專利名稱：5，6-二乙酰氨基吲哚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種由反式-4，5-二芐氧基-β-吡咯烷基-2-硝基苯乙烯制備5，6-二乙酰氧基吲哚(“DAI”)的不太昂貴的方法。在本方法中三步轉(zhuǎn)化過(guò)程即還原性環(huán)合、脫芐基和乙?；谝粋€(gè)反應(yīng)容器中完成，不需要中間體的分離和純化。因此，本方法被稱為“一勺燴”法。
DAI是已知的頭發(fā)染料。由于它以前的所有合成工藝通常包括五到八步較難的多步過(guò)程，因此它是一個(gè)比較昂貴的原料。而且，為了分離出高質(zhì)量的DAI，還需要大量的純化步驟。從工業(yè)角度來(lái)講，這種成本昂貴的合成工藝是不合適的。
R.J.S.Beer等人(J.Chem.Soc.，223，1948)報(bào)導(dǎo)了由4，5-二乙酰氧基-2-β-二硝基苯乙烯和鐵在乙酸中發(fā)生還原性環(huán)合反應(yīng)來(lái)制備DAI。還原2g的4，5-二乙酰氧基-2-β-二硝基苯乙烯需要10g鐵，40ml乙酸和50ml的無(wú)水乙醇。而且，為了從反應(yīng)混合物中分離出DAI需要用乙醚多次提取(至少五次)和重結(jié)晶。
B.P.Murphy(J.Org Chem.，50，5873.1983)報(bào)導(dǎo)了DAI也可以通過(guò)4，5-二乙酰氧基-2-β-二硝基苯乙烯在乙酸中被5%的Pt/c還原環(huán)合。然后再乙酰化而得到。這一過(guò)程需要五步處理。而且還必需通過(guò)高效液相純化由此方法得到的DAI。
1973年5月8日授權(quán)的美國(guó)專利3，732，245中，Batcho等報(bào)導(dǎo)了由鄰-硝基甲苯來(lái)制備吲哚類化合物的方法及中間體。這種方法包括鄰硝基甲苯和甲酰胺乙縮醛縮合，然后反應(yīng)產(chǎn)物被還原劑還原成吲哚。在第四欄專利發(fā)明人指出他們的發(fā)明涉及鄰硝基甲苯的甲基功能基和甲酰胺乙縮醛中的甲?；l(fā)生縮合生成硝基苯的衍生物，在其硝基的鄰位擁有N，N-二取代氨乙烯基功能基。硝基被還原成氨基，同時(shí)取代N，N-二取代氨基，并使它環(huán)合成帶有吲哚母核的化合物。
Batcho等人描述的合成是一個(gè)多步過(guò)程。最后的產(chǎn)物，5，6-二芐氧基吲哚通過(guò)硅膠柱層析分離，隨后重結(jié)晶而純化。雖然這篇專利并沒(méi)有提示或指明通過(guò)這種路徑來(lái)合成DAI，但人們可以看到DAI可以由5，6-二芐氧基吲哚通過(guò)兩步反應(yīng)，去芐基并隨后乙?；玫?。
顯然，有必要通過(guò)簡(jiǎn)單而廉價(jià)的方法來(lái)制備DAI。本發(fā)明就提供了這種方法。
合成DAI的關(guān)鍵的步驟是最后的還原環(huán)合和DAI的分離。以往的工藝過(guò)程不僅分離費(fèi)時(shí)、困難，而且價(jià)格很高。本發(fā)明的工藝允許人們從“一勺燴”的反應(yīng)混合物中直接分離出DAI，而不需要通過(guò)萃取、重結(jié)晶或用高效液相色譜來(lái)分離中間體產(chǎn)物。
此外，盡管反式-4，5-二乙酰氧基-2-β-二硝基苯乙烯用標(biāo)準(zhǔn)的還原環(huán)合(10% pd/c、乙酸乙酯-乙酸-乙醇)會(huì)有各種各樣的副產(chǎn)物。但出人意料的是，“一勺燴”中雖然包含著標(biāo)準(zhǔn)的還原環(huán)合步驟，但卻生成高收率、高質(zhì)量的DAI。
反式-4，5-二芐氧基-β-吡咯烷基-2-硝基苯乙烯還原環(huán)合生成5，6-二芐氧基吲哚，一般認(rèn)為是按照下列通常的反應(yīng)路線而進(jìn)行的
因?yàn)樵谶€原環(huán)合過(guò)程中涉及幾個(gè)中間體，反應(yīng)收率依賴反應(yīng)條件的變化。各種各樣的副產(chǎn)物的生成是可以預(yù)料的。這是這類方法共有的特征。而且這些副產(chǎn)物當(dāng)暴露于空氣中時(shí)被氧化而生成焦油狀物質(zhì)。因此，對(duì)那些含有給電子取代基的吲哚類化合物在進(jìn)一步反應(yīng)之前首先加以純化是必要的。
另外，因?yàn)橄趸€原成氨基按下列三步進(jìn)行，還會(huì)有更復(fù)雜的現(xiàn)象發(fā)生。
