專利名稱：6-庚炔酸及庚烯酸化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及HMG-CoA還原酶阻斷劑的、且可有效地用于高膽固醇血治療劑和動(dòng)脈硬化治療劑的3，5-二羥基羧酸化合物的新穎的制造方法，及作為其有用的原料的新穎的6-庚炔酸及庚烯酸化合物。
以往，作為HMG-CoA還原酶阻斷劑的3，5-二羥基羧酸化合物的制造方法，大致有以下幾種。
1)從母體旁(表示為R4)的醛部分分部延長(zhǎng)出去的方法(鈴木等人，特開平1-279866號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第5011930號(hào)公報(bào)，歐州專利第304063號(hào)公開公報(bào))〔流程1〕。
〔流程1〕
(R·Kessler等人，美國(guó)專利第5091386號(hào)公報(bào))〔流程2〕。
〔流程2〕
2)母體旁的醛部分與3-羥基-5-己酮糖酸的Witting反應(yīng)劑的縮合反應(yīng)〔C.H.Heath cock等人，J.Am.Chem.Soc.，107，3731(1985)〔流程3〕。
〔流程3〕
3)母體的Witting反應(yīng)劑和3，5-二羥基己酸的醛的縮合反應(yīng)(G，Wess等人，Tetraheron Lett.，31，2545(1990)〔流程4〕。
〔流程4〕
這些方法都是以(母體+C1)部分和C6部分或其前身的縮合反應(yīng)形成6-7位鍵。
但是，上述1)的方法需要多工序。2)，3)的方法則有易產(chǎn)生6-7位的雙鍵異構(gòu)體等問題。
本發(fā)明系有關(guān)使上述母體部分和C7部分一次結(jié)合的新制造方法和該方法中所用的新穎中間體。
在存在鈀、鎳或鉑化合物的過渡金屬催化劑時(shí)，使式〔1〕所示的6-庚炔酸或其旋光體，式[1]
(A表示-CO-或-CHOR1(R1又代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2又代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，R1和R2也可共同形成環(huán)。
R3表示氫原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基，硅烷基(シリル基)，鋰，鈉，鉀，鈣或RpRqRrNH(Rp，Rq及Rr分別獨(dú)立地代表C1-C8烷基，芳烷基，芳基)。
R6表示氫原子或三鍵保護(hù)基?！郴蚴箯纳鲜窖苌鰜淼氖健?〕表示的6-庚烯酸或由此衍生而得的式〔2〕
〔式中，Z如同前述。
L表示C1-C9的烷基，亞烷基，芳烷基，芳基，烷氧基或取代的苯氧基，或可被鹵原子取代的甲硼烷基，取代鋁基，取代鋯基，取代鎂基或取代甲硅烷基。〕與式〔3〕所示的化合物相縮合，
〔式中，R4表示具有與X直接相聯(lián)的Sp2碳原子的碳環(huán)脂肪族基，碳環(huán)芳香族基，雜環(huán)芳香族基，稠合雜環(huán)芳香族基，鏈狀不飽和脂肪族基，或環(huán)狀不飽和脂肪族基。X為鹵原子或OR5(OR5表示羥基性脫離基。)〕由此，可分別制得式〔4〕表示的6-庚炔酸化合物
〔式中，R4，Z如同前述〕或以式〔5〕表示的6-庚烯酸化合物。
〔式中，R4，Z定義如前?！潮痉椒橐环N使母體部分和C7部分在接縮合的完全新穎的制造方法。
式〔1〕的化合物是新穎的，它可用例如，流程5-1，5-2(外消旋體)或流程6-1，6-2，6-3(旋光體)的方法合成。
〔流程5-1〕
〔流程5-1〕所示，以乙炔化合物〔6〕(R6定義如前所述)為起始原料，按公知的方法(W.V.Komarov等人，J.Gen，Vhem.USSR，36，920(1966)，制得鎂化合物，與二甲基甲酰胺反應(yīng)，得醛〔7〕。R6表示氫原子或三鍵的取代基，作為三鍵的取代基，尤其可舉出取代硅烷基，具體地有三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三正丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，三正丁基甲硅烷基，三異丁基甲硅烷基，三正己基甲硅烷基，二甲基乙基甲硅烷基，二甲基正丙基甲硅烷基，二甲基正丁基甲硅烷基，二甲基異丁基甲硅烷基，二甲基叔丁基甲硅烷基，二甲基正戊基甲硅烷基，二甲基正辛基甲硅烷基，二甲基環(huán)己基甲硅烷基，二甲基癸基(テキシル)甲硅烷基，二甲基-2，3-二甲基丙基甲硅烷基，二甲基-2-(雙環(huán)庚基)甲硅烷基，二甲基芐基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，二甲基對(duì)甲苯基甲硅烷基，二甲基氟氯芐乙銨基甲硅烷基(ジメチルフロフエメシルシリル)，甲基二苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基叔丁基甲硅烷基，三芐基甲硅烷基，二苯基乙烯基甲硅烷基，二苯基正丁基甲硅烷基，苯基甲基乙烯基甲硅烷基等。
下面，按通常的甲羥戊酸(メバロン酸)化合物的合成方法〔鈴木等，特開平1-279866號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第5011930號(hào)公報(bào)，歐州專利304063號(hào)公開公報(bào);G.Wess等人，Tetrahedron Lett.，31，2545，(1990)〕，使乙酰乙酸乙酯的二陰離子反應(yīng)，作成酮酯〔1-1〕(R3定義同前)。按常規(guī)方法例如將酮酯有選擇地得到Syn體的話，可以使用二乙基甲氧基甲硼烷和硼氫化鈉的低溫還原法將該酮酯作成二羥基體〔1-2〕。對(duì)酯加水分解后，再進(jìn)行內(nèi)酯化反應(yīng)得到內(nèi)酯體〔1-3〕，需要時(shí)引入保護(hù)基可得到〔1-4〕(R2為前述的羥基的保護(hù)基)。又，如在化合物〔1-2〕中引入保護(hù)基，便可得到化合物〔1-5〕。
(R1及R2表示前述的羥基保護(hù)基)。
在〔流程5-1〕中，R6為三鍵的保護(hù)基時(shí)，在必要的反應(yīng)步驟中，進(jìn)行已知的脫保護(hù)基反應(yīng)(例如，所述炔鍵保護(hù)基為甲硅烷基時(shí)，使用氫氟酸，四丁基氟化銨等的脫甲硅烷化劑。)，即可分別得到相應(yīng)的R6為氫原子的化合物。
〔流程5-2〕
如〔流程5-2〕所示，使乙炔化合物〔6〕，或從市售的乙炔羧酸衍生出來的羧酸衍生物〔8〕(R7為烷氧基，氨基，鹵原子等的脫離基。)，與醋酸乙酯的陰離子反應(yīng)可以得到〔9〕，用硼氫化鈉等還原〔9〕的酮基即可得到〔10〕，對(duì)上述〔10〕再與一分子醋酸乙酯的陰離子反應(yīng)，可以得到〔1-1〕，如〔流程5-1〕所示同樣還原酮基，則可導(dǎo)致生成〔1-2〕。
另一方面，使〔8〕與乙酰乙酸乙酯的二陰離子反應(yīng)，或使〔6〕與丙酮-1，3-二羧酸衍生物發(fā)生反應(yīng)，可以得到二酮體〔1-6〕。低溫下，用氫化二異丁基鋁等還原則可使3-酮基還原，得到〔1-7〕。再以硼氫化鈉等還原該〔1-7〕、或以過剩的還原劑還原〔1-6〕的2個(gè)酮基可以得到〔1-2〕。
在流程〔5-2〕中，也與流程〔5-1〕一樣，可以按需要引入羥基的保護(hù)基，并去除三鍵的保護(hù)基后，也可得到R6為氫原子的化合物。
為了得到以式〔Ⅰ〕表示的化合物的旋光體，在〔流程5-1、5-2〕中，或是加水分解化合物〔1-1〕，〔1-2〕，〔1-5〕，或〔1-7〕作成羧酸，如同特開平5-148237號(hào)公報(bào)及EP520406A號(hào)公報(bào)記載的方法一樣，制成苯乙胺等的旋光性胺和非對(duì)映體異構(gòu)體的鹽，作光學(xué)拆分;或是如同J.Org.Chem.56，3745(1991)上所述的方法一樣，將化合物〔1-3〕或〔1-4〕和苯乙胺等的旋光性胺制得氨化合物，再作光學(xué)拆分，即可得到相應(yīng)的旋光性的羧酸。按需要與否，還原酮基，內(nèi)酯化或酯化及進(jìn)行其后的反應(yīng)，即可得到旋光性的〔1＊〕。
具體地說，如〔流程6-1〕所示，將〔1〕加水分解則可得羧酸〔1-P〕，即6-庚炔酸化合物
〔式中，A表示-CO-或-CHOR1(R1代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，R1和R2也可共同形成環(huán)，但須排除A和B同時(shí)表示-CO-的情況。R6表示氫原子或三鍵的保護(hù)基。〕以式〔Q＊〕所表示的旋光性胺
〔式中，Ra表示芳基，Rb表示C1-C3烷基。〕與6-庚炔酸化合物反應(yīng)，便生成旋光性非對(duì)映異構(gòu)體鹽〔1-P＊·Q＊〕
將其用重結(jié)晶等方法分離該鹽后，去除旋光性胺，得旋光性的〔1-P＊〕，按需要與否，經(jīng)酮基還原，內(nèi)酯化或酯化反應(yīng)可得到旋光性的6-庚炔酸化合物〔1＊〕。
〔流程6-1〕
所用的旋光性胺〔Q＊〕
的取代基分別為Ra和Rb，可以舉如下的取代基為例。
Ra為芳基時(shí)，可以舉例為
(式中，Rc表示氫原子，C1-C4烷基或鹵原子)。
Rb為C1-C3烷基，可以舉出，甲基，乙基，正丙基，異丙基及環(huán)丙基，較好的，可舉甲基為例。
作為較好的旋光體胺，可舉下列為例
(式中，Rc定義同前)，作為上述取代基Rc的C1-C4烷基，可舉甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基及叔丁基等，作為鹵原子可舉氟原子，氯原子，溴原子，碘原子。作為Rc，較好地可以舉出氫原子，甲基，溴原子為例。
作為更好的旋光體胺，可舉出式〔(+)C〕
所示的R-(+)-1-(1-萘基)乙胺。
以下說明本發(fā)明化合物的旋光性6-庚炔酸化合物的制造方法。
酯或內(nèi)酯〔1〕加水分解為羧酸〔1-P〕的工序可用各種堿，較好的用氫氧化鉀，氫氧化鈉，在甲醇或乙醇與水的混合溶劑中，在10℃到25℃下進(jìn)行，另外，根據(jù)條件而定，也可同時(shí)去除保護(hù)基的取代甲硅烷基(R6為三甲基甲硅烷基時(shí))。將其用與堿等摩爾的酸水溶液，較好地用鹽酸中和，可得到游離的6-庚炔酸化合物〔1-P〕。
對(duì)6-庚炔酸化合物〔1-P〕，使與旋光性胺〔Q＊〕反應(yīng)，由重結(jié)晶作用而可得到旋光性6-庚炔酸化合物的非對(duì)映異構(gòu)體鹽〔1-P＊，Q＊〕的結(jié)晶體。
作為旋光性胺，較好的可用，(S)-(-)-α-甲基芐胺，(S)-(-)-4，2-二甲基芐胺，(S)-(-)-4-溴-α-甲基芐胺及(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺，更好的可用(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺。
