專(zhuān)利名稱(chēng)：縮合雜環(huán)化合物和其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的縮合雜環(huán)化合物，該化合物能有效地抑制酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)，并且具有高度的抗速激肽受體(tachykinin receptor antagonizing)活性。
該化合物是由六元雜環(huán)和苯環(huán)縮合而成，其中的雜環(huán)被苯基和由以下結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)(m為0或1)鄰位取代
已知化合物包括(1)由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物
其中Ar代表芳基，記載于《印度化學(xué)雜志》B部，26B，第8卷，744-747頁(yè)(1987)，(Indian Journal of Chemistry，Section B，26B Vol.8，pp.744-747(1987))(2)由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物
其中R1代表烷基、芳基或環(huán)己基，記載于化學(xué)文摘第107卷175835f，(Chemical Abstract，Vol.107，175835f，)(3)由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物
其中R代表芐基或4-甲基苯基，R1代表甲基，乙基，萘基，芐基或苯基，記載于化學(xué)文摘第114卷42492q(Chemical Abstract，Vol.114，42492q)(4)由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物
其中Ph代表苯基;R1代表氫原子或溴;R2代表烷基，芳基或芐基，記載于化學(xué)文摘第107卷115463y(Chemical Abstract，Vol 107，115463y)，以及(5)由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物
其中R2代表苯基，對(duì)位、間位或鄰位甲苯基或4-氯苯基;R3代表苯基、芐基、烯丙基、乙基、丁基、異丁基或叔丁基，記載于化學(xué)文摘第93卷220536q(Chemical Abstract，Vol.93，220536q)。
公開(kāi)出版物(Ⅰ)描述了吡咯并[2，3-b]喹啉系列化合物具有抗炎癥、抗菌、降血壓、退熱和鎮(zhèn)痙作用以及誘導(dǎo)干擾素活性。公開(kāi)出版物(2)到(5)除了描述每種化合物的合成方法外，沒(méi)有敘及其作用。
但是，沒(méi)有任何報(bào)導(dǎo)涉及到這些傳統(tǒng)化合物是否表現(xiàn)出ACAT抑制作用、治療動(dòng)脈硬化效力、降低血液膽固醇作用以及抗速激肽受體作用。
作為具有抗物質(zhì)P受體活性的化合物，(6)到(13)為已知(6)EP-A-333，174，結(jié)構(gòu)式如下的化合物及其鹽R1-A-D-Trp(R2)-Phe-R3其中R1為氫或氨保護(hù)基團(tuán);R2為氫，氨基保護(hù)基團(tuán)，氨基甲?；?低級(jí))烷基，羧基(低級(jí))烷基;R3為芳基(低級(jí))烷基，結(jié)構(gòu)式為下式的基團(tuán)
其中R4和R5分別是氫，芳基或可有適宜取代基的低級(jí)烷基，或R4和R5相連接形成苯縮合的低級(jí)亞烷基或下面結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)-OR6其中R6是氫、芳基或可有適宜取代基的低級(jí)烷基;A為單鍵或一個(gè)或兩個(gè)氨基酸殘基，如果A是-D-Trp的一個(gè)氨基酸殘基，則R4不是氫;
(7)EP-A-436，334，在其它之中，一種化合物的結(jié)構(gòu)式為
(8)EP-A-429，366，在其它之中，一種化合物的結(jié)構(gòu)式為
(9)醫(yī)藥化學(xué)雜志34，1751頁(yè)，1991(Journal of Medi-cinal Chemistry，34，p1751，1991)，在其它之中，一種化合物的結(jié)構(gòu)式為
(10)WO91/09844，化合物結(jié)構(gòu)式為
(11)EP-A-522，808，化合物結(jié)構(gòu)式為
(12)WO93/01169，化合物結(jié)構(gòu)式為
(13)EP-A-532，456，化合物結(jié)構(gòu)式為
以及(14)，(15)和(16)已知為異喹啉衍生物。
(14)Farmaco，Edizione Scientifica，36，400-411(1981)化合物結(jié)構(gòu)式為
(15)化學(xué)文摘(Chemical Abstract)107，39507(1987)，化合物結(jié)構(gòu)式為
(16)Archiv der Pharmazie，324，809-814(1991)，化合物結(jié)構(gòu)式為
其中R1代表氫、甲基、正丁基、環(huán)己基、芐基、異丙基;R2代表氫、10-甲基、11-甲基、10-氯、11-氯、12-氟、12-溴;R3代表氫、6-氯、7-氯、6-溴。
關(guān)于(14)到(16)所述化合物的生物活性，文獻(xiàn)披露了(14)具局部麻醉作用，(15)具抗菌作用以及(16)具抗驚厥作用。但披露內(nèi)容從未提出這些化合物具有抑制ACAT作用、降低血液膽固醇作用和抗速激肽受體作用。
與現(xiàn)有背景不同，需要開(kāi)發(fā)具抑制ACAT優(yōu)良作用的化合物，它能抑制哺乳動(dòng)物腸道膽固醇吸收和動(dòng)脈壁膽固醇酯積累，可用于預(yù)防和治療高膽固醇血、動(dòng)脈粥樣硬化和各種相關(guān)的疾病(例如局部缺血性心臟病，如心肌梗塞以及腦血管失調(diào)，如大腦梗塞和腦中風(fēng))的藥物組合物。
速激肽是一個(gè)普通術(shù)語(yǔ)，表示一組神經(jīng)肽類(lèi)(neuropeptides)。哺乳動(dòng)物中物質(zhì)P、神經(jīng)激肽-A和神經(jīng)激肽-B為已知，而且知道，將它們存在生物體內(nèi)的各自的受體(神經(jīng)激肽-1，神經(jīng)激肽-2，神經(jīng)激肽-3)相結(jié)合，這些肽類(lèi)表現(xiàn)出多種生物活性。
其中物質(zhì)P是已知時(shí)間最長(zhǎng)、研究最詳細(xì)的一種神經(jīng)肽。在末梢和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，物質(zhì)P起著傳遞質(zhì)的重要作用。該物質(zhì)還疑為與各種疾病狀態(tài)有關(guān)(疼痛、發(fā)炎、過(guò)敏、尿急、精神病、氣管疾病等)。在這種情況下，對(duì)于用作治療上述疾病狀態(tài)的藥物，人們渴求開(kāi)發(fā)出的化合物具有有效的抗速激肽受體活性，特別是極強(qiáng)的抗物質(zhì)P受體的活性，以及其它令人滿意的性能，諸如安全性和服用后藥力的長(zhǎng)效性。
本發(fā)明涉及能抑制ACAT酶的某些雜環(huán)化合物、含有這些化合物的藥物組合物，以及治療高膽固醇血和動(dòng)脈硬化等的方法，涉及能抵抗速激肽受體的某些雜環(huán)化合物，含有這些化合物的藥物組合物，以及治療疼痛、排尿障礙和發(fā)炎等的方法。
(1)本發(fā)明的化合物由以下通式代表
其中環(huán)A可被取代環(huán)B代表可選擇取代的苯環(huán);
X或Y之一代表-NR1(R1代表氫原子，可選擇取代的烴基，可選擇取代的羥基或可選擇取代的氨基)，-O-或-S-，另一個(gè)代表-CO-，-CS-或-C(R2)R2a-(R2和R2a各自代表氫原子或可選擇取代的烴基)，或者X或Y之一代表-N＝，另一個(gè)代表＝CR3-(R3代表氫原子、鹵素原子、可選擇取代的烴基、可選擇取代的氨基、取代的羥基或被選擇取代的烴基取代的巰基);
代表單鍵或雙鍵;
(ⅰ)當(dāng)
與Z相鄰是單鍵時(shí)，Z代表
代表氫原子，羥基或可選擇取代的烴基)或氮原子，或(ⅱ)當(dāng)
與Z相鄰是雙鍵時(shí)，Z代表碳原子;
D代表可被氧代基或硫代基取代的C1-C3亞烷基，或D與Y連接起來(lái)形成5到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代基或硫代基取代;
E代表-NR5-(R5代表氫原子或可選擇取代的烴基)，-O-或-S(O)n-(n是0，1或2)，或R5與Y連接起來(lái)形成5到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代基或硫代基取代;
G代表一個(gè)鍵或C1-3亞烷基;
Ar代表可選擇取代的芳基或可選擇取代的雜環(huán)基，條件是，(1)當(dāng)(ⅰ)-X-Y代表-O-CO-或-CO-O-，(ⅱ)D代表-CO-和(ⅲ)E代表-NR5-時(shí)，無(wú)論(a)G代表C1-3亞烷基和Ar代表取代的芳基或取代的雜環(huán)基，還是(b)G代表一個(gè)鍵和R5代表可選擇取代的烴基，和(2)-X-Y-代表-NH-CO-，D代表-CO-，和式(Ⅰ)化合物的一種鹽，(2)可抑制酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶，降低血液膽固醇并具有抗速激肽受體活性的組合物，它含有有效量的下式化合物
其中符號(hào)同上述定義，去掉“條件是”從句，或其藥物可接受的鹽和生理可接受的載體，(3)制備上述化合物(Ⅰ)或其鹽的方法，包括將下式的化合物或其鹽
其中L代表一離去基團(tuán);D和Y不連接形成5到7元環(huán);其它符號(hào)的意義與上文定義相同，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
其中所有符號(hào)與上文定義相同，(4)制備上述化合物(Ⅰ)或其鹽的方法，包括將下式的化合物或其鹽
其中所有符號(hào)與上文定義相同，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
其中L′代表一離去基團(tuán);其它符號(hào)與上文定義相同。
對(duì)于上述結(jié)構(gòu)式，環(huán)A代表可選擇取代的環(huán)。環(huán)A代表下式的部分
環(huán)B代表可選擇取代的苯環(huán)。環(huán)A和B優(yōu)選可被取代的苯環(huán)。
環(huán)A和B上的取代基其中包括，鹵原子、可選擇鹵代的烷基，可選擇鹵代的烷氧基，可選擇鹵代的烷硫基，C1-7酰氨基(例如甲酰氨、乙酰氨、丙酰氨、丁酰氨、苯酰氨等)，C1-3酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基，丙酰氧基等)，羥基、硝基、氰基、氨基、單-或二C1-4烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，環(huán)氨基(例如，5到9元環(huán)氨基，它可由1到3個(gè)雜原子組成，如氧和硫以及氮作為環(huán)組成原子，如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代等)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)，C1-4烷磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)，羧基、C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等)，氨基甲?；?例如乙基氨基甲酰基等)，單或二C1-4烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；鹊?和C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；⒁一酋；⒈酋；?。
上述取代基中鹵原子可以使用氟、氯、溴和碘，氯或氟為優(yōu)選。
可選擇鹵代的烷基實(shí)例包括直鏈或支鏈1到6個(gè)碳原子的烷基，該烷基被1到5個(gè)鹵原子取代(例如氟、氯、溴、碘，優(yōu)選氯、溴等)。具體地說(shuō)，慣常使用的烷基包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟苯基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基以及5-三氟甲基戊基，優(yōu)選使用1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，或被1到3個(gè)上述鹵原子取代的烷基。
可被鹵素取代的烷氧基和可被鹵素取代的烷硫基實(shí)例包括可被鹵素取代的烷氧基和可被鹵素取代的烷硫基，它們分別由上述例舉的烷基或被鹵素取代的烷基和氧原子或硫原子取代的烷基結(jié)合而成。
可選擇取代的烷氧基的實(shí)例包括1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或被1到5個(gè)上述鹵原子取代的烷氧基。具體地說(shuō)，慣常使用的烷氧基包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。優(yōu)選使用1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基和仲丁氧基，或被1到3個(gè)上述鹵原子取代的烷氧基。
可選擇取代的烷硫基實(shí)例包括1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈硫代烷基，或被1到5個(gè)上述鹵原子取代的烷硫基。具體地說(shuō)，慣常使用的烷硫基包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。優(yōu)選使用含1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基和4，4，4-三氟丁硫基，或被1到3個(gè)上述鹵原子取代的烷硫基。
環(huán)A和B上優(yōu)選的取代基包括鹵素(例如氟、氯、溴等)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)，可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基等)，可選擇取代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、等)，C1-3酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)，羥基、氨基、單或雙C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲胺基、二乙胺基等)，羧基和C1-4烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)。
環(huán)A和B上更優(yōu)選的取代基包括鹵素(例如氟、氯、溴等)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴甲基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)，可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基等)，羥基、氨基、單或雙C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)以及C1-3酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)。
具體地說(shuō)，環(huán)A和B上更優(yōu)選的取代基包括鹵素(例如氟、氯、溴等)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)，可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基等)。
環(huán)A和B上的取代基可位于環(huán)上任何位置。當(dāng)存在兩個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，它們可以相同或不同，取代基數(shù)目為1到4，優(yōu)選1到3，更優(yōu)選1到2。環(huán)A或B上相鄰碳原子可與-(CH2)L-基(L代表從3到5的整數(shù))結(jié)合形成5到7元環(huán)。
Ⅰ).環(huán)A和B的一些實(shí)例環(huán)A優(yōu)選是被1到4于取代基取代的苯環(huán)，該取代基選自下組鹵素(例如氟、氯、溴等)、可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、異丙基、三氟甲基等)以及可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)，更具體地，可取代的苯環(huán)由式[A]代表
其中A1，A2和A3可以相同或不同、各自代表氫、鹵素(例如氟、氯等)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、異丙基等)或可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)。更優(yōu)選地，例如使用可被取代的苯環(huán)并由上式[A]代表，其中(1)A1，A2和A3都是氫，(2)A1和A2都是氫，A3是鹵素(例如氟、氯等)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基等)或可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)，(3)A1是氫、A2和A3可相同或不同，各自為鹵素(例如氟、氯)，C1-4烷基(例如甲基、乙基等)或C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)，或(4)A2是氫，A1和A3可相同或不同，各自為C1-4烷基(例如甲基、乙基等)。
環(huán)A更優(yōu)選使用例如可被取代的苯環(huán)，并由上式[A]代表，其中(a)A1，A2和A3都是氫，(b)A1和A2都是氫、A3是氯、甲基、乙基、異丙基、甲氧基或三氟甲基，(c)A1是氫，A2和A3都是甲基或甲氧基，或(d)A2是氫，A1和A3都是甲基。
環(huán)B優(yōu)選是被1到4個(gè)取代基取代的苯環(huán)，該取代基選自下組鹵素(例如氟、氯等)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基等)以及可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)，具體的可被取代的苯環(huán)由式[B]代表
其中B1，B2和B3可相同或不同，各自代表氫、鹵素(例如氟、氯等)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基等)或可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)。更優(yōu)選地，例如使用可被取代的苯環(huán)并由上式[B]代表，其中(1)B1，B2和B3都是氫，(2)B1是鹵素(例如氟、氯等)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基等)或可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)，B2和B3都是氫，(3)B1是氫，B2和B3可相同或不同，各自為可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)或(4)B1，B2和B3可相同或不同，各自為C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)。
對(duì)于環(huán)B，更優(yōu)選使用例如可被取代的苯環(huán)并由上式[B]代表，其中(a)B1、B2和B3都是氫，(b)B1是氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基，B2和B3都是氫，(c)B1是氫，B2和B2都是甲氧基，或(d)B1，B2和B3都是甲氧基。
Ⅱ).環(huán)A和B的其它實(shí)例;
對(duì)環(huán)A，
部分具體的例子包括下組結(jié)構(gòu)式
其中A4，A5和A6可相同或不同，分別指鹵原子如氟、氯等，可選擇鹵代的C1-4烷基如甲基、乙基、異丙基、三氟甲基等，或可選擇鹵代的C1-4烷氧基如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等。
環(huán)A的優(yōu)選實(shí)例為下組結(jié)構(gòu)式
其中A7和A8代表鹵素原子(例如氟、氯等)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基等)。例如，更優(yōu)選使用可被取代的苯環(huán)并由上式代表，其中(1)A4是鹵素(例如氟、氯等)或可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、丙基)，(2)A5和A6是可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基等)或C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)，(3)A7和A8是C1-4烷基(例如甲基、乙基等)，(4)A4是鹵素(例如氟、氯等)，
(5)A5和A6是C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)。
對(duì)環(huán)B，
部分具體實(shí)例包括下列結(jié)構(gòu)式基團(tuán)
其中B4，B5，B6，B7，B8和B9相同或不同，分別指鹵原子，如氯、氟等，可選擇鹵代的C1-4烷基，如甲基、三氟甲基、乙基等，可選擇鹵代的C1-4烷氧基，如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等。
環(huán)B的優(yōu)選實(shí)例為下列結(jié)構(gòu)式基團(tuán)
其中B4，B5和B6與上文含義相同。特別優(yōu)選的實(shí)例為下列結(jié)構(gòu)式基團(tuán)
其中B10是可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基等)。
更優(yōu)選使用例如可被取代的苯環(huán)，并由上式代表，其中(1)B4是鹵素(例如氟、氯等)或可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基等)，(2)B5和B6可相同或不同，各自為可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基等)，(3)B4是可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)，或(4)B5和B6可相同或不同，各自為可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)。
關(guān)于上述結(jié)構(gòu)式，R1代表氫原子，可選擇取代的烴基，可選擇取代的羥基或可選擇取代的氨基。
R2和R2a各代表氫原子或可選擇取代的烴基。
R3代表氫原子、鹵素原子、可選擇取代的烴基、可選擇取代的氨基、取代的羥基或被選擇取代的烴基所取代的巰基。
R4代表氫原子、羥基或可選擇取代的烴基。
R5代表氫原子或可選擇取代的烴基。
上文所述的烴基包括烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和芳基等。
烴基的優(yōu)選實(shí)例是烷基、環(huán)烷基和芳基，更優(yōu)選的實(shí)例是烷基。
烷基包括含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，優(yōu)選含1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基等。
鏈烯基包括含2到6個(gè)碳原子的鏈烯基，如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基或仲丁烯基等，優(yōu)選含2至4個(gè)碳原子的鏈烯基，如乙烯基、丙烯基或異丙烯基等。
炔基包括含2到6個(gè)碳原子的炔基，如乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基等，或仲丁炔基等，優(yōu)選含2到4個(gè)碳原子的炔基，如乙炔基、丙炔基或異丙炔基等。
環(huán)烷基包括C3-8環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等或環(huán)己基，優(yōu)選C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基或環(huán)丁基等。
芳基包括含6到14個(gè)碳原子的芳基，如苯基、萘基、蒽基或菲基等，優(yōu)選的芳基含6到10個(gè)碳原子，如苯基或萘基，最優(yōu)選苯基。
可選擇取代的烴基之取代基實(shí)例包括(ⅰ)鹵素，(ⅱ)環(huán)烷基，(ⅲ)芳基，(ⅳ)氨基，它可含烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或芳基作為取代基，(ⅴ)羥基，(ⅵ)可選擇鹵代的烷氧基，(ⅶ)?；?，(ⅷ)酰氧基，(ⅸ)氰基，(ⅹ)可選擇保護(hù)的羧基，(ⅹⅰ)氨基甲?；?，(ⅹⅱ)巰基，(ⅹⅲ)烷硫基，(ⅹⅳ)磺基以及(ⅹⅴ)烷基磺?；?br> 可選擇取代的烴基可由1到4，優(yōu)選1或2個(gè)上述取代基所取代，取代基可相同或不同。
例舉的鹵原子為氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯。例舉的環(huán)烷基為C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。例舉的芳基為C6-10芳基，如苯基和萘基，優(yōu)選苯基。就氨基而言，它可含烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或芳基作為取代基，例舉的烷基為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基和異丙基;例舉的鏈烯基為C2-4鏈烯基，如乙烯基、丙烯基、異丙烯基和丁烯基;例舉的環(huán)烷基為C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基;例舉的芳基為C6-10芳基，如苯基和萘基，優(yōu)選苯基。所述氨基優(yōu)選被1到3個(gè)C1-4烷基(例如甲基、乙基等)取代的氨基，如氨基、甲氨基、乙氨基、二甲胺基、三甲胺基和二乙胺基。例舉的可選擇鹵代的烷氧基為C1-4烷氧基，如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基和仲丁氧基，或由1到3個(gè)鹵原子(例如氟、氯)取代的烷氧基。?；鶠镃1-4?；?，如甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；虍惗□；?。酰氧基為C1-4酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或異丁酰氧基。例舉的可選擇保護(hù)羧基的保護(hù)基是C1-4烷基，如甲基、乙基和叔丁基以及C7-11芳烷基，如芐基。烷硫基是C1-4烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基或丁硫基。烷基磺?；荂1-4的烷基磺?；缂谆酋；?、乙磺酰基、丙磺酰基、異丙磺酰基或丁磺?；?。
可選擇取代的烴基的優(yōu)選取代基實(shí)例包括(ⅰ)鹵素，(ⅱ)環(huán)烷基，(ⅲ)芳基，(ⅳ)氨基，它可含烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或芳基作為取代基，(ⅴ)羥基，(ⅵ)可選擇鹵代的烷氧基，(ⅶ)酰基，(ⅷ)酰氧基，(ⅸ)氰基，(ⅹ)可選擇保護(hù)的羧基以及(ⅹⅰ)氨基甲?；?，(ⅰ)到(ⅹⅰ)的術(shù)語(yǔ)與上文含義相同。
取代基更優(yōu)選的實(shí)例包括下列(1)到(3)(1)(ⅰ)C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，等等，(ⅱ)C6-10芳基，如苯基、萘基、等等，(ⅲ)可被1到3個(gè)C1-4烷基取代的氨基，如氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、三甲氨基、二乙氨基、等等，(ⅳ)可被C1-4烷基取代的羧基，如羧基、羧甲基、羧乙基、等等，
(2)鹵素如氟、氯、溴等等，(3)(ⅰ)羧基，(ⅱ)C1-4烷基羰基，如羧甲基、羧乙基等，或(ⅲ)單，二或三C1-4烷基氨基，如氨基、甲氨基、二甲氨基、三甲氨基、等等。
此外，烴基還優(yōu)選C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基，優(yōu)選C1-6烷基。上述C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。優(yōu)選C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。例如，C3-6環(huán)烷基可以是環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基等。C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基其中包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基等。
烴基的取代基包括鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)、氨基、單、二或三-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、三甲氨基等)，環(huán)氨基(例如5-到9-元環(huán)氨基，其中可含1到3個(gè)雜原子，如氧、硫以及氮作為環(huán)組成原子，如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代等)，C1-4烷基-羰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)，C1-4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等)，C1-4烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)，羧基，C1-6烷基-羰基(例如甲羰基、乙羰基、丙羰基等)，氨基甲酰基，單或二-C1-4烷基-氨基甲?；?例如甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基等)，C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺?；?，苯基、C1-3烷氧基苯基(例如甲氧基苯基、乙氧基苯基等)等等。可以含有1到5，優(yōu)選1到2種這些取代基。
上文取代基優(yōu)選實(shí)例包括羥基、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)，氨基、單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，C1-4烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)、羧基、氨基甲酰基、苯基等等。
取代基特別優(yōu)選的實(shí)例是羧基和氨基甲?；?。
上文所述的可選擇取代的羥基包括羥基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)，C6-10芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)，C1-4烷基羰氧基(如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)以及C5-10芳基-羰氧基(例如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等)。
優(yōu)選的實(shí)例是羥基和C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)。
這些基團(tuán)可被取代，取代基與上文烴基取代基相同，優(yōu)選為鹵素原子(例如氟、氯、溴等)。
取代的羥基包括C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)，C6-10芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)，C1-4烷基-羰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)，C6-10芳基-羰氧基(例如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等)。優(yōu)選的實(shí)例是C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)。取代的羥基的取代基與上文烴基取代基相同，優(yōu)選取代基為鹵素原子(例如氟、氯、溴等)。
鹵素原子包括氟、氯、溴等等。
可選擇取代的氨基包括被1到3個(gè)下述取代基所取代的氨基(ⅰ)C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基等)，(ⅱ)C1-4烷基-羰基(例如乙?；⒈；⒍□；?，(ⅲ)C1-4烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)，(ⅳ)鹵素(例如氟、氯等)，(ⅴ)苯基，(ⅵ)C1-4烷基苯基(例如4-甲苯基，3-甲苯基，2-甲苯基等)，(ⅶ)鹵代苯基(例如4-氯苯基，3-氯苯基，2-氯苯基等)以及(ⅷ)C1-4烷氧基苯基(例如4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基等)等等。
可選擇取代的氨基的優(yōu)選實(shí)例包括氨基或單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)。
可選擇取代的烴基所取代的巰基中可選擇取代的烴基之用法與上文定義相同。由可選擇取代的烴基所取代的巰基的優(yōu)選實(shí)例包括C1-4烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)等等。
R1的優(yōu)選實(shí)例包括(ⅰ)氫原子和(ⅱ)C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基等)，它可被下述基團(tuán)取代(a)單、二或三-C1-4烷基氨基(如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、三甲氨基等)，(b)C1-4烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)，(c)氨基甲酰基或(d)羧基。
R1更優(yōu)選的實(shí)例是C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基等)。
R2和R2a的優(yōu)選實(shí)例是氫原子。
R3的優(yōu)選實(shí)例包括(ⅰ)氫原子，(ⅱ)鹵原子(例如氟、氯、溴等)，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基等)，C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)，以及單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)以及(ⅲ)鹵素原子(例如氟、氯等)和單-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基等)。
R4的優(yōu)選實(shí)例包括(ⅰ)氫原子和(ⅱ)C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基等)，羥基和鹵素原子(例如氟、氯等)。
R5的優(yōu)選實(shí)例包括(ⅰ)氫原子和(ⅰ)C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基等)。
對(duì)于上述結(jié)構(gòu)式，X或Y中一個(gè)代表-NR1-(R1代表氫原子、可選擇取代的烴基、可選擇取代的羥基或可選擇取代的氨基)，-O-，或-S-，另一個(gè)代表-CO-，-CS-或-C(R2)R2a-(R2和R2a各自代表氫原子或可選擇取代的烴基)，或者X或Y之一代表-N＝，另一個(gè)代表＝CR3-(R3代表氫原子、鹵素原子、可選擇取代的烴基、可選擇取代的氨基、可選擇取代的羥基或被可選擇取代的烴基所取代的巰基)。
X和Y的實(shí)例(-X-Y-)包括下列基團(tuán)(ⅰ)X或Y之一代表-NR1-或-O-，另一個(gè)代表-CO-，-CS-或-C(R2)R2a-(R1，R2和R2a與上文定義相同)，(ⅱ)X或Y之一代表-N＝，另一個(gè)代表＝CR3-(R3與上文定義相同)，(ⅲ)-NR1-CO-，-NR1-CH2-，-CONR1-，-O-CO-，-CO-O-，-N＝CR3-和-CR3＝N-(R1和R3與上文定義相同)，(ⅳ)-N(CH3)-CO-，-N(C2H5)-CO-，-N(CH3)-CH2-，-N(C2H5)-CH2，-CO-N(CH3)，-CO-N(C2H5)-，-O-CO-，-CO-O-，-N＝CH-，-N＝C(CH3)-，-N＝C(OCH3)-，-N＝CCl-，-N＝C(NHCH3)-，-CH＝N-，-C(Cl)＝N-，-C(OCH3)＝N-以及-C(NHCH3)＝C-，(ⅴ)-CONR1-和-NR1-CO-(R1與上文定義相同)，(ⅵ)-O-CO-(ⅶ)-CO-O-(ⅷ)-NR1-C(R2)R2a-和-C(R2)R2a-NR1-(R1、R2和R3與上文定義相同)，(ⅸ)-N＝CR3-(R3與上文定義相同)，(ⅹ)-CS-NR1-(R1與上文定義相同)。
對(duì)于上述結(jié)構(gòu)式，
代表單鍵或雙鍵;
(ⅰ)當(dāng)
與Z相鄰且為單鍵時(shí)，Z代表-CR4-(R4代表氫原子、羥基或可選擇取代的烴基)或氮原子，或(ⅱ)當(dāng)
與Z相鄰且為雙鍵時(shí)，Z代表碳原子。
和Z的優(yōu)選實(shí)例包括下列ⅰ)環(huán)A上
為雙鍵，ⅱ)環(huán)C上
為單鍵，Z為
(R4與上文定義相同)，ⅲ)環(huán)C上
為單鍵，Z為氮原子，ⅳ)環(huán)C上
為雙鍵，Z為碳原子。
對(duì)于上述結(jié)構(gòu)式，D代表可被氧代或硫代基取代的C1-3亞烷基，或者D和R1連接起來(lái)形成5到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代或硫代基取代。
C1-3亞烷基包括-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-以及-CH(CH3)-CH2-等等。
D包括-CO-，-CS-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CO-，-CH2CS-，-CH2CH2CO-和-CH2CH2CS-等等。
D的優(yōu)選實(shí)例包括(ⅰ)可被氧代基取代的C1-3亞烷基，(ⅱ)-CH2，-CH2CH2-，-CO-，-CH2CO-和-CH2CH2CO-，(ⅲ)-CO-，(ⅳ)-CH2CO-和-CH2CH2CO-以及(ⅴ)-CH2-和-CH2CH2-。
化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)其中D和Y形成5到7元環(huán)的優(yōu)選實(shí)例包括下式化合物
其中環(huán)Ka可被氧代或硫代基取代;h代表3到5的整數(shù);其它符號(hào)與上文定義相同，更優(yōu)選的該化合物結(jié)構(gòu)式為
其中環(huán)Kb可被氧代基取代;其它符號(hào)與上文定義相同。
對(duì)于上述結(jié)構(gòu)式，E代表-NR5-(R5代表氫原子或可選擇取代的烴基)，-O-或-S(O)n-(n是0，1或2)，或R5和Y連接起來(lái)形成5到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代或硫代基取代。
化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)其中R5和Y形成5到7元環(huán)所優(yōu)選實(shí)例還包括下式化合物
其中環(huán)Kc可被氧代或硫代基取代;ⅰ代表1到3的整數(shù)，E和-(CH2)ⅰ-的總碳數(shù)為3到5;其它符號(hào)與上文定義相同，優(yōu)選的化合物結(jié)構(gòu)式
其中Ea和M代表-CH2或-CO-;
其它符號(hào)與上文定義相同。
E的優(yōu)選實(shí)例包括-NR5-(R5與上文定義相同)和-O-，更優(yōu)選-NR5-(R5與上文定義相同)。
G的優(yōu)選實(shí)例包括下列(ⅰ)鍵，(ⅱ)C1-3亞烷基，如亞甲基、亞乙基、亞丙基等。
D，E和G的優(yōu)選實(shí)例如下(ⅰ)D是-CO-;E是-NR5-(R5與上文定義相同);
G是-CH2-或-CH2CH2-，(ⅱ)D是-CO-;E是-NR5-(R5與上文定義相同);
G是鍵，(ⅲ)D是-CH2CO-或-CH2CH2CO-;E是-NR5-(R5與上文定義相同);G是鍵，(ⅳ)D是-CH2CO-或-CH2CH2CO-;E是-NR5-(R5與上文定義相同);G是-CH2-或-CH2CH2-，(ⅴ)D是-CH2-或-CH2CH2-;E是-O-;G是-CH2-或-CH2CH2-，(ⅵ)D是-CH2或-CH2CH2-;E是-NR5-(R5與上文定義相同);G是-CH2-或-CH2CH2-，(ⅶ)D是-CH2-或-CH2CH2-;E是-S-或-SO-;G是-CH2-或-CH2CH2-。
在上述結(jié)構(gòu)式中，Ar代表可選擇取代的芳基或可選擇取代的雜環(huán)基?！翱蛇x擇取代的芳基”中芳基用Ar代表，優(yōu)選為C6-10芳基，如苯基或萘基等，最優(yōu)選的是苯基等。由Ar代表的芳基可含1到5個(gè)取代基，優(yōu)選1到3個(gè)取代基，它們可相同或不同。這些取代基可在環(huán)上任何位置。這類(lèi)取代基包括可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、丁基)，被氨基取代的C1-4烷基(例如氨甲基，2-氨乙基等)，被單或二-C1-4烷氨基取代的C1-4烷基(例如甲氨基甲基、二甲氨基甲基)，被羧基取代的C1-4烷基(例如羧甲基、羧乙基)，被C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基(例如甲氧基羰乙基，乙氧基羰乙基)，被羥基取代的C1-4烷基(例如羥甲基、羥乙基)，被C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基)、C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)，鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)，硝基、氰基、羥基、可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基)，可選擇鹵代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基)，氨基，單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基)，環(huán)氨基(例如5到9元環(huán)氨基，其中可含1到3個(gè)雜原子，如氧、硫或氮，特別是吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，氨基羰氧基、單或二-C1-4烷基氨基羰氧基(例如甲氨基羰氧基、乙氨基羰氧基、二甲氨基羰氧基、二乙氨基羰氧基)，C1-4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基)，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基)，苯氧基羰基、羧基、C1-6烷基羰基(例如甲羰基、乙羰基、丁羰基)，C3-6環(huán)烷基羰基(例如環(huán)己基羰基)，氨基甲?；瑔位蚨?C1-4烷基氨基甲?；?例如甲氨基甲酰基、乙氨基甲?；?、丙氨基甲酰基、丁氨基甲?；?、二乙氨基甲酰基、二丁氨基甲?；?以及C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；⒁一酋；⒈酋；?。此外，下述“可選擇取代的雜環(huán)”用Ar代表，可應(yīng)用與芳基相同的取代基。例舉的可選擇取代的雜環(huán)基是5元或6元芳香族單雜環(huán)(例如呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基、呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基)，該雜環(huán)可被1到3個(gè)選自以下的取代基所取代，該取代基包括可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、丁基)、C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)、鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)、羥基、可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基)、可選擇鹵代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基)、氨基、單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基)、C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丁氧基羰基)、羧基和C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基)。
取代基Ar的優(yōu)選實(shí)例包括可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、異丙基、3，3，3-三氟丙基)、鹵素原子(例如氟、氯、溴)、硝基、羥基、可選擇鹵代的C1-4烷氧基(甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基)、氨基、被單或二-C1-4烷氨基取代的C1-4烷基(例如甲氨基甲基、二甲氨甲基、2-甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基)、單或二-C1-4烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基)、C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、羧基和氨基甲酰基，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、丙基、異丙基)、鹵素原子(例如氟、氯、溴)和C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)是常用的。
“可選擇取代的雜環(huán)基”中雜環(huán)基用Ar代表，例舉的有5到9元環(huán)，優(yōu)選5元或6元芳香雜環(huán)基，除了碳原子外，該基團(tuán)可含1到4個(gè)，優(yōu)選1或2個(gè)雜原子，如氮、氧和硫。
這類(lèi)芳香雜環(huán)基包括芳香單雜環(huán)基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，以及芳香縮合雜環(huán)基，如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、naphthylizinyl、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxa-thinyl、噻嗯基、phenatholidinyl、phenathololinyl、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡咯并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基。
雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)例包括5元或6元雜環(huán)，如呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基以及苯硫基，最優(yōu)選的是呋喃基，噻吩基，吡啶基等等。
“可選擇取代的雜環(huán)基”中取代基用Ar代表，例舉的有可選擇鹵代C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2，2-二溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、丁基)，C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)，鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)，硝基，氰基，羥基，可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基)，可選擇鹵代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基)，氨基，單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基)，環(huán)氨基(例如5到9元環(huán)氨基，除氮原子外它還可含1到3個(gè)雜原子，如氧和硫原子，特別是吡咯烷基，哌啶子基、嗎啉代)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，氨基羰氧基，單或二-C1-4烷氨基羰氧基(例如甲氨基羰氧基、乙氨基羰氧基、二甲氨基羰氧基、二乙氨基羰氧基)，C1-4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基)，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丁氧基羰基)，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲羰基、乙羰基、丁羰基)，C3-6環(huán)烷基羰基(例如環(huán)己基羰基)，氨基甲?；?，單或二-C1-4烷基氨基甲?；?例如甲氨基甲?；?、乙氨基甲酰基、丙氨基甲?；⒍“被柞；?、二乙氨基甲?；⒍“被柞；?，C1-6烷基磺?；?例如甲基磺?；?、乙基磺酰基、丙基磺?；?，C3-6環(huán)烷基磺?；?例如環(huán)戊基磺酰基、環(huán)己基磺酰基)，苯基，萘基，苯氧基，苯甲?；?，苯氧基羰基，苯基-C1-4烷基氨基甲?；?，苯基氨基甲?；?，苯基-C1-4烷基-羰基氨基，苯甲酰氨基，苯基-C1-4烷基磺?；?，苯基磺?；?，苯基-C1-4烷基亞磺酰基，苯基-C1-4烷基磺酰氨基和苯基磺酰氨基，該基團(tuán)可含有1到4個(gè)取代基，(對(duì)每一苯基或萘基例舉的取代基有C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、丁基和異丙基，C1-4烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基，鹵素原子如氯、溴和碘，羥基，芐氧基，氨基，上述單或二-C1-4烷基氨基，硝基和上述C1-6烷基羰基);從這些取代基中選1到3個(gè)應(yīng)用。
這些取代基中優(yōu)選的有鹵素原子(例如氟、氯、溴)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基)，C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基)，羥基，可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基)，可選擇鹵代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基)，氨基，單或二-C1-4烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基)，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)和羧基，最優(yōu)選是鹵素原子(例如氟、氯)，C1-4烷基(例如甲基、乙基)，C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基)，羥基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)和羧基等。
Ar優(yōu)選為含1到3個(gè)取代基的苯基，該取代基選自鹵素原子(例如氟、氯)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、異丙基)以及可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基)。優(yōu)選的還有5元或6元雜環(huán)基(例如呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基)，該環(huán)含1到3個(gè)除碳外的雜原子(例如氮原子、氧原子、硫原子)，它可被下述基團(tuán)取代可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)或C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)。
Ar優(yōu)選為可由1到3個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自鹵素(例如氯、氟)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、異丙基)，可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基)，二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基)，C1-3酰氧基(例如乙酰氧基)和羥基，特別是以下結(jié)構(gòu)式的可被取代的苯基
其中J1，J2和J3可相同或不同，各自代表氫，鹵素(例如氯、氟)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、異丙基)，可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基)或二-C1-4烷氨基(例如二甲氨基)，或結(jié)構(gòu)式為
其中J4，J5和J6可相同或不同，各自代表氫、可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、異丙基、叔丁基)，C1-3酰氧基(例如乙酰氧基)或羥基。更優(yōu)選使用例如由上式(Ja)和(Jb)表示的可取代的苯基，其中(1)J1，J2和J3可相同或不同，各自代表鹵素，可選擇鹵代的C1-4烷基或可選擇鹵代的C1-4烷氧基，(2)J1和J2可相同或不同，各自代表鹵素，可選擇鹵代的C1-4烷基或可選擇鹵代的C1-4烷氧基，J3是氫，(3)J1和J3可相同或不同，各自代表鹵素，可選擇鹵代的C1-4烷基或可選擇鹵代的C1-4烷氧基，J2是氫，(4)J1和J3是氫，J2是鹵素，(5)J4是二-C1-4烷基氨基，J5和J6是氫，(6)J4和J6是氫，J5是二-C1-4烷基氨基，或(7)J4和J6可相同或不同，各自代表可選擇鹵代的C1-4烷基或可選擇鹵代的C1-4烷氧基，J5是C1-3酰氧基或羥基。
上述(1)到(7)中，可選擇鹵代的C1-4烷基包括甲基、三氟甲基、乙基等;可選擇鹵代的C1-4烷氧基包括甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等;鹵素原子包括氟、氯等;二-C1-4烷基氨基包括N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基等;C1-3酰氧基包括甲酰氧基、乙酰氧基等。
Ar更優(yōu)選使用例如由上式(Ja)和(Jb)表示的可被取代的苯基，其中(a)J1，J2和J3都是氟、甲基或甲氧基，(b)J1和J2都是氯、氟、異丙基或甲氧基，J3是氫，(c)J1和J3都是氯、氟、甲基、乙基、異丙基或甲氧基，J2是氫，(d)J1是異丙基，J2是氫，J3是甲基，(e)J1和J3是氫，J2是氯，(f)J1和J2是甲基、三氟甲基，J3是氫，(g)J2是N，N-二甲氨基，J5和J6是氫，(h)J4和J6是氫，J5是N，N-二甲氨基，(i)J4和J6都是甲基、三氟甲基或異丙基，J5是乙酰氧基，或(j)J4和J6都是甲基、三氟甲基、異丙基或叔丁基，J5是羥基。
對(duì)于以上結(jié)構(gòu)式，在縮合環(huán)的3位和4位由于不同的相對(duì)構(gòu)型存在兩種異構(gòu)體，如果
是單鍵和Z是
同上述定義)，那么每種異構(gòu)體中包括兩個(gè)不同絕對(duì)構(gòu)型的異構(gòu)體。如果
是單鍵和Z是氮原子，由于位置3上的不同絕對(duì)構(gòu)型存在兩個(gè)異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些異構(gòu)體及其混合物。本文中縮合環(huán)上位置3表示有側(cè)鍵的碳原子的位置，位置4包括Z的位置。
化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)的優(yōu)選實(shí)例包括下式化合物及其鹽
其中環(huán)A′、B′和J各自代表可選擇取代的苯環(huán);X′或Y′之一代表NR1a-(R1a代表可選擇取代的烴基)、-O-或-S-，另一個(gè)代表-CO-，-CS-或-C(R2)R2a-(R2和R2a各自代表氫原子或可選擇取代的烴基)，或者X′或Y′之一代表-N＝，另一個(gè)代表＝CR3a-(R3a代表氫原子、可選擇取代的烴基或-OR，其中R代表可選擇取代的烴基);
代表單鍵或雙鍵;(ⅰ)當(dāng)
是單鍵時(shí)，Z′代表-CR4a-(R4a代表氫原子或可選擇取代的烴基)或氮原子，或(ⅱ)當(dāng)
是雙鍵時(shí)，Z代表碳原子;a代表0，1或2，條件是-X′-Y′-是-O-CO時(shí)，a代表1或2。
化合物(Ⅵ)的制備方法是將下式化合物和其鹽及其反應(yīng)衍生物
其中符號(hào)與上述定義相同，與以下通式代表的化合物及其鹽反應(yīng)
其中符號(hào)與上述定義相同。
此外，由以下通式代表的化合物
其中X″或Y″之一代表-NR1b-(R1b代表氫原子或可選擇取代的烴基)，-O-或-S-，另一個(gè)代表-CO-，-CS-或-C(R2)R2a-(R2和R2a與上述定義相同)，或者X″或Y″之一代表-NR＝，另一個(gè)代表＝CR3a-(R3a與上述定義相同)，其中符號(hào)與上述定義相同。該化合物具有意想不到的很強(qiáng)的ACAT-抑制活性，可安全用于降低血液膽固醇藥劑和治療動(dòng)脈硬化的組合物。
上述符號(hào)的優(yōu)選實(shí)例包括(1)環(huán)A′，B′和J的取代基是(ⅰ)鹵素，(ⅱ)可選擇鹵代的C1-6烷基，(ⅲ)C1-6烷氧基，(ⅳ)羥基，(ⅴ)可被C1-4烷基取代的氨基或(ⅵ)C1-3酰氧基，(2)環(huán)A′是可被1到4個(gè)取代基取代的苯環(huán)，該取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵代-C1-4烷基，(3)環(huán)A′是由下式代表的可選擇取代的苯環(huán)
其中A1a，A2a和A3a可相同或不同，各自代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵代-C1-4烷基，(4)環(huán)B′是可被1到4個(gè)取代基取代的苯環(huán)，該取代基選自鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，(5)環(huán)B′是可選擇取代的苯環(huán)，由下式代表
其中B1b，B2b，和B3b可相同或不同，各自代表氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，(6)環(huán)J是含1到4個(gè)取代基的可選擇取代的苯該取代基選自鹵素C1-4烷基、C1-4烷氧基、二-C1-4烷基氨基、C1-3酰氧基和羥基，(7)環(huán)J是可選擇取代的苯環(huán)，由下式代表
其中J1a，J2a和J3a可相同或不同，各自代表氫、鹵素、C1-4烷基，C1-4烷氧基或二-C1-4烷基氨基，或由下式代表
其中J4a，J5a和J6a可相同或不同，各自代表氫，C1-4烷基，C1-3酰氧基或羥基，(8)-X′-Y′-為結(jié)構(gòu)式-NR1a-CO-，-NR1a-C(R2)Ra-，-N＝CR3a-，-O-CO-或-CO-O-(在這些結(jié)構(gòu)式中其符號(hào)與上述定義相同)，(9)a是Ⅰ。
上述(1)到(9)中，鹵素包括氟、氯等;可選擇鹵代的C1-6烷基包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基等;C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基;可被1個(gè)或2個(gè)C1-4烷基取代的氨基包括氨基、甲氨基、二甲氨基等;C1-3酰氧基包括甲酰氧基、乙酰氧基;C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基;C1-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基;鹵代-C1-4烷基包括三氟甲基;二-C1-4烷基氨基包括N，N-二甲氨基。
對(duì)于上述結(jié)構(gòu)式，環(huán)A′，B′和J各自代表可含取代基的苯環(huán)。這些取代基包括鹵素(例如氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氯、氟等)，可選擇鹵代的烷基，可選擇鹵代的烷氧基，可選擇鹵代的烷硫基，C1-7酰氨基(例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、苯甲酰氨基)，可被一或兩個(gè)C1-4烷基取代的氨基(例如氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基)，C1-3酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基)，羥基，氰基和羧基。
可選擇鹵代的烷基之實(shí)例包括含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被1到5個(gè)鹵素原子取代(例如氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氯，溴等)。特別常用的烷基包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、2-三氟甲乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基和5-三氟甲戊基。優(yōu)選使用含1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、2-三氟甲乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基或被1到3個(gè)上述鹵素原子取代的烷基。
可選擇鹵代的烷氧基實(shí)例以及可選擇鹵代的烷硫基實(shí)例包括可被鹵代的烷氧基和可被鹵代的烷硫基，它們由上述例舉的烷基或被鹵素取代的烷基之一分別與氧原子或硫原子之一結(jié)合而成。
可選擇鹵代的烷氧基實(shí)例包括含1到6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷氧基或者被1到5個(gè)上述鹵素原子取代的這類(lèi)烷氧基。特別常用的烷氧基包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。優(yōu)選使用含1到4個(gè)碳原子的線性或支鏈烷氧基，如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基和仲丁氧基，或被1到3個(gè)上述鹵素原子取代的這類(lèi)烷氧基。
可被鹵代的烷硫基實(shí)例包括含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，或被1到5個(gè)上述鹵素原子取代的烷硫基。特別常用的烷硫基包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。優(yōu)選使用含1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基和4，4，4-三氟丁硫基，或被1到3個(gè)上述鹵素原子取代的這類(lèi)烷硫基。
環(huán)A′、B′和J的優(yōu)選取代基包括(ⅰ)鹵素(例如氟，氯，溴)，(ⅱ)可選擇鹵代的C1-6烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、丙基)，(ⅲ)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)，(ⅳ)羥基，(ⅴ)可被1個(gè)或2個(gè)C1-4烷基取代的氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基)和(ⅵ)C1-3酰氧基(例如甲酰氧基，乙酰氧基)。
環(huán)A′、B′和J的取代基可位于環(huán)上任何位置。當(dāng)存在兩個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，它們可相同或不同，取代基數(shù)目為1到4，優(yōu)選1到3，更優(yōu)選1到2。環(huán)A′，B′和J上的相鄰碳原子可與-(CH2)L-基團(tuán)(L代表從3到5的整數(shù))結(jié)合形成5到7元環(huán);該情況包括在上述所需產(chǎn)品中。
環(huán)A′優(yōu)選為可被1到4個(gè)取代基取代的苯環(huán)，該取代基選自鹵素(例如氯)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、異丙基、三氟甲基)和C1-4烷氧基(例如甲氧基)，特別是可被取代的苯環(huán)，由下式[A]代表
