專利名稱：嘧啶化合物的制作方法
專利說(shuō)明 本發(fā)明涉及作為抗憂郁藥及老年性癡呆癥治療藥物的嘧啶衍生物及其鹽，其同時(shí)具有優(yōu)異選擇性的乙酰膽堿酯酶阻礙作用和選擇性的A型單胺氧化酶阻礙作用。
老年性癡呆癥，是由于腦內(nèi)乙酰膽缺乏引起的，研究乙酰膽堿酯酶阻礙劑，例如已經(jīng)公開了作為抗癡呆癥使用的化合物，如特開昭64-79151中的1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚滿酮)-2-基]甲基哌啶等，特開平3-173867(US5177087)中1-芐基-4-[2-(4-吡咯烷基苯甲酰)乙基]哌啶等。但是，由于老年性癡呆癥通常伴隨有憂郁，性欲低下等癥狀，因此，僅僅由乙酰膽堿阻礙劑不能充分改善老年性癡呆癥的各種癥狀。另一方面，憂郁癥與單胺(降腎上腺素，血清素)有關(guān)，作為具有阻礙A型單胺氧化酶作用的抗憂郁藥，已經(jīng)如公開在特開昭57-203072(US4450162)中的4-(4-氰基苯胺基)-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶。
本發(fā)明者們?yōu)榱碎_發(fā)同時(shí)具有選擇性的乙酰膽堿酯酶阻礙作用和A型單胺氧化酶阻礙作用，從而具更加改善的治療老年性癡呆癥的效果的藥物，進(jìn)行了長(zhǎng)期不懈的研究，發(fā)現(xiàn)具有特定結(jié)構(gòu)的嘧啶衍生物具有針對(duì)兩種酶的選擇性的阻礙作用，因而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明為通式(Ⅰ)所示的嘧啶衍生物及其鹽。

[式中，R1及R2分別表示氫原子，鹵原子，氨基，硝基，烷基，低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧羰基，或者R1和R2一起形成表示亞烷基，在該烷基及亞烷基，可以被鹵原子，羥原子，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯氧基，芳氧基，芳烷基氧基或酰氧基取代。
R3表示芳烷基或雜芳環(huán)-烷基，該芳烷基的芳基部分及雜芳環(huán)-烷基的雜芳環(huán)部分，可以被鹵原子，氨基，烷醇氨基，氰基，硝基，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，芳烷基氧基，亞烷基二氧基，鹵代低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷氧基取代。
R4表示氫原子或酰基。
R5表示氫原子，羥基或低級(jí)烷氧基。
A表示
或
其中，R6表示氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，X表示-CH＝、-CH＝CH-(CH2)P-、-CH2-或-CH2CH2-(CH2)p-，Y表示＝CH-(CH2)p-，-CH2-(CH2)p-，單鍵或雙鍵，P表示0或1。
另外，

表示單鍵或雙鍵，

表示雙鍵或X表示-CH＝或Y表示雙鍵時(shí)，R5不存在] 上述式(Ⅰ)，大致包含如下的式(Ⅱ)及式(Ⅲ)的化合物。


(Ⅱ)

(Ⅲ) (式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y及-與前述定義相同)。
作為R1及R2的鹵原子，可以舉出氟，氯，溴，碘;作為烷基，可以舉出甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基之類的C1-10直鏈及支鏈烷基;作為低級(jí)烷氧基，可以舉出甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基之類的C1-4直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基;作為低級(jí)烷氧羰基，可以舉出甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基之類的C2-5烷氧羰基;作為R1和R2一起形成的烷撐，可以舉出三甲撐，1-，2-或3-甲基三甲撐，1，2-二甲基三甲撐，2，2-二甲基三甲撐，1，3-二甲基三甲撐，四甲撐，1-或2-甲基四甲撐，1，2-二甲基四甲撐之類的C3-6直鏈或支鏈烷撐。
上述烷基及亞烷基可以有取代基，作為該取代基，可以舉出氟，氯，溴，碘之類的鹵原子;羥基;甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基之類的C1-4直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基;烯丙氧基、2-丁烯氫基之類的C3-4鏈烯氧基;苯氧基，萘氧基之類的芳氧基;芐氧基，苯乙基氧基之類的芳烷基氧基，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基，戊酰氧基，異戊酰氧基，三甲基乙酰氧基，己酰氧基，庚酰氧基，辛酰氧基，壬酰氧基，癸酰氧基之類的C1-10脂族酰氧基;苯基乙酰氧基，肉桂酰氧基之類的芳脂族酰氧基;苯酰氧基，萘酰氧基之類的芳族酰氧基。
R1和R2的優(yōu)選基因，為氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，C1-7直鏈或支鏈烷基及三甲撐，四甲撐，2，2-二甲基三甲撐。作為具有取代基的基因，是羥甲基，氟甲基，氯甲基，溴甲基，甲氧基甲基，苯氧基甲基，芐氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，苯酰氧基甲基，1-或2-羥基乙基，1-或二-氟乙基，1-或3-羥基三甲撐，1-或3-氟三甲撐，1-或3-氯三甲撐，1-或3-溴三甲撐，1-或3-甲氧基三甲撐，1-或3-苯氧基三甲撐，1-或3-乙酰氧基三甲撐，1，3-二羥基三甲撐及1，3-二氟三甲撐。特別地，R1和R2的優(yōu)選基，是氫原子，氟原子，氯，溴原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，三甲撐基，2，2-二甲基三甲撐基，作為具有取代基的基因，是羥甲基，氟甲基，甲氧基甲基，乙酰氧基甲基，1-或3-羥基三甲撐，1-或3-氟三甲撐，1-或3-甲氧基三甲撐，1-或3-乙酰氧三甲撐及1，3-二氟三甲撐。特別地，優(yōu)選R1及R2一起形成三甲撐或四甲撐，或者一個(gè)是C1-4烷基，另一個(gè)是氫原子，氯原子或C1-4烷基，最優(yōu)選R1和R2一起形成三甲撐基，或者，R1是C1-4烷基，R2是氫原子或C1-4烷基。
作為R3的芳烷基，可以舉出芐基，苯乙基，仲苯乙基，苯丙基，苯丁基，萘甲基，二苯基甲基之類的芳基C1-4烷基;雜芳環(huán)-烷基，可以舉出噻嗯甲基，噻嗯乙基，噻嗯丙基，噻嗯丁基，呋喃甲基，吡啶甲基，嘧啶甲基，噻唑甲基;噁唑甲基，咪唑甲基，2-苯并噻唑甲基，2-苯異噁唑甲基，2-苯并咪唑甲基之類的雜芳環(huán)-C1-4烷基。上述芳烷基的芳基部分及雜芳環(huán)-烷基的雜環(huán)芳環(huán)部分可以有取代基，作為該取代基，可以舉出氟，氯，溴，碘之類的鹵原子;甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基之類的C1-4直鏈或支鏈低級(jí)烷基;甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基之類的C1-4直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基;芐氧基，苯乙基氧基，萘基甲氧基之類的芳烷基氧基;甲撐二氧基，乙撐二氧基之類的烷撐二氧基;氨基;甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，異丁酰氨基之類的C1-4烷酰氨基;硝基;氰基;羥基;氟甲基，氯甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，3-氟丙基，4-氟丁基之類的C1-4鹵代低級(jí)烷基;氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，2-氯乙氧基，2-溴乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，3-氟丙氧基，4-氟丁氧基之類的C1-4的鹵代低級(jí)烷氧基。
R3的優(yōu)選基因，為芐基，仲苯乙基，氟芐基，甲氧基芐基，乙撐二氧基芐基，羥芐基，氯芐基，甲芐基，三氟甲芐基，氨基芐基，乙酰氨基芐基，硝基芐基，氰基芐基，二苯甲基，二(4-氟苯基)甲基，噻嗯甲基，呋喃甲基，吡啶甲基，甲基吡啶甲基及嘧啶甲基。R3特別優(yōu)選的基因，為芐基，仲苯乙基，2-，3-或4-氟芐基，2-，3-或4-氯芐基，2-，3-或4-甲氧基芐基，2-，3-或4-氰基芐基，2-，3-或4-硝基芐基，2-噻嗯甲基，2-呋喃甲基，2-吡啶甲基及6-甲基-2-吡啶甲基。
作為R4的酰基，可以舉出甲酰基，乙酰基，丙?；?，丁?；?，異丁?；祯；愇祯；谆阴；；?，辛?；?，壬?；秕；惖腃1-10脂族?；?苯乙?；夤瘐；惖姆贾艴；?苯甲酰基，萘甲酰基之類的芳族?；?。
R4的優(yōu)選基因，為氫原子，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基及乙?；貏e優(yōu)選氫原子及乙?；?br> 作為R5的低級(jí)烷氧基，可以舉出與前述的有關(guān)R1和R2的相同的低級(jí)烷氧基。
R5的優(yōu)選基因，為氫原子，羥基，甲氧基及乙氧基，特別優(yōu)選氫原子。
作為R6的鹵原子及低級(jí)烷氧基，可以舉出與前述R1及R2相同的鹵原子及低級(jí)烷氧基;作為低級(jí)烷基，可以舉出甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基之類C1-4直鏈或支鏈烷基。
R6的優(yōu)選基因，為氫原子，氟原子，氯原子，甲基及甲氧基，特別優(yōu)選氫原子，氟原子，氯原子及甲氧基。
式(Ⅱ)中的X，特別優(yōu)選-CH＝、-CH2-、-CH2CH2-及-CH-CH-。式(Ⅲ)中的Y，特別優(yōu)選-CH2-及＝CH-。式(Ⅲ)的化合物亦是本發(fā)明的目的。

優(yōu)選是單鍵。
式(Ⅰ)，式(Ⅱ)，式(Ⅲ)的化合物，必要時(shí)可以成鹽。作為藥理上允許的鹽，可以舉出鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽之類的無(wú)機(jī)酸鹽;甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽之類的磺酸鹽;草酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽之類的有機(jī)酸的酸加成鹽。另外，式(Ⅰ)，式(Ⅱ)及式(Ⅲ)的化合物或其鹽，亦可以作為水合物存在。
式(Ⅱ)的化合物表示在表1(化合物Ⅱ)中，式(Ⅲ)的化合物表示在表2(化合物Ⅲ)中。
表1(化合物Ⅱ) No. R1R2R4R6X

R3 1 -CH2CH2CH2- H H -CH2-

芐基 2 " " " -(CH2)2- " " 3 " " " -(CH2)3- " " 4 " " " -CH=

" 5 " " " -CH=CH-

" 6 " " " -CH=CHCH2- " " 7 " " " -CH2- " 4-氟芐基 8 " " " -(CH2)2- " " 9 " " " -(CH2)3- " " 10 " " " -CH=

" 11 " " " -CH=CH-

" 12 " " " -CH=CHCH2- " " 13 " " " -CH2- " 3-氟芐基 14 " " " -(CH2)2- " " 15 " " " -(CH2)3- " " 16 " " " -CH=

" 17 " " " -CH=CH-

" 18 " " " -CH=CHCH2- " " 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 19 -CH2CH2CH2- H H -CH2-

2-氟芐基 20 " " " -(CH2)2- " " 21 " " " -(CH2)3- " " 22 " " " -CH=

" 23 " " " -CH=CH-

" 24 " " " -CH=CHCH2- " " 25 " " " -CH2- " 4-甲氧基芐基 26 " " " -(CH2)2- " " 27 " " " -(CH2)3- " " 28 " " " -CH=

" 29 " " " -CH=CH-

" 30 " " " -CH=CHCH2- " " 31 " " " -CH2- " 3-甲氧基芐基 32 " " " -(CH2)2- " " 33 " " " -(CH2)3- " " 34 " " " -CH=

" 35 " " " -CH=CH-

" 36 " " " -CH=CHCH2- " " 37 " " " -CH2- " 2-甲氧基芐基 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 38 -CH2CH2CH2- H H -(CH2)2-

2-甲氧基芐基 39 " " " -(CH2)3- " " 40 " " " -CH=

" 41 " " " -CH=CH-

" 42 " " " -CH=CHCH2- " " 43 " " " -CH2- " 4-羥基芐基 44 " " " -(CH2)2- " " 45 " " " -(CH2)3- " " 46 " " " -CH=

" 47 " " " -CH=CH-

" 48 " " " -CH=CHCH2- " " 49 " " " -CH2- " 4-氯芐基 50 " " " -(CH2)2- " " 51 " " " -(CH2)3- " " 52 " " " -CH=

" 53 " " " -CH=CH-

" 54 " " " -CH=CHCH2- " " 55 " " " -CH2- " 3-氯芐基 56 " " " -(CH2)2- " " 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 57 -CH2CH2CH2- H H -(CH2)3-

3-氯芐基 58 " " " -CH=

" 59 " " " -CH=CH-

" 60 " " " -CH=CHCH2- " " 61 " " " -CH2- " 2-氯芐基 62 " " " -(CH2)2- " " 63 " " " -(CH2)3- " " 64 " " " -CH=

" 65 " " " -CH=CH-

" 66 " " " -CH=CHCH2- " " 67 " " " -CH2- " 4-甲氧芐基 68 " " " -(CH2)2- " " 69 " " " -(CH2)3- " " 70 " " " -CH=

" 71 " " " -CH=CH-

" 72 " " " -CH=CHCH2- " " 73 " " " -CH2- " 4-硝基芐基 74 " " " -(CH2)2- " " 75 " " " -(CH2)3- " " 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 76 -CH2CH2CH2- H H -CH=

4-硝基芐基 77 " " " -CH=CH-

" 78 " " " -CH=CHCH2- " " 79 " " " -CH2- " 4-三氟甲基芐基 80 " " " -(CH2)2- " " 81 " " " -CH=

" 82 " " " -(CH2)3-

" 83"""-CH=CH-"" 84 " " " -CH=CHCH2- " " 85 " " " -CH2- " sec-仲苯乙基 86 " " " -(CH2)2- " " 87 " " " -(CH2)3- " " 88 " " " -CH=

" 89 " " " -CH=CH-

" 90 " " " -CH=CHCH2- " " 91 " " " -CH2- " 二苯甲基 92 " " " -(CH2)2- " " 93 " " " -(CH2)3- " " 94 " " " -CH=

" 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 95 -CH2CH2CH2- H H -CH=CH-

二苯甲基 96 " " " -CH=CHCH2- " " 97 " " " -CH2- " 二(4-氟苯基) 甲基 98 " " " -(CH2)2- " " 99 " " " -(CH2)3- " " 100 " " " -CH=

" 101 " " " -CH=CH-

" 102 " " " -CH=CHCH2- " " 103 " " " -CH2- " 2-噻嗯基甲基 104 " " " -(CH2)2- " " 105 " " " -(CH2)3- " " 106 " " " -CH=

" 107 " " " -CH=CH-

" 108 " " " -CH=CHCH2- " " 109 " " " -CH2- " 2-吡啶基甲基 110 " " " -(CH2)2- " " 111 " " " -(CH2)3- " " 112 " " " -CH=

" 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 113 -CH2CH2CH2- H H -CH=CH-

2-吡啶基甲基 114 " " " -CH=CHCH2- " " 115 " " " -CH2- " 4-吡啶基甲基 116 " " " -(CH2)2- " " 117 " " " -(CH2)3- " " 118 " " " -CH=

" 119 " " " -CH=CH-

" 120 " " " -CH=CHCH2- " " 121 " " " -CH2- " 2-嘧啶基甲基 122 " " " -(CH2)2- " " 123 " " " -(CH2)3- " " 124 " " " -CH=

" 125 " " " -CH=CH-

" 126 " " " -CH=CHCH2- " " 127 " " " -CH2- " 4-嘧啶基甲基 128 " " " -(CH2)2- " " 129 " " " -(CH2)3- " " 130 " " " -CH=

" 131 " " " -CH=CH-

" 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 132 -CH2CH2CH2- H H -CH=CHCH2-