反應(yīng)可在室溫或加熱條件下，無溶劑，或者使用溶劑進(jìn)行，除了己烷、庚烷等的烴類，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類，乙醚、異丙醚、二噁烷、四氫呋喃等的醚類，丙酮、甲乙酮、甲基異丙酮等的酮類，甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等的醇類之外，也可以使用二甲基甲酰胺，二甲亞砜，以及水。以上溶劑可以單獨(dú)、或以混合溶劑使用。
結(jié)晶可與上述反應(yīng)溶劑同樣地直接進(jìn)行，或者換以拆分效率高的另外重結(jié)晶溶劑中進(jìn)行。結(jié)晶溫度為-20℃至100℃，更好地是在加熱溶解后以緩冷調(diào)整重結(jié)晶速度和結(jié)晶量。
對(duì)旋光體6-庚炔酸化合物的非對(duì)映異構(gòu)體鹽〔1-P＊·Q＊〕使用當(dāng)量的各種酸水溶液，可容易地得到6-庚炔酸化合物〔1-P＊〕。作為酸較好地可用甲酸，三氟乙酸，鹽酸，更好地是鹽酸。
而如采用2-氨基-1-丁醇那樣不具有芳基的旋光性胺時(shí)，不能得到良好的結(jié)晶。
將如上所得的旋光性6-庚炔酸化合物〔1-P＊〕〔流程5-1，5-2〕同樣，進(jìn)行酮基的還原和內(nèi)酯化，或進(jìn)行通常的酯化，例如，用酸催化劑使與醇縮合，用堿催化劑使與烷基鹵化物縮合等，由此可得到旋光性〔1＊〕的內(nèi)酯化物及酯化物。
另外，在〔流程5-1，5-2〕中，采用不對(duì)稱反應(yīng)也可得到旋光體。
例如，如〔流程6-2〕所示，在對(duì)〔流程5-1〕中的〔7〕的醛醇反應(yīng)中，使用旋光性的酯(J.E.Lynch等人，Tefrahedron Lett.，28，1385(1987)所述的方法等)的陰離子，可經(jīng)〔10-1＊〕，〔10＊〕而得旋光性的〔1-1＊〕。
〔流程6-2〕
另外，由使用如Ohno等人，Tetrahadron Lett.，30，1657(1989)所述的方法的旋光性路易氏酸催化劑，以乙酸乙酯的陰離子進(jìn)行不對(duì)稱醛醇反應(yīng)，也能得到〔10＊〕，或者使乙酰乙酸乙酯的二陰離子反應(yīng)可得〔1-1＊〕。
另一方面，在〔流程5-2〕的各酮基還原中，由使用不對(duì)稱還原，例如，用Tetrahedron Lett.，29，4625(1988)報(bào)導(dǎo)方法的酵母菌等的生物還原，或者，如E.J，Corey等人，J.Amer.Chem.Sol.，109，5551(1987)所述的不對(duì)稱還原劑的還原，或者，應(yīng)用如Noyori等人，J.Amer，Chem.Soc.，109，5856(1987)所述的使用不對(duì)稱催化劑的加氫反應(yīng)，便可得相應(yīng)的旋光性〔10＊〕〔1-7＊〕，〔1-2＊〕。
〔流程6-3〕
如〔流程6-3〕所示，根據(jù)Hiyama等人，J.Org.Chem.，56，5752(1991)所示的方法，由分步或者一次地還原由化合物〔11〕與旋光性乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)所得的〔14-1＊〕，作成旋光性的〔14-2＊〕或〔14-3＊〕，再將其進(jìn)行酯交換也可得到化合物〔1-2＊〕，〔1-7＊〕。
〔流程6-4〕
如〔流程6-4〕所示，使氰化物離子與衍生自酒石酸的旋光性環(huán)氧化合物〔15＊〕反應(yīng)，制得氰化物〔16＊〕，再將其與醋酸陰離子反應(yīng)，可得到旋光性的〔1-1＊〕，由〔流程5-1〕，如進(jìn)行選擇性還原，則可得到旋光性的〔1-2＊〕。具體地說，按Takano等人，Heterocycles，33，831(1992)和M.Lopp等人，Tehrahedron Asymmetry，2，943(1991)等所報(bào)導(dǎo)的方法，對(duì)可從酒石酸合成的旋光性環(huán)氧化合物〔15＊〕(R6定義同前)，使用1-5當(dāng)量的KCN和NaCN等的氰化鹽，使氰化物離子發(fā)生反應(yīng)，打開環(huán)氧環(huán)，作成氰化合物〔16＊〕。對(duì)此氰化合物與由α-鹵代醋酸酯和鋅，銅，鋰，鎂，鈉，鉀，鋁等的金屬反應(yīng)而制得的α-金屬醋酸酯〔T〕進(jìn)行反應(yīng)。
〔式中，R7表示C1-C8烷基，芳烷基，芳基，硅烷基，鋰，鈉，鉀，鈣或RpRqRrNH(Rp，Rq及Rr分別獨(dú)立地表示氫，C1-C8烷基，芳烷基，芳基)，M表示金屬平衡離子〕，例如，使1-5當(dāng)量的Reformatskii反應(yīng)劑(M＝鋅·鹵)反應(yīng)，以酸處理，可得到旋光性的〔1-1＊〕(R3定義同前)。再將此〔1-1＊〕按常規(guī)方法，例如，用二乙基甲氧基甲硼烷和硼氫化鈉還原，則可得到旋光性的〔1-2＊〕。如有必要也可由脫保護(hù)基反應(yīng)而得R6為氫原子的化合物。
與〔流程5-1〕同樣地，從如上所得的化合物〔1-2＊〕可分別合成相應(yīng)的旋光性化合物〔1-3＊〕，〔1-4＊〕，〔1-5＊〕。
以式〔Ⅰ〕表示的本發(fā)明化合物的取代基如下。
R1，R2分別表示氫原子或羥基的保護(hù)基，或R1，R2也可共同形成環(huán)。
具體的羥基保護(hù)基可舉出甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，四氫吡喃基，4-甲氧基四氫吡喃基，1-乙氧基乙基，1-甲基-1-甲氧基乙基，烯丙基，芐基，對(duì)甲氧基芐基，三苯基甲基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，苯?；?，對(duì)硝基苯酰基及乙?；?。
又，環(huán)狀的保護(hù)基可舉出亞甲基(メチリデン)，異亞丙基，亞環(huán)戊基，亞環(huán)己基，亞芐基，二甲基甲硅烷基，二乙基甲硅烷基及二苯基甲硅烷基等。
較好地，可舉出;叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲基甲硅烷基，四氫吡喃基以及異亞丙基。
R3表示氫原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基，甲硅烷基，鋰，鈉，鉀，鈣或RpRqRr(Rp，Rq及Rr分別獨(dú)立地表示氫原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基)。
其中烷基可舉出甲基，乙基，丙基異丙基，丁基，叔丁基，四氫吡喃基及烯丙基等。芳烷基可以舉出有取代基的芐基，萘基甲基，苯乙基，1-萘基乙基及三苯基甲基等。作為芳烷基舉出苯基及對(duì)硝基苯基等。
甲硅烷基可以舉出三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基等。
Rp，Rq及Rr分別獨(dú)立表示氫原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基。
RpRqRrN，可以舉出NH3、甲胺、乙胺、叔丁胺、三乙胺、乙醇胺、苯胺基乙醇、芐胺、萘基甲胺，苯乙胺、對(duì)溴苯乙胺、對(duì)甲基苯乙胺、1-(1-萘基)乙胺，1-(2-萘基)乙胺，苯胺，二苯胺等。
更好的，可推薦甲胺，乙胺及叔丁胺。
或〔2〕的化合物也是新穎的，例如，可如流程7那樣，對(duì)式〔1〕的化合物進(jìn)行氫金屬化反應(yīng)而合成。
〔流程7〕
式中，Z的定義同前。
L表示C1-C9的烷基，亞烷基，芳烷基，芳基，烷氧基或取代苯氧基，或被鹵原子取代的取代甲硼烷基，取代鋁基，取代鋯基，取代鎂基或取代甲硅烷基。
這些取代基具有單位或者二位的取代鍵。
作為C1-C9的烷基，可以舉出甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，己基，環(huán)戊基，環(huán)己基，烯丙基，環(huán)戊二烯基，S-異戊基(サイァミル)，テキシル(癸基)等，又，作為二位的亞烷基可以舉出亞丙基，亞丁基，1，4-亞環(huán)己基，1，5-亞環(huán)辛基等。
作為芳烷基可以舉出C1-C5的烷基，C1-C5的烷氧基，鹵原子、硝基或苯基取代的芐基或二苯甲基等。
作為芳基可以舉出可被C1-C5的烷基，C1-C5的烷氧基，鹵原子，硝基或苯基取代的苯基或萘基等。
作為烷氧基可舉出甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，亞乙二氧基，1，2-二苯基亞乙二氧基，亞丙二氧基基等。
作為取代苯氧基可以舉出苯氧基，對(duì)氯苯氧基，對(duì)甲基苯氧基，兒茶酚，(1，1’-雙亞萘基)-2，2’-二酚(羥基)等。
作為鹵原子可以舉出氟原子，氯原子，溴原子及碘原子。
具體來說，作為取代甲硼烷基可以列舉二異戊基甲硼烷(ジサイァミルボラン)，二環(huán)己基甲硼烷，雙環(huán)〔3.3.1〕壬基-9-甲硼烷及兒茶酚甲硼烷等。
作為取代鋁基可以列舉二異丁基鋁等。
作為取代鋯基可以列舉氯二環(huán)戊二烯基鋯等。
作為取代鎂基可以列舉異丁基鎂等。
作為取代甲硅烷基，可以列舉三氯甲硅烷基，甲基二氯甲硅烷基，二甲基氯甲硅烷基，二氯甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，三氯甲硅烷基，甲基二氟甲硅烷基，二甲基氟甲硅烷基，三乙氧基甲硅烷基，乙基二乙氧基甲硅烷基，乙基二異丙氧基甲硅烷基，二乙基乙氧基甲硅烷基，二甲基甲氧基甲硅烷基，二甲基乙氧基甲硅烷基，二乙氧基甲基甲硅烷基，二甲基異丙氧基甲硅烷基及甲基二乙氧基甲硅烷基等。
更好的，可以列舉取代甲硼烷基，特別是二異戊基甲硼烷，雙環(huán)〔3.3.1〕壬基-9-甲硼烷以及取代甲硅烷基，特別是二乙氧基甲基甲硅烷基，二氯甲基甲硅烷基及二甲基氯甲硅烷基。
對(duì)式〔1〕化合物的氫金屬化反應(yīng)可按通常方法，與相應(yīng)的金屬氫化物反應(yīng)而達(dá)到。例如，由二異戊基甲硼烷、9-BBN等的硼氫化，由氫化二異丁基鋁等的鋁氫化，由氯二聚戊二烯鋯氫化物等的鋯氫化等，在二聚環(huán)戊二烯二氯鈦等的催化劑存在下，以異丁基溴化鎂等的格氏試劑的反應(yīng)而進(jìn)行鎂氫化，而在氯鉑酸等的鉑催化劑存在下，甲硅烷基氫化可由三氯甲硅烷，氯二甲基甲硅烷，二甲基乙氧基甲硅烷，三乙氧基甲硅烷，甲基二異丙氧基甲硅烷，二甲基異丙氧基甲硅烷等進(jìn)行，另外，將這些化合物與氟化鉀等反應(yīng)可制得氟甲硅烷基化合物。
式〔3〕的化合物是母體的衍生物，在過渡金屬催化劑存在下可發(fā)生縮合反應(yīng)的、有直接連接于不飽和鍵的脫離(消去取代)基X。
R4表示具有X直接連接的Sp2碳原子的碳環(huán)脂肪族基，碳環(huán)芳香族基，雜環(huán)芳香族基，稠合雜環(huán)芳香族基，鏈狀不飽和脂肪族基，或環(huán)狀不飽和脂肪族基，X表示鹵原子或OR5(OR5代表羥基性消去取代基)。