羥胺衍生物(Ar-NHOH)能發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合而生成N-羥基吲哚類衍生物。另一個(gè)可以預(yù)料的復(fù)雜現(xiàn)象是在還原環(huán)合過(guò)程中，采用的反應(yīng)條件(pd/c-H2)已知能斷裂芐基。因而，此技術(shù)領(lǐng)域的人員希望在還原環(huán)合中相并行脫芐基，它可能發(fā)生于還原環(huán)合過(guò)程中或發(fā)生于環(huán)合之后。由此，有經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)家可以預(yù)料在?；?，反應(yīng)產(chǎn)物將是一復(fù)雜的混合物，DAI的分離會(huì)變得困難。實(shí)際上在本申請(qǐng)的實(shí)施例三中已經(jīng)表明氫化反式-4，5-二芐氧基-β-吡咯烷基-2-硝基苯乙烯之后，試圖分離5，6-二羥基吲哚是相當(dāng)困難的。在去除溶劑過(guò)程中，5，6-二羥基吲哚迅速被氧化。這一沒(méi)有預(yù)料到的結(jié)果歸因于前邊提到過(guò)的副產(chǎn)物。
比較而言，本方法都在相似的條件下，將5，6-二芐氧基吲哚脫保護(hù)基生成相應(yīng)的5，6-二羥基吲哚時(shí)收率相當(dāng)好。
本發(fā)明中的“一勺燴”方法能夠以很好的收率(65%)從水中直接分離出DAI而不需可任何純化步驟，確實(shí)是驚人而出乎意料的。
本發(fā)明方法可以如下所示
在上邊所示的通式Ⅰ中，R1和R2基團(tuán)之一是芐氧基，另一個(gè)基團(tuán)是氫，或者R1和R2都是芐氧基;基團(tuán)R3和R4分別是低級(jí)烷基(C1至C6)，或者NR3R4是吡咯、吡咯烷、哌啶或嗎啡啉。在上述通式Ⅱ中，基團(tuán)R5和R6分別是乙酰氧基或氫，但至少R5和R6基團(tuán)之一是乙酰氧基。
具有通式Ⅰ的化合物被催化氫化或催化轉(zhuǎn)移氫化還原，然后乙?；纬上鄳?yīng)的具有通式Ⅱ的吲哚化合物。催化氫化能以任何常規(guī)的方法完成，只要采用的方法能斷裂芐基。最好的條件是在室溫至100℃的溫度范圍內(nèi)，氫氣的壓力在一個(gè)大氣壓至60psi。任何適當(dāng)?shù)臍浠呋瘎┫筲Z和鉑均可采用。最好使用負(fù)載于碳上的鈀催化，以含有3%至5%的pd/c最佳。
對(duì)于催化轉(zhuǎn)移氫化，R.A.W.Johnstone和A.H.Wilby作過(guò)綜述(Chem.Rev.，1985，85，129-170)。肼、甲酸、甲酸酯、次膦酸、次膦酸酯、二氫吲哚、環(huán)己烯和環(huán)己二烯均可作氫的供體。最好的催化劑是含量在3%至10%的鈀炭。
還原反應(yīng)完成之后，反應(yīng)產(chǎn)物在象三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或它們的混合物這類有機(jī)堿存在下與乙酸酐或乙酰氯反應(yīng)進(jìn)行乙酰化。乙?；Y(jié)果形成單乙酰氧基(R5＝oAc，R6＝H)，或者二乙酰氧基(R-5＝R6＝oAc)化合物。
當(dāng)乙?；磻?yīng)完成之后，移去催化劑，濾液濃縮。加入冷水或冰，產(chǎn)物可以分離出來(lái)。較易分離是本發(fā)明-“一勺燴”方法的另一大優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明所提出的改進(jìn)方法可用下述例子予以說(shuō)明實(shí)施例15，6-二乙酰氧基吲哚的合成17.2g的反式-4，5-二芐氧基-β-吡咯烷基-2-硝基苯乙烯(由3，4-二羥基甲苯通過(guò)改進(jìn)的美國(guó)專利3，732，245的方法制備)和3.4g的10% pd/c于200ml乙酸乙酯中的混懸液，室溫下以50psi的氫氣壓力下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入含有乙酸酐(24ml)、三乙胺(20ml)以及二甲氨基吡啶(800mg)的乙酸乙酯溶液(100ml)，這個(gè)溶液事先用氫氣飽和。所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。催化劑通過(guò)一層硅藻土濾去。濾液蒸發(fā)得油狀殘留物，向其中加入碎冰。過(guò)濾收集生成的白色沉淀，得到6.08g(65%)的DAIm.p 130-131℃;1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(S，6H).6.42(S.1H)，7.22(S，1H)，7.32(S，1H)，7.39(m，1H)，11.22(S.1H)。