其中A1a，A2a和A3a可相同或不同，各自代表氫，鹵素(例如氟、氯)，C1-4烷基(例如甲基、乙基、異丙基)，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)或鹵代-C1-4烷基(例如三氟甲基)。更優(yōu)選使用例如由上式[A]代表的可取代苯環(huán)，其中(1)A1a，A2a和A3a都是氫，(2)A1a和A2a都是氫，A3a是鹵素(例如氟氯)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲氧基，乙氧基)或可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基)，(3)A1a是氫，A2a和A3a，可相同或不同，各自為鹵素(例如氟、氯)，C1-4烷基(例如甲基、乙基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，或(4)A2a是氫，A1a和A3a可相同或不同，各自為C1-4烷基(例如甲基，乙基)。
環(huán)A′更優(yōu)選使用例如可選擇取代的苯環(huán)，由上式[A]代表，其中(a)A1a、A2a和A3a都是氫，(b)A1a和A2a都是氫，A3a是氯、甲基、乙基、異丙基、甲氧基或三氟甲基，(c)A1a是氫，A2a和A3a都是甲基或甲氧基，或(d)A2a是氫，A1a和A3a都是甲基。
環(huán)B′優(yōu)選含1到4個(gè)取代基之可選擇取代的苯環(huán)，該取代基選自鹵素(例如氟、氯)，選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基，三氟甲基，乙基)和C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，特別是由式[B]代表的可選擇取代的苯環(huán)
其中B1b、B2b和B3b可相同或不同，各自代表氫，鹵素(例如氯、氟)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基，三氟甲基，乙基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)。更優(yōu)選使用例如可被取代的苯環(huán)，由上式[B]代表，其中(1)B1b、B2b和B3b都是氫，(2)B1b是鹵素、可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基)或可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基)，B2b和B3b都是氫，(3)B1b是氫，B2b和B3b可相同或不同，各自為可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基)，或(4)B1a，B2b和B3b可相同或不同，各自為可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基)。
環(huán)B′更優(yōu)選使用例如可選擇取代的苯環(huán)，由上式[B]代表，其中(a)B1b、B2b和B3b都是氫，(b)B1b是氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基，B2b和B3b都是氫，(c)B1b是氫，B2b和B3b都是甲氧基，或(d)B1b，B2b和B3b都是甲氧基。
環(huán)J優(yōu)選被1到4個(gè)取代基取代的苯環(huán)，該取代基選自鹵素(例如氯、氟)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、叔丁基)，C1-4烷氧基(例如甲氧基)，二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基)，C1-3酰氧基(例如乙酰氧基)和羥基，特別是可選擇取代的苯環(huán)，由式[J]代表
其中J1a、J2a和J3a可相同或不同，各自代表氫、鹵素(例如氯、氟)、可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、異丙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)或二-C1-4烷基氨基(例如N，N-二甲氨基)，或式[J′]
其中J4a、J5a和J6a可相同或不同，各自為氫、可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、異丙基、叔丁基)、C1-3酰氧基(例如乙酰氧基)或羥基。更優(yōu)選使用例如可被取代的苯環(huán)，由上式[J]或[J′]代表，其中(1)J1a，J2a和J3a可相同或不同，各自代表鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，(2)J1a和J2a可相同或不同，各自代表鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基，J3a是氫，(3)J1a和J3a可相同或不同，各自代表鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，J2a是氫，(4)J1a和J3a是氫，J2a是鹵素，(5)J4a是二-C1-4烷基氨基，J5a和J6a是氫，(6)J4a和J6a是氫，J5b是二-C1-4烷基氨基，或(7)J4a和J6a可相同或不同，各自代表C1-4烷基或C1-4烷氧基，J5a是C1-3酰氧基或羥基。
上述(1)到(7)中，C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基等;鹵素原子包括氟、氯、溴等;C1-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等;二-C1-4烷基氨基包括N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基等;C1-3酰氧基包括甲酰氧基，乙酰氧基等。
環(huán)J更優(yōu)選使用例如可選擇取代的苯環(huán)，由式[J]或[J′]代表，其中(a)J1a、J2a和J3a都是氟、甲基或甲氧基，(b)J1a和J2a都是氯、氟、異丙基或甲氧基，J3a是氫，(c)J1a和J3a都是氯、氟、甲基、乙基、異丙基或甲氧基，J2a是氫，(d)J1a是異丙基，J2a是氫，J3a是甲基，(e)J1a和J3a是氫，J2a是氯，(f)J4a是N，N-二甲氨基，J5a和J6a是氫，(g)J4a和J6a是氫，J5a是N，N-二甲氨基，(h)J4a和J6a都是甲基或異丙基，J5a是乙酰氧基，或(i)J4a和J6a都是甲基、異丙基或叔丁基，J5a是羥基。
對(duì)于上述結(jié)構(gòu)式，R1a和R各自代表可選擇的烴基;R1b、R2、R2a、R3a和R4a各自代表氫原子或可選擇取代的烴基。這類(lèi)烴基包括烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和芳基，優(yōu)選為烷基。
烷基是含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等，優(yōu)選含1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
鏈烯基是含2到6個(gè)碳原子的鏈烯基，如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基或仲丁烯基，特別是含2到4個(gè)碳原子的鏈烯基，如乙烯基、丙烯基或異丙烯基。
炔基是含2到6個(gè)碳原子的炔基，如乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基或仲丁炔基，優(yōu)選含2到4個(gè)碳原子的炔基，如乙炔基、丙炔基或異丙炔基。
環(huán)烷基是C3-8環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，優(yōu)選C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基或環(huán)丁基。
芳基是含6到14個(gè)碳原子的芳基，如苯基、萘基、蒽基或菲基，優(yōu)選含6到10個(gè)碳原子的芳基，如苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
適于可選擇取代的烴基之取代基實(shí)例包括(ⅰ)鹵素，(ⅱ)環(huán)烷基，(ⅲ)芳基，(ⅳ)氨基，它可含烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或芳基作為取代基，(ⅴ)羥基，(ⅵ)可選擇鹵代的烷氧基，(ⅶ)?；?ⅷ)酰氧基，(ⅸ)氰基，(ⅹ)可選擇保護(hù)的羧基，(ⅹⅰ)氨基甲?；?ⅹⅱ)巰基，(ⅹⅲ)烷硫基，(ⅹⅳ)磺基，以及(ⅹⅴ)烷基磺?；?。
可選擇取代的烴基可被1到4個(gè)，優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)上述取代基(相同或不同)所取代。
鹵素原子例舉的有氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯。環(huán)烷基例舉的有C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷和環(huán)己烷。芳基例舉的有C5-10芳基，如苯基和萘基。對(duì)于可含有烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或芳基取代基的氨基，烷基例舉的有C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基和異丙基;鏈烯基例舉的有C2-4鏈烯基，如乙烯基、丙烯基、異丙烯基和丁烯基;環(huán)烷基例舉的有C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基;芳基例舉的有C5-10芳基，如苯基和萘基。所述氨基優(yōu)選可被C1-4烷基取代的氨基，如氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基或二乙氨基?？蛇x擇鹵代的烷氧基例舉的有C1-4烷氧基，如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基和仲丁氧基，或被1到3個(gè)鹵素原子(例如氟、氯)取代的烷氧基。酰基是C1-4的?；?，如甲酰基、乙酰基、丙?；?、丁?；虍惗□；?。酰氧基是C1-4酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或異丁酰氧基?？蛇x擇保護(hù)的羧基的保護(hù)基團(tuán)例舉的有C1-4烷基，如甲基、乙基和叔丁基和C7-11芳基如芐基。烷硫基是C1-4烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基或丁硫基。烷基磺?；荂1-4烷基磺?；?，如甲磺?；⒁一酋；⒈酋；惐酋；蚨』酋；?。
適于可被取代烴基的優(yōu)選取代基實(shí)例包括(ⅰ)鹵素，(ⅱ)環(huán)烷基，(ⅲ)芳基，(ⅳ)氨基，可含有烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或芳基作為取代基，(ⅴ)羥基，(ⅵ)可選擇鹵代的烷氧基，(ⅶ)?；?，(ⅷ)酰氧基，(ⅸ)氰基，(ⅹ)可選擇保護(hù)的羧基和(ⅹⅰ)氨基甲?；?，最優(yōu)選的是(a)C3-6環(huán)烷基，(b)C6-10芳基，(c)可被C1-4烷基取代的氨基，和(d)可被C1-4烷基取代的羧基。
(ⅰ)到(ⅹ)和(a)到(d)中所述取代基定義與上述烴基中所定義的相同。
-OR中R1a，R1b和R的優(yōu)選實(shí)例包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基，叔丁基)或C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，它們可被以下基團(tuán)取代(ⅰ)C6-10芳基(例如苯基)，(ⅱ)可被1個(gè)或2個(gè)C1-4烷基取代的氨基(例如氨基、甲氨基、二甲氨基)，(ⅲ)羥基，(ⅳ)可選擇保護(hù)的羧基(例如C1-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)或(ⅴ)C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、芐基、2，2-二甲氨乙基、2，2-二乙氨乙基、2-羥乙基、羧甲基、甲氧基羰甲基、乙氧基羰甲基和叔丁氧基羰甲基。R1b也可優(yōu)選為氫。
R2，R2a，R3a和R4a的優(yōu)選基團(tuán)包括氫原子和C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基等)，最優(yōu)選的是氫原子、甲基、乙基、丙基和異丙基。
對(duì)于上述結(jié)構(gòu)式，a代表0，1或2，優(yōu)選為Ⅰ。
在上述結(jié)構(gòu)式中，
代表單鍵或雙鍵;Z′代表-CR4a-(符號(hào)與上述定義相同)或氮原子，條件是
是單鍵，或?yàn)樘荚?，條件是
是雙鍵。
在上述結(jié)構(gòu)式中，X′或Y′其一代表-NR1a(符號(hào)與上述定義相同)、-O-或-S-，另一個(gè)代表-CO-、-CS-或-C(R2)R2a-(符號(hào)與上述定義相同)，或者X′或Y′其一代表-N＝，另一個(gè)代表＝CR3a-(符號(hào)與上述定義相同)。-X′-Y′-優(yōu)選例舉-NR1a-CO-、-NR1a-CH2-、-CO-NR1a-、-O-CO-、-CO-O-和-N＝CR3a-(符號(hào)與上述定義相同)，更優(yōu)選-N(CH3)-CO-、-N(C2H5)-CO-、-N(CH3)-CH2-、-N(C2H5)-CH2-、-CO-N(CH3)-、-CO-N(C2H5)-、-O-CO-、-CO-O-、-N＝CH-、-N＝(CCH3)-、-N＝C(OCH3)-以及-N＝C(OC2H5)-。
在上述結(jié)構(gòu)式中，X″或Y″其一代表-NR1b-(符號(hào)與上述定義相同)、-O-或-S-，另一代表-CO-、-CS-或-C(R2)R2a-(符號(hào)與上述定義相同)，或者X″或Y″其一代表-N＝，另一代表＝CR3a-(符號(hào)與上述定義相同)。X″-Y″-優(yōu)選例舉的是-NR1b-CO-、-NR1b-CH2、-CO-NR1b-、-O-CO-、-CO-O-和-N＝CR3a-(符號(hào)與上述定義相同)，更優(yōu)選-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-N(C2H5)-CO-、-N(CH3)-CH2-、-N(C2H5)-CH2-、-CONH-、-CO-N(CH3)-、-CO-N(C2H5)-、-O-CO-、-CO-O-、-N＝CH-、-N＝C(CH3)-、-N＝C(OCH3)-和-N＝C(OC2H5)-。
對(duì)于上述結(jié)構(gòu)式，由于縮合環(huán)上位置3和4上不同的相對(duì)構(gòu)型存在兩種異構(gòu)體，如果
是單鍵和Z′是
(R4a與上述定義相同)，每一種異構(gòu)體包括兩個(gè)不同絕對(duì)構(gòu)型的異構(gòu)體。如果
是單鍵和Z′是氮原子，位置3上不同絕對(duì)構(gòu)型存在兩個(gè)異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些異構(gòu)體及其混合物。本文中縮合環(huán)的位置3代表與下面基團(tuán)相連接的位置
位置4表示Z′的位置。
(Ⅰ)和(Ⅰ′)的優(yōu)選實(shí)例還包括下面結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽
其中環(huán)A″和B″是可選擇取代的苯環(huán);R1c代表氫原子、羥基、可選擇取代的烴基、可選擇取代的烷氧基或可選擇取代的氨基;Q代表氧原子或硫原子;
D1代表C1-3亞烷基，它可被氧代或硫代基所取代;
如果D1是非取代的C1-3亞烷基，它可與R1c結(jié)合形成5元到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代或硫代基取代;E2代表-NR5a-(R5a代表氫原子或可選擇取代的烴基)、-O-或-S-;
R5和R1c連接在一起可以形成5元到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代或硫代基取代;
G3代表一個(gè)鍵或C1-3亞烷基;
Ar′代表可選擇取代的芳基或可選擇取代的雜環(huán)基;如果當(dāng)-D1-E2-是-(CH2)β-CONH-(β是0、1或2)時(shí)，G3代表C1-3亞烷基。
化合物(Ⅹ)的制備方法包括將下式化合物或其鹽
其中L代表離去基團(tuán);D1和R1c不連接在一起形成5元到7元環(huán);其它符號(hào)與上述定義相同，與下式化合物(所有符號(hào)含義同上)或其鹽反應(yīng)
此外，化合物(Ⅹ)的制備方法還包括將下式化合物或其鹽
其中L′代表離去離團(tuán);其它符號(hào)與上文定義相同，與下式化合物(所有符號(hào)含義同上)或其鹽反應(yīng)
上述符號(hào)的優(yōu)選實(shí)例包括(1)環(huán)A″和B″是可被1到4個(gè)取代基取代的苯環(huán)，該取代基選自鹵素(例如氟、氯、溴)、可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基)、羥基、可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丁氧基)、可選擇鹵代的C1-4烷硫基(例如巰基、甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基)、氨基、單或二-C1-4烷基氨基(例如N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基)、羧基和C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)，(2)環(huán)A″由以下通式代表
其中A4a，A5a和A6a可相同或不同，各自代表鹵素原子(例如氟、氯、溴)、可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基)或可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丁氧基)，(3)環(huán)B″由以下通式代表
其中B4b，B5b和B6b可相同或不同，各自代表鹵素原子、可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基)或可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丁氧基)，(4)R1c是氫原子或C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基)，該烷基可被1個(gè)或2個(gè)下列取代基取代羥基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，氨基，單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基)，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)，羧基，氨基甲酰基和苯基，(5)R1c是氫原子或C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基)，(6)R5a是氫原子或C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基)，該烷基可被1個(gè)或2個(gè)下列取代基取代羥基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)，氨基，單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基)，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)，羧基，氨基甲酰基以及苯基，(7)R5a是氫原子或C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基)，(8)Ar′代表的可選擇取代的芳基是C6-10基團(tuán)(例如苯基、萘基)，它可含1到3個(gè)選自下組的取代基可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基)，鹵素原子(例如氟、氯、溴)，硝基，羥基，可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丁氧基)，氨基，單或二-烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基)，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)，羧基和氨基甲?；?9)由Ar′代表的可選擇取代的芳基是可含1到3個(gè)取代基的苯基，該取代基選自可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基)，鹵素原子(例如氟、氯、溴)和C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)，(10)由Ar′代表的可選擇取代的雜環(huán)基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基或苯硫基，它們可含有1到3個(gè)選自下組的取代基鹵素原子(例如氟、氯、溴)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基)，C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，羥基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)，C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基)，氨基，單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基)，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)和羧基，(11)由Ar′代表的雜環(huán)基是呋喃基、噻吩基或吡啶基，該基團(tuán)可含有1到3個(gè)選自下組的取代基鹵素原子(例如氟、氯、溴)，C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基)和C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)，(12)Q是氧原子，(13)D1是-CO-，-CS-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CO-或-CH2CH2CO-，(14)D1是-CO-或-CH2CO-，(15)D1是-CH2或-CH2CH2-，(16)D1是-CO或-CH2-，(17)E2是-NR5c-(R5c是氫原子或C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基))，(18)E2是-O-，(19)G3是-CH2-或-CH2CH2-，(20)環(huán)A″是可被2個(gè)C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基)取代的苯環(huán);環(huán)B是可被1個(gè)C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基)取代的苯環(huán);R1c是C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基)，R5a是氫原子或C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基)，D1是-CO-;E2是-NR5c-(R5c代表氫原子或C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基))，G3是-CH2-;Ar′是苯基，它可被1到3個(gè)可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基)所取代，(21)N-(3，5-雙三氟甲基)芐基-1，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧基酰胺、N-(3，5-雙三氟甲基)芐基-1，2-二氫-N，2-二甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧基酰胺或N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N，2，6，7-四甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧基酰胺。
A″和B″符號(hào)與上述(Ⅰ)和(Ⅰ′)中環(huán)A和B的定義相同。
環(huán)A″和B″上的優(yōu)選取代基包括鹵素(例如氟、氯、溴等)，可選擇鹵代的C1-4烷基(甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，異丙基，2-三氟甲乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等)，可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基等)，可選擇取代的C1-4烷硫基(例如甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，4，4，4-三氟丁硫基等)，羥基，氨基，單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二甲氨基，二乙氨基等)，羧基和C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基等)。
環(huán)A″和B″上更優(yōu)選的取代基包括鹵素(例如氟、氯、溴等)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，異丙基，2-三氟甲乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等)，可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基等)，羥基，氨基和單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基等)。
環(huán)A″和B″上特別優(yōu)選的取代基包括鹵素(例如氟、氯、溴等)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，異丙基，2-三氟甲乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等)，可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基等)。
環(huán)A″和B″的取代基可位于環(huán)上任何位置。當(dāng)含有兩個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，它們可相同或不同，取代基數(shù)目是1到4，優(yōu)選1到3，更優(yōu)選是1或2。環(huán)A″或B″上的相鄰碳可與-(CH2)L-(L代表3到5個(gè)整數(shù))基團(tuán)相結(jié)合形成一個(gè)5元到7元環(huán)。
對(duì)于環(huán)A″，
部分的具體實(shí)例包括下列結(jié)構(gòu)式基團(tuán)
其中A4a，A5a和A6a相同或不同，分別表示鹵素原子，如氯、氟等，可選擇鹵代的C1-4烷基，如甲基、乙基、異丙基、三氟甲基等，或可選擇鹵代的C1-4烷氧基，如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等。
在A4a、A5a和A6a中，優(yōu)選的是C1-4烷基(例如甲基、乙基等)。
對(duì)于環(huán)B″，
部分的具體實(shí)例包括下列結(jié)構(gòu)式基團(tuán)
其中B4b，B5b，B6b，B7b，B8b和B9b相同或不同，分別表示鹵素原子，如氯、氟等，可選擇鹵代的C1-4烷基，如甲基、三氟甲基、乙基等，或可選擇鹵代的C1-4烷氧基，如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基。
環(huán)B″的優(yōu)選實(shí)例是下列結(jié)構(gòu)式基團(tuán)
其中B4b，B5b和B6b與上文定義相同。
在B4b，B5b和B6b中，優(yōu)選的是C1-4烷基(例如甲基、乙基等)和C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)。
對(duì)于上述結(jié)構(gòu)式，R1c代表氫原子、羥基、可選擇取代的烴基、可選擇取代的烷氧基或可選擇取代的氨基。由R1c代表的“可選擇取代的烴基”中的“烴基”使用例如C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基等等。C1-6烷基包括，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等，優(yōu)選C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。C3-6環(huán)烷基包括，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基等。C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基包括，例如環(huán)丙甲基、環(huán)丙乙基等。
上文烴基的優(yōu)選取代基常用的有C1-4烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基等。
使用1到5個(gè)，優(yōu)選1到3個(gè)，更優(yōu)選1或2個(gè)取代基的烴基取代基，該取代基選自鹵素原子(例如氟、氯、溴等)，硝基，氰基，羥基，C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基等)，氨基，單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基等)，環(huán)氨基(例如5-到9元環(huán)氨基，該環(huán)可含1到3個(gè)雜原子，除氮以外如氧、硫作為環(huán)原子，例如吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代等)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基等)，C1-4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基，乙磺酰氨基等)，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲羰基，乙羰基，丙羰基等)，氨基甲?；?，(如乙基氨基甲酰基等)，單或二-C1-4烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；一被柞；?，C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?，乙磺?；?，丙磺酰基等)，以及可被C1-3烷氧基取代的苯基(例如甲氧基苯基，乙氧基苯基等)。
上述取代基中的鹵素原子可考慮氟、氯、溴和碘，優(yōu)選的是氯和氟。
烴基的取代基優(yōu)選實(shí)例包括羥基，C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基等)，氨基，單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基等)，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基等)，羧基，氨基甲?；?，苯基，更優(yōu)選羧基和氨基甲?；?br> R1c優(yōu)選實(shí)例包括氫原子和C1-4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，正丁基等)，更優(yōu)選的是C1-4烷基(例如甲基，乙基，正丙基等)。
用R1c代表的“可選擇取代的烷氧基”中的“烷氧基”是例如C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等)等等?！巴檠趸钡娜〈c“烴基”的取代基定義相同。
由R1c代表的“可選擇取代的氨基”的取代基包括(ⅰ)C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基等)，(ⅱ)C1-4烷基羰基(例如乙酰基，丙?；?，丁?；?，(ⅲ)C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基等)，(ⅳ)鹵素原子(例如氟、氯等)以及(ⅴ)可被下列基團(tuán)取代的苯基C1-4烷基(例如甲基、乙基等)，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)或鹵素原子(例如氟、氯等)，如苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，2-氯苯基，4-甲苯基，3-甲苯基，2-甲苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基等?？蛇x擇取代的氨基可被1個(gè)或2個(gè)取代基取代。
對(duì)于上述結(jié)構(gòu)式，Q代表氧原子和硫原子，優(yōu)選氧原子。
對(duì)于上述結(jié)構(gòu)式，D1代表C1-3亞烷基，它可被氧代或硫代基所取代。
C1-3亞烷基包括，例如-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)-CH2-等。
D1優(yōu)選實(shí)例包括-CO-、-CS-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CO-、-CH2CS-、-CH2CH2CO-和-CH2CH2CS-，更優(yōu)選-CO-、-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CO-，特別是-CO-和-CH2-更為優(yōu)選。
如果D1是不飽和C1-3亞烷基，則其碳原子可與R1c相結(jié)合形成5到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代或硫代基取代。具體是由下式代表的化合物(Ⅹ)或其鹽
其中環(huán)K′是可被氧代或硫代基取代的5到7元環(huán);h代表3到5的整數(shù);其它符號(hào)與上述定義相同。優(yōu)選由下式代表的化合物
其中符號(hào)與上述或下述定義相同。
對(duì)于上述結(jié)構(gòu)式，E2代表-NR5a-(R5a代表氫原子或可選擇取代的烴基)、-O-或-S-。由R5a代表的烴基優(yōu)選是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或類(lèi)似基團(tuán)，更優(yōu)選C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基)。C1-6烷基例舉的有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基，優(yōu)選的是C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。C3-6環(huán)烷基例舉的有環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基例舉的有環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。R5a優(yōu)選氫原子或C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基)，最優(yōu)選C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基)。烷基可含有的取代基與由R1c代表的“可選擇鹵代的烴基”中的“取代基”具有相同基團(tuán)實(shí)例。由R5a代表的烴基中的優(yōu)選取代基與由R1c代表的烴基之取代基相同;常用的有C1-3烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，單或二-C1-2烷基氨基(例如二甲氨基)，氨基甲酰基，羧基等。取代基數(shù)目?jī)?yōu)選是1或2。E2的優(yōu)選實(shí)例有-NH-或-O-。
R5a和R1c還可連接起來(lái)形成5到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代或硫代基所取代。具體是由下列通式代表的化合物(Ⅹ)
其中環(huán)K″是可被氧代或硫代基取代的5到7元環(huán);ⅰ代表1到3的整數(shù)，D1和-(CH2)ⅰ-的總碳數(shù)是3到5;其它符號(hào)與上述定義相同。優(yōu)選由下式代表
其中Da和M各自代表-CH2-或-CO-;其它符號(hào)與上述或下述定義相同。
上述結(jié)構(gòu)式中，Ar′代表可含有可選擇取代的取代基之芳基或者可選擇取代的雜環(huán)基?？蛇x擇取代的芳基與Ar中定義的相同。
Ar′代表的芳基中的取代基優(yōu)選實(shí)例包括可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，丙基，異丙基，3，3，3-三氟丙基)，鹵素原子(例如氟、氯、溴)，硝基，羥基，可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基)，氨基，單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基)，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基)，羧基和氨基甲酰基，更優(yōu)選的是可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基)，鹵素原子(例如氟、氯、溴)和C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基)。
由Ar′代表的雜環(huán)基例舉的有5到9元環(huán)，優(yōu)選5或6元芳香雜環(huán)基，除了碳原子外，它可含1到4，優(yōu)選1或2個(gè)雜原子如氮，氧和硫原子。
這類(lèi)芳香雜環(huán)基與Ar中定義的相同。
由Ar′代表的雜環(huán)基優(yōu)選實(shí)例包括5或6元雜環(huán)基，如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，噻唑基，噻二唑基和苯硫基，最優(yōu)選的是呋喃基，噻吩基，吡啶基等。
Ar′代表的“可選擇取代的雜環(huán)基”中的取代基與Ar中定義的相同。
Ar′代表的雜環(huán)取代基的優(yōu)選實(shí)例包括鹵素原子(例如氟、氯、溴)，可選擇鹵代的C1-4烷基(例如甲基，氯甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基)，C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基，環(huán)丁基)，羥基，可選擇鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基)可選擇鹵代的C1-4可被鹵代的烷硫基(例如甲硫基，乙硫基)，氨基，單或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基)，C1-4烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基)和羧基，最優(yōu)選鹵素原子(例如氟、氯)，C1-4烷基(例如甲基，乙基)，C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基，環(huán)丁基)，羥基，C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)和羧基等。
Ar′優(yōu)選可帶1-3個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自下述部分組成的基團(tuán)，它們是鹵原子(如氟、氯)，任選地鹵代C1-4烷基(如甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，丙基，異丙基)和任選地鹵代C1-4烷氧基(如甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基)。亦優(yōu)選除碳原子外帶1-3個(gè)雜原子(如氮原子，氧原子，硫原子)的5或6節(jié)雜環(huán)基團(tuán)(如呋喃基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基)且該基團(tuán)可被任選地鹵代C1-4烷基(如甲基，三氟甲基，乙基)，C1-4烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基)或C3-6環(huán)烷基(如環(huán)丙基)所取代。
G3表示一個(gè)鍵或一個(gè)C1-3亞烷基。C1-3亞烷基包括-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，和-CH(CH3)CH2-。G3優(yōu)選-CH2-或-CH2CH2-，常用-CH2-。
上述中，L表示離去基團(tuán)。該基團(tuán)可例舉出羥基，鹵原子(如氯、溴，碘)，取代的磺酰氧基(如甲磺酰氧基和對(duì)-甲苯磺酰氧基)，酸基(如乙酸基和苯甲酸基)，和由-雜環(huán)基或芳基取代的氧基(如琥珀酰亞胺，苯并三唑，喹啉或4-硝基苯基)。
上式中，L′和L″表示一離去基團(tuán)。該離去基團(tuán)在為上述L例舉的離去基團(tuán)中可例舉出鹵原子和取代的磺酰氧基。
當(dāng)本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)帶一堿性基團(tuán)如氨基或取代的氨基時(shí)，可形成生理上可接受的酸加成鹽。這類(lèi)鹽包括與無(wú)機(jī)酸(如鹽酸，磷酸，氫溴酸，硫酸)形成的鹽和與有機(jī)酸(如乙酸，甲酸，丙酸，富馬酸，馬來(lái)酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，蘋(píng)果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸)形成的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)帶一酸性基團(tuán)如-COOH時(shí)，可與無(wú)機(jī)堿(如堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀和鎂、銨)或有機(jī)堿(如三-C1-3烷基胺如三乙胺)。
下面說(shuō)明本發(fā)明化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)或其鹽的制備方法。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)或其鹽可由如下列方法①和②制備。具體而言，通過(guò)①使由通式Ⅱ表示的帶離去基團(tuán)L的雜環(huán)化合物或其鹽與由式(Ⅲ)表示的化合物或其鹽反應(yīng)，或者，通過(guò)②使由通式(Ⅳ)表示的雜環(huán)化合物或其鹽與由式(Ⅴ)表示的化合物或其鹽反應(yīng)，制備化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)或其鹽。
下面詳述方法①和②。
方法①該法通常有兩種途徑ⅰ)?；磻?yīng)，當(dāng)D中L-連接的亞甲基被一氧代或硫代基團(tuán)取代時(shí)進(jìn)行該反應(yīng)，ⅱ)烷基化反應(yīng)，當(dāng)D中L-連接的亞甲基未被取代時(shí)進(jìn)行該反應(yīng)。
ⅰ)?；磻?yīng)當(dāng)化合物(Ⅱ)的離去基團(tuán)L是羥基時(shí)，優(yōu)選使用適宜的縮合劑或者將該離去羥基轉(zhuǎn)變成另一適宜的離去基團(tuán)(如，上述的酸基，或被一雜環(huán)基或芳基取代的氧基)，再使其與化合物(Ⅲ)或其鹽反應(yīng)。這類(lèi)縮合劑包括二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)，氰基磷酸二乙酯(DEPC)和二苯基膦?；B氮化物(DPPA)。采用這些縮合劑時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在溶劑(如醚類(lèi)，酯類(lèi)，烴類(lèi)，酰胺類(lèi)，亞砜類(lèi))如四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，乙酸乙酯，苯，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜中進(jìn)行。該反應(yīng)在堿存在下得到促進(jìn)，并在約-10-100℃，優(yōu)選0-60℃下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般5min-96hr.，優(yōu)選0.5-72hr.。化合物(Ⅲ)或其鹽或者縮合劑用量為每摩爾化合物(Ⅱ)或其鹽的1-5摩爾當(dāng)量，最好1-3摩爾當(dāng)量?？刹捎玫膲A具體實(shí)例包括烷基胺如三乙胺和環(huán)胺如N-甲基嗎啉和吡啶，其用量為摩爾化合物(Ⅱ)或其鹽1-5摩爾當(dāng)量，最好1-3摩爾當(dāng)量。
作為反應(yīng)衍生物的化合物(Ⅱ)最好是?；u(如氯化物，溴化物)，酸酐，混合酸酐(如與甲基碳酸的酐，與乙基碳酸的酐，與異丁基碳酸的酐)，活性酯(如，帶羥基琥珀酰亞胺的酯，帶1-羥基苯并三唑的酯，帶N-羥基-5-降冰片烷-2，3-dicarboxy mide的酯，帶對(duì)一硝基苯酚的酯，帶8-羥基喹啉的酯)，優(yōu)選?；u?；衔?Ⅲ)或其鹽與化合物(Ⅱ)的反應(yīng)一般在溶劑(如鹵代烴類(lèi)，醚類(lèi)，酯類(lèi)，烴類(lèi)，酰胺類(lèi)如氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，乙酸乙酯，苯，甲苯，吡啶和N，N-二甲基甲酰胺)。反應(yīng)可在堿存在下加速。反應(yīng)溫度一般約-10-120℃，優(yōu)選0-100℃。反應(yīng)時(shí)間一般5min-48hr.，優(yōu)選0.5-24hr.。化合物(Ⅲ)的用量是每摩爾化合物(Ⅱ)或其鹽1-5摩爾當(dāng)量，最好1-3摩爾當(dāng)量?？刹捎玫膲A的實(shí)例包括烷基胺如三乙胺，環(huán)胺如N-甲基-嗎啉，和吡啶，芳胺類(lèi)如N，N-二甲基苯胺，和N，N-二乙基苯胺，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀和堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，其用量為每摩爾化合物(Ⅲ)或其鹽1-5摩爾當(dāng)量，最好1-3摩爾當(dāng)量。此外，當(dāng)反應(yīng)用水不互溶性溶劑時(shí)，反應(yīng)體系可由包括水的兩相構(gòu)成。
ⅱ)烷基化反應(yīng)與化合物(Ⅲ)反應(yīng)中，化合物(Ⅱ)的離去基團(tuán)L最好是上述鹵原子或取代的磺酰氧基中的一個(gè)。
盡管可使用游離型的化合物(Ⅲ)，但也可在用于反應(yīng)前，用堿金屬如鋰、鈉或鉀將其轉(zhuǎn)變成鹽。用于反應(yīng)的化合物(Ⅲ)或其鹽的量為每摩爾化合物(Ⅱ)1-10摩爾當(dāng)量，最好1-5摩爾當(dāng)量。該反應(yīng)常在溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選溶劑包括鹵代烴類(lèi)如二氯甲烷和氯仿，腈類(lèi)如乙腈，醚類(lèi)如二甲氧基乙烷和四氫呋喃，以及二甲基甲酰胺，二甲亞砜和六甲基膦酰胺。加堿促進(jìn)反應(yīng)。為此目的加的堿包括碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，氫化鈉，氫化鉀，氨基鈉，甲醇鈉，三乙胺，二異丙基乙基胺和吡啶。此外，該反應(yīng)中，可將化合物(Ⅲ)轉(zhuǎn)變成上述一種堿金屬鹽，堿土金屬鹽等，再與化合物(Ⅱ)反應(yīng)，代替使用堿。當(dāng)化合物(Ⅲ)的E是-NR5-，化合物(Ⅲ)本身可作為堿，代替用上述一種堿。堿用量的變化取決于化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)及溶劑的類(lèi)型和其它反應(yīng)條件，所用堿的量一般為每摩爾化合物(Ⅲ)1-10摩爾當(dāng)量，最好1-5摩爾當(dāng)量。反應(yīng)溫度約-50-200℃，最好-20-150℃。反應(yīng)時(shí)間隨化合物(Ⅲ)或其鹽的類(lèi)型，反應(yīng)溫度和其它因素而變，為1-72hr.，最好1-24hr.。
方法②該反應(yīng)進(jìn)行的方式與上述第ⅱ)項(xiàng)，方法①所述烷基化反應(yīng)相同。具體而言，按照與第ⅱ)項(xiàng)所述方法相同的反應(yīng)過(guò)程，用化合物(Ⅴ)代替化合物(Ⅱ)，用化合物(Ⅳ)或其鹽代替化合物(Ⅲ)或其鹽。
在式(Ⅰ)代表的化合物中，通式(Ⅰa)代表的化合物或其鹽
式中Xa和Ya兩者之一是-NR1a-(R1a定義同前)或-O-，另一個(gè)表示-CO-;其它符號(hào)定義同前，可由式(Ⅰb)
(式中符號(hào)定義同前)表示的化合物或其鹽還原得到。
其中由通式(Ⅰb)表示的酰胺化合物經(jīng)還原，而將其雙鍵轉(zhuǎn)變成單鍵的反應(yīng)可通過(guò)各種方法進(jìn)行。例如，優(yōu)選在金屬催化劑存在下經(jīng)催化還原而還原原料物質(zhì)的方法。該催化還原法使用的催化劑的例子包括鉑催化劑如鉑黑，氧化鉑和鉑碳，鈀催化劑如鈀黑，氧化鈀，鈀鋇硫酸鹽和鈀碳，鎳催化劑如還原鎳，氧化的鎳，阮內(nèi)鎳和Uru-shibara鎳。反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行。有機(jī)酸如甲酸，乙酸或丙酸用作溶劑，或者在上述有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸如磷酸、硫酸、或鹽酸存在下，用醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，醚如四氫呋喃或二噁烷或酯如乙酸乙酯作溶劑。反應(yīng)溫度一般0-200℃，優(yōu)選20-110℃。反應(yīng)時(shí)間一般0.5-48hr.，優(yōu)選1-16hr.。盡管反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行，必要時(shí)也可在加壓(3-10atm)下進(jìn)行。催化劑用量一般相對(duì)于化合物(Ⅰb)為0.1-10%(w/w)，但隨催化劑類(lèi)型而變化。
在式(Ⅰ)代表的化合物中，通式(Ⅰc)表示的化合物
(式中符號(hào)定義同前)或其鹽可由通式(Ⅰd)表示的化合物
(式中符號(hào)定義同前)或其鹽與由式R1-L(R1定義同前;L表示離去基團(tuán))表示的烷基化試劑反應(yīng)，生成通式(Ⅰe)表示的化合物
(式中符號(hào)定義同前)或其鹽，再經(jīng)還原反應(yīng)得到。
該反應(yīng)中，通式(Ⅰd)表示的喹啉酰胺化合物與R1-L表示的烷基化試劑反應(yīng)生成季鹽(Ⅰe)，該鹽再還原生成通式(Ⅰc)表示的化合物。用于將式(Ⅰd)轉(zhuǎn)化成(Ⅰe)的烷基化劑R1-L的實(shí)例包括烷基鹵(如氯化物，溴化物，碘化物)，硫酸鹽和磺酸鹽(如甲磺酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽，苯磺酸鹽)，優(yōu)選烷基鹵。烷基化劑用量為每摩爾化合物(Ⅰd)1-100摩爾當(dāng)量，最好1-30摩爾當(dāng)量。該反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，溶劑的實(shí)例包括醇類(lèi)如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇、醚類(lèi)如四氫呋喃和二噁烷，酯類(lèi)如乙酸乙酯，鹵代烴類(lèi)如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。烷基化劑本身可用作溶劑。反應(yīng)溫度一般10-200℃，最好20-110℃。反應(yīng)時(shí)間一般0.5-24hr.，優(yōu)選1-16hr.。
由此得到的季鹽(Ⅰe)一般在金屬氫化物存在下，惰性溶劑中還原成(Ⅰc)?？捎糜诖四康牡慕饘贇浠锏睦影ㄅ饸浠c，硼氫化鋰，硼氫化鋅，氰基硼氫化鈉，和氰基硼氫化鋰，優(yōu)選硼氫化鈉?？捎玫姆磻?yīng)溶劑包括低級(jí)醇如甲醇和乙醇，醚類(lèi)如二噁烷和四氫呋喃，烴類(lèi)如苯和甲苯。這些溶劑可單獨(dú)使用或結(jié)合使用。反應(yīng)溫度一般約-100-40℃，優(yōu)選-80-25℃。反應(yīng)時(shí)間一般5min-10hr.，優(yōu)選10min-5hr.。還原劑用量一般每摩爾化合物(Ⅱ)1-2摩爾當(dāng)量。
此外，式(Ⅰ)和(Ⅰ′)代表的化合物中，通式
代表的化合物(式中D′表示C1-3亞烷基;其它符號(hào)定義同前)或其鹽，也可由通式
(式中符號(hào)同前)代表的化合物或其鹽與通式
(式中G′表示一個(gè)鍵或C1-2亞烷基;其它符號(hào)定義同前)表示的化合物，在還原劑存在下反應(yīng)得到。該反應(yīng)可用各種方法進(jìn)行;例如，使用R.F.Borch等在Journal of American Chemical Society，Vol.93，pp 2897-2904(1971出版)描述的還原反應(yīng)或者優(yōu)選在該反應(yīng)基礎(chǔ)上的方法。同樣地，通式(Ⅰ)和(Ⅰ′)中D是C1-3亞烷基，E是-NH-的化合物可與通式
(式中R5p和R5q相同或不同，各表示氫或一任選取代的烴基)表示的羰基化合物在還原劑存在下，例如上述Borch等人的方法或基于其法的方法，生成通式
(式中R5d表示一任意取代的烴基;其它符號(hào)定義同前)表示的化合物或其鹽。
通式(Ⅰ-B)的化合物是上述目的化合物之一，帶有三環(huán)結(jié)構(gòu)，可由如下述方法a)和b)制成。
方法a)通式
(式中j表示0-2的一個(gè)整數(shù);其它符號(hào)定義同前)表示的化合物或其鹽或其在羧基上衍生的反應(yīng)衍生物(包括在本發(fā)明的目的化合物中，并由上述方法①或②制備)通過(guò)分子內(nèi)酰胺化反應(yīng)環(huán)化生成由通式
(式中符號(hào)定義同前)表示的化合物或其鹽。
方法b)通式
(式中D″表示-CH2-或者-CO-;L″表示離去基團(tuán);k表示1-3的一個(gè)整數(shù);其它符號(hào)定義同前)表示的化合物(包括在本發(fā)明目的化合物中并由上述方法①或②制備)或其鹽通過(guò)分子內(nèi)烷基化作用，環(huán)化生成由通式
(式中符號(hào)定義同前)表示的化合物或其鹽。
上述方法a)基于生成酰胺鍵的反應(yīng)，可用各種過(guò)程進(jìn)行。例如，可用與方法①-ⅰ)所述同樣過(guò)程。方法b)基于烷基化反應(yīng)，可用方法①-ⅱ)中所述相同過(guò)程進(jìn)行，或用方法②。
亦可用方法①-ⅱ)所述同樣方法，使式(Ⅰ)和(Ⅰ′)中E為-NH-的化合物與式R5e-L″(R5e表示任意取代的烷基;L″表示離去基團(tuán))表示的烷基化劑烷基化制成式(Ⅰ)中E為-NR5d-(符號(hào)定義同前)的化合物。
(ⅲ)式(Ⅰ)表示的化合物中，通式 表示的喹啉或異喹啉化合物，可由通式
(式中-Xc-Yc-表示-NH-CO-或-CO-NH-，其它符號(hào)定義同前)表示的喹諾酮或異喹諾酮化合物制備得到。反應(yīng)最好先將(Ⅰg)的酰胺部分轉(zhuǎn)化成偕鹵代亞胺基，生成(Ⅰf)中R3是鹵原子(如Cl、Br)的化合物。反應(yīng)用試劑如亞磷鹵化物如氯化氧磷，五氯化磷和亞硫酰鹵如亞硫酰氯，亞硫酰溴等等。試劑用量相對(duì)于化合物(Ⅰg)為1-100摩爾當(dāng)量。反應(yīng)一般在惰性溶劑(如，醚類(lèi)如四氫呋喃，二噁烷，烴類(lèi)如苯，甲苯，二甲苯)中進(jìn)行，且試劑本身可用作溶劑。反應(yīng)溫度一般約20℃-200℃，優(yōu)選50℃-150℃。反應(yīng)時(shí)間取決于原料化合物、試劑、溶劑物種和溫度，一般30min-12hr.。由此得到的偕鹵代亞胺可轉(zhuǎn)化成帶不同R3-取代基，即氫原子，任意取代的烴基，任意取代的胺基，任意取代的羥基，或由任意取代的烴基取代的巰基化合物。可用催化還原從(Ⅰf;R3＝Cl、Br)制備(Ⅰf)中R3是氫原子的化合物。還原反應(yīng)方法類(lèi)似于(Ⅰb)轉(zhuǎn)變成(Ⅰa)的方法。(Ⅰf)化合物中R3是任意取代的氨基的化合物，可通過(guò)使任意取代的胺在類(lèi)似反應(yīng)(Ⅺ)和(Ⅻ)(方法1-ⅱ)所用條件下反應(yīng)，從(Ⅰf;R3＝Cl)制成。類(lèi)似地，(Ⅰf)化合物中R3是任意取代的烴基，取代的羥基或被任意取代的烴基取代的巰基的化合物，可通過(guò)分別使格林試劑(如MeMgBr，EtMgBr)，醇(如甲醇，乙醇)的堿金屬(如鋰、鈉、鉀)鹽或硫醇(如甲硫醇，乙硫醇)的堿金屬(如鋰、鈉、鉀)鹽在類(lèi)似(方法1-ⅱ)條件下反應(yīng)，從(Ⅰf;R3＝Cl)制成。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)的一化合物中，其中X或Y是-CS-基團(tuán)和/或D含有硫代基團(tuán)的化合物，可由其中X或Y是-CO-基團(tuán)和/或D含有一氧代基團(tuán)的化合物與一適宜的含硫試劑反應(yīng)制成。這類(lèi)試劑的例子包括五硫化磷和Lowesson′s試劑。反應(yīng)一般在溶劑如二氯甲烷，氯仿，二噁烷，四氫呋喃，苯或甲苯中，在無(wú)水條件下進(jìn)行。硫化物用量不少于1摩爾當(dāng)量，最好2-5摩爾當(dāng)量，反應(yīng)溫度20℃-120℃。反應(yīng)時(shí)間隨原料或硫化物種類(lèi)、反應(yīng)溫度等變化，一般1-8hr.。
當(dāng)用上述方法制備的化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)或其鹽在由Ar表示的基團(tuán)中環(huán)A(其中
是雙鍵)，環(huán)B或苯環(huán)上帶-(C1-6)低級(jí)烷氧基時(shí)，必要時(shí)，可通過(guò)與如三溴化硼反應(yīng)轉(zhuǎn)變成羥基。反應(yīng)一般在約-20-80℃，最好約0-30℃，溶劑(如鹵代烴類(lèi)如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，苯和甲苯，和烴類(lèi))中進(jìn)行。三溴化硼用量為每摩爾低級(jí)烷氧基約1-10摩爾當(dāng)量，最好1-5摩爾當(dāng)量。反應(yīng)時(shí)間一般15min-24hr.，優(yōu)選30min-12hr.。同樣地，當(dāng)用上述方法制備的化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)或其鹽在由Ar表示的基團(tuán)中環(huán)A、環(huán)B或苯環(huán)上帶有羥基時(shí)，必要時(shí)，可通過(guò)烷基化或?；磻?yīng)轉(zhuǎn)變成烷氧基或酸基。烷基化是通過(guò)與烷基化劑如帶取代基的烷烴的鹵化物(如氯化物，溴化物，碘化物)，或硫酸酯或磺酸酯(如甲磺酸酯，對(duì)-甲苯磺酸酯，苯磺酸酯)在溶劑(如醇類(lèi)如甲醇，乙醇，丙醇或醚類(lèi)如二甲氧基乙烷，二噁烷和四氫呋喃，酮類(lèi)如丙酮和酰胺類(lèi)如N，N-二甲基甲酰胺)中，在堿(如有機(jī)堿類(lèi)如三甲胺，三乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶，甲基吡啶和N，N-二甲基苯胺，和無(wú)機(jī)堿類(lèi)如碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉)存在下反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)溫度一般-10-100℃，優(yōu)選約0-80℃。烷基化劑用量約每摩爾原料酚衍生物1-5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1-3摩爾當(dāng)量。反應(yīng)時(shí)間一般15min-24hr.，優(yōu)選30min-12hr.。
?；磻?yīng)利用適宜的羧酸或其反應(yīng)衍生物進(jìn)行。盡管該反應(yīng)隨酰化劑種類(lèi)和原料酚衍生物種類(lèi)而變化，但一般在溶劑(如烴類(lèi)、醚類(lèi)、酯類(lèi)、鹵代烴類(lèi)、酰胺類(lèi)、芳胺類(lèi)如苯、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，和吡啶)中進(jìn)行;可加入適宜堿(碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀，乙酸鹽如乙酸鈉，叔胺如三乙胺，芳胺如吡啶)促進(jìn)反應(yīng)。羧酸的反應(yīng)衍生物包括酸酐，混合酸酐和酰鹵(如氯化物，溴化物)。?；瘎┯昧繛槊磕栐戏友苌?-5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1-3摩爾當(dāng)量。反應(yīng)溫度一般0-150℃，優(yōu)選10-100℃。反應(yīng)時(shí)間一般15min-12hr.，優(yōu)選30min-6hr.。
此外，公知的式(Ⅰ)和(Ⅰ′)的酰胺化合物可由如下方法合成(1)Indian Journal of Chemistry Section B，26B，Vol.8，pp.744-747(1987公開(kāi))中描述的方法;(2)CA，Vol.107，175835f所述方法;(3)CA，Vol.114，42492q所述方法，(4)CA，Vol.107，115463y所述方法，(5)CA，Vol.93，220536q所述方法，基于該法的方法，或者由上述式(Ⅰ)和(Ⅰ′)表示的化合物的制法或基于該制法的方法制備。
當(dāng)由上述一種方法制出游離型化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)，也可與無(wú)機(jī)酸(如鹽酸，硫酸，氫溴酸)，有機(jī)酸(如甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，草酸，富馬酸，馬來(lái)酸，酒石酸)，無(wú)機(jī)堿(如堿金屬如鈉和鉀，堿土金屬如鈣和鎂，鋁或銨)，或有機(jī)堿(如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己胺或N，N-二芐基乙二胺)生成鹽。當(dāng)?shù)玫禁}型化合物(Ⅰ)時(shí)，可用常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成游離型或另一種鹽。
由此得到的化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)或其鹽，可用公知分離和提純手段(如濃縮，溶劑提取，柱色譜法或重結(jié)晶)提純和分離。
用于制備本發(fā)明化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)或其鹽的原料(Ⅶ)或其鹽，可用利于工業(yè)化的方法或下列方法1)-3)或基于這些方法制成。
1)下列通式代表的化合物
(式中符號(hào)定義同前)或其酯可由下列文獻(xiàn)介紹的方法(或在這些方法基礎(chǔ)上的方法)合成，例如，EP-421456(1991，4，11公開(kāi))，EP-354994(1990，2，21公開(kāi))，EP-481383(1992，4，22公開(kāi))，PCT國(guó)際專(zhuān)利WO 9112249(1991，8，22公布)，和Bolletino Chimico Farmaceutico，vol.125 pp.437-440(1986公布，N.A.Santag ati等人)中描述的方法。
化合物(Ⅶ-3)也可由(Ⅶ-3)的酰胺化合物制成。(Ⅶ-3)酰胺化合物的制備采用K.Unverferth.等人在Archiv der Phar-mazie，Vol.324，pp.809-814(1991公開(kāi))中介紹的方法或基于該法的方法制成。該酰胺化合物可在如重氮化條件下反應(yīng)(如，在0-50℃，酸性溶劑如乙酸或鹽酸中與亞硝酸鈉反應(yīng))生成化合物(Ⅶ-3)。
2)由下列通式代表的化合物
(式中符號(hào)字義同前)可由如下列方法2-A)和2-B)或基于這些方法的方法合成。
方法2-A)使(Ⅶ-1)-(Ⅶ-5)的羧基用重氮甲烷處理，通過(guò)一般稱(chēng)作Arndt-Eistert反應(yīng)(F.Arndt.等人Chemische Berichte，Vol.68，pp.200，(1935公開(kāi))的反應(yīng)，在羧基上加一個(gè)碳原子，分別制成(Ⅶ-6)-(Ⅶ-10)。例如，一種公知方法中，將(Ⅶ-5)中環(huán)A未被取代，環(huán)B未被取代，或者在上述式子中R3有一取代基甲基的化合物轉(zhuǎn)變成帶取代基的相應(yīng)的式(Ⅱ-10)化合物(IN.Chatterjea等人Liebigs Ann.Chem.，1974，pp.1126);利用該法或基于該法可制出(Ⅶ-6)-(Ⅶ-10)化合物。該法中，目的化合物可作為羧酸酯(甲酯、乙酯等)分離，該酯再水解生成羧酸。水解反應(yīng)一般在溶劑(如醇類(lèi)如甲醇，乙醇和丙醇，有機(jī)酸類(lèi)如乙酸)中，無(wú)機(jī)酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸)或金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀)水溶液存在下，約15-130℃溫度下進(jìn)行。
方法2-B)也可用下列方法將一個(gè)碳原子加到(Ⅶ-1)-(Ⅶ-5)的羧基上
-CO2H→
-CH2OH→
-CH2-L→
-CH2CN→