作為鹵原子可列舉氯原子，溴原子及碘原子，作為R5可以列舉甲磺酰基及三氟甲磺?；?。
作為碳環(huán)脂肪族基可以列舉，如R8(R8代表C1-C8烷基或C3-C7環(huán)烷基)中選的1-2個(gè)基團(tuán)，C2-C6的酰氧基，可已有羥基取代的六氫萘基，四氫萘基等，特別可列舉下列化合物;
等。
作為碳環(huán)芳香族基，可舉出可被分別選自R8的1-3個(gè)及選自R9(R9定義為可任意被C1-C7烷基，氟，氯或溴任意取代的苯基)中有1-2個(gè)取代基取代的苯基及萘基，特別可列舉，
等。
作為雜環(huán)芳香族基，可列舉出分別選自R8的1-3個(gè)基團(tuán)，C1-C3烷氧基甲基，苯氨基甲?；?或選自R9的1-2個(gè)取代基取代的吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基，吡咯基，噻嗯基及呋喃基等，特別可推薦如下結(jié)構(gòu)的化合物
作為稠合雜環(huán)芳香族基，可以列舉可分別自R8選1-3個(gè)基團(tuán)，C1-C3烷氧基甲基，苯氨基甲?；?或自R9選1-2個(gè)取代基取代的吲哚基，喹啉基，吡唑并吡啶基，噻嗯并吡啶基，吡咯并吡啶基及異喹啉并基等，特別可列舉如下結(jié)構(gòu)的稠合雜環(huán)芳香族基等。
作為鏈狀不飽和脂肪族基，可以列舉選自例如R8的1個(gè)，選自R9的1-2個(gè)及/或四氮唑基取代的乙烯基等，特別可列舉如下的鏈狀不飽和脂肪族基。
作為環(huán)狀不飽和脂肪族基，可以列舉例如選自R8的1-4個(gè)及/或選自R9的1-2個(gè)的取代基取代的環(huán)己烯基等，特別可列舉如下的環(huán)狀不飽和脂肪族基。
上述R8表示C1-C8烷基或C3-C7環(huán)烷基，作為C1-C8烷基，有甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基及正庚基等。作為C3-C7環(huán)烷基可以列舉環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基及環(huán)庚基等。
上述R9表示可用C1-C7烷基，氟，氯或溴作任意取代的苯基，可列舉的有苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，3-乙基苯基，4-乙基苯基，3，5-二乙基苯基，3-甲基-5-乙基苯基，3-正丙基苯基，4-正丙基苯基，3，5-二-正丙基苯基，3-異丙基苯基，4-異丙基苯基，3，5-二-異丙基苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3，5-二氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3，5-二氯苯基，3-氟-4-氯苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3，5-二溴苯基等。
這些化合物根據(jù)不同母體可由常規(guī)方法合成。例如，碘喹啉化合物可由流程8合成。又如，三氟甲磺酸酯的衍生物可由流程9合成。
〔流程8〕
式〔1〕所示的化合物和式〔3〕所示的化合物的縮合反應(yīng)，在堿性條件下，可藉過渡金屬催化劑進(jìn)行。
堿可用如叔丁胺，二乙胺，三乙胺，DBU等的有機(jī)堿及如碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，乙醇鈉等的無機(jī)堿。
作為金屬催化劑，可在碘化銅，三氟甲磺酸銅等的Ⅱ族金屬催化劑的共同存在下，使用四個(gè)三苯膦化鈀(テトラキストリフエニルホスフインパラジユヴム)，雙三苯膦二氯化鈀(ビストリフエニルホスフィンジクロロパラジウム)，乙酸鈀，氯化鈀，氯烯丙基鈀二聚物，四個(gè)三苯膦化鎳，四個(gè)三苯膦化鉑等的過渡金屬催化劑。較好的是乙酸鈀，氯化鈀，氯烯丙基鈀二聚物。
反應(yīng)可在無溶劑下，或按需要，在苯、四氫呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺等的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
式〔2〕表示的化合物和式〔3〕表示的化合物之間的催合反應(yīng)用過渡金屬催化劑進(jìn)行。
作為金屬催化劑可用四個(gè)三苯基膦鈀，雙三苯基膦二氯鈀，乙酸鈀，氯化鈀，氯烯丙基鈀二聚物，四個(gè)三苯膦鎳，四個(gè)三苯膦鉑的過渡金屬催化劑。較好的有乙酸鈀，氯化鈀，氯烯丙基鈀二聚物。
反應(yīng)可在無溶劑下，或者按需要，在苯、四氫呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺等的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
在這些反應(yīng)中，最好按需要與否添加反應(yīng)助劑。反應(yīng)助劑有;叔丁胺，二乙胺，三乙胺，DBU等的有機(jī)堿;碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氯鈉，乙醇鈉等的無機(jī)堿;氟化物離子，三乙基磷酸鹽，三苯基膦等。
按照常規(guī)方法，對(duì)如上所得的式〔4〕式〔5〕表示的化合物，應(yīng)酌情分別去除保護(hù)基R1，R2，還原酮基，水解酯R3，即可得所需產(chǎn)物的3，5-二羥基羧酸化合物?！擦鞒?0〕〔流程10〕
COOR為酯、羧酸及藥學(xué)上可容許的羧酸鹽。
實(shí)施例1-1
(TMS三甲基甲硅烷基)
將由鎂和乙基溴配成的乙基溴化鎂(90mmol)的THF溶液(200ml)加至三甲基甲硅烷基乙炔(11.5g)的THF溶液(100ml)中，在50℃攪拌1小時(shí)后冷卻至-30℃，加入DMF(7ml)的乙醚溶液(50ml)。升溫至室溫，攪拌1小時(shí)后，冷卻至-10℃，以5%硫酸水溶液調(diào)節(jié)為pH2，在室溫下攪拌過夜，用乙醚萃取反應(yīng)液，飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，以無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，減壓蒸餾殘余物，得到三甲基甲硅烷基丙炔醛5.8g(得率51%，bp70℃/50mmHg)。
在-35℃，將乙酰乙酸乙酯滴入氫化鈉(35mmol)的THF溶液(14ml)中，攪拌1小時(shí)后滴入n-BuLi的己烷溶液(32mmol)，攪拌30分鐘。對(duì)此再滴入上述的三甲基甲硅烷基丙炔醛(2.0g)的THF溶液(8ml)，攪拌2小時(shí)后，加乙酸(4ml)，反應(yīng)液以乙酸乙酯萃取，碳酸氯鈉水溶液洗滌，飽和食鹽水洗凈，蒸去溶劑，殘余物以硅膠柱層析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提純，即得7-三甲基甲硅烷基-5-羥基-3-酮-6-庚炔酸乙酯4.1g(收率99%)。
C12H20O4Si＝256IR(neat，cm-1)3400，2150，1710，1240，840.
1H-NMR(CDCl3，δ)0.17(s，9H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，2.81(d，J＝5.06Hz，1H)，2.97(d，J＝5.06Hz，1H)，2.99(d，J＝6.82Hz，1H)，4.21(q，J＝7.3Hz，2H)，4.83(ddd，J＝6.82，5.06，5.01Hz，1H).
MS(m/z)254(M+-2，8.5)，241(M+-CH3，60)，183(M+-SiMe3，91)，75(100).
實(shí)施例1-2將7-三甲基甲硅烷基-5-羥基-3-酮-6-庚炔酸乙酯(4.0g)的THF(32ml)-MeOH(8ml)溶液冷卻至-70℃，加入二乙基甲氧基甲硼烷的THF溶液(17ml，17mmol)攪拌1小時(shí)后，再加入硼氫化鈉(0.74g)攪拌3小時(shí)。加入醛酸(3.6ml)在室溫下攪拌后，用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，以碳酸氫鈉水洗凈，飽和食鹽水洗凈后，以無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑。殘余物以硅膠柱層析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)提純，得到7-三甲基甲硅烷基-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯3.1g(收率77%)。
C12H22O4Si＝258IR(neat，cm-1)3400，2150，1720，1250，840.
1H-NMR(60MHz，CDCl3，δ)0.2(s，9H)，1.3(t，J＝7.3Hz，3H).1.7-2.0(m，2H)，2.4-2.6(m，2H)，3.0(bs，1H)，3.6(s，1H)，4.01(q，J＝7.6Hz，2H)，3.8-4.3(m，1H)，4.5-4.8(m，1H).
MS(m/z)258(M+，0.7)，243(M+-CH3，5.0)，109(70)，73(100).
實(shí)施例1-3將二氯甲烷(13ml)，對(duì)甲苯磺酸(114mg)，2，2-二甲氧基丙烷(13ml)加入至7-三甲基甲硅烷基-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯(3.1g)中，室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)液中加入三乙胺(0.27ml)，蒸去溶劑。殘余物以硅膠柱層析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)提純，得到7-三甲基甲硅烷基-3，5-0-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯2.9g(得率81%)。
C15H26O4Si＝298IR(neat，cm-1)2160，1730，1375，1310.
1H-NMR(100MHz，CDCl3，δ)0.08(s，9H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，1.5-2.0(m，2H)，2.3-2.6(m，2H)，1.43(s，3H)，1.48(s，3H)，4.10(q，J＝7.3Hz，2H)，4.2-4.5(m，1H)，4.6-4.8(m，1H).
MS(m/z)297(M+-1，5.7)，283(M+-CH3，29)，125(100).