4-噻啶基甲基 133 " " " -(CH2)2- " 4-二氟甲氧基芐基 134"""""3-二氟甲氧基芐基 135"""""2-二氟甲氧基芐基 136 H H " " -(CH2)2- " 芐基 137 " CH3" " " " " 138 " C2H5" " " " " 139 " C3H7" " " " " 140 " i-C3H7" " " " " 141 " C4H9" " " " " 142 " sec-C4H9" " " " " 143 " C6H13" " " " " 144 " C8H17" " " " " 145 " C10H21" " " " " 146"Cl""""" 147"Br""""" 148 " OCH3" " " " " 149 " OC2H5" " " " " 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 150 CH3CH3H H -(CH2)2-

芐基 151 C2H5" " " " " " 152 C3H7" " " " " " 153 i-C3H7" " " " " " 154 C4H9" " " " " " 155 sec-C4H9" " " " " " 156 i-C4H9" " " " " " 157 C5H11" " " " " " 158 C7H15" " " " " " 159 C9H19" " " " " " 160Cl"""""" 161Br"""""" 162Cl"""-CH=CH-"" 163 -CH2CH2CH2CH2- " " -(CH2)2- " " 164 -CH(CH3)CH2CH2- " " " " " 165 -CH2CH(CH3)CH2- " " " " " 166 -CH2CH2CH(CH3)- " " " " " 167 -CH2CH2CH(OH)- " " " " " 168 -CH2CH2CH(OCH3)- " " " " " 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 169 -CH2CH2CH(OC2H5)- H H -(CH2)2-

芐基 170 -CH2CH2CH(OC3H7)- " " " " " 171 -CH2CH2CH(OCH2CH=CH2)- " " " " " 172 -CH2CH2CH(OCH2-C6H5)- " " " " " 173 -CH2CH2CH(OCH3)- " " -CH=CH- " " 174 -CH2CH2CH(OCOH)- " " -(CH2)2- " " 175 -CH2CH2CH2CH2- " " -CH=CH- " " 176 -CH2CH2CH(OCOCH3)- " " -(CH2)2- " " 177 -CH2CH2CH(OCOC2H5)- " " " " " 178 -CH2CH2CH(OCOC3H7)- " " " " " 179 -CH2CH2CH(OCOC5H11)- " " " " " 180 -CH2CH2CH(OCOC9H19)- " " " " " 181 -CH2CH2CH(OCOCH2-C6H5)- " " " " " 182 -CH2CH2CH(OCO-C6H5)- " " " " " 183 -CH2CH2CH(F)- " " " " " 184 -CH2CH2CH(Cl)- " " " " " 185 -CH2CH2CH(Br)- " " " " " 186 -CH2CH2C(F)2- " " " " " 187 -CH(Br)CH2CH(Br)- " " " " " 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 188 -CH2CH2CH(F)- H H -CH=CH-

芐基 189 CH3H " " -(CH2)2- " " 190"Cl""""" 191"Br""""" 192 " CH2OH " " " " " 193 " CH2OCH3" " " " " 194 " CH2OCOCH3" " " " " 195 " CH2F " " " " " 196 " CH2Cl " " " " " 197 C2H5H " " " " 2-嘧啶基甲基 198 -CH2C(CH3)2CH2- " " " " 芐基 199 CH3CH3" " -CH=CH- " " 200 C2H5C2H5" " " " " 201 -CH2C(CH3)2CH2- " " " " " 202 CH3H " " " " " 203 C2H5" " " " " " 204 C3H7" " " " " " 205 C2H5" " " -(CH2)2- " " 206 C3H7" " " " " " 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 207 -CH2CH2CH(0-C6H5)- H H -(CH2)2-

芐基 208 -CH2CH2CH(0-1-C10H7)- " " " " " 209 -CH2CH2CH2- " " -CH=CH- " 3-吡啶基甲基 210 " " " -(CH2)2- " " 211"""-CH=CH-"2-甲基芐基 212 " " " -(CH2)2- " " 213"""-CH=CH-"3-甲基芐基 214 " " " -(CH2)2- " " 215 " " " -CH2-

芐基 216 " " " "

" 217 " " " "

" 218 " " " -(CH2)2-

4-氰基芐基 219 CH3H " " -CH2- " 2-吡啶基甲基 220""""""芐基 221 -CH2CH2CH2- -COCH3" -(CH2)2- " " 222 -COOC2H5H H " " " " 223 C2H5C2H5" " " " " 224 -CH2CH2CH2- " " " " 1-萘基甲基 225"""""3-氰基芐基 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 226 CH3H H 2-F -CH2-

芐基 227"""3-F""" 228"""3-Cl""" 229 Cl " " H -(CH2)2- " " 230Br"""""" 231 -CH2CH2CH2- " " " " 3,4-甲撐二氧基芐基 232"""""3-三氟甲基芐基 233"""""2,3-二甲氧基芐基 234 CH3CH3" " -CH2- " 芐基 235 -CH2CH2CH2- " " -(CH2)2- " 3,4-乙撐二氧芐基 236 -CH2CH2CH(OH)- " " -CH2- " 芐基 237 -CH2CH2CH(OCOCH3)- " " " " " 238 -CH2CH2CH2- " " -(CH2)2- " 6-甲基-2-吡啶 基甲基 239"""""3-芐氧基芐基 240 NO2OCH3" " " " 芐基 241 NH2Cl " " " " " 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 242 -CH2CH2CH2- H H -(CH2)2-

2-硝基芐基 243"""""3-" 244"""""3-氨基芐基 245 " " 2-OCH3-CH2- " 芐基 246 -CH2CH2CH2CH2- " " " " " 247 -CH2CH2CH2- " 2-Cl " " " 248 CH3H " H -(CH2)2- " 2-吡啶基甲基 249 -CH2CH2CH2- " " " " 2-乙酰氨基芐基 250 CH3H " 2-CH3-CH2- " 芐基 251 " " " 3-CH3" " " 252 C2H5" " H " " " 253 C3H7" " " " " " 254 i-C3H7" " " " " " 255 C4H9" " " " " " 256 sec-C4H9" " " " " " 257 i-C4H9" " " " " " 258 CH3" " " " " 2-噻嗯基甲基 259""""""3-" 260""""""2-呋喃基甲基 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 261 CH3H H H -CH2-

3-呋喃基甲基 262""""""3-吡啶基甲基 263""""""4-" 264""""""2-嘧啶基甲基 265""""""4-" 266 " " " 3-OCH3" " 芐基 267 -CH2CH2CH2- " H " " 3-噻嗯基甲基 268"""""3-吡啶基甲基 269"""""2-呋喃基甲基 270"""""3-" 271 " " " -(CH2)2- " 4-氨基芐基 272"""""2-" 273"""""4-乙酰氨基芐基 274"""""3-" 275 CH3H -COH " -CH2- " 芐基 276 " " -COC2H5" " " " 277 " " -COC3H7" " " " 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 278 CH3H -COC4H9H -CH2-

芐基 279 " " -COC6H13" " " " 280 " " -COC8H17" " " " 281 " " -COC10H21" " " " 282 " " H " "

" 283 " " " " "

" 284 " " " " "

" 285 " " " 3-Br "

" 286 " " " 3-C2H5" " " 287 " " " 3-C3H7" " " 288 " " " 3-OC2H5" " " 289 " " " 3-OC3H7" " " 290 " " " 3-OC4H9" " " 291"""H""4-乙氧基芐基 292""""""4-丁氧基芐基 293""""""4-叔丁基芐基 294""""""4-二氟甲基芐基 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 295 CH3H H H -CH2-

4-(2-氟乙氧基) 芐基 296""""""4-丁酰氨基芐基 297 H OC3H7" " " " 芐基 298 " OC4H9" " " " " 299 -CH2CH2CH2CH(CH3)- " " " " " 300 -CH2CH2CH(OCH2CH2C6H5)- " " " " " 301 CH3H " " " " 苯乙基 302""""""二苯甲基 303 C2H5" " 3-OCH3" " 芐基 304"""3-F""" 305"""3-Cl""" 306 " " " 3-CH3" " " 307"""H""2-噻嗯基甲基 308 C3H7" " 3-OCH3" " 芐基 309"""3-F""" 310"""3-Cl""" 311 " " " 3-CH3" " " 312"""H""2-噻嗯基甲基 表1(續(xù)) No. R1R2R4R6X

R3 313 i-C3H7H H 3-OCH3-CH2-

芐基 314"""3-F""" 315"""3-Cl""" 316 " " " 3-CH3" " " 表2(化合物III) No. R1R2R4Y

R3 1 -CH2CH2CH2- H 雙鍵

芐基 2 " " 單鍵

" 3""=CH-"" 4 " " -CH2- " " 5 " " =CHCH2- " " 6 " " -(CH2)2- " " 7 " " 雙鍵

4-氟芐基 8 " " 單鍵

" 9""=CH-"" 10 " " -CH2- " " 11 " " =CHCH2- " " 12 " " -(CH2)2- " " 13 " " 雙鍵

3-氟芐基 14 " " 單鍵

" 15""=CH-"" 16 " " -CH2- " " 17 " " =CHCH2- " " 18 " " -(CH2)2- " " 表2(續(xù)) No. R1R2R4Y

R3 19 -CH2CH2CH2- H 雙鍵

2-氟芐基 20 " " 單鍵

" 21""=CH-"" 22 " " -CH2- " " 23 " " =CHCH2- " " 24 " " -(CH2)2- " " 25 " " 雙鍵

4-甲氧基芐基 26 " " 單鍵

" 27 " " =CH2- " " 28 " " -CH2- " " 29 " " =CHCH2- " " 30 " " -(CH2)2- " " 31 " " 雙鍵

3-甲氧基芐基 32 " " 單鍵

" 33""=CH-"" 34 " " -CH2- " " 35 " " =CHCH2- " " 36 " " -(CH2)2- " " 表2(續(xù)) No. R1R2R4Y

R3 37 -CH2CH2CH2- H 雙鍵

4-羥基芐基 38 " " 單鍵

" 39""=CH-"" 40 " " -CH2- " " 41 " " =CHCH2- " " 42 " " -(CH2)2- " " 43 " " 雙鍵

4-氯芐基 44 " " 單鍵

" 45""=CH-"" 46 " " -CH2- " " 47 " " =CHCH2- " " 48 " " -(CH2)2- " " 49 " " 雙鍵

3-氯芐基 50 " " 單鍵

" 51""=CH-"" 52 " " -CH2- " " 53 " " =CHCH2- " " 54 " " -(CH2)2- " " 表2(續(xù)) No. R1R2R4Y

R3 55 -CH2CH2CH2- H 雙鍵

2-氯芐基 56 " " 單鍵

" 57""=CH-"" 58 " " -CH2- " " 59 " " =CHCH2- " " 60 " " -(CH2)2- " " 61 " " 雙鍵

4-甲基芐基 62 " " 單鍵

" 63""=CH-"" 64 " " -CH2- " " 65 " " =CHCH2- " " 66 " " -(CH2)2- " " 67 " " 雙鍵

4-硝基芐基 68 " " 單鍵

" 69""=CH-"" 70 " " -CH2- " " 71 " " =CHCH2- " " 72 " " -(CH2)2- " " 表2(續(xù)) No. R1R2R4Y

R3 73 -CH2CH2CH2- H 雙鍵

4-三氟甲基芐基 74 " " 單鍵

" 75""=CH-"" 76 " " -CH2- " " 77 " " =CHCH2- " " 78 " " -(CH2)2- " " 79 " " 雙鍵

仲苯基 80 " " 單鍵

" 81""=CH-"" 82 " " -CH2- " " 83 " " =CHCH2- " " 84 " " -(CH2)2- " " 85 " " 雙鍵

二苯甲基 86 " " 單鍵

" 87""=CH-"" 88 " " -CH2- " " 89 " " =CHCH2- " " 90 " " -(CH2)2- " " 表2(續(xù)) No. R1R2R4Y

R3 91 -CH2CH2CH2- H 雙鍵

二(4-氟苯基)甲基 92 " " 單鍵

" 93""=CH-"" 94 " " -CH2- " " 95 " " =CHCH2- " " 96 " " -(CH2)2- " " 97 " " 雙鍵

2-噻嗯基甲基 98 " " 單鍵

" 99""=CH-"" 100 " " -CH2- " " 101 " " =CHCH2- " " 102 " " -(CH2)2- " " 103 " " 雙鍵

2-吡啶甲基 104 " " 單鍵

" 105""=CH-"" 106 " " -CH2- " " 107 " " =CHCH2- " " 108 " " -(CH2)2- " " 表2(續(xù)) No. R1R2R4Y

R3 109 -CH2CH2CH2- H 雙鍵

4-吡啶基甲基 110 " " 單鍵

" 111""=CH-"" 112 " " -CH2- " " 113 " " =CHCH2- " " 114 " " -(CH2)2- " " 115 " " 雙鍵

2-嘧啶基甲基 116 " " 單鍵

" 117""=CH-"" 118 " " -CH2- " " 119 " " =CHCH2- " " 120 " " -(CH2)2- " " 121 " " 雙鍵

4-嘧啶基甲基 122 " " 單鍵

" 123""=CH-"" 124 " " -CH2- " " 125 " " =CHCH2- " " 126 " " -(CH2)2- " " 表2(續(xù)) No. R1R2R4Y

R3 127 H H H -CH2

芐基 128 " CH3" " " " 129 " C2H5" " " " 130 " C3H7" " " " 131 " i-C3H7" " " " 132 " C4H9" " " " 133 " sec-C4H9" " " " 134 " C6H13" " " " 135 " C8H17" " " " 136 " C10H21" " " " 137"Cl"""" 138"Br"""" 139 " OCH3" " " " 140 " OC2H5" " " " 141 CH3CH3" " " " 142 C2H5" " " " " 143 C3H7" " " " " 144 i-C3H7" " " " " 表2(續(xù)) No. R1R2R4Y

R3 145 C4H9CH3H -CH2-

芐基 146 sec-C4H9" " " " " 147 i-C4H9" " " " " 148 C5H11" " " " " 149 C7H15" " " " " 150 C9H19" " " " " 151 Cl CH3" " " " 152Br""""" 153 -CH2CH2CH2CH2- " " " " 154 -CH(CH3)CH2CH2- " " " " 155 -CH2CH(CH3)CH2- " " " " 156 -CH2CH2CH(CH3)- " " " " 157 -CH2CH2CH(OH)- " " " " 158 -CH2CH2CH(OCH3)- " " " " 159 -CH2CH2CH(OC2H5)- " " " " 160 -CH2CH2CH(OC3H7)- " " " " 161 -CH2CH2CH(OCH2CH=CH2)- " " " " 162 -CH2CH2CH(OCH2-C6H5)- " " " " 163 -CH2CH2CH(OCOH)- " " " " 表2(續(xù)) No. R1R2R4Y

R3 164 -CH2CH2CH(OCOCH3)- H -CH2-

芐基 165 -CH2CH2CH(OCOC2H5)- " " " " 166 -CH2CH2CH(OCOC3H7)- " " " " 167 -CH2CH2CH(OCOC5H11)- " " " " 168 -CH2CH2CH(OCOC9H19)- " " " " 169 -CH2CH2CH(OCOCH2-C6H5)- " " " " 170 -CH2CH2CH(OCO-C6H5)- " " " " 171 -CH2CH2CH(F)- " " " " 172 -CH2CH2CH(Cl)- " " " " 173 -CH2CH2CH(Br)- " " " " 174 -CH2CH2C(F)2- " " " " 175 -CH(Br)CH2CH(Br)- " " " " 176 CH3Cl " " " " 177"Br"""" 178 " CH2OH " " " " 179 " CH2OCH3" " " " 180 " CH2OCOCH3" " " " 181 " CH2F " " " " 182 " CH2Cl " " " " 表2(續(xù)) No. R1R2R4Y