-CH2CO2H(Ⅶ-1)～(Ⅶ-1) (Ⅶ-6)～(Ⅶ-10)(式中H表示(Ⅶ-1)-(Ⅶ-10)的雜環(huán)部分;L表示離去基團(tuán))。該法中，羧基先還原生成醇。該還原反應(yīng)是將羧基轉(zhuǎn)變成其活性衍生物(酰基鹵，混合酸酐，活性酯，酯等)，然后在約0-100℃反應(yīng)溫度下，溶劑(醚如四氫呋喃或二甲氧基乙烷)中，還原劑(硼氫化鈉，氫化鋁鋰)存在下處理。由此將得到的醇的羥基轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)(-OH→L)。離去基團(tuán)L優(yōu)選是鹵素(氯、溴、碘等)，C1-4烷磺酸基(如甲磺酸基，乙磺酸基)或C6-10芳磺酸基(如苯磺酸基，對(duì)-甲苯磺酸基)。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)一般通過(guò)與例如亞硫酰氯，亞硫酰溴，甲基磺酰氯或苯磺酰氯在溶劑(如苯、甲苯、二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，四氫呋喃，乙酸乙酯)中，約0-100℃處理溫度下處理完成的。再將化合物的離去基團(tuán)轉(zhuǎn)變成腈基(-L→-CN)。該反應(yīng)一般通過(guò)與例如氰化合物如氰化鈉，氰化鉀，或氰化銅，在溶劑(如二甲亞砜，二甲基甲酰胺，丙酮)中，0°-100℃處理溫度下處理完成的。生成的腈化合物水解成羧酸(Ⅶ-6)-(Ⅶ-10)。水解反應(yīng)一般在溶劑(醇類(lèi)如甲醇、乙醇或丙醇或乙酸)中，無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸)或金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀)水溶液存在下，約15-130℃處理溫度下處理實(shí)現(xiàn)的。也可用H.Kohl等人在Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.62，pp 2028(1973公開(kāi))中介紹的方法或基于該方法制備化合物(Ⅶ-6)和(Ⅶ-7)。
3)由下列通式代表的化合物
(式中符號(hào)定義同前)可分別由上述化合物(Ⅶ-1)、(Ⅶ-3)、(Ⅶ-4)、(Ⅶ-5)或其酯，通過(guò)將3-和4-位上的雙鍵還原成單鍵制成。該方法可利用上述用于轉(zhuǎn)變(Ⅰa)到(Ⅰb)的方法或基于該法進(jìn)行。當(dāng)用酯作原料，制成(Ⅶ-11)-(Ⅶ-14)的酯，該酯可按方法2-A)所述水解成羧酸。也可用還原劑如氫化鋁鋰制備化合物(Ⅶ-11)或其酯。該反應(yīng)一般在溶劑(醚如四氫呋喃，二噁烷和二甲氧基乙烷)中，在0-100℃溫度下進(jìn)行。
4)由下列通式代表的化合物
(式中符號(hào)定義同前)可從例如化合物(Ⅶ-2A)按下述方法制成
式中R1表示低級(jí)烷基(如甲基、乙基等)，其它符號(hào)定義同前。
該法中，(Ⅶ-2A)先在1和4位上還原成1，4-二氫衍生物。該還原反應(yīng)利用還原劑如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉完成。反應(yīng)一般在溶劑(醇類(lèi)如甲醇、乙醇和丙醇，醚類(lèi)如四氫呋喃，二噁烷和二甲氧基乙烷)中，約15-100℃溫度下進(jìn)行。再通過(guò)與通式R′-L(符號(hào)定義同前)表示的烷基化試劑反應(yīng)，在該1，4-二氫衍生物的1位烷基化。烷基化反應(yīng)一般在溶劑中(醚類(lèi)如四氫呋喃，二噁烷，酰胺類(lèi)如二甲基甲酰胺)中，優(yōu)選堿存在下(如氫化鈉，氫化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，氨基化鈉，叔丁醇鉀)進(jìn)行。反應(yīng)一般在約-10-100℃溫度下進(jìn)行。由此得到的1-烷基-1，4-二氫衍生物還原成1，2，3，4-四氫衍生物(Ⅶ-15A)。該還原反應(yīng)利用還原劑如氰基硼氫化鈉，硼氫化鈉或氫化鋁鋰完成。反應(yīng)一般在溶劑中，0-100℃下進(jìn)行。溶劑隨還原劑和所用作用物而變，但可用與上述(Ⅶ-2A)還原成1，4-二氫衍生物相同的溶劑。(Ⅶ-15A)轉(zhuǎn)變成(Ⅶ-15)的過(guò)程通過(guò)方法2-A)所述水解反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。
5)由通式
(式中符號(hào)同前)代表的化合物，可通過(guò)增加一個(gè)碳原子，由上述化合物(Ⅶ-11)到(Ⅶ-15)制得。該法可按與上述方法2-A)或2-B)或基于這些方法的相同方式進(jìn)行。(Ⅶ-16)和(Ⅶ-19)也可由下述方法制成
式中Xo表示-NR1a-(R1a定義同前)或-O-;R″和R′′′分別表示羧基的保護(hù)基;其它符號(hào)定義同前。
上式中，羧基的保護(hù)基R″和R′′′的例子有生成酯的保護(hù)基如甲基，乙基，甲氧甲基，甲氧乙氧甲基，芐氧甲基，叔丁基，芐基，對(duì)-甲氧基芐基，對(duì)-硝基芐基，鄰-硝基芐基，二苯甲基，三苯甲游基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙基和烯丙基，以及生成甲硅烷基-酯的保護(hù)基如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基和二甲基苯基甲硅烷基。上法中，(Ⅶ-11A)或(Ⅶ-13A)的3位先與由通式R′′′OCOCH2-L(符號(hào)定義同前)表示的烷基化劑烷基化。反應(yīng)可在與上述4)中1位烷基化相同條件下進(jìn)行，生成的烷基化衍生物，脫掉保護(hù)基R″后，可脫羧而成(Ⅶ-16A)或(Ⅶ-19A)。根據(jù)保護(hù)基的類(lèi)型，當(dāng)R″是低級(jí)烷基如甲基或乙基時(shí)，可用上述方法2-A)的水解法脫掉保護(hù)基R″。此時(shí)，當(dāng)R″類(lèi)似低級(jí)烷基如甲基或乙基時(shí)，也可被脫掉并分離出二羧酸。隨著加熱，脫掉R″的羧酸可進(jìn)一步脫羧成化合物(Ⅶ-16A)或(Ⅶ-19A)。在二羧酸中R″和R′′′脫掉的情況下，該脫羧作用立即導(dǎo)致(Ⅶ-16)或(Ⅶ-19)生成。該脫羧反應(yīng)一般在溶劑(如吡啶，甲基吡啶，苯，甲苯，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，乙酸)中，約40-200℃下進(jìn)行。由此得到的化合物(Ⅶ-16A)和(Ⅶ-19A)可分別通過(guò)按其類(lèi)型的脫保護(hù)基反應(yīng)脫掉其中的R′′′而轉(zhuǎn)化為化合物(Ⅶ-16)和(Ⅶ-19)6)通式
(式中Xd表示-NR1a-(R1a定義同前)，-O-或-S-;Z″表示-CR4a-(R4a為任意取代的烴基)或-N-;其它符號(hào)定義同前)表示的化合物，由通式
(式中符號(hào)定義同前)表示的化合物與上述5)所用烷基化劑(由式R′′′OCOCH2-L表示)進(jìn)行烷基化反應(yīng)，再脫掉保護(hù)基R′′′而制成。烷基化和脫保護(hù)基反應(yīng)可在與上述相同條件下進(jìn)行。
7)通式表示的化合物(Ⅶ′-23)和(Ⅶ′-24)(式中符號(hào)定義同前，Xd表示-NR1a，至少R2和R2a之一是氫)可由下列方法制成
式中符號(hào)定義同前。該法中，(Ⅶ-2A)或(Ⅶ-7A)先烷基化成季鹽，再分別還原成1，2-二氫衍生物(Ⅶ-23A)或(Ⅶ-24A)。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)進(jìn)行的方式與化合物Ⅰd→Ⅰe→Ⅰc的轉(zhuǎn)化反應(yīng)相同。由此得到的化合物(Ⅶ-23A)和(Ⅶ-24A)經(jīng)上述方法2-A)，脫掉R′，分別制成(Ⅶ-23)和(Ⅶ-24)。
或者，(Ⅱ-23)可由下述方法制成
式中符號(hào)定義同前。該法中，作為原料的苯酮衍生物與例如下式表示的丙酸衍生物
(式中符號(hào)定義同前)反應(yīng)，生成取代的苯酮衍生物。經(jīng)過(guò)脫水反應(yīng)，該化合物生成環(huán)狀衍生物(Ⅶ-23A)。(Ⅶ-23A)經(jīng)上述方法2-A)脫R′得到(Ⅶ-23)。
(Ⅶ-23)可通過(guò)上述方法2-A)或2-B)，增加一個(gè)碳原子得到(Ⅶ-24)。
8)通式
(式中符號(hào)定義同前，Xd表示S，每一R2和R2a表示氫，P為0)表示的化合物包括已知化合物;例如，Natsugari等人在EP 481383(1992，4，22公開(kāi))中介紹了合成作為中間產(chǎn)物的這些化合物的方法。另一化合物(Ⅶ-25)(式中P＝0)也可用該法制成。(Ⅶ-25)可按與上述方法2-A)或(2-B)同樣方式處理，增加一個(gè)碳原子生成(Ⅶ-26)。
9)由通式
(式中符號(hào)定義同前)表示的化合物，可通過(guò)上述方法2-A)或2-B)的反應(yīng)，從如化合物(Ⅶ-6)-(Ⅶ-10)，(Ⅶ-16)-(Ⅶ-22)，(Ⅶ-24)和(Ⅶ-26)增加一個(gè)碳原子制成。
10)利用上述方法1)-3)，5)和9)也可制成通式(Ⅶ)中X′或Y′是S，另一個(gè)是-CO-的化合物。同樣地，通式(Ⅶ)中X′或Y′是-CO-的化合物，通過(guò)與五硫化磷等的生成硫代衍生物的反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成X′或Y′為-CS-的那些化合物。
11)通式
(式中α表示1-3的一個(gè)整數(shù)，其它符號(hào)定義同前)表示的化合物，可經(jīng)方法2B所述還原過(guò)程，由相應(yīng)的羧酸制成。
12)通式
(式中符號(hào)定義同前)表示的化合物，可經(jīng)方法2B)所述的轉(zhuǎn)化(-OH→L)反應(yīng)，由相應(yīng)的羥基化合物(ⅩⅣ)制成。
13)通式
(式中符號(hào)定義同前)可由(ⅩⅤ)通過(guò)式R5-NH2(式中符號(hào)定義同前)表示的胺反應(yīng)制成。該反應(yīng)可按與(方法①-ⅱ)中(Ⅱ)與(Ⅲ)的烷基化反應(yīng)相同的條件進(jìn)行。
當(dāng)由此制備的這些化合物中的取代基帶有官能團(tuán)時(shí)，可通過(guò)各種公知方法轉(zhuǎn)變成另一適宜的官能團(tuán)。例如，取代基是帶羧基或其酯的基團(tuán)時(shí)，可通過(guò)與如胺反應(yīng)轉(zhuǎn)變成酰氨基團(tuán)，或者通過(guò)還原轉(zhuǎn)變成羥甲基或另一基團(tuán)，作為合成化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)的原料。
用于化合物(Ⅰ-A)或其鹽成品的原料包括式(S-1)和(S-2)表示的化合物。這些化合物可由下列反應(yīng)路線1概括的方法或基于其的方法制成。
反應(yīng)路線1
式中P1和P2分別表示羧基的保護(hù)基;t表示2-4的一個(gè)整數(shù);其它符號(hào)定義同前。
對(duì)于上述各式，羧基保護(hù)基P1和P2的例子有生成酯的保護(hù)基如甲基，乙基，甲氧甲基，甲氧基乙氧基甲基，芐氧基甲基，叔丁基，芐基，對(duì)-甲氧基芐基，對(duì)-硝基芐基，鄰-硝基芐基，二苯甲基，三苯甲游基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基和烯丙基，和生成酯的保護(hù)基的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和異丙基二甲基甲硅烷基。
上述方法中，化合物(S-a)先分子間環(huán)化成化合物(S-b)。該環(huán)化過(guò)程通常由稱(chēng)作Dieckmann Condensation[J.P.Schaefer等人Organic Reactions，Vol.15，pp.1-203(1967公開(kāi))]的反應(yīng)，在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑(如四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷)中，堿(如氫化鈉，乙醇鈉，甲醇鈉，氨基鈉，叔丁醇鉀)存在下實(shí)現(xiàn)。堿用量不少于每摩爾(S-a)1摩爾當(dāng)量，最好1.5-3摩爾當(dāng)量，反應(yīng)溫度約0℃-130℃。根據(jù)原料化合物類(lèi)型，反應(yīng)溫度和其它因素，反應(yīng)時(shí)間一般約0.5-5hr.。
脫掉化合物(S-b)中被保護(hù)的羧基成為酮化合物(S-c)。該反應(yīng)可在取決于所用保護(hù)基P1的各組條件下進(jìn)行;當(dāng)P1是低級(jí)烷基如甲基或乙基時(shí)，優(yōu)選酸性或堿性水解條件，在該條件下脫羧通常與脫除P1同時(shí)進(jìn)行，生成化合物(S-c)。該反應(yīng)在溶劑(如醇類(lèi)如甲醇、乙醇和丙醇，醚類(lèi)如四氫呋喃，二噁烷和二甲氧基乙烷及其混合物)中進(jìn)行，在堿性條件下式與堿如氫氧化鈉或氫氧化鋇或堿土金屬氫氧化物反應(yīng)，或在酸性條件下與無(wú)機(jī)酸如鹽酸，溴酸或硫酸或與有機(jī)酸如甲酸或乙酸或這些酸的混合物反應(yīng)。反應(yīng)溫度一般約0-150℃，優(yōu)選15-110℃，反應(yīng)時(shí)間約0.5-24hr.，優(yōu)選約1-10hr.。
化合物(S-c)轉(zhuǎn)化成氨基化合物(S-1)，最好由肟衍生物還原的方法實(shí)現(xiàn)。該法中，化合物(S-c)先通過(guò)常規(guī)方法(如在20-70℃，乙醇中，鹽酸羥胺和乙酸鈉存在下反應(yīng))與羥胺反應(yīng)生成肟化合物。該肟化合物再還原成化合物(S-1)。該還原反應(yīng)通過(guò)如C.A.Buehler等人在Survey of Organic Synthesis，pp.423-424(1970，由Wiley-Interscience)中所述方法實(shí)現(xiàn)。例如，在酸性條件(如乙酸溶劑)或堿性條件(如含乙酸銨的乙醇和氨水混合溶劑)下用鋅粉進(jìn)行還原反應(yīng)。
羥基化合物(S-2)通過(guò)還原化合物(S-c)制備。對(duì)該還原反應(yīng)，優(yōu)選用還原劑如氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉。反應(yīng)在溶劑(如甲醇、乙醇、四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷)中，0-50℃溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間約15min-5hr.。
由此制備的上述作為原料的每種化合物可生成鹽。這些鹽包括與無(wú)機(jī)酸(如，鹽酸，磷酸，氫溴酸，硫酸)生成的鹽和與有機(jī)酸(如乙酸，甲酸，丙酸，富馬酸，馬來(lái)酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，蘋(píng)果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸)生成的鹽。當(dāng)這些化合物帶酸性基團(tuán)如-COOH，可與無(wú)機(jī)堿(如堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鈣和鎂、氨)或有機(jī)堿(如三-C1-3烷基胺如三乙胺)生成鹽。
由上述方法得到的化合物可采用公知純化方法如濃縮，液相轉(zhuǎn)化，再溶解，溶劑提取，柱色譜法，結(jié)晶和重結(jié)晶提純和收集，或可以混合物形式用于后續(xù)反應(yīng)。
當(dāng)上述反應(yīng)所用原料化合物帶一氨基，羧基或羥基作為取代基，這些基團(tuán)可包括在肽化學(xué)及其它領(lǐng)域中通常使用的保護(hù)基;反應(yīng)結(jié)束后，必要時(shí)脫掉保護(hù)基可得到目的化合物。
氨基保護(hù)基包括C1-6烷羰基，該基團(tuán)可帶取代基(如甲?；佐驶?，乙羰基)，苯羰基，C1-6烷氧基羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基)，苯氧基羰基(如苯氧基羰基)，C7-10芳烷基羰基(如芐氧羰基)，三苯甲游基和鄰苯二甲?；?。這些保護(hù)基的取代基包括鹵原子(如氟、氯、溴、碘)，C1-6烷羰基(如甲羰基，乙羰基，丁羰基)和硝基，取代基數(shù)目為1-3。
羧基保護(hù)基包括可帶取代基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基)的C1-6烷基，苯基，三苯甲游基和甲硅烷基。這些保護(hù)基的取代基包括鹵原子(如氟、氯、溴、碘)，C1-6烷羰基(如甲?；?，甲羰基，乙羰基，丁羰基)和硝基，取代基數(shù)目為1-3。
羥基保護(hù)基包括可帶取代基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基)的C1-6烷基，苯基，C7-10芳烷基(如芐基)，C1-6烷羰基(如甲酰基，甲羰基，乙羰基)，苯氧基羰基(如苯基氧羰基)，C7-10芳烷基羰基(如芐氧羰基)，吡喃基，呋喃基和甲硅烷基。這些保護(hù)基的取代基包括鹵原子(如氟、氯、溴、碘)，C1-6烷基，苯基，C7-10芳烷基和硝基，取代基數(shù)目為1-4。
保護(hù)基可用公知方法或其于其的方法脫掉，這些方法包括用酸、堿、還原劑、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、氟化四丁基銨、乙酸鈀等。
由此得到的化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)可用常規(guī)分離手段如重結(jié)晶、蒸餾和色譜法分離和提純。當(dāng)?shù)玫接坞x型化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)，可用公知方法或基于其的方法(如中和)轉(zhuǎn)變成鹽。反之，當(dāng)?shù)玫降氖躯}型，可用公知方法或基于其的方法轉(zhuǎn)變成游離型或另一種鹽。
當(dāng)化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)有手性中心，可用常規(guī)的光學(xué)拆分方法拆分成d-和l-構(gòu)型。
化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)或其鹽具有較小的急性毒性(給鼠用劑量為300mg/Kg，p.o.和100mg/Kg，i.p.后72hr.內(nèi)，觀察到急性毒性癥狀或自發(fā)效果;反應(yīng)無(wú)效果)和慢性毒性，因此是可藥用的安全的物質(zhì)。
化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)或其可藥用的鹽(如上述與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的鹽和與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的鹽)具有優(yōu)良的對(duì)抗?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)的抑制作用，并且具有急性和慢性毒性小的藥用安全性。已知ACAT作為一種作用于細(xì)胞中膽固醇的高級(jí)脂肪酸酯化的酶，在消化道中膽固醇酯吸收和膽固醇酯在各種周?chē)鞴俸图?xì)胞(如動(dòng)脈壁，巨噬細(xì)胞)內(nèi)的累積中發(fā)揮重要作用。所以ACAT抑制物質(zhì)可以抑制腸吸收食物中膽固醇以抑制血膽固醇水平升高并在動(dòng)脈硬化病灶處抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯累積，由此防止動(dòng)脈硬化的發(fā)展。本發(fā)明的目的化合物或其鹽具有這種優(yōu)良的ACAT抑制作用和優(yōu)良的降低膽固醇活性，所以可用作哺乳類(lèi)(如大鼠、小鼠、倉(cāng)鼠、兔、貓、狗、馬、牛、羊、猴、人)的高膽固醇癥，動(dòng)脈粥樣化動(dòng)脈硬化癥和與其有關(guān)的疾病(如局部缺血病如心肌梗塞和腦血管病如腦硬塞和腦中風(fēng))的安全預(yù)防治療劑。
此外，化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)或其鹽包括具有對(duì)抗脂類(lèi)過(guò)氧化物生成的抑制作用(抗氧化作用)的那些化合物(如上式中環(huán)A、B和Ar中至少一個(gè)是被氨基或可被C1-4烷基取代的羥基取代的苯環(huán)的化合物)。已知在體內(nèi)脂類(lèi)過(guò)氧化作用與腦和心血管系統(tǒng)中動(dòng)脈硬化和局部缺血疾病的成阻(onset)密切相關(guān)。因此，具有ACAT抑制和抗氧化兩種作用的目的化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)或其鹽作為藥物特別有用，因其可預(yù)防和治療因血膽固醇和過(guò)氧化物脂類(lèi)改變?cè)斐傻母鞣N血管病灶。
當(dāng)化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)或其可藥用的鹽用作上述藥物時(shí)，可以粉末、fine subtilaes、顆粒、片粒、膠囊、注射液或用常規(guī)方法制成的在其它劑型的形式口服或非口服給藥，這些劑型與適宜的可藥用載體，賦形劑(如淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣)、粘結(jié)劑(如淀粉、阿拉伯明膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、藻酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮)，潤(rùn)滑劑(如硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石)，崩解劑(如羧甲基纖維素鈣、滑石)，稀釋劑(如生理鹽水)和其它添加劑混合。不過(guò)，為了抑制膽固醇吸收，優(yōu)選口服。日劑量隨用的化合物或其鹽的類(lèi)型、給藥途徑、癥狀、患者年令等不同而變，成年高膽固醇患者口服日劑量為每Kg體重約0.005-50mg，優(yōu)選約0.05-10mg，更優(yōu)選約0.2-4mg。該日劑量最好分一到三次服用。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)或其鹽具有優(yōu)良的ACAT抑制作用和降低膽固醇活性。下面列出其藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
下面的數(shù)據(jù)(Ⅰ)-(Ⅲ)是說(shuō)明本發(fā)明化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)或其鹽的藥理效能的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
(Ⅰ)對(duì)抗?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)的抑制作用實(shí)驗(yàn)方法采用Heider等人在Journal of Lipid Research Vol.24，p.1127(1982)中所述方法，用6周令雄性Sprague-Dawley大鼠的小腸粘膜微粒體部分制備ACAT酶制劑，在此之前該鼠禁食20hr.。
采用Helgerud等人[Journal of Lipid Research，Vol.22，p.271(1981)]的方法，通過(guò)測(cè)定由[1-14C]-油?；?輔酶A和內(nèi)生的膽固醇產(chǎn)生的標(biāo)記的膽固醇酯的量，確定ACAT活性。
結(jié)果(1)表1示出標(biāo)記的膽固醇酯抑制率(%)形成的抑制率(%)的數(shù)據(jù)，作為ACAT抑制作用指標(biāo)。在化合物以10-6M加入時(shí)得到這些數(shù)據(jù)。
表1標(biāo)題化合物 ACAT抑制率(%)(實(shí)例編號(hào)) 10-6M9 90.310 93.313 93.815 90.218 97.319 99.120 97.821 99.322 97.923 99.425 96.927 92.029 98.4
表1(續(xù))標(biāo)題化合物 ACAT抑制率(%)(實(shí)例編號(hào)) 10-6M31 97.532 96.033 98.936 98.842 96.643 98.245 99.547 90.348 99.249 92.850 95.751 98.152 90.453 99.754 98.455 97.956 98.157 99.360 99.964 99.574 99.5
表1(續(xù))標(biāo)題化合物 ACAT抑制率(%)(實(shí)例編號(hào)) 10-6M76 99.379 99.182 99.383 99.484 99.585 99.587 99.388 99.789 98.292 98.293 99.094 98.695 99.196 99.399 97.0表1說(shuō)明化合物(Ⅰ)或其鹽具有優(yōu)良的ACAT抑制作用。
(Ⅱ)低膽固醇血活性(降低膽固醇活性)實(shí)驗(yàn)方法給6只ICR鼠(每3只鼠一組的2個(gè)小組)喂食7天高膽固醇-膽酸飲食使患高膽固醇血癥，在最后兩天口服實(shí)驗(yàn)化合物。第6天給服總劑量的一半，另一半第7天給服。禁食過(guò)夜(最后給藥后16hr.)后，使鼠致死，收集每一組的血清，測(cè)定膽固醇和肝素沉淀脂蛋白(HPL)。用自動(dòng)分析儀測(cè)定膽固醇和HPL水平，前者用酶學(xué)CHOD-PAP法，后者用Shurr等人[C.E.Dau ed.Atherosclerosis Drug Discovery，Plenum Publishing，New York，pp.215-229&231-249，1976]的濁度計(jì)法。
表2示出膽固醇和HPL的減少百分?jǐn)?shù)(與對(duì)照組比較)結(jié)果表2實(shí)驗(yàn)化合物 劑量(po) 減少%(化合物編號(hào)) mg/kg 膽固醇 HPL48 10 32 393 27 2674 10 33 373 29 3282 10 40 503 31 3784 10 33 473 15 28據(jù)表2清楚可見(jiàn)，化合物(Ⅰ)或其鹽具有優(yōu)良的低膽固醇血活性。
此外，本發(fā)明化合物(Ⅰ)和(Ⅰ′)及其鹽具有優(yōu)良的速激肽受體對(duì)抗活性，特別是潛在的對(duì)抗P物質(zhì)(下面有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)SP)的活性，急性和慢性毒性小，所以是醫(yī)藥上有用的安全的物質(zhì)。
P物質(zhì)(SP)是1931年在馬的腸道提取液中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽，1971年確定其結(jié)構(gòu)，由11種氨基酸組成。SP廣泛分布于中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，除是初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)遞質(zhì)外，具有各種生理活性，如血管舒張活性，血管通透性的acugmentation，平滑肌收縮活性，神經(jīng)興奮活性，催誕活性，促使排尿和免疫調(diào)控代謝(immunomodula-tory)作用。特別了解到，脊髓后角末梢因疼痛沖動(dòng)釋放的SP將疼痛信息傳遞給二級(jí)神經(jīng)元，周?chē)窠?jīng)末梢釋放的SP誘發(fā)傷害性區(qū)域的發(fā)炎反應(yīng)。此外，懷疑SP涉及了Alzheimer型癡呆。所以，具有潛在的對(duì)抗SP受體的活性的目的化合物或其鹽具有作為治療/預(yù)防哺乳動(dòng)物中下列疾病的安全藥物的價(jià)值疼痛，炎癥，過(guò)敏性氣道疾患如哮喘和咳嗽，排尿障礙如頻尿和失禁性癡呆(哺乳動(dòng)物如大鼠、小鼠、倉(cāng)鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人等)。
劑量取決于目的化合物或其鹽的種類(lèi)、給藥方式、疾患癥狀、患者年令及其它背景因素。但，成人患者口服量如日劑量約每Kg體重0.005-50mg，優(yōu)選約0.05-10mg，最優(yōu)選約0.2-4mg，分1-3次服用。
(Ⅲ)利用取自人體淋巴母細(xì)胞(IM-9)的受體進(jìn)行放射性受體結(jié)合抑制分析。
利用改進(jìn)的A.Margaret等人[Molecular Pharmacology 42，458(1992)]的方法。從人的淋巴母細(xì)胞(IM-9)制備受體。IM-9細(xì)胞在175cm2組織培養(yǎng)燒瓶(100ml×10)內(nèi)，密度約2×105/mlRPMI 1640和L-谷氨酰胺，10%(v/v)熱的無(wú)活性胎牛血清，青霉素(100μ/ml)和鏈霉素(100μg/ml)，37℃，5%CO2/95%空氣中生長(zhǎng)3天。5℃，500Xg下離心5分鐘分離得到IM-9細(xì)胞。得到的片狀沉淀物用磷酸鹽緩沖液(Flow Laboratories，CAT No.28-103-105)洗滌一次，用Polytron均化器(Kinematika，Germany)在30ml的含120mM NaCl，5mM KCl，2μg/ml苯甲基磺酰氟和1mM亞乙基二胺四乙酸的50mM Tris-HCl緩沖液中均化，再在40，000Xg下離心20min。殘余物用30ml上述緩沖液洗2次，冷凍保存(-80℃)。
上述樣品懸浮于蛋白質(zhì)濃度1.5mg/ml的反應(yīng)緩沖劑(50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)，0.02%牛血清白蛋白，1mM苯甲基磺?；?，2μg/ml抑糜蛋白酶素，40μg/ml桿菌肽，3mM氯化錳)中，反應(yīng)用100μl的懸浮液。加入樣品和125I-BHSP(0.46KBq)后，在25℃，0.2ml反應(yīng)緩沖液中反應(yīng)30min.。在最后濃度2×10-6M時(shí)，加P物質(zhì)測(cè)非特異性結(jié)合。反應(yīng)后，用細(xì)胞收集器(290PHD，Cambridge Technology，Inc.，England)，通過(guò)玻璃過(guò)濾器(GF/B，Whatman，U.S.A.)快速過(guò)濾停止反應(yīng)。用含0.02%牛血清白蛋白的250μl的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)洗滌3次后，用γ-計(jì)數(shù)器測(cè)出殘留在過(guò)濾器上的放射性活性。測(cè)定前，將過(guò)濾器浸在0.1%聚乙烯亞胺內(nèi)24hr.，空氣干燥。
每一試驗(yàn)物質(zhì)的對(duì)抗活性按在上述條件下，引起50%抑制[IC50]所必須的濃度，用nM表示(表3)。
表3實(shí)驗(yàn)化合物 IC50(nM) 實(shí)驗(yàn)化合物 IC50(nM)實(shí)例編號(hào) 實(shí)例編號(hào)101 2.5 181 31102 1.3 182 2103 34 184 17104 16 185 32105 19 186 1.8106 30 187 1.4107 34 188 1.2108 30 189 1.7109 50 190 13110 90 191 28111 98 205 22112 8.4 207 110122 82 208 140123 46 211 23127 8.8 212 30128 88 216 62130 38 218 23131 86 221 130156 6.1 224 68157 1.2 225 94158 78 233 44
表3(續(xù))實(shí)驗(yàn)化合物 IC50(nM) 實(shí)驗(yàn)化合物 IC50(nM)實(shí)例編號(hào) 實(shí)例編號(hào)159 12 239 80165 24 240 2166 0.35 241 60170 19 242 8.6171 20 243 0.9172 0.5 244 1.6173 24 245 59174 3.4 246 0.61175 6.2 247 5.2176 0.7 248 16177 13 249 17178 0.14 250 0.9179 80 251 60180 9.1 254 0.36255 1.3256 4.4
實(shí)驗(yàn)化合物 IC50(n1M) 實(shí)驗(yàn)化合物 IC50(nM)實(shí)例編號(hào) 實(shí)例編號(hào)258 3.1260 1261 63262 2263 46264 16265 0.52266 8.2267 0.68269 1.4270 10271 1.9272 23273 2274 2.3275 1.9276 3277 54278 10279 34280 58281 36
實(shí)驗(yàn)化合物 IC50(n1M) 實(shí)驗(yàn)化合物 IC50(nM)實(shí)例編號(hào) 實(shí)例編號(hào)282 22285 9.4從表3可明顯看出，本發(fā)明的目的化合物及其鹽具有優(yōu)良的P物質(zhì)受體對(duì)抗活性。
實(shí)例下面用參考例和工作例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。下面的參考例和實(shí)例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明。應(yīng)理解，這些實(shí)例僅僅是說(shuō)明性的，決非限制本發(fā)明，在本發(fā)明范圍內(nèi)可進(jìn)行多種變換和改性。
除另有說(shuō)明，在參考例和工作例中柱色譜法中洗脫時(shí)采用TLC(薄層色譜法)監(jiān)測(cè)。在TLC監(jiān)測(cè)中，使用Merck 60F254的TLC板，其中展開(kāi)劑與柱色譜法洗脫液相同，檢測(cè)器是UV檢測(cè)器。用于柱色譜法的硅膠是Merck硅膠60(70-230目)。室溫一般定在約10℃-35℃之間。
提取液在硫酸鈉或硫酸鎂上干燥。
工作例和參考例中的縮寫(xiě)字定義如下DMF二甲基甲酰胺，THF四氫呋喃，DMSO二甲基亞砜，Hz赫茲，J偶合常數(shù)，m多重峰，q四重峰，t三重峰，d二重峰，S單峰，b寬峰實(shí)例16-氯-N-(2，4-二氟代苯基)-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酰胺(carboxamide)
方法A室溫下，向6-氯-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酸(450mg)在二氯甲烷(20ml)中的溶液加入草酰氯(0.22ml)和DMF(一滴)，然后攪拌1hr.。蒸出溶劑后，殘余物溶于無(wú)水THF(20ml)中。向該溶液加2，4-二氟苯胺(0.30ml)和三乙胺(0.27ml)在無(wú)水THF中的溶液，然后在室溫下攪拌1.5hr.。蒸出溶劑后，向殘余物加乙酸乙酯，再依次用水，稀鹽酸，水，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥，之后蒸出溶劑得到標(biāo)題化合物的無(wú)色晶體(520mg)。
方法B向6-氯-1-氧代-4--1H-2-苯并吡喃-3-羧酸(300mg)在1，2-二氯乙烷(10ml)的溶液中加入1-羥基苯并三唑(135mg)和1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(220mg)，隨后在室溫下攪拌0.5hr.。向該混合物加2，4-二氟苯胺(0.20ml)，接著在室溫下攪拌16hr.。反應(yīng)混合物濃縮后，向殘余物加乙酸乙酯，過(guò)濾分離沉淀的晶體。濾液依次用稀鹽酸、水、碳酸鉀水溶液和水洗滌，干燥，蒸出溶劑后得到標(biāo)題化合物的無(wú)色晶體(350mg)。
熔點(diǎn)189-191℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm6.70-6.93(2H，m)，7.08(1H，d，J＝2.2Hz)，7.24-7.63(6H，m)，8.10(1H，m)，8.39(1H，d，J＝8.6Hz)，8.68(1H，b)元素分析(對(duì)C22H12NO3ClF2)計(jì)算值(%)C，64.17;H，2.94;N，3.40實(shí)驗(yàn)值(%)C，63.91;H，2.84;N，3.44
除非另有說(shuō)明，下面工作實(shí)例2-97中，按與例1中方法A或B基本相同的方法制備目的化合物，用羧酸及相應(yīng)的苯胺作原料。對(duì)各實(shí)例的化合物，在化合物名稱(chēng)后面用(A)或(B)標(biāo)明合成方法(方法A或方法B)。
實(shí)例24-(4-氟苯基)-6-甲基-1-氧代-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1H-2-苯并吡喃-3-羧酰胺(A)熔點(diǎn)228-229℃(從乙醇中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.39(3H，s)，3.76(6h，s)，3.77(3H，s)，6.10(2H，s)，6.88(1H，s)，7.10-7.30(4H，m)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.0Hz)元素分析(對(duì)C26H22NO6F)計(jì)算值(%)C，67.38;H，4.78;N，3.02實(shí)驗(yàn)值(%)C，67.21;H，4.92;N，3.13實(shí)例3N-(2，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3羧酰胺(A)熔點(diǎn)175-176℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.17(6H，d，J＝7.0Hz)，2.87(1H，m)，6.70-6.90(2H，m)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz)，7.18-7.57(6H，m)，8.12(1H，m)，9.74(1H，b)元素分析(對(duì)C25H18NO3F3)計(jì)算值(%)C，68.65;H，4.15;N，3.20實(shí)驗(yàn)值(%)C，68.68;H，4.00;N，3.14
實(shí)例4N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-氧代-1-苯并吡喃-3-羧酰胺(A)熔點(diǎn)220-222℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.11(12H，d，J＝6.8Hz)，1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，2.87(1H，m)，2.97(2H，m)，6.97(1H，d，J＝1.4Hz)，7.10-7.55(9H，m)，8.18(1H，b)元素分析(對(duì)C31H32NO3F)計(jì)算值(%)C，76.68;H，6.64;N，2.88實(shí)驗(yàn)值(%)C，76.30;H，6.60;N，2.84實(shí)例5N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-4-(2-氯苯基)-6，7-二甲基-2-(1-甲基乙氧基)-3-喹啉羧酰胺(A)熔點(diǎn)176-178℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.04(12H，bs)，1.46(3H，d，J＝6.4Hz)，1.51(3H，d，J＝6.2Hz)，2.26(3H，s)，2.43(3H，s)，2.60-3.80(2H，bs)，5.78(1H，m)，6.82(1H，s)，7.00-7.65(8H，m)，7.67(1H，s)元素分析(對(duì)C33H37N2O2Cl)計(jì)算值(%)C，74.91;H，7.05;N，5.29實(shí)驗(yàn)值(%)C，74.98;H，7.09;N，5.35實(shí)例64-[3，5-雙-(1，1-二甲基乙基)-4-羥苯基]-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺(A)熔點(diǎn)334-338℃(從丙酮-甲醇中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.24(12H，d，J＝7.0Hz)，1.64(18H，s)，2.35(1H，s)，2.74(1H，m)，3.97(3H，s)，5.59(1H，s)，7.09-7.13(1H，m)，7.29-7.50(5H，m)，7.67-7.73(2H，m)，8.66-8.71(1H，m)元素分析(對(duì)C37H46N2O3，1/4H2O)計(jì)算值(%)C，77.79;H，8.20;N，4.90實(shí)驗(yàn)值(%)C，77.75;H，8.22;N，4.75實(shí)例7N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-4-(2-氯苯基)-1-乙基-6，7-二甲基-2-氧代-喹啉羧酰胺(A)熔點(diǎn)217-222℃(從丙酮-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.11(12H，d，J＝6.2Hz)，1.50(3H，t，J＝7.2Hz)，2.19(3H，s)，2.44(3H，s)，3.10(2H，bs)，4.38-4.68(2H，m)，6.79(1H，s)，7.02-7.50(8H，m)，9.79(1H，s)元素分析(對(duì)C32H35N2O2Cl)計(jì)算值(%)C，74.62;H，6.85;N，5.44實(shí)驗(yàn)值(%)C，74.70;H，7.06;N，5.41實(shí)例8N-(2，5-二甲氧基苯基)-4-(4-氟苯基)-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-羧酰胺(A)熔點(diǎn)186-187℃(從丙酮-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.72(3H，s)，3.90(3H，s)，6.59(1H，dd，J＝12.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.30(5H，m)，7.6-7.72(2H，m)，7.96(1H，d，J＝2.8Hz)，8.44(1H，dd，J＝7.2，1.0Hz)，9.23(1H，b)元素分析(對(duì)C24H18O5F)計(jì)算值(%)C，68.73;H，4.33;N，3.34實(shí)驗(yàn)值(%)C，68.66;H，4.37;N，3.47實(shí)例93，4-反-4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-2-甲基-N-(3-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺(A)熔點(diǎn)273-275℃(從氯仿中重結(jié)晶)NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm2.25(3H，s)，2.88(3H，s)，4.54(1H，s)，4.65(1H，s)，6.83-7.43(11H，m)，7.96-8.00(1H，m)元素分析(對(duì)C24H21N2O2F)計(jì)算值(%)C，74.21;H，5.45;N，7.21實(shí)驗(yàn)值(%)C，73.75;H，5.20;N，7.32實(shí)例103，4-反-4-(2-氯苯基)-N-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1，6，7-三甲基-2-氧代-3-喹啉羧酰胺(A)熔點(diǎn)230-233℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.19(3H，s)，2.29(3H，s)，3.44(3H，s)，4.00(1H，d，J＝1.6Hz)，5.30(1H，s狀)，6.57-6.65(1H，m)，6.72-6.90(2H，m)，6.89(1H，s)，7.00-7.23(2H，m)，7.01(1H，s)，7.37-7.45(1H，m)，8.11-8.26(1H，m)，8.43(1H，bs)元素分析(對(duì)C25H21N2O2ClF2)計(jì)算值(%)C，66.01;H，4.65;N，6.16
實(shí)驗(yàn)值(%)C，65.98;H，4.85;N，6.03實(shí)例113，4-反-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酰胺(A)熔點(diǎn)201-203℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.98(6H，d，J＝6.2Hz)，1.08(6H，d，J＝6.6Hz)，2.68(2H，m)，3.45(3H，s)，4.02(1H，d，J＝4.0Hz)，4.49(1H，d，J＝3.6Hz)，6.90-7.50(12H，m)元素分析(對(duì)C29H31N2O2Cl)計(jì)算值(%)C，73.33;H，6.58;N，5.90實(shí)驗(yàn)值(%)C，73.06;H，6.61;N，5.92實(shí)例123，4-順-4-[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥苯基]-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-1，2，3，4-四氫-2-甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺例6得到的化合物(300mg)，乙酸(8ml)和10%鈀/碳(50%水合的)(150mg)的混合物在90-100℃下，氫氣氛中攪拌15hr.。冷卻后，過(guò)濾混合物，蒸餾濾液除掉溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯，依次用水，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥，蒸出溶劑后得到標(biāo)題化合物的無(wú)色晶體(160mg)。
熔點(diǎn)268-270℃(從丙酮-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.87(6H，d，J＝6.8Hz)，1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，1.39(18H，s)，2.41(1H，m)，3.41(3H，s)，4.40(1H，d，J＝5.6Hz)，4.93(1H，d，J＝5.6Hz)，5.22(1H，s)，6.82(1H，s)，7.02-7.53(8H，m)，8.16-8.20(1H，m)元素分析(對(duì)C37H48N2O3)計(jì)算值(%)C，78.13;H，8.51;N，4.92實(shí)驗(yàn)值(%)C，77.94;H，8.60;N，4.83實(shí)例133，4-反-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-4-(4-氟苯基)-3，4-二氫-6-(1-甲基乙基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酰胺例4得到的化合物按與例12基本相同的方式反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)223-225℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.98，1.06(每個(gè)6H，d，J＝7.0Hz)，1.16-1.17(每個(gè)3H，d，J＝7.0Hz)，2.65(2H，b)，2.82(1H，m)，3.98(1H，d，J＝7.0Hz)，5.00(1H，d，J＝7.0Hz)，6.86-7.29(10H，m)元素分析(對(duì)C31H34NO3F)計(jì)算值(%)C，76.36;H，7.03;N，2.87實(shí)驗(yàn)值(%)C，76.06;H，7.14;N，3.08實(shí)例14N-(2，5-二甲氧基苯基)-4-(4-氟苯基)-3，4-二氫-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-羧酰胺例8得到的化合物按與例12基本相同的方式反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)133-136℃(從丙酮-乙醚中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.72(3H，s)，3.78(3H，s)，4.83(1H，d，J＝3.5Hz)，5.35(1H，d，J＝3.5Hz)，6.57(1H，dd，J＝12.0，2.8Hz)，6.73(1H，d，J＝9.0Hz)，6.83-7.07(4H，m)，7.31(1H，d，J＝7.2Hz)，7.50-7.70(2H，m)，7.86(1H，d，J＝2.6Hz)，8.25(1H，d，J＝7.6Hz)，8.49(1H，b)元素分析(對(duì)C24H20NO5F·1/3H2O)計(jì)算值(%)C，67.94;H，4.91;N，3.30實(shí)驗(yàn)值(%)C，67.73;H，4.98;N，3.30實(shí)例153，4-反-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1，6，7-三甲基-3-喹啉羧酰胺(A)熔點(diǎn)145-146℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.06(12H，d狀，J＝6.6Hz)，2.07(3H，s)，2.24(3H，s)，2.71(2H，m)，3.01(3H，s)，3.11(1H，m)，3.25-3.52(2H，m)，4.90(1H，d，J＝3.2Hz)，6.62(2H，s)，6.80-6.90(1H，m)，7.05-7.30(5H，m)，7.40-7.50(1H，m)，7.56(1H，bs)元素分析(對(duì)C31H37N2OCl)計(jì)算值(%)C，76.13;H，7.62;N，5.73實(shí)驗(yàn)值(%)C，75.95;H，7.74;N，5.80實(shí)例16N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺(反∶順＝約3∶1混合物)(A)熔點(diǎn)214-216℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.90-1.30，1.17(總12H，m，d，J＝7.0Hz)，2.06，2.35-3.05(總2H，d，J＝5.8Hz，m)，2.90-3.20(2H，m)，3.35-3.70(1H，m)，3.38，3.46，3.51(總3H，每個(gè)s)，4.30，4.33，4.41(1H，每個(gè)d，J＝6.2Hz，J＝11.0Hz，J＝8.0Hz)，6.55-7.60(13H，m)元素分析(對(duì)C30H34N2O2)計(jì)算值(%)C，79.26;H，7.54;N，6.16實(shí)驗(yàn)值(%)C，79.10;H，7.65;N，6.30實(shí)例174-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-N-(3-甲基苯基)-2-氧代-3-喹啉乙酰胺(反∶順＝約3∶1混合物)(A)熔點(diǎn)161-162℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.25-2.55(1H，m)，2.31(3H，s)，2.60-2.80(1H，m)，3.40-3.65(0.75H，m)，3.47(2.25H，s)，3.50(0.75H，s)，3.70-3.85(0.25H，m)，4.76(0.75H，d，J＝13Hz)，5.05(0.25H，d，J＝7.0Hz)，6.63(0.75H，d，J＝7.8Hz)，6.85-7.50(11.25H，m)，7.85(0.25H，bs)，8.11(0.75H，bs)元素分析(對(duì)C25H23N2O2Cl·0.2H2O)計(jì)算值(%)C，71.07;H，5.58;N，6.63實(shí)驗(yàn)值(%)C，71.07;H，5.56;N，6.53實(shí)例18N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺(反∶順＝約4∶1混合物)(A)
熔點(diǎn)205-207℃(乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.85-1.35，1.17(總12H，m，d，J＝6.8Hz)，2.04，2.55-2.80(總2H，d，J＝5.2Hz，m)，3.06(2H，m)，3.30-3.55(1H，m)，3.36，3.42，3.45(總3H，每個(gè)s)，3.62，3.65(總3H，每個(gè)s)，3.89，3.90，3.94(總3H，每個(gè)s)，4.24，4.33(總1H，每個(gè)d，J＝10Hz，J＝11Hz)，6.21，6.30(總1H，每個(gè)s)，6.56，6.66(總1H，每個(gè)s)，7.00-7.50(9H，m)元素分析(對(duì)C32H38N2O4)計(jì)算值(%)C，74.68;H，7.44;N，5.44實(shí)驗(yàn)值(%)C，74.82;H，7.50;N，5.36實(shí)例19N-[2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-1，2，3，4-四氫-1，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)236-237℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.13(12H，d，J＝6.96Hz)，1.49(3H，s)，2.01(1H，dd，J＝14.4Hz，J＝2.0Hz)，2.88(1H，dd，J＝14.4Hz，J＝9.6Hz)，3.00(2H，m)，3.40，3.45(總3H，每個(gè)s)，3.86(1H，d，J＝9.8Hz)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，6.9-7.5(10H，m)元素分析(對(duì)C31H35N2O2Cl)計(jì)算值(%)C，74.01;H，7.01;N，5.57實(shí)驗(yàn)值(%)C，73.71;H，6.89;N，5.87實(shí)例203，4-反-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1，6，7-三甲基-2-氧代-3-喹啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)213-215℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.95-1.30，1.16(總12H，m，d，J＝6.8Hz)，2.06，2.13(總3H，每個(gè)s)，2.24，2.30(總3H，每個(gè)s)，2.56(1H，dd，J＝15.0，3.8Hz)，2.79(1H，dd，J＝15.0，7.8Hz)，3.06(2H，m)，3.39，3.45(總3H，每個(gè)s)，3.40-3.60(1H，m)，4.69，4.85(總1H，每個(gè)d，J＝10.0Hz，J＝13.0Hz)，6.23，6.47(總1H，每個(gè)s)，6.79，6.90(總1H，每個(gè)s)，7.00-7.30，4.40-7.55，7.55(總8H，m，m，s)元素分析(對(duì)C32H37N2O2Cl)計(jì)算值(%)C，74.33;H，7.21;N，5.42實(shí)驗(yàn)值(%)C，74.13;H，7.09;N，5.83實(shí)例213，4-反-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧-3-喹啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)231-234℃(從乙酸乙酯-異丙醚-乙醇中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.00-1.30，1.16(總12H，m，d，J＝6.8Hz)，2.55(1H，dd，J＝15.0，4.0Hz)，2.76(1H，dd，J＝15.0，7.4Hz)，3.06(2H，m)，3.39，3.45(總3H，每個(gè)s)，3.40-3.70(1H，m)，4.83，4.96(總1H，每個(gè)d，J＝12.0Hz，J＝14.0Hz)，6.46，6.62(總1H，每個(gè)s)，6.90-7.56(10H，m)元素分析(對(duì)C30H32N2O2Cl2·0.2CH3CO2C2H5)計(jì)算值(%)C，68.37;H，6.26;N，5.18實(shí)驗(yàn)值(%)C，68.14;H，6.42;N，5.24
實(shí)例223，4-順-6-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-N-[2-甲基-6-(1-甲基乙基)苯基]-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺室溫下，向6-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酸(反∶順＝約4∶1混合物，參考例12所述)(220mg)在無(wú)水THF(7ml)中的溶液，加草酰氯(0.11ml)和DMF(一滴)，隨后攪拌0.5hr.。蒸出溶劑后，殘余物溶于無(wú)水THF(10ml)。向該溶液加2-異丙基-6-甲基苯胺(0.135ml)和三乙胺(0.11ml)在無(wú)水THF(5ml)中的溶液，接著在室溫下攪拌0.5hr.。蒸出溶劑后，向殘余物加乙酸乙酯，然后依次用水，稀鹽酸，水，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥，濃縮，得到例23化合物的無(wú)色晶體(120mg)。濾液蒸除溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(用己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→3∶1洗脫)，從第1餾份得到標(biāo)題化合物的無(wú)色晶體(35mg)，從第2餾份得到下面例23所述化合物的其它無(wú)色晶體(25mg)。
熔點(diǎn)162-164℃(從異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.17(3H，d，J＝7.2Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，2.23(3H，s)，2.37(1H，dd，J＝15.1，4.8Hz)，2.91(1H，dd，J＝15.1，7.8Hz)，3.09(1H，m)，3.48(3H，s)，3.65(1H，m)，4.25(1H，d，J＝6.7Hz)，7.01-7.37(11H，m)元素分析(對(duì)C28H29N2O2Cl)計(jì)算值(%)C，72.95;H，6.34;N，6.08實(shí)驗(yàn)值(%)C，72.64;H，6.57;N，6.19
實(shí)例233，4-反-6-氯-1-甲基-N-[2-甲基-6-(1-甲基乙基)苯基]-2-氧代-4-苯基-1，2，3，4-四氫-3-喹啉乙酰胺用例22所述方法，與例22的化合物一起得到標(biāo)題化合物的無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)238-240℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm1.16(3H，d，J＝7.0Hz)，1.17(3H，d，J＝7.0Hz)，2.21(3H，s)，2.57-2.64(2H，m)，3.10(1H，m)，3.39(3H，s)，3.34-3.50(1H，m)，4.35(1H，d，J＝8.8Hz)，6.79(1H，d，J＝2.4Hz)，7.01-7.40(10H，m)，8.48(1H，s)元素分析(對(duì)C28H29N2O2Cl)計(jì)算值(%)C，72.95;H，6.34;N，6.08實(shí)驗(yàn)值(%)C，72.64;H，6.40;N，6.15在與例22相同的反應(yīng)中得到例24-33的化合物，采用例22所用羧酸及各自相應(yīng)的苯胺。
實(shí)例243，4-順-6-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-3-喹啉乙酰胺熔點(diǎn)160-162℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.20(1H，dd，J＝14.4Hz，J＝2.0Hz)，3.10(1H，dd，J＝14.4Hz，J＝9.6Hz)，3.39，3.46(總3H，每個(gè)s)，3.81(3H，s)，3.84(6H，s)，4.34(1H，d，J＝7.0Hz)，6.17(2H，s)，6.65(1H，s)，6.9-7.3(7H，m)
元素分析(對(duì)C27H27N2O5Cl)計(jì)算值(%)C，65.52;H，5.50;N，5.66實(shí)驗(yàn)值(%)C，65.51;H，5.84;N，5.84實(shí)例253，4-反-6-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-3-喹啉乙酰胺熔點(diǎn)157-158℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.58(1H，d，J＝6.2Hz)，3.32，3.40(總3H，每個(gè)s)，3.66，3.79(總9H，每個(gè)s)，4.37(1H，d，J＝7.6Hz)，6.14(2H，s)，6.85(1H，d，J＝2.4Hz)，6.7-7.4(7H，m)元素分析(對(duì)C27H27N2O5Cl)計(jì)算值(%)C，65.52;H，5.50;N，5.66實(shí)驗(yàn)值(%)C，65.47;H，5.60;N，5.74實(shí)例263，4-順-6-氯-N-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺熔點(diǎn)198-200℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.34(1H，dd，J＝15.0Hz，J＝4.8Hz)，2.81(1H，dd，J＝15.0Hz，J＝4.0Hz)，3.47(3H，s)，3.61(1H，m)，4.19(1H，d，J＝6.6Hz)，6.8-7.3(9H，m)，7.96(1H，bs)，8.21(1H，m)元素分析(對(duì)C24H19N2O2ClF2)計(jì)算值(%)C，65.38;H，4.34;N，6.35實(shí)驗(yàn)值(%)C，65.32;H，4.41;N，6.37
實(shí)例273，4-反-6-氯-N-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺熔點(diǎn)165～168℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.55(1H，m)，3.43(3H，s)，3.43(1H，m)，4.18(1H，d，J＝13.2Hz)，6.60(1H，m)，6.86(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，7.2-7.5(7H，m)，7.8(1H，bs)，8.2(1H，m)元素分析(對(duì)C24H19N2O2ClF2)計(jì)算值(%)C，65.38;H，4.34;N，6.35實(shí)驗(yàn)值(%)C，65.51;H，4.34;N，6.36實(shí)例283，4-順-6-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺熔點(diǎn)203-205℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.30(6H，s)，2.37(1H，dd，J＝15.2Hz，J＝4.8Hz)，2.87(1H，dd，J＝15.0Hz，J＝8.2Hz)，3.47(3H，s)，3.64(1H，m)，4.24(1H，d，J＝6.6Hz)，7.0-7.4(1H，m)元素分析(對(duì)C26H25N2O2Cl)計(jì)算值(%)C，72.13;H，5.82;N，6.47實(shí)驗(yàn)值(%)C，71.75;H，5.84;N，6.55實(shí)例293，4-反-6-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺熔點(diǎn)201-203℃(乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.20(6H，s)，2.59(2H，m)，3.38(1H，m)，3.43(3H，s)，4.29(1H，d，J＝12.0Hz)，6.64(1H，m)，6.9-7.4(10H，m)元素分析(對(duì)C26H25N2O2Cl)計(jì)算值(%)C，72.13;H，5.82;N，6.47實(shí)驗(yàn)值(%)C，71.57;H，5.76;N，6.65實(shí)例303，4-順-6-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-3-喹啉乙酰胺熔點(diǎn)224-227℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.19(6H，s)，2.25(3H，s)，2.35(1H，dd，J＝15.2Hz，J＝4.8Hz)，2.86(1H，dd，J＝15.4Hz，J＝7.8Hz)，3.47(3H，s)，3.63(1H，m)，4.24(1H，d，J＝6.6Hz)，6.88(1H，s)，7.0-7.3(9H，m)元素分析(對(duì)C27H27N2O2Cl)計(jì)算值(%)C，72.55;H，6.09;N，6.27實(shí)驗(yàn)值(%)C，72.33;H，6.27;N，6.44實(shí)例313，4-反-6-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-N-(2，4，6-三甲基苯基)-3-喹啉乙酰胺熔點(diǎn)191-193℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.16(6H，s)，2.24(3H，s)，2.58(2H，m)，3.4(1H，m)，3.42(3H，s)，4.29(1H，d，J＝11.8Hz)，6.65(1H，m)，6.86(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.1-7.5(6H，m)元素分析(對(duì)C27H27N2O2Cl)計(jì)算值(%)C，72.55;H，6.09;N，6.27
實(shí)驗(yàn)值(%)C，72.64;H，6.11;N，6.36實(shí)例323，4-順-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺熔點(diǎn)208-210℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.18(12H，tlike，J＝6.8Hz)，2.37(1H，dd，J＝15.0，5.4Hz)，2.96(1H，dd，J＝15.0，7.6Hz)，3.08(2H，m)，3.48(3H，s)，3.55-3.70(1H，m)，4.27(1H，d，J＝6.6Hz)，7.00-7.35(12H，m)元素分析(對(duì)C30H33N2O2Cl)計(jì)算值(%)C，73.68;H，6.80;N，5.73實(shí)驗(yàn)值(%)C，73.75;H，6.86;N，5.68實(shí)例333，4-反-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺熔點(diǎn)259-260℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm1.11(12H，d，J＝7.0Hz)，1.83(1H，dd，J＝15.0，9.0Hz)，2.37(1H，dd，J＝15.0，5.2Hz)，2.67(1H，m)，2.90-3.20(2H，m)，2.96(3H，s)，3.32(3H，s)，4.19(1H，d，J＝4.8Hz)，6.68-6.82(2H，m)，7.00-7.40(9H，m)，9.17(1H，s)元素分析(對(duì)C30H33N2O2Cl)計(jì)算值(%)C，73.68;H，6.80;N，5.73實(shí)驗(yàn)值(%)C，73.72;H，6.92;N，5.63