實(shí)施例24-乙?；胚岬暮铣?.24g反式-6-芐氧基-2-硝基-β-吡咯烷基-苯乙烯(由2-甲基-3-硝基苯酚(由有機(jī)合成、Organic Synthesis，Coll.Vol.7，34，1990介紹的方法制得))和648mg的10%的pd/c于30ml乙酸乙酯形成的混浮液在50psi氣壓力下攪拌5小時(shí)。然后向反應(yīng)的混合液中加入乙酸酐(1.4ml)、三乙胺(2.1ml)和二甲氨基吡啶(324mg)。得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。催化劑通過(guò)一層硅藻土過(guò)濾除去，濾液減壓蒸餾得油狀殘留物。向殘留物中加入碎冰。生成的白色沉淀過(guò)濾收集，得1.2g(收率69%)的4-乙?；胚醡.p 97-98℃，1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ2.32(S，3H)，6.31(S，1H)，6.71(d，1H，J＝8Hz)，7.05(t.1H，J＝8Hz)，7.28(d，1H，J＝8Hz)，7.32(S，1H)，11.27(S，1H)。
實(shí)施例3嘗試由反式-4，5-二芐氧基-β-吡咯烷基-2-硝基苯乙烯合成5，6-二羥基吲哚反式-4，5-二芐氧基-β-吡咯烷基-2-硝基-苯乙烯(2.2g，5mmol)和200mg的10% pd/c的20ml乙醇溶液于1大氣壓和室溫下氫化。反應(yīng)過(guò)程用薄板層析監(jiān)測(cè)(硅膠G，CHCl3/CH3OH＝9∶1)。4小時(shí)后，用噴施Erlich試劑于薄板上后，鑒定反應(yīng)的唯一產(chǎn)物為5.6-二羥基吲哚。
催化劑在氮?dú)獗Ｗo(hù)下除去(手套袋)，將溶劑減壓節(jié)蒸走。然而，5，6-二羥基吲哚在這種條件下迅速聚合。
實(shí)施例45-乙酰氧基吲哚的合成除了將原料改換為反式-5-芐氧基-β-吡咯烷基-2-硝基苯乙烯之外，仍按照實(shí)施例1的“一勺燴”方法。由此可得到收率很好的5-乙酰氧基吲哚。
實(shí)施例56-乙酰氧基吲哚的合成除了將原料改換為反式-4-芐氧基-β-吡咯烷基-2-硝基苯乙烯之外，仍按實(shí)施例1的“一勺燴”方法。由此可得到很好收率的6-乙酰氧基吲哚。
實(shí)施例65-乙酰氧基-6-甲基吲哚的合成除了將原料改換為反式-5-芐氧基-4-甲基-β-吡咯烷基-2-硝基苯乙烯之外，仍按實(shí)施例1的“一勺粉”方法。由此，可以制備良好收率的5-乙酰氧基-6-甲基吲哚。
權(quán)利要求
1.具有通式Ⅱ的單乙酰氧基或雙乙酰氧基吲哚的制備方法，
其中R5和R6分別是乙酰氧基或氫，但至少需要R5或R6基團(tuán)之一是乙酰氧基；該方法包括(i)使具有通式Ⅰ的化合物還原環(huán)合生成反應(yīng)產(chǎn)物；
其中R1和R2分別是芐氧基或氫，但至少需要R1或R2基才之一是芐氧基，R3和R4分別是低級(jí)烷基(C1至C6)，或者NR3R4是吡咯、吡咯烷、哌啶或嗎啡啉；(ii)乙酰化上述反應(yīng)產(chǎn)物，生成具有通式Ⅱ的吲哚化合物；步驟(i)和步驟(ii)為“一勺燴”完成，不用對(duì)上述的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行提取、重結(jié)晶或分離。
2.按照權(quán)利要求1中的方法，其中還原環(huán)合利用氫氣和pd/c或pt/c，通過(guò)催化氫化完成。
3.按照權(quán)利要求2中的方法，其中乙酰化步驟(ⅱ)是通過(guò)上述的產(chǎn)物和乙酸酐或乙酰氯，以及由三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或它們的混合物之中選出一種有機(jī)堿進(jìn)一步反應(yīng)而完成。
4.按照權(quán)利要求3中的方法，還包括步驟(ⅲ)，即從反應(yīng)的混合物中分離出具有通式Ⅱ的吲哚。
5.按照權(quán)利要求3的方法，還包括步驟(ⅲ)，從反應(yīng)混合物中過(guò)濾出催化劑，濃縮過(guò)濾后的反應(yīng)混合物，然后向過(guò)濾過(guò)的反應(yīng)混合物中加冷水或冰，并收集分離出具有通式Ⅱ的吲哚。
全文摘要
制備如通式的吲哚類化合物A其中R
文檔編號(hào)C07D209/08GK1091120SQ9311470
公開日1994年8月24日 申請(qǐng)日期1993年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月17日
發(fā)明者M-I·利姆, Y-G·帕 申請(qǐng)人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司