R3 183 -CH2CH2CH2- H -CH2-

2-嘧啶基甲基 184 -CH2C(CH3)2CH2- " " " 芐基 185 -CH2CH2CH(0-C6H5)- " " " " 式(Ⅱ)中的R4為氫原子的化合物(Ⅱa～e)按如下所示的[制法1-1]、[制法2-1]、[制法3-1]或[制法4-1]的方法，另外式(Ⅲ)中的R4為氫原子的化合物(Ⅲa～e)按[制法1-2]、[制法2-2]、[制法3-2]或[制法4-2]的方法，來(lái)制造。
另一方面，式(Ⅱ)中R4為?；幕衔?Ⅱf)按[制法5-1]，另外式(Ⅲ)中R4為?；幕衔?Ⅲf)按[制法5-2]，來(lái)制造。
[制法1-1]
[制法1-2]
(上式中，R1，R2，R3，R5，R6，X，Y及-與前述相同，Z表示鹵原子)。
在[制法1-1]或[制法1-2]中，化合物(Ⅳ)或(Ⅳ)通過(guò)與1～5倍摩爾量，優(yōu)選1～2倍摩爾量的化合物(Ⅴ)在溶劑中，在酸的存在或不存在的條件下反應(yīng)，制備化合物(Ⅱa)或(Ⅲa)。
所使用的溶劑，若對(duì)反應(yīng)是惰性的，則無(wú)特別的限制。例如，可以舉出甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇等醇類;二甲基甲酰胺，二甲基亞礬，二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等的非質(zhì)子性極性溶劑;氯仿，四氯化碳，二氯乙烷等鹵代烴類;乙酸乙酯等酯類;乙腈等腈類。優(yōu)選上述醇類，鹵代烴類及非質(zhì)性極性溶劑。
作為所使用的酸，可以舉出鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，丙酸，甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸等布侖斯惕酸;氯化亞錫，氯化錫，氯化鋅，氯化鋁，四氯化鈦等路易士酸，優(yōu)選鹽酸，氯化亞錫，氯化錫，氯化鋅。其使用量通常對(duì)化合物(Ⅴ)為0.01-10倍的摩爾量，優(yōu)選0.1～5倍摩爾量。
反應(yīng)溫度，在0-200℃，優(yōu)選1-150℃范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間隨上述其他條件有所不同，但通常在5分-24小時(shí)，優(yōu)選10分～12小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。
此外，化合物(Ⅳ)，通常作為游離體被使用，但上述布侖斯惕酸的鹽及路易士酸的化合物也可使用。這種情況下，即使不在反應(yīng)體系中新加入布侖斯惕酸及路易士酸，反應(yīng)也順利進(jìn)行。
另外，R5為羥基的化合物(Ⅳ)或(Ⅵ)，于上述醇中在酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，作為生成物(Ⅱa)或(Ⅲa)，除了R5為羥基的化合物之外，還可以得到羥基與溶劑中的醇發(fā)生取代而生成R5為烷氧基的化合物(如，在乙醇中反應(yīng)，R5是乙氧基化合物)，和作為脫水生成物的具有雙鍵的化合物。

(上述式中，R1，R2，R3，R6及p同上述) 在[制法2-1]或[制法2-2]中，化合物(Ⅶ)或(Ⅹ)與1-5倍的摩爾量，優(yōu)選1-2倍摩爾量的(Ⅷ)或(Ⅸ)，在溶劑中堿的存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)，而制備化合物(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅲb)或(Ⅲc)。
作為所使用的溶劑，若對(duì)本反應(yīng)是惰性的，則不特別限定?？梢耘e出的有甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇等醇類;二乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等醚類;二甲基甲酰胺，二甲亞砜，二甲基乙酰胺等非質(zhì)子極性溶劑;乙腈等腈類;乙酸乙酯等酯類。優(yōu)選上述的醇類，醚類，腈類。
作為使用的堿，可以舉出甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽;丁基鋰，叔丁基鋰等烷基鋰類;氫化鈉，氫化鋰等堿金屬氫化物;酰胺鈉等堿金屬酰胺類;三乙胺，三丁胺，二異丙基乙基胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶等胺類;氫氧化鈉，氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物;碳酸鈉，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽。優(yōu)選上述堿金屬醇鹽，烷基鋰，堿金屬氫化物，胺類。其使用量，通常對(duì)于化合物(Ⅶ)或(Ⅹ)為1-10倍摩爾量，優(yōu)選1-5倍摩爾量。
反應(yīng)溫度，在-70-150℃，優(yōu)選-50-100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間，隨上述其他的條件而不同，但是通常在15分-100小時(shí)，優(yōu)選30分-72小時(shí)間進(jìn)行。

(上述式中，R1，R2，R3，R6及p與上述相同) 在[制法3-1]或[制法3-2]中，化合物(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅲb)或(Ⅲc)，于溶劑中在催化劑存在下，由氫氣進(jìn)行接觸還原，或者由還原劑進(jìn)行還原，制備化合物(Ⅱd)，(Ⅱe)，(Ⅲd)或(Ⅲe)。
在用氫氣接觸還原時(shí)所使用的溶劑，若對(duì)本反應(yīng)是惰性的，則沒(méi)有特別限制。例如，可以舉出甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇等醇類;二乙醚，四氫呋喃，二噁烷等醚類;水;乙酸。優(yōu)選上述醇類?；衔?Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅲb)或(Ⅲc)在難溶于上述溶劑時(shí)，使用這些溶劑相混合的方法，或者添加少量鹽酸等方法，以促進(jìn)溶解，可加速反應(yīng)。
作為所使用的催化劑，可以舉出如，氧化鉑，鈀-碳，鉑-碳等貴金屬系催化劑。優(yōu)選氧化鉑，鈀-碳。催化劑的使用量，通常對(duì)于化合物(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅲb)或(Ⅲc)，為0.01-50wt%，優(yōu)選0.1-50wt%。
氫氣可以用常壓通過(guò)反應(yīng)液，也可加壓至多至100kg/cm2在高壓釜中反應(yīng)。優(yōu)選在常壓至50kg/cm2的范圍。
反應(yīng)溫度，在0-200℃，優(yōu)選0-150℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間，因前述其它條件而不同，但通常在10分-24小時(shí)，優(yōu)選15分-12小時(shí)之間進(jìn)行。
另一方面，在用還原劑進(jìn)行還原時(shí)，作為還原劑可以使用金屬鋰-氨，三乙基硅烷-三氟乙酸，氫化三苯基錫，氫化鋰鋁-碘化亞銅等用于α，β-不飽和酮還原的還原劑。這些反應(yīng)，例如，可以在日本化學(xué)會(huì)編“新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座”14卷(Ⅰ)第5頁(yè)記載的條件下進(jìn)行。

(上式中，R1，R2，R3，R5，R6，X，Y，Z及

與上述相同，R7表示叔丁氧羰基，芐氧羰基，乙?；?，三氟乙?；郊柞；交谆?，甲氧基甲基之類的保護(hù)基。) 在[制法4-1]或[制法4-2]中，其有保護(hù)基R7的化合物(Ⅳ′)或(Ⅵ′)與化合物(Ⅴ)反應(yīng)，作為化合物(Ⅱ′a)或(Ⅲ′a)，接著，除保護(hù)基后，通過(guò)烷基化作用，也可制得化合物(Ⅱa)或(Ⅲa)。
作為保護(hù)基R7，可以使用通常作為氨基保護(hù)基的基團(tuán)。例如，可以舉出叔丁基羰基，芐氧基羰基，乙?；?，三氟乙酰基，苯甲?；交谆?，甲氧基甲基之類的保護(hù)基。
由化合物(Ⅳ′)和(Ⅴ)得到化合物(Ⅱ′a)，及由化合物(Ⅵ′)和(Ⅴ)得到化合物(Ⅲ′a)的反應(yīng)，由與上述關(guān)于[制法1-1]及[制法1-2]相同的方法來(lái)進(jìn)行。
由化合物(Ⅱ′a)得到化合物(Ⅺ)，或由化合物(Ⅲ′a)得到化合物(ⅩⅠⅠⅠ)的脫保護(hù)反應(yīng)，可適宜地選擇文獻(xiàn)(如，T.W.Greene著“ProtectiveGroups的OrganisSynthesis”JohnWiley&Soas)中記載的方法，如酸，堿或氫還原的方法等來(lái)進(jìn)行。
另外，在由化合物(Ⅺ)得到化合物(Ⅱa)，及由化合物(ⅩⅢ)得到化合物(Ⅲa)的烷基化反應(yīng)中，作為所使用的溶劑，若是對(duì)本反應(yīng)呈惰性的，則無(wú)特別限制。例如，可以舉出丙酮，甲基乙基酮等酮類;二乙醚，四氫呋喃，二惡烷等醚類;甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇等醇類;二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑;氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷等鹵代烴類等。
本反應(yīng)，通常希望在堿的存在下進(jìn)行，作為堿，可以舉出碳酸鈉，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽;三乙胺，三丁胺，二異丙基乙基胺，吡啶，甲基吡啶等胺類。
反應(yīng)溫度，在0-150℃，優(yōu)選0-100℃范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間，通常在15分-72小時(shí)，優(yōu)選30分-24小時(shí)之間進(jìn)行。

(上式中，R1，R2，R3，R5，R6，X，Y，Z及

與上述相同，R4′表示與R4相同的酰基) 在[制法5-1]及[制法5-2]中，通過(guò)使化合物(Ⅱa)或(Ⅲa)與1-5倍摩爾量，優(yōu)選1-2倍摩爾量的酰鹵(ⅩⅣ)在堿存在下反應(yīng)，制得化合物(Ⅱf)或(Ⅲf)。
所使用的溶劑，若對(duì)本反應(yīng)是惰性的，則無(wú)特別的限制，可以舉出的例子有二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等鹵代烴類;二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑;乙酸乙酯等酯類，乙腈等腈類。優(yōu)選鹵代烴類，非質(zhì)子性極性溶劑。
作為所使用的堿，為三乙胺，三丁胺，二異丙基乙基胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶等胺類;碳酸鈉，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽等，優(yōu)選胺類。其使用量通常對(duì)于酰鹵為1-10倍摩爾量，優(yōu)選1-5倍摩爾量。
反應(yīng)溫度在-70-150℃，優(yōu)選-50-100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間隨條件不同而不同，但通常在15分鐘-100小時(shí)，優(yōu)選30分鐘-72小時(shí)之間進(jìn)行。
還有，在化合物(Ⅱ)或(Ⅲ)中，在R1，R2及R3的至少一個(gè)具有羥基或氨基等官能團(tuán)時(shí)，按公知的方法，對(duì)其進(jìn)行如?；磻?yīng)，可以分別變換成酰氧基或酰氨基等。另外，在具有硝基時(shí)，通過(guò)還原反應(yīng)，也可以變換成氨基。
上述[制法2-1]及[制法2-2]中使用的化合物(Ⅷ)及(Ⅸ)，或者是公知的化合物，或者通過(guò)常規(guī)方法由公知化合物可容易地制得。
在[制法1-1]，[制法1-2]，[制法2-1]，[制法2-2]，[制法4-1]及[制法4-2]中作為起始物質(zhì)使用的化合物(Ⅴ)，(Ⅶ)及(Ⅹ)，可按公知的方法容易地制得(參見特開昭57-203072，特開昭62-70)。
在[制法1-1]，[制法1-2]，[制法4-1]及[制法4-2]中作為起始物質(zhì)使用的化合物(Ⅳ)，(Ⅵ)，(Ⅳ′)及(Ⅵ′)，可按如下所示的[制法6-1]，[制法6-2]，[制法8-1]，[制法8-2]，[制法9-1]及[制法9-2]制得。

(上述式中，R3，R6及p與前述相同，R8表示甲基，乙基或苯基)
(上述式中，R3及p與前述相同) [制法6-1]及[制法6-2]的縮合反應(yīng)，按上述關(guān)于[制法2-1]及[制法2-2]的相同的方法來(lái)進(jìn)行，另外，亦可按照稱為Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)的公知方法(參見如M.A.Blanchette等人，TetrahedronLettrsVol252183)進(jìn)行。
在[制法6-1]及[制法6-2]的還原反應(yīng)中，由化合物(ⅩⅥa)得到化合物(Ⅳa)，由化合物(ⅩⅥb)得到化合物(Ⅸc)，由化合物(ⅩⅤⅢa)得到化合物(Ⅵa)及由化合物(ⅩⅤⅢb)得到化合物(Ⅵc)的部分還原反應(yīng)，可在酸性條件下，使用氯化亞錫，氯化錫，氯化鋅或氯化鐵，優(yōu)選氯化亞錫或氯化錫，或者在中性或堿性條件下，使用鋅來(lái)進(jìn)行。這時(shí)所使用的溶劑，除了甲醇，乙醇，丙醇等醇類之外，可以舉出乙腈，乙酸，水等，優(yōu)選醇類，乙酸，水。也可將它們混合使用。另外，作為使用的酸，可以舉出如鹽酸、硫酸、磷酸之類的無(wú)機(jī)酸，或者乙酸，丙酸之類的有機(jī)酸類，優(yōu)選鹽酸，硫酸，乙酸。作為堿，可以舉出的有氫氧化鈉和氫氧化鉀之類的堿金屬氫氧化物。反應(yīng)溫度，通常在0-200℃，優(yōu)選0-150℃的范圍內(nèi)，在30分鐘-72小時(shí)，優(yōu)選1-2小時(shí)之間進(jìn)行。
另一方面，在[制法6-1]及[制法6-2]的還原反應(yīng)中，由化合物(ⅩⅥa)得到化合物(Ⅳb)，由化合物(ⅩⅥb)得到化合物(Ⅳd)，由化合物(ⅩⅤⅢa)得到化合物(Ⅵb)及由化合物(ⅩⅤⅢb)得到化合物(Ⅵd)，以及和硝基同時(shí)形成雙鍵的還原反應(yīng)，按上述關(guān)于[制法3-1]及[制法3-2]相同的方法來(lái)進(jìn)行。
在[制法6-1]及[制法6-2]中，作為中間體的硝基化合物(ⅩⅥa)，(ⅩⅥb)，(ⅩⅤⅢa)及(ⅩⅤⅢb)，另外在[制法4-1]及[制法4-2]中作為原料物質(zhì)的化合物(Ⅳ′)(即Ⅳ′a，Ⅳ′b，Ⅳ′c，Ⅳ′d)及化合物(Ⅵ′)(即Ⅵ′a，Ⅵ′b，Ⅵ′c，Ⅵ′d)，亦可按如下所示的[制法7-1]及[制法7-2]來(lái)制造。

(上式中，R3，R6，R7，Z及p與前述相同)
(上式中，R3，R7及p與前述相同)

(上式中，R3，R6及p與前述相同，R9表示叔丁氧羰基，芐氧羰基，乙?；?，三氟乙?；?，苯甲?；惖谋Ｗo(hù)基)