實(shí)例343，4-順-N-[2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-3，4-二氫-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)229-232℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.18(12H，d，J＝7.0Hz)，2.42(1H，dd，J＝15.8Hz，J＝6.2Hz)，2.85(1H，dd，J＝16.0Hz，J＝7.0Hz)，3.08(2H，m)，3.84(1H，m)，4.39(1H，d，J＝7.0Hz)，6.5(1H，bs)，7.1-7.4(10H，m)元素分析(對(duì)C29H30NO3Cl)計(jì)算值(%)C，73.17;H，6.35;N，2.94實(shí)驗(yàn)值(%)C，73.06;H，6.48;N，2.97實(shí)例353，4-反-N-[2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基]-3，4-二氫-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)245-247℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.17(12H，d，J＝6.8Hz)，2.17，2.21(總3H，每個(gè)s)，2.63(1H，m)，3.06(2H，m)，3.58(2H，m)，4.44(1H，d，J＝11.2Hz)，6.49(1H，bs)，6.78(1H，bs)，7.0-7.5(6H，m)元素分析(對(duì)C30H33NO3)計(jì)算值(%)C，79.09;H，7.30;N，3.07實(shí)驗(yàn)值(%)C，79.06;H，7.39;N，3.07實(shí)例363，4-順-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-4-苯基-3-喹啉乙酰胺(B)熔點(diǎn)239-241℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm1.11(12H，d，J＝6.6Hz)，2.25-2.35(2H，m)，3.02(2H，m)，3.20-3.40(3H，m)，3.32(3H，s)，4.30(1H，d，J＝6.6Hz)，6.88(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00-7.50(10H，m)，9.20(1H，s)元素分析(對(duì)C30H35N2OCl)計(jì)算值(%)C，75.85;H，7.43;N，5.90實(shí)驗(yàn)值(%)C，76.17;H，7.52;N，5.77實(shí)例373，4-順-6-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-4-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-3-喹啉乙酰胺(B)熔點(diǎn)179-180℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.96(1H，dd，J＝15，8.2Hz)，2.21(1H，dd，J＝15，6.2Hz)，2.86(1H，m)，2.99(3H，s)，3.15-3.30(2H，m)，3.81(9H，s)，4.21(1H，d，J＝4.6Hz)，6.15(2H，s)，6.34(1H，s)，6.58(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H，s狀)，7.00-7.35(6H，m)元素分析(對(duì)C27H29N2O4Cl)計(jì)算值(%)C，67.42;H，6.08;N，5.82實(shí)驗(yàn)值(%)C，67.36;H，6.20;N，5.67實(shí)例383，4-順-6-氯-N-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-4-苯基-3-喹啉乙酰胺(B)熔點(diǎn)161-162℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.99(1H，dd，J＝15，8.2Hz)，2.24(1H，dd，J＝15，6.4Hz)，2.88(1H，m)，2.97(3H，s)，3.15-3.25(2H，m)，4.21(1H，d，J＝4.8Hz)，6.61(1H，d，J＝8.8Hz)，6.80-7.35(10H，m)，8.15-8.30(1H，m)元素分析(對(duì)C24H21N2OClF2·0.2CH3CO2C2H5)計(jì)算值(%)C，67.01;H，5.12;N，6.30實(shí)驗(yàn)值(%)C，66.71;H，4.96;N，6.61實(shí)例393，4-反-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-1，2，3，4-四氫-1-氧代-4-苯基-2，6，7-三甲基-3-異喹啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)280-282℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.00-1.35，1.23(總12H，m，d，J＝7.0Hz)，2.22，2.24，2.28，2.33(總6H，每個(gè)s)，2.58(1H，dd，J＝15.0，10.0Hz)，2.75，2.96(總3H，每個(gè)s)，2.89(1H，dd，J＝15.0，4.6Hz)，3.08(2H，m)，4.05-4.35(1H，m)，4.21，4.23(總1H，每個(gè)s)，6.85-7.40(10H，m)，7.76，7.94(總1H，每個(gè)s)元素分析(對(duì)C32H38N2O2)計(jì)算值(%)C，79.63;H，7.94;N，5.80實(shí)驗(yàn)值(%)C，79.56;H，8.03;N，5.74實(shí)例403，4-反-1，2，3，4-四氫-1-氧代-4-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2，6，7-三甲基-3-異喹啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)213-214℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.23，2.27，2.34(總6H，每個(gè)s)，2.50(1H，dd，J＝14.0，10.0Hz)，2.78(1H，dd，J＝14.0，4.8Hz)，2.79，2.98(總3H，每個(gè)s)，3.67，3.82(總9H，每個(gè)s)，3.90-4.30(1H，m)，4.23，4.33(總1H，s)，6.02，6.17(總2H，每個(gè)s)，6.32，6.41(總1H，每個(gè)s)，6.85-7.30(6H，m)，7.80，7.96(總1H，每個(gè)s)元素分析(對(duì)C29H32N2O5)計(jì)算值(%)C，71.29;H，6.60;N，5.73實(shí)驗(yàn)值(%)C，71.19;H，6.62;N，5.68實(shí)例413，4-反-N-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4-四氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)176-177℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.26(3H，s)，2.32(3H，s)，2.61(1H，dd，J＝15.0，8.8Hz)，2.77(1H，dd，J＝15.0，5.0Hz)，2.94(3H，s)，4.15-4.30(1H，m)，4.17(1H，s)，6.80-7.30(8H，m)，7.41(1H，bs)，7.92(1H，s)，8.10-8.30(1H，m)元素分析(對(duì)C26H24N2O2F2)計(jì)算值(%)C，71.87;H，5.57;N，6.45實(shí)驗(yàn)值(%)C，71.63;H，5.68;N，6.24實(shí)例42N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹喔啉乙酰胺(A)
熔點(diǎn)205-206℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.09(6H，d，J＝6.8Hz)，1.16(6H，d，J＝7.0Hz)，2.63(1H，dd，J＝15.0，8.6Hz)，2.84(1H，dd，J＝15.0，4.6Hz)，3.02(2H，m)，3.44(3H，s)，5.15(1H，dd，J＝8.6，4.6Hz)，6.90-7.35(12H，m)元素分析(對(duì)C29H32N3O2Cl)計(jì)算值(%)C，71.08;H，6.58;N，8.57實(shí)驗(yàn)值(%)C，71.29;H，6.61;N，8.81實(shí)例436-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-3-喹喔啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)236-238℃(從THF-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.51(1H，dd，J＝14.0，9.6Hz)，2.73(1H，dd，J＝14.0，3.8Hz)，3.43(3H，s)，3.65(6H，s)，3.79(3H，s)，5.10(1H，dd，J＝9.6，3.8Hz)，6.11(2H，s)，6.57(1H，s)，6.90-7.35(8H，m)元素分析(對(duì)C26H26N3O5Cl)計(jì)算值(%)C，62.97;H，5.28;N，8.47實(shí)驗(yàn)值(%)C，62.61;H，5.48;N，8.20實(shí)例446-氯-N-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹喔啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)160-161℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.68(1H，dd，J＝15.0，7.0Hz)，2.80(1H，dd，J＝15.0，5.8Hz)，3.45(3H，s)，4.99(1H，t狀，J＝6.3Hz)，6.78-7.42(10H，m)7.76(1H，m)，8.10-8.30(1H，m)
元素分析(對(duì)C23H18N3O2ClF2)計(jì)算值(%)C，62.52;H，4.11;N，9.51實(shí)驗(yàn)值(%)C，62.57;H，4.23;N，9.74實(shí)例45N-[2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺向參考例18得到的化合物(100ml)在1，2-二氯乙烷(5ml)中的溶液加1-羥基苯并三唑(45mg)和1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(90mg)，隨后在室溫下攪拌0.5hr.。向該混合物加2，6-二異丙基苯胺(0.5ml)，接著回流下加熱10hr.。反應(yīng)混合物濃縮后，向殘余物加乙酸乙酯，過(guò)濾分出沉淀的晶體。濾液依次用鹽酸、水、碳酸鉀水溶液和水洗滌，干燥，蒸出溶劑后得到標(biāo)題化合物的無(wú)色晶體(105mg)。
熔點(diǎn)237-238℃(從丙酮-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.09(12H，d，J＝6.8Hz)，2.98(1H，m)，3.62(2H，s)，3.88(3H，s)，7.09-7.60(11H，m)，8.53(1H，s)元素分析(對(duì)C30H31N2O2Cl)計(jì)算值(%)C，73.98;H，6.42;N，5.75實(shí)驗(yàn)值(%)C，73.75;H，6.64;N，5.72實(shí)例466-氯-N-(2，4-二氟苯基)-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺(B)熔點(diǎn)217-218℃(從丙酮-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.54(2H，s)，3.87(3H，s)，6.77-6.87(2H，m)，7.15(1H，d，J＝2.4Hz)，7.29-7.58(9H，m)，8.19(1H，m)，9.28(1H，b)元素分析(對(duì)C24H17N2O2ClF2)計(jì)算值(%)C，65.68;H，3.90;N，6.38實(shí)驗(yàn)值(%)C，65.81;H，4.16;N，6.44實(shí)例47N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)265-270℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.00-1.30，1.12(總12H，m，d，J＝6.8Hz)，2.18，2.24(總3H，每個(gè)s)，2.34，2.38(總3H，每個(gè)s)，2.83(2H，m)，3.03，3.14(總2H，每個(gè)s)，3.77，3.78(總3H，每個(gè)s)，6.55-6.80(2H，m)，7.10-7.60(8H，m)，8.15-8.30(1H，m)元素分析(對(duì)C32H36N2O2·0.25CH3CO2C2H5)計(jì)算值(%)C，78.85;H，7.62;N，5.57實(shí)驗(yàn)值(%)C，78.82;H，7.37;N，5.56實(shí)例48N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-乙酰胺(B)熔點(diǎn)183-184℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.16(12，d，J＝6.8Hz)，3.03(2H，m)，3.54(2H，s)，6.97-7.55(11H，m)，8.31(1H，d，J＝8.6Hz)元素分析(對(duì)C29H28NO3Cl)計(jì)算值(%)C，73.49;H，5.95;N，2.96實(shí)驗(yàn)值(%)C，73.37;H，6.15;N，2.89
實(shí)例496-氯-N-(2，4-二氟苯基)-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-乙酰胺(B)熔點(diǎn)244-245℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.50(2H，s)，6.81-6.90(2H，m)，7.01(1H，d，J＝1.6Hz)，7.34-7.54(6H，m)，8.25(1H，m)，8.28(1H，d，J＝8.4Hz)元素分析(對(duì)C23H14NO3ClF2)計(jì)算值(%)C，64.88;H，3.31;N，3.29實(shí)驗(yàn)值(%)C，64.82;H，3.49;N，3.26實(shí)例50N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)252-255℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.15(12H，d，J＝7.0Hz)，3.03(2H，m)，3.52(2H，s)，7.0-7.6(11H，m)元素分析(對(duì)C29H28NO3Cl)計(jì)算值(%)C，73.49;H，5.95;N，2.96實(shí)驗(yàn)值(%)C，73.36;H，5.85;N，3.26實(shí)例516-氯-2-氧代-4-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)257-259℃(從氯仿-乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.49(2H，s)，3.79(9H，s)，6.12(2H，s)，7.0-7.6(9H，m)
元素分析(對(duì)C26H22NO6Cl)計(jì)算值(%)C，65.07;H，4.62;N，2.92實(shí)驗(yàn)值(%)C，64.81;H，4.44;N，3.02實(shí)例526-氯-N-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)225-227℃(乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.49(2H，s)，6.8-6.9(2H，m)，7.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.6(6H，m)，8.1-8.3(2H，m)元素分析(對(duì)C23H14NO3ClF2)計(jì)算值(%)C，64.88;H，3.31;N，3.29實(shí)驗(yàn)值(%)C，64.26;H，3.54;N，3.00實(shí)例53N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)257-258℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.14(12H，d，J＝7.0Hz)，2.29(3H，s)，2.03(2H，m)，3.51(2H，s)，6.85(1H，s)，7.1-7.7(10H，m)元素分析(對(duì)C30H31NO3)計(jì)算值(%)C，79.44;H，6.89;N，3.09實(shí)驗(yàn)值(%)C，79.15;H，6.75;N，3.14實(shí)例546-甲基-2-氧代-4-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)
熔點(diǎn)256-257℃(從氯仿-乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.27(3H，s)，3.47(2H，s)，3.76(3H，s)，3.78(6H，s)，6.11(2H，s)，6.83(1H，s)，7.2-7.6(7H，m)元素分析(對(duì)C27H25NO6)計(jì)算值(%)C，70.58;H，5.48;N，3.05實(shí)驗(yàn)值(%)C，70.22;H，5.60;N，2.95實(shí)例55N-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)168-170℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.28(3H，s)，3.47(2H，s)，6.8-6.9(3H，m)，7.3-7.5(4H，m)，7.5-7.6(3H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.45(1H，bs)元素分析(對(duì)C24H17NO3F2)計(jì)算值(%)C，71.11;H，4.23;N，3.46實(shí)驗(yàn)值(%)C，70.84;H，4.25;N，3.54實(shí)例56N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-4-(2-甲氧苯基)-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-乙酰胺(B)熔點(diǎn)250-252℃(從丙酮-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.08，1.15(總12H，每個(gè)d，J＝6.6Hz)，2.96(2H，m)，3.47(1H，d，J＝15.4Hz)，3.60(1H，d，J＝15.4Hz)，3.62(3H，s)，6.91-7.67(10H，m)，8.38(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)元素分析(對(duì)C30H31NO4)計(jì)算值(%)C，76.73;H，6.65;N，2.98
實(shí)驗(yàn)值(%)C，76.53;H，6.79;N，3.00實(shí)例57N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-4-苯基-3-喹啉乙酰胺(B)熔點(diǎn)262-263℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.12(12H，d，J＝6.8Hz)，2.87(2H，m)，3.80(2H，s)，6.45(1H，s)，7.10-7.70(10H，m)，8.11(1H，d，J＝9.0Hz)，9.05(1H，s)元素分析(對(duì)C29H29N2OCl)計(jì)算值(%)C，76.22;H，6.40;N，6.13實(shí)驗(yàn)值(%)C，75.93;H，6.65;N，6.44實(shí)例583，4-順-N-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氫-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)194-196℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例593，4-順-6-氯-N-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氫-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)182-184℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例603，4-反-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-1，2，3，4-四氫-1，6-二甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)251-252℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.90-1.30，1.17(總12H，m，d，J＝7.0Hz)，2.17，2.21(總3H每個(gè)s)，2.61(1H，dd，J＝15，6.2Hz)，2.71(1H，dd，J＝15，5.4Hz)，3.06(2H，m)，3.30-3.50(1H，m)，3.35，3.43(總3H，每個(gè)3H，每個(gè)s)，4.27，4.38(總1H，每個(gè)d，J＝10Hz，J＝11Hz)，6.46，6.59(總1H，每個(gè)s)，6.80-7.40(11H，m)實(shí)例613，4-反-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-3-(6-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基喹啉-3-基)丙酰胺(A)熔點(diǎn)178-180.5℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.13(6H，d，J＝4.0Hz)，1.16(6H，d，J＝3.2Hz)，1.70-2.30(2H，m)，2.45-2.58(2H，m)，2.92-3.20(3H，m)，3.41(3H，s)，4.01(1H，d，J＝4.8Hz)，6.90-7.40(11H，m)，7.54(1H，bs)實(shí)例623，4-反-3-(6-氯-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基喹啉-3-基)-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)丙酰胺(A)白色泡沫狀物NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.67-2.20(2H，m)，2.36-2.70(2H，m)，3.20-3.50(1H，m)，3.39(3H，s)，3.66(6H，s)，3.79(3H，s)，3.98(1H，bd)，6.11(2H，s)，6.90-7.40(9H，m)實(shí)例63N-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1，6-二甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹喔啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)94.5-95.0℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.26(3H，s)，2.60(1H，dd，J＝15，8.5Hz)，2.77(1H，dd，J＝15.5Hz)，3.43(3H，s)，5.01(1H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，6.76-7.32(10H，m)，7.87(1H，bs)，8.25(1H，m)實(shí)例64N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-1，2，3，4-四氫-1，6-二甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹喔啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)186.5-187.5℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.08(6H，d，J＝6.6Hz)，1.15(6H，d，J＝7.0Hz)，2.28(3H，s)，2.59(1H，dd，J＝15，9.4Hz)，2.81(1H，dd，J＝15，4.6Hz，3.06(2H，m)，3.42(3H，s)，5.16(1H，dd，J＝9.4，4.6Hz)，6.90-7.30(12H，m)實(shí)例651，2，3，4-四氫-1，6-二甲基-2-氧代-4-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-3-喹喔啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)237-238℃(從THF-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.26(3H，s)，2.49(1H，dd，J＝14，10Hz)，2.71(1H，dd，J＝14，3.6Hz)，3.41(3H，s)，3.63(6H，s)，3.79(3H，s)，5.11(1H，dd，J＝10，3.6Hz)，6.11(2H，s)，6.68(1H，bs)，6.87-7.28(8H，m)實(shí)例66N-(2，6-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-1，6-二甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹喔啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)139.5-140.5℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.26(3H，s)，2.40-2.80(2H，m)，3.41(3H，s)，3.67(6H，s)，5.10(1H，bdd)，6.54(2H，d，J＝8.4Hz)，6.80-7.30(10H，m)
實(shí)例676-氯-N-(2，6-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹喔啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)212.5-213.2℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.35-2.90(2H，m)，3.41(3H，s)，3.69(6H，s)，5.08(1H，m)，6.53(2H，d，J＝8.0Hz)，6.72(1H，bs)，6.95-7.30(9H，m)實(shí)例68N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-1，2-二氫-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)333-337℃(從甲醇-氯仿-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3DMSO-d6)ppm1.11(12H，d，J＝7.0Hz)，3.54(2H，s)，7.0-7.6(11H，m)，8.84(1H，b)，12.2(1H，b)實(shí)例691，2-二氫-1，6-二甲基-2-氧代-4-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-3-喹啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)275.5-277.0℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.28(3H，s)，3.54(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(6H，s)，3.86(3H，s)，6.10(2H，s)，6.96(1H，bs)，7.25-7.55(8H，m)實(shí)例70N-(2，6-二甲氧基苯基)-1，2-二氫-1，6-二甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)212.0-213.5℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.28(3H，s)，3.54(2H，s)，3.76(6H，s)，3.86(3H，s)，6.53(2H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，bs)，7.10(1H，t，J＝8.4Hz)，7.30-7.60(8H，m)實(shí)例71N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-2-甲氧基-4-苯基-3-喹啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)256-259℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.14(12H，d，J＝7.0Hz)，3.69(2H，s)，4.19(3H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.2-7.4(5H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.84(1H，m)實(shí)例726-氯-N-(2，6-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-4-苯基-3-喹啉乙酰胺(A)熔點(diǎn)220-222℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.63(2H，b)，3.79(6H，s)，4.18(3H，s)，6.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，m)，7.28(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.5-7.6(4H，m)，7.83(1H，d，J＝9.0Hz)實(shí)例73N-(2，4-二氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.51(2H，s)，3.70(3H，s)，6.8-6.9(2H，m)，6.96(1H，d，J＝10.4Hz)，7.0-7.2(2H，m)，7.26(1H，m)，7.4-7.7(3H，m)，7.75(1H，b)，8.15(1H，m)，8.36(1H，dd，J＝7.6Hz，1.2Hz)實(shí)例74N-(2，6-二甲氧基苯基)-4(2-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)210-213℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.46(2H，m)，3.68(3H，s)，3.77(6H，s)，6.54(2H，d，J＝8.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.2Hz)，7.0-7.2(3H，m)，7.35(1H，dd，J＝7.4Hz，1.6Hz)，7.4-7.6(3H，m)，8.35(1H，m)實(shí)例754-(2-甲氧基苯基)-1-氧代-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1H-2-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)229-231℃(從乙酸乙酯-氯仿-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.47(2H，m)，3.67(3H，s)，3.76(3H，s)，3.78(6H，s)，6.11(2H，s)，6.9-7.2(3H，m)，7.35(1H，d，J＝6.8Hz)，7.4-7.6(3H，m)，8.36(1H，m)實(shí)例766-氯-N-(2，6-二甲氧基苯基)-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)245-247℃(從氯仿-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.45(2H，m)，3.78(6H，s)，6.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝1.4Hz)，7.18(1H，t，J＝8.6Hz)，7.4-7.6(6H，m)，8.27(1H，d，J＝8.4Hz)實(shí)例776-氯-N-(2，6-乙氧基苯基)-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-乙酰胺(B)熔點(diǎn)209-210℃(從乙醇中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.31(6H，t，J＝7Hz)，3.44(2H，b)，4.01(4H，q，J＝7Hz)，6.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.02-7.52(9H，m)，8.27(1H，d，J＝8.4Hz)
實(shí)例786-氯-N-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)220-222℃(從乙酸乙酯-氯仿-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.90(6H，s)，3.42(2H，s)，6.68(2H，d，J＝9.0Hz)，7.04(1H，d，J＝2.0Hz)，7.3-7.6(9H，m)，7.95(1H，b)實(shí)例796-氯-N-(2，6-二甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)245-247℃(從氯仿-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.47(2H，b)，3.78(6H，s)，6.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，d，J＝1.8Hz)，7.16(1H，t，J＝8.4Hz)，7.3-7.5(4H，m)，7.5-7.6(3H，m)實(shí)例80N-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)227-228℃(從乙酸乙酯-氯仿-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.27(3H，s)，2.89(6H，s)，3.41(2H，s)，6.68(2H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H，s)，7.3-7.4(6H，m)，7.5-7.6(3H，m)，8.18(1H，b)實(shí)例81N-(2，6-二甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)257-258℃(從氯仿-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.27(3H，s)，3.46(2H，b)，3.77(6H，s)，6.54(2H，d，J＝8.4Hz)，6.83(1H，s)，7.14(1H，t，J＝8.4Hz)，7.2-7.3(2H，m)，7.4-7.6(5H，m)實(shí)例82N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-4-(2-甲基苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)241-243℃(從丙酮-甲醇中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.13(總12H，d，J＝6.8Hz，1.0-1.1，m)，2.03，2.09(總3H，每個(gè)s)，3.00(2H，m)，3.38(1H，d，J＝13.8Hz)，3.58(1H，d，J＝13.8Hz)，6.85(1H，d，J＝2.4Hz)，7.1-7.2(3H，m)，7.3-7.5(6H，m)實(shí)例836-氯-N-(2，4-二氟苯基)-4-(2-甲基苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)186-188℃(從氯仿-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.09(3H，s)，3.35(1H，d，J＝14.1Hz)，3.50(1H，d，J＝13.9Hz)，6.7-6.9(3H，m)，7.17(1H，m)，7.3-7.5(5H，m)，8.0-8.2(2H，m)
實(shí)例846-氯-N-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(2-甲基苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)196-198℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.09(3H，s)，3.4(2H，m)，3.75(6H，s)，6.53(2H，d，J＝8.4Hz)，6.82(1H，d，J＝2.2Hz)，7.14(1H，t，J＝8.4Hz)，7.2(1H，m)，7.3-7.5(5H，m)實(shí)例856-氯-4-(2-甲基苯基)-2-氧代-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)183-185℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.08(3H，s)，3.4(2H，m)，3.74(3H，s)，3.78(6H，s)，6.09(2H，s)，6.81(1H，m)，7.2-7.5(6H，m)實(shí)例866-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-4(2-甲基苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)235-238℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.10(3H，s)，2.17(6H，s)，3.36(1H，d，J＝13.8Hz)，3.54(1H，d，J＝14.0Hz)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.04(3H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.3-7.5(5H，m)實(shí)例876-氯-4-(2-甲基苯基)-2-氧代-N-(2，4，6-三甲基苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)238-241℃(從乙酸乙酯-丙酮-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.10(3H，s)，2.12(6H，s)，2.23(3H，s)，3.34(1H，d，J＝14.0Hz)，3.52(1H，d，J＝13.8Hz)，6.85(3H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.3-7.5(5H，m)實(shí)例886-氯-N-(2，6-二乙氧基苯基)-4-(2-甲基苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)200-202℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.29(6H，t，J＝7.0Hz)，2.08(3H，s)，3.44(2H，b)，3.98(4H，q，J＝7.0Hz)，6.50(2H，d，J＝8.4Hz)，6.82(1H，m)，7.09(1H，t，J＝8.6Hz)，7.2-7.5(6H，m)實(shí)例896-氯-N-(2，6-二乙氧基-4-氟苯基)-4-(2-甲基苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)208-209℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.29(6H，t，J＝7.0Hz)，2.08(3H，s)，3.32(1H，bd)，3.53(1H，bd)，3.93(4H，q，J＝7.0Hz)，6.23(2H，d，J＝11Hz)，6.83(2H，bs)，7.19-7.50(7H，m)實(shí)例90N-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-6-氯-4-(2-甲基苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)205-206℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例91N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-4-(2-甲基苯基)-1-喹啉乙酰胺(B)
熔點(diǎn)208-210℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.11(6H，d，J＝7.0Hz)，1.13(6H，d，J＝7.0Hz)，1.97(3H，s)，2.85(2H，m)，3.60(1H，d，J＝16Hz)，3.79(1H，d，J＝16Hz)，6.43(1H，bs)，7.00-7.70(8H，m)，8.12(1H，d，J＝8.8Hz)，9.08(1H，s)實(shí)例92N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-4-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)303-305℃(從氯仿中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.13(dd，12H，J＝2.4，6.8Hz)，2.90-3.05(m，2H)，3.38(d，1H，J＝13.8Hz)，3.65(d，1H，J＝14.0Hz)，3.71(s，3H)，6.95(d，1H，J＝2.4Hz)，7.06-7.18(m，4H)，7.22-7.30(m，2H)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.44-7.58(m，2H)實(shí)例936-氯-N-(2，6-二乙氧基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)226-227℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.29(6H，t，J＝7.0Hz)，3.20-3.38(1H，m)，3.56-3.70(1H，m)，3.69(3H，s)，3.98(4H，q，J＝7.0Hz)，6.51(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00-7.18(3H，m)，7.28-7.56(4H，m)實(shí)例94N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基0-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)246-247℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.12(12H，t，J＝6.4Hz)，2.88-3.06(2H，m)，3.07(1H，d，J＝14.0Hz)，3.79(1H，d，J＝13.8Hz)，6.72(1H，d，J＝2.4Hz)，7.13(1H，d，J＝7.0Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.32-7.50(4H，m)，7.64-7.74(2H，m)，7.84-7.92(1H，m)實(shí)例956-氯-N-(2，6-二乙氧基苯基)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)197-199℃(從乙醚-乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.27(6H，t，J＝7.0Hz)，2.94-3.08(1H，m)，3.70-3.88(1H，m)，3.97(4H，q，J＝7.0Hz)，6.50(2H，d，j＝8.4Hz)，J＝8.4Hz)，6.68(1H，s)，7.09(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.46-7.58(1H，m)，7.58-7.76(2H，m)，7.86(1H，d，J＝7.6Hz)實(shí)例966-氯-N-(2，6-二乙氧基-4-氟苯基)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)199-200℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.28(6H，t，J＝7.0Hz)，3.01(1H，bd)，3.75(1H，bd)，3.93(4H，q，J＝7.0Hz)，6.23(2H，d，J＝11Hz)，6.69(1H，bs)，7.18-7.90(7H，m)實(shí)例976-氯-4-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-N-(2，4，6-三氟苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺(A)熔點(diǎn)243-245℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.41(1H，d，J＝14.2Hz)，3.55(1H，d，J＝14.0Hz)，3.73(3H，s)，6.70(2H，ddd，J＝2.0，7.6，8.8Hz)，6.97(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09(1H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，d，J＝7.0Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.0，4.2Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.4Hz)，7.54(1H，ddd，J＝2.2，7.0，8.4Hz)，7.75(1H，bs)實(shí)例986-氯-N-(2，6-二甲氧基芐基)-4-(2-甲基苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺采用類(lèi)似于例1(A)的方法，使6-氯-4-(2-甲基苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酸與2，6-二甲氧基芐胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)194-196℃(從乙酸乙酯-甲醇-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.05(3H，s)，3.11(1H，d，J＝14.0Hz)，3.27(1H，d，J＝14.0Hz)，3.81(6H，s)，4.49(2H，d，J＝5.4Hz)，6.35(1H，b)，6.54(2H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，d，J＝2.2Hz)，7.2-7.5(7H，m)實(shí)例99N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-1，2-二氫-1-甲基-4-苯基-3-喹啉乙酰胺例57得到的化合物(150mg)，二噁烷(5ml)和甲基碘(1.5ml)的混合物加熱回流2hr.。蒸除溶劑后，得到產(chǎn)自例57化合物的1-甲基化反應(yīng)的季鹽(碘化物)的黃色晶體。0℃下，向該季鹽在甲醇(5ml)中的溶液加硼氫化鈉(30mg)，隨后攪拌20min。用稀鹽酸酸化反應(yīng)混合物，再用碳酸鉀水溶液堿化，然后用乙酸乙酯提取。提取液水洗并干燥后，蒸出溶劑得到標(biāo)題化合物的無(wú)色晶體(90mg)。
熔點(diǎn)192-194℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.15(12H，d，J＝6.6Hz)，2.86(3H，s)，2.95(2H，m)，3.17(2H，s)，4.08(2H，s)，6.45-6.58(2H，m)，7.00-7.50(10H，m)元素分析(對(duì)C30H33N2OCl·0.2i-Pr2O)計(jì)算值(%)C，75.94;H，7.31;N，5.68實(shí)驗(yàn)值(%)C，75.71;H，7.13;N，6.02實(shí)例100N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-1，2-二氫-1-甲基-4-(2-甲基苯基)-3-喹啉乙酰胺用類(lèi)似實(shí)例99的方法，使N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-6-氯-4-(2-甲基苯基)-3-喹啉乙酰胺(例91)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)159.5-160.5℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.14(6H，d，J＝3.6Hz)，1.17(6H，d，J＝3.6Hz)，2.15(3H，s)，2.87(3H，s)，2.95(2H，m)，3.05(2H，m)，4.11(2H，s)，6.36(1H，d，J＝2.2Hz)，6.53(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，bs)，7.00-7.40(8H，m)實(shí)例101N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺室溫下，向2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸(293mg)在THF(10ml)中的溶液中加草酰氯(0.104ml)和DMF(一滴)，隨后攪拌1hr.。蒸出溶液后，殘余物溶于二氯甲烷(10ml)中。向該溶液加3，5-雙(三氟甲基)芐胺(340mg)和三乙胺(0.154ml)在二氯甲烷(5ml)中的溶液，隨后在室溫下攪拌5hr.。蒸出溶劑后，向殘余物加乙酸乙酯?；旌衔镆来斡盟?，稀鹽酸，水，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥，蒸出溶劑后得到標(biāo)題化合物的無(wú)色晶體(250mg)。
熔點(diǎn)168.5-170.0℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.02(3H，s)，3.59(3H，s)，4.24(1H，dd，J＝14.6，5.6Hz)，4.42(1H，dd，J＝14.6，5.6Hz)，6.15(1H，b，NH)，6.89(1H，m)，7.09(4H，m)，7.50(4H，m)，7.79(1H，s)，8.44(1H，m)元素分析(對(duì)C27H20N2O2F6)計(jì)算值C，62.55;H，3.89;N，5.40實(shí)驗(yàn)值C，62.29;H，4.12;N，5.68實(shí)例102N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺方法C室溫下，將例101得到的化合物(156mg)，氫化鈉(60%在油中)(12mg)和DMF(5ml)的混合物攪拌30min.，加甲基碘(0.5ml)，隨后在室溫下攪拌1hr.。反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，提取液經(jīng)水洗滌，干燥，蒸出溶劑，得到標(biāo)題化合物的無(wú)色結(jié)晶(156mg)。
方法D用N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]甲胺代替3，5-雙(三氟甲基)芐胺，按與例101基本相同的方式使2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸酰胺化，得到標(biāo)題化合物的無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)76-78℃(從己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.01(1.5H，s)，2.12(1.5H，s)，2.77(1.5H，s)，2.97(1.5H，s)，3.58(1.5H，s)，3.60(1.5H，s)，4.10(0.5H，d，J＝14.4Hz)，4.26(0.5H，d，J＝14.4Hz)，4.78(0.5H，d，J＝14.4Hz)，4.96(0.5H，d，J＝14.4Hz)，6.86-7.02(2H，m)，7.12-7.32(3H，m)，7.48-7.57(4H，m)，7.79(1H，s)，8.51(1H，m)元素分析(對(duì)C28H22N2O2F6)計(jì)算值C，63.16;H，4.16;N，5.26實(shí)驗(yàn)值C，63.40;H，4.37;N，5.02帶各個(gè)相應(yīng)取代基的1(2H)-異喹啉-3-羧酸與胺按與例101或例102的方法D相同的方式(酰胺化)反應(yīng)，或者由帶各個(gè)相應(yīng)取代基的酰胺與烷基化劑按與例102的方法C相同的方式(烷基化)反應(yīng)，得到例103-188的化合物。對(duì)例103-188，如果化合物是由烷基化得到的，其名稱(chēng)后面標(biāo)有符號(hào)[c]，其它制備實(shí)例采用酰胺化。
實(shí)例103N-芐基-1，2-二氫-N，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)172-173.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.86(3H，s)，3.60(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.6Hz)，5.05(1H，d，J＝14.6Hz)，6.66(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.92-7.56(11H，m)，8.53(1H，m)
元素分析(對(duì)C26H24N2O2·0.2H2O)計(jì)算值C，78.05;H，6.15;N，7.00實(shí)驗(yàn)值C，78.25;H，6.11;N，7.00實(shí)例1041，2-二氫-N-(2-甲氧基芐基)-N，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)153-154.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.04(1.5H，s)，2.19(1.5H，s)，2.74(1.5H，s)，2.89(1.5H，s)，3.59(1.5H，s)，3.62(1.5H，s)，3.77(1.5H，s)，3.78(1.5H，s)，4.35(1H，dd，J＝15.2，7.6Hz)，4.73(1H，dd，J＝15.0，5.8Hz)，6.08(0.5H，d，J＝7.2Hz)，6.24(0.5H，d，J＝7.6Hz)，6.56-7.56(10H，m)，8.51(1H，m)元素分析(對(duì)C27H26N2O3)計(jì)算值C，76.03;H，6.14;N，6.57實(shí)驗(yàn)值C，75.66;H，6.20;N，6.56實(shí)例105N-(2-氯芐基)-1，2-二氫-N，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)143-144℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.05(1.5H，s)，2.20(1.5H，s)，2.79(1.5H，s)，2.94(1.5H，s)，3.63(1.5H，s)，3.65(1.5H，s)，4.26(1H，d，J＝15.4Hz)，5.08(1H，d，J＝16.2Hz)，5.92(0.5H，d，J＝8.0Hz)，6.07(0.5H，d，J＝8.0Hz)，6.89-7.59(10H，m)，8.53(1H，m)元素分析(對(duì)C26H23N2O2Cl)
計(jì)算值C，72.47;H，5.38;N，6.50實(shí)驗(yàn)值C，72.46;H，5.37;N，6.73實(shí)例1061，2-二氫-N-(3，5-二甲基芐基)-N，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)135-136℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.01(1.5H，s)，2.20(1.5H，s)，2.25(6H，s)，2.66(1.5H，s)，2.84(1.5H，s)，3.58(1.5H，s)，3.61(1H，s)，4.08(1H，dd，J＝14.0，8.8Hz)，4.71(1H，t，J＝12.8Hz)，6.45(1H，s)，6.52(1H，s)，6.87-7.55(8H，m)，8.52(1H，m)元素分析(對(duì)C28H28N2O2)計(jì)算值C，79.22;H，6.65;N，6.60實(shí)驗(yàn)值C，78.85;H，6.68;N，6.64實(shí)例107N-乙基-1，2-二氫-N-(2-甲基氧基芐基)-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)119-120℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.97(0.9H，t，J＝7.2Hz)，1.12(2.1H，t，J＝7.2Hz)，2.01(0.9H，s)，2.19(2.1H，s)，2.85-3.20(2H，m)，3.62(2.1H，s)，3.63(0.9H，s)，3.79(3H，s)，4.30(0.7H，d，J＝15.8Hz)，4.35(0.3H，d，J＝15.8Hz)，4.87(0.3H，d，J＝15.8Hz)，4.93(0.7H，d，J＝15.8Hz)，5.88(1H，m)，6.56-7.58(10H，m)，8.53(1H，m)元素分析(對(duì)C28H28N2O3)
計(jì)算值C，76.34;H，6.41;N，6.36實(shí)驗(yàn)值C，76.57;H，6.48;N，6.51實(shí)例1081，2-二氫-N-(2-甲氧基芐基)-N，2-二甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)146.5-147.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.72(3H，s)，3.62(3H，s)，3.77(3H，s)，4.40(1H，d，J＝15.2Hz)，4.64(1H，d，J＝15.2Hz)，6.23(1H，d，J＝6.2Hz)，6.69(1H，t，J＝7.4Hz)，6.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.31(3H，m)，7.41-7.60(6H，m)，8.52(1H，m)元素分析(對(duì)C26H24N2O3)計(jì)算值C，75.71;H，5.86;N，6.79實(shí)驗(yàn)值C，75.43;H，5.83;N，6.90實(shí)例1091，2-二氫-N-(4-甲氧基芐基)-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)240-242.5℃(從THF-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，3.53(3H，s)，3.79(3H，s)，4.17(2H，d，J＝5.4Hz)，6.15(1H，bt，J＝5.4Hz)，6.72(4H，s)，6.89(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)，8.14(1H，s)元素分析(對(duì)C27H26N2O3)計(jì)算值C，76.03;H，6.14;N，6.57實(shí)驗(yàn)值C，75.70;H，6.32;N，6.47
實(shí)例1101，2-二氫-N-(2-甲氧基芐基)-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)229-231.5℃(從THF-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，3.57(3H，s)，3.75(3H，s)，4.24(2H，d，J＝6.4Hz)，6.21(1H，bt)，6.70-6.90(3H，m)，6.93(1H，s)，7.15-7.30(6H，m)，8.21(1H，s)元素分析(對(duì)C27H26N2O3)計(jì)算值C，76.03;H，6.14;N，6.57實(shí)驗(yàn)值C，75.95;H，6.18;N，6.53實(shí)例1111，2-二氫-N-(2-甲氧基芐基)-N，2，6，7-四甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)123-124℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.26(3H，s)，2.40(3H，s)，2.70(3H，s)，3.60(3H，s)，3.77(3H，s)，4.38(1H，d，J＝15Hz)，4.64(1H，d，J＝15Hz)，6.20(1H，dd，J＝7.2，1.4Hz)，6.69(1H，dt，J＝1.0，7.6Hz)，6.79(1H，d，J＝7.4Hz)，6.97(1H，s)，7.10-7.35(2H，m)，7.35-7.55(4H，m)，8.27(1H，s)元素分析(對(duì)C28H28N2O3)計(jì)算值C，76.34;H，6.41;N，6.36實(shí)驗(yàn)值C，76.00;H，6.70;N，6.00實(shí)例112N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N，2，6，7-四甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺[c]
熔點(diǎn)148-149℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.26(3H，s)，2.40(3H，s)，2.76(3H，s)，3.58(3H，s)，4.26(1H，d，J＝15Hz)，4.74(1H，d，J＝15Hz)，6.94(1H，s)，7.15-7.45(5H，m)，7.50(2H，s)，7.80(1H，s)，8.27(1H，s)元素分析(對(duì)C29H24N2O2F6)計(jì)算值C，63.73;H，4.43;N，5.13實(shí)驗(yàn)值C，63.98;H，4.59;N，5.13實(shí)例1131，2-二氫-N-(2-甲氧基芐基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)220-221℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例1141，2-二氫-N-(2-甲氧基芐基)-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)237-239℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例115N-(2-氯芐基)-1，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)230-231℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例1161，2-二氫-N-(3，5-二甲基芐基)-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)176.5-177.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
實(shí)例117N-芐基-1，2-二氫-N-(2-甲氧基芐基)-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺[A]熔點(diǎn)118-120℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)實(shí)例1181，2-二氫-N-(4-甲氧基芐基)-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)178-179.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例119N-芐基-1，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)170-172℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例120N-芐基-4-(2-乙基苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)177-179℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例1214-(2-乙基苯基)-1，2-二氫-N-(4-甲氧基芐基)-2-甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)195-196℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例122N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-2-甲基-4-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)225.5-226.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