實(shí)施例1-4將7-三甲基甲硅烷基-3，5-0-異亞丙基-3，5-二羥基6-庚炔酸乙酯(3.1g)的THF溶液(57ml)冷卻至-70℃，滴入四丁基氟化銨的THF溶液(10ml，10mmol)，攪拌30分鐘。用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，水洗和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑。殘余物以硅膠柱層析法(乙醚∶己烷＝1∶3)提純，得到3，5-0-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯1.73g(得率74%)。
C12H18O4＝226IR(neat，cm-1)3250，2100，1720.
1H-NMR(100MHz，CDCl3，δ)1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.43(s，3H)，1.47(s，3H)，1.5-2.0(m，2H)，2.2-2.7(m，3H)，4.15(q，J＝7.3Hz，2H)，4.2-4.5(m，1H)，4.6-4.8(m，1H).
MS(m/z) 225(M+-1，0.7)，211(M+-CH3，100)，197(M+-C2H5，5.0)，151(65.2).
實(shí)施例2
在氬氣氛下，將碘化銅(5mg)，碘苯(0.1ml)，二乙胺(1ml)，雙三苯基膦二氯鈀(18.2ml)加入至3，5-0-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯(59mg)中，室溫下攪拌3小時(shí)，加乙醚，水洗，飽和食鹽水洗凈，以無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，殘余物以硅膠柱層析法(乙醚∶己烷＝1∶10)提純，得到7-苯基-3，5-0-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯72ng(得率91%)。
C18H22O4＝302IR(neat，cm-1)2200，1720，1480，1440，755，690.
1H-NMR(CDCl3，δ)1.28(t，J＝7.3Hz，3H)，1.47(s，3H)，1.54(s，3H)，1.8-2.0(m，2H)，2.3-2.7(m，2H)，4.18(q，J＝7.3Hz，2H)，4.2-4.4(m，1H)，4.93(dd，J＝4.5，2.0Hz，1H)，7.0-7.6(m，5H).
MS(m/z)487(M+，81.5)，472(M+-CH3，7.0)，412(100)實(shí)施例3
在氬氣氛下，0℃，將3，5-0-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯(57mg)的THF溶液(1ml)加入至二異戊基甲硼烷(ジサイァミルボラン)的THF溶液(3ml，1.5mmol)中，攪拌2小時(shí)。蒸去溶劑即得到7-(二異戊基甲硼烷基)-3，5-0-異丙亞基-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯。
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δ)0.8-1.1(m，12H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.43(s，3H)，1.47(s，3H)，1.5-2.0(m，10H)，2.4-2.6(m，2H)，3.7-4.0(m，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.2-4.4(m，1H)，4.6-4.8(m，1H)，5.2-5.4(m，2H).
對(duì)此溶液加入乙醇鈉(52mg)的乙醇溶液(10.3ml)后，將此反應(yīng)液在室溫下加入碘苯(0.04ml)和四個(gè)三苯基膦化鈀(29mg)的苯溶液(0.6ml)中，然后回流加熱1小時(shí)。放冷后加乙醚，水洗，飽和食鹽水洗凈，以無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，殘余物以硅膠柱層析法(乙醚∶己烷＝1∶4)提純，則得到7-苯基-3，5-0-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯(得率81%)。
C18H24O4＝304IR(neat，cm-1)1720，1600，1580，15501H-NMR(CDCl3，δ)1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.45(s，3H)，1.53(s，3H)，1.6-2.0(m，2H)，2.40(dd，J＝6.2，15.4Hz，1H)，2.61(dd，J＝6.4，15.4Hz，1H)，4.16(q，J＝7.3Hz，2H)，4.2-4.7(m，2H)，6.14(dd，J＝15.8，6.6Hz，1H)，6.61(d，J＝15.8Hz，1H)，7.1-7.6(m，5H).
MS(m/z)304(M+，11.3)，257(M+-OC2H5，5.0)，104(100)實(shí)施例4
以2，6-二甲基溴苯代替實(shí)施例3的碘苯，作與其同樣的反應(yīng)，即得7-(2，6-二甲基苯基)-3，5-0-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯25mg(得率15%)。
實(shí)施例5
與實(shí)施例2同樣，在氬氣氛下，將碘化銅(8mg)，2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)-3-碘喹啉(60mg)，二乙胺(0.8ml)，雙三苯基膦二氯化鈀(13mg)加入至3，5-0-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯(42mg)中，室溫下攪拌4小時(shí)，加乙醚，水洗，飽和食鹽水洗凈，以無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，殘余物以硅膠柱層析法(乙醚∶己烷＝1∶5)提純，即得到7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-0-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯35mg(得率46%)。
C30H30O4NF＝4871H-NMR(CDCl3，δ)0.8-1.4(m，4H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40(s，3H)，1.4.5(s，3H)，2.43(dd，J＝6.0，6.0Hz，2H)，2.7-3.0(m，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.2-4.5(m，1H)，4.72(dd，J＝3.8，10.8Hz，1H).7.0-7.8(m，1H)，7.8-8.0(m，1H)MS(m/z)487(M+，80.6)，472(6.9)，412(100)實(shí)施例6-8變換實(shí)施例5中的過渡金屬催化劑，反應(yīng)溶劑，堿，則以如下的收率得到產(chǎn)物。
過渡金屬催化劑 反應(yīng)溶劑 堿 收率(Ph3P)2PdCl2…… NEt318%(Ph3P)4Pd …… HNEt228%(Ph3P)2PdCl2THF HNEt232%實(shí)施例9
與實(shí)施例3同樣，在氬氣氛下0℃將3，5-0-亞異丙基-3，5-0-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯(35mg)的THF溶液(1ml)加入二異戊基甲硼烷的THF溶液(2.2ml，1.1mmol)中，攪拌2小時(shí)。將乙醇鈉(31mg)的乙醇溶液(1ml)加入在蒸去溶液后生成的7-(二異戊基甲硼烷基)-3，5-0-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙溶液中，然后，將此反應(yīng)液在室溫下，加入2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)-3-碘喹啉(50mg)和四三苯基膦化鈀(18mg)的苯溶液(1ml)中，接著，回流加熱3小時(shí)。放冷后，加乙醚，水洗，飽和食鹽水洗凈，以無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，殘余物以硅膠柱層析法(乙醚∶己烷＝1∶5)提純，即得到7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-0-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯21mg(得率33%)。
C30H32O4NF＝489IR(neat，cm-1)1720，1580，13601H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)0.9-1.1(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，1.4-1.5(m，1H)，1.6-1.7(m，1H)，2.34(dd，J＝15.6，6.3Hz，1H)，2.42(m，1H)，2.52(dd，J＝15.6，6.9Hz，1H)，4.17(dq，J＝7.1，5.5Hz，2H)，4.2-4.3(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，5.58(dd，J＝16.3，6.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝16.3，1.2Hz，1H)，7.1-7.4(m，6H)，7.5-7.6(m，1H)，7.9-8.0(m，1H).
MS(m/z)489(M+，14.6)，442(3.5)，288(100)實(shí)施例10-28在實(shí)施例9中，變換過渡金屬催化劑，反應(yīng)溶劑和堿，則得到如下收率的產(chǎn)物。
實(shí)施例 過渡金屬催化劑 反應(yīng)溶劑 堿 得率10 (Ph3P)4Pd toluene NaOEt 26%11 (Ph3P)2PdCl2benzene NaOEt 49%12 (CH3CN)2PdCl2benzene NaOEt 54%13 (Ph3P)2PdCl2THF NaOEt 69%14 (Ph3P)2PdCl2N-Methylpyrolidine NaOEt 37%15 (CH3CN)2PdCl2THF NaOEt 32%16 Pd(OAc)2THF NaOEt 72%17 (Ph3P)2PdCl2benzene Cs2CO348%18 Pd(OAc)2THF Cs2CO316%19 (Ph3P)2PdCl2THF Cs2CO348%20 (Ph3P)2PdCl2benzene CaCO344%21 Pd(OAc)2THF NaOEt,Ph3P 30%22 Pd(OAc)2THF NaOEt,(EtO)3P 75%23 (Allyl)2Pd2Cl2THF NaOEt 71%24 PdCl2THF NaOEt 69%25 (Allyl)2Pd2Cl2DMF NaOEt 88%26 (Allyl)2Pd2Cl2CH3CN NaOEt 99%27 Pd(OAc)2CH3CN NaOEt 88%28 PdCl2CH3CN NaOEt 97%實(shí)施例29
將實(shí)施例1中所得的3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯(100mg)溶于四氫呋喃與水的比例為3∶1的混合溶劑(8.7ml)中，加入對(duì)甲苯磺酸(126mg)，室溫下攪拌過夜。加乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水洗滌，飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，殘余物以硅膠柱層析法(乙酸∶己烷＝2∶1)提純，即得到3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯62mg(得率75%)。
C9H14O4＝186IR(neat，cm-1)3350，3250，17151H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.75(bs，1H)，1.86(ddd，J＝14.2，5.0，3.0Hz，1H)，1.99(ddd，J＝14.2，9.8，8.2Hz，1H)，2.50(d，J＝2.1Hz，1H)，2.5-2.6(m，2H)，3.25(bs，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，4.3-4.4(m，1H)，4.6-4.8(m，1H).
MS(m/z)186(M+，2.1)，139(53.9)，117(81.6)，89(100)實(shí)施例30
將在實(shí)施例29中所得的3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯(30mg)溶于二甲基甲橫酰(0.5ml)中，加入叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(146mg)，咪唑(44mg)，室溫下攪拌過夜。加乙醚，碳酸氫鈉水洗凈、飽和食鹽水洗凈，以無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，殘余物以硅膠柱層析法(乙醚∶己烷＝1∶20)提純，即得到3，5-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-庚炔酸乙酯65mg(得率98%)。
C21H42O4Si2＝414IR(neat，cm-1)3270，1730，12501H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)0.06(s，3H)，0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.14(s，3H)，0.87(s，9H)，0.91(s，9H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.87(ddd，J＝13.3，7.6，5.3Hz，1H)，1.9-2.0(m，1H)，2.43(d，J＝2.0Hz，1H)，2.47(dd，J＝14.7，6.6Hz，1H)，2.52(dd，J＝14.7，5.6Hz，1H)，4.0-4.2(m，2H)，4.3-4.4(m，1H)，4.4-4.6(m，1H).
MS(m/z)399(M+-CH3，6.4)，357(100)，279(73).
實(shí)施例31
將實(shí)施例30中所得的3，5-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-庚炔酸乙酯57mg用與實(shí)施例28同樣的條件反應(yīng)，則得到7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-庚烯酸乙酯20mg(得率25%)。
實(shí)施例32
(3S＊，5R＊，6E)-7-苯基-3，5-O-異亞丙基氧-6-庚烯酸叔丁酯的合成室溫下，將氯鉑酸的6水合物(0.1M異丙醇溶液)以催化量(1滴)加入密封管中的(3S＊，5R＊)-3，5-O-異亞丙基-6-庚炔酸叔丁酯(100mg，0.39mmol)，二乙氧基甲基甲硅烷(63mg，0.47mmol)的混和物中，攪拌1小時(shí)。硅藻土過濾反應(yīng)混合液，乙醚洗凈，減壓下濃縮濾液，除去乙醚及過剩的二乙氧基甲基甲硅烷，即得7-(二乙氧基甲基甲硅烷基)-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯。
C19H30O6Si＝3821H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)0.19(s，3H)，1.21(t，J＝7.0，6H)，1.41(s，3H)，1.45(s，9H)，1.47(s，3H)，1.54-1.74(m，2H)，2.24-2.33(m，1H)，2.41-2.49(m，1H)，3.76(q，J＝7.0，4H)，4.26-4.32(m，1H)，4.37-4.52(m，1H)，5.77(dd，J＝19.0，1.5Hz，1H)，6.23(dd，J＝19.0，4.7Hz，1H).