(上式中，R3，R9及P與前述相同) 在[制法8-1]及[制法8-2]中，可以在溶劑中在強(qiáng)堿存在下，使化合物(ⅩⅩⅠ)或(ⅩⅩⅢ)與1-5倍摩爾量，優(yōu)選1-2倍摩爾量的化合物(ⅤⅢ)或(Ⅸ)反應(yīng)，而制造化合物(ⅩⅩⅡa)，(ⅩⅩⅡd)，(ⅩⅩⅤa)或(ⅩⅩⅣd)。
作為保護(hù)基的R9，若在反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的，則無(wú)特殊限制。優(yōu)選叔丁基羰基，芐氧基羰基，乙?；?，三氟乙?；郊柞；?。
作為所使用的溶劑，可以舉出二乙醚，二異丙基醚，，四氫呋喃，二惡烷等醚類，戊烷，乙烷，環(huán)己烷，苯，甲苯等脂族及芳族烴類;六甲基磷酸三酰胺，二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑。另外，也可將這些溶劑混合使用。
作為所使用的強(qiáng)堿，優(yōu)選正丁基鋰，叔丁基鋰等烷基鋰;鋰二異丙基酰胺，鋰二三甲基甲硅烷基酰胺，鈉酰胺等堿金屬酰胺類;氫化鈉，氫化鉀等堿金屬氫化物。其使用量通常對(duì)化合物(ⅩⅩⅠ)或(ⅩⅩⅢ)為1-5倍摩爾量，優(yōu)選2-3倍摩爾量。
反應(yīng)溫度在-70-100℃，優(yōu)選-70-50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
[制法8-1]及[制法8-2]的脫水到應(yīng)，一般地可適宜地選擇由醇合成為烯時(shí)所使用的各種公知的方法，可以舉出如在使用鹽酸，硫酸，磷酸等無(wú)機(jī)酸;對(duì)甲苯磺酸，苯磺酸等有機(jī)酸在酸性條件下的脫水方法，或者在亞硫酰氯，氧氯化磷，氯化甲磺酸，甲磺酸酐，無(wú)水醋酸等脫水劑，在與吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0.]-7-十一碳烯，三乙胺等有機(jī)堿共存下的脫水方法。特別地，在保護(hù)基R9在酸性條件下不穩(wěn)定時(shí)，優(yōu)選后者的方法。
另外，在本脫水反應(yīng)中，與化合物(ⅩⅩⅡe)，(ⅩⅩⅡf)及(ⅩⅩⅣe)，(ⅩⅩⅣf)相同，有時(shí)會(huì)成生雙鍵的位置異構(gòu)體，這即可以在分離后使用，另外，在還原反應(yīng)中使用時(shí)，也可使用混合物本身。
[制法8-1]及[制法8-2]的還原方法，可按照前述關(guān)于[制法3-1]及[制法3-2]相同的方法進(jìn)行。
通過(guò)對(duì)上述化合物(ⅩⅩⅡa)，(ⅩⅩⅡb)，(ⅩⅩⅡc)，(ⅩⅩⅡd)，(ⅩⅩⅡe)，(ⅩⅩⅡf)，(ⅩⅩⅡg)，(ⅩⅩⅣa)，(ⅩⅩⅣb)，(ⅩⅩⅣc)，(ⅩⅩⅣd)，(ⅩⅩⅣe)，(ⅩⅩⅣf)及(ⅩⅩⅣg)進(jìn)行脫保護(hù)，可分別制得化合物(Ⅳe)，(Ⅳa)，(Ⅳb)，(Ⅳf)，(Ⅳc)，(Ⅳg)，(Ⅳd)，(Ⅵe)，(Ⅵa)，(Ⅵb)，(Ⅵf)，(Ⅵc)，(Ⅵg)及(Ⅵd)。脫保護(hù)反應(yīng)可按上述關(guān)于[制法4-1]及[制法4-2]相同的方法來(lái)進(jìn)行。







(XXVIId) (R3-z(XII))/(烷基化) (XXIVd) (XXVIIId) (R3-z(XII))/(烷基化) (VIf) (XXVIIe) (R3-z(XII))/(烷基化) (XXIVe) (XXVIIIe) (R3-z(XII))/(烷基化) (VIc) (XXVIIf) (R3-z(XII))/(烷基化) (XXIVf) (XXVIIIf) (R3-z(XII))/(烷基化) (VIg) (XXVIIIg) (R3-z(XII))/(烷基化) (XXIVg) (XXVIIIg) (R3-z(XII))/(烷基化) (VId) (上式中，R3，R6，R7，R9，Z及p與上述相同) 在[制法9-1]及[制法9-2]中，縮合反應(yīng)，脫水反應(yīng)及還原反應(yīng)，按在[制法8-1]及[制法8-2]中所述的相同的方法來(lái)進(jìn)行。
作為保護(hù)基的R7及R9，可以不同，也可以相同。在[制法9-1]及[制法9-2]的各反應(yīng)所得的各種化合物，分別供給脫保護(hù)反應(yīng)。這時(shí)，通過(guò)適當(dāng)選擇R7和R9的二個(gè)保護(hù)基的種類，或者適當(dāng)選擇脫保護(hù)條件，可以選擇性地除去R7和R9中任何一個(gè)。另外，也可以同時(shí)除去兩個(gè)。這些R7，R9及脫保護(hù)條件的選擇，可以參考文獻(xiàn)，如T.W.Greene著“ProtectiveGroupsinQrganicSynthesis”JohnWiley&Sons，來(lái)進(jìn)行。
這樣得到的化合物(ⅩⅩⅤa)，(ⅩⅩⅤⅠa)，(ⅩⅩⅤb)，(ⅩⅩⅤⅠb)，(ⅩⅩⅤc)，(ⅩⅩⅤⅠc)，(ⅩⅩⅤd)，(ⅩⅩⅤⅠd)，(ⅩⅩⅤe)，(ⅩⅩⅤⅠe)，(ⅩⅩⅤf)，(ⅩⅩⅤⅠf)，(ⅩⅩⅤg)，(ⅩⅩⅤⅠg)，(ⅩⅩⅤⅠⅠa)，(ⅩⅩⅤⅠⅠⅠa)，(ⅩⅩⅤⅠⅠb)，(ⅩⅩⅤⅠⅠⅠb)，(ⅩⅩⅤⅠⅠc)，(ⅩⅩⅤⅠⅠⅠc)，(ⅩⅩⅤⅠⅠd)，(ⅩⅩⅤⅠⅠⅠd)，(ⅩⅩⅤⅠⅠe)，(ⅩⅩⅤⅠⅠⅠe)，(ⅩⅩⅤⅠⅠf)，(ⅩⅩⅤⅠⅠⅠf)，(ⅩⅩⅤⅠⅠg)及(ⅩⅩⅤⅠⅠⅠg)，分別按上述[制法4-1]及[制法4-2]同樣的方法，通過(guò)用化合物(ⅩⅠⅠ)(R3-Z)進(jìn)行烷基化，可分別得到(ⅩⅩⅠⅠa)，(ⅠⅤe)，(ⅩⅩⅠⅠb)，(ⅠⅤa)，(ⅩⅩⅠⅠc)，(ⅠⅤb)，(ⅩⅩⅠⅠd)，(ⅠⅤf)，(ⅩⅩⅠⅠe)，(ⅠⅤc)，(ⅩⅩⅠⅠf)，(ⅠⅤg)，(ⅩⅩⅠⅠg)，(ⅠⅤd)，(ⅩⅩⅠⅤa)，(ⅤⅠe)，(ⅩⅩⅠⅤb)，(ⅤⅠa)，(ⅩⅩⅠⅤc)，(ⅤⅠb)，(ⅩⅩⅠⅤd)，(ⅤⅠf)，(ⅩⅩⅠⅤe)，(ⅤⅠc)，(ⅩⅩⅠⅤf)，(ⅤⅠg)，(ⅩⅩⅠⅤg)及(ⅤⅠd)。
反應(yīng)完成后，各反應(yīng)的目的化合物，可按常規(guī)方法處理反應(yīng)混合物而得到，更者，按照需要，可采用再結(jié)晶法，柱層析法等通常的提純手段加以提純。另外，本發(fā)明的式(Ⅰ)，式(Ⅱ)及式(Ⅲ)的化合物，按照需要用常規(guī)方法可變換成所希望的鹽。
在這樣制得的式(Ⅰ)，式(Ⅱ)及式(Ⅲ)的化合物，有時(shí)存在有光學(xué)異構(gòu)體或幾何(順，反或E，Z)異物體。這時(shí)，通過(guò)按照希望使用光學(xué)分離或分離的原料化合物，進(jìn)行上述反應(yīng)，可以得到對(duì)應(yīng)的目的化合物的光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體。另外，光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體按照通常的光學(xué)分離法或分離法進(jìn)行處理，也可以得到各自的異構(gòu)體。
在式(Ⅰ)，式(Ⅱ)及式(Ⅲ)中，各光學(xué)異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體及其混合物全部用單一的式子表示，但是，不用說(shuō)本發(fā)明也會(huì)含這些化合物的各種異構(gòu)體及混合物。
以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍并不僅僅局限于此。
實(shí)施例1 (E)-N-(5，6-二甲基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-199) 將4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙?；鵠硝基苯1.27g加至10ml乙酸和2ml鹽酸的混合溶液中，接著在冰冷下加入1.38g氯化亞錫。接著在反應(yīng)過(guò)程中再2次加入氯化亞錫0.69g，同時(shí)攪拌24小時(shí)。在減壓下除去溶劑，得到(E)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙烯?；鵠苯胺的粗產(chǎn)物。然后將其溶解在15ml乙醇中，添加0.67g4-氯-5，6-二甲基嘧啶后，在60℃下進(jìn)行加熱反應(yīng)30分鐘。在冷卻下，添加28%的甲醇鈉·甲醇溶液進(jìn)行中和，濾去固形物后，減壓濃縮，將所得的殘余物用硅膠柱層析提純，得到淡黃色粉末狀的1.02g標(biāo)題化合物。
m.p.188-190℃(分解) Mass;m/z＝426(M+) NMR(δ，CDCl3);1.45-1.87(4H，m)、1.96-2.13(2H，m)、2.13-2.40(1H，m)、2.22(3H，s)、2.49(3H，s)、2.86-3.02(2H，m)、3.52(2H，s)、6.62(1H，s，br)、6.87(1H，d，J＝15.6Hz)、7.03(1H，dd，J＝15.6Hz，J＝6.5Hz)、7.18-7.43(5H，.m)、7.74(2H，d，J＝8.8Hz)、7.96(2H，d，J＝8.8Hz)、8.58(1H，s) 實(shí)施例2 N-(5，6-二甲基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺(表1的化合物ⅠⅠ-150) 將實(shí)施例1中得到的0.82g(E)-N-(5，6-二甲基嘧啶-4-基)丙?；鵠苯胺加入至30ml乙醇和40ml二惡烷的混合溶劑中，接著添加0.05g氧化鉑后，在氫氣流中于室溫下攪拌3.5個(gè)小時(shí)。濾除催化劑，減壓濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析法提純，得到淡黃色粉末狀的0.39g標(biāo)題化合物。
m.p.168-170℃ Mass;m/z＝428(M+) NMR(δ，CDCl3);1.20-1.46(3H，m)、1.60-1.85(4H，m)、1.85-2.07(2H，m)、2.22(3H，s)、2.49(3H，s)、2.83-3.04(4H，m)、3.50(2H，s)、6.60(1H，s，br)、7.20-7.40(5H，m)、7.72(2H，d，J＝8.8Hz)、7.96(2H，d，J＝8.8Hz)、8.58(1H，s) 實(shí)施例3 N-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙?；鵠苯胺·2HCl(表1的化合物Ⅱ-160的2HCl鹽) 與實(shí)施例1同樣，將得到的0.29gN-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-[3-芐基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺，溶解至10ml乙酸乙酯和5ml乙醇中，添加HCl氣體飽和的乙酸乙酯溶液，直至pH＝3。濾取析出的結(jié)晶并干燥，得到白色粉末狀的0.21g標(biāo)題化合物。
(作為1/2 H2O加成物) m.p.217-220℃ Mass;m/z＝448(M+) NMR(δ.，CDCl3-DMSO-d6);1.70-1.90(7H，m)、2.71(3H，s)、2.82-3.23(4H，m)、3.34-3.42(2H，m)、4.28(2H，d，J＝4.9Hz)、7.43-7.46(3H，m)、7.67-7.69(2H，m)、7.83(2H，d，J＝8.8Hz)、8.00(2H，d，J＝8.8Hz)、8.71(1H，s)、10.24(1H，s)、11.15(1H，s，br) 與實(shí)施例1，實(shí)施例2或?qū)嵤├?同樣，合成以下的化合物。
實(shí)施例4 (E)-N-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙烯?；鵠苯胺(表1的化合物Ⅱ-162) 白色粉末 m.p.164-166℃ Mass;m/z＝446(M+) NMR(δ，CDCl3);1.49-1.70(2H，m)、1.73-1.88(2H，m)、1.98-2.10(2H，m)、2.18-2.36(1H，m)、2.59(3H，s)、2.90-2.98(2H，m)、3.52(2H，s)、6.87(1H，d，J＝15-16Hz)、7.04(1H，dd，J＝15-16Hz，J＝6-7Hz)、7.41(1H，s)、7.79(2H，d，J＝8-9Hz)、7.98(2H，d，J＝8-9Hz)、8.58(1H，s) 實(shí)施例5 N-(6-氯嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺·HCl (表1的化合物Ⅱ-146的HCl鹽) (作為1/2 H2O加成物) 淡黃色粉末 m.p.246-260℃(分解) Mass;m/z＝434(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.40-1.72(4H，m)、1.72-2.03(3H，m)、2.77-3.20(6H，m)、4.22(2H，d，J＝4.9Hz)、6.95(1H，s)、7.38-7.49(3H，m)、7.38-7.63(2H，m)、7.83(2H，d，J＝8.8Hz)、7.93(2H，d，J＝8.8Hz)、8.52(1H，s)、10.05(1H，br)、10.28(1H，s) 實(shí)施例6 (E)-N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙烯?；鵠苯胺(表1的化合物Ⅱ-5) 淡黃色粉末 m.p.212-214℃ Mass;m/z＝438(M+) NMR(δ，CDCl3);1.46-1.87(4H、m)、1.93-2.38(5H，m)、2.78-3.06(6H，m)、3.52(2H，s)、6.61(1H，s，br)、6.87(1H，d，J＝15.6Hz)、7.04(1H，dd，J＝15.6Hz，J＝6.4Hz)、7.20-7.40(5H，m)、7.77(2H，d，J＝8.8Hz)、7.96(2H，d，J＝8.8Hz)、8.65(1H，s) 實(shí)施例7 N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙?；鵠苯胺(表1的化合物Ⅱ-2) 淡黃色粉末 m.p.203-205℃ Mass;m/z＝440(M+) NMR(δ，CDCl3);1.23-1.41(3H，m)、1.63-1.77(4H，m)、1.88-1.99(2H，m)、2.14-2.26(2H，m)、2.78-3.07(8H，m)、3.49(2H，s)、6.49(1H，s)、7.20-7.30(2H，m)、7.20-7.26(3H，m)、7.76(2H，d，J＝8.8Hz)、9.96(2H，d，J＝8.8Hz)、8.65(1H，s) 實(shí)施例8 N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺·2HCl(表1的化合物Ⅱ-2的2HCl鹽) (作為 H2O 加成物) 灰白色結(jié)晶 m.p.198-201℃(分解) Mass;m/z＝440(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.52-2.21(7H、m)、2.20-2.42(2H，m)、2.68-3.55(10H，m)、4.21(2H，d，J＝4.9Hz)、7.38-7.52(3H，m)、7.60-7.80(2H，m)、7.80-8.03(4H，m)、8.60(1H，s)、11.53-11.80(1H，m，br) 實(shí)施例9 (E)-H-(5，6，7，8-四氫喹唑啉-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙烯?；鵠苯胺(表1的化合物Ⅱ-175) 白色結(jié)晶 m.p.171-172℃ Mass(CI);m/z＝453(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.52-2.15(10H，m)、2.18-2.36(1H，m)、2.56-2.60(2H，m)、2.82-2.88(2H，m)、2.92-3.13(2H，m)、3.55(2H，s)、6.56(1H，s)、6.87(1H，d，J＝15.6Hz)、7.04(1H，dd，J＝6.4，J＝15.6Hz)、7.25-7.35(5H，m)、7.77(2H，d，J＝8.8Hz)、7.97(2H，d，J＝8.8Hz)、8.60(1H，s) 實(shí)施例10 N-(5，6，7，8-四氫喹唑啉-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-163) (作為 3/4 H2O 加成物) 白色結(jié)晶 m.p.156-157℃ Mass(CI);m/e＝455(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.22-1.44(3H，m)、1.61-1.74(4H，m)、1.90-2.00(6H，m)、2.52-2.58(2H，m)、2.79-2.98(6H，m)、3.48(2H，s)、6.52(1H，s)、7.25-7.32(5H，m)、7.74(2H，d，J＝8.8Hz)、7.96(2H，d，J＝8.8Hz)、8.59(1H，s) 實(shí)施例11 (E)-N-(7-甲氧基-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺 (表1的化合物Ⅱ-173) (作為 1/4 H2O 加成物) 白色結(jié)晶 m.p.193-195℃(分解) Mass;m/z＝468(M+) NMR(δ，CDCl3);1.50-1.82(4H，m)、2.00-2.38(4H，m)、2.40-2.56(1H，m)、2.64-2.80(1H，m)、2.90-3.12(3H，m)、3.54(2H，s)、3.58(3H，s)、4.72-4.77(1H，m)、6.59(1H，s)、6.87(1H，d，J＝15.6Hz)、7.04(1H，dd，J＝6.4Hz 15.6Hz)、7.26-7.34(5H，m)、7.79(2H，d，J＝8.8Hz)、7.97(2H，d，J＝8.8Hz)、8.75(1H，s) 實(shí)施例12 N-(7-甲氧基-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙?；鵠苯胺(表1的化合物Ⅱ-168) (作為 1/4 H2O 加成物) 白色結(jié)晶 m.p.178-180℃ Mass;m/z＝470(M+) NMR(δ，CDCl3);1.19-1.45(3H，m)、1.60-1.81(4H，m)、1.88-2.01(2H，m)、2.07-2.24(1H，m)、2.39-2.60(1H，m)、2.64-2.78(1H，m)、2.85-3.02(5H，m)、3.48(2H，s)、3.58(3H，s)、4.71-4.76(1H，m)、6.52(1H，s)、7.21-7.28(5H，m)、7.76(2H，d，J＝8.8Hz)、7.96(2H，d，J＝8.8Hz) 實(shí)施例13 (E)-N-(7-氟-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-188) 淡黃色粉末 Mass;m/z＝456(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.47-1.90(4H，m)、1.96-2.16(2H，m)、1.86-2.16(1H，m)、2.16-2.76(3H，m)、2.76-3.23(4H，m)、3.54(2H，s)、5.70-5.78及