元素分析(對(duì)C28H22N2O2F6)計(jì)算值C，63.16;H，4.16;N，5.26實(shí)驗(yàn)值C，62.94;H，4.18;N，5.15實(shí)例123N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-4-(2，6-二甲基苯基)-N，2-二甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)121-124℃(從乙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1241，2-二氫-N-(2-甲氧基芐基)-2-甲基-4-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)175-177℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例1251，2-二氫-4-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基芐基)-N，2-二甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)192-194℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例1261，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-N-(2-苯基乙基)-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)225-226.5℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1271，2-二氫-2，6，7-三甲基-N-(4-甲基芐基)-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)240-242℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)
實(shí)例1281，2-二氫-N-(3-甲氧基芐基)-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)201-203℃(從THF-乙醚中重結(jié)晶)實(shí)例129N-(4-氯芐基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)243.7-245.7℃(從THF-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例130N-(3-氯芐基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)213-214℃(從THF-乙醚中重結(jié)晶)實(shí)例131N-(2-氯芐基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)259.5-260.5℃(從THF-乙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1321，2-二氫-N，2，6，7-四甲基-N-(4-甲基芐基)-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)169.8-170.8℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1331，2-二氫-N-(4-甲氧基芐基)-N，2，6，7-四甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)201-202℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)
實(shí)例134N-(4-氯芐基)-1，2-二氫-N，2，6，7-四甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)175-176℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例135N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)92-93℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1361，2-二氫-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)214-216℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1371，2-二氫-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-N，2，6，7-四甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)110-111℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)實(shí)例138N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)185-187℃(從THF-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1396-氯-1，2-二氫-N-(4-甲氧基芐基)-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)181-183℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
實(shí)例1406-氯-1，2-二氫-N-(4-甲氧基芐基)-N，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)159-160.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例141N-芐基-6-氯-1，2-二氫-N，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)151-153℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例1427-氯-1，2-二氫-N-(4-甲氧基芐基)-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)204-205.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例143N-芐基-7-氯-1，2-二氫-N，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)171-172℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例1446-氯-1，2-二氫-N-(2-甲氧基芐基)-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)200.5-202.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例1457-氯-1，2-二氫-N-(2-甲氧基芐基)-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)187-188℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
實(shí)例146N-芐基-1，2-二氫-N，2，6，7-四甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)177-178℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例147N-芐基-1，2-二氫-4-(2，6-二甲基苯基)-N，2，6，7-四甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)186-187.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例1481，2-二氫-N-糠基-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)224-225℃(從THF-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1491，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-N-(2-吡啶基)甲基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)218-220℃(從THF-乙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1501，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-N-(2-噻吩基)甲基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)256.5-258.0℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1511，2-二氫-N-(4-甲氧基芐基)-N，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)147-150℃(從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶)
實(shí)例1521，2-二氫-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)217-219℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例1531，2-二氫-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-N，2-二甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)123-125℃(從乙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1541，2-二氫-N-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)142-145℃(從乙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1551，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)222.5-224℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例156N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)150-152℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.55(3H，s)，4.34(2H，d，J＝6.2Hz)，6.68(1H，bt)，7.12-7.50(8H，m)，7.52(2H，s)，7.78(1H，s)，8.37(1H，m)
實(shí)例157N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N，2-二甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)144.5-146℃(從乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.78(3H，s)，3.61(3H，s)，4.26(1H，d，J＝14.2Hz)，4.75(2H，d，J＝14.2Hz)，7.19-7.40(6H，m)，7.51(2H，s)，7.53-7.58(2H，m)，7.81(1H，s)，8.52(1H，m)實(shí)例158N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)236-238℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例159N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-4-(2-甲氧苯基)-N，2-二甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)171-173℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1601，2-二氫-N-(2-甲氧芐基)-4-(2-甲氧苯基)-2-甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)191-193℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例1611，2-二氫-N-(2-甲氧芐基)-4-(2-甲氧苯基)-N，2-二甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺[c]熔點(diǎn)146-148.5℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)
實(shí)例162N-芐基-4-(2-乙苯基)-1，2-二氫化-N，2-二甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺[c]無(wú)色油狀物NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.04(3H，t，J＝7.6Hz)，2.63(2H，m)，2.83(3H，s)，3.61(3H，s)，3.94(1H，d，J＝14.2Hz)，5.06(1H，d，J＝14.2Hz)，6.60-6.65(2H，m)，6.95-7.55(10H，m)，8.52(1H，m)實(shí)例1634-(2-乙苯基)-1，2-二氫-N-(4-甲氧芐基)-N，2-二甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺[c]無(wú)色油狀物NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.04(3H，t，J＝7.6Hz)，2.66(2H，m)，2.80(3H，s)，3.59(3H，s)，3.80(3H，s)，3.91(1H，d，J＝14.4Hz)，4.94(1H，d，J＝14.4Hz)，6.57-6.72(4H，m)，6.94-7.19(3H，m)，7.36-7.55(4H，m)，8.51(1H，m)實(shí)例164N-芐基-4-(2-乙苯基)-1，2-二氫-N，2，6，7-四甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺白色粉末狀物NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.23(3H，s)，2.39(3H，s)，2.65(2H，m)，2.73(3H，s)，3.57(3H，s)，3.79(1H，d，J＝14.0Hz)，4.92(1H，d，J＝14.0Hz)，6.50-7.40(10H，m)，8.26(1H，s)實(shí)例165N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)184-186℃(從乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.59(3H，s)，4.39(2H，d，J＝5.8Hz)，6.32(1H，bt，NH)，6.95(1H，t，J＝8.4Hz)，7.10-7.37(5H，m)，7.51(1H，m)，7.56(2H，s)，7.83(1H，s)，8.45(1H，m)實(shí)例166N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(4-氟苯基)-1，2-二氫-N，2-二甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺(c)熔點(diǎn)99-101℃(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.83(3H，s)，3.60(3H，s)，4.28(1H，d，J＝14.4Hz)，4.78(1H，d，J＝14.4Hz)，6.93-7.02(2H，m)，7.13-7.39(3H，m)，7.52-7.61(4H，m)，7.84(1H，s)，8.52(1H，m)實(shí)例1671，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代-N-(3，4，5-三甲氧芐基)-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)227-228℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例1681，2-二氫-N，2-二甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代-N-(3，4，5-三甲氧芐基)-3-異喹啉羧酰胺(c)熔點(diǎn)178-179.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例1691，2-二氫-2-甲基-N-(4-甲芐基)-4-(2-甲苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)165-166℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)
實(shí)例1701，2-二氫-2-甲基-N-(4-甲芐基)-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)216-217℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.32(3H，s)，3.54(3H，s)，4.19(2H，d，J＝5.4Hz)，6.10(1H，bt)，6.68(2H，d，J＝8.0Hz)，7.02(2H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31-7.56(7H，m)，8.37(1H，dd，J＝7.2，1.0Hz)實(shí)例1711，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基-N-[4-(三氟甲基)芐基]-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)200-201℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.51(3H，s)，4.35(2H，d，J＝5.8Hz)，6.49(1H，bt)，6.87(2H，d，J＝8.0Hz)，7.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.56(9H，m)，8.36(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)實(shí)例172N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)224-225℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.73(3H，s)，7.20-7.70(11H，m)，7.80(1H，s)，8.53(1H，d，J＝8.4Hz)實(shí)例173N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6-氯代-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)164-165℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.55(3H，s)，4.34(2H，d，J＝6.0Hz)，6.54(1H，b)，7.08(1H，m)，7.20-7.95(6H，m)，7.52(2H，s)，7.80(2H，s)，8.28(1H，d，J＝8.6Hz)實(shí)例174N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6-氯代-1，2-二氫-N，2-二甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)165-166℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.77(3H，s)，3.59(3H，s)，4.25(1H，d，J＝14.6Hz)，4.74(1H，d，J＝14.6Hz)，7.10-7.60(9H，m)，7.80(1H，s)，8.44(1H，d，J＝8.0Hz)實(shí)例175N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(4-氟代-2-甲苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)189-190℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.02(3H，s)，3.41(3H，s)，4.33(1H，dd，J＝15.0，5.4Hz)，4.50(1H，dd，J＝15.0，5.4Hz)，6.65-6.95(4H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.4Hz，5.4Hz)，7.48(2H，m)，7.84(1H，s)，8.34(1H，d，J＝7.6Hz)實(shí)例176N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(4-氟代-2-甲苯基)-1，2-二氫-N，2-二甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)142-143℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.11(3H，s)，2.99(3Hz，s)，3.58(3H，s)，4.11(1H，d，J＝14.7Hz)，4.97(1H，d，J＝14.7Hz)，6.65(1H，m)，6.80-7.63(7H，m)，7.83(1H，s)，8.51(1H，m)實(shí)例177N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6-氯代-1，2-二氫-N-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)251-253℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.73(3H，s)，4.0-5.0(2H，b)，7.33-7.56(9H，m)，7.81(1H，s)，8.35(1H，d，J＝8.4Hz)實(shí)例178N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(4-氟苯基)-1，2-二氫-N-甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)225-226℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.81(3H，s)，4.1-5.1(2H，b)，6.99-7.80(9H，m)，7.83(1H，s)，8.46(1H，d，J＝7.4Hz)實(shí)例179N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-2-(2-乙氧羰乙基)-1，2-二氫-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)155-156℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例180N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-2-(2-乙氧羰乙基)-1，2-二氫-N-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺白色粉末狀物NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80(3H，s)，2.97(2H，t，J＝7.2Hz)，3.83(1H，m)，4.00-4.27(3H，m)，4.68(1H，m)，4.48(1H，d，J＝14.2Hz)，7.05-7.65(10H，m)，7.80(1H，s)，8.50(1H，m)實(shí)例181N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-(2-三氟甲苯基)-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)176.5-177.5℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)實(shí)例182N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N，2-二甲基-1-氧代-4-(2-三氟甲苯基)-3-異喹啉羧酰胺(c)熔點(diǎn)159-160℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.89(3H，s)，3.58(3H，s)，4.11(1H，d，J＝14.6Hz)，4.98(1H，d，J＝14.6Hz)，6.86(1H，m)，7.43(2H，s)，7.46-7.56(5H，m)，7.65(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，s)，8.50(1H，m)實(shí)例183N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-1，2-二氫-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)148-149℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例184N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-1，2-二氫-N-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺氫氯化物熔點(diǎn)167-168℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.87(3H，s)，2.92(3H，s)，3.04(3H，s)，3.23-3.52(1H，b)，3.62-3.85(1H，b)，3.99(1H，d，J＝16.0Hz)，4.30-4.60(1H，b)，4.75-5.00(1H，b)，5.66(1H，d，J＝16.0Hz)，7.08-7.35(6H，m)，7.42(2H，s)，7.58(2H，m)，7.77(1H，s)，8.45(1H，m)實(shí)例185N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2，5，6，7，8-六氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)224-225℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例186N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2，5，6，7，8-六氫-N，2-二甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)200-201℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.40-2.70(8H，m)，2.74(3H，s)，3.50(3H，s)，4.17(1H，d，J＝14.6Hz)，4.73(1H，d，J＝14.4Hz)，7.04(1H，m)，7.22(5H，m)，7.46(2H，s)，7.78(1H，m)實(shí)例187N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N-乙-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺(c)熔點(diǎn)99-100℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，2.95(1H，m)，3.45(1H，m)，3.61(3H，s)，4.20(1H，d，J＝14.7Hz)，4.87(1H，d，J＝14.7Hz)，7.2-7.6(10H，m)，7.78(1H，s)，8.49-8.54(1H，m)
實(shí)例188N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-5-氟代-4-(4-氟苯基)-N，2-二甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)96-98℃(從異丙醚-乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.83(3H，s)，3.57(3H，s)，4.26(1H，d，J＝14.0Hz)，4.67(1H，d，J＝14.6Hz)，6.80-6.96(2H，m)，7.06-7.40(2H，m)，7.42-7.54(1H，m)，7.56(2H，s)，7.83(1H，d，J＝1.2Hz)，8.35(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)實(shí)例189N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-2-乙基-N-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺用與實(shí)例102(c)相似的方法，使實(shí)施例172中制備的化合物與乙基碘反應(yīng)，以制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)105-106℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，2.75(3H，s)，3.85(1H，m)，4.32(1H，m)，4.45(2H，s)，7.2-7.6(10H，m)，7.80(1H，s)，8.49-8.54(1H，m)實(shí)例1901，2-二氫-N-(2-甲氧芐基)-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲胺將(0.51ml)的2-甲氧基芐胺加入含(300mg)在參考例52中制得的化合物的(5ml)THF溶液中，隨后在密封管內(nèi)在130℃加熱2小時(shí)。在加入乙酸乙酯后，該反應(yīng)混合物相繼用K2CO3F水溶液和NaCl水溶液洗滌，然后干燥，并在此后蒸餾出溶劑。殘余物利用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分離，得到(301mg)的無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)159-160℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.20(3H，s)，2.36(3H，s)，3.46(2H，s)，3.64(2H，s)，3.79(3H，s)，3.82(3H，s)，6.69(1H，s)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，6.84(1H，d，J＝6.0Hz)，7.03(1H，d，J＝6.0Hz)，7.12-7.30(3H，m)，7.35-7.50(3H，m)，8.22(1H，s)元素分析(對(duì)C27H28N2O2)計(jì)算值C，78.61;H，6.84;N，6.79實(shí)測(cè)值C，78.47;H，6.88;N，6.69用與實(shí)例190中相同的方法，使帶各自相應(yīng)取代基的1(2H)-異喹啉衍生物與胺反應(yīng)，以制備實(shí)例191-206的化合物。
實(shí)例191N-(3，5-二甲芐基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲胺熔點(diǎn)129-130℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.21(3H，s)，2.27(6H，s)，2.37(3H，s)，3.48(2H，s)，3.56(2H，s)，3.82(3H，s)，6.70(1H，s)，6.79(2H，s)，6.86(1H，s)，7.15-7.30(2H，m)，7.40-7.50(3H，m)，8.24(1H，s)元素分析(對(duì)C28H30N2O)計(jì)算值C，81.91;H，7.37;N，6.82實(shí)測(cè)值C，82.05;H，7.37;N，6.82實(shí)例192N-(2-氯芐基)-1，2-二氫-N，2，6，7-四甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲胺熔點(diǎn)117-118℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)實(shí)例193N-(2-氯芐基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲胺熔點(diǎn)141-142℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1941，2-二氫-N-[2-(2-甲氧苯基)乙基]-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲胺熔點(diǎn)119-120℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例195N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲胺氫氯化物白色粉末狀物NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.19(3H，s)，2.36(3H，s)，3.74(3H，s)，4.05(2H，bs)，4.14(2H，bs)，6.63(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)，8.12(4H，s)，9.94(2H，bs)元素分析(對(duì)C28H25N2OClF6)計(jì)算值C，60.60;H，4.54;N，5.05實(shí)測(cè)值C，60.78;H，4.63;N，4.78實(shí)例1961，2-二氫-N-(2-甲氧芐基)-N，2，6，7-四甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲胺熔點(diǎn)91-92℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)
實(shí)例1971，2-二氫-N-(2-甲氧芐基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲胺熔點(diǎn)212-214℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1981，2-二氫-N-(3-甲氧芐基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲胺熔點(diǎn)95-96℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例1991，2-二氫-N-(4-甲氧芐基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲胺熔點(diǎn)94-95℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例200N-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲胺熔點(diǎn)241-242℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例201N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N，2-二甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲胺熔點(diǎn)135-136℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例2021，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基-N-(2-吡啶基)甲基-3-異喹啉甲胺熔點(diǎn)145-146℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)
實(shí)例2031，2-二氫-N-(2-甲氧芐基)-2-甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代-3-異喹啉甲胺熔點(diǎn)91-92℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例204N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代-3-異喹啉甲胺氫氯化物白色粉末狀物NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm1.95(3H，s)，3.77(3H，s)，3.50-4.50(4H，m)，6.70-6.85(1H，m)，7.20-7.45(4H，m)，7.50-7.70(2H，m)，8.07(3H，s)，8.30-8.40(1H，m)，9.60-10.60(1H，m)實(shí)例2051，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基-N-(3，4，5-三甲氧芐基)-3-異喹啉甲胺熔點(diǎn)131-132℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.54(2H，s)，3.59(2H，s)，3.82(9H，s)，3.86(3H，s)，6.45(2H，s)，6.96(1H，m)，7.20-7.28(2H，m)，7.42-7.50(5H，m)，8.49(1H，m)實(shí)例2064-(2-乙苯基)-1，2-二氫-N-(2-甲氧芐基)-2-甲基-1-氧代-3-異喹啉甲胺氫氯化物白色粉末狀物NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，2.30(2H，q，J＝7.5Hz)，3.40(1H，d，J＝13Hz)，3.49(1H，d，J＝13Hz)，3.65(2H，s)，3.78(3H，s)，3.85(3H，s)，6.73-6.88(3H，m)，7.00-7.29(4H，m)，7.33-7.48(4H，m)，8.48(1H，m)實(shí)例2071，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲基2-(2-甲氧苯基)乙基醚將(0.125ml)的2-甲氧苯乙醇、(50mg)氫化鈉(60%在油中)和(5ml)DMF的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在這種混合物冷卻到0℃后，加入(200mg)參考例52中制備的化合物，隨后在室溫下攪拌30分鐘。在添加稀鹽酸后，該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用K2CO3水溶液和水洗滌，然后干燥，此后蒸餾出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)分離，制得無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(101mg)。
熔點(diǎn)114-115℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.38(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.53(2H，t，J＝7.0Hz)，3.67(3H，s)，3.76(3H，s)，4.22(2H，s)，6.78-6.92(3H，m)，7.05-7.30(4H，m)，7.38-7.50(3H，m)，8.25(1H，s)元素分析(對(duì)C28H29NO3)計(jì)算值C，78.66;H，6.84;N，3.28實(shí)測(cè)值C，78.60;H，6.91;N，3.19帶各自相應(yīng)取代基的1(2H)-異喹啉酮(Isoquinolinone)衍生物用與實(shí)例207相同的方法和醇反應(yīng)，以制備實(shí)施例208-216的化合物。
實(shí)例2081，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲基3，5-二甲基芐基醚熔點(diǎn)99-100℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.28(6H，s)，2.38(3H，s)，3.78(3H，s)，4.28(2H，s)，4.30(2H，s)，6.81(1H，s)，6.84(2H，s)，6.91(1H，s)，7.25-7.35(2H，m)，7.40-7.50(3H，m)，8.26(1H，s)元素分析(對(duì)C28H29NO2)計(jì)算值C，81.72;H，7.10;N，3.40實(shí)測(cè)值C，81.64;H，7.29;N，3.25實(shí)例2091，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲基芐基醚熔點(diǎn)127-128℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例2101，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲基2-甲氧基芐基醚熔點(diǎn)105-106℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例2113，5-雙(三氟甲基)芐基1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲基醚熔點(diǎn)133-134℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.83(3H，s)，4.42(2H，s)，4.48(2H，s)，7.00-7.10(1H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.35-7.60(5H，m)，7.67(2H，s)，7.79(1H，s)，8.45-8.60(1H，m)
實(shí)例2123，5-雙(三氟甲基)芐基1，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代-3-異喹啉甲基醚無(wú)色油狀物NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.02(3H，s)，3.85(3H，s)，4.28(1H，d，J＝12Hz)，4.45(1H，d，J＝12Hz)，4.48(2H，s)，6.85-7.00(1H，m)，7.10-7.35(4H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.66(2H，s)，7.79(1H，s)，8.50-8.60(1H，m)實(shí)例2131，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲基2-(2-甲氧苯基)乙基醚熔點(diǎn)145-147℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.83(2H，t，J＝6.8Hz)，3.54(2H，t，J＝6.8Hz)，3.68(3H，s)，3.75(3H，s)，4.25(2H，s)，6.78-6.92(2H，m)，7.04-7.30(5H，m)，7.38-7.52(5H，m)，8.46-8.54(1H，m)實(shí)例2141，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉甲基4-甲氧基芐基醚熔點(diǎn)123-124℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例2152-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)乙基3，5-二甲基芐基醚熔點(diǎn)150-151℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)實(shí)例2163，5-雙(三氟甲基)芐基4-(2-乙苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-3-異喹啉甲基醚無(wú)色油狀物NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.99(3H，t，J＝7.7Hz)，2.34(2H，q，J＝7.7Hz)，3.82(3H，s)，4.27(1H，d，J＝12Hz)，4.45(1H，d，J＝12Hz)，4.48(2H，s)，6.93(1H，m)，7.10-7.57(6H，m)，7.67(2H，s)，7.79(1H，s)，8.51(1H，m)實(shí)例2173，5-雙(三氟甲基)芐基1，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代-3-異喹啉甲基硫醚用與實(shí)施例207相似的方法，在氫化鈉存在下，使參考例68中制得的化合物和3，5-雙(三氟甲基)芐基溴的DMF溶液反應(yīng)制備無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)178-179℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例2183，5-雙(三氟甲基)芐基1，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代-3-異喹啉甲基亞砜將參考例217中制得的化合物，間-氯過(guò)苯甲酸(純度70%)(50mg)和(20ml)二氯甲烷的混合物用冰冷卻并攪拌30分鐘。在溶劑蒸發(fā)后，殘留物溶于乙酸乙酯中，相繼用水、稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)分離，得到(60.3mg)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)173-174℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.97，2.00(總3H，各s)，3.65-3.95(4H，m)，3.80，3.81(總3H，各s)，6.83(1H，m)，7.10(1H，m)，7.19-7.35(3H，m)，7.45-7.55(4H，m)，7.84(1H，s)，8.50(1H，m)
實(shí)例219N-芐基-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉乙酰胺將(參考例56)的1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉乙酸和芐胺，用與實(shí)例101中基本相似的方法進(jìn)行反應(yīng)(酰胺化作用)和處理，得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)222-222.5℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.19(3H，s)，2.34(3H，s)，3.54(2H，s)，3.66(3H，s)，4.41(2H，d，J＝6.0Hz)，5.87(1H，bt)，6.68(1H，s)，7.10-7.45(10H，m)，8.18(1H，s)元素分析(對(duì)C27H26N2O2·0.1H2O)計(jì)算值C，78.65;H，6.40;N，6.79實(shí)測(cè)值C，78.46;H，6.40;N，6.94有各自相應(yīng)取代基的異喹啉乙酸衍生物，用與實(shí)例219中相同的方式，和胺反應(yīng)，得到實(shí)例220-223的化合物。
實(shí)例2201，2-二氫-N-(4-甲氧芐基)-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉乙酰胺熔點(diǎn)214-215℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例221N-(2-氯芐基)-1，2-二氫-N，2，6，7-四甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉乙酰胺熔點(diǎn)191-192℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)
實(shí)例222N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6-氯代-1，2-二氫-N，2-二甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉乙酰胺熔點(diǎn)156-157℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)實(shí)例223N-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-6-氯代-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉乙酰胺熔點(diǎn)288-289℃(從甲醇-乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例224N-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫-N，2-二甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉乙酰胺將(250mg)實(shí)例222中制得的化合物，(8ml)甲醇，(2ml)THF，(130mg)10%pd-c(50%水合的)催化劑和(60mg)NaAC(乙酸鈉)的混合物在氫氣氛下在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物溶在乙酸乙酯中，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，制得(160mg)無(wú)色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)193-194℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例225N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-2-氨基甲?；谆?1，2-二氫-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺將(0.052ml)草酰氯和(一滴)DMF加入在參考例59中制得的(190mg)化合物的(10ml)二氯甲烷的溶液中，隨后在室溫下攪拌一小時(shí)。在溶劑蒸出后，殘余物溶在(10ml)二氯甲烷中。將(170mg)3，5-雙(三氟甲基)芐胺和(0.077ml)三乙胺的(5ml)的二氯甲烷溶液加入上述溶液中，隨后在室溫下攪拌五小時(shí)。在溶劑蒸餾出后，將乙酸乙酯加入殘留物中。這種混合物相繼用水、稀鹽酸、水、NaHCO3水溶液和水洗滌，然后干燥，此后蒸餾出溶劑。將殘留物溶于(5ml)甲醇中，并在室溫下加入15%的NH3-CH3OH(10ml)，隨后攪拌15小時(shí)，通過(guò)蒸餾除去溶劑，制得(125mg)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)235-237℃(從甲醇中重結(jié)晶)元素分析(對(duì)C29H23N3O3F6)計(jì)算值C，60.52;H，4.03;N，7.30實(shí)測(cè)值C，60.72;H，4.11;N，7.52使參考例59中制得的化合物和有各自相應(yīng)取代基的芐胺用與實(shí)施例225中相同的方法反應(yīng)和處理，制得實(shí)例226和227的化合物。
實(shí)例2262-氨基甲?；谆?1，2-二氫-6，7-二甲基-N-(3，5-二甲芐基)-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)253-254℃(從乙醇中重結(jié)晶)實(shí)例2272-氨基甲?；谆?1，2-二氫-N-(2-甲氧芐基)-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺熔點(diǎn)234.5-236℃(從乙醇中重結(jié)晶)實(shí)例2281，2，3，4-四氫-2-(2-甲氧芐基)-8，9-二甲基-3，6-二氧代-11-苯基-6H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉在用冰冷卻的條件下，將(0.037ml)甲磺酰氯和(0.084ml)三乙胺加入(參考例51)(183mg)2-乙氧羰甲基-1，2-二氫-3-羥甲基-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉的(10ml)二氯甲烷的溶液中，接著攪拌30分鐘。將該混合物傾入水中，并用二氯甲烷萃取。提取物用水洗滌然后干燥，此后蒸餾出溶劑。殘留物與(0.196ml)2-甲氧基芐胺和(5ml)THF混合，接著在密封管內(nèi)在130℃加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物注入NaHCO3水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取物，然后干燥，此后蒸餾出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶丙酮＝1∶1)分離，制得(110mg)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)211-214℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，3.54(3H，s)，4.15(2H，s)，4.60(2H，s)，4.88(2H，s)，6.76-6.98(5H，m)，7.13-7.28(2H，m)，7.36-7.42(3H，m)，8.23(1H，s)元素分析(對(duì)C28H26N2O3)計(jì)算值C，76.67;H，5.97;N，6.39實(shí)測(cè)值C，76.41;H，6.05;N，6.40實(shí)例2291，2，3，4-四氫-1-(4-甲氧芐氧基)-8，9-二甲基-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪將(22mg)(60%在油中)的NaH加入?yún)⒖祭?5中制得的(160mg)化合物的(5ml)DMF的溶液中，接著在室溫下攪拌15分鐘。在冰冷卻該溶液的同時(shí)，向其中加入(0.075ml)4-甲氧芐基氯，接著在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水中，然后用乙酸乙酯萃取。提取液相繼用稀鹽酸、水、NaHCO3水溶液和水洗滌，然后干燥，此后蒸餾出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)進(jìn)行分離，制得無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(170mg)。
熔點(diǎn)145-146℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)元素分析(對(duì)C29H29NO3)計(jì)算值C，79.24;H，6.65;N，3.19實(shí)測(cè)值C，79.30;H，6.85;N，3.14使在參考例65中制得的化合物和有各自相應(yīng)取代基的芐基氯用與實(shí)施例229中相同的方法反應(yīng)(烷基化作用)并處理，制得實(shí)例230-232的化合物。
實(shí)例2301-芐氧基-1，2，3，4-四氫-8，9-二甲基-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪熔點(diǎn)133-134℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)實(shí)例2311-(3，5-二甲芐氧基)-1，2，3，4-四氫-8，9-二甲基-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪熔點(diǎn)146-147℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例2321，2，3，4-四氫-1-(2-甲氧芐氧基)-8，9-二甲基-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪熔點(diǎn)186-188℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例2331-(3，5-二甲芐氨基)-1，2，3，4-四氫-8，9-二甲基-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪氫氯化物將參考例64中制得的(159mg)化合物，(0.03ml)HAC(乙酸)，(0.1ml)3，5-二甲基苯甲醛和(10ml)甲醇的混合物在室溫下攪拌15分鐘。在加入(60mg)氰基氫硼化鈉后，在室溫下攪拌混合物30分鐘。在蒸餾出溶劑后，加入NaHCO3水溶液，然后用乙酸乙酯萃取該混合物。用水洗滌提取物，干燥，此后蒸餾出溶劑，制得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物的游離態(tài)。將這種化合物溶于(1ml)乙醚中，該溶液在冰冷卻下加入4N HCl-乙酸乙酯(3ml)，接著蒸餾除去溶劑，制得(160mg)無(wú)色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)205-208℃(從乙醇中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm[游離堿]1.55-2.05(4H，m)，2.22(3H，s)，2.25(6H，s)，2.36(3H，s)，3.20(1H，d，J＝12.4Hz)，3.40(1H，d，J＝12.4Hz)，3.91(1H，bs)，4.30(1H，m)，4.59(1H，m)，6.70(2H，s)，6.74(1H，s)，6.83(1H，s)，7.21-7.32(2H，m)，7.48(3H，m)，8.24(1H，s)元素分析(對(duì)C30H32N2O·HCl·0.2H2O)計(jì)算值C，75.59;H，7.06;N，5.88實(shí)測(cè)值C，75.42;H，7.29;N，5.72實(shí)例2341，2，3，4-四氫-8，9-二甲基-1-[N-甲基-(3，5-二甲芐基)氨基]-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪使實(shí)例233中制得的化合物與福爾馬林反應(yīng)，并用與實(shí)例233中相同的方法使之與氫硼化鈉反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)144-145℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)使有各自相應(yīng)取代基的胺化合物與醛類(lèi)反應(yīng)，并用與實(shí)例233和234中相同方法使之與氫硼化鈉反應(yīng)，制得實(shí)例235-239的化合物(游離態(tài)或氫氯化物)。
實(shí)例2351-[3，5-雙(三氟甲基)芐氨基]-1，2，3，4-四氫-8，9-二甲基-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪熔點(diǎn)189.5-191.5℃(從異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.70-2.00(4H，m)，2.22(3H，s)，2.38(3H，s)，3.36(1H，d，J＝13.4Hz)，3.56(1H，d，J＝13.4Hz)，3.94(1H，bs)，4.27(1H，m)，4.56(1H，m)，6.74(1H，s)，7.25(2H，m)，7.47(3H，m)，7.57(2H，s)，7.71(1H，s)，8.25(1H，s)元素分析(對(duì)C30H26N2OF6)計(jì)算值C，66.17;H，4.81;N，5.14實(shí)測(cè)值C，65.83;H，4.79;N，5.01實(shí)例2361，2，3，4-四氫-8，9-二甲基-1-[N-甲基-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氨基]-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪氫氯化物熔點(diǎn)116-119℃(從乙醇中重結(jié)晶)實(shí)例2371-(2-氯芐基氨基)-1，2，3，4-四氫-8，9-二甲基-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪氫氯化物熔點(diǎn)201-204℃(從乙醇中重結(jié)晶)實(shí)例2381，2，3，4-四氫-1-(2-甲氧芐氨基)-8，9-二甲基-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪氫氯化物熔點(diǎn)211-215℃(從甲醇-乙醇中重結(jié)晶)實(shí)例2391，2，3，4-四氫-1-(2-甲氧芐氨基)-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪熔點(diǎn)135-137℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例240N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫-1，6-二氧代-11-苯基-6H-吡嗪并[1，2-b]喹啉將(16mg)(60%在油中)NaH加入?yún)⒖祭?6制得的(103mg)的化合物的(5ml)DMF的溶液中，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著用冰冷卻并加入(74μl)的3，5-雙(三氟甲基)芐基溴，然后將混合物在室溫下攪拌一小時(shí)。向混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。提取物用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，制得(65mg)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)204-206℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.63(2H，m)，4.44(2H，m)，4.78(2H，s)，7.18-7.27(3H，m)，7.44-7.66(5H，m)，7.68(2H，s)，7.82(2H，s)，8.52(1H，m)實(shí)例241N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫-1，6-二氧代-11-苯基-6H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉將(76mg)K2CO3和(111μl)3，5-雙(三氟甲基)芐基溴加入?yún)⒖祭?7中制得的(140mg)化合物的(5ml)DMF的溶液中，該混合物在70-80℃攪拌30分鐘。向該混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。提取物用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，制得(170mg)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)194-196℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)例242N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6-氯代-N-甲基-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酰胺用與實(shí)例101相似的方法(酰胺化作用)，使6-氯代-1-甲基-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酸與N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]甲胺反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)170-171℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.78(3/5H，s)，2.91(3x4/5H，s)，4.59(2H，s)，7.18(1H，s)，7.27-7.57(8H，m)，7.80(1H，s)，8.33(1H，d，J＝8.6Hz)用與實(shí)例242相似的方法(酰胺化作用)，從1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-羧酸和胺制備實(shí)例243-247的化合物，所述胺帶相應(yīng)每個(gè)實(shí)例的取代基。