將該酯溶于密封管中的THF(0.8ml)中，順次加入碘化苯(88mg，0.43mmol)，亞磷酸三乙酯(3mg，0.02mmol)，烯丙基氯化鈀二聚物(4mg，0.01mmol)，四丁基氟化銨(1.0M己烷溶液，0.59ml，0.59mmol)。60℃下攪拌30分鐘后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加乙醚(10ml)及醛酸乙酯(2ml)后，攪拌15分鐘。硅藻土過濾該混合物，除去不溶物，濃縮。產(chǎn)物由硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝200∶1)提純，得到無色針狀晶體的(3S＊，5R＊，6E)-7-苯基-3，5-O-異亞丙基氧-6-庚烯酸叔丁酯(83mg，63%)。
C20H28O4＝332m.p.99℃
IR(KBr.cm-1)3057，2993，2972，2937，2908，1720，1381，1363，1309，1282，1261，1201，1174，1157，1134，1087，987，939，746，696.
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.41(dt，J＝11.7，12.9Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.46(s，9H)，1.54(s，3H)，1.71(dt，J＝2.5，12.9Hz，1H)，2.34(dd，J＝6.2，-15.2Hz，1H)，2.48(dd，J＝7.0，15.2Hz，1H)，4.31-4.40(m，1H)，4.54-4.59(m，1H)，6.16(dd，J＝6.3，15.9Hz，1H)，6.60(d，J＝15.9Hz，1H).
MS(m/z)332(M+，trace)，276(1)，218(1)，201(3)，159(2)，158(5)，131(2)，115(3)，104(11)，57(100).
實(shí)施例33
(3S＊，5R＊，6E)-7-2-環(huán)丙基-4(4-氟苯基)-喹啉-3-基-3，5-O-異亞丙基氧-6-庚烯酸叔丁酯的合成。
在室溫下，將氯鉑酸6水合物(0.1M異丙醇溶液)以催化量(1滴)加入封管中的(3S＊，5R＊)-3，5-O-異亞丙基-6-庚炔酸叔丁酯(150mg，0.59mmol)，二乙氧基甲基甲硅烷(95mg，0.71mmol)的混合物中，攪拌1小時(shí)，硅藻土過濾反應(yīng)混合液，乙醚洗凈，減壓下濃縮濾液，去除乙醚剩余的二乙氧基甲基甲硅烷。將所得產(chǎn)物溶于封管中的THF(1.2ml)中，依次加入2-環(huán)丙基-3-碘-4(4-氟苯基)-喹啉(253mg，0.65mmol)，亞磷酸三乙酯(5mg，0.03mmol)，烯丙基氯化鈀二聚物(6mg，0.215mmol)，四丁基氟化銨(1.0M THF溶液，0.89ml，0.89mmol)60℃下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加乙醚(10ml)及乙酸乙酯(2ml)，攪拌15分鐘。硅藻土過濾該混合物，除去不溶物，濃縮。產(chǎn)物由硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提純，得到(3S＊，5R＊，6E)-7-2-環(huán)丙基-4(4-氟苯基)-喹啉-3-基-3，5-O-異亞丙基氧-6-庚烯酸叔丁酯(193mg，63%)。
C32H36O4NF＝517Rf＝0.33(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)IR(CHCl3，cm-1)3000，1720，1605，1510，1490，1380，1230，1165，1090，1025，840.
1H-NMR(CDCl3，δ)1.04(dd，J＝8.1Hz，3.3Hz，2H)，1.31-1.25(m，2H)，1.37(s，3H)，1.40-1.35(m，4H)，1.46(s，12H)，2.35(dd，J＝15.6，6.4Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.35(dd，J＝15.6，6.4Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.54(dd，J＝15.6，6.7Hz，1H)，4.32-4.25(m，1H)，4.38-4.33(m，1H)，5.57(dd，J＝16.3，61.Hz，1H)，6.55(dd，J＝16.3，1.2Hz，1H)，7.37-7.15(m，6H)，7.58(dd，J＝6.6，1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H).
MS(m/z)517(M+，6)，461(3)，448(8)，402(12)，386(22)，290(52)，288(56)，275(50)，57(100).
實(shí)施例34
用乙酰乙酸叔丁酯取代實(shí)施例1中的乙酰乙酸乙酯，以下進(jìn)行同樣的反應(yīng)，得到3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸叔丁酯。
C14H22O4＝2541H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.42(s，3H)，1.44(s，9H)，1.47(s，3H)，1.65(dt，J＝12.6，11.6，1H)，1.82(dt，J＝12.9，2.6，1H)，2.32(dd，J＝15.4，6.1Hz，1H)，2.45(dd，J＝15.4，7.0Hz，1H)，2.46(d，J＝2.1Hz，1H)，4.26(dddd，J＝11.6，7.0，6.1，2.9，1H)，4.68(dt，J＝11.6，2.5Hz，1H).
IR(neat，cm-1)3425，3260，2980，2865，1722，1380，1362，1258，1150，1010，840.
HRMS(m/z)calcd.for C13H19O4239.1282，found 239.1311.
MS(m/z)239(M+-CH3，5.5)，183(6.5)，123(43)，95(63)，81(17)，59(45)，57(100).
實(shí)施例35
將實(shí)施例34的中間體7-三甲基甲硅烷基-3，5-二羥基-6-庚炔酸叔丁酯在THF中，由四丁基氟化銨脫去保護(hù)基，即得3，5-二羥基-6-庚炔酸叔丁酯。
C11H18O4＝2141H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)1.47(s，9H)，1.75-2.06(m，2H)，2.44(d，J＝6.1Hz，2H)，2.48(d，J＝2.1Hz，1H)，3.14(brs，1H)，3.66(brs，1H)，4.19-4.33(m，1H)，4.61-4.74(m，1H).
實(shí)施例37
在二氯甲烷中，甲苯磺酸催化劑作用下，以二氫吡喃對(duì)3，5-二羥基-6-庚炔酸叔丁酯進(jìn)行四氫吡喃化反應(yīng)，則得到3，5-雙(四氫吡喃氧基)-6-庚炔酸叔丁酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.45(s，9H)，1.48-1.82(m，12H)，1.90-2.12(m，1.5H)，2.18-2.24(m，0.5H)，2.40(s，0.5H)，2.42(s，0.5H)，2.49(dd，J＝15.4，6.9，0.5H)，2.52(s，0.5H)，2.53(s，0.5H)，2.76(dd，J＝15.4，5.9，0.5H)，3.45-3.59(m，2H)，3.77-3.93(m，2H)，4.25-4.34(m，1H)，4.55-4.59(m，0.5H)，4.66-4.83(m，1.5H)，4.99-5.01(m，1H).
IR(neat，cm-1)3267，2943，23872，2112，1730，1454，1367，1155，1024.
MS(m/z)381(M+-1，trace)，325(trace)，297(4.9)，241(6.4)，225(19)，141(80)，85(100).
實(shí)施例37-1
將丙炔酸乙酯(4.1g)與實(shí)施例1同樣配制的乙酰乙酸乙酯的二陰離子(38mmol)反應(yīng)，作同樣的處理，即得到3，5-二酮-6-庚炔酸乙酯1.7g(得率24%)。
C9H10O4＝1821H-NMR(60MHz，CDCl3，δ)1.31(q，J＝7.2Hz，3H)，3.14(s，1H)，3.84(s，2H)，3.9-4.6(m，4H).
實(shí)施例37-2在冰冷下，將氫化二異丁基鋁(0.09mmol)加入至3，5-二酮-6-庚炔酸乙酯(16mg)的THF溶液(1ml)中，攪拌2小時(shí)，加乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗凈，以無水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，殘余物以硅膠柱薄層層析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純，得到3-羥基-5-酮-6-庚炔酸乙酯13mg(得率80%)。
C9H12O4＝184實(shí)施例37-3在-78℃，將二乙基甲氧基甲硼烷(0.06mmol)，硼氫化鈉(2.2mg)加入至3-羥基-5-酮-6-庚炔酸乙酯(11mg)的THF溶液(3ml)中，攪拌過夜。作與實(shí)施例37-2同樣的處理，即得到3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯10mg(得率90%)。所得化合物與實(shí)施例29的化合物相一致。
實(shí)施例38
將7-三甲基甲硅烷基-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯(11.1g)溶于乙醇(50ml)中，加2N氫氧化鈉水溶液(50ml)，室溫下攪拌1小時(shí)。在冰冷下，滴入2N鹽酸(50ml)于反應(yīng)液中，用乙酸乙酯250ml萃取。飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，無水硫酸鈉上干燥后，蒸去溶劑，即得到3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸7.1g(得率96.5%)。
m.p.95-98℃1H-NMR(60MHz，CDCl3，δ)1.55(s，3H)，1.60(s，3H)，1.8-2.05(m，2H)，2.5-2.7(m，3H)，4.1-4.95(m，2H).