5.96-6.06(計(jì)1H，各m)、6.89(1H，d，J＝15-16Hz)、7.02(1H，dd，J＝15-16Hz，J＝5-6Hz)、7.18-7.40(5H，m)、7.86-8.04(4H，m)、8.46(1H，s)、8.74(1H，s) 實(shí)施例14 N-(7-氟-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺·2HCl (表1的化合物Ⅱ-183的2HCl鹽) (作為 1/2 H2O 加成物) 白色結(jié)晶 m.p.173-175℃ Mass;m/z＝458(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.55-1.98(7H，m)、2.16-2.80(2H，m)、2.80-3.47(8H，m)、4.30(2H，d，J＝4.9Hz)、5.95-6.02及

6.20-6.31(計(jì)1H，各m)、7.36-7.53(3H，m)、7.59-7.76(2H，m)、7.90-8.12(4H，m)、8.88(1H，s)、10.70(1H，s)、10.88(1H，br) 實(shí)施例15 (E)-N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-基]丙烯?；桨? (表1的化合物Ⅱ-29) (作為 1/2 H2O 加成物) 白色粉末 m.p.198-199.5℃ Mass;m/z＝468(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.50-1.68(2H，m)、1.76-1.82(2H，m)、2.00-2.28(5H，m)、2.88-3.04(6H，m)、3.47(2H，s)、3.80(3H，s)、6.80-6.95(3H，m)、7.01(1H，dd，J＝15.1Hz，J＝6.4Hz)、7.23(2H，d，J＝8.3Hz)、7.57(1H，s)、7.84(2H，d，J＝8.8Hz)、7.94(2H，d，J＝8.8Hz)、8.61(1H，s) 實(shí)施例16 (E)-N-(5，6-二乙基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-200) 淡黃色粉末 Mass(CI);m/z＝455(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.20-1.38(6H，m)、1.46-1.88(4H，m)、1.96-2.16(2H，m)、2.15-2.40(1H，m)、2.60-2.84(4H，m)、2.88-3.02(2H，m)、3.51(2H，s)、6.71(1H，s，br)、6.88(1H，d，J＝15-16Hz)、7.04(1H，dd，J＝15-16Hz，J＝6-7Hz)、7.20-7.45(5H，m)、7.35(2H，d，J＝8-9Hz)、7.97(2H，d，J＝8-9Hz)、8.64(1H，s) 實(shí)施例17 (E)-N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]丙烯酰基｝苯胺 (表1的化合物Ⅱ-11) (作為 1/2 H2O 加成物) 白色粉末 m.p.209-210.5℃ Mass;m/z＝456(M+) NMR(δ，CDCl3);1.52-1.64(2H，m)、1.80-1.84(2H，m)、2.05-2.10(2H，m)、2.13-2.22(2H，m)、2.23-2.31(1H，m)、2.90-3.02(6H，m)、3.49(2H，s)、6.90(1H，d，J＝15.1Hz)、6.92-7.03(3H，m)、7.28-7.30(2H，m)、7.85(1H，s)、7.88(2H，d，J＝8.8Hz)、7.94(2H，d，J＝8.8Hz)、8.60(1H，s) 實(shí)施例18 N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]丙酰基｝苯胺(表1的化合物Ⅱ-8) (作為 1/2 H2O 加成物) 淡黃色粉末 m.p.179-181℃ Mass;m/z＝458(M+) NMR(δ，CDCl3);1.29-1.45(3H，m)、1.66-1.80(4H，m)、1.94-2.10(2H，m)、2.15-2.26(2H，m)、2.82-3.05(8H，m)、3.56(2H，s，br)、6.46(1H，s)、6.96-7.05(2H，m)、7.25-7.36(2H，m)、7.78(2H，d，J＝8.8Hz)、7.96(2H，d，J＝8.8Hz)、8.66(1H，s) 實(shí)施例19 (E)-N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(3-氟芐基)哌啶-4-基]丙烯?；桨? (表1的化合物Ⅱ-17) 白色粉末 m.p.210-211℃ Mass(CI);m/z＝457(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.51-1.85(4H，m)、2.02-2.30(5H，m)、2.83-3.06(6H，m)、3.52(2H，s)、6.46(1H，s)、6.89(1H，d，J＝15.6Hz)、6.95-7.12(4H，m)、7.23-7.35(1H，m)、7.78(2H，d，J＝8.8Hz)、7.98(2H，d，J＝8.8Hz)、8.66(1H，s) 實(shí)施例20 N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(3-氟芐基)哌啶-4-基]丙?；桨贰?HCl (表1的化合物Ⅱ-14的2HCl鹽) (作為 3/2 H2O 加成物) 白色粉末 m.p.＞252℃(分解) Mass(CI);459(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.24-1.40(3H，m)、1.54-1.77(4H，m)、1.89-2.02(2H，m)、2.15-2.25(2H，m)、2.82-2.91(4H，m)、2.91-3.05(4H，m)、3.47(2H，s)、6.45(1H，s)、6.89-6.96(1H，m)、7.02-7.11(2H，m)、7.22-7.28(1H，m)、7.76(2H，d，J＝8.8Hz)、7.97(2H，d，J＝8.8Hz)、8.65(1H，s) 實(shí)施例21 4-[1-氧代-2-(1-芐基哌啶-4-基)亞甲茚滿-5-基]氨基-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶(表2的化合物Ⅲ-3) 向1.96g的4-(1-氧代茚滿-5-基)氨基-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶的四氫呋喃溶液中，于冰冷下加入1.70g的28%甲醇鈉·甲醇溶液，接著滴加1-芐基-4-甲酰哌啶1.80g。攪拌1.5個(gè)小時(shí)后，加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。使用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得的殘?jiān)霉枘z柱色層析譜法提純后，用氯仿再結(jié)晶，得到作為標(biāo)題化合物的1.35g淡黃色結(jié)晶。
(作為 1/2 H2O 加成物) m.p.＞260°(分解) Mass;m/z＝450(M+) NMR(δ，CDCl3);1.45-1.85(4H，m)、1.96-2.46(5H，m)、2.80-3.10(6H，m)、3.56(2H，s)、3.70(2H，s)、6.55(1H，s)、6.70(1H，d，J＝9.8Hz)、7.24-7.41(6H，m)、7.82(1H，d，J＝5.3Hz)、8.18(1H，s)、8.66(1H，s) 實(shí)施例22 4-[1-氧代-2-(1-芐基哌啶-4-基)甲基茚滿-5-基]氨基-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶(表2的化合物Ⅲ-4) 向1.35g的4-[1-氧代-2-(1-芐基哌啶-4-基)甲撐茚滿-5-基]氨基-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶的60ml的四氫呋喃、60ml的乙醇和1ml的乙酸的混合溶液中加入0.53g的氧化鉑后，在氫氣流下，于室溫下攪拌8小時(shí)。過(guò)濾出催化劑后，將濃縮得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到1.31g的淡黃色粉末狀標(biāo)題化合物。
m.p.200-202℃ Mass;m/z＝452(M+) NMR(δ，CDCl3);1.18-2.12(9H，m)、2.12-2.30(2H，m)、2.62-3.08(8H，m)、3.25-3.44(1H，m)、3.55(2H，s)、6.49(1H，s)、7.20-7.41(6H，m)、7.71(1H，d，J＝8.3Hz)、8.10(1H，d，J＝1-2Hz)、8.66(1H，s) 實(shí)施例23 N-(5-乙基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-205) 將0.23g的4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙?；鵠苯胺和0.13g的4-氯-5-乙基嘧啶加入到10ml的乙醇中，接著加入2ml的鹽酸的乙醇溶液(含有0.071g鹽酸)后，使其在回流下反應(yīng)2小時(shí)。冷卻后，加入28%的甲醇鈉的甲醇溶液使呈堿性后，減壓下濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到0.18g淡黃色結(jié)晶標(biāo)題化合物。
m.p.136.5-138℃ Mass(CI);m/z＝429(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.24-1.43(3H，m)、1.37(3H，t，J＝7.3Hz)、1.56-1.80(4H，m)、1.87-2.05(2H，m)、2.61(2H，q，J＝7.3Hz)、2.81-3.00(4H，m)、3.51(2H，s)、6.63(1H，s，br)、7.18-7.37(5H，m)、7.77(2H，d，J＝9.2Hz)、7.98(2H，d，J＝9.2Hz)、8.27(1H，s)、8.71(1H，s) 實(shí)施例24 N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(2-硝基芐基)哌啶-4-基]丙酰基｝苯胺(表1的化合物Ⅱ-242) (1)N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙?；鵠苯胺 將4.53g的4-[3-(1-乙?；哙?4-基)丙酰基]苯胺和3.83g的4-氯-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶加入到80ml的氯仿中。接著加入10ml鹽酸的氯仿溶液(含0.9g鹽酸)之后，加熱回流5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后在冰冷下加入28%的甲醇鈉，使其呈堿性，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到6.16g茶色粉末狀標(biāo)題化合物。
Mass;m/z＝392(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.00-1.27(2H，m)、1.52-1.87(5H，m)、2.05(3H，s)、2.03-2.23(2H，m)、2.45-2.61(2H，m)、2.87-3.11(6H，m)、3.76-3.89(1H，m)、4.46-4.58(1H，m)、7.86-7.96(4H，m)、8.51(1H，s)、8.70(1H，s) (2)N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(哌啶-4-基)丙?；鵠苯胺·2HCl鹽 向6.16g的N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-乙?；哙?4-基)丙?；鵠苯胺中加入30ml濃鹽酸，加熱回流7小時(shí)之后，使其減壓下濃縮。將得到的殘余物用甲醇洗滌，得到3.38g黃色粉末狀標(biāo)題化合物。
Mass;m/z＝350(M+) NMR(δ，CD3OD);1.36-1.56(2H，m)、1.64-1.83(3H，m)、1.95-2.09(2H，m)、2.92-3.24(8H，m)、3.35-3.46(2H，m)、7.08-7.25(1H，m)、7.90(2H，d，J＝9.2Hz)、8.08(2H，d，J＝9.2Hz)、8.75(1H，s) (3)N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-｛3-[1-(2-硝基芐基)哌啶-4-基]乙?；桨? 向1.00g的N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-哌啶-4-基)丙?；鵠苯胺·2HCl鹽中加入30ml丙酮、7.12g碳酸鉀和0.62g的2-硝基芐基溴，室溫下攪拌2小時(shí)，放置一晚間。然后過(guò)濾出固體，減壓蒸餾除去溶劑后，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析提純，得到0.72g白色粉末狀標(biāo)題化合物。
m.p.164-166℃ Mass(SIMS);m/z＝486(M++1) NMR(δ.，CDCl3);1.16-1.40(3H，m)、1.52-1.77(4H，m)、1.94-2.08(2H，m)、2.09-2.27(2H，m)、2.72-3.06(8H，m)、3.75(2H，s)、6.47(1H，s)、7.32-7.43(1H，m)、7.48-7.59(1H，m)、7.60-7.68(1H，m)、7.76(2H，d，J＝8.5Hz)、7.74-7.83(1H，m)、7.96(2H，d，J＝9.2Hz)、8.65(1H，s) 實(shí)施例25 N-(5-甲基嘧啶-4-基)-4-[(1-芐基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺(表1的化合物Ⅱ-220) 將7.00g的4-[(1-芐基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺·2HCl鹽和8.38g的4-氯-5-甲基嘧啶加入70ml的氯仿中，再加入10ml鹽酸的乙醇溶液(含鹽酸1.7g)之后，使其在回流下反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)后，加入28%的甲醇鈉的甲醇溶液，使其呈堿性之后，減壓下使其濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到5.30g的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
m.p.211-213℃ Mass;m/z＝400(M+) NMR(δ，CDCl3);1.26-1.47(2H，m)、1.63-1.80(3H，m)、1.89-2.08(2H，m)、2.25(3H，s)、2.76-2.93(4H，m)、3.48(2H，s)、6.58(1H，s，br)、7.17-7.38(5H，m)、7.78(2H，d，J＝8.6Hz)、7.97(2H，d，J＝8.6Hz)、8.24(1H，s)、8.70(1H，s) 實(shí)施例26 N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-芐基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺(表1中的化合物Ⅱ-1) (1)N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-乙?；哙?4-基)乙?；鵠苯胺 將6.63g的4-[(1-乙?；拎?4-基)乙酰基]苯胺·三氟乙酸鹽和3.01g的4-氯-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶加入50ml的氯仿中，接著加入10ml鹽酸的氯仿溶液(含0.6g鹽酸)之后，回流下反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻下加入28%的甲醇鈉的甲醇溶液，使其呈堿性。過(guò)濾除去固體之后，減壓濃縮，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到6.08g黃白色粉末狀標(biāo)題化合物。
m.p.225-227℃ Mass(CI);m/z＝379(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.12-1.33(2H，m)、1.72-1.92(2H，m)、2.04-2.35(3H，m)、2.09(3H，s)、2.52-2.68(1H，m)、2.68-2.93(4H，m)、2.93-3.18(3H，m)、3.94-4.12(1H、m)、4.55-4.70(1H，m)、6.65(1H，s，br)、7.79(2H，d，J＝8.8Hz)、7.89(2H，d，J＝8.8Hz)、8.65(1H，s) (2)N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺·2HCl鹽 向6.08g的N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺中加入50ml濃鹽酸，加熱回流之后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的固體用熱乙醇洗滌，得到5.13g黃白色粉末狀標(biāo)題化合物。
Mass(CI);m/z＝337(M++1) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.48-1.69(2H，m)、1.84-2.00(2H，m)、2.10-2.35(3H，m)、2.72-3.21(8H，m)、3.21-3.38(2H，m)、7.92(2H，d，J＝9.2Hz)、7.99(2H，d，J＝8.6Hz)、8.84(1H，s)、10.64(1H，s) (3)N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-芐基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺 向1.34g的N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺中加入50ml丙酮、1.14g碳酸鉀和0.4ml芐基溴，室溫下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾出固體之后，減壓蒸餾出溶劑，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到1.05g的黃白色粉末狀標(biāo)題化合物。
m.p.212-214℃(分解) Mass;m/z＝426(M+) NMR(δ，CDCl3);1.28-1.48(2H，m)、1.67-1.80(2H，m)、1.90-2.09(3H，m)、2.12-2.28(2H，m)、2.79-2.90(6H，m)、2.98-3.05(2H，m)、3.49(2H，s)、6.42(1H，s)、7.20-7.38(5H，m)、7.77(2H，d，J＝8.8Hz)、7.96(2H，d，J＝8.8Hz)、8.66(1H，s) 實(shí)施例27 N-(5-甲基嘧啶-4-基)-4-｛[1-(2-吡啶基甲基)哌啶-4-基]乙酰基｝苯胺(表1中的化合物Ⅱ-219) 用4-氯-5-甲基嘧啶代替實(shí)施例26的(1)、(2)、(3)中的4-氯-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶，用2-氯甲基吡啶代替芐基溴，其它與實(shí)施例26的(1)、(2)、(3)同樣進(jìn)行反應(yīng)，分別得到下列化合物。