實(shí)例243N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-甲基-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酰胺熔點(diǎn)151-152℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.78(3/5H，s)，2.92(3x4/5H，s)，4.60(2H，s)，7.22-7.75(10H，m)，7.80(1H，s)，8.39-8.43(1H，m)實(shí)例244N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(2-甲氧苯基)-N-甲基-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-羧酰胺熔點(diǎn)153-154℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.91(3/4H，s)，3.06(3x3/4H，s)，3.56(3/4H，s)，3.74(3x3/4H，s)，4.42(1H，d，J＝14.6Hz)，5.01(1H，d，J＝14.6Hz)，6.95-7.80(9H，m)，7.91(1H，s)，8.48-8.53(1H，m)實(shí)例245N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(4-氟苯基)-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-羧酰胺熔點(diǎn)166-167℃(從乙醚中重結(jié)晶)實(shí)例246N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(4-氟苯基)-N-甲基-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-羧酰胺熔點(diǎn)132-133℃(從乙醚-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.96(3H，s)，4.61(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13-7.22(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝7.2，3.6Hz)，7.32(1H，m)，7.52(2H，s)，7.58-7.76(2H，m)，7.82(1H，s)，8.41(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)
實(shí)例247N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N，6-二甲基-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酰胺熔點(diǎn)162-163℃(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.38，2.39(總3H，各s)，2.77(1/4x3H，s)，2.91(3/4x3H，s)，4.58(2H，s)，6.99(1H，s)，7.25-7.42(6H，m)，7.49(2H，s)，7.78(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.0Hz)實(shí)例248N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6-氯代-N-甲基-4-(2-甲苯基)2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酰胺用與實(shí)例101相似的方法(酰胺化作用)，使6-氯代-4-(2-甲苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸和N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]甲胺反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)148-149℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.08(1H，s)，2.20(2H，s)，2.86(1H，s)，3.00(2H，s)，4.37(1H，d，J＝15.2Hz)，4.88(2/3H，d，J＝15.2Hz)，4.92(1/3H，d，J＝15.2Hz)，6.89-7.56(9H，m)，7.76(1H，s)用與實(shí)例248相似的方法(酰胺化作用)，從2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸和胺制得實(shí)例249-253的化合物，所述胺帶相應(yīng)個(gè)實(shí)例的取代基。
實(shí)例249N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6-氯代-N-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酰胺熔點(diǎn)172-173℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.74(0.57H，s)，2.85(2.43H，s)，4.18(0.19H，d，J＝15.6Hz)，4.40(0.81H，d，J＝15.4Hz)，4.63(0.19H，d，J＝16.2Hz)，4.88(0.81H，d，J＝15.0Hz)，7.12-7.70(10H，m)，7.78(1H，s)實(shí)例250N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酰胺熔點(diǎn)146-147℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.74(3/5H，s)，2.86(3x4/5H，s)，4.22(1/5H，d，J＝15.6Hz)，4.39(4.5H，d，J＝15.2Hz)，4.69(1/5H，d，J＝15.6Hz)，4.91(4.5H，d，J＝15.2Hz)，7.14-7.70(11H，m)，7.78(1H，s)實(shí)例251N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6-氯代-4-(2-甲氧苯基)-N-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酰胺熔點(diǎn)121-122℃(從異丙醚-乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.85(3H，s)，3.63(3H，s)，4.29(1H，d，J＝15.4Hz)，4.98(1H，d，J＝15.0Hz)，6.90-7.09(3H，m)，7.30-7.64(6H，m)，7.77(1H，s)實(shí)例252N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6-氯代-N-甲基-2-氧代-4-(2-三氟甲苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酰胺熔點(diǎn)206-207℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.92(3H，s)，4.33(1H，d，J＝15.2Hz)，4.92(1H，d，J＝15.4Hz)，6.77(1H，d，J＝2.2Hz)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46-7.58(3H，m)，7.60-7.88(5H，m)實(shí)例2536-氯代-N-(2，6-二甲氧芐基)-4-(2-甲苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酰胺熔點(diǎn)190-191℃(乙醇中重結(jié)晶)實(shí)例254N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酰胺用與實(shí)施例224相似的方法(催化還原)，使參考例248制得的化合物反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)130-131℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.07(1H，s)，2.22(2H，s)，2.87(1H，s)，3.01(2H，s)，4.36(1H，d，J＝15.2Hz)，4.90(2/3H，d，J＝15.2Hz)，4.95(1/3H，d，J＝15.2Hz)，6.92-7.57(10H，m)，7.76(1H，s)用與實(shí)例254相似的方法，分別從實(shí)例251和252的化合物制得實(shí)例255和256的化合物。
實(shí)例255N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(2-甲氧苯基)-N-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酰胺熔點(diǎn)140-142℃(從異丙醚-乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.87(3H，s)，3.61(3H，s)，4.28(1H，d，J＝15.2Hz)，5.01(1H，d，J＝15.2Hz)，6.85-7.22(4H，m)，7.30-7.62(6H，m)，7.77(1H，s)
實(shí)例256N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-甲基-2-氧代-4-(2-三氟甲苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酰胺熔點(diǎn)135-137℃(從異丙醚-乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.94(3H，s)，4.33(1H，d，J＝15.4Hz)，4.95(1H，d，J＝15.0Hz)，6.84(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)，7.20(1H，dt，J＝1.4，7.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝1.0，8.4Hz)，7.52-7.82(8H，m)實(shí)例257N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酰胺用與實(shí)例101相似的方法(酰胺化作用)使1，2-二氫-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酸與3，5-雙(三氟甲基)芐胺反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)251-252℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)用與實(shí)例257相似的方法(酰胺化作用)，從帶相應(yīng)每個(gè)實(shí)例的取代基的胺和1，2-二氫-2-氧代-3-喹啉羧酸制備實(shí)例258-263的化合物。
實(shí)例258N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酰胺熔點(diǎn)262-264℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.87(3H，s)，4.61(1H，d，J＝15Hz)，4.75(1H，d，J＝15Hz)，7.10-7.60(9H，m)，7.66(2H，s)，7.78(1H，s)，12.44(1H，bs)
實(shí)例259N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酰胺熔點(diǎn)191-192℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例260N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N，1-二甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酰胺熔點(diǎn)163-164℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.83(3H，s)，3.83(3H，s)，4.29(1H，d，J＝15Hz)，5.00(1H，d，J＝15Hz)，7.16(2H，m)，7.24-7.70(9H，m)，7.75(1H，s)實(shí)例261N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(2-氯苯基)-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-3-喹啉羧酰胺白色泡沫狀物NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.87(3H，s)，4.54(1H，dd，J＝16，5.6Hz)，4.69(1H，dd，J＝16，6.5Hz)，7.05-7.53(7H，m)，7.68(1H，m)，7.69(2H，s)，7.73(1H，s)，9.17(1H，bs)實(shí)例262N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(2-氯苯基)-1，2-二氫-N，1-二甲基-2-氧代-3-喹啉羧酰胺熔點(diǎn)189-190℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.94(3H，s)，3.84(3H，s)，4.25(1H，d，J＝15Hz)，5.08(1H，d，J＝15Hz)，7.03-7.23(2H，m)，7.32-7.65(8H，m)，7.75(1H，s)
實(shí)例263N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(2-氯苯基)-1，2-二氫-N，1，6-三甲基-2-氧代-3-喹啉羧酰胺熔點(diǎn)226-227℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例264N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6-氯代-N-甲基-4-苯基-3-喹啉羧酰胺用與實(shí)例101相似的方法(酰胺化作用)，使6-氯代-4-苯基喹啉-3-羧酸與N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]甲胺反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)105-106℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.60(3x4/5H，s)，2.81(3/5H，s)，4.0-5.2(2H，b)，7.29-7.81(10H，m)，8.16(1H，d，J＝8.8Hz)，8.91(1H，s)實(shí)例265N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-甲基-4-苯基-3-喹啉羧酰胺用與實(shí)例224相似的方法(催化還原)，使實(shí)例264中制備的化合物反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)96-97℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.61(3x6/7H，s)，2.81(3.7H，s)，4.0-5.2(2H，b)，7.28-7.83(11H，m)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，8.93(1H，s)用與實(shí)例264相似的方法(酰胺化作用)，從帶相應(yīng)每個(gè)實(shí)例的取代基的胺和喹啉-3-羧酸制備實(shí)例266-268的化合物。
實(shí)例266N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-2-甲基-4-苯基-3-喹啉羧酰胺熔點(diǎn)191-192℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)實(shí)例267N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N，2-二甲基-4-苯基-3-喹啉羧酰胺熔點(diǎn)146-147℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.61(3H，s)，2.74(3H，s)，4.42(1H，d，J＝15Hz)，4.77(1H，d，J＝15Hz)，7.20-7.85(11H，m)，8.09(1H，d，J＝8.8Hz)實(shí)例268N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-2，6，7-三甲氧基-N-甲基-4-苯基-3-喹啉羧酰胺熔點(diǎn)88～89℃(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)實(shí)例269N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-2-氯代-N-甲基-4-苯基-3-喹啉羧酰胺將實(shí)例258中制得的(2.55克)化合物和(60ml)磷酰氯的混合物在回流加熱下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)出溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯中。用冷的NaHCO3水溶液和水洗滌所得溶液，干燥并蒸發(fā)，制得(2.45克)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)147-148℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.71(3H，s)，4.54(1H，d，J＝14.9Hz)，4.71(1H，d，J＝14.9Hz)，7.20-8.13(h，m)，8.11(1H，d，J＝8.4Hz)
實(shí)例270N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-2-甲氧基-N-甲基-4-苯基-3-喹啉羧酰胺將(2ml)28%的NaOMe-甲醇加入實(shí)例269中制得的(100mg)化合物的(2ml)甲醇溶液中，該混合物在回流下加熱攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)出溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯中。所得溶液用水洗滌，干燥和蒸發(fā)，制得(85mg)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)146-147℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.70(2H，s)，2.72(1H，s)，3.82(1/3H，d，J＝15.7Hz)，4.15(1H，s)，4.18(2H，s)，4.39(2/3H，d，J＝15Hz)，4.62(1/3H，d，J＝15.7Hz)，4.89(2/3H，d，J＝15.6Hz)，17.7-7.95(12H，m)實(shí)例271N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-甲基-2-甲氨基-4-苯基-3-喹啉羧酰胺將(12ml)40%MeNH2-甲醇加入實(shí)例269中制得的(100mg)化合物的(4ml)乙醇溶液中，混合物在回流下加熱攪拌四小時(shí)。蒸發(fā)出溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯中。所得溶液用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，制得(65mg)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)173-174℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.57(2H，s)，2.62(1H，s)，3.13(2H，d，J＝4.8Hz)，3.14(1H，d，J＝5Hz)，3.52(1/3H，d，J＝15.8Hz)，4.39(2/3H，d，J＝14.5Hz)，4.60(1/3H，d，J＝15.8Hz)，4.69(2/3H，d，J＝14.5Hz)，5.14(2/3H，b)，5.32(1/3H，b)，7.12-7.85(12H，m)
實(shí)例272N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-甲基-2-甲硫基-4-苯基-3-喹啉羧酰胺將15% MeSNa的(4ml)水的溶液加入實(shí)例269中制備的(100mg)化合物的(6ml)THF-(2ml)甲醇的溶液中，混合物在回流下加熱攪拌8小時(shí)。蒸發(fā)出溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯中。所得溶液用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，制得(55mg)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)144-145℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.65(3H，s)，2.77(3H，s)，4.50(1H，d，J＝15Hz)，4.70(1H，d，J＝15Hz)，7.29-8.05(12H，m)實(shí)例273N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1-氯代-4-(4-氟苯基)-N-甲基-3-喹啉羧酰胺用與實(shí)例269相似的方法，使實(shí)例178中制備的(200mg)化合物與(3ml)磷酰氯反應(yīng)，制得(165mg)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)142-143℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.79(2H，s)，2.86(1H，s)，4.43(2/3H，s)，4.69(4.3H，s)，7.06-7.81(10H，m)，8.44-8.49(1H，m)實(shí)例274N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(4-氟苯基)-N-甲基-3-異喹啉羧酰胺用與實(shí)例224相似的方法(催化還原)，使實(shí)例273中制備的化合物反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)134-135℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.76(3x5/7H，s)，2.85(3x2/7H，s)，4.39(2x2/7H，s)，4.71(2x5/7H，s)，7.07-7.81(10H，m)，8.07-8.12(1H，m)，9.28(2/7H，s)，9.32(5/7H，s).
實(shí)例275N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1-氯代-N-甲基-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺用與實(shí)例269相似的方法，使實(shí)例172中制備的化合物與磷酰氯反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)176-177℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.75(3x3/4H，s)，2.82(3/4H，s)，4.42(1/2H，s)，4.67(3/2H，s)，7.30-7.83(11H，m)，8.46(1H，m)實(shí)例276N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-甲基-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺用與實(shí)例224的相似方法(催化還原)，使實(shí)例275中制得的化合物反應(yīng)，制備無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)139-140℃(從己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.73(3x3/4H，s)，2.82(3/4H，s)，4.36(1/2H，s)，4.70(3/2H，s)，7.33-7.82(11H，m)，8.10(1H，m)，9.32(1H，m)實(shí)例277N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1-甲氧基-N-甲基-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺用與實(shí)例270相似的方法，使實(shí)例275中制得的化合物與甲醇鈉反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)129-130℃(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.75，2.77(總3H，各s)，4.07(2/5x3H，s)，4.19(3/5x3H，s)，4.36(2/5x2H，s)，4.68(3/5x2H，s)，7.28-7.70(9H，m)，7.78(2H，m)，8.31(1H，m)實(shí)例278N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-甲基-1-甲氨基-4-苯基-3-異喹啉羧酰胺用與實(shí)例271相似的方法，使實(shí)例275中制得的化合物與甲胺反應(yīng)，制備無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)213-214℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.74，2.77(總3H，各s)，3.11(3/7x 3H，d，J＝5.0Hz)，3.22(4/7x3H，d，J＝4.8Hz)，4.39(3/7x2H，s)，4.68(4/7x2H，s)，5.44(1H，m)，7.33-7.67(10H，m)，7.79(2H，bs)實(shí)例2793，4-順式-N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫-N，2-二甲基-1-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酰胺用與實(shí)例101相似的方法，使3，4-順式-1，2，3，4-四氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酸[從2-甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉-3-羧酸甲酯轉(zhuǎn)化成還原化合物(3，4-順式)來(lái)制備，其制備方法是在氫氣氛下，在10%pd-c催化劑(在乙酸中)存在下，在90℃攪拌六小時(shí)，隨后在110℃在HCl-HAc中水解]和N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]甲胺反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)226-227℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)實(shí)例2803，4-反式-N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-N，2-二甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酰胺用與實(shí)例101相似的方法，使參考例2中得到的化合物與N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]甲胺反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)171-172℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例2813，4-順式-N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-3，4-二氫-N-甲基-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酰胺用與實(shí)例101相似的方法，使3，4-順式-3，4-二氫-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酸[從1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酸制備，其制備方法是在氫氣氛下，在10%pd-c催化劑(在HAC中)存在下，在90℃攪拌四小時(shí)]和N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]甲胺反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)160-161℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)例282N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N-甲基-1-氧代-4-苯基-2-[2-(N，N，N-三甲銨)乙基]-3-異喹啉羧酰胺將甲基碘(0.5ml)加入實(shí)例184中制得的(65mg)(游離態(tài))的化合物的(2ml)甲醇溶液中，該混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，制得(72mg)無(wú)色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)242-243℃，(從甲醇-二氯甲烷-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.02(3H，s)，3.65(9H，s)，3.70-4.05(2H，b)，4.34(1H，d，J＝14.2Hz)，4.52-4.80(1H，b)，4.90-5.15(1H，b)，5.42(1H，d，J＝14.2Hz)，7.05-7.30(6H，m)，7.42(2H，s)，7.58(2H，m)，7.76(1H，s)，8.44(1H，m)實(shí)例283N-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-6-氯代-1，2-二氫-N-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉乙酰胺用與實(shí)例102(c)相似的方法，使實(shí)例223制得的化合物反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)181-182℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.51(2H，b)，3.30(3H，s)，3.67(3H，s)，6.92(1H，bd，J＝1.8Hz)，7.10-7.65(8H，m)，7.76(1H，bs)，8.44(1H，d，J＝8.6Hz)實(shí)例2841，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酸3，5-雙(三氟甲基)芐基酯將2-甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸(140mg)，(5ml)丙酮，(1ml)DMF，(70mg)K2CO3和(0.11ml)3，5-雙(三氟甲基)芐基溴的混合物在回流下加熱攪拌一小時(shí)，然后濃縮。向濃縮物中加入水，該混合物用乙酸乙酯萃取。提取物用水洗滌，干燥和蒸發(fā)，制得(185mg)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)153-154℃(從甲醇-乙醚中重結(jié)晶)實(shí)例285N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N，2-二甲基-4-苯基-1-硫代(thioxo)-3-異喹啉羧酰胺將實(shí)例157中制備的(52mg)化合物，(3ml)二噁烷和(44mg)五硫化二磷的混合物回流四小時(shí)。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。提取物用NaHCO3水溶液和水洗滌，干燥和蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法提純，得到(35mg)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)145-147℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.79(3H，s)，4.13(3H，s)，4.24(1H，d，J＝14.6Hz)，4.80(1H，d，J＝14.6Hz)，7.16-7.39(6H，m)，7.51(2H，s)，7.60(2H，m)，7.81(1H，s)，9.23(1H，m)通過(guò)與實(shí)例1(A)相似的方法，利用對(duì)應(yīng)的2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酸和苯胺，制備實(shí)例286-289的化合物。
實(shí)例286N-[2，6-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-6-氯代-4-(2-甲苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺熔點(diǎn)214-216℃(從異丙醚-乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.07(3H，s)，3.34(1H，d，J＝14.0Hz)，3.54(1H，d，J＝13.6Hz)，4.33(4H，q，J＝8.2Hz)，6.67(2H，d，J＝8.4Hz)，6.85(1H，d，J＝2.2Hz)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.51(6H，m)，7.60(1H，bs)實(shí)例2876-氯代-4-(2-甲苯基)-2-氧代-N-(2，4，6-三氟苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺熔點(diǎn)225-227℃(從異丙醚-乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.08(3H，s)，3.38(1H，d，J＝13.6Hz)，3.54(1H，d，J＝14.2Hz)，6.70(2H，ddd，J＝1.2，8.6，8.6Hz)，6.87(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10-7.19(1H，m)，7.33-7.53(5H，m)，7.65(1H，bs)實(shí)例2886-氯代-2-氧代-4-(2-三氟甲苯基)-N-(2，4，6-三氟苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺熔點(diǎn)247-249℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.10(1H，d，J＝14.4Hz)，3.73(1H，d，J＝14.2Hz)，6.65-6.76(3H，m)，7.34-7.50(3H，m)，7.59(1H，bs)，7.62-7.80(2H，m)，7.90(1H，dd，J＝1.6，7.0Hz)實(shí)例289N-[2，6-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-6-氯代-4-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺熔點(diǎn)243-245℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.35(1H，d，J＝14.0Hz)，3.63(1H，d，J＝14.2Hz)，3.70(3H，s)，4.22-4.38(4H，m)，6.69(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，d，J＝2.2Hz)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01-7.35(4H，m)，7.42-7.58(2H，m)，7.63(1H，bs)參考例14-(2-氯苯基)-6，7-二甲基-2-(1-甲基乙氧基)-3-喹啉羧酸方法1將(270mg)(60%在油中)NaH加入(2.0g)4-(2-氯苯基)-1，2-二氫-6，7-二甲基-2-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的(20ml)DMF溶液中，接著在室溫下攪拌30分鐘。向上述溶液加入(0.9ml)異丙基碘，隨后在70℃攪拌五小時(shí)。在混合物冷卻后，加入乙酸乙酯該混合物相繼用稀鹽酸、K2CO3水溶液和水洗滌，然后干燥，此后蒸餾出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)分離，制得(1.72g)無(wú)色結(jié)晶狀的4-(2-氯苯基)-6，7-二甲基-2-(1-甲基乙氧基)-3-喹啉羧酸乙酯。
熔點(diǎn)96-97℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.42(6H，d，J＝6.2Hz)，2.26(3H，s)，2.41(3H，s)，4.00-4.16(2H，m)，5.57(1H，m)，6.92(1H，s)，7.20-7.55(4H，m)，7.64(1H，s)元素分析(對(duì)C23H24NO3Cl)計(jì)算值(%)C，69.43;H，6.08;N，3.52實(shí)測(cè)值(%)C，69.19;H，5.99;N，3.40方法2向在方法1中制備的(1.64g)化合物加入(28ml)乙醇、(7ml)水和(1.09g)KOH，接著在回流下加熱一小時(shí)。在溶劑蒸餾出以后，殘留物用稀鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。提取物用飽和的NaCl水溶液洗滌，干燥，此后蒸餾出溶劑，制得(1.31g)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)184-186℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.49(6H，d，J＝6.2Hz)，2.26(3H，s)，2.43(3H，s)，5.73(1H，m)，6.92(1H，s)，7.10-7.60(4H，m)，7.66(1H，s)元素分析(對(duì)C21H20NO3Cl)計(jì)算值(%)C，68.20;H，5.45;N，3.79實(shí)測(cè)值(%)C，68.23;H，5.47;N，3.78參考例23，4-反式-4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-2-甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酸方法1將(3.00g)2-(4-氟苯甲?；?苯甲酸、(2.07g)1-羥苯并三唑、(3.00g)1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺和(50ml)無(wú)水THF的混合物在室溫下攪拌一小時(shí)。向該混合物中加入(2.84g)N-甲基甘氨酸乙酯氫氯化物和(2.58ml)三乙胺，緊接著在室溫下攪拌16小時(shí)，并加熱和回流四小時(shí)。在溶劑蒸餾出后，向殘留物加入乙酸乙酯，通過(guò)過(guò)濾分離不溶的晶體。濾液相繼用水，NaHCO3水溶液、水、稀的鹽酸和水洗滌，然后干燥，此后蒸餾出溶劑制得(4.2g)無(wú)色油狀的N-[2-(4-氟苯甲酰基)苯甲?；鵠-N-甲基甘氨酸乙酯。
向這種油狀物質(zhì)的(100ml)甲苯溶液加入(3ml)1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，接著在回流下加熱二小時(shí)。在溶劑蒸餾出后，向殘留物中加入乙酸乙酯。這種混合物相繼用水、10%KHSO4水溶液和水洗滌，然后干燥，在溶劑蒸餾出后，得到4-(4-氟苯基)-3，4-二氫-4-羥基-2-甲基-1(2H)-異喹啉-3-羧酸乙酯的無(wú)色結(jié)晶狀物。向這種結(jié)晶的(100ml)甲苯懸浮液加入(3.0g)對(duì)-甲苯磺酸水合物，隨后用水分離器在回流下加熱14小時(shí)。蒸餾出溶劑，并向殘留物加入乙酸乙酯。這種混合物相繼用水、NaHCO3水溶液和水洗滌，然后干燥，在溶劑蒸餾出后，得到(3.12g)4-(4-氟苯基)-2-甲基-1(2H)-異喹啉-3-羧酸乙酯的無(wú)色結(jié)晶狀物。
熔點(diǎn)172-173℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.00(3H，t，J＝7.0Hz)，3.62(3H，s)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，7.11-7.35(5H，m)，7.53-7.60(2H，m)，8.50-8.55(1H，m)元素分析(對(duì)C19H16NO3F)計(jì)算值(%)C，70.15;H，4.96;N，4.31實(shí)測(cè)值(%)C，70.01;H，4.86;N，4.20方法2將方法1中制得的(2.70g)化合物和(50ml)HAC及(2.00g)5%pd-c催化劑的混合物在氫氣氛中在70℃攪拌一小時(shí)?；旌衔锢鋮s后，過(guò)濾，濾液蒸餾除去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯中，并相繼用水、K2CO3水溶液和水洗滌，然后干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(2.43g)3，4-順式-4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-2-甲基-1-氧代-3-異喹啉羧酸乙酯的無(wú)色結(jié)晶狀物。
熔點(diǎn)151-153℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，3.12(3H，s)，3.78-4.03(2H，m)，4.25(1H，d，J＝7.0Hz)，4.92(1H，d，J＝7.0Hz)，6.90-7.41(7H，m)，8.20-8.26(1H，m)元素分析(對(duì)C19H18NO3F)計(jì)算值(%)C，69.71;H，5.54;N，4.28分析值(%)C，69.44;H，5.19;N，4.31方法3向方法2中制備的(2.43g)化合物的(50ml)乙醇和(15ml)THF的懸浮液中在0℃加入(14ml)2N-NaOH。該混合物在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)后，蒸餾出溶劑。向殘留物中加入水，然后用乙酸乙酯洗滌，在水層用2N-HCl酸化后，該混合物用乙酸乙酯萃取，提取物用水洗滌并干燥，接著通過(guò)蒸餾除去溶劑，制得(2.12g)無(wú)色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)248-250℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.04(3H，s)，4.16(1H，s)，4.73(1H，s)，6.90-7.17(5H，m)，7.41-7.44(2H，m)，8.16-8.21(1H，m)元素分析(對(duì)C17H14NO3F)計(jì)算值(%)C，68.22;H，4.71;N，4.68實(shí)測(cè)值(%)C，68.02;H，4.72;N，4.58參考例33，4-反式-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1，6，7-三甲基-2-氧代-3-喹啉羧酸方法1向(1.4g)氫化鋁鋰的THF(50ml)懸浮液中在0℃逐滴加入(10.0g)4-(2-氯苯基)-1，2-二氫-1，6，7-三甲基-2-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的(100ml)THF溶液。該混合物在0℃攪拌30分鐘后，加入(4ml)水，接著在室溫下攪拌30分鐘。濾出不溶物，濾液進(jìn)行濃縮。在加入乙酸乙酯后，殘留物相繼用稀鹽酸和水洗滌，然后干燥，隨后通過(guò)蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提純，制得(2.94g)無(wú)色結(jié)晶狀的3，4-反式-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1，6，7-三甲基-2-氧代-3-喹啉羧酸乙酯。
熔點(diǎn)147-148℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，2.14(3H，s)，2.29(3H，s)，3.43(3H，s)，3.97(1H，d，J＝7.2Hz)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，5.07(1H，d，J＝7.2Hz)，6.64(1H，s)，6.80-6.90(1H，m)，6.89(1H，s)，7.10-7.30(2H，m)，7.40-7.50(1H，m)元素分析(對(duì)C21H22NO3Cl)計(jì)算值(%)C，67.83;H，5.96;N，3.77實(shí)測(cè)值(%)C，67.98;H，6.05;N，3.98方法2將在方法1中制得的(1.50g)化合物、(10ml)THF(20ml)乙醇、(2ml)水和(0.75g)NaOH的混合物在室溫下攪拌三小時(shí)，在溶劑蒸餾出約一半量后向該混合物加水，殘留物用乙醚洗滌。水層用稀鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯提取。提取物用飽和的NaCl水溶液洗滌，然后干燥，在溶劑蒸餾出后，得到(1.26g)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)128-129℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.15(3H，s)，2.29(3H，s)，3.42(3H，s)，3.93(1H，d，J＝5.2Hz)，5.07(1H，d，J＝5.2Hz)，6.70-6.80(1H，m)，6.74(1H，s)，6.89(1H，s)7.03-7.45(3H，m)元素分析(對(duì)C19H18NO3Cl)計(jì)算值(%)C，66.38;H，5.28;N，4.07實(shí)測(cè)值(%)C，66.22;H，5.16;N，4.03參考例43，4-反式-6-氯代-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酸方法1用與參考例3中方法1基本上相同的方法，使6-氯代-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯反應(yīng)，制得3，4-反式-6-氯代-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯的無(wú)色結(jié)晶狀物。
熔點(diǎn)83-84℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.05(3H，t，J＝7.1Hz)，3.41(3H，s)，3.89(1H，d，J＝9.4Hz)，4.00-4.15(2H，m)，4.58(1H，d，J＝9.4Hz)，6.85(1H，d，J＝1.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10-7.40(6H，m)元素分析(對(duì)C19H18NO3Cl)計(jì)算值(%)C，66.38;H，5.28;N，4.07
實(shí)測(cè)值(%)C，66.36;H，5.16;N，4.12方法2用與參考例3中方法2基本相同的方法，使方法1制得的化合物反應(yīng)，制備無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)138-139℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.41(3H，s)，3.93(1H，d，J＝8.0Hz)，4.58(1H，d，J＝8.0Hz)，5.20(1H，bs)，6.80-7.40(8H，m)元素分析(對(duì)C17H14NO3Cl)計(jì)算值(%)C，64.67;H，4.47;N，4.44實(shí)測(cè)值(%)C，64.35;H，4.52;N，4.57參考例53，4-反式-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1，6，7-三甲基-3-喹啉羧酸方法1將4-(2-氯苯基)-6，7-二甲基-3-喹啉羧酸乙酯(26.5g)、(6.0g)氫硼化鈉和(150ml)乙醇的混合物在回流下加熱二小時(shí)。在溶劑蒸餾出后，向殘留物中加入水，接著用乙酸乙酯萃取。在提取物用水洗滌并干燥后，蒸餾出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)提純，得到(5.0g)無(wú)色結(jié)晶狀的4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6，7-二甲基-3-喹啉羧酸乙酯。
熔點(diǎn)204-209℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.13(3H，t，J＝7.2Hz)，2.07(3H，s)，2.12(3H，s)，3.95-4.15(2H，m)，5.74(1H，s)，6.34(1H，d，J＝5.4Hz)，6.46(1H，s)，6.94(1H，s)，6.95-7.20(2H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.61(1H，d，J＝6.2Hz)元素分析(對(duì)C20H20NO2Cl)計(jì)算值(%)C，70.27;H，5.90;N，4.10實(shí)測(cè)值(%)C，70.02;H，5.84;N，4.07方法2向方法1中制得的(2.65g)化合物的(40ml)DMF溶液加入(0.35g)(60%在油中)的60%NaH，接著在室溫下攪拌15分鐘。在該混合物冷卻到0℃后，加入(3ml)甲基碘，隨后在0℃攪拌30分鐘。在加入稀鹽酸后，混合物用乙酸乙酯萃取。提取物用水洗滌然后干燥在溶劑蒸餾出后，得到(2.32g)無(wú)色結(jié)晶狀的4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-1，6，7-三甲基-3-喹啉羧酸乙酯。
熔點(diǎn)200-201℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.12(3H，t，J＝7.2Hz)，2.09(3H，s)，2.19(3H，s)，3.35(3H，s)，3.95-4.10(2H，m)，5.74(1H，s)，6.62(1H，s)，6.97(1H，s)，6.98-7.15(2H，m)，7.20-7.35(2H，m)，7.52(1H，s)元素分析(對(duì)C21H22NO2Cl·0.1H2O)計(jì)算值(%)C，70.52;H，6.26;N，3.92實(shí)測(cè)值(%)C，70.39;H，6.32;N，3.82方法3在室溫向方法2中得到的化合物(2.2g)、(30ml)甲醇、含20%HCl的甲醇(10ml)和(10ml)THF的混合物中在攪拌條件下，逐滴加入(1.0g)氰基氫硼化鈉的(15ml)甲醇溶液。在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)后，混合物用K2CO3水溶液堿化，然后用乙酸乙酯萃取。提取物用飽和NaCl水溶液洗滌并干燥，在溶劑蒸餾出后，得到淺黃色油狀的4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1，6，7-三甲基-3-喹啉羧酸乙酯(2.44g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，2.04(3H，s)，2.21(3H，s)，2.93(2.5H，s)，3.00-3.50(3H，m)，3.01(0.5H，s)，4.00-4.18(2H，m)，4.95(0.87H，d，J＝5.8Hz)，5.09(0.13H，d，J＝5.4Hz)，6.45-6.66(2H，m)，6.85-7.45(4H，m)方法4向在方法3中制得的(2.37g)化合物中加入(40ml)乙醇、(10ml)水、和(2.0g)KOH，接著在室溫下攪拌過(guò)夜。在溶劑蒸餾出后，殘留物用稀鹽酸微弱酸化(pH3-4)，然后用乙酸乙酯萃取。提取物用飽和NaCl水溶液洗滌并干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(1.51g)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)196-199℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.08(3H，s)，2.23(3H，s)，3.09(3H，s)，3.25-3.60(3H，m)，4.92(1H，d，J＝5.6Hz)，5.50-6.80(1H，brs)，6.59(1H，s)，6.90(1H，s)，6.95(1H，m)，7.10-7.45(3H，m)元素分析(對(duì)C19H20NO2Cl·0.7H2O)計(jì)算值(%)C，66.64;H，6.30;N，4.09實(shí)測(cè)值(%)C，66.53;H，6.00;N，3.85參考例61，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酸方法1將(30.7g)1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯、(2.0g)10%pd-c催化劑和(150ml)乙酸的混合物在氫氣氛(5大氣壓)下，在80℃攪拌24小時(shí)。在濾出催化劑后，濃縮濾液。在加入乙酸乙酯后，殘留物相繼用K2CO3和水洗滌，然后干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(27.9g)無(wú)色結(jié)晶狀的3，4-反式-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯。
熔點(diǎn)80-81℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，3.43(3H，s)，3.91(1H，d，J＝9.6Hz)，4.00-4.15(2H，m)，4.16(1H，d，J＝9.6Hz)，6.80-7.40(9H，m)元素分析(對(duì)C19H19NO3)計(jì)算值(%)C，73.77;H，6.19;N，4.53實(shí)測(cè)值(%)C，73.53;H，6.12;N，4.52方法2將在方法1中制備的(20g)化合物、(2.72g)(60%在油中)NaH和(200ml)DMF的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在加入(6.73ml)溴乙酸甲酯后，該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在加入稀鹽酸后，混合物用乙酸乙酯萃取。提取物用K2CO3水溶液洗滌，并用水洗滌，然后干燥接著通過(guò)蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提純，得到淺黃色油狀的3-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酸甲酯。向上述油狀物加入(160ml)乙醇、(40ml)水和(10g)KOH，隨后加熱并回流過(guò)夜。在溶劑蒸餾出后，加入稀鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取。提取物用飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥在蒸餾出溶劑后，加入(100ml)吡啶，殘留物加熱并回流30分鐘。在溶劑蒸餾出后，殘留物用稀鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。提取物用飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(19.1g)白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(反式∶順式＝約3∶2混合物)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.27-2.65(1.6H，m)，2.75-3.00(0.4H，m)，3.25-3.60(1H，m)，3.44(1.8H，s)，3.48(1.2H，s)，4.16(0.6H，d，J＝13.0Hz)，4.19(0.4H，d，J＝6.8Hz)，6.60-6.70(0.6H，m)，6.90-7.45(8.4H，m)參考例74-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-3-喹啉乙酸方法1用與參考例3的方法1基本相同的方法，使4-(2-氯苯基)-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-3-喹啉乙酸乙酯反應(yīng)，制備3，4-反式-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)131-133℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，3.45(3H，s)，4.00-4.20(2H，m)，4.03(1H，d，J＝8.0Hz)，5.14(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80-7.50(8H，m)元素分析(對(duì)C19H18NO3Cl)計(jì)算值(%)C，66.38;H，5.28;N，4.07
實(shí)測(cè)值(%)C，66.03;H，5.17;N，4.06方法2用與參考例6的方法2基本相同的方法，使方法1中制備的化合物反應(yīng)，制備無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(反式∶順式＝約6∶1混合物)。
熔點(diǎn)177-180℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.34(0.86，dd，J＝16.0，3.8Hz)，2.45-2.80(0.28，m)，2.67(0.86H，dd，J＝16.0，8.8Hz)，3.35-3.70(1H，m)，3.45(2.58H，s)，3.49(0.42H，s)，4.77(0.86H，d，J＝13Hz)，5.00(0.14H，d，J＝7.0Hz)，6.58(0.86H，d，J＝7.4Hz)，6.90-7.55(7.14H，m)元素分析(對(duì)C18H16NO3Cl·0.2H2O)計(jì)算值(%)C，64.85;H，4.96;N，4.20實(shí)測(cè)值(%)C，64.80;H，4.74;H，4.23參考例81，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酸方法11，2-二氫-6，7-二甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯，用與參考例7的方法1中基本相同的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的3，4-反式-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯。
熔點(diǎn)157-159℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，3.43(3H，s)，3.71(3H，s)，3.86(1H，d，J＝8.0Hz)，3.93(3H，s)，4.00-4.20(2H，m)，4.55(1H，d，J＝8.0Hz)，6.44(1H，s)，6.65(1H，s)，7.10-7.40(5H，m)元素分析(對(duì)C21H23NO5)計(jì)算值(%)C，68.28;H，6.28;N，3.79實(shí)測(cè)值(%)C，68.11;H，6.36;N，3.77方法2用與參考例7的方法2中基本相似的方法，使方法1中得到的化合物反應(yīng)，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.32(0.33H，dd，J＝17.0，6.2Hz)，2.39(0.67H，dd，J＝16.0，5.0Hz)，2.57(0.67H，dd，J＝16.0，7.4Hz)，2.83(0.33H，dd，J＝17.0，7.6Hz)，3.20-3.60(1H，m)，3.42(2H，s)，3.48(1H，s)，3.62(2H，s)，3.81(1H，s)，3.92(3H，s)，4.09(0.67H，d，J＝11.0Hz)，4.09(0.33H，d，J＝6.2Hz)，6.22(0.67Hz，s)，6.60-6.67(1.33H，m)，6.90-7.40(5H，m)參考例96-氯代-1，2，3，4-四氫-1，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酸方法1向(6.0g)6-氯代-1，2，3，4-四氫-4-甲基-2-氧代-4-苯基喹啉的(50ml)DMF溶液中加入(0.98g)(60%在油中)NaH，接著在室溫下攪拌30分鐘。在該混合物冷卻到0℃后，加入(3ml)甲基碘，隨后在室溫下攪拌30分鐘。加入稀鹽酸后，混合物用乙酸乙酯提取，提取物用水洗滌，然后干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(5.58g)無(wú)色結(jié)晶狀的6-氯代-1，2，3，4-四氫-1，4-二甲基-2-氧代-4-苯基喹啉。
熔點(diǎn)125-126℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.66(3H，s)，2.70(1H，d，J＝16.0Hz)，3.20(1H，d，J＝16.0Hz)，3.24(3H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10-7.35(7H，m)元素分析(對(duì)C17H16NOCl)計(jì)算值(%)C，71.45;H，5.64;N，4.90實(shí)測(cè)值(%)C，71.46;H，5.66;N，4.88方法2在氬氣氛下，在-78℃，邊攪拌邊逐滴向方法1中制備的(5.0g)化合物的(60ml)THF溶液中加入2M異丙基氨化鋰鈉的(14.6ml)THF-庚烷溶液。在混合物攪拌30分鐘后，逐滴加入(2.9ml)溴乙酸甲酯的(15ml)THF溶液，隨后在-78℃再攪拌30分鐘。在加入飽和的NH4Cl水溶液后，混合物用乙酸乙酯提取。提取物相繼用稀鹽酸和水洗滌，然后干燥，接著通過(guò)蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純，得到無(wú)色油狀的6-氯代-1，2，3，4-四氫-1，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酸甲酯。向這種油狀物加入(64ml)甲醇、(26ml)水和(8g)NaOH，隨后在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸餾出溶劑后，加入水，混合物用乙醚洗滌。水溶液層用稀鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。提取物用飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥，蒸餾出溶劑后，得到(5.27g)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)166-168℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.42(3H，s)，1.88(1H，dd，J＝16.0，2.6Hz)，2.69(1H，dd，J＝16.0，10.0Hz)，3.42(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝10.0，2.6Hz)，6.52(1H，d，J＝2.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.15-7.50(6H，m)元素分析(對(duì)C19H18NO3Cl)計(jì)算值(%)C，66.38;H，5.28;N，4.07實(shí)測(cè)值(%)C，66.40;H，5.12;N，4.30參考例104-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1，6，7-三甲基-2-氧代-3-喹啉乙酸用與參考例6的方法2中基本相同的方法，使參考例3的方法1中制備的化合物反應(yīng)，制備無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(反式∶順式＝約5∶1混合物)。
熔點(diǎn)210-215℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.09(2.5H，s)，2.16(0.5H，s)，2.27(3H，s)，2.33(0.83H，dd，J＝16.0，4.2Hz)，2.35-2.80(0.34H，m)，2.66(0.83H，dd，J＝16.0，8.0Hz)，3.30-3.70(1H，m)，3.43(2.5H，s)，3.47(0.5H，s)，4.68(0.83H，d，J＝12.0Hz)，4.91(0.17H，d，J＝7.0Hz)，6.33(0.83H，s)，6.80-7.50(5.17H，m)元素分析(對(duì)C20H20NO3Cl)計(jì)算值(%)C，67.13;H，5.63;N，3.91實(shí)測(cè)值(%)C，66.88;H，5.71;N，3.81參考例116-氯代-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-3-喹啉乙酸方法16-氯代-4-(2-氯苯基)-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，用與參考例3的方法1中基本相同的方法進(jìn)行反應(yīng)，制備無(wú)色結(jié)晶狀的3，4-反式-6-氯代-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-3-喹啉羧酸乙酯。