實(shí)施例39
將3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸(1.65g)溶于二異丙醚(10ml)中，對(duì)此溶液加入(R)-1-(1-萘基)乙胺，濾取生成的結(jié)晶，干燥，即得3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸的(R)-1-(1-萘基)乙胺鹽2.62g(得率85%)。
將該鹽在50℃溶解于甲基異丁酮(52ml)中，費(fèi)4小時(shí)冷卻至20℃，濾取生成的結(jié)晶，干燥，即得鹽0.81g(得率31%)。
m.p.138-141℃[α]25D-8.3°(C＝1.0，乙醇)實(shí)施例40在乙酸乙酯(13ml)中，以0.2N鹽酸(10ml)中和實(shí)施例3中所得的鹽(0.74g)，飽和食鹽水洗滌分出的有機(jī)層，以無水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，即(可定量地)得到(3R，5S)-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸0.40g。
3R，5S對(duì)此庚炔酸使用旋光性柱(CP-環(huán)糊精-β-236M-15)的氣相色譜分析法分析，(3R，5S)體為100%e.e(允許誤差)。
實(shí)施例41
將(3R，5S)-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸0.40g溶于乙腈(10ml)中，加入碘甲烷(0.47g)和DBU(0.46g)在50℃反應(yīng)2小時(shí)。蒸去反應(yīng)液的溶劑，加入乙酸乙酯，依次以稀鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂干燥，即得到(3R，5S)-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯0.27g(得率60%)。
對(duì)此所得化合物與實(shí)施例39同樣，作氣相色譜分析，(3R，5S)體的光學(xué)純度為97%e.e.。
實(shí)施例42
將3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸0.80g溶于甲基異丁酮和乙醇的20∶1的混合溶液(23ml)中，加入(R)-1-(1-萘基)乙胺(0.73g)，加熱至50℃，在45℃加入(3R，5S)-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸·(R)-1-(1-萘基)乙胺鹽的晶種(2mg)，化1小時(shí)冷卻至20℃。濾取生成的結(jié)晶，干燥，即得非對(duì)映異構(gòu)體鹽0.41g(得率27%)。將該鹽之一部分作與實(shí)施例40同樣的處理，以氣相色譜分析法分析羧酸的光學(xué)純度，為100%e.e.。
實(shí)施例43-46變換實(shí)施例39的旋光性胺作同樣的拆分，所得非對(duì)映異構(gòu)體鹽的得率及中和該鹽得到的3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸的光學(xué)純度如下表所示。
實(shí)施例 旋光性胺 鹽的得率 絕對(duì)構(gòu)型 光學(xué)純度(%) (%e.e.)43 R-α-甲基芐胺 25 (3S,5R) 68.544 R-4,α-甲基芐胺 38 (3S,5R) 7545 S-4-溴-α-甲基芐胺 30 (3R,5S) 79.546 S-α-甲基芐胺 57 (3R,5S) 30參考例 2-氨基-1-丁醇 不結(jié)晶實(shí)施例47
將t-Bu3PPt(n-CH2CHSiMe2)2O(0.6mg，0.5mol%)加至封管中的3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸叔丁酯(50mg，0.20mmol)，二甲基氯甲硅烷(23mg，0.24mmol)的混合物中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓下除去剩余的二甲基氯甲硅烷，即得到7-(二甲基氯甲硅烷基)-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸叔丁酯。
C16H29O4ClSi＝3361H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)0.48(s，6H)，1.42(s，3H)，1.45(s，9H)，1.48(s，3H)，1.55-1.74(m，2H)，2.31(dd，J＝15.3，6.3，1H).2.46(dd，J＝15.3，6.8，1H)，4.24-4.49(m，2H)，5.95(d，J＝18.8，1H)，6.22(dd，J＝18.8，4.4，1H).
在封管中將上述所得化合物溶于THF(0.8ml)中，順次加入2-氯丙基-3-碘-4-(4-氟苯基)喹啉(77mg，0.20mmol)，烯丙基氯化鈀二聚物(2mg，2.5mol%)，四丁基氟化銨(1.0M THF溶液，0.39ml，0.39mmol)。在60℃攪拌30分鐘，后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加乙醚(8ml)及乙酸乙酯(2ml)，攪拌15分鐘。硅藻土過濾混合物，除去不溶物，濃縮。產(chǎn)物由硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)提純，得到(6E)-7-〔2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-異亞丙基氧-6-庚炔酸叔丁酯(84mg，83%)。
C32H36O4NF＝517
IR(CHCl3，cm-1)3000，1720，1605，1510，1490，1380，1230，1165，1090，1025，840.
1H-NMR(CDCl3，δ)1.04(dd，J＝8.1，3.3Hz，2H)，1.25-1.31(m，2H)，1.37(s，3H)，1.35-1.40(m，2H)，1.46(s，12H)，2.35(dd，J＝15.6，6.4Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.54(dd，J＝15.6，6.7Hz，1H)，4.25-4.32(m，1H)，4.33-4.38(m，1H)，5.57(dd，J＝16.3，6.1Hz，1H)，6.55(dd，J＝16.3，1.2Hz，1H)，7.15-7.37(m，6H)，7.58(dd，J＝6.6，1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H).
MS(m/z)517(M+，6)，461(3)，448(8)，402(12)，386(22)，290(52)，288(56)，275(50)，57(100).
實(shí)施例48
在室溫下，將氯鉑酸6水合物(0.1M 2-丙醇溶液)以催化劑量(2滴)加入封管中的3，5-雙(2-四氫吡喃氧基)-6-庚炔酸叔丁酯(4種非對(duì)映異構(gòu)體混合物，100mg，0.26mmol)，二乙氧基(甲基)硅烷(42mg，0.31mmol)的混合物中，攪拌1小時(shí)。以硅藻土過濾反應(yīng)混合物，乙醚洗凈，減壓下濃縮濾液，除去乙醚及過剩二乙氧基(甲基)硅烷。將所得產(chǎn)物溶于封管中的THF(0.5ml)中，順次加入碘苯(59mg，0.29mmol)，亞磷酸三乙酯(2.2mg，0.01mmol)，烯丙基氯化鈀二聚物(2.7mg，0.007mmol)，四丁基氟化銨(1.0M THF溶液，0.39ml，0.39mmol)。在60℃攪拌30分鐘后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加乙醚(10ml)及乙酸乙酯(2ml)，攪拌15分鐘。硅藻土過濾該混合物，除去不溶物，濃縮。產(chǎn)物由硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提純，得到無色油狀的(6E)-7-苯基-3，5-雙(2-四氫吡喃氧基)-6-庚烯酸叔丁酯(4種非對(duì)映異構(gòu)體混合物，70mg，58%)。
C27H40O6＝460IR(KBr，Disk，cm-1)2941，2870，1730，1367，1259，1201，1155，1132，1076，1024，989，869.
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.40-1.86(m+2s(d，1.42，1.43)，22H)，1.97-2.23(m，1H)，2.42-2.57(m，1.5H)，2.71-2.77(m，0.5Hz)，3.42-3.52(m，2H)，3.86-3.98(m，2H)，4.03-4.25(m，1H)，4.34-4.49(m，1H)，4.63-4.78(m，2H)，5.98-6.08(m，0.3H)，6.22-6.31(m，0.7H)，6.51-6.65(m，1H)，7.19-7.39(m，5H).
MS(m/z)461(M++1，trace)，291(trace)，235(2)，201(1)，85(100).
實(shí)施例49
在充氬氣保護(hù)下，室溫，將雙環(huán)〔3.3.1〕壬基-9-甲硼烷(9-BBN)(30mg)加至3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯(31mg)的THF溶液(1ml)中，攪拌1小時(shí)。蒸去溶劑，即得到7-(二環(huán)〔3.3.1〕壬基-9-氧硼基-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯。
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δ)1.23(t，J＝7.03Hz，3H)，1.36(s，3H)，1.41(s，3H)，1.0-1.82(m，14H)，2.0-2.4(m，2H)，2.43(m，2H)，4.15(q，J＝7.03Hz，2H)，4.2-4.5(m，1H)，5.0-5.2(m，1H)，5.6-5.9(m，2H).
將乙醇鈉(28mg)的乙醇溶液(1ml)加至上述所得化合物后，將該溶液在室溫下加至2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)-3-碘喹啉(44mg)和二氯化鈀(2.4mg)的乙腈溶液(1ml)中，回流加熱2小時(shí)。作與實(shí)施例3同樣的處理，即可得到7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯，49mg(得率89%)。
實(shí)施例50
不用實(shí)施例49的2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)-3-碘喹啉的乙腈溶液，而用三氟甲磺酸2-甲基-4-(對(duì)氟苯基)-3-碘喹啉酯(41mg)的THF溶液(1ml)作同樣反應(yīng)，得到7-(2-甲基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯19mg(得率38%)。(原料回收24mg，59%)。
C28H30O4NF＝463
IR(neat，cm-1)2960，2900，2840，1730，1600，1560，1510，1485，1375，760，725cm-1.
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δ)1.27(t，J＝7.04Hz，3H)，1.36(s，3H)，1.45(3，3H)，1.4-.18(m，2H)，2.3-2.5(m，2H)，2.78(s，3H)，4.16(q，J＝7.04Hz，2H)，4.2-4.5(m，2H)，5.42(dd，J＝16.4，5.71Hz，1H)，6.43(d，J＝16.44Hz，1H)，6.9-7.8(m，2H)，7.9-8.1(m，1H).
實(shí)施例51
不用實(shí)施例9的2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)-3-碘喹啉，而用三氟甲磺酸2-甲基-4-(對(duì)氟苯基)-3-碘喹啉酯(49mg)，以二氯鈀(3mg)和碘化鈉(39mg)代實(shí)施例9的四個(gè)三苯基膦化鈀，以DMF溶液(1ml)代THF溶液，進(jìn)行反應(yīng)，得到7-(2-甲基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚烯烯酸乙酯19mg(得率32%)。(原料回收16mg，32%)。
實(shí)施例52
不用實(shí)施例49的2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)-3-碘喹啉的乙腈溶液，而用三氟甲磺酸2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)-3-喹啉基酯(46mg)的二甲基甲酰胺溶液(1ml)發(fā)生同樣反應(yīng)，得到7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯20mg(得率36%)。
實(shí)施例53
以三氟甲磺酸2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)-3-喹啉基酯(53mg)代實(shí)施例9的2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)3-碘喹啉，以氟化鈀(3mg)代四個(gè)三苯基膦化鈀，在二甲基甲酰胺溶液(1ml)中反應(yīng)，得到7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯55mg(得率88%)。
實(shí)施例54(3S)-5-(叔丁酯)二甲基甲硅烷基-3-羥基-4-戊炔腈的合成
將(2R)-1，2-環(huán)氧基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷基-3-丁炔(36mg，0.2mmol)在室溫下溶于乙醇(0.4ml)，加磷酸緩沖液(pH7.0，0.4ml)，氰化鉀(26mg，0.4mmol)后攪拌16小時(shí)。加飽和食鹽水，用乙醚萃取，以無水硫酸鈉干燥經(jīng)飽和食鹽水洗凈后的有機(jī)層。過濾，減壓下蒸去溶劑。由硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯10∶1)提純粗品，得到淡黃色油狀的(3S)-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷基-3-羥基-戊炔腈(24mg，58%)。
IR(neat，cm-1)3428，2955，2932，2890，2859，2259，2180，1723，1471，1404，1252，1071，839，810，777.
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.13(s，6H)，0.95(s，9H)，2.28(d，J＝5.7Hz，1H)，2.74(dd，J＝6.0，16.5Hz，1H)，2.79(dd，J＝5.6，16.5Hz，1H)，4.67(ddd，J＝5.6，5.7，6.0Hz，1H).
MS(m/z)152(M+-C4H9，43)，111(100)HRMS calcd.for M+-C4H9C7H10NOSi 152.0531.found 152.0522[α]20D-39.1(c 1.01，CHCl3)(5S)-7-(叔丁基)二甲基甲硅烷-5-羥基-3-氧-6-戊炔酸叔丁酯的合成
在充氬氣保護(hù)下將THF(0.1ml)加至活性鋅粉末(44mg，0.65mmol)中，加熱至80℃，加溴乙酸叔丁酯(22μl，0.13mmol)。攪拌半小時(shí)后，加(3S)-5-(叔丁基)，二甲基甲硅烷基-3-羥基-4-戊炔腈(28mg，0.13mmol)，再加入溴乙酸叔丁酯(64μl，0.39mmol)，攪拌半小時(shí)。接著，加入2M鹽酸，使反應(yīng)液呈酸性，攪拌半小時(shí)。反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，以乙醚萃取，依次以飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌有機(jī)層之后，用無水硫酸鈉干燥，過濾有機(jī)層，減壓下蒸去溶劑。由硅膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)提純粗品，得到(5S)-7-(叔丁基)二甲基甲硅烷基-5-羥基-3-氧-6-庚炔酸叔丁酯(26mg，60%)。另可回收原料腈(10mg，36%)。
IR(neat，cm-1)3437，2955，2932，2887，2858，2173，1716，1651，1471，1408，1394，1369，1323，1251，1147，1045，839，812，777，684.