(1)N-(5-甲基嘧啶-4-基)-4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺 黃白色固體 Mass(CI);m/z＝353(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.12-1.30(2H，m)、1.73-1.93(3H，m)、2.08(3H，s)、2.26(3H，s)、2.52-2.67(1H，m)、2.84-2.93(2H，m)、3.02-3.17(1H，m)、3.73-3.86(1H，m)、4.54-4.67(1H，m)、6.92(1H，s)、7，82(2H，d，J＝8.6Hz)、7.97(2H，d，J＝9.2Hz)、8.24(1H，s)、8.69(1H，s) (2)N-(5-甲基嘧啶-4-基)-4-[(哌啶-4-基)乙酰基]苯胺 黃白色固體 Mass(CI);m/z＝311(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.46-1.70(2H，m)、1.82-1.98(3H，m)、2.42(3H，s)、2.83-3.09(2H，m)、3.02(2H，d，J＝6.7Hz)、3.21-3.38(2H，m)、7.85(2H，d，J＝8.5Hz)、8.02(2H，d，J＝8.5Hz)、8.43(1H，s)、8.86(1H，s)、10.36(1H，s) (3)N-(5-甲基嘧啶-4-基)-4｛[1-(2-吡啶基甲基)哌啶-4-基]乙?；桨? 白色結(jié)晶 m.p.207-209℃ Mass(CI);m/z＝402(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.33-1.50(2H，m)、1.66-1.81(2H，m)、1.81-1.94(1H，m)、2.07-2.20(2H，m)、2.52(3H，s)、2.86(2H，d，J＝6.7Hz)、2.78-2.95(2H，m)、3.64(2H，s)、6.63(1H，s)、7.11-7.20(1H，m)、7.40(1H，d，J＝7.3Hz)、7.61-7.70(1H，m)、7.79(2H，d，J＝8.5Hz)、7.98(2H，d，J＝9.2Hz)、8.25(1H，s)、8.55(1H，d，J＝4.8Hz)、8.70(1H，s) 實(shí)施例28 N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)-2-丁烯酰基]苯胺(表1中的化合物Ⅱ-6) 向1.21g的4-[4-(1-芐基哌啶-4-基)-3-羥基丁?；鵠苯胺·三氟乙酸鹽中加入30ml乙醇和0.58g的4-氯-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶，再加入1ml鹽酸的乙醇溶液(含0.29g鹽酸)，在60℃下加熱攪拌40分鐘。然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用無(wú)水碳酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析提純，得到0.40g黃色粉末狀標(biāo)題化合物。
m.p.184-185℃ Mass(CI);m/z＝453(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.24-1.60(3H，m)、1.60-1.82(2H，m)、1.88-2.05(2H，m)、2.10-2.34(4H，m)、2.80-2.98(4H，m)、2.98-3.08(2H，m)、3.50(2H，s)、6.48(1H，s，br)、6.90(1H，d，J＝16.9Hz)、6.98-7.12(1H，m)、7.12-7.41(5H，m)、7.78(2H，d，J＝8.8Hz)、7.97(2H，d，J＝8.8Hz)、8.66(1H，s) 實(shí)施例29 N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[4-(1-芐基哌啶-4-基)丁?；鵠苯胺(表1中的化合物Ⅱ-3) 向0.24g的N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[4-(1-芐基哌啶-4-基)-2-丁烯?；鵠苯胺中加入30ml的乙醇和0.1g的氧化鉑，在氫氣流下，室溫?cái)嚢?5分鐘。過(guò)濾除去固體之后，餾去溶劑，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到0.19g的白色粉末狀標(biāo)題化合物。
m.p.170-173℃ Mass(CI);m/z＝455(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.14-1.38(5H，m)、1.56-1.83(6H，m)、1.83-2.01(2H，m)、2.14-2.27(2H，m)、2.85-2.96(4H，m)、2.96-3.06(2H，m)、3.49(2H，s)、6.42(1H，s，br)、7.19-7.35(5H，m)、7.76(2H，d，J＝8.8Hz)、7.97(2H，d，J＝8.8Hz)、8.65(1H，s) 實(shí)施例30 (a)N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺(表1中的化合物Ⅱ-216)、 (b)N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-芐基-4-乙氧基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺(表1中的化合物Ⅱ-215)和 (c)N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)乙?；鵠苯胺(表1中的化合物Ⅱ-217) 向1.04g的4-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺·三氟乙酸鹽中加入30ml乙醇和0.59g的4-氯-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶，接著再加入1ml鹽酸的乙醇溶液(含0.29g鹽酸)，在60℃下攪拌45分鐘。然后加入1ml三乙胺和水，用氯仿萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析提純，分別得到0.60g、0.23g和0.05g的標(biāo)題化合物(a)、(b)、和(c)。
(a)的化合物 黃白色結(jié)晶 m.p.193-195℃ Mass(CI);m/z＝443(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.62-1.88(4H，m)、2.12-2.30(2H，m)、2.42-2.58(2H，m)、2.58-2.72(2H，m)、2.86(2H，t，J＝7.3Hz)、2.93-3.06(2H，m)、3.08(2H，s)、3.56(2H，s)、4.14(2H，s)、6.49(1H，s，br)、7.21-7.38(5H，m)、7.79(2H，d，J＝8.6Hz)、7.95(2H，d，J＝8.6Hz)、8.66(1H，s) (b)的化合物 黃白色結(jié)晶 m.p.142-143℃ Mass(CI);m/z＝471(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.13(3H，t，J＝7.7Hz)、1.74-1.95(4H，m)、2.13-2.28(2H，m)、2.28-2.44(2H，m)、2.54-2.70(2H，m)、2.85(2H，t，J＝7.3Hz)、3.01(2H，t，J＝7.9Hz)、3.10(2H，s)、3.40-3.48(2H，m)、3.51(2H，s，br)、6.43(1H，s)、7.18-7.38(5H，m)、7.76(2H，d，J＝8.5Hz)、7.96(2H，d，J＝9.2Hz)、8.65(1H，s) (c)的化合物 微黃色結(jié)晶 m.p.165-167℃ Mass;424(M+) NMR(δ，CDCl3);2.12-2.28(4H，m)、2.53-2.66(2H，m)、2.78-2.91(2H，m)、2.91-3.08(4H，m)、3.60(2H，s)、3.61(2H，s)、5.54(1H，s，br)、6.47(1H，s)、7.20-7.59(5H，m)、7.77(2H，d，J＝8.5Hz)、7.99(2H，d，J＝8.5Hz)、8.65(1H，s) 實(shí)施例31 N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-芐基-4-亞哌啶基)乙?；鵠苯胺(表1中的化合物Ⅱ-4) 將2.33g的4-[(1-芐基-4-亞哌啶基)乙酰基]苯胺和1.63g的4-氯-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶中加入40ml氯仿和20ml乙醇的混合溶液中，然后再加入6ml鹽酸的乙醇溶液(含有0.4g鹽酸)后，在50～60℃下加熱攪拌3.5小時(shí)。接著在冰冷下加入28%的甲醇鈉的甲醇溶液，使其呈堿性后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到0.3g黃白色粉末狀標(biāo)題化合物。
Mass(CI);m/z＝425(M++1) NMR(δ，CDCl3);2.13-2.24(2H，m)、2.40-2.51(2H，m)、2.51-2.65(4H，m)、2.75-2.90(2H，m)、2.90-3.06(4H，m)、3.54(2H，s)、6.50(1H，s)、6.64(1H，s)、7.18-7.43(5H，m)、7.61(2H，d，J＝9.2Hz)、7.95(2H，d，J＝8.5Hz)、8.65(1H，s) 實(shí)施例32 N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(2-噻嗯甲基)哌啶-4-基]丙酰基｝苯胺·2HCl鹽(表1中的化合物Ⅱ-104的2HCl鹽) 向0.20g的N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(2-噻嗯甲基)哌啶-4-基]丙烯酰基｝苯胺中加入30ml的1，2-二氯乙烷和0.07ml的三乙基硅烷，接著加入0.35ml的三氟乙酸后，在50℃下加熱攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸餾除去溶劑，加入1N的氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾去溶劑，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到黃土色固體。使該固體從異丙醇中再結(jié)晶后，進(jìn)一步用鹽酸處理，得到0.05g白色粉末標(biāo)題化合物。
(作為 3/4 H2O 的加成物) m.p.187℃(分解) Mass(CI);m/z＝447(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.14-1.46(2H，m)、1.46-1.84(5H，m)、1.88-2.12(2H，m)、2.12-2.20(2H，m)、2.74-3.10(8H，m)、3.70-3.85(2H，m)、6.40(1H，s)、6.87-7.02(2H，m)、7.16-7.20(6H，m)、7.76(2H，d，J＝9.2Hz)、7.97(2H，d，J＝8.5Hz)、8.65(1H，s) 實(shí)施例33 N-(7-羥基-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺(表1中的化合物Ⅱ-167) 將0.60g的4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙?；鵠苯胺和0.51g的7-乙酸基-4-氯-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶加入到15ml的乙醇中，接著加入3ml的鹽酸的乙醇溶液(含0.19g鹽酸)后，回流下反應(yīng)30分鐘。冷卻后，加入28%的甲醇鈉的甲醇溶液，至呈堿性后，減壓下濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到0.49g白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
m.p.189-190℃ Mass;m/z＝456(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.21-1.45(3H，m)、1.56-1.81(4H，m)、1.86-2.11(3H，m)、2.47-3.08(7H，m)、3.50(2H，s)、4.83(1H，br)、5.05-5.17(1H，m)、7.16-7.38(5H，m)、7.87(2H，d，J＝8.8Hz)、7.94(2H，d，J＝8.8Hz)、8.16(1H，s)、8.68(1H，s) 實(shí)施例34 N-(7-羥基-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-芐基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺(表1中的化合物Ⅱ-236) 除用4-[(1-芐基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺代替4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙?；鵠苯胺之外，與實(shí)施例33同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到白色結(jié)晶標(biāo)題化合物。
m.p.174-176℃ Mass;m/z＝442(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.18-1.48(3H，m)、1.66-1.80(2H，m)、1.88-2.13(4H，m)、2.50-2.66(1H，m)、2.66-3.05(3H，m)、2.85(2H，d，J＝6.7Hz)、3.49(2H，s)、5.09-5.20(1H，m)、7.18-7.43(6H，m)、7.85(2H，d，J＝9.2Hz)、7.95(2H，d，J＝9.2Hz)、8.69(1H，s) 實(shí)施例35 N-(7-乙酸基-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-芐基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺(表1中的化合物Ⅱ-237) 向0.35g的N-(7-羥基-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-芐基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺中加入20ml氯仿和0.65ml無(wú)水乙酸，加熱回流4小時(shí)。然后減壓下餾去溶劑，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到0.16g的白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
(作為 1/2 H2O 的加成物) m.p.210-212℃ Mass;m/z＝484(M+) NMR(δ，CDCl3);1.29-1.47(3H，m)、1.54-1.63(2H，m)、1.68-1.94(4H，m)、2.15(3H，s)、2.67-3.04(4H，m)、2.86(2H，d，J＝6.7Hz)、3.50(2H，s，br)、6.07-6.14(1H，m)、6.53(1H，s)、7.19-7.34(5H，m)、7.78(2H，d，J＝9.2Hz)、7.98(2H，d，J＝8.6Hz)、8.78(1H，s) 實(shí)施例36 N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(2-氨基芐基)哌啶-4-基]丙?；桨?表1中的化合物Ⅱ-272) 向0.59g的N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(2-硝基芐基)哌啶-4-基]丙?；桨分屑尤?0ml乙醇、40ml甲醇、5ml乙酸和0.05g氧化鉑，在氫氣流下室溫?cái)嚢?小時(shí)。接著過(guò)濾除去固體，減壓餾去溶劑后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。減壓餾去溶劑，將得到的固體從乙醇中再結(jié)晶，得到0.32g淡褐色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
Mass;m/z＝455(M+) NMR(δ，CDCl3);1.12-1.32(3H，m)、1.56-1.77(4H，m)、1.83-1.98(2H，m)、2.14-2.28(2H，m)、2.79-3.07(8H，m)、3.47(2H，s)、4.81(2H，s，br)、6.43(1H，s，br)、6.62-6.68(2H，m)、6.97(1H，d，J＝6.7Hz)、7.05-7.11(1H，m)、7.76(2H，d，J＝8.5Hz)、7.97(2H，d，J＝9.2Hz)、8.65(1H，s) 實(shí)施例37 N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(2-乙酰氨基芐基)哌啶-4-基]丙?；桨?表1中的化合物Ⅱ-249) 向0.17g的N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(2-氨基芐基)哌啶-4-基]丙酰基｝苯胺中加入30ml氯仿、1ml無(wú)水乙酸和0.38g的4-二甲氨基吡啶，50℃下攪拌10分鐘。接著減壓餾去溶劑，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到0.06g白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
m.p.219-221.5℃ Mass;m/z＝497(M+) NMR(δ，CDCl3);1.14-1.34(2H，m)、1.34-1.50(1H，m)、1.66-1.89(4H，m)、1.96-2.10(2H，m)、2.14(3H，s)、2.11-2.28(2H，m)、2.80-3.08(8H，m)、3.57(2H，s)、6.44(1H，s)、6.94-7.01(1H，m)、7.25(2H，d，J＝6.1Hz)、7.23-7.31(1H，m)、7.78(2H，d，J＝8.5Hz)、7.97(2H，d，J＝9.2Hz)、8.27(1H，d，J＝8.6Hz)、8.65(1H，s)、11.04(1H，s) 實(shí)施例38 N-乙酰基-N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙?；鵠苯胺·2HCl鹽(表1中的化合物Ⅱ-221的2HCl鹽) 向0.72g的N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙?；鵠苯胺的10ml氯仿溶液中冰冷下加入0.66g的三乙胺和0.46ml的乙酰氯。冰冷下攪拌1小時(shí)后，加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。將氯仿層用無(wú)水硫酸鈉干燥，將減壓濃縮得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到標(biāo)題化合物的游離體。將該游離體溶解于乙酸乙酯中，經(jīng)氯化氫氣體處理，得到0.54g微褐色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
(作為 H2O 的加成物) m.p.128-131.5℃ Mass(CI);m/z＝483(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.52-1.96(5H，m)、2.00-2.38(4H，m)、2.23(3H，s)、2.53-2.86(4H，m)、2.93-3.12(2H，m)、3.34-3.57(4H，m)、4.16(2H，d，J＝4.4Hz)、7.35(2H，d，J＝8.1Hz)、7.40-7.53(3H，m)、7.57-7.70(2H，m)、8.08(2H，d，J＝8.1Hz)、8.83(1H，s)、12.25(1H，s，br) 實(shí)施例39-78 與實(shí)施例1、2、3、23、24或36同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到以下化合物