熔點(diǎn)103-104℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.10(3H，t，J＝7.1Hz)，3.43(3H，s)，4.00-4.20(2H，m)，4.01(1H，d，J＝8.2Hz)，5.11(1H，d，J＝8.2Hz)，6.80-7.50(7H，m)元素分析(對(duì)C19H17NO3Cl2)計(jì)算值(%)C，60.33;H，4.53;N，3.70實(shí)測(cè)值(%)C，60.28;H，4.35;N，3.78方法2用與參考例6的方法2中基本相似的方法，使方法1制備的化合物反應(yīng)，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(反式∶順式＝約4∶1混合物)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.34(0.8H，dd，J＝16.0，4.2Hz)，2.36-2.80(0.4H，m)，2.63(0.8H，dd，J＝16.0，8.0Hz)，3.35-3.70(1H，m)，3.42(2.4H，s)，3.46(0.6H，s)，4.78(0.8H，d，J＝13Hz)，4.98(0.2H，d，J＝6.8Hz)，6.54(0.8H，s)，6.75-7.60(6.2H，m)參考例126-氯代-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酸用與參考例6的方法2中基本相同的方法，使參考例4的方法1中制備的化合物反應(yīng)，制得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(反式∶順式＝約4∶1混合物)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.25-2.60(1.8H，m)，2.80-2.95(0.2H，m)，3.20-3.60(1H，m)，3.41(2.4H，s)，3.45(0.6H，s)，4.14(0.2H，d，J＝7.0Hz)，4.16(0.8H，d，J＝12Hz)，6.63(0.8H，s)，6.90-7.50(7.2H，m)元素分析(對(duì)C18H16NO3Cl)計(jì)算值(%)C，65.56;H，4.89;N，4.25實(shí)測(cè)值(%)C，65.75;H，4.98;N，4.18參考例133，4-順式-6-氯代-3，4-二氫-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酸方法1向(4.4g)6-氯代-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的(300ml)乙醇溶液加入鉑氧化物(0.30g)催化劑，接著在氫氣氛(3-4大氣壓)下在室溫下攪拌三小時(shí)。在催化劑濾出后，濾液蒸餾除去溶劑，隨后用異丙醚處理殘留物，制得(2.24g)無(wú)色結(jié)晶狀的6-氯代-3，4-二氫-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯。
熔點(diǎn)93-95℃(從異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.09(3H，t，J＝7.0Hz)，3.95(1H，d，J＝8.2Hz)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，6.94(1H，d，J＝2.4Hz)，7.0-7.3(7H，m)元素分析(對(duì)C18H15O4Cl)計(jì)算值(%)C，65.36;H，4.57
實(shí)測(cè)值(%)C，65.75;H，4.61方法2在室溫下，向方法1中制備的(2.20g)化合物的(20ml)DMF溶液加入(0.35g)(60%在油中)的NaH，隨后攪拌0.5小時(shí)。加入(1.4ml)溴乙酸甲酯后，該混合物在室溫下攪拌二小時(shí)，在加入稀鹽酸后，接著用乙酸乙酯萃取。提取物用水洗滌并干燥，在蒸餾出溶劑后，殘留物用異丙醚處理，制得無(wú)色結(jié)晶狀的6-氯代-3-乙氧羰基-3，4-二氫-3-甲氧羰甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃。
溶點(diǎn)134-136℃(從異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.99(3H，t，J＝7.0Hz)，2.69(1H，d，J＝17.8Hz)，3.27(1H，d，J＝17.8Hz)，4.00(2H，m)，5.12(1H，s)，6.82(1H，bs)，7.0-7.1(3H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.4-7.5(3H，m)元素分析(對(duì)C21H19O6Cl)計(jì)算值(%)C，62.61;H，4.75實(shí)測(cè)值(%)C，62.31;H，4.70方法3將在方法2中制備的(1.5g)化合物、(10ml)HAC和(5ml)HCl的混合物在回流下加熱三小時(shí)，隨后通過(guò)蒸餾除去溶劑，制得油狀的標(biāo)題化合物和其空間異構(gòu)體的混合物。上述油狀物用乙酸乙酯-異丙醚處理，得到(0.7g)無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)117-119℃(從異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.37(1H，dd，J＝18.0Hz，J＝7.2Hz)，2.86(1H，dd，J＝17.6Hz，J＝6.4Hz)，3.62(1H，m)，4.31(1H，d，J＝6.6Hz)，7.0-7.4(8H，m)元素分析(對(duì)C17H13O4Cl)計(jì)算值(%)C，64.47;H，4.14實(shí)測(cè)值(%)C，64.37;H，3.95參考例143，4-二氫-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酸方法1向(15.0g)6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的(150ml)HAC溶液中加入(3.0g)10%pd-c催化劑，接著在氫氣氛(4-5大氣壓)下，在80℃攪拌4.5小時(shí)。在濾出催化劑后，蒸餾濾液除去溶劑，隨后用異丙醚處理殘留物，得到(12.5g)3，4-二氫-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)206-208℃(從異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.07(3H，t，J＝7.0Hz)，2.25(3H，s)，3.94(1H，d，J＝7.6Hz)，4.10(2H，qd，J＝7.0Hz，J＝2.0Hz)，4.68(1H，d，J-7.6Hz)，6.75(1H，bs)，7.0-7.4(7H，m)元素分析(對(duì)C19H18O4·1/4H2O)計(jì)算值(%)C，72.48;H，5.92實(shí)測(cè)值(%)C，72.24;H，5.97方法2用與參考例13的方法2中的基本相似的方法，使方法1制得的化合物反應(yīng)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的3-乙氧羰基-3，4-二氫-3-甲氧羰甲基-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃。
熔點(diǎn)123-125℃(從異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.95(3H，t，J＝7Hz)，2.21(3H，s)，2.71(1H，d，J＝17.8Hz)，3.23(1H，d，J＝17.8Hz)，3.73(3H，s)，3.97(2H，m)，5.04(1H，s)，6.63(1H，bs)，7.0-7.2(4H，m)，7.3-7.4(3H，m)元素分析(對(duì)C22H22O6)計(jì)算值(%)C，69.10;H，5.80實(shí)測(cè)值(%)C，68.77;H，5.87方法3用與參考例13的方法3中的基本相似的方法，使方法2中制備的化合物反應(yīng)，制備無(wú)色結(jié)晶狀的反式和順式構(gòu)型的標(biāo)題化合物的混合物(反式∶順式＝約2.5∶1混合物)。
熔點(diǎn)152-154℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.19(3H，s)，2.55(2H，m)，3.36(1H，m)，4.27(1H，d，J＝12.6Hz)，6.44(1H，brs)，7.0-7.5(7H，m)，2.27(3H，s)，2.34(1H，dd，J＝17.8Hz，J＝7.6Hz)，2.86(1H，dd，J＝18.0Hz，J＝6.6Hz)，3.50(1H，m)，4.27(1H，d，J＝6.8Hz)，7.0-7.5(8H，m)元素分析(對(duì)C18H16O4)計(jì)算值(%)C，72.96;H，5.44實(shí)測(cè)值(%)C，72.94;H，5.59參考例153，4-順式-6-氯代-1，2，3，4-四氫-1-甲基-4-苯基-3-喹啉乙酸方法1用與參考例5的方法1中基本相似的方法，使6-氯代-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶狀的6-氯代-1，4-二氫-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯。
熔點(diǎn)167-168℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，4.00-4.20(2H，m)，5.08(1H，s)，6.44(1H，bd，J＝6.2Hz)，6.65(1H，d，J＝9.4Hz)，7.00-7.30(7H，m)，7.54(1H，d，J＝6.2Hz)元素分析(對(duì)C18H16NO2Cl)計(jì)算值(%)C，68.90;H，5.14;N，4.46實(shí)測(cè)值(%)C，68.66;H，5.23;N，4.56方法2用與參考例5的方法2中基本相似的方法，使方法1中制備的化合物反應(yīng)，得到無(wú)色結(jié)晶狀的6-氯代-1，4-二氫-1-甲基-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯。
熔點(diǎn)159-161℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，3.34(3H，s)，4.00-4.20(2H，m)，5.08(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05-7.30(7H，m)，7.45(1H，s)，元素分析(對(duì)C19H18NO2Cl)計(jì)算值(%)C，69.62;H，5.53;N，4.27實(shí)測(cè)值(%)C，69.60;H，5.54;N，4.44方法3用與參考例5的方法3中基本相同的方法，使方法2中制備的化合物反應(yīng)，制得6-氯代-1，2，3，4-四氫-1-甲基-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯的空間異構(gòu)體的混合物。從這混合物，得到無(wú)色結(jié)晶狀的3，4-順式異構(gòu)體。
熔點(diǎn)138-139℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，3.01(3H，s)，3.10-3.55(3H，m)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，4.52(1H，d，J＝5.6Hz)，6.62(1H，d，J＝9.0Hz)，6.85-7.30(7H，m)元素分析(對(duì)C19H20NO2Cl)計(jì)算值(%)C，69.19;H，6.11;N，4.25實(shí)測(cè)值(%)C，68.94;H，5.84;N，4.22方法4在室溫下，向(2.0g)氫化鋰鋁的(50ml)THF懸浮液，逐滴加入方法3中得到的(4.85g)(順式異構(gòu)體)化合物的(25ml)THF溶液，接著在室溫下攪拌15分鐘。加入(2ml)水，隨后再攪拌15分鐘。在水不溶物濾出后，濃縮濾液。加入乙酸乙酯，殘留物用水洗滌并干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(3.91g)無(wú)色結(jié)晶狀的3，4-順式-6-氯代-1，2，3，4-四氫-3-羥甲基-1-甲基-4-苯基喹啉。
熔點(diǎn)108-110℃(從乙醚-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.41(1H，m)，2.99(3H，s)，3.00-3.20(2H，m)，3.27(1H，dd，J＝11.0，7.2Hz)，3.49(1H，dd，J＝11.0，7.0Hz)，4.20(1H，d，J＝5.2Hz)，6.61(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00-7.35(6H，m)元素分析(對(duì)C17H18NOCl)
計(jì)算值(%)C，70.95;H，6.30;N，4.87實(shí)測(cè)值(%)C，70.52;H，6.43;N，5.08方法5用與參考例18的方法2中基本相似的方法，使方法4中制備的化合物反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶狀的3，4-順式-6-氯代-3-氰甲基-1，2，3，4-四氫-1-甲基-4-苯基喹啉。
熔點(diǎn)166-168℃(從乙醚-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.03(1H，dd，J＝17.0，8.4Hz)，2.14(1H，dd，J＝17.0，7.2Hz)，2.61(1H，m)，3.00(3H，s)，3.05-3.40(2H，m)，4.23(1H，d，J＝5.0Hz)，6.62(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，d，J＝1.8Hz)，7.00-7.40(6H，m)元素分析(對(duì)C18H17N2Cl)計(jì)算值(%)C，72.84;H，5.77;N，9.44實(shí)測(cè)值(%)C，72.49;H，5.79;N，9.23方法6用與參考例18的方法3中基本相同的方法，使方法5中制備的化合物反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)192-195℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.96(1H，dd，J＝17.0，8.0Hz)，2.28(1H，dd，J＝17.0，6.6Hz)，2.75(1H，m)，2.98(3H，s)，3.05-3.20(2H，m)，4.16(1H，d，J＝5.2Hz)，6.61(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，d，J＝2.6Hz)，6.95-7.35(6H，m)元素分析(對(duì)C18H18NO2Cl)計(jì)算值(%)C，68.46;H，5.75;N，4.44
實(shí)測(cè)值(%)C，68.44;H，5.96;N，4.24參考例163，4-反式-1，2，3，4-四氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉乙酸方法1將(11.4g)2-苯甲?；?4，5-二甲基苯甲酸、(300ml)丙酮、(10ml)DMF、(6.83g)K2CO3和(12.84g)溴丙二酸二乙酯的混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入乙酸乙酯。該混合物用水洗滌并干燥，在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入(180ml)HAC和(180ml)HCl，接著在110℃加熱5小時(shí)。在反應(yīng)混合物濃縮后，向濃縮物中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。提取物用水洗滌，然后干燥，在蒸餾出溶劑后，得到無(wú)色結(jié)晶，并將其從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶，制得6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酸。
熔點(diǎn)265-268℃方法2向方法1中制得的(3.75g)化合物的(50ml)甲醇溶液，加入(25ml)40%甲胺-甲醇溶液，接著在室溫下攪拌2小時(shí)。在溶劑蒸餾出后，向殘留物中加入(50ml)4N-HCl-乙酸乙酯，接著在室溫下攪拌2小時(shí)。在溶劑蒸餾出后，向殘余物中加入水，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀析出的結(jié)晶，用水、丙酮和乙醚洗滌，得到(3.51g)無(wú)色結(jié)晶狀的4-苯基-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸。
熔點(diǎn)＞300℃(從乙醇中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.25(3H，s)，2.39(3H，s)，3.67(3H，s)，6.91(1H，s)，7.39-7.42(5H，m)，8.24(1H，s)元素分析(對(duì)C19H17NO3)計(jì)算值(%)C，74.25;H，5.58;N，4.56分析值(%)C，74.40;H，5.50;N，4.41方法3向方法2中制備的(3.2g)化合物的(30ml)DMF的溶液加入(0.50g)(60%在油中)NaH，同時(shí)攪拌該溶液，隨后加入(1.5ml)的乙基碘，并在室溫下攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)混合物濃縮后，向濃縮物加入乙酸乙酯。該混合物用水洗滌，蒸餾出溶劑后，得到(3.3g)無(wú)色結(jié)晶狀的2，6，7-三甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸乙酯。
熔點(diǎn)151-153℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.92(3H，t，J＝7.2Hz)，2.26(3H，s)，2.40(3H，s)，3.61(3H，s)，4.01(2H，q，J＝7.2Hz)，6.96(1H，s)，7.30-7.46(5H，m)，8.27(1H，s)元素分析(對(duì)C21H21NO3)計(jì)算值(%)C，75.20;H，6.31;N，4.18實(shí)測(cè)值(%)C，74.91;H，6.29;N，4.13方法4用與參考例2的方法2中的基本相似方法，使(1.0g)方法3中制備的化合物反應(yīng)，制得(730mg)無(wú)色結(jié)晶狀的3，4-順式-1，2，3，4-四氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酸乙酯。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，2.17(3H，s)，2.29(3H，s)，3.09(3H，s)，3.72-4.02(2H，m)，4.24(1H，d，J＝7.0Hz)，4.84(1H，d，J＝7.0Hz)，6.72(1H，s)，7.24-7.38(5H，m)，7.98(1H，s)方法5用與參考例2的方法3中基本相似的方法，使方法4中制備的(690mg)化合物反應(yīng)，制得(610mg)無(wú)色結(jié)晶狀的3，4-反式-1，2，3，4-四氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧酸。
熔點(diǎn)248-250℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.99(3H，s)，4.22(1H，s)，4.61(1H，s)，6.89(1H，s)，7.05-7.25(5H，m)，7.94(1H，s)元素分析(對(duì)C19H19NO3·1/5H2O)計(jì)算值(%)C，72.92;H，6.25;N，4.48實(shí)測(cè)值(%)C，72.84;H，6.31;N，4.42方法6用與參考例18的方法1中基本相似的方法，使方法5中制備的化合物反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶狀的3，4-反式-1，2，3，4-四氫-3-羥甲基-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉。
熔點(diǎn)180-182℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.03(3H，s)，3.63(1H，s)，3.55-3.75(1H，m)，3.80-3.85(1H，m)，4.27(1H，s)，6.92(1H，s)，7.02-7.25(5H，m)，7.88(1H，s)元素分析(對(duì)C19H21NO2)
計(jì)算值(%)C，77.26;H，7.17;N，4.74實(shí)測(cè)值(%)C，77.02;H，7.27;N，4.66方法7用與參考例18的方法2中基本相似的方法，使方法6中制備的化合物反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶狀的3，4-反式-3-氰甲基-1，2，3，4-四氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉。
熔點(diǎn)183-184℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.27(3H，s)，2.33(3H，s)，2.56(1H，dd，J＝17.0，9.2Hz)，2.74(1H，dd，J＝17.0，5.4Hz)，3.01(3H，s)，3.85-3.98(1H，m)，4.23(1H，類(lèi)似s)，6.98(1H，s)，7.00-7.05(2H，m)，7.20-7.30(3H，m)，7.93(1H，s)元素分析(對(duì)C20H20N2O)計(jì)算值(%)C，78.92;H，6.62;N，9.20實(shí)測(cè)值(%)C，79.08;H，6.58;N，9.35方法8用與參考例18的方法3中基本相似的方法，使方法7中制備的化合物反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)225-227℃(從THF-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.25(3H，s)，2.32(3H，s)，2.65(1H，dd，J＝16.0，8.8Hz)，2.76(1H，dd，J＝16.0，5.0Hz)，2.97(3H，s)，4.00-4.12(1H，m)，4.15(1H，類(lèi)似s)，6.93(1H，s)，6.95-7.10(2H，m)，7.15-7.30(3H，m)，7.93(1H，s)元素分析(對(duì)C20H21NO3)計(jì)算值(%)C，74.28;H，6.55;N，4.33
實(shí)測(cè)值(%)C，74.24;H，6.49;N，4.59參考例176-氯代-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹喔啉乙酸方法16-氯代-1，2，3，4-四氫-2-氧代-4-苯基喹喔啉[N-(4-氯苯基)-1，2-亞苯基二胺，用氯乙酰氯氯乙酰化，之后，在有NaI存在下，在DMF中，使上述的反應(yīng)物與K2CO3進(jìn)行熱反應(yīng)熔點(diǎn)210-212℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm4.26(2H，s)，6.75-6.85(3H，m)，7.10-7.25(3H，m)，7.35-7.50(2H，m)，9.26(1H，bs)]向這種化合物(4.70g)的DMF(50ml)的溶液，加入(0.89g)(60%在油中)NaH，接著在室溫下攪拌30分鐘。該混合物冷卻到0℃后，加入(5ml)甲基碘，隨后在室溫下攪拌過(guò)夜。在加入稀鹽酸后，混合物用乙酸乙酯提取。提取物用水洗滌并干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(1.88g)無(wú)色油結(jié)晶狀的6-氯代-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基喹喔啉。
熔點(diǎn)112-114℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.42(3H，s)，4.25(2H，s)，6.84-7.00(3H，m)，7.13-7.25(3H，m)，7.35-7.50(2H，m)元素分析(對(duì)C15H13N2OCl)計(jì)算值(%)C，66.06;H，4.80;N，10.27實(shí)測(cè)值(%)C，66.21;H，4.62;N，10.44
方法2在氬氣氛下，在-78℃攪拌方法1中制備的(1.8g)化合物在THF(40ml)中的溶液的同時(shí)，逐滴加入2M二異丙基氨化鋰的(5ml)THF-庚烷溶液。在該混合物攪拌30分鐘后，逐滴加入(1.4ml)溴乙酸叔-丁酯在(5ml)THF中的溶液，接著在-78℃繼續(xù)攪拌30分鐘。在加入飽和NH4Cl水溶液后，該混合物用乙酸乙酯萃取。提取物相繼用HKHSO4水溶液、K2CO3水溶液和水洗滌，然后干燥。在蒸餾出溶劑后，得到淺黃色油狀的6-氯代-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹喔啉乙酸叔-丁酯。向這種油狀物加入(10ml)3N NaOH水溶液和(40ml)甲醇，接著在回流下加熱二小時(shí)。在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入水，并用乙醚洗滌。水層用稀鹽酸進(jìn)行弱酸化，然后用乙酸乙酯萃取。提取物用水洗滌并干燥，在蒸餾出溶劑后，制得(1.03g)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)152-153℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.69(2H，d，J＝6.6Hz)，3.42(3H，s)，4.60-5.80(1H，bs)，4.93(1H，t，J＝6.6Hz)，6.88(1H，類(lèi)似s)，6.97(2H，類(lèi)似s)，7.10-7.40(5H，m)元素分析(對(duì)C17H15N2O3Cl)計(jì)算值(%)C，61.73;H，4.57;N，8.47實(shí)測(cè)值(%)C，61.96;H，4.61;N，8.75參考例186-氯代-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酸方法1向(4.41g)6-氯代-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧酸在(50ml)無(wú)水THF中的溶液加入(1.83ml)草酰氯和(一滴)DMF，接著在室溫下攪拌1.5小時(shí)。通過(guò)蒸餾除去溶劑后，得到(4.60g)無(wú)色結(jié)晶的?；?。在室溫下，向這種(4.0g)?；鹊?65ml)THF溶液加入(1.30g)硼氫化鈉(NaBH4)，隨后攪拌0.5小時(shí)。然后向這種溶液加入(50ml)1，2-二甲氧基乙烷，然后加入(0.30g)NaBH4，接著在50℃攪拌一小時(shí)。然后，將(0.20g)NaBH4加入溶液中，隨后在室溫下攪拌一小時(shí)。離析出的沉淀濾出后，在冷卻條件下，將濾液加入稀鹽酸溶液中，接著用乙酸乙酯萃取。提取液用水洗滌并干燥，在蒸餾出溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)純化，得到(1.90g)無(wú)色結(jié)晶狀的6-氯代-1，2-二氫-3-羥甲基-1-甲基-2-氧代-4-苯基喹啉。
熔點(diǎn)141-142℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.81(3H，s)，3.96(1H，b)，4.40(2H，s)，7.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.23-7.27(2H，m)，7.38(1H，d，J＝9.2Hz)，7.49-7.54(4H，m)元素分析(對(duì)C17H15NO2Cl)計(jì)算值(%)C，67.89;H，5.03;N，4.66實(shí)測(cè)值(%)C，67.63;H，4.79;N，4.55方法2在0℃攪拌方法1中制備的(1.80g)3-羥甲基衍生物在(45ml)二氯甲烷中的溶液的同時(shí)，加入(1.08ml)三乙胺和(0.61ml)甲磺酰氯，隨后在0℃攪拌一小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，然后向殘留物中加入乙酸乙酯。這種混合物用水洗滌并干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(2.0g)無(wú)色結(jié)晶狀的6-氯代-1，2-二氫-3-甲基磺酰氧甲基-1-甲基-2-氧代-4-苯基喹啉[NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.14(3H，s)，3.81(3H，s)，5.00(2H，s)，7.17-7.58(8H，m)]。
不經(jīng)純化，將這種化合物溶于(20ml)DMSO中，并加入(2.0g)NaCN，接著在室溫下攪拌一小時(shí)。向這種混合物中加入乙酸乙酯，生成的混合物用水洗滌并干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(1.43g)無(wú)色結(jié)晶狀的6-氯代-3-氰甲基-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基喹啉。
熔點(diǎn)160-161℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.47(2H，s)，3.84(3H，s)，7.12(1H，d，J＝3.0Hz)，7.21-7.31(2H，m)，7.39(1H，d，J＝9.0Hz)，7.53-7.61(4H，m)元素分析(對(duì)C18H13N2OCl)計(jì)算值(%)C，70.02;H，4.24;N，9.07實(shí)測(cè)值(%)C，69.75;H，4.36;N，8.81方法3將方法2中制備的(1.10g)化合物、(10ml)HAC和(10ml)鹽酸的混合物在110℃加熱2小時(shí)。在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入乙酸乙酯。該混合物用水洗滌并干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(1.06g)無(wú)色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)195-199℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.50(2H，s)，3.89(3H，s)，7.18-7.59(8H，m).
元素分析(對(duì)C18H14NO3Cl)計(jì)算值(%)C，65.96;H，4.31;N，4.27實(shí)測(cè)值(%)C，65.75;H，4.34;N，4.15參考例191，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酸用與參考例21的方法1和2基本相似的方法，使參考例16的方法2中制備的異喹啉-3-羧酸反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)217-220℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，3.63(2H，s)，3.67(3H，s)，5.90(1H，brs)，6.75(1H，s)，7.20-7.35(2H，m)，7.40-7.55(3H，m)，8.24(1H，s)元素分析(對(duì)C20H19NO3)計(jì)算值(%)C，74.75;H，5.96;N，4.36實(shí)測(cè)值(%)C，74.69;H，6.08;N，4.23參考例206-氯代-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-乙酸方法1用與參考例18的方法1中基本相似的方法，使6-氯代-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酸反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶狀的6-氯代-3-羥甲基-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃。
熔點(diǎn)161-164℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.20(1H，b)，4.30(2H，s)，7.05(1H，d，J＝2.2Hz)，7.28-7.53(1H，d，J＝2.0Hz)，8.30(1H，d，J＝8.6Hz)元素分析(對(duì)C16H11O3Cl)計(jì)算值(%)C，67.03;H，3.87實(shí)測(cè)值(%)C，66.85;H，3.95方法2用與參考例18的方法2中反應(yīng)相同的方法，使方法1制備的化合物與甲基磺酰氯反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶狀的6-氯化-3-甲基磺酰氧甲基-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃。
熔點(diǎn)179-180℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.10(3H，s)，4.86(2H，s)，7.08(1H，d，J＝2.0Hz)，7.30-7.34(2H，m)，7.53-7.58(4H，m)，8.33(1H，d，J＝8.4Hz)元素分析(對(duì)C17H13O5ClS)計(jì)算值(%)C，55.97;H，3.59實(shí)測(cè)值(%)C，55.69;H，3.79方法3用與參考例18的方法2中反應(yīng)相同的方法，使方法2中制備的化合物與NaCN反應(yīng)，制得淺黃色油狀的6-氯代-3-氰甲基-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.45(2H，s)，7.01(1H，d，J＝2.2Hz)，7.29-7.60(6H，m)，8.31(1H，d，J＝8.6Hz)
方法4用與參考例18的方法3中的相同方法，使方法3中制備的化合反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)211-215℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.46(2H，s)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，7.28-7.56(6H，m)，8.28(1H，d，J＝8.4Hz)元素分析(對(duì)C17H11O4Cl·1/4H2O)計(jì)算值(%)C，63.96;H，3.63實(shí)測(cè)值(%)C，64.09;H，3.64參考例216-氯代-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酸方法1向(6.1g)6-氯代-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸的(100ml)無(wú)水THF溶液，加入(2.7ml)草酰氯和(幾滴)DMF，接著在室溫下攪拌三小時(shí)。通過(guò)蒸餾除去溶劑后，得到無(wú)色結(jié)晶的?；取Ｏ蜻@種?；鹊?100ml)無(wú)水THF溶液加入重氮甲烷的乙醚溶液(從12.0gN-亞硝基甲基脲制備)，接著在室溫下攪拌0.5小時(shí)。通過(guò)蒸餾除去溶劑后，得到油狀的重氮酮衍生物[NMR(200MHz，CDCl3)ppm5.4(1H，bs)，7.19(1H，d，J＝2.2Hz)，7.3-7.4(3H，m)，7.5-7.6(4H，m);IRv最大(Neat)cm-12100，1720，1620]。
將這種重氮酮衍生物溶于(300ml)甲醇中。邊攪拌這種溶液，也在50℃下加熱，分批添加(3.0g)Ag2O。在混合物在回流下攪拌三小時(shí)后，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，蒸餾濾液以除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)分離純化，得到(4.14g)橙色油狀的6-氯代-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酸乙酯。當(dāng)加入乙酸乙酯-己烷時(shí)，這種油狀物變成無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)98-99℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.40(2H，s)，3.68(3H，s)，6.99(1H，d，J＝2.2Hz)，7.2-7.6(7H，m)元素分析(對(duì)C18H13O4Cl)計(jì)算值(%)C，65.76;H，3.99實(shí)測(cè)值(%)C，65.92;H，3.84方法2將方法1中制備的(4.1g)粗化合物、(48ml)HAC，和(24ml)HCl在回流下加熱一小時(shí)。在蒸餾出溶劑后，殘留物中加入乙酸乙酯。這種混合物用水洗滌并干燥，在蒸餾出溶劑后，緊接著用異丙醚處理殘留物，得到(2.32g)淺黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)174-177℃(從異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.44(2H，s)，7.01(1H，d，J＝2.4Hz)，7.2-7.6(7H，m)元素分析(對(duì)C17H11O4Cl)計(jì)算值(%)C，64.88;H，3.52實(shí)測(cè)值(%)C，65.13;H，3.54
參考例226-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酸方法1將(10.0g)6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯[通過(guò)在1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，加熱2-羥基-5-甲基二苯甲酮和丙二酸二乙酯來(lái)制備;
熔點(diǎn)129-131℃;NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，2.31(3H，s)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，7.01(1H，bs)，7.2-7.4(4H，m)，7.5-7.6(3H，m)]，(100ml)HAC，(60ml)HCl的混合物在回流下在110℃加熱15小時(shí)。在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加乙酸乙酯。用水洗滌混合物并干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(8.7g)無(wú)色結(jié)晶的6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。
熔點(diǎn)260-262℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.31(3H，s)，6.95(1H，bs)，7.2-7.3(2H，m)，7.39(H，d，J＝8.6Hz)，7.5-7.6(4H，m)元素分析(對(duì)C17H12O4)計(jì)算值(%)C，72.85;H，4.32實(shí)測(cè)值(%)C，73.13;H，4.45方法2用與參考例21的方法1中基本相同的方法，使方法1中的化合物反應(yīng)，得到無(wú)色結(jié)晶的6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酸甲酯。
熔點(diǎn)142-144℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.72(3H，s)，3.39(2H，s)，3.67(3H，s)，6.79(1H，brs)，7.2-7.3(4H，m)，7.5-7.6(3H，m)元素分析(對(duì)C19H16O4)計(jì)算值(%)C，74.01;H，5.23實(shí)測(cè)值(%)C，73.75;H，5.23方法3用與參考例21的方法2中基本相同的方法，使方法2中制備的化合物反應(yīng)，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)214-217℃(從氯仿-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.27(3H，s)，3.42(2H，s)，6.80(1H，brs)，7.2-7.3(4H，m)，7.5-7.6(3H，m)元素分析(對(duì)C18H14O4)計(jì)算值(%)C，73.46;H，4.79實(shí)測(cè)值(%)C，73.37;H，4.79參考例236-氯代-4-苯基-3-喹啉乙酸方法1在0℃，邊攪拌(8.0g)6-氯代-4-苯基-3-喹啉羧酸甲酯和(100ml)乙醚的混合物的同時(shí)，加入(1.0g)氫化鋁鋰，隨后攪拌30分鐘。在加入(5ml)水后，混合物在室溫下再攪拌30分鐘。在加入乙酸乙酯后，濾出不溶物。濾液相繼用K2CO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(6.05g)6-氯代-3-羥甲基-4-苯基喹啉的無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)169-170℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm4.63(2H，s)，7.20-7.35(2H，m)，7.40-7.65(5H，m)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，9.09(1H，s)元素分析(對(duì)C16H12NOCl)計(jì)算值(%)C，71.25;H，4.48;N，5.19實(shí)測(cè)值(%)C，71.44;H，4.51;N，5.30方法2用與參考例18的方法2中基本相似的方法，使方法1中制備的化合物反應(yīng)，得到無(wú)色結(jié)晶的6-氯代-3-氰甲基-4-苯基喹啉。
熔點(diǎn)149-151℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.65(2H，s)，7.25-7.35(2H，m)，7.43(1H，d，J＝2.2Hz)，7.58-7.75(4H，m)，8.12(1H，d，J＝9.0Hz)，9.04(1H，s)元素分析(對(duì)C17H11N2Cl)計(jì)算值(%)C，73.25;H，3.98;N，10.05實(shí)測(cè)值(%)C，72.86;H，3.93;N，10.36方法3用與參考例18的方法3中基本相同的方法，使方法2中制備的化合物反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)211-213℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.61(2H，s)，4.10(1H，bs)，7.25-7.35(2H，m)，7.43(1H，d，J＝2.2Hz)，7.50-7.70(4H，m)，8.19(1H，d，J＝8.8Hz)，8.95(1H，s)元素分析(對(duì)C17H12NO2Cl·0.8H2O)計(jì)算值(%)C，65.41;H，4.39;N，4.49
實(shí)測(cè)值(%)C，65.42;H，4.16;N，4.66參考例244-(2-甲氧苯基)-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-乙酸用與參考例21的方法1和2中基本相同的方法，使4-(2-甲氧苯基)-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-羧酸反應(yīng)，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)143-144℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.44(2H，s)，3.72(3H，s)，6.9-7.6(7H，m)，8.34(1H，m)參考例256-氯代-4-(2-甲苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸方法1(71.9g)5-氯代-2-羥基-2′-甲基二苯甲酮[在AlCl3存在下，通過(guò)4-氯苯甲醚與鄰-甲苯酰氯在1，1，2，2-四氯乙烷中進(jìn)行反應(yīng)(150℃，7小時(shí))來(lái)制備熔點(diǎn)65-66℃]、(70ml)丙二酸二乙酯和(4ml)1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯混合物在170℃下攪拌6小時(shí)。該反應(yīng)混合物用硅膠柱色譜法(己烷)純化，得到(73.2g)無(wú)色結(jié)晶狀的6-氯代-4-(2-甲苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯。
熔點(diǎn)93-95℃(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)
方法2用與參考例22的方法1中相似的方法，使方法1中制備的化合物反應(yīng)，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)211-214℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.09(3H，s)，6.9-7.1(2H，m)，7.3-7.5(4H，m)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)參考例266-氯代-4-(2-甲苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酸用與參考例21的方法1中的相似方法，使參考例25中制備的化合物反應(yīng)，制得一種油狀的標(biāo)題化合物的甲酯。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.09(3H，s)，3.24(1H，d，J＝16.5Hz)，3.43(1H，d，J＝16.5Hz)，3.66(3H，s)，6.83(1H，d，J＝2.2Hz)，7.10(1H，m)，7.3-7.5(5H，m)]用與參考例21的方法2相似的方法，使這種化合物反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)180-183℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.05(3H，s)，3.27(1H，d，J＝16.8Hz)，3.45(1H，d，J＝16.8Hz)，6.83(1H，d，J＝2.2Hz)，7.10(1H，d，J＝6.6Hz)，7.3-7.5(5H，m)參考例276-氯代-4-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酸方法1(11.8g)5-氯代-2-羥基-2′-甲氧基二苯甲酮[以2-溴代-4-氯代-(2-甲氧乙氧基)甲氧基苯和鄰甲氧基苯甲醛為原料制備熔點(diǎn)，94-95℃，(從異丙醚中重結(jié)晶)]、(13.6g)丙二酸二乙酯和(2.61g)KF的混合物在180℃加熱8.5小時(shí)?；旌衔锢鋮s后，向其中加入乙酸乙酯，并用水洗滌，干燥和蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)純化，得到(7.73g)無(wú)色結(jié)晶的6-氯代-4-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯。
熔點(diǎn)108-109℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)方法2用與參考例25的方法2相似的方法，使方法1制備的化合物進(jìn)行水解，制得無(wú)色結(jié)晶的6-氯代-4-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。
熔點(diǎn)197-199℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶)方法3用與參考例26的方法1相似的方法，使方法2中制備的化合物進(jìn)行碳-延長(zhǎng)，得到無(wú)色結(jié)晶的6-氯代-4-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酸甲酯。
熔點(diǎn)132-133℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)方法4用與參考例26的方法2相似的方法，使方法3中制備的化合物進(jìn)行水解，制得無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)200-202℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
參考例286-氯代-2-氧代-4-[2-(三氟甲基)苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酸方法1用與參考例25的方法1相似的方法，使5-氯代-2-羥基-2′-(三氟甲基)二苯甲酮[2-溴代-4-氯代-(2-甲氧乙氧基)甲氧基苯和鄰-(三氟甲基)苯甲醛作為原料制備熔點(diǎn)71-72℃(從己烷-異丙醚中重結(jié)晶)]進(jìn)行反應(yīng)，制得油狀的6-氯代-2-氧代-4-[2-(三氟甲基)苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.951(3H，t，J＝7.2Hz)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)，6.81(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30-7.38(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，7.71(2H，t，J＝4.2Hz)，7.82-7.90(1H，m)方法2用與參考例25的方法2相似的方法，使方法1中制備的化合物進(jìn)行反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶的6-氯代-2-氧代-4-[2-(三氟甲基)苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。
熔點(diǎn)205-209℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)方法3用與參考例26的方法1相似的方法，使方法2中制備的化合物進(jìn)行碳-延長(zhǎng)，得到無(wú)色結(jié)晶的6-氯代-2-氧代-4-[2-(三氟甲基)苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酸甲酯。
熔點(diǎn)146-147℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)
方法4用與參考例26的方法2相似的方法，使方法3中制備的化合物進(jìn)行反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)167-169℃(從異丙醚中重結(jié)晶)參考例292，6，7-三甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮(iso-quinolinone)-3-羧酸方法1將(11.4g)2-苯甲?；?4，5-二甲基苯甲酸、(300ml)丙酮、(10ml)DMF、(6.83g)K2CO3和(12.84g)溴丙二酸二乙酯的混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入乙酸乙酯。用水洗滌這種混合物，然后干燥，在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入(180ml)乙酸和(180ml)鹽酸，隨后在110℃加熱5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，并向濃縮物中加入水，接著用乙酸乙酯萃取。提取液用水洗滌，然后干燥，在蒸餾出溶劑后，得到無(wú)色結(jié)晶。該結(jié)晶物從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶，得到6，7-二甲基-4-苯基異香豆素-3-羧酸(≡6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酸)。
熔點(diǎn)265-268℃方法2向方法1中制備的(3.75g)化合物的(50ml)甲醇溶液加入(25ml)40%甲胺-甲醇溶液，接著在室溫下攪拌二小時(shí)。在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入(50ml)4N-HCl-乙酸乙酯，隨后在室溫下攪拌二小時(shí)。在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入水，通過(guò)過(guò)濾收集析出的結(jié)晶，然后用水、丙酮和乙醚洗滌，得到(3.51g)無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＞300℃(從乙醇中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.25(3H，s)，2.39(3H，s)，3.67(3H，s)，6.91(1H，s)，7.39-7.42(5H，m)，8.24(1H，s)元素分析(對(duì)C19H17NO3)計(jì)算值C，74.25;H，5.58;N，4.56實(shí)測(cè)值C，74.40;H，5.50;N，4.41用方法2相同的方法，使參考例29的方法1中制備的化合物，和乙胺、正-丁胺、N，N-二甲氨基亞乙基二胺或氨，代替甲胺進(jìn)行反應(yīng)，得到無(wú)色結(jié)晶的參考例30至33的化合物。
參考例302-乙基-6，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)254-256℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶)參考例312-正-丁基-6，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)218-219℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)參考例322-(2-二甲基氨基乙基)-6，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)291-293℃(從氯仿-甲醇中重結(jié)晶)
參考例336，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)325-327℃(從氯仿-甲醇中重結(jié)晶)參考例344-(4-氟苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸使4，5-二甲基-2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸，代替2-苯甲?；?4，5-二甲基苯甲酸，用與參考例29的方法1相同的方法進(jìn)行反應(yīng)并處理，得到4-(2-氟苯基)-6，7-二甲基異香豆素-3-羧酸[熔點(diǎn)214-217℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)]。用與參考例29的方法2相同的方法，使這種化合物反應(yīng)，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)309-312℃(從氯仿-甲醇中重結(jié)晶)參考例355-氟代-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸用與參考例29的方法2相同的方法，使5-氟代-4-(4-氟苯基)異香豆素-3-羧酸和甲胺反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)256-257℃(從丙酮-異丙醚中重結(jié)晶)參考例366，7-二氯代-2-甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸用2-苯甲?；?4，5-二氯代苯甲酸，代替2-苯甲?；?4，5-二甲基苯甲酸用與參考例29的方法1相同的方法進(jìn)行反應(yīng)和處理，得到6，7-二氯代-4-苯基異香豆素-3-羧酸[熔點(diǎn)243-244℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。使這種化合物用與參考例29的方法2相似的方法進(jìn)行反應(yīng)和處理，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＞300℃(從氯仿-甲醇中重結(jié)晶)參考例372-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-4-苯基-1-(2H)-異喹啉酮-3-羧酸用與參考例29的方法1和2相同的方法，使1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酸與N，N-二甲基氨基亞乙基二胺反應(yīng)，制得無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)295-296℃(從氯仿甲醇-二氯甲烷-乙醚中重結(jié)晶)參考例382，6，7-三甲基-4-(2-甲苯基)-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸方法1將(7.7g)4，5-二甲基-2-(2-甲基苯甲?；?苯甲酸、(100ml)二氯甲烷、(2.74ml)草酰氯和(3滴)DMF在室溫下攪拌2小時(shí)。在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入(50ml)二氯甲烷。將這種混合物逐滴加入(4.86g)N-甲基氨基乙腈的氫氯化物、(12.0ml)三乙胺和(70ml)二氯甲烷的混合物中，同時(shí)用冰冷卻并攪拌。這種混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入乙酸乙酯。該混合物相繼用水、稀鹽酸、NaHCO3和水洗滌，然后干燥，在蒸餾出溶劑后，得到4，5-二甲基-2-(2-甲基苯甲?；?苯甲酸-N-氰甲基-N-甲基酰胺的無(wú)色油狀物(9.2g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.26(3H，s)，2.35(3H，s)，2.37(3H，s)，2.99(3H，s)，4.47(2H，s)，7.05-7.40(6H，m)方法2將方法1中制備的(9.1g)化合物、(200ml)甲苯和(8ml)1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯的混合物在回流下攪拌7小時(shí)。加入乙酸乙酯后，反應(yīng)混合物相繼用水、稀鹽酸、NaHCO3水溶液和水洗滌，然后干燥，在蒸餾除去溶劑后，得到(6.3g)無(wú)色結(jié)晶的3-氰基-2，6，7-三甲基-4-(2-甲苯基)-1(2H)-異喹啉酮。
熔點(diǎn)217-218℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)方法3將方法2中制備的(5.8g)化合物、(20ml)乙醇和(25ml)1N NaOH的混合物在回流下攪拌三小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物，向濃縮物中加入稀鹽酸，通過(guò)過(guò)濾收集析出的沉淀結(jié)晶物。結(jié)晶用水、丙酮和乙醚洗滌，得到(6.1g)無(wú)色結(jié)晶的2，6，7-三甲基-4-(2-甲苯基)-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸酰胺。
熔點(diǎn)296-299℃(從甲醇中重結(jié)晶)方法4在室溫下，向方法3中制備的(1.0g)化合物、(15ml)乙酸和(30ml)濃鹽酸的混合物中分批加入(6.2g)亞硝酸鈉，接著攪拌五小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，通過(guò)過(guò)濾收集析出的沉淀，然后用水、丙酮和乙醚洗滌該沉淀，得到(0.97g)無(wú)色結(jié)晶標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)291-292.5℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)用帶各自相應(yīng)取代基的2-苯甲?；郊姿?，代替參考例38的方法1的4，5-二甲基-2-(2-甲基苯甲?；?苯甲酸用與方法2-4相同的方法進(jìn)行反應(yīng)和處理，得到無(wú)色結(jié)晶的參考例39-45的化合物。
參考例394-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)284-285.5℃(從甲醇-乙醇中重結(jié)晶)參考例404-(4-氟-2-甲苯基)-2-甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)257.5-260℃(從乙酸乙酯-乙醇中重結(jié)晶)參考例412-甲苯-4-(2-甲苯基)-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)225-227℃(從乙酸乙酯-乙醇中重結(jié)晶)參考例424-(2-乙苯基)-2-甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羰酸熔點(diǎn)100-102℃[2/3水合物](從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)參考例434-(2-乙苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)214-215℃(從乙酸乙酯-乙醇中重結(jié)晶)參考例444-(2，6-二甲苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)＞300℃(從乙酸乙酯-乙醇中重結(jié)晶)參考例452-甲基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1-(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點(diǎn)250-253℃(從乙酸乙酯-THF中重結(jié)晶)參考例465，6，7，8-四氫-2-甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸方法1在室溫下，向(7.05g)2-苯甲?；?1-環(huán)己烯羧酸[通過(guò)3，4，5，6-四氫鄰苯二甲酸酐與AlCl3在苯中反應(yīng)來(lái)制備]的(100ml)THF溶液加入(幾滴)DMF和(3.20ml)草酰氯，將該混合物攪拌二小時(shí)。蒸發(fā)出溶劑，殘留物溶于(50ml)的THF中。在0℃，將該溶液逐滴加入(5.64g)N-甲基甘氨酸乙酯的氫氯化物、(100ml)THF和(12.0ml)三乙胺的攪拌混合物中。該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，并回流4小時(shí)，蒸發(fā)出溶劑。向殘留物中加入乙酸乙酯。該混合物相繼用水、稀鹽酸、水、NaHCO3水溶液和水洗滌，干燥，蒸發(fā)出溶劑，得到(9.73g)淺黃色油狀的N-(2-苯甲?；?1-環(huán)己烯羰基)-N-甲基甘氨酸乙酯。在0℃在攪拌下向這種化合物的(250ml)THF溶液中入(3.97g)叔-丁醇鉀。該混合物在室溫下攪拌10分鐘。蒸發(fā)出溶劑，向殘留物中加入乙酸乙酯。該混合物用水洗滌，干燥并蒸發(fā)出溶劑，得到(1.86g)無(wú)色結(jié)晶的5，6，7，8-四氫-2-甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸乙酯。
熔點(diǎn)131-132℃(從異丙醚中重結(jié)晶)方法2將方法1中制備的(1.00g)化合物、(20ml)二噁烷和(20ml)1N-NaOH的混合物回流二小時(shí)。蒸發(fā)出溶劑，向殘留物中加入水。該混合物用鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。提取物用水洗滌，干燥和蒸發(fā)出溶劑，得到(519mg)無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)226-227℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)參考例471，2-二氫-3-羥甲基-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉在室溫下，向參考例29中制備的(9.27g)化合物的(100ml)THF溶液加入(3.7ml)草酰氯和(10滴)DMF，接著攪拌30分鐘。在蒸餾出溶劑后，殘留物溶于(50ml)THF中。在0℃，將該溶液逐漸加入(5.0g)氫硼化鈉的(100ml)二甲氧基乙烷懸浮液中。在0℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物加入0℃的2N鹽酸中，隨后用乙酸乙酯萃取。提取物用NaHCO3水溶液和水洗滌，然后干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(7.18g)無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)209-210℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.09(1H，bt，J＝5.8Hz)，2.20(3H，s)，2.34(3H，s)，3.81(3H，s)，4.43(2H，d，J＝5.8Hz)，6.73(1H，s)，7.25-7.35(2H，m)，7.45-7.55(3H，m)，8.19(1H，s)用與參考例47的相同方法，使帶各自相應(yīng)取代基的1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸還原，制得參考例48-51的無(wú)色結(jié)晶的化合物。