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.10(s，6H)，0.93(s，9H)，1.48(s，9H)，2.78(d，J＝5.3Hz，1H)，2.93(dd，J＝3.8，17.5Hz，1H)，3.02(dd，J＝8.0，17.5Hz，1H)，3.40(s，2H)，4.83(ddd，J＝3.8，5.3，8.0Hz，1H).
MS(m/z)253(M+-OC4H9，1)，213(M+-C4H9-C4H8，16)，195(M+-C4H9-C4H8-H2O，10)，153(8)，151(11)，109(31)，85(24)，75(38)，57(100).20D-25.9(c1.01，CHCl3)實(shí)施例55(3R，5S)-7-(叔丁基)二甲基甲硅烷基-3，5-二羥基-6-庚炔酸叔丁酯的合成
在充氬氣保護(hù)下，將(5S)-7-(叔丁酯)二甲基甲硅烷基-5-羥基-3-氧-6-庚炔酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)溶于THF(1.2ml)及甲醇(0.3ml)中，冷卻至-78℃后加二乙基甲氧基甲硼烷(21μl，1.1mmol)，攪拌反應(yīng)混合液的同時(shí)，費(fèi)10分鐘放冷至室溫溶解析出物，再次冷卻至-78℃，加硼氫化鈉，攪拌3小時(shí)。放冷至室溫?cái)嚢?小時(shí)后，依次加入乙酸(0.5ml)，蒸餾水，飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙醚萃取，以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，合并有機(jī)層用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。在所得粗品中加甲醇(5ml)，加溶劑以分解殘余的硼化合物，減壓下蒸去溶劑8次。然后用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)提純，得無色固體(3R，5S)-7-(叔丁基)二甲基甲硅烷基-3，5-二羥基-6-庚炔酸丁酯〔40mg，82%〕。
IR(KBr disk，cm-1)3346，2955，2930，2858，2175，1726，1367，1311，1278，1253，1157，1091，1062，1006，837，825，810，777.
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.11(s，6H)，0.93(s，9H)，1.47(s，9H)，1.82(ddd，J＝3.2，4.8，14.1Hz，1H)，1.96(ddd，J＝8.2，9.5，14.1Hz，1H)，2.45(d，J＝6.2Hz，2H)，2.91(d，J＝3.4Hz，1H)，3.51(brd，J＝2.4Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.67(ddd，J＝3.4，4.8，8.2Hz，1H).
MS(m/z)237(M+-OC4H9-H2O，trace)，215(M+-C4H9-C4H8，16)，197(M+-C4H9-C4H8-H2O，8)，145(22)，111(17)，109(16)，101(46)，75(69)，57(100).20D-9.33(c0.62，CHCl3)實(shí)施例56(3R，5S)-3，5-二羥基-6-庚炔酸叔丁酯的合成
將(3R，5S)-7-(叔丁基)二甲基甲硅烷基-3，5-二羥基-6-庚炔酸叔丁酯(25mg，0.08mmol)溶于THF(1.5ml)，在0℃將TBAF(四丁銨氟;1M THF溶液，10ml)滴入至上述溶液中，攪拌2小時(shí)。加蒸餾水，乙醚萃取，用飽和食鹽水洗凈，合并有機(jī)層，以硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑，所得粗品由硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到淡黃色油狀的(3R，5S)-3，5-二羥基-6-庚炔酸叔丁酯(13mg，81%)。
IR(neat，cm-1)3400，3302，2980，2930，2116，1720，1369，1302，1257，1153，1080，842，758，665.
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.47(s，9H)，1.83(dddd，J＝1.2，3.0，4.8，14.1Hz，1H)，1.97(ddd，J＝8.2，9.9，14.1Hz，1H)，2.44(brd，J＝6.0Hz，2H)，2.48(d，J＝2.2Hz，1H)，3.07(d，J＝3.2Hz，1H)，3.62(dd，J＝1.1，3.2Hz，1H)，4.21-4.30(m，1H)，4.66-4.71(m，1H).
MS(m/z)141(M+-OC4H9，4)，123(3)，99(3)，98(6)，89(13)，57(100).20D-22.6(c0.77，CHCl3)實(shí)施例57(3R，5S)-3，5-二羥基-O-異亞丙基-3，5-O二羥基-6-庚炔酸叔丁酯的合成
在(3R，5S)-3，5-二羥基-6-庚炔酸叔丁酯(16mg，0.07mmol)，丙酮縮二甲醇(0.2ml)的混合液中加入對(duì)甲苯磺酸(1mg)，室溫下攪拌2小時(shí)。加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙醚萃取，飽和食鹽水洗滌。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑。所得粗品以硅膠柱層析法提純(己烷∶乙酸乙酯10∶1)得3R，5S)-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸叔丁酯(18mg，95%)。
IR(neat，cm-1)3425，3260，2980，2865，1722，1380，1362，1258，1150，1010，840.
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.42(s，3H)，1.44(s，9H)，1.47(s，3H)，1.65(dt，J＝11.6，12.9Hz，1H)，1.82(dt，J＝2.6，12.9Hz，1H)，2.32(dd，J＝6.1，15.4Hz，1H)，2.45(dd，J＝7.0，15.4Hz，1H)，2.46(d，J＝2.1Hz，1H)，4.26(dddd，J＝2.9，6.1，7.0，11.6Hz，1H)，4.68(dt，J＝2.5，11.6Hz，1H).
MS(m/z)239(M-CH3)+，183(M-CH3-C4H8)+.20D-4.99(c1.00，CHCl3)參考例1
將2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯(20g)溶解于二噁烷(200ml)，加氫氧化鉀(4.7g)的水溶液(100ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。以鹽酸水溶液中和反應(yīng)液，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，得到2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-羧酸17.4g(得率95%)。
將所得羧酸(7g)溶解于四氯化碳(350ml)，加入亞碘酰苯二乙酸酯(8g)，碘(6.2g)，在光照射下，加熱回流2小時(shí)。冷卻后，用硫代硫酸鈉水溶液洗滌，水洗，無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，殘余物以硅膠柱層析(乙酸乙酯∶乙烷＝1∶99)提純，得到黃色晶狀的2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)-3-碘喹啉6.6g(得率75%)。
C18H13FIN＝389m.p.140-142℃IR(KBr，cm-1)3080，3100，1610，1510，1490，1400.
1H-NMR(60MHz，CDCl3，δ)0.9-1.4(m，4H)，2.5-3.0(m，1H)，7.0-7.95(m，8H).
MS(m/z)390(M++1，100)，264(60)，262(50)，260(25).
參考例2
將7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯(203mg)溶解于THF-H2O(31，10ml)，0℃下加入對(duì)甲苯磺酸(118mg)，室溫下攪拌2天，乙酸乙酯提取反應(yīng)液，碳酸氫鈉水洗滌，飽和食鹽水洗凈后，蒸去溶劑，殘余物以硅膠柱層析法提純(乙醚∶己烷＝2∶1)，得到7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯150mg(得率81%)。
C27H26O4NF＝447
IR(KBr，cm-1)4000，2200，1720，1595，1550.
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δ)1.0-1.2(m，4H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，1.6-2.0(m，3H)，2.42(d，J＝5.9Hz，2H)，2.7-3.0(m，2H)，3.42(bd，J＝2.9Hz，1H)，3.9-4.2(m，1H)，4.19(q，J＝7.3Hz，2H)，4.7-4.9(m，1H)，7.0-7.7(m，7H)，7.8-8.0(m，1H).
MS(m/z)448(M+，100)，402(M+-OEt，27.8)，374(M+-COOEt，2.1).
參考例3
將參考例2中所得的7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯(110mg)溶于乙醇(0.2ml)中，加1N氫氧化鈉水(0.26ml)，室溫下攪拌1小時(shí)。加1N鹽酸水溶液(0.26ml)攪拌30分鐘后，乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，飽和食鹽水洗凈，以無水硫酸鈉干燥后(2ml)，加入三氟乙酸(4μl)室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液以乙酸乙酯萃取，碳酸氫鈉水洗滌，飽和食鹽水洗凈后，蒸去溶劑，殘余物以硅膠柱層析法乙醚∶己烷＝5∶1)提純，即得到7-(2-環(huán)丙基-4(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羥基-6-庚炔酸的內(nèi)酯化合物72mg(得率73%)。
IR(KBr，cm-1)3350，2200，1725，1600，1550，1500，1480，1200.
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δ)1.0-1.5(m，4H)，1.6-1.8(m，1H)，1.8-2.2(m，2H)，2.5-3.0(m，3H)，4.0-4.3(m，1H)，4.0-4.3(m，1H)，5.45(t，J＝6.2Hz，1H)，7.0-7.8(m，1H)，7.8-7.6(m，1H).
MS(m/z)401(M+，100)，312，286，272.
參考例4
與參考例3同樣，可從參考例2中得到的7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羥基-6-庚炔酸乙酯(74mg)中得到羧酸，即對(duì)乙酯加入1N氫氧化鈉水(0.17ml)，水(1.6ml)，室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)液中滴入氯化鉀(21mg)的水溶液(1.6ml)，攪拌過夜。過濾、水洗、乙腈洗滌、水洗，用干燥器干燥所得的白色結(jié)晶，即得7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羥基-6-庚炔酸的Ca鹽45mg(得率62%)。
C50H42O8N2F2Ca＝876IR(KBr，cm1)3200，2200，1600，1550，1400.
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)1.1-1.3(m，4H)，1.3-1.4(m，1H)，1.6-1.7(m，1H)，1.92(dd，J＝15.38，7.7Hz，1H)，2.08(dd，J＝15.38，3.7Hz，1H)，2.8-2.9(m，1H)，3.5-3.7(m，1H)，4.4-4.6(m，1H)，5.42(bs，1H)，6.03(bs，1H7.3-7.5(m，6H)，7.6-7.8(m，1H)，7.8-8.0(m，1H).
MS(m/z)420(28.5)，177(95.8)，169(100).
參考例5
將7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-O-異亞丙基-3，5-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯(259mg)溶于二氯甲烷(3ml)中，加入約15當(dāng)量的三氟乙酸，攪拌過夜。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，碳酸氫鈉水滌，飽和食鹽水洗凈后，蒸去溶劑，殘余物用硅膠柱層析(醚∶己烷＝5∶1)提純，即得到7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸的內(nèi)酯化物151mg(得率75%)。
m.p.201℃IR(CHCl3，cm-1)3440，3005，1730，1600，1560，1510，1490，1410，1230，1155，1060，970，830，730.