實(shí)施例79-91 與實(shí)施例3、25、26、27或31同樣得到以下化合物


參考例1 4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙烯?；鵠硝基苯。
向3.03g的(4-硝基苯甲酰基甲基)磷酸二乙酯的30ml的四氫呋喃溶液中，在冰冷下加入0.40g的64%氫化鈉。約10分鐘后，加入4.07g的4-甲?；?1-芐基哌啶，冰冷下攪拌30分鐘后，室溫下攪拌約16小時(shí)，反應(yīng)終了后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到1.99g的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
Mass;m/z＝350(M+) NMR(δ，CDCl3);1.47-1.70(2H，m)、1.70-1.87(2H，m)、1.97-2.16(2H，m)、2.16-2.40(1H，m)、2.86-3.02(2H，m)、3.53(2H，m)、6.82(1H，dd，J＝15.6Hz，J＝-1Hz)、7.09(1H，dd，J＝15.6Hz，J＝6.4Hz)、7.21-7.37(5H，m)、8.03(2H，d，J＝8.8Hz)、8.32(2H，d，J＝8.8Hz) 參考例2 4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺 將1.27g的4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙烯?；鵠硝基苯加入到10ml乙酸和2ml鹽酸的混合液中，接著在冰冷下加入1.38g的氯化亞錫，攪拌24小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程中，追加兩次0.69g氯化亞錫。反應(yīng)結(jié)束后，減壓下濃縮，得到5.50g標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物不必精制直接用于后續(xù)反應(yīng)。
Mass;M/Z＝320(M+) TLCkf值;0.42(メルク公司硅膠;60F254，溶劑;氯仿/甲醇＝9/1) 參考例3 4-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丙烯?；鵠硝基苯 向2.0g的(4-硝基苯甲酰基甲基)磷酸二乙酯的20ml乙腈溶液中加入0.28g的氯化鋰、0.85g的二異丙基乙基胺和2.13g的4-甲?；?1-叔丁氧基羰基哌啶，室溫下攪拌約3日。然后加入水，用甲萃取后，用無(wú)水硫酸鈉干燥濃縮。將得到的殘余物用硅膠柱層析，得到淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
Mass(CI);m/z＝261(M+-99) NMR(δ，CDCl3);1.37-1.53(2H，m)、1.47(9H，s)、1.77-1.86(2H，m)、2.40-2.52(2H，m)、2.74-2.87(2H，m)、4.08-4.28(2H，m)、6.85(1H，dd，J＝1.5Hz，15.6Hz)、7.06(1H，dd，J＝6.4Hz，15.1Hz)、8.05(2H，d，J＝8.8Hz)、8.32(2H，d，J＝8.8Hz) 參考例4 4-[3-(哌啶-4-基)丙烯?；鵠硝基苯 向2.52g的4-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丙烯?；鵠硝基苯的20ml二氯甲烷溶液中加入3ml三氟乙酸溶液，室溫下攪拌3小時(shí)。然后追加7ml三氟乙酸，攪拌3小時(shí)。然后餾出溶劑，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取后，用無(wú)水硫酸鈉干燥、濃縮。將得到的固體用二氯甲烷洗凈，得到0.7g的淡黃色粉末狀標(biāo)題化合物。
Mass(CI);m/z＝261(M++1) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.80-2.12(4H，m)、2.30-2.70(1H，m)、2.89-3.08(2H，m)、3.44-3.68(2H，m)、6.90(1H，d，J＝15-16Hz)、7.04(1H，dd，J＝15-16Hz，J＝6-7Hz)、8.06(2H，d，J＝8-9Hz)、8.32(2H，d，J＝8-9Hz) 參考例5 4-｛3-[1-(3-氟芐基)哌啶-4-基]丙烯?；趸? 向3.0g的4-[3-(哌啶-4-基)丙烯酰基]硝基苯的30ml二甲基甲酰胺溶液中，于室溫加入1.11g的3-氟芐基溴和2.53g的碳酸鉀，攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到1.06g淡黃色結(jié)晶標(biāo)題化合物。
Mass(CI);m/z＝369(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.46-1.88(4H，m)、2.00-2.12(2H，m)、2.18-2.40(1H，m)、2.84-3.50(2H，m)、3.51(2H，s)、6.82(1H，dd，J＝-1Hz，15.6Hz)、6.88-6.99(1H，m)、7.03-7.14(3H，m)、7.20-7.34(1H，m)、8.04(2H，d，J＝8.8Hz)、8.31(2H，d，J＝8.8Hz) 與參考例5同樣，得到了以下的化合物。
參考例6 4-｛3-[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]丙烯?；趸? 橙色粉末 Mass(CI);m/z＝369(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.45-1.88(4H，m)、1.92-2.16(2H，m)、2.16-2.40(1H，m)、2.85-3.00(2H，m)、3.47(2H，s)、6.81(1H，dd，J＝-1Hz，15.6Hz)、6.95-7.05(2H，m)、7.07(1H，dd，J＝6.4Hz，J＝15.6Hz)、7.24-7.31(2H，m)、8.03(2H，d，J＝8.8Hz)、8.31(2H，d，J＝8.8Hz) 參考例7 4-｛3-[1-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-基]丙烯?；趸? 褐色油狀物 Mass;m/z＝380(M+) NMR(δ，CDCl3);1.46-1.84(4H，m)、1.97-2.10(2H，m)、2.20-2.35(1H，m)、2.91-2.99(2H，m)、3.46(2H，s)、3.82(3H，s)、6.88-6.92(3H，m)、7.10(1H，dd，J＝6-7Hz，15-16Hz)、7.22-7.35(2H，m)、8.03(2H，d，J＝8-9Hz)、8.32(2H，d，J＝8-9Hz) 參考例8 4-｛3-[1-(4-吡啶甲基)哌啶-4-基]丙烯?；趸? 褐色結(jié)晶 Mass;m/z＝351(M+) NMR(δ，CDCl3);1.55-1.66(2H，m)、1.78-1.85(2H，m)、1.85-2.14(2H，m)、2.25-2.37(1H，m)、2.87-2.97(2H，m)、3.53(2H，s)、6.83(1H，d，J＝15.6Hz)、7.08(1H，dd，J＝6.8Hz，J＝15.6Hz)、7.28(2H，d，J＝5.9Hz)、8.05(2H，d，J＝8.8Hz)、8.32(2H，d，J＝8.8Hz)、8.55(2H，d，J＝5.9Hz) 參考例9 4-氯-7-氟-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶 (1)向24.2g的7-乙酰氧基-4-氯-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶的150ml四氫呋喃溶液中加入5.54g氫氧化鋰·水合物，室溫?cái)嚢杓s20小時(shí)。反應(yīng)后加水，接著用氯仿萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到10.5g的4-氯-7-羥基-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶。
Mass;m/z＝170 NMR(δ，CDCl3);2.00-2.23(1H，m)、2.52-2.73(1H，m)、2.79-3.02(1H，m)、3.02-3.24(1H，m)、5.20(1H，br)、5.30(1H，t，J＝8.0Hz)、8.90(1H，s) (2)向5.00g如上述得到的4-氯-7-羥基-5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶的40ml氯仿溶液中冰冷下滴入3.9ml二乙基氨基磺胺基三氟化物(DAST)，在同溫度下攪拌10分鐘。減壓下除去溶劑后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥萃取液，使其濃縮。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到3.09g黃色油狀物標(biāo)題化合物。
Mass;m/z＝172(M+) NMR(δ，CDCl3);2.23-2.77(2H，m)、2.87-3.40(2H，m)、5.78-5.89及6.05-6.18(合計(jì)1H，各m)、9.01(1H，s) 參考例10 4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺 將2.00g的4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙烯?；鵠硝基苯加入到30ml乙醇和5ml乙酸的混合溶劑中，接著加入0.20g氧化鉑之后，氫氣流中室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)后濾出催化劑，將減壓濃縮得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到0.69g淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
Mass;m/z＝322(M+) NMR(δ，CDCl3);1.32-1.54(3H，m)、1.63-1.78(4H，m)、2.14-2.25(2H，m)、2.86(2H，t，J＝7.3Hz)、3.09-3.18(2H，m)、3.77(2H，s)、6.63(2H，d，J＝8.8Hz)、7.28-7.37(5H，m)、7.78(2H，d，J＝8.8Hz) 參考例11 4-[3-(1-乙?；哙?4-基)丙烯?；鵠硝基苯 除用4-甲?；?1-乙?；哙ご?-甲?；?1-叔丁氧基羰基哌啶之外，其他與參考例3同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到黃橙色固體標(biāo)題化合物。
Mass;m/z＝302(M+) NMR(δ，CDCl3);1.36-1.57(2H，m)、1.83-1.99(2H，m)、2.12(3H，s)、2.48-2.75(2H，m)、3.10-3.25(1H，m)、3.85-3.96(1H，m)、4.63-4.75(1H，m)、6.86(1H，d，J＝15.9Hz)、7.06(1H，dd，J＝15.8Hz，6.7Hz)、8.06(2H，d，J＝9.2Hz)、8.32(2H，d，J＝9.2Hz) 參考例12 4-[3-(1-乙?；哙?4-基)丙?；鵠苯胺 向6.74g的4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙?；鵠硝基苯中加入300ml甲醇和0.30g的氧化鉑。氫氣流下室溫?cái)嚢?小時(shí)。接著濾出固體，減壓除去溶劑后，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到4.81g的茶白色粉末標(biāo)題化合物。
Mass;m/z＝274(M+) NMR(δ，CDCl3);1.02-1.25(2H，m)、1.46-1.86(5H，m)、2.08(3H，s)、2.43-2.61(1H，m)、2.90(2H，t，J＝7.3Hz)、2.95-3.09(1H，m)、3.70-3.86(1H，m)、4.27(2H，s，br)、4.52-4.64(1H，m)、6.65(2H，d，J＝8.6Hz)、7.80(2H，d，J＝8.6Hz) 參考例13 N-乙?；?4-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺 將10.00g的4-乙酰基氨基苯乙酮的140ml四氫呋喃溶液和10ml六甲基磷酸三酰胺(HMPA)的混合溶液在氫氣流下冷卻到-60℃，接著滴入83ml的二異丙基酰胺鋰的1.5M四氫呋喃溶液。滴入后在-35～-30℃下攪拌20分鐘后，再冷卻到-60℃。滴入10.68g的1-芐基-4-哌啶酮，然后逐漸升到室溫。將反應(yīng)液在飽和氯化銨水溶液中急冷，濾取3.62g析出的標(biāo)題化合物。進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取濾液，濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析，得到8.28g標(biāo)題化合物。
白色結(jié)晶 Mass(CI);m/z＝349(M++1-H2O) NMR(δ，CDCl3);1.67-1.89(4H，m)、2.22(3H，s)、2.50-2.77(4H，m)、3.05(2H，s)、3.62(2H，s)、4.14(1H，s)、7.21-7.45(5H，m)、7.66(2H，d，J＝9.2Hz)、7.87(2H，d，J＝9.2Hz)、8.07(1H，s，br) 參考例14 N-乙?；?4-[(1-芐基-4-亞哌啶基)乙酰基]苯胺和N-乙?；?4-[(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)乙酰基]苯胺 冰冷下向11.90g的N-乙?；?4-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺的氯仿溶液中加入15ml的吡啶，接著滴入3.8ml的亞硫酰氯。滴入結(jié)束后在室溫下攪拌約6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后加入冰水，接著加入1N的氫氧化鈉水溶液，呈弱堿性后，用氯仿萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥后，將濃縮得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到7.11g標(biāo)題化合物的混合物。
褐色液體 Mass(Cl);M/Z＝349(M++1) NMR(δ，CDCl3);2.20(3H，S)、2.37-2.63、2.85-3.02和3.60(合計(jì)8H，皆為m)、3.53和3.56(合計(jì)2H，皆為S)、5.52和6.62(合計(jì)1H，分別為m和s)、7.18-7.39(5H，m)、7.62(2H，d，J＝8.6Hz)、7.85-8.05(3H，m) 參考例15 N-乙酰基-4-[(1-芐基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺 將7.10g參考例14中得到的N-乙?；?4-[(1-芐基亞哌啶基)乙?；鵠苯胺和N-乙酰基-4-[(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)乙?；鵠苯胺的混合物溶解于80ml乙醇和30ml甲苯的混合溶液中，然后加入0.10g氧化鉑后，氫氣流下攪拌5.5小時(shí)。反應(yīng)后濾出催化劑，將減壓濃縮得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到5.54g標(biāo)題化合物。
淡黃色結(jié)晶 Mass(CI);m/z＝351(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.25-1.44(2H，m)、1.63-1.77(2H，m)、1.88-2.07(3H，m)、2.19(3H，s)、2.76-2.92(4H，m)、3.48(2H，s)、7.18-7.38(5H，m)、7.62(2H，d，J＝9.2Hz)、7.89(2H，d，J＝9.2Hz)、8.13(1H，s，br) 參考例16 4-[(1-芐基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺·2HCl鹽 將5.54g的N-乙?；?4-[(1-芐基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺加入到15ml乙醇和20ml濃鹽酸的混合液中后，回流下加熱4.5小時(shí)。反應(yīng)后在減壓下濃縮，將得到的固體用乙醇洗滌，得到6.20g標(biāo)題化合物。
淡褐色結(jié)晶 Mass(CI);m/z＝309(M++1) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.68-1.97(4H，m)、2.07-2.28(1H，m)、2.82-3.10(4H，m)、3.29-3.43(2H，m)、4.27(2H，d，J＝5.5Hz)、7.18(2H，d，J＝8.7Hz)、7.31-7.51(3H，m)、7.58-7.76(2H，m)、7.87(2H，d，J＝8.7Hz) 參考例17 N-叔丁氧基羰基-4-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺 向2.00g的N-叔丁氧羰基-4-乙?；桨分屑尤?0ml四氫呋喃，在氬氣流下于-78℃下加入8.8ml的1.7M叔丁基鋰·戊烷溶液。接著滴入將1.41g的1-芐基-4-哌啶酮溶解于20ml四氫呋喃形成的溶液。攪拌2小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到2.07g白色粉末標(biāo)題化合物。
Mass(CI);m/z＝307(M+-118) NMR(δ，CDCl3);1.53(9H，s)、1.60-1.75(2H，m)、1.75-1.83(2H，m)、2.43-2.53(2H，m)、2.56-2.65(2H，m)、3.06(2H，s)、3.54(2H，s)、4.10(1H，s，br)、6.74(1H，s，br)、7.23-7.35(5H，m)、7.45(2H，d，J＝8.8Hz)、7.89(2H，d，J＝8.8Hz) 參考例18 4-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺·三氟乙酸鹽 向2.07g的N-叔丁氧基羰基-4-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺中加入30ml氯仿，分三次加入8ml三氟乙酸，室溫下攪拌。之后，減壓除去溶劑，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到1.14g紅白色粉末標(biāo)題化合物。
Mass(CI);m/z＝325(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.88-1.96(2H，m)、2.01-2.16(2H，m)、3.03(2H，s)、3.13-3.36(4H，m)、4.19(2H，s)、5.01(2H，br)、6.63(2H，d，J＝8.8Hz)、7.38-7.55(5H，m)、7.73(2H，d，J＝8.8Hz)、12.07(1H，br) 參考例19 (a)N-叔丁氧基羰基-4-[(1-芐基-4-亞哌啶基)乙?；鵠苯胺和(b)N-叔丁氧基羰基-4-[(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)乙?；鵠苯胺 向14.9g的N-叔丁氧基羰基-4-[2-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺中加入100ml氯仿，冰冷下加入3.1ml的亞硫酰氯后，滴入11.8ml三乙胺。室溫下攪拌1小時(shí)后，加入水用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑后，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，分別得到標(biāo)題化合物。
(a)化合物 白色粉末 Mass(CI);m/z＝407(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.57(9H，s)、2.38-2.49(2H，m)、2.49-2.67(4H，m)、2.86-3.00(2H，m)、3.56(2H，s)、6.61(1H，s)、6.66(1H，s)、7.23-7.39(5H，m)、7.44(2H，d，J＝8.5Hz)、7.90(2H，d，J＝8.5Hz) (b)化合物 白色粉末 Mass(CI);m/z＝407(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.52(9H，s)、2.11-2.22(2H，m)、2.22-2.54(2H，m)、2.95-3.04(2H，m)、3.57(4H，s)、5.50-5.56(1H，m)、6.76(1H，s，br)、7.19-7.39(5H，m)、7.43(2H，d，J＝8.8Hz)、7.92(2H，d，J＝8.8Hz) 參考例20 4-[(1-芐基-4-亞哌啶基)乙?；鵠苯胺 將4.12g的N-叔丁氧基羰基-4-[(1-芐基-4-亞哌啶基)乙?；鵠苯胺加入到50ml氯仿中，然后加入10ml三氟乙酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，將殘余物溶解于氯仿中，然后加入28%的甲醇鈉·甲醇溶液中和。將減壓濃縮得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到2.33g蘭綠色粉末標(biāo)題化合物。
Mass;m/z＝306(M+) NMR(δ，CDCl3);2.29-2.69(2H，m)、2.69-3.05(2H，m)、3.31-3.86(4H，m)、4.22(2H，s)、6.64(2H，d，J＝8.6Hz)、6.71(1H，s)、7.73(2H，d，J＝9.2Hz) 參考例21 N-叔丁氧基羰基-4-[(1-乙酰基-4-羥基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺 除使用1-乙酰基-4-哌啶酮代替1-芐基-4-哌啶酮之外，與參考例17同樣反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(白色固體)。
Mass(SIMS);377(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.37-1.62(2H，m)、1.53(9H，s)、1.75-1.95(2H，m)、2.10(3H，s)、3.06(2H，s)、3.47-3.67(2H，m)、4.32-4.47(2H，m)、7.07(1H，s，br)、7.50(2H，d，J＝8.8Hz)、7.88(2H，d，J＝8.8Hz) 參考例22 N-叔丁氧基羰基-4-[(1-乙?；?4-亞哌啶基)乙?；鵠苯胺和N-叔丁氧基羰基-4-[(1-乙?；?1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)乙?；鵠苯胺 使用參考例21中得到的化合物，與參考例14同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的混合物。
黃白色粉末 Mass(CI);m/z＝3.59(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.53(9H，S)、2.12和2.16(合計(jì)3H，均為S)、1.98-2.30、2.38-2.57、2.85-3.01、3.38-3.82和3.82-4.13(合計(jì)8H，均為m)、5.45-5.64和7.01(合計(jì)1H，分別m和s)、6.75和7.01(合計(jì)1H，分別為S)、7.47(2H，d，J＝8.8Hz)、7.91(2H，d，J＝8.8Hz) 參考例23 N-叔丁氧基羰基-4-[(1-乙?；哙?4-基)乙?；鵠苯胺 用參考例22中得到的混合物，與參考例15同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(白色粉末)。
Mass(CI);m/z＝261(M+-99) NMR(δ，CDCl3);1.11-1.32(2H，m)、1.53(9H，S)、1.72-1.90(2H，m)、2.08(3H，s)、2.15-2.34(1H，m)、2.53-2.66(1H，m)、2.82-2.90(2H，m)、3.02-3.17(1H，m)、3.73-3.85(1H，m)、4.57-4.68(1H，m)、6.79(1H，s，br)、7.46(2H，d，J＝8.8Hz)、7.90(2H，d，J＝8.8Hz) 參考例24 4-[(1-乙?；哙せ?4-基)乙酰基]苯胺 向6.90g的N-叔丁氧基羰基-[4-(1-乙?；哙?4-基)乙酰基]苯胺中加入50ml氯仿，室溫下加入三氟乙酸直至不發(fā)泡。減壓餾去溶劑，加水，加入碳酸氫鈉中和，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到3.56g黃色固體標(biāo)題化合物。
Mass(CI);m/z＝261(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.10-1.30(2H，m)、1.68-1.91(2H，m)、2.08(3H，s)、2.12-2.34(1H，m)、2.48-2.68(1H，m)、2.68-2.93(2H，m)、3.00-3.17(1H，m)、3.72-3.85(1H，m)、4.54(1H，m)、6.66(2H，d，J＝8.8Hz)、7.80(2H，d，J＝8.8Hz) 參考例25 N-叔丁氧基羰基-4-[4-(1-芐基哌啶-4-基)-3-羥基丁?；鵠苯胺 向3.80g的N-叔丁氧基羰基-4-乙酰基苯胺中加入50ml四氫呋喃，在氬氣流下，于-78℃下，滴入19.0ml的1.7M叔丁基鋰·戊烷溶液后，加入3.50g的(1-芐基哌啶-4-基)乙醛溶解于10ml四氫呋喃中形成的溶液，攪拌至室溫。然后加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到4.57g白色粉末標(biāo)題化合物。
Mass(CI);m/z＝453(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.15-1.42(4H，m)、1.42-1.72(4H，m)、1.53(9H，s)、1.72-1.86(1H，m)、1.86-2.08(2H，m)、2.84-2.95(2H，m)、3.50(2H，s)、4.23-4.38(1H，m)、6.86(1H，s，br)、7.13-7.40(5H，m)、7.45(2H，d，J＝8.8Hz)、7.89(2H，d，J＝8.8Hz) 參考例26 4-[4-(1-芐基哌啶-4-基)-3-羥基丁?；鵠苯胺·三氟乙酸鹽 向4.55g的N-叔丁氧基羰基-4-[4-(1-芐基哌啶-4-基)-3-羥基丁?；鵠苯胺中加入50ml二氯甲烷，室溫下加入三氟乙酸至不發(fā)泡。然后減壓除去溶劑，將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到1.21g白色粉末狀標(biāo)題化合物。
Mass(CI);m/z＝353(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.22-2.08(7H，m)、2.62-2.84(2H，m)、2.94(2H，d，J＝5.9Hz)、3.42-3.62(2H，m)、4.20(3H，m，br)、6.63(2H，d，J＝8.8Hz)、7.36-7.55(5H，m)、7.73(2H，d，J＝8.8Hz) 參考例27-42 與參考例5同樣得到以下化合物。