參考例481，2-二氫-3-羥甲基-2-甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉熔點(diǎn)158-159℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)參考例491，2-二氫-3-羥甲基-2-甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代異喹啉熔點(diǎn)167-168℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)參考例506-氯代-1，2-二氫-3-羥甲基-2-甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉熔點(diǎn)193-195℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)參考例512-乙氧羰甲基-1，2-二氫-3-羥甲基-6，7-二甲基-1-氧代-1-苯基異喹啉熔點(diǎn)176-178℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)參考例521，2-二氫-3-甲基磺酰氧甲基-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉在0℃攪拌溶液的同時(shí)，向參考例47中制備的(3.0g)化合物的(100ml)二氯甲烷的溶液加入(3.8ml)三乙胺和(1.3ml)甲磺酰氯，接著攪拌30分鐘。在加入二氯甲烷后，反應(yīng)混合物用5%磷酸水溶液和水洗滌，然后干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(2.98g)無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)150-151℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.25(3H，s)，2.40(3H，s)，2.86(3H，s)，3.77(3H，s)，5.01(2H，s)，6.82(1H，s)，7.25-7.35(2H，m)，7.45-7.60(3H，m)，8.27(1H，s)元素分析(對(duì)C20H21NO4S)計(jì)算值C，64.67;H，5.70;N，3.77分析值C，64.59;H，5.69;N，3.67用與參考例52相似的方法，使帶各自相應(yīng)取代基的3-羥甲基異喹啉與甲磺酰氯反應(yīng)，制得參考例53-55的無(wú)色結(jié)晶化合物。
參考例531，2-二氫-3-甲磺酰氧甲基-2-甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉熔點(diǎn)149-150℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)
參考例541，2-二氫-3-甲磺酰氧甲基-2-甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代異喹啉熔點(diǎn)149-150℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)參考例556-氯代-1，2-二氫-3-甲磺酰氧甲基-2-甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉熔點(diǎn)163-165℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)參考例561，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉乙酸方法1將參考例52中制備的(6.4g)化合物，溶于(80ml)DMSO中，并加入(5.0g)NaCN，接著在室溫下攪拌30分鐘。在加入乙酸乙酯后，這種反應(yīng)混合物用水洗滌并干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(4.7g)無(wú)色結(jié)晶狀的3-氰基甲基-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉。
熔點(diǎn)186-188℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)方法2將在方法1中制備的(4.7g)化合物、(150ml)乙酸和(150ml)鹽酸的混合物在110℃加熱7小時(shí)。在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入乙酸乙酯。該混合物用水洗滌，然后干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(3.7g)無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
這種化合物的理-化數(shù)據(jù)與參考例19中制備的化合物的理-化數(shù)據(jù)相同。
參考例57通過(guò)與參考例56的1和2相似的方法，使參考例55中制備的化合物反應(yīng)，得到下列化合物。
方法16-氯代-3-氰基甲基-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉熔點(diǎn)229-231℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)方法26-氯代-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉乙酸熔點(diǎn)216-217℃(從乙酸乙酯-丙酮中重結(jié)晶)參考例581，2-二氫-3-(2-羥乙基)-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉在室溫下，向參考例56中制備的(700mg)化合物的(10ml)THF溶液加入(0.3ml)草酰氯和(一滴)DMF，隨后攪拌30分鐘。在蒸餾出溶劑后，將殘留物溶于(5ml)THF中。在0℃將該溶液逐漸加入(0.5g)氫硼化鈉的(10ml)二甲氧基乙烷懸浮液中。在0℃攪拌20分鐘后，在0℃將反應(yīng)混合物加入2N鹽酸中，隨后用乙酸乙酯提取。提取物用NaHCO3水溶液和水洗滌，然后干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(571mg)無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)204-207℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.90(1H，bs)，2.19(3H，s)，2.34(3H，s)，2.84(2H，t，J＝7.1Hz)，3.60-3.80(2H，m)，3.73(3H，s)，6.62(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.35-7.50(3H，m)，8.16(1H，s)參考例592-乙氧羰甲基-6，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸方法1向參考例33制備的(1.172g)化合物的(20ml)丙酮-(5ml)DMF溶液中加入(0.536ml)芐基溴和(608mg)K2CO3，接著在回流下加熱2.5小時(shí)。在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入乙酸乙酯，然后用水洗滌并干燥，隨后通過(guò)蒸餾除去溶劑，得到(700mg)無(wú)色結(jié)晶的6，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸芐酯。
熔點(diǎn)166-169℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)方法2向方法1中制備的(700mg)化合物的(5ml)DMF溶液加入(80mg)(60%在油中)的NaH，隨后在室溫下攪拌15分鐘。在冰冷卻下向該混合物中加入(0.222ml)溴乙酸乙酯，接著在室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物注入水中并用乙酸乙酯萃取，之后萃取物用水洗滌并干燥。在蒸餾出溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)提純，得到(450mg)2-乙氧羰甲基-6，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸芐酯的無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)139.5-140.5(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)方法3向方法2中制備的(400mg)化合物的(15ml)乙醇溶液加入(100mg)10%pd-c催化劑，接著在氫氣氛下在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。濾出催化劑后，蒸餾濾液以除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝4∶1)提純，得到(280mg)無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)210-213℃(從甲醇中重結(jié)晶)參考例602-(3-乙氧羰丙基)-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸在攪拌的同時(shí)，將(1.30g)4-苯基異香豆素-3-羧酸、4-氨基-正-丁酸乙酯(2.75g)和(8ml)乙醇的混合物在回流下加熱14小時(shí)。在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入乙酸乙酯。該混合物用稀鹽酸和水洗滌，然后干燥，在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入(10ml)乙酸乙酯和4NHCl-乙酸乙酯(20ml)，接著在室溫下攪拌3小時(shí)。在加入乙酸乙酯后，反應(yīng)混合物用水洗滌，然后干燥隨后蒸餾除去溶劑，得到(1.83g)無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)154-156℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)參考例611-氨基-1，2，3，4-四氫-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪方法1將參考例60中制備的(393mg)化合物溶于(2ml)DMF中。該溶液邊攪拌邊用冰冷卻，加入(50mg)(60%在油中)NaH，接著攪拌15分鐘。向該混合物中加入(0.15ml)乙基碘，隨后在室溫下攪拌2小時(shí)，在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入乙酸乙酯，該混合物用水洗滌然后干燥，在蒸餾出溶劑后，得到(390mg)2-(3-乙氧羰丙基)-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸乙酯的無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)98-99℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)方法2將方法1中制備的(6.75g)化合物溶于(150ml)脫水THF中，在室溫下攪拌該溶液的同時(shí)，加入(1.50g)(60%在油中)NaH。該混合物在回流下加熱一小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮后，向濃縮物中加入乙酸乙酯，并相繼用稀鹽酸和水及NaHCO3水溶液洗滌，然后干燥，在蒸餾溶劑后，制得(5.25g)2-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫-1，6-二氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪的淺黃色結(jié)晶。
熔點(diǎn)167-169℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.33(3H，t，J＝7Hz)，2.67(2H，t，J＝6Hz)，4.27(4H，m)，7.06-7.55(8H，m)，8.51(1H，m)，12.04(1H，s)[這種產(chǎn)物為烯醇結(jié)構(gòu)]。
方法3在攪拌的同時(shí)，將方法2中制備的(2.0g)化合物、(15ml)乙酸、(4ml)濃鹽酸、(3ml)乙醇和(3ml)水的混合物在回流下加熱5小時(shí)，隨后蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入水，通過(guò)過(guò)濾收集析出的結(jié)晶，然后用水、乙醇和乙醚洗滌，得到(1.48g)黃色結(jié)晶的1，2，3，4-四氫-1，6-二氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪。
熔點(diǎn)223-225℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.27(2H，m)，2.67(2H，t，J＝6.5Hz)，4.37(2H，m)，7.15-7.62(8H，m)，8.55(1H，m)元素分析(對(duì)C19H15NO2)計(jì)算值C，78.87;H，5.23;N，4.84實(shí)測(cè)值C，78.65;H，5.36;N，4.88方法4將方法3中制備的(1.16g)化合物、(2.78g)鹽酸胲、(3.28g)乙酸鈉和(50ml)乙醇的混合物在加回流下加熱4小時(shí)，接著通過(guò)蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入水，過(guò)濾收集析出的無(wú)色結(jié)晶，然后用水，乙醇和乙醚洗滌，得到(1.18g)無(wú)色結(jié)晶的肟衍生物。
熔點(diǎn)277-279℃(分解)(從氯仿-甲醇中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.04(2H，m)，2.80(2H，t，J＝7.4Hz)，2.23(2H，m)，7.20-7.55(8H，m)，8.52(1H，m)方法5向方法4中制備的(500mg)化合物的(20ml)乙醇懸浮液加入(138mg)乙酸銨、(520mg)鋅粉和(10ml)40%氨水溶液，接著回流下加熱5小時(shí)。濾出沉淀后，濾液蒸餾除去溶劑。在加入乙酸乙酯后，殘留物用水洗滌。乙酸乙酯層用2NHCl萃取。捉取物加入K2CO3堿化，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌然后干燥，蒸餾出溶劑后，得到(205mg)無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)183-185℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.7-2.3(4H，m)，4.13(1H，t，J＝3Hz)，4.32(2H，t，J＝7Hz)，6.96(1H，m)，7.26-7.55(7H，m)，8.49(1H，m)參考例621，2，3，4-四氫-1-羥基-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪在室溫下向參考例61的方法3中制備的(250mg)化合物的(15ml)甲醇懸浮液中加入(40mg)氫硼化鈉，接著攪拌一小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮，向濃縮物中加入稀鹽酸，隨后用乙酸乙酯萃取。提取物用水洗滌并干燥，在蒸餾出溶劑后，制得(235mg)淺黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)220-222℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.70-2.30(4H，m)，4.10-4.45(2H，m)，4.75(1H，t，J＝3.2Hz)，6.99-7.03(1H，m)，7.25-7.53(7H，m)，8.49(1H，m)參考例632-(3-乙氧羰丙基)-6，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸參考例29的方法1中制備的化合物和4-氨基-正-丁酸乙酯用與參考例60相同的方法進(jìn)行反應(yīng)和處理，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.13(3H，t，J＝7.2Hz)，2.16(2H，m)，2.26(3H，s)，2.39(3H，s)，2.42(2H，m)，3.97(2H，q，J＝7.2Hz)，4.16(2H，m)，6.92(1H，s)，7.32-7.48(5H，m)，8.23(1H，s)參考例641-氨基-1，2，3，4-四氫-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪用與參考例61的方法1-5中相同的方法，使參考例63中制備的化合物反應(yīng)，并處理，制得標(biāo)題化合物。在各個(gè)方法中得到的中間化合物和它們的理-化常數(shù)如下。
方法12-(3-乙氧羰丙基)-6，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸乙酯無(wú)色油狀物NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.12(2H，m)，2.26(3H，s)，2.39(2H，m)，2.40(3H，s)，3.95-4.20(6H，m)，6.95(1H，s)，7.24-7.50(5H，m)，8.25(1H，s)方法22-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫-8，9-二甲基-1，6-二氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪熔點(diǎn)166-168℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)方法31，2，3，4-四氫-8，9-二甲基-1，6-二氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪熔點(diǎn)203-206℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)方法41，2，3，4-四氫-1-羥亞氨基-8，9-二甲基-1，6-二氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪熔點(diǎn)247-250℃(分解)(從乙醇中重結(jié)晶)方法5標(biāo)題化合物(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)熔點(diǎn)175-177℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)參考例651，2，3，4-四氫-1-羥基-8，9-二甲基-6-氧代-11-苯基-6H-苯并[b]喹嗪用與參考例62中相同的方法，使參考例64的方法3中制備的化合物進(jìn)行反應(yīng)(還原)和處理，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)210-212℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)參考例661，2，3，4-四氫-1，6-二氧代-11-苯基-6H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉將(500mg)1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酸和(15ml)乙二胺的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在蒸餾出溶劑后，向殘留物中加入濃鹽酸(10ml)和乙酸(10ml)。該混合物在回流下加熱48小時(shí)。向該混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取，提取物相繼用水、NaHCO3水溶液和水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到(115mg)無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＞300℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)參考例671，2，3，4-四氫-6-氧代-11-苯基-6H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉方法1用與參考例47的相同方法，使(3.0g)1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧酸還原，得到(2.6g)3-羥甲基-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃的無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)109-110℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)方法2在三乙胺存在下，在DMSO中的SO3-吡啶配合物氧化(2.5g)方法1中制得的化合物，得到(2.38g)無(wú)色結(jié)晶的1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧醛(Carboxal-dehyde)。
熔點(diǎn)179-181℃(從乙酸乙酯-THF中重結(jié)晶)方法3方法2中制得的(500mg)化合物和(15ml)乙二胺的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。在蒸發(fā)溶劑后，向殘留物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。提取物用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。向殘留物中加入(5ml)濃鹽酸，該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在中和后，混合物用乙酸乙酯萃取。提取物用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，制得(280mg)3，4-二氫-6-氧代-11-苯基-6H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉的無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)181-183℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)方法4向方法3中制備的(260mg)化合物、(60μl)乙酸和(10ml)甲醇的混合物加入(120mg)氰基氫硼化鈉，并在室溫下攪拌30分鐘。在蒸發(fā)溶劑后，向殘留物中加入NaHCO3水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，制得(240mg)無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)154-156℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)參考例681，2-二氫-3-巰基甲基-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代異喹啉將參考例54中制備的(1.8g)化合物、(3ml)(2.73M)的硫氫化鈉-甲醇溶液、(25ml)THF和(10ml)甲醇的混合物在室溫下攪拌一小時(shí)。在蒸發(fā)溶劑后，向殘留物中加入稀鹽酸，該混合物用乙酸乙酯萃取。提取物用稀鹽酸和水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)提純，得到(503mg)無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)184-186℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)配方實(shí)施例片劑下面給定的組分中，將玉米淀粉和乳糖及羥丙基纖維素水溶液加入實(shí)例101的化合物中，捏和混合物，然后干燥并壓碎成粒狀。
向這種顆粒狀物加入硬脂酸鎂并混合后，整個(gè)混合物制成每片重200mg的片劑，制片是在旋轉(zhuǎn)制片機(jī)中進(jìn)行的。
每片的組成實(shí)例101的化合物 50mg乳糖 100mg玉米淀粉 43.4mg羥丙基纖維素 6mg硬脂酸鎂 0.6mg總計(jì) 200mg
權(quán)利要求
1.一種由以下通式代表的化合物
其中環(huán)A可被取代；環(huán)B代表可選擇取代的苯環(huán)；X或Y之一代表-NR1-(R1代表氫原子，可選擇取代的烴基，可選擇取代的羥基或可選擇取代的氨基)，-O-或-S-，另一個(gè)代表-CO-，-CS-或-C(R2)R2a-(R2和R2a各自代表氫原子或可選擇取代的烴基)，或者X或Y之一代表-N=，另一個(gè)代表=CR3-(R3代表氫原子、鹵素原子、可選擇取代的烴基，可選擇取代的氨基，取代的羥基或被可選擇取代的烴基取代的巰基)；
代表單鍵或雙鍵；(i)當(dāng)
與Z相鄰且為單鍵時(shí)，Z代表
(R4代表氫原子、羥基或可選擇取代的烴基)或氮原子，或(ii)當(dāng)
與Z相鄰且為雙鍵時(shí)，Z代表碳原子；D代表C1-3亞烷基，它可被氧代或硫代基所取代，或D與Y連接在一起形成5到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代或硫代基取代；E代表-NR5-(R5代表氫原子或可選擇取代的烴基)、-O-或-S(O)n-(n是0，1或2)，或R5與Y連接起來(lái)形成5到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代基或硫代基取代；G代表一個(gè)鍵或C1-3亞烷基；Ar代表可選擇取代的芳基或可選擇取代的雜環(huán)基，條件是(1)、(i)-X-Y代表-O-CO-或-CO-O-，(ii)D代表-CO-和(iii)E代表-NR5-，無(wú)論(a)G代表C1-3亞烷基和Ar代表取代的芳基或取代的雜環(huán)基，或者(b)G代表一個(gè)鍵和R5代表可選擇取代的烴基，和(2)-X-Y-代表-NH-CO-，D代表-CO-。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A和B分別代表可被1到4個(gè)取代基取代的環(huán)，該取代基選自(ⅰ)鹵素，(ⅱ)可選擇鹵代的C1-6烷基，(ⅲ)可選擇鹵代的C1-6烷氧基，(ⅳ)可選擇鹵代的C1-6烷硫基，(ⅴ)C1-7酰氨基，(ⅵ)C1-3酰氧基，(ⅶ)羥基，(ⅷ)硝基，(ⅸ)氰基，(ⅹ)氨基，(ⅹⅰ)單或二-C1-4烷基氨基，(ⅹⅱ)吡咯烷基，(ⅹⅲ)哌啶子基，(ⅹⅳ)嗎啉代，(ⅹⅴ)羧基，(ⅹⅵ)C1-4烷基羰基氨基，(ⅹⅶ)C1-4烷基磺酰氨基，(ⅹⅷ)C1-4烷氧基羰基，(ⅹⅸ)C1-6烷基羰基，(ⅹⅹ)氨基甲?；?ⅹⅹⅰ)單或二-C1-4烷基氨基甲?；?ⅹⅹⅱ)C1-6烷基磺?；?。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A和B分別代表可被1到4個(gè)取代基取代的環(huán)，該取代基選自(ⅰ)鹵素，(ⅱ)可選擇鹵代的C1-4烷基，(ⅲ)可選擇鹵代的C1-4烷氧基，(ⅳ)可選擇鹵代的C1-4烷硫基，(ⅴ)C1-3酰氧基，(ⅵ)羥基，(ⅶ)氨基，(ⅷ)單或二-C1-4烷基氨基，(ⅸ)羧基和(ⅹ)C1-4烷氧基羰基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A和B分別代表可被1到4個(gè)取代基取代的環(huán);該取代基選自(ⅰ)鹵素，(ⅱ)可選擇鹵代的C1-4烷基和(ⅲ)可選擇鹵代的C1-4烷氧基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A代表不被取代的環(huán)。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)B代表不被取代的苯環(huán)。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X或Y中一個(gè)代表-NR1-或-O-，另一個(gè)代表-CO-，-CS-或-(CR2)R2a-，其中R1，R2和R2a與權(quán)利要求1中定義的意思相同。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-X-Y-代表-CO-NR1-或NR1-CO-，其中R1與權(quán)利要求1中定義的意思相同。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-X-Y-代表-O-CO-。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-X-Y-代表-CO-O-。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-X-Y代表-NR1-C(R2)R2a-或-C(R2)R2a-NR1-，其中R1、R2和R2a與權(quán)利要求1中定義的意思相同。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-X-Y-代表-N＝CR3-，其中R3與權(quán)利要求1中定義的意思相同。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-X-Y代表-CS-NR1-，其中R1與權(quán)利要求1中定義的意思相同。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中在環(huán)C上的
代表單鍵;Z代表
，其中R4與權(quán)利要求1中定義的意思相同，或氮原子。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中在環(huán)C上的
代表雙鍵;Z代表碳原子。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中D代表可被氧代基取代的C1-3亞烷基。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中D代表-CO-。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中D代表-CH2-CO-或-CH2CH2CO-。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中D代表-CH2-或-CH2CH2-。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中E代表-NR5-，其中R5與權(quán)利要求1中定義的意思相同。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中E代表-O-。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中E代表-S-或-SO-。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中G代表一個(gè)鍵。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中G代表C1-3亞烷基。
25.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中D代表-CO-;E代表-NR5-，其中R5與權(quán)利要求1中定義的意思相同;G代表-CH2-或CH2CH2-。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中D代表-CO-;E代表-NR5-，其中R5與權(quán)利要求1中定義的意思相同;和G代表一個(gè)鍵。
27.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中D代表-CH2CO-或-CH2CH2CO-;E代表-NR5-，其中R5與權(quán)利要求1中定義的意思相同;和G代表一個(gè)鍵。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中D代表-CH2CO-或-CH2CH2CO-;E代表-NR5-，其中R5與權(quán)利要求1中定義的意思相同;和G代表-CH2-或-CH2CH2-。
29.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中D代表-CH2-或-CH2CH2-;E代表-O-;和G代表-CH2-或-CH2CH2-。
30.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中D代表-CH2-或-CH2CH2-;E代表-NR5-，其中R5與權(quán)利要求1中定義的意思相同;和G代表-CH2-或-CH2CH2-。
31.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中D代表-CH2-或-CH2CH2-;E代表-S-或-SO-;和G代表-CH2-或-CH2CH2-。
32.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表C1-4烷基，它可被下列基團(tuán)所取代(ⅰ)單，二-或三-C1-4烷基氨基，(ⅱ)C1-4烷氧基羰基，(ⅲ)氨基甲?；?ⅳ)羧基。
33.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表氫原子。
34.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R2a分別代表氫原子。
35.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3代表氫原子。
36.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3代表鹵素原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基或單或二-C1-4烷基氨基。
37.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3代表鹵素原子或單-C1-4烷基氨基。
38.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4代表C1-4烷基、羥基或鹵素原子。
39.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4代表氫原子。
40.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5代表氫原子。
41.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5代表可被1或2個(gè)取代基取代的C1-4烷基，該取代基選自羥基、C1-4烷氧基、氨基、單或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基甲?；捅交?。
42.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar代表可被1到3個(gè)取代基取代的C6-10芳基，該取代基選自(ⅰ)可選擇鹵代的C1-4烷基，(ⅱ)鹵素，(ⅲ)硝基，(ⅳ)羥基，(ⅴ)可選擇鹵代的C1-4烷氧基，(ⅵ)氨基，(ⅶ)單或二-C1-4烷基氨基，(ⅷ)C1-4烷氧基羰基，(ⅸ)羧基和(ⅹ)氨基甲酰基。
43.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar代表可被1到3個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自(ⅰ)可選擇鹵代的C1-4烷基，(ⅱ)鹵素，(ⅲ)可選擇鹵代的C1-4烷氧基。
44.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基或苯硫基，它們可被1到3個(gè)下列取代基取代鹵素，可選擇鹵代的C1-4烷基，C3-6環(huán)烷基，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，單或二-C1-4烷氨基，C1-4烷氧基羰基和羧基。
45.一種抑制?；o酰A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的組合物，包括有效量的下式化合物或藥物可接受的鹽和生理上可接受的載體
其中環(huán)A可被取代;環(huán)B代表可選擇取代的苯環(huán);X或Y中一個(gè)代表-NR1-(R1代表氫原子，可選擇取代的烴基，可選擇取代的羥基或可選擇取代的氨基)，-O-或-S-，另一個(gè)代表-CO-，-CS-或-C(R2)R2a-(R2和R2a各自代表氫原子或可選擇取代的烴基)，或者X或Y之一代表-N＝，另一個(gè)代表＝CR3-(R3代表氫原子、鹵素原子、可選擇取代的烴基、可選擇取代的氨基、可選擇取代的烷氧基或被可選擇取代的烴基所取代的巰基);
代表單鍵或雙鍵;(ⅰ)當(dāng)
與Z相鄰且為單鍵時(shí)，Z代表
代表氫原子或可選擇取代的烴基)或氮原子，或(ⅱ)當(dāng)
與Z相鄰是雙鍵時(shí)，Z代表碳原子;D代表可被氧代基或硫代基取代的C1-3亞烷基，或D與Y可連接起來(lái)形成5到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代或硫代基所取代;E代表-NR5-(R5代表氫原子或可選擇取代的烴基)、-O-或-S(O)n-(n是0，1或2)，或R5與Y連接在一起形成5到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代基或硫代基取代;G代表一個(gè)鍵或C1-3亞烷基;Ar代表可選擇取代的芳基或可選擇取代的雜環(huán)基。
46.一種降低血液膽固醇的組合物，包括有效量的權(quán)利要求45所述的化合物，或藥物可接受的鹽和生理上可接受的載體。
47.一種速激肽受體的拮抗藥組合物，包括有效量的權(quán)利要求45所述的化合物，或藥物可接受的鹽和生理上可接受的載體。
48.一種物質(zhì)P受體的拮抗藥組合物，包括有效量的權(quán)利要求45所述的化合物，或藥物可接受的鹽和生理上可接受的載體。
49.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括將下式化合物或其鹽
其中L代表-離去基團(tuán);D和Y不連接在一起形成5到7元環(huán);其它符號(hào)與權(quán)利要求1中定義的意思相同，與下式化合物或其鹽反應(yīng)H-E-G-Ar其中所有符號(hào)與權(quán)利要求1中定義的意思相同。
50.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括將下式化合物或其鹽
其中所有符號(hào)與權(quán)利要求1中定義的意思相同，與下式化合物或其鹽反應(yīng)其中L′代表離去基團(tuán);其它符號(hào)與權(quán)利要求1中定義的意思相同。
51.治療哺乳動(dòng)物高膽固醇血癥的方法，包括給需用者服用有效量的權(quán)利要求45所述的化合物或藥物可接受的鹽和生理上可接受的載體。
52.治療哺乳動(dòng)物疼痛的方法，包括給需用者服用有效量的權(quán)利要求45所述的化合物或藥物可接受的鹽和生理上可接受的載體。
53.治療哺乳動(dòng)物排尿失調(diào)的方法，包括給需用者服用有效量的權(quán)利要求45所述的化合物或藥物可接受的鹽和生理上可接受的載體。
54.抑制哺乳動(dòng)物中酰基輔酶A膽固醇轉(zhuǎn)移酶的方法，包括給需用者服用有效量的權(quán)利要求45所述的組合物或藥物可接受的鹽和生理上可接受的載體。
55.抗哺乳動(dòng)物中速激肽受體的方法，包括給需用者服用有效量的權(quán)利要求45所述的組合物或藥物可接受的鹽和生理上可接受的載體。
56.使用權(quán)利要求1的化合物或藥物上可接受的鹽和生理上可接受的載體作用為制備適于膽固醇生物合成的抑制組合物之有效成份。
57.使用權(quán)利要求1的化合物或藥物上可接受的鹽和生理上可接受的載體作為制備抗速激肽受體組合物的有效成份。
58.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A代表苯環(huán)，它可被2個(gè)C1-4烷基取代;環(huán)B代表苯環(huán)，它可被1個(gè)C1-4烷基或鹵素原子取代;-X-Y代表-CO-NH-或-CO-N(CH3)-;Z代表碳原子;
代表雙鍵;-D-E-G代表-CONH-CH2-或-CON(CH3)-CH2-;和Ar代表被1或2個(gè)可選擇鹵代的C1-4烷基取代的苯基。
59.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A代表可被鹵素原子取代的苯環(huán);環(huán)B代表苯環(huán)，它可被C1-4烷基或鹵素原子取代;-X-Y代表-CO-O-或-O-CO-;Z代表碳原子;
代表雙鍵;-D-E-G-代表-CON(CH3)-CH2-;和Ar代表被2個(gè)可選擇鹵代的C1-4烷基取代的苯基。
60.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A和B代表不被取代的苯環(huán);-X-Y-代表-N＝CH-，-N＝CCl-，-N＝C(NHCH3)-;Z代表碳原子;
代表雙鍵;-D-E-G代表-CON(CH3)-CH2-;和Ar代表被2個(gè)可選擇鹵代的C1-4烷基取代的苯基。
61.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A代表苯環(huán)，它可被1或2個(gè)鹵素原子或C1-4烷基取代;環(huán)B代表苯環(huán)，它可被1到3個(gè)C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素原子取代;-X-Y-代表-CO-O-或-O-CO-;Z代表碳原子;
代表雙鍵;-D-E-G代表-CON(CH3)-CH2-;和Ar代表被2個(gè)可選擇鹵代的C1-4烷基取代的苯基。
62.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A代表苯環(huán)，它可被1個(gè)或2個(gè)鹵素原子或C1-4烷基取代;環(huán)B代表苯環(huán)，它可被1到3個(gè)C1-4烷基或鹵素原子取代;-X-Y-代表-CO-O-或-O-CO-;Z代表碳原子;
代表單鍵或雙鍵;-D-E-G代表-CH2-CONH-;和Ar代表被1到3個(gè)可選擇鹵代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素取代的苯基。
63.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A代表苯環(huán)，它可被鹵素原子或C1-4烷基取代;環(huán)B代表苯環(huán)，它可被鹵素原子取代;-X-Y-代表-N(CH3)-CO-、-N(CH3)-CH2-、-N＝CH-或-N＝C(OCH3)-;Z代表-CH-，-C(CH3)-或氮原子;
代表單鍵或雙鍵;-D-E-G-代表-CH2-CONH-;和Ar代表被1到3個(gè)可選擇鹵代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素原子取代的苯基。
64.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其通式為
其中環(huán)A′，B′和J各自代表可選擇取代的苯環(huán);X′或Y′中一個(gè)代表-NR1a-(R1a代表可選擇取代的烴基)、-O-或-S-，另一個(gè)代表-CO-、-CS-或-C(R2)R2a-(R2和R2a各自代表氫原子或可選擇取代的烴基)，或者X′或Y′中一個(gè)代表-N＝，另一個(gè)代表＝CR3a-(R3a代表氫原子、可選擇取代的烴基或-OR，其中R代表可選擇取代的烴基);
代表單鍵或雙鍵;(ⅰ)當(dāng)
是單鍵時(shí)，Z′代表
代表氫原子或可選擇取代的烴基)或氮原子，或當(dāng)
是雙鍵時(shí)，Z代表碳原子;a代表0，1或2，以a代表1或2為條件，當(dāng)-X′-Y′-是-O-CO-時(shí)，a代表1或2。
65.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中適于可選擇取代的苯環(huán)A′、B′和J之取代基是(ⅰ)鹵素，(ⅱ)可選擇鹵代的C1-6烷基，(ⅲ)C1-6烷氧基，(ⅳ)羥基，(ⅴ)氨基，它可被C1-4烷基取代，或(ⅵ)C1-3酰氧基。
66.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中環(huán)A′是可被1到4個(gè)取代基取代的苯環(huán)，該取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵代-C1-4烷基。
67.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中環(huán)A′由下式代表
其中A1a，A2a和A3a各自代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵代-C1-4烷基。
68.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中環(huán)B′是可被1到4個(gè)取代基取代的苯環(huán)，該取代基選自鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
69.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中環(huán)B′由下式代表
其中B1b，B2b和B3b各自代表氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
70.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中J是可被1到4個(gè)取代基取代的苯環(huán)，該取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二-C1-4烷基氨基、C1-3酰氧基和羥基。
71.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中J由下式代表
其中J1，J2和J3各自代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或二-C1-4烷基氨基，或由下式代表
其中J4，J5和J6各自代表氫、C1-4烷基、C1-3酰氧基或羥基。
72.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中-X′-Y′-結(jié)構(gòu)式為-NR1a-CO-，-NR1a-C(R2)R2a-，-N＝CR3a-、-O-CO-或-CO-O-其中符號(hào)與權(quán)利要求64中定義的意思相同。
73.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中a是1。
74.一種制備由以下通式代表的化合物或其鹽的方法
其中符號(hào)與權(quán)利要求64中的定義相同，其特征在于將以下通式代表的化合物或其鹽或可反應(yīng)的衍生物
其中符號(hào)與權(quán)利要求64中的定義相同，與以下通式代表的化合物或其鹽反應(yīng)
其中符號(hào)與權(quán)利要求64中的定義相同。
75.一種抑制?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的組合物，它包括有效量的下式化合物或藥物可接受的鹽和生理上可接受的載體
其中環(huán)A′，B′和J各自代表可選擇取代的苯環(huán);X″或Y″中一個(gè)代表-NR1b-(R1b代表氫原子或可選擇取代的烴基)、-O-或-S-，另一個(gè)代表-CO-、-CS-或-C(R2)R2a-(R2和R2a各自代表氫原子或可選擇取代的烴基)，或者X″或Y″代表-N＝，另一個(gè)代表＝CR3a-(R3a代表氫原子、可選擇取代的烴基或-OR，其中R代表可選擇取代的烴基);
代表單鍵或雙鍵;(ⅰ)當(dāng)
與Z′相鄰且為單鍵時(shí)，Z′代表-CR4a(R4代表氫原子或可選擇取代的烴基)或氮原子，或(ⅱ)當(dāng)
與Z′相鄰且為雙鍵時(shí)，Z′代表碳原子;a代表0，1或2。
76.一種降低血液膽固醇的組合物，包括有效量的權(quán)利要求75所述的化合物、或藥物可接受的鹽和生理上可接受的載體。
77.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，具有以下通式
其中環(huán)A″和B″是可選擇取代的苯環(huán);R1c代表氫原子、羥基、可選擇取代的烴基、可選擇取代的烷氧基或可選擇取代的氨基;Q代表氧原子或硫原子;D1代表C1-3亞烷基，它可被氧代或硫代基取代;如果當(dāng)D1是不被取代的C1-3亞烷基時(shí)，它可與R1c結(jié)合形成5到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代或硫代基取代;E2代表-NR5a-(55a代表氫原子或可選擇取代的烴基)、-O-或-S-;R5a和R1c可連接在一起形成5到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代或硫代基取代;G3代表一個(gè)鍵或C1-3亞烷基;Ar′代表可選擇取代的芳基或可選擇取代的雜環(huán)基;如果當(dāng)-D1-E2-代表-(CH2)βCONH-(β是0，1或2)時(shí)，G3代表C1-3亞烷基。
78.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中環(huán)A″和B″是可被1到4個(gè)取代基取代的苯環(huán)，該取代基選自鹵素、可選擇鹵代的C1-4烷基、羥基、可選擇鹵代的C1-4烷氧基、可選擇鹵代的C1-4烷硫基、氨基、單或二-C1-4烷基氨基、羧基和C1-4烷氧基羰基。
79.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中環(huán)A″由以下通式代表
其中A4a、A5a和A6a各自代表鹵素原子、可選擇鹵代的C1-4烷基或可選擇鹵代的C1-4烷氧基。
80.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中環(huán)B″由以下通式代表
其中B4b、B5b和B6b各自代表鹵素原子、可選擇囪代的C1-4烷基或可選擇鹵代的C1-4烷氧基。
81.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中R1c是氫原子或可被1或2個(gè)取代基取代的C1-4烷基，該取代基選自羥基、C1-4烷氧基、氨基、單或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基-羰基、羧基、氨基甲?；捅交?br> 82.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中R1c是氫原子或C1-4烷基。
83.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中R5a是氫原子或可被1或2個(gè)取代基取代的C1-4烷基，該取代基選自羥基、C1-4烷氧基、氨基、單或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基-羰基、羧基、氨基甲?；捅交?。
84.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中R5a是氫原子或C1-4烷基。
85.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中由Ar代表的可選擇取代的芳基是C6-10芳基，該芳基可被1到3個(gè)下列取代基取代可選擇鹵代的C1-4烷基、鹵素原子、硝基、羥基、可選擇鹵代的C1-4烷氧基、氨基、單或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基-羰基、羧基和氨基甲酰基。
86.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中Ar是可含1到3個(gè)取代基的苯基，該取代基選自可選擇鹵代的C1-4烷基、鹵素原子和C1-4烷氧基。
87.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中Ar代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基或苯硫基，它們可被1到3個(gè)下列取代基取代鹵素原子、可選擇鹵代的C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單或二-C1-4烷氨基、C1-4烷氧基-羰基和羧基。
88.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中Ar是呋喃基、噻吩基或吡啶基，它可被1到3個(gè)下列取代基取代鹵素原子、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
89.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中Q是氧原子。
90.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中D1是-CO-、-CS-、-CH2-、-CH2CH2-、CH2CO-或-CH2CH2CO-。
91.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中D1是-CO-或-CH2CO-。
92.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中D1是-CH2-或-CH2CH2-。
93.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中D1是-CO-或-CH2-。
94.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中E2是-NR5c-，其中R5c是氫原子或C1-4烷基。
95.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中E2是-O-。
96.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中G3是-CH2-或-CH2CH2-。
97.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中環(huán)A″是可被2個(gè)C1-4烷基取代的苯環(huán);環(huán)B″是可被C1-4烷基取代的苯環(huán);R1c是C1-4烷基;D1是-CO-;E2是-NR5c-，其中R5c代表氫原子或C1-4烷基;G3是-CH2-;和Ar是被1到3個(gè)鹵代C1-4烷基取代的苯基。
98.如權(quán)利要求77所述的化合物，它是N-(3，5-雙三氟甲基)芐基-1，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧基酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基)芐基-1，2-二氫-N，2-二甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧基酰胺或N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N，2，6，7-四甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧基酰胺。
99.一種速激肽受體的拮抗藥組合物，含有以下通式代表的化合物或藥物可接受的鹽和生理上可接受的載體
其中環(huán)A″和B″是可選擇取代的苯環(huán);R1c代表氫原子、羥基、可選擇取代的烴基、可選擇取代的烷氧基或可選擇取代的氨基;Q代表氧原子或硫原子;D1代表C1-3亞烷基，它可被氧代或硫代基取代;如果當(dāng)D1是不被取代的C1-3亞烷基時(shí)，它可與R1c結(jié)合形成5到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代或硫代基取代;E2代表-NR5a-(R5a代表氫原子或可選擇取代的烴基)、-O-或-S-;R5a和R1c可連接在一起形成5到7元環(huán)，該環(huán)可被氧代或硫代基取代;G3代表一個(gè)鏈或C1-3亞烷基;Ar′代表可選擇取代的芳基或可選擇取代的雜環(huán)基;如果當(dāng)D1是-(CH2)βCO-(β是0，1或2)時(shí)，D2是-NH-，Z代表C1-3亞烷基。
100.一種速激肽受體的拮抗藥組合物，含有權(quán)利要求77的化合物。
101.權(quán)利要求99的拮抗藥，其中速激肽受體是物質(zhì)P受體。
102.一種物質(zhì)P受體的拮抗藥組合物，含有權(quán)利要求77的化合物。
103.一種制備權(quán)利要求77的化合物的方法，包括將下式化合物或其鹽
其中L代表離去基團(tuán);D1和R1c不連接在一起形成5到7元環(huán);其它符號(hào)與權(quán)利要求77中定義的意思相同，與下式化合物或其鹽反應(yīng)H-E-G-Ar其中所有符號(hào)與權(quán)利要求77中定義的意思相同。
104.一種制備權(quán)利要求77的化合物的方法，包括將下式化合物或其鹽
其中所有符號(hào)與權(quán)利要求77中定義的意思相同，與下式化合物或其鹽反應(yīng)L′-G-Ar其中L′代表離去基團(tuán);其它符號(hào)與權(quán)利要求77中定義的意思相同。
105.如權(quán)利要求1所述的化合物，它是N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N-乙基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-5-氟-4-(4-氟苯基)-N，2-二甲基-1-氧代-3-異喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-2-乙基-N-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(2-氯苯基)-1，2-二氫-N，1-二甲基-2-氧代-3-喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1-氯-4-(4-氟苯基)-N-甲基-3-異喹啉羧基酰胺，2-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4-四氫-1，6-二氧代-11-苯基-6H-吡嗪并[1，2-b]異喹啉，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N，2-二甲基-4-(2-甲苯基)-1-氧代-3-異喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N，2-二甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(4-氟苯基)-N，2-二氫-N，2-二甲基-1-氧代-3-異喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N-甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(4-氟-2-甲苯基)-1，2-二氫-N，2-二甲基-1-氧代-3-異喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(4-氟苯基)-1，2-二氫-N-甲基-1-氧代-3-異喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2，5，6，7，8-六氫-N，2-二甲基-1-氧代-4-苯基-3-異喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-甲基-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(4-氟苯基)-N-甲基-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧基酰胺N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧基酰胺，N-3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-N，1二甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-甲基-4-苯基-3-喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N，2-二甲基-4-苯基-3-異喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-甲基-4-苯基-3-喹啉羧基酰胺，N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-甲基-2-甲氨基-4-苯基-3-喹啉羧基酰胺或N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1-氯-N-甲基-4-苯基-3-異喹啉羧基酰胺，或其鹽。
106.如權(quán)利要求1所述的化合物，它是N-[2，6-雙(1-甲乙基)苯基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-乙酰胺，6-氯-N-(2，6-二乙氧基-4-氟苯基)-4-(2-甲苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺，N-[2，6-雙(1-甲乙基)苯基]-6-氯-1，2，3，4-四氫-1，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺，3，4-反式-N-[2，6-雙(1-甲乙基)苯基]-6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-甲基-2-氧代-3-喹啉乙酰胺，3，4-反式-6-氯-1-甲基-N-[2-甲基-6-(1-甲乙基)苯基]-2-氧代-4-苯基-1，2，3，4-四氫-3-喹啉乙酰胺，N-[2，6-雙(1-甲乙基)苯基]-6-氯-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺，N-[2，6-雙(1-甲乙基)苯基]-6-氯-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-乙酰胺，N-[2，6-雙(1-甲乙基)苯基]-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺，3，4-反式-N-[2，6-雙(1-甲乙基)苯基]-1，2，3，4-四氫-1，6-二甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺，N-[2，6-雙(1-甲乙基)苯基]-1，2，3，4-四氫-1，6-二甲基-2-氧代-4-苯基-3-喹啉乙酰胺，N-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-乙酰胺，6-氯-N-(2，6-二甲氧基苯基)-1-氧代-4-苯基-1H-2-苯并吡喃-3-乙酰胺，6-氯-N-(2，6-二甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺，N-[2，6-雙(1-甲乙基)苯基]-6-氯-4-(2-甲苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺，6-氯-N-(2，4-二氟苯基)-4-(2-甲苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺，6-氯-N-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(2-甲苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺，6-氯-4-(2-甲苯基)-2-氧代-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺，6-氯-4-(2-甲苯基)-2-氧代-N-(2，3，6-三甲氧基苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺，6-氯-4-(2-甲苯基)-2-氧代-N-(2，3，6-三甲基苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺，6-氯-N-(2，6-二乙氧基苯基)-4-(2-甲苯基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺，6-氯-N-(2，6-二乙氧基苯基)-2-氧代-4-(2-三氟甲苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺或6-氯-N-(2，6-二乙氧基-4-氟苯基)-2-氧代-4-(2-三氟甲苯基)-2H-1-苯并吡喃-3-乙酰胺，或它們的鹽。
全文摘要
由上式代表的新化合物及其鹽，它們的制備和應(yīng)用。其具有優(yōu)良的抑制ACAT活性，降低血液膽固醇以及抑制速激肽受體活性。
文檔編號(hào)C07D241/52GK1090274SQ9311898
公開(kāi)日1994年8月3日 申請(qǐng)日期1993年9月4日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月4日
發(fā)明者夏苅英昭, 池田衡, 石丸武范, 土居孝行 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社