1H-NMR(CDCl3，δ)1.03-1.08(m，2H)，1.30-1.40(m，2H)，1.56-1.60(m，1H)，1.78(m，1H)，2.38(m，1H)，2.60(ddd，J＝7.4，4.0，1.5Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.0，4.8Hz，1H)，4.25(m，1H)，5.18 and 4.66(m，1H，ratio 64∶36)，5.62(dd，J＝16.1，6.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝16.1，1.4Hz，1H)，7.17-7.25(m，4H)，7.30-7.37(m，2H)，7.61(dd，J＝6.1，1.4Hz，1H)，7.17-7.25(m，4H)，7.30-7.37(m，2H)，7.61(dd，J＝6.1，2.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H).
MS(m/z)403(M+，9)，316(11)，288(100)，274(12).
參考例6
將參考例5中所得的7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸的內(nèi)酯化合物(200mg)，與參考例4同樣反應(yīng)，即得到7-(2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸的Ca鹽186mg(得率85%)。
m.p.190℃(分解)IR(KBr，cm-1)3415，1604，1569，1513，1489，1413，1222.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO，δ)0.95-1.10(m，2H)，1.10-1.15(m，2H)，1.15-1.25(m，2H)，1.35-1.45(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，4.10-4.20(m，1H)，4.9(bs，1H，OH)，5.60(dd，J＝16，6Hz，1H)，5.9(bs，1H，OH)，6.48(d，J＝16Hz，1H)，7.20-7.40(m，6H)，7.55-7.65(m，1H)，7.80-7.90(m，1H).
參考例7
將2-氮基-4’-氟二苯甲酮(2g)和羥基丙酮(0.92g)溶于苯(40ml)，加甲磺酸(0.9g)，加熱回流4小時(shí)。蒸去溶劑后，用2N氫氧化鈉水溶液作成堿性，用乙醚提取洗滌之后，用2N鹽酸使水層pH成為6。過濾收集析出的結(jié)晶，水洗后，干燥，即得2-甲基-3-羧基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉3.3g(得率71%)。
IR(KBr，cm-1)2900，1605，1515，1500，1425，1395，1295，1220，1160，1130，1115，995.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO，δ)2.63(s，3H)，7.2-7.5，7.8-7.9(m，8H).
MS(m/z)254(M+，60)，194(10)，177(45)，169(85)，94(100)，91(95).
將2-甲基-3-羥基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉(1.1g)溶于吡啶(10ml)，對(duì)此溶液在0℃滴加三氟甲磺酸酐(1.1ml)。不停地?cái)嚢瑁^2小時(shí)即升至室溫，加入冰水及乙酸乙酯后，分液，飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥蒸去溶劑。殘余物以硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提純，即得到三氟甲磺酸2-甲基-4-(對(duì)氟苯基)-3-喹啉酯1.3g(得率80%)。
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δ)2.91(s，3H)，7.1-7.9(m，7H)，8.0-8.2(m，1H).
參考例8
以2-環(huán)丙基-2-酮-乙醇(1.24g)，代替參考例7的羥基丙酮反應(yīng)，即可得到2-環(huán)丙基-3-羥基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉3.8g(得率75%)。
m.p.216-218℃IR(KBr，cm-1)3050，1600，1590，1510，1495，1430，1390，1280，1215，1180，1160，1145，1130，1110.
1H-NMR(60MHz，d6-DMSO，δ)0.9-1.4(m，4H)，2.5-3.0(m，1H)，7.1-8.1(m，8H)，8.8(bs，1H).
與參考例7同樣，使2-環(huán)丙基-3-羥基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉(503mg)與三氟甲磺酸酐(0.33ml)反應(yīng)，即可得到三氟甲磺酸2-環(huán)丙基-4-(對(duì)氟苯基)喹啉酯(得率91%)。
IR(KBr，cm-1)1600，1505，1490，1400，1300，1210，1140，1130，950，910，840.
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δ)1.1-1.3(m，2H)，1.3-1.5(m，2H)，2.3-2.6(m，1H)，7.1-7.8(m，7H)，7.9-8.1(m，1H).
根據(jù)本發(fā)明，可以更有效地制造HMG-CoA還原酶的阻斷剖、且可作為用于高膽固醇血治療劑及動(dòng)脈硬化治療劑的化合物3，5-二羥基羧酸化合物。尤其是，由于6位的不飽和鍵在中間體階段即已形成，因而，可大幅度地改善已有方法中所見的生成鍵時(shí)的異構(gòu)體副產(chǎn)物問題，同時(shí)由于采用與已有方法不同的母體衍生物為原料，從而擴(kuò)大了母體合成的選擇范圍。
權(quán)利要求
1.一種以式[1]表示的6-庚炔酸及其旋光體。
(A表示-CO-或CHOR1(R代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，R1和R2也可共同形成環(huán)；R3表示氫原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基，甲硅烷基，鋰，鈉，鉀，鈣或RpRqRrNH(Rp，Rq及Rr分別獨(dú)立地代表氫原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基)；R6表示氫原子或三鍵保護(hù)基。]
2.一種以式〔2〕表示的6-庚烯酸化合物及其旋光體，
(A表示-CO-或-CHOR1(R1代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，R1和R2也可共同形成環(huán);R3表示氫原子，C1-C8烷基，亞烷基，芳烷基，芳基，甲硅烷基，鋰，鈉，鉀，鈣或RpRqRrNH(Rp，Rq及Rr分別獨(dú)立地代表氫原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基);L表示C1-C9的烷基，亞烷基，芳烷基，芳基，烷氧基或取代的苯氧基，或?yàn)榭杀畸u原子取代的甲硼烷基，取代鋁基，取代鋯基，取代鎂基或取代甲硅烷基?！?br> 3.如權(quán)利要求1所述的6-庚炔酸化合物及其旋光體，其特征在于，A表示-CHOR1(R1代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，B表示CHOR2(R2代表氫原子或羥基保護(hù)基)，R1和R2也可共同形成環(huán)。
4.如權(quán)利要求2所述的6-庚烯酸化合物及其旋光體，其特征在于，A表示-CHOR1(R1代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，B表示-CHOR2(R2代表氫原子或羥基保護(hù)基)，R1和R2也可共同形成環(huán)。
5.如權(quán)利要求2所述的6-庚烯酸化合物及其旋光體，其特征還在于L表示C1-C9的烷基，亞烷基，芳烷基，芳基，烷氧基或取代的苯氧基，或?yàn)榭杀畸u原子取代的甲硼烷基或取代的甲硅烷基。
6.如權(quán)利要求1所述的6-庚炔酸化合物旋光體，其特征在于RpRqRrN為
(Ra表示芳基，Rb表示C1-C3烷基)。
7.如權(quán)利要求6所述的6-庚炔酸化合物旋光體，其特征在于，Ra為
(式中，Rc表示氫原子，C1-C4烷基或鹵原子)。
8.一種如權(quán)利要求2所述的以式〔2〕表示的6-庚烯酸化合物的制造方法，其特征在于，對(duì)權(quán)利要求1的式〔1〕表示的6-庚炔酸化合物羥甲基化。
9.一種以式〔4〕表示的6-庚炔酸化合物的制造方法，
〔式中，R4同前所述。Z表示
(A表示-CO-或-CHOR1(R1代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2又代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，R1和R2也可共同形成環(huán);R3表示氫原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基或甲硅烷基)〕;其特征在于存在鈀、鎳或鉑化合物的過渡金屬催化劑時(shí)，使式〔1〕表示的6-庚炔酸化合物與下式〔3〕表示的化合物縮合，〔式中，R4表示具有與X直接相聯(lián)的Sp2碳原子的碳環(huán)脂肪族基，碳環(huán)芳香族基，雜環(huán)芳香族基，稠合雜環(huán)芳香族基，鏈狀或環(huán)狀不飽和脂肪族基，X為鹵原子或OR5(OR5表示羥基性消去取代基)〕。
10.一種以式〔5〕表示的6-庚烯酸化合物的制造方法
(式中，R4表示具有與X直接相聯(lián)的Sp2碳原子的碳環(huán)脂肪族基，碳環(huán)芳香族基，雜環(huán)芳香族基，稠合雜環(huán)芳香族基，鏈狀及環(huán)狀不飽和脂肪族基，X表示鹵原子或OR5，(OR5表示羥基性消去取代基)，Z表示
(A表示-CO-或-CHOR1(R1代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，R1和R2也可共同形成環(huán);R3表示氫原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基或甲硅烷基〕，其特征在于存在鈀、鎳或鉑化合物的過渡金屬催化劑時(shí)，使權(quán)利要求2所述的〔2〕表示的6-庚烯酸化合物和權(quán)利要求9所述的式〔3〕表示的化合物縮合。
11.一種以式〔1-P＊·Q＊〕表示的旋光性6-庚炔酸化合物的非對(duì)映異構(gòu)體鹽，
〔式中，A表示-CO-或-CHOR1(R1代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，R1和R2也可共同形成環(huán)，但須排除A和B同時(shí)表示-CO-情況的出現(xiàn)，R6表示氫原子或三鍵的保護(hù)基;Ra表示芳基，Rb表示C1-C3烷基?！?br> 12.一種權(quán)利要求1所述的式〔1〕所示的6-庚炔酸化合物的旋光體〔1＊〕的制造方法，其特征在于，以式〔1-P〕表示的6-庚炔酸化合物，
〔式中，A表示-CO-或-COHR1(R1又代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2又代表氫原子或羥基的保護(hù)基)，R1和R2也可共同形成環(huán)，但須排除A和B同時(shí)表示-CO-的場(chǎng)合。R6表示氫原子或三鍵的保護(hù)基〕和以下式〔Q＊〕表示的旋光性胺反應(yīng)所得的、權(quán)利要求1所述的式〔1-P＊·Q＊〕所示的旋光性6-庚炔酸化合物的非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行拆分。
〔式中，Ra表示芳基，Rb表示C1-C3烷基?！?br> 13.一種如權(quán)利要求1所述的、以式〔1〕表示的6-庚炔酸化合物中，A為-CHOR1(R1表示氫原子或羥基的保護(hù)基)、B為CO的化合物的制造方法，其特征在于，將式〔R＊〕
(式中，R6表示氫原子或三鍵的保護(hù)基?！乘镜男庑原h(huán)氧化合物作成以式〔S＊〕
(式中，R6同前所述。)所示的旋光性氰化物，使與以式〔T〕表示的α-金屬乙酸反應(yīng)劑反應(yīng)
〔式中，R7表示C1-C8烷基，芳烷基，芳基，甲硅烷基，鋰，鈉，鉀，鈣或RpRqRrNH(Rp，Rq及Rr分別獨(dú)立地表示氫原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基)，M表示金屬平衡離子〕。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用作HMG-CoA還原酶阻斷劑的7-取代-3，5-二羥基羧酸化合物的新穎的制造方法，及可用作其原料的新穎的6-庚炔酸式[I]及庚烯酸式[2]化合物。
文檔編號(hào)C07C69/732GK1088204SQ9311782
公開日1994年6月22日 申請(qǐng)日期1993年9月21日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月21日
發(fā)明者檜山為次郎, 南達(dá)哉, 高橋恭子, 宮地伸英, 小原義夫 申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人相模中央化學(xué)研究所, 日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社