參考例57-66 與參考例13、14、15和16同樣得到以下化合物。


本發(fā)明的式Ⅰ的化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶和A型單胺氧化酶均具有優(yōu)異的選擇性阻礙作用，作為抗憂郁癥和老年性癡呆癥治療藥效極其有用。
作為達(dá)到上述目的的給藥方式可列舉的有，例如，錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿制劑等的口服給藥或靜脈注射劑，肌肉注射劑，坐劑等的非口服給藥。其給藥量隨年齡、體重、癥情及其給藥方式和給藥次數(shù)的不同而不同，一般對(duì)成人每日分?jǐn)?shù)次給藥約1～1000mg。
試驗(yàn)例1 乙酰膽堿酯酶阻礙作用 作為酶源使用大鼠的大腦粗突觸體部分。粗突觸體部分是通過(guò)將大鼠大腦在0.32M蔗糖溶液中均化，離心分離之后，懸濁于0.1M磷酸緩沖液中制備的。
乙酰膽堿酯酶活性的測(cè)定是參考Ellman方法(Ellman，G.L.et.al.Biochem.Pharmacol，7，88(1961)進(jìn)行部分改動(dòng)進(jìn)行的。即，向用0.1M磷酸緩沖液適當(dāng)稀釋的大鼠大腦粗突觸體部分中添加被試驗(yàn)化合物和5，5′-二硫代雙(2-硝基安息香酸)(以下稱DTNB)和作為基質(zhì)的乙?；虼憠A，在25℃下孵化一定時(shí)間后，以410nm處的吸光度來(lái)測(cè)定乙?；虼憠A和DTNB反應(yīng)生成的黃色陰離子的生成量，以計(jì)算出乙酰膽堿酯酶活性。
將不存在基質(zhì)的反應(yīng)情況下的吸光度作為空白，從相對(duì)于不存在被試驗(yàn)化合物下的吸光度的各種濃度的被試驗(yàn)化合物存在下的吸光度算出酶活性阻害率，通過(guò)Hill解析算出IC50值。
試驗(yàn)例2 丁酰膽堿酯酶阻害作用 作為酶源使用大鼠血清。
丁酰膽堿酯酶活性的測(cè)定參考上述Ellman方法部分改變進(jìn)行的。即，向用0.1M磷酸緩沖液適當(dāng)稀釋的大鼠血清中添加被試驗(yàn)化合物和DTNB作為基質(zhì)的丁?；虼憠A，25℃下孵化一段時(shí)間后，以410nm處的吸光度測(cè)定丁酰基硫代膽堿和DTNB反應(yīng)生成的黃色陰離子的生成量，計(jì)算出丁酰膽堿酯酶活性。
以無(wú)基質(zhì)存在下反應(yīng)時(shí)的吸光度為空白，從對(duì)被試驗(yàn)化合物不存在下的吸光度的各濃度的被試驗(yàn)化合物存在下的吸光度算出酶活性阻害率，再通過(guò)Hill解析算出IC50值。
試驗(yàn)例3 A型和B型單胺氧化酶阻害作用 作為酶源使用在0.1M磷酸緩沖液均化的大鼠大腦。
單胺氧化酶活性測(cè)定參照DaPrada等人的方法(DaPvada，M.et.al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，248(1)，400(1989)部分改變進(jìn)行。即，將用0.1M磷酸緩沖液適當(dāng)稀釋的大鼠大腦均化物和被試驗(yàn)化合物在37℃下孵化30分鐘后，加入以14C標(biāo)記的基質(zhì)(A型單胺氧化酶活性測(cè)定中使用終濃度為200μM的5-羥基色胺(5-HT)。B型單胺氧化酶活性測(cè)定中使用最終濃度為20μM的β-苯乙胺(β-PEA)，37℃下孵化一段時(shí)間。加入鹽酸(終濃度1.2M)，使反應(yīng)停止后，與一定量的有機(jī)溶劑(A型單胺氧化酶活性測(cè)定中使用二乙醚，B型單胺氧化活性測(cè)定中使用庚酸)一同激烈攪拌，在有機(jī)層萃取脫氨基化代謝物。離心分離為兩層后，將有機(jī)層與液體閃爍雞尾酒混合，用閃爍試器測(cè)定從有機(jī)層中抽出的放射能，算出酶活性。
以不存在均化產(chǎn)物時(shí)的反應(yīng)為空白，從相對(duì)于被試驗(yàn)化合物存在下的酶活性的各濃度的被試驗(yàn)化合物存在下的酶活性算出阻害率，通過(guò)Hill解析算出IC50值。
試驗(yàn)例1～3的結(jié)果示于表3中。


權(quán)利要求
1、通式(Ⅰ)表示的嘧啶衍生物及其鹽，
(Ⅰ)
[式中，R1及R2分別表示氫原子，鹵原子，氨基，硝基，烷基，低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧羰基，或者R1和R2一起形成表示亞烷基，在該烷基及亞烷基，可以被鹵原子，羥原子，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯氧基，芳氧基，芳烷基氧基或酰氧基取代。
R3表示芳烷基或雜芳環(huán)-烷基，該芳烷基的芳基部分及雜芳環(huán)-烷基的雜芳環(huán)部分，可以被鹵原子，氨基，烷醇氨基，氰基，硝基，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，芳烷基氧基，亞烷基二氧基，鹵代低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷氧基取代。
R4表示氫原子或?；?br> R5表示氫原子，羥基或低級(jí)烷氧基。
A表示
或
其中，R6表示氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，X表示-CH=、-CH=CH-(CH2)P-、-CH2-或-CH2CH2-(CH2)p-，Y表示=CH-(CH2)p-，-CH2-(CH2)p-，單鍵或雙鍵，P表示0或1。
另外，
表示單鍵或雙鍵，
表示雙鍵或X表示-CH=或Y表示雙鍵時(shí)，R5不存在]
2、如權(quán)利要求1所述的嘧啶衍生物及其鹽，由如下通式( )所示，
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y及-如上述所定義)
3、如權(quán)利要求1或2所述的嘧啶衍生物及其鹽，其中R1和R2連接形成C3～6的直鏈或支鏈的亞烷基。
4、如權(quán)利要求3所述的嘧啶衍生物及其鹽，其中R1和R2連接形成亞烷基，為三亞烷基或四亞烷基。
5、如權(quán)利要求1或2所述的嘧啶衍生物及其鹽，其中R1和R2為相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或C1～7直鏈或支鏈的烷基。
6、如權(quán)利要求5所述的嘧啶衍生物及其鹽，其中R1和R2中的一個(gè)為C1～4烷基，另一個(gè)為氫原子、氯原子或C1～4烷基。
7、如權(quán)利要求6所述的嘧啶衍生物及其鹽，其中R1為C1～4烷基，R2為氫原子或C1～4烷基。
8、如權(quán)利要求1或2所述的嘧啶衍生物及其鹽，其中R3為芐基、仲苯乙基、氟芐基、氯芐基、甲氧基芐基、氰基芐基、硝基芐基、2-噻嗯基甲基、2-呋喃甲基、2-吡啶甲基或6-甲基-2-吡啶甲基。
9、如權(quán)利要求8所述的嘧啶衍生物及其鹽，其中R3為芐基。
10、如權(quán)利要求1或2所述的嘧啶衍生物及其鹽，其中R4為氫原子或乙?；?。
11、如權(quán)利要求1或2所述的嘧啶衍生物及其鹽，其中R5為氫原子。
12、如權(quán)利要求2所述的嘧啶衍生物及其鹽，其中R6為氫原子，氯原子，氟原子或甲氧基。
13、如權(quán)利要求2所述的嘧啶衍生物及其鹽，其中R4、R5和R6均為氫原子。
14、如權(quán)利要求2所述的嘧啶衍生物及其鹽，其中，X為-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-，-為單鍵。
15、如權(quán)利要求2所述的嘧啶衍生物及其鹽，它們選自
(E)-N-(5，6-二甲基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙烯?；鵠苯胺、
N-(5，6-二甲基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙?；鵠苯胺
(E)-N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙烯?；鵠苯胺、
N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙?；鵠苯胺、
N-(5，6，7，8-四氫喹唑啉-4-基)-4-[3-(1-芐基哌啶-4-基)丙?；鵠苯胺、
N-(5-甲基嘧啶-4-基)-4-[(1-芐基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺、
N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-芐基哌啶-4-基)乙?；鵠苯胺、
N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-｛3-[1-(2-吡啶甲基)哌啶-4-基]丙酰基｝苯胺、
N-(5，6-二氫-7H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-｛[1-(2-噻嗯基礎(chǔ)甲基)哌啶-4-基]乙?；桨泛?br> N-(5-甲基嘧啶-4-基)-4-｛1-(2-噻嗯基甲基)哌啶-4-基]乙酰基｝苯胺。
全文摘要
通式(II)或(III)所示的嘧啶衍生物及其鹽，具有選擇性的乙酰膽堿酯酶阻害作用和選擇性的A型單胺氧化酶阻害作用。是極其有用的抗憂郁癥藥物和老年性癡呆治療藥。
文檔編號(hào)C07D405/14GK1088207SQ9311864
公開日1994年6月22日 申請(qǐng)日期1993年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月5日
發(fā)明者木村富美夫, 黑木良明, 藤原寬, 安平次重治 申請(qǐng)人:宇部興產(chǎn)株式會(huì)社