O-或-C(O)-NR2b-時(shí)，φ標(biāo)示的不對(duì)稱中心是“R”;和(2)當(dāng)X是-S(O)W-時(shí)，φ標(biāo)示的不對(duì)稱中心是“S”。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物及其可藥用的鹽:其中Z是乙?；?、-C(O)CF3或-S(O)2-CH3;和R2a是苯基、對(duì)氟苯基、苯甲基、萘基、萘甲基、吡啶基、喹啉基、喹啉甲基或N-甲基四唑基。
6.下述的化合物及其可藥用的鹽:[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙?；?氨基-7-萘-2-基磺?；鵠庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-苯基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-喹啉-2-基磺?；鵠庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2-基亞磺?；鵠庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2-磺?；鵠庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺?；?氨基-7-對(duì)氟苯基亞磺酰基]庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-1-基乙磺?；?氨基-7-氨甲?；鵠庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(三氟甲基羰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺。
7.一種藥物組合物，該組合物含有一種權(quán)利要求1至6中任一權(quán)項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽及一種或多種可藥用的載體。
8.用作抗病毒劑的權(quán)利要求1至6中任一權(quán)項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽。
9.用于抑制人免疫缺陷病毒(HIV)復(fù)制的、權(quán)利要求1至6中任一權(quán)項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽。
10.制備權(quán)利要求1至6中任一權(quán)項(xiàng)的式Ⅰ化合物及其可藥用的鹽的方法， 該方法包括:a)將下式化合物(A)與下式化合物(B)或其活化衍生物反應(yīng) 其中R1、R2、R3、Y和Z的定義同前;和b)將得到的產(chǎn)物任選地轉(zhuǎn)變成其可藥用的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的HIV蛋白酶抑制劑、含有所述化合物的藥用組合物，以及治療和/或預(yù)防HIV感染和/或愛滋病的方法。
文檔編號(hào)C07C275/16GK1098404SQ93112959
公開日1995年2月8日 申請(qǐng)日期1993年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月22日
發(fā)明者許鈞鈺, C·D·瓊斯, L·N·容海姆, T·A·舍菲爾德 申請(qǐng)人:伊萊利